JPS58188887A - Carbapenem antibiotic - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−置換分が式 〔へ中ＡはＣ！　　Ｃ６直鎖または有枝鎖アルキレンで
あり、そしてＲＩＯおよびＲ１１はそれぞれ独立して置
侯分を有していてもよい脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪
族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−脂肪
族、ヘテロアリールまたはへテロ芳脂肪族基を示すか、
またはＲＩＯおよびＲ１＋はそれらが結合している　ｓ
ｏ　と共に＃換分を有していてもよい硫黄含有複素環を
示す〕を有する新規な刃ルバベネム抗生物質に係る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a method in which the 2-substituent is represented by the formula [where A is C! C6 linear or branched alkylene, and RIO and R11 are each independently optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aryl, heterocyclyl, heterocyclyl- represents an aliphatic, heteroaryl or heteroaraliphatic group;
or RIO and R1+ are their bonded s
o indicates a sulfur-containing heterocycle optionally having a substituent].

カッドパベネム核 を含イ］するβ−ラクタム偽導体が多数文献に開示され
てい４・１、これらのカルバペネム誘導体は抗菌剤およ
び（壕／１ｉｔ）β−ラククマーゼ抑制剤としての用途
を有することが報告されている。Numerous β-lactam pseudoconductors containing a cadpabenem nucleus have been disclosed in the literature4,1, and these carbapenem derivatives have been reported to have uses as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors. ing.

当初のカルバペネム化合物は天然物、例えばストレプト
マイセス−カトレヤ（、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　　
ｃａｔｔｌｅｙａ　）（米国特許第５，９５０，５５７
号）の醗酵により舟られる式を有するチェナマイシンで
あった。チェナマイシンは種々のシュードモナス（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ　）樺微生物（β−ラクタム抗生物
質に抵抗性を有することで周知である）に対して顕著な
活性を有する格別に強力な広いスペクトルの抗生物質で
ある。The original carbapenem compounds were derived from natural products, such as Streptomyces cattleya (, Streptomyces
cattleya ) (U.S. Patent No. 5,950,557
Chenamycin was produced by fermentation. Chenamycin is effective against various Pseudomonas (Ps.
eudomonas) is an exceptionally potent broad-spectrum antibiotic with significant activity against birch microorganisms (well known for being resistant to β-lactam antibiotics).

カルバペネム核を含有するその他の天然物にはオリバニ
ン酸誘導体例えば米国特許第４，１１３．８５／１号に
記載の式り を有する抗生物質ＭＭ１３９０２、米国特許第４．１６
２，３０４号に記載の式 を有する抗生物質ＭＭ１７８８０、米国特許第４．１７
２，１２９号に記載の式 を有する抗生物質ＭＭ４５５０Ａ、および米国特許第４
．２６４，７５５号（’ＣＭｒ、ｌ載の式を有する抗生
物５１８９　ＯＡが包含される。天然物に加えて、相当
するＮ−アセチル化合物の酵素脱アシル化ＶＣより製造
される米国特ｒト第４．２６４．７５４号に記載の式を
有する化合物デスアセチル８９０Ａ、ｏ　がある。天然
のオリバニン酸の種々の誘導体もまた合成されている。Other natural products containing carbapenem nuclei include olivanic acid derivatives such as the antibiotic MM13902 with the formula described in US Pat. No. 4,113.85/1, US Pat. No. 4.16
Antibiotic MM17880 with the formula described in US Pat. No. 2,304, US Pat. No. 4.17
Antibiotic MM4550A having the formula described in US Pat. No. 2,129 and US Pat.
．． No. 264,755 ('CMr, l) includes antibiotics 5189 OA having the formula listed in US Pat. No. 264,755 ('CMr, l). There is a compound desacetyl 890A, o with the formula described in No. 4.264.754.Various derivatives of natural olivanic acid have also been synthesized.

例えば、欧州特許出願第８８８５号に記載の式り式中ｃ
ｏ２Ｒ，は遊離、塩とした捷たけエステル化したカルボ
キシル基であり、ｎは０号たは１であり、そしてＲ２は
ｋｌ、アシル基捷たは式Ｒ３０３Ｓ　（Ｒ３は塩形成イ
オン甘たけメチルもしくはエチル基である）の基である
〕を有する化合物がある。For example, in the formula c
o2R, is a free, salt-forming esterified carboxyl group, n is 0 or 1, and R2 is kl, an acyl group or the formula R303S (R3 is a salt-forming ion Amatotake methyl or There is a compound that has a group of ethyl group).

米しｉ啓１許第４，２６５，９２２号′（欧州特ｉＨ出
願第２０５８号をも参照）には式 を有するカルバペネム訪導体が開示されている。一方、
英国特許出願第１．ｓ　９　ａｏ　６２＋’５にはスト
レプトマイセス醗酵プロスから化合物 を単離したことが報告されている。US Pat. No. 4,265,922' (see also European Patent Application No. 2058) discloses carbapenem conductors having the formula: on the other hand,
UK Patent Application No. 1. In s 9 ao 62+'5, it was reported that a compound was isolated from Streptomyces fermentation process.

６−位に１ｆ換分を有しないカルノくベネム、もまた合
成されている。すなわち、米国％杵第４，２１０，６６
１号には式〔式中ＦＬ２はフェニルまたは置換フェニル
である〕を有する化合物が開示され、米国特許第４．２
６７．１７７号には式〔式中Ｒ，は置換分を有していて
もよいピリジル基である〕を有する化合物が開示され、
米国特許第４，２５５，４４１号〔式中Ｒ２およびＲ３
はＨまたはアルキルであり、そし２てＲ４ＧＪ　間−Ｃ
ｏ　Ｒ６（Ｒｓはアルキル、フェニル捷たけ置換フエニ
ルであり、ｎは１または２である〕を有する化合物が開
示され、そして米国特許第、ｌ、２８２，２５６号には
式〔式中Ｒ，はＨまた番オアルキルであり、そしてＲ２
はＣＮまたはＣ０２Ｒ３（Ｒ３はＨ、アルキル、アリー
ルまたはアラルキルである）である〕を有する化合物が
開示されている。Carnobenem, which does not have a 1f exchange at the 6-position, has also been synthesized. That is, U.S.% Pestle No. 4,210,66
No. 1 discloses a compound having the formula [wherein FL2 is phenyl or substituted phenyl], and U.S. Pat.
No. 67.177 discloses a compound having the formula [wherein R is a pyridyl group which may have a substituent],
U.S. Patent No. 4,255,441 [wherein R2 and R3
is H or alkyl, and 2 and R4GJ between -C
o R6 (Rs is alkyl, phenyl-substituted phenyl, and n is 1 or 2), and U.S. Pat. No. 1,282,256 discloses compounds having the formula [wherein R is H is also oalkyl, and R2
is CN or C02R3, where R3 is H, alkyl, aryl or aralkyl.

〔式中Ｒ１はＨ捷たはアシルであり、そしてＲ８はＨま
たは置換されているかまたにいない：アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アラルキ
ル、アラルケニル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘ
テロアラルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｙｌ）まだはへテロシクリルアルキルである〕を有す
るカルバペネムが米国特許第４，２１８，４６３号に開
示されている。但し、タイプの／ −Ａ−８゜ （Ａはアルキレンである）のＲ８置換分については何も
記載がない。[In the formula, R1 is H or acyl, and R8 is H or substituted or unsubstituted: alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkenyl , heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl
lyl) still heterocyclylalkyl] are disclosed in US Pat. No. 4,218,463. However, there is no description regarding the R8 substituent of the type / -A-8° (A is alkylene).

天然物チェナマイシンは絶対配位５Ｒ１６Ｓ、８Ｒを有
している。この異性体ならびに残りの７種のチェナマイ
シン異性体は米国特許第４，２５４，５９６号に記載の
如く全合成により得ることができる。チェナマイシンの
全合成法は例えば米国％許第４．２８７．１２３号、第
４．２６９．７７２号、第４，２８２，１４８号、第４
．２７へ７０９号、第４．２９０，９４７号および欧州
特許出願第７９７３号にも開示されている。記載された
合成法での重要中間体は〔式中ｐＮＢはｐ−ニトロベン
ジルを示す〕である。The natural product chenamycin has an absolute coordination of 5R16S, 8R. This isomer as well as the remaining seven chenamycin isomers can be obtained by total synthesis as described in US Pat. No. 4,254,596. The total synthesis method for chenamycin is described, for example, in U.S. Patent Nos. 4.287.123, 4.269.772, 4,282,148, and 4.
．． No. 27 to 709, No. 4.290,947 and European Patent Application No. 7973. The key intermediate in the described synthesis method is [where pNB represents p-nitrobenzyl].

チェナマイシンの格別な生物活性の故に、多くの誘導体
が製造され、文献に開示されている。これらの中には、
（１）欧州特許出願第６６３９号に開示されている式ヲ
有スるＮ−ホルムイミドイルチェナマイシン；（２）米
国時〔式中、二官能性環は環中に追加の不飽和を含有し
ていてもよく；そしてｎは１−６の整数であり；ｐは０
．１まだは２であり；Ｒ１はＨ、アルキルまたはアリー
ルであり：そして２はイミノ、オキソ、Ｈ％アミン、ま
たはアルキルである〕を有するチェナマイシンのＮ−複
素環誘導体；（６）米国特許第４，１９４，０４７号に
開示されている式〔式中ＸおよびＹはＨ，Ｒ，ＯＲ，Ｓ
ＲまたはＮＲＩＲ２（Ｒは置換分を有しているかまたは
いない；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ル、またはへテロシクリルアルキルであり、そしてＲ１
およびＲ２はＨまたはＲである）である〕を有するチェ
ナマイシンの置換Ｎ−メチレン誘導体：（４）′＄国特
許第４，２２６，８７０号に記載されている式〔式中、
Ｒ３はアリール、アルキル、アシルまたはアラルキルで
あり、そしてＲ１およびＲ２は独立してＨおよびアシル
（タイプ １（ −Ｃ−Ｒ１１ を廟するアシル、但し、ａｌｌは就中４級アンモニウム
基例よい）からなる群から選択される〕を有する化合物
；（ｓ）４国特許第１．６０４．２７６号（米国特許第
４．２３翫９１７号をも診照）に記載されている式 〔式中Ｒ３はＨ１アシルま７たは一価の置換分を有して
いてもよい炭化水素基であり；Ｒ１は置換分を有してい
てもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル
、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘ
テロアリールまたはヘテロアラルキルであり、そしてＲ
２はアシル（り１ イブ　−〇−Ｈのアシルを包含し、ここでＲは４級アン
モルキルである）である〕を有する化合物；（６）米国
％許第４゜２５５．９．２０号に記載されている式〔式
中Ｒ６１Ｒ６およびＲ７は３１１！立してＨおよび置換
されているかまたはいない：アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルケニルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキ
ルから選択される〕を有する化合物；（７）式 〔式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、他と独立して、Ｒに
ついて定義したタイプの基、水素原子、またはニトロ、
ヒドロキシル、自−６アルコキシ、アミン、ｃｌ］６ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンまたはト
リ（Ｃ，−ｃ６アルキルアミノ）基であり、後者の場合
余分の陰イオンが存在している；あるいはＲ１およびＲ
２は一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に
置換分を有するがまたは有しない単環屯しくけ二環へテ
ロアリールまたはへテロシクリル残基であり、これは４
−１０個の環原子を含有し、その１個またはそれ以上は
Ｏ，ＮおよびＳがら選択される追加のへテロ原子を有し
ていてもよい；Ｒはシアノ基あるいは置換分を有するが
有しないカルバモイル、カルボキシル、（Ｃ，−、。ア
ルコキシ）カルボニル、ｃｌ−１０アルキル、Ｃ２−１
（ｌアルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シ
クロアルキルｓ　Ｃ５−１□シクロアルケニルアルケニ
ル、Ｃ４−１□シクロアルケニルアルキル、Ｃ６−１０
アリール、Ｃ７−１６アラルキル、Ｃ８−１６アラルケ
ニル、Ｃｓ−１６アラルギニルまたは単環もしくは二家
ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルも
しくはヘテロシクリルアルキル（４−１ｏ個の環原子を
包含し、その１個またはそれリートがｏ、ｓおよびＮか
ら選択されるヘテロ原子であゆ、そしてヘテロアラルキ
ルも］７〈はヘテロシクロアルキル基のアルキル残基が
１−６個の炭素原子を含有している；Ｒ，Ｒ’、Ｒ２で
の置換分線たｉ：ｉ　Ｒ’およびＲ２が合して形５Ｖ、
される環での置換分は塩素：臭素；ヨウ素：フッ素ニア
シト：Ｃ１−４アルキル；メルカプト；スルホ；ホスホ
ノ：シアノチオ（−８ＣＮ　）　：ニト「１ニアミノ；
ヒドラジン：アミノまたはヒドラジン、イｕし３個まで
のＣニー６アルキル置換分を有している；ヒドロキシ：
　Ｃ１−６アルコキシ：Ｃ１−６アルキルチオ：カルボ
キシル；オキソ＊（ＣＩ−６アルコキシ）カルボニルｖ
ｃ２−１０アシルオキシ；カルバモイル；（ＣＩ−４ア
ルキル）カルバモイルまたはジ（Ｃｌ−４アルキル）カ
ルバモイル：Ｒ３は水素原子Ｒ４について定義したタイ
プの基またはアシル基であり；Ｒ４はＣｌ−１０アルキ
ル；置換カルボニルメチル；（Ｃ１−６アルコキシ）　
　（（−＋−ａアルキル）、（Ｃ３−６シクロアルコキ
シ）ｉｃ、６アルキル）；Ｃ２−１□アルカノイルオキ
シアルキル；ハロゲンがＣＩ、　Ｂｒ、またはＦである
部分的または完全にハロゲン化された自−６アルキル；
アミノアルキル；Ｃｚ−１０アルケニル：Ｃｚ−１０ア
ルキニル；アシル；Ｃａ−１４アルコキシカルボニルア
ルキル；Ｃ４−２１ジアルキルアミノアセトキシアルキ
ル：Ｃ２−１３フルカッイルアミノアルキル；アリール
残基が６−１０個の炭素原子を含有するアル−（Ｃ，−
３アルキル）；４−１０個の環原子を含有し、アルキル
残本に１−３個の炭素原子を有し、０、Ｓおよび（また
は）Ｎから選択される１−４個のへテロ原子を有する単
環または二環へテロアラルキルまたはへテロシクロアル
キル；置換分がＣＩ、Ｂｒ。Due to the exceptional biological activity of chenamycin, many derivatives have been prepared and disclosed in the literature. Among these are
(1) N-formimidoylchenamycin having the formula disclosed in European Patent Application No. 6639; (2) In the United States [wherein the bifunctional ring contains additional unsaturation in the ring] and n is an integer from 1 to 6; p is 0
．． 1 and 2; R1 is H, alkyl or aryl; and 2 is imino, oxo, H% amine, or alkyl; (6) U.S. Pat. No. 4,194,047 [where X and Y are H, R, OR, S
R or NRIR2 with or without substituents; alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl, or heterocyclylalkyl; R1
and R2 is H or R)]: (4)' Substituted N-methylene derivative of chenamycin having the formula described in US Pat. No. 4,226,870 [wherein,
R3 is aryl, alkyl, acyl or aralkyl, and R1 and R2 are independently H and acyl (type 1 (acyl representing -C-R11, where all is preferably a quaternary ammonium group) (s) Compounds having the formula [selected from the group consisting of H1 is an acyl or a hydrocarbon group optionally having a monovalent substituent; R1 is an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl , cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaralkyl, and R
(6) Compounds having acyl (including acyl of RI1 ibu-〇-H, where R is quaternary ammolkyl); (6) in U.S. Pat. The described formula [wherein R61R6 and R7 are 311! alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaralkyl; (7) Formula [wherein each of R1 and R2 is independently a group of the type defined for R, a hydrogen atom, or a nitro,
hydroxyl, auto-6 alkoxy, amine, cl]6 alkylamino, di(C1-6 alkyl)amine or tri(C,-c6 alkylamino) group, in the latter case an extra anion is present; Or R1 and R
2 together with the nitrogen atom to which they are attached are monocyclic to bicyclic heteroaryl or heterocyclyl residues with or without substituents;
- contains 10 ring atoms, one or more of which may have additional heteroatoms selected from O, N and S; R is a cyano group or a substituent; Carbamoyl, carboxyl, (C,-,.alkoxy)carbonyl, cl-10 alkyl, C2-1
(l alkenyl, C2-10 alkynyl, C3-10 cycloalkyls C5-1□cycloalkenylalkenyl, C4-1□cycloalkenylalkyl, C6-10
Aryl; is a heteroatom selected from o, s and N, and also heteroaralkyl]7<the alkyl residue of the heterocycloalkyl group contains 1-6 carbon atoms; R, R', Substitution line at R2 i:i R' and R2 together form 5V,
The substituents in the ring are chlorine: bromine; iodine: fluorine niacit: C1-4 alkyl; mercapto; sulfo;
Hydrazine: amino or hydrazine, with up to 3 C-6 alkyl substitutions; hydroxy:
C1-6 alkoxy: C1-6 alkylthio: carboxyl; oxo*(CI-6 alkoxy) carbonyl v
c2-10 acyloxy; carbamoyl; (CI-4 alkyl)carbamoyl or di(Cl-4 alkyl)carbamoyl: R3 is a group of the type defined for the hydrogen atom R4 or an acyl group; R4 is Cl-10 alkyl; substituted carbonyl Methyl; (C1-6 alkoxy)
((-+-a alkyl), (C3-6 cycloalkoxy)ic, 6 alkyl); C2-1□alkanoyloxyalkyl; partially or fully halogenated autologous compound where the halogen is CI, Br, or F; -6 alkyl;
Aminoalkyl; Cz-10 alkenyl: Cz-10 alkynyl; Acyl; Ca-14 alkoxycarbonylalkyl; C4-21 dialkylaminoacetoxyalkyl: C2-13 furcalylaminoalkyl; aryl residue has 6-10 carbon atoms Al-(C,-
3 alkyl); containing 4-10 ring atoms and having 1-3 carbon atoms in the alkyl residue and 1-4 heteroatoms selected from 0, S and/or N a monocyclic or bicyclic heteroaralkyl or heterocycloalkyl having a substituent of CI, Br;

Ｆ、ＩまたはＣ１−６アルキルである核Ｉｔ換アラルキ
ルまたはヘテロアラルキル；アリールまたは６−１０個
の環原子を有し、核置換分がヒドロキ・べＣ０−６アル
キル、Ｃ１゜ＦまたはＢｒである核置換アリール；アラ
ルコキシアルキル；Ｃ２−１２アルキルチオアルキル；
Ｃ４−１□シクロアルキルチオアルキル：（Ｃ２−１０
アシルチオ）−（Ｃ１−６アルキル）；またはアルケニ
ルが２−６個の炭素原子を有するフェニルアルケニルで
あり：Ｒ５は置換分を有するか有しないＣＩ−＋ｏアシ
ルル；Ｃ２−３０アルケニルもしくはアルキニル；場（
改候分を有するか有しないシクロアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキ
ル−アルキル、３−６個のｍ炭素原子およびいずれの鎖
に６個以下の炭素原子を有する９Ｃ６−１゜アリ−・ル
；６−１ｏ個の環炭素原子およびアルキル鎖に１−６個
の炭素原子を有するアラルキル；４−１ｏ個の環原子を
含有し、その−個またはそれ以上がＯ，ＮまたはＳであ
り、アルキル鎖に１−６個の炭素原子を有する単環本し
くは二環へテロアリールまたはヘテロアラルキル；そし
て環もしくは鎖置換分がＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、アジド、
シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃｌ−
６アルキル）アミノまたはトリ（Ｃ１−６アルキルアミ
ノ）基であゆ、後者の場合余分のアニオ／が存在し、ヒ
ドロキシ、Ｃｌ−６アルコキシ％Ｃ１−６アルキルチオ
アルキル；カルボキシル：オキソ：（ＣＩ−６アルコキ
シ）カルボニルｙＣ２−１０アクルオキシ、カルバモイ
ル；（ＣＩ−４アルキル）カルバモイル；ジ（Ｃ１−４
フルキル）カルバモイル：シアノチオ（−８ＣＮ　）ま
たはニトロであり：Ｒ６はヒドロキシ、水素、メルカプ
ト、Ｒ，−０Ｒ１−８ＲまたはＮＲ’　Ｒ２であり、Ｒ
，Ｒ１およびＲ２は先の定義のとおりである： Ｘはヒドロキシ、メルカプ）・、アミン、アシルオキシ
、−ＯＲ’、−８Ｒ’、−ＮＨＫ’、−Ｎ−Ｒ’　、−
０Ｍ、　−ＯＱ　　ま４ たけ化合物が双性イオン形態であるときは一〇−（この
場合へ−は存在しない）である； Ａは化合物が双性イオン形態でないときは対イオンであ
る： Ｍ（１製薬上許谷し得るカチオンである；そしてＱは本
文に足載された保、、４帖である〕の化合物が英国特許
第１，６０４，２７５号に開示され；そして（８）式単
環もしくは多＃ＩＮ−含有複素環を示し、そしてトはＨ
１置換分を有するか有しない：アルキル、アリール、ア
ルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アラルケニル、
ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、−ＮＲ２、Ｃ０
ＯＲ，Ｃ０ＮＲ２、−ＯＲまたはＣＮである〕を有する
化合物が欧州特許出願第４，２３５，９２０号に開示さ
れている。米国特許第４．２３５，９２０号に開示され
た化合物のうちに式（式中Ａは製薬上許容し得るアニオ
ンである）の化合物がある。上記４級アミン誘導体はま
た［リセント・アドバンシズ・イン・ザ・ケミストリ・
オブ・β−ラクタム・アンタイバイオティクスＪ　（Ｒ
ｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　　ｉｎ　ｔｈｅＣｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　、ｆ！’−Ｌａｃｔａｍ　Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ　）、ロイキル・ソエイエテイ・オブ
・ケミストリ（ＲｏｙａｌＳｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　）、ロンドン、１９８１年、２４０−
２５４頁にも開示され、そこにはその平均抗菌活性がチ
ェナマイシンの約％−％であると報告されている。Aralkyl or heteroaralkyl substituted with a nucleus that is F, I or C1-6 alkyl; aryl or having 6-10 ring atoms and the nuclear substituents are hydroxyl, C0-6 alkyl, C1°F or Br Nuclear substituted aryl; aralkoxyalkyl; C2-12 alkylthioalkyl;
C4-1□cycloalkylthioalkyl: (C2-10
acylthio)-(C1-6 alkyl); or alkenyl is phenylalkenyl having 2-6 carbon atoms: R5 is CI-+oacyl with or without substituents; C2-30 alkenyl or alkynyl;
Cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl and cycloalkyl-alkyl with or without modification, 9C6-1°ary- with 3-6 m carbon atoms and up to 6 carbon atoms in any chain Aralkyl having 6-1o ring carbon atoms and 1-6 carbon atoms in the alkyl chain; containing 4-1o ring atoms, - or more of which are O, N or S; monocyclic or bicyclic heteroaryl or heteroaralkyl having 1-6 carbon atoms in the alkyl chain; and the ring or chain substituents are CI, Br, I, F, azide,
Cyano, amino, C1-6 alkylamino, di(Cl-
6 alkyl) amino or tri(C1-6 alkylamino) group, in the latter case an extra anio/ is present, hydroxy, Cl-6 alkoxy% C1-6 alkylthioalkyl; carboxyl: oxo: (CI-6 alkoxy ) carbonyl yC2-10 acryloxy, carbamoyl; (CI-4 alkyl)carbamoyl; di(C1-4
(furkyl)carbamoyl: cyanothio (-8CN) or nitro; R6 is hydroxy, hydrogen, mercapto, R, -0R1-8R or NR'R2;
, R1 and R2 are as defined above: X is hydroxy, mercap), amine, acyloxy, -OR', -8R', -NHK', -NR', -
0M, -OQ Ma4 When the compound is in the zwitterionic form, it is 10- (in this case - is not present); A is the counterion when the compound is not in the zwitterionic form: M ( The compound of formula (8) is disclosed in British Patent No. 1,604,275; ring or poly#IN-containing heterocycle, and t is H
With or without one substitution: alkyl, aryl, alkenyl, heterocyclylalkenyl, aralkenyl,
Heterocyclylalkyl, aralkyl, -NR2, C0
OR, CONR2, -OR or CN] are disclosed in European Patent Application No. 4,235,920. Among the compounds disclosed in U.S. Pat. No. 4,235,920 are those of the formula where A is a pharmaceutically acceptable anion. The above quaternary amine derivatives are also available in [Recent Advances in the Chemistry]
of β-lactam antibiotics J (R
cent Advances in theChe
Mistry of, f! '-Lactam Ant
ibiotics), Royal Society of Chemistry (Royal Society of Ch.
emistry), London, 1981, 240-
It is also disclosed on page 254, where its average antibacterial activity is reported to be about %-% of chenamycin.

出願人は、タイプ ■／ −３−Ａ−８゜ の２−置換外を有する本発明のカルバペネム誘導体を開
示した文献を承知していないが、最近の数件の特許文献
ではその最も広義な記載ではかかる化合物を総括的に開
示している可能性もある。すなわち、例えば欧州特許出
願第４０４０８号には式 〔式中Ｒ１はＨ、メチル捷たはヒドロキシルであり、そ
してＲ５１は一価の有機基であり、就中置換アルキルま
たは式−ＣＨ２Ｒ７（Ｒｙは置換されていてもよい５−
または６−員複素環基である）の基を包含している〕を
有する化合物が開示され；（２）欧州特許出願第５８８
６９号には式〔式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して
水素、置換外を有するか有しない：アルキル、アルケニ
ルおよびアルキニル、１−１０個の炭素原子を有する；
シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキ
ルシクロアルキル、シクロアルキル域に６−６個の炭素
原子およびアルキル部分に１−６個の炭素原子を有する
ニアリール例えばフェニル：アリール部分がフェニルで
あり、そして脂肪族部分が１−６個の炭素原子を有する
アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル；ヘテロ
アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘ
テロシクリルアルキルであり；而して上記の基に係る置
換分が次の群から選択される：−テハロ（クロロ、フロ
モ、フルオロ）−ＯＨヒドロキシ −ＯＲ’アルコギシ、アリールオキシ １ −ＯＣＮＲ’Ｒ”カルバモイルオキシ １ −ＣＮＲＩＲ”　　カルバモイル −ＮＲ’Ｒ２アミノ −ＮＯ宜　ニトロ Φ −Ｎ（Ｒ”）ｓ　　　）り一置換アミノ（Ｒ１基は独立
して選択される） １ −Ｃ＝ＮＯＲ２オキシイミノ 一８Ｒ’　　アルキル−およびアリールチオ−ＳＯ冨Ｎ
　ＲＩ　Ｒ２スルホンアミド１ −ＮＨＣＮＲ’Ｒ２ウレイド １ Ｒ’　ＣＮ　Ｒ”−アミド −ＣＯＩＨカルボキシ −ＣＯ２Ｒ’　　　　　カルボキシレート１ −　ＣＲ’　　　　　　アシル １ −ＯＣＲ’　　　　　アシルオキシ −８Ｒメルカプト １ −　Ｓ　Ｒ”　　　　　　アルキルおよびアリールスル
フィニル−ｊａｌ　　アルキルおよびアリールスルホニ
ルＩ −ＣＮ　　　ンアノ −Ｎ３　　　　アジド 而して上記♂　Ｒ７およびＲ８上の置換分に関して、Ｒ
１およびＲ２は独立して：水素、アルキル、アルケニル
およびアルキニル、１−１０個の炭素原子を有する；シ
クロアルキル環に３−６個の炭素原子およびアルキル部
分に１−６個の炭素原子を有するシクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、およびアルキルシクロアルキル；
アリール例えばフェニル；アリール部分がフェニルであ
り、そして脂肪族部分が１−６個の炭素原子を有するア
ラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル；ヘテロア
リール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテ
ロシクリルアルキル、ヘテロ原子は１−４個のＯ，Ｎま
たはＳからなる群から選択され、そして複累塘と組合さ
っているアルキル部分が１−６個の炭素原子を有する〕
を有する化合物が開示され（欧州特許出願第１６２７号
、第１６２８号、第１（１５１７号、第１７９９２号、
第３７０８０号、第５７０８１号および第５７０８２号
をも参照）；（４）欧州特許出願第２４８３２号には抗
菌剤として式 〔式中、Ｒ１はＨ捷たはＯＨ，０８ＯｓＨもしくはその
塩もしくはそ（り　Ｃ１−４７ルキルエス７　ｋ、ＯＲ
”、ＳＲ３，０ＣＯＲ”、０ＣＯ２Ｒ３ま７’ｔは０Ｃ
ＯＮＨＲ３（Ｒ”　はＣ，−、フルキル基または置換さ
れていてもよいベンジル基であり、モしてＲ１はＣ１−
６アルキル基または置換されていてもよいベンジルまた
はフェニル基である）からなる群から選択され、そして
Ｒ１２はＣ１−６アルキルｓ　”２−６アルケニル、Ｃ
３−６アルキニル（三重結合は硫黄原子に隣接した炭素
に存在していない）、アラルキル、Ｃ１−６アルカノイ
ル、アラルカッイル、アリールオキジアルカノイルまた
はアリールカルボニルであり、このＲ１ｊ基のいずれで
も置換されていてもよい〕を有する化合物が開示されて
いる。Although the applicant is not aware of any literature disclosing the carbapenem derivatives of the present invention having a 2-substitution of the type ■/-3-A-8°, several recent patent documents describe the carbapenem derivatives in their broadest sense. may comprehensively disclose such compounds. Thus, for example, European patent application no. 5-
(2) European Patent Application No. 588
No. 69 contains the formula [wherein R6, R7 and R8 are independently hydrogen, with or without substitution: alkyl, alkenyl and alkynyl, having 1-10 carbon atoms;
Cycloalkyl, cycloalkylalkyl and alkylcycloalkyl, niaryl having 6-6 carbon atoms in the cycloalkyl region and 1-6 carbon atoms in the alkyl portion e.g. phenyl: the aryl moiety is phenyl and the aliphatic moiety is aralkyl, aralkenyl and aralkynyl having 1 to 6 carbon atoms; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl; and the substituents on the above groups are selected from the following group: -tehalo (Chloro, fluoro, fluoro) -OHhydroxy-OR'alcogoxy, aryloxy1 -OCNR'R"carbamoyloxy1 -CNRIR"carbamoyl-NR'R2amino-NOyi nitroΦ -N(R")s)ri1 Substituted amino (R1 groups are independently selected) 1 -C=NOR2oximino-8R' alkyl- and arylthio-SOFN
RI R2 sulfonamide 1 -NHCNR'R2 ureido 1 R' CN R"-amide-COIH carboxy-CO2R' carboxylate 1 - CR' acyl 1 -OCR' acyloxy-8R mercapto 1 - S R" alkyl and arylsulfinyl-jal Alkyl and arylsulfonyl I -CN ano-N3 azide, and regarding the substituents on R7 and R8 above, R
1 and R2 are independently: hydrogen, alkyl, alkenyl and alkynyl, having 1-10 carbon atoms; 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety cycloalkyl, cycloalkylalkyl, and alkylcycloalkyl;
Aryl such as phenyl; aralkyl, aralkenyl and aralkynyl in which the aryl part is phenyl and the aliphatic part has 1-6 carbon atoms; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl, the heteroatoms having 1-4 carbon atoms; selected from the group consisting of O, N or S, and the alkyl moiety associated with the compound has 1-6 carbon atoms]
Compounds having
37080, 57081 and 57082); (4) European Patent Application No. 24832 discloses antibacterial agents of the formula [wherein R1 is H or OH, 08OsH or a salt thereof or ri C1-47 Luki S7 k, OR
", SR3,0COR", 0CO2R3 or 7't is 0C
ONHR3(R” is C,-, a furkyl group or an optionally substituted benzyl group, and R1 is C1-
6 alkyl group or an optionally substituted benzyl or phenyl group, and R12 is C1-6 alkyls ``2-6 alkenyl, C
3-6 alkynyl (no triple bond is present on the carbon adjacent to the sulfur atom), aralkyl, C1-6 alkanoyl, aralkayl, aryloxydialkanoyl or arylcarbonyl, substituted on any of the R1j groups; Compounds having the following are disclosed.

上記の欧州特許出願第３ａ８６９号には一般式〔式中Ｒ
６およびＲ７は先の定義のとおりであり、そしてＲ２′
は容易に除去し得るカルボキシル保護基である〕の中間
体を経由するカルバペネム誘導体の合成が開示されてい
る。The above-mentioned European Patent Application No. 3a869 contains the general formula [wherein R
6 and R7 are as defined above, and R2'
is an easily removable carboxyl protecting group.

また、中間体として式 〔式中Ｘは脱離基として記載されている〕の化合物も開
示されている。Compounds of the formula (wherein X is described as a leaving group) are also disclosed as intermediates.

前述の如く、先行技術ではタイプ Φ７ −３−Ａ−Ｎ− の２−１を換分を有するカルバペネム誘導抹およびタイ
グー５−Ａ−８−Ｒ。As mentioned above, in the prior art carbapenem derivatives having a 2-1 fraction of type Φ7-3-A-N- and Taigu 5-A-8-R.

（Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシク
ロアルキル、フェニル、アラルキル、アラルケニル、ア
ラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテ
ロシクリルまたはへテロシクリルアルキルである〕の２
−置換外を有する誘導体が開示されているが、アルキレ
ン基Ａが直接スルホニウム基に結合している、すなわち
タイプ■ ５−Ａ−８ の嬌の２−置換外を有するカルバペネムを示唆する開示
は出願人の知るところではこれ壕で存在していなかった
。(R1 is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkyl, phenyl, aralkyl, aralkenyl, aralkenyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl, or heterocyclylalkyl)
Although derivatives with -substitutions have been disclosed, disclosures suggesting that the alkylene group A is directly bonded to the sulfonium group, i.e., carbapenems with 2-substitutions of type 5-A-8, have not been filed. As far as people know, this did not exist in the trench.

文献には膨大な数のカルバペネム誘導体が開示されてい
るが、新規なカルバペネムについての彼望は依然として
存在する。それは既知の誘導体は活性スペクトル、効力
、安定性および（または）毒性側作用に関して改善する
可能性があるからである。Although a vast number of carbapenem derivatives have been disclosed in the literature, the desire for new carbapenems still exists. This is because known derivatives may be improved with respect to the spectrum of activity, potency, stability and/or toxic effects.

本発明によれば、新規な一組のカルバペネム誘導体が提
供され、該誘導体は式 〔式中、Ａはｃ、　−Ｃ６直禎状または有枝鎖状アルキ
レンであり、そしてＲｌＯおよびＲ１１はそれぞれ独立
して置換外を有していてもよい脂肪族、ＩＩ￥ｉ環式、
脂環−脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシク
リル−脂肪族、ヘテロアリールまたはへテロ芳脂肪族基
を示し、あるいはＲＩＯおよびＲＪＩはそれらが結合し
ている ０ と共に０−２個の二重結合および０−２個の追加のへテ
ロ原子（０、ＮおよびＳから選択される）を含有し、置
換外を有していてもよい硫黄含有複素環を示し、鎖環は
硫黄原子を介してＡに連結され、これによりスルホニウ
ムｌ形成している〕を有する２−置換基を％徴とする。According to the present invention, a novel set of carbapenem derivatives is provided, which derivatives have the formula aliphatic which may have non-substitution, II\i cyclic,
denotes a cycloaliphatic, aryl, heterocyclyl, heterocyclyl-aliphatic, heteroaryl or heteroaraliphatic group, or RIO and RJI represent 0-2 double bonds and 0 to which they are attached. - indicates a sulfur-containing heterocycle containing 2 additional heteroatoms (selected from 0, N and S) and optionally having extra substitutions, the chain ring being connected to A via the sulfur atom; The 2-substituents which are linked and thereby form a sulfonium l are expressed as %.

更に詳しくは、本発明により式 を有するカルバペネム誘導体′−！たけその製薬上許答
し得る塩が提供される。More particularly, according to the invention, carbapenem derivatives having the formula '-! A pharmaceutically acceptable salt of bamboo shoots is provided.

１式中、Ｒ８は水素であり、そしてＲ１は水素；置換基
を有しているかまたは有していない：アルキル、アラケ
ニルオよびアルキニル、１−１０個の炭素原子を有し；
シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロ
アルキル環に５−６個の炭素原子およびアルキル部分に
１−６個の炭素原子を有し；フェニル：アリール部分が
フェニルでありかつ脂時族部分が１−６個の炭素原子を
有するーアラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル
；ヘゲロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル
およびヘテロシクロアルキル、ヒ記へテロ環部分中のへ
テロ原子が１−４　（ｉ２ｊの酸素、窒素まｆ？：、は
硫黄原子からなる９↑から選択され、かつ該へテロ環部
分に結合しているアルキル部分が１−６個のＩＡ素凍原
１　　　　　　　子を有している：からなる群から選択
され：而して前記の基に関連する置換外が独立して アミン、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキシルで置換さ
れていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル ＯＲ３ １ −ＯＣＮＲＪＲ’ １ −　ＣＮ　Ｒ３Ｒ’ −Ｎ　Ｒ３Ｒ’ 一８Ｏ２ＮＲ３Ｒ’ １ −ＮＨＣＮＲ３Ｒ４ １ Ｒ”ＣＮＲ’− −Ｃ０２Ｒ３ ＝０ １ ０ＣＲ３ ＳＲ３ ５Ｒ９ １ 一８Ｒ’ １ ＣＮ Ｎ３ −　ＯＳ　０３　Ｒ’ −ＯＳ　０２　Ｒ” −Ｎ　Ｒ３ＳＯ２Ｒ’ −Ｎ、Ｒ３Ｃ＝ＮＲ’ ３ −　Ｎ　Ｒ３Ｃ０，Ｒ４ Ｎｏ２ からなる群から選択され、而して前記置換外に関連して
、Ｒ３オｆヒＲ’は独立して水素：アルキル、アルケニ
ルおよび“アルキニル、１−１０個の２，４素原子を有
し；シクロアルギル、シクロアルキルアルキルおよびア
ルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に３−６個の
炭素原子およびアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有
し；フェニル；アリール部分がフェニルであり、かつ脂
肪族部分が１−６個の炭素原子を有するアラルキル、ア
ラルケニルおよびアラルケニル；おヨヒヘテロアリール
、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシク
リルアルキル、前記へゾロ環部分のへテロ原子が１−４
個の酸素原子、９素原子または硫黄原子からなる群から
選択され、かつ前δピヘテロ環部分と結合しているアル
キール部分が１−６　ｉｆ占の炭素原子を有し；からな
る群から選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は少く
とも一方が結合している窒素原子と共に５−棟たは６−
員環窒素含有複素環を形成していてもよい；Ｒ９はＲ３
の定義のとおりであり、但し、水素ではあり得ない；あ
るいはＲ１とＲａとは一緒になってｃ２ＣＩＯアルキリ
デンまｆｃはＣ２ＣＩＯヒドロキシ置換アルキリデンを
示し：ＡはＣ２−Ｃ６の直鎖または有枝鎖アルキレンで
ありＩＩ　Ｒ２は水素、陰イオン性市荷または通常の容
易に除去し得るカルボキシル保１１基であり、但しＲ２
が水素または保＾基である場合対アニオンも存在してい
る、そしてＲＩＯおよびＲ１１はそれぞれ独立して （ａ）　　Ｃｔ　　Ｃａアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニ
ル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル
またはシクロアルキル点に５−６個の炭素原子およびア
ルキル部分に１−６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルアルキル、而して前記アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキルマｉｔｔシクロアルキルアルキル
基は１−．５個の置換外で置換されていてもよく、該置
換外はそれぞれ独立してヒドロキシ、ｃ、−Ｃ，アルコ
キシ、ｃ、−Ｃ６アルカノイルオキシ、カルボキソ、Ｃ
，−Ｃ６アルコキシカルボニル、アミン、ｃｌ−Ｃ６ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ，＋Ｃ＋）アルキルアミノ、Ｃ，
−Ｃ，アルカノイルアミノ、フェニル、１−３ハロ、Ｃ
，−Ｃｓアルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、カルボキシ
、カルボキシ（ＣＩＣｓ）アルキル、アミン、ＣＩ−Ｃ
，アルキルアミノ、ジ（ＣＩＣ６）アルキルアミノもし
くはジ（ＣｔＣｓ　）アルキルアミノ（Ｃｚ−Ｃａ）ア
ルキルで置換されているフェニル、ハロまたはオキシか
ら選択される；（ｂ）１−３個のハロ、ｃｌ−ｃ、アル
コキシ、Ｃｔ−Ｃ６アルキル、カルボキシ、アミン、Ｃ
，−Ｃ６アルキルアミノ捷たはジ（Ｃ４−Ｃｓ）アルキ
ルアミノ基で＠換されていてもよいフェニル； （ｃ）　　？！素ｊ來部分がＯ，ＮおよびＳから選択さ
れる１−５個のへテロ原子を有する４４−６ｋであり、
そしてアルキル部分が１−６個の炭素原子を有するヘテ
ロシクリルまたはへテロシクリルアルキル、而して前記
へテロシクリルまたはへテロシクリルアルキル環が１−
３個のｃｌ−Ｃ６アノしキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキ
シ基で置換されていてもよい；あるいは （ｄ）　　仮素虚部分が０、Ｎ２よびＳから選択される
１−５１向のへテロ原子を有する５−６只芳香族璋であ
り、そしてアルギル基が１−６個の炭素原子を有するヘ
テロアリールまたは−、１０アラルキル、曲し２て前記
ヘテロアリールまたは′＼ゾロアラルキルＪ＠４１−３
個のａｔ−ｃａアルキル、Ｃｍ−０６アルコキシ、カル
ボキシ、カルボキシ（ＣｔＣｓ）アルキル、アミノ、Ｃ
，−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃｔ−Ｃｅ　）アルキル
アミノ、アミン（ＣＩＣ６）アルキルまたはジ（ＣＩＣ
６）アルキルアミノ＜　Ｃ４−Ｃ６）アルキル基で１狛
努されていてもよい；あるいはＲＩＧおよびＲ１１はそ
れらが結合している　Ｓ　と共ＫＯ−２個の二重結合お
よび０、ＮおよびＳから、Ｘ択される０−２個の追加の
へテロ原子をよ有する４−６員硫黄、含有複素環を示し
、而して前記環は硫黄原子を経てＡＫ連絡し、かくして
スルホニウム番を形成し、該複素環は１−３個のｔｌを
部分で置換されていてもよく、該置換外は独立して：１
−３個のヒドロキシ、ＣＩ　　Ｃｓフルコキシ、カルボ
キシ、ハロ、アミノ、Ｃ，−Ｃ６アルキルアミノもしく
はジ（ＣＩＣａ）アルキルアミノ基で置換されていても
よいＣ１，−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ｃｌ−ｃ、ア
ルコキシ、ｃｌ−Ｃａアルカノイルオキシ、アミン、Ｃ
，−Ｃ，アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ，）アルキルア
ミノ、Ｃ，−Ｃ，アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｃ
，−Ｃ，アルコキシカルボニル、ハロ、オキソまたはフ
ェニルからなる群から選択され：あるいは該複素環■ ＲＩＧ−８Ｒ１１がＣ，−Ｃ６炭素環、フェニル環、５
−６＠複素環または５−６員ヘテロアリール環に縮合し
、而して○ これらの環の全部が環Ｒ１１ｌ　　Ｓ　　ａｌｌについ
て一ヒ述した置部分１−６個で置換されていてもよい；
からなる群から選ν〈される〕 式（１）の化合物は−４力な抗ＴＡ削であり、またこの
ような削を装造するのに有用な中間体である。in which R8 is hydrogen and R1 is hydrogen; with or without substituents: alkyl, arakenyl and alkynyl, having 1-10 carbon atoms;
Cycloalkyl and cycloalkylalkyl, having 5-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety; phenyl: the aryl moiety is phenyl and the aliphatic group moiety is 1-6 aralkyl, aralkenyl and aralkynyl having 1 to 4 carbon atoms; hegeloaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocycloalkyl, in which the heteroatoms in the heterocyclic moiety are 1-4 (i2j oxygen, nitrogen or selected from 9↑ consisting of sulfur atoms, and the alkyl moiety bonded to the heterocyclic moiety having 1-6 IA atoms; C1-C6 alkyl OR3 1 -OCNRJR' 1 -CN R3R' -N R3R'-8O2NR3R' 1 -NHCNR3R4 non-substituted with respect to the above groups may be independently substituted with amine, halo, hydroxy or carboxyl. 1 R"CNR'- -C02R3 =0 1 0CR3 SR3 5R9 1 -8R' 1 CN N3 - OS 03 R' -OS 02 R" -N R3SO2R' -N, R3C=NR' 3 - N R3C0,R4 From No2 selected from the group consisting of hydrogen: alkyl, alkenyl and "alkynyl" having 1-10 2,4 atoms; Cycloargyl, cycloalkylalkyl and alkylcycloalkyl, having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1-6 carbon atoms in the alkyl part; phenyl; the aryl part is phenyl and the aliphatic part is aralkyl, aralkenyl and aralkenyl having 1-6 carbon atoms; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl, in which the heteroatoms of the heterocyclic moiety are 1-4;
selected from the group consisting of 9 oxygen atoms, 9 atoms, or sulfur atoms, and the alkyl moiety bonded to the pre-delta-pyhetero ring moiety has 1-6 if carbon atoms; or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which at least one is bonded are 5- or 6-
May form a membered nitrogen-containing heterocycle; R9 is R3
as defined in , but cannot be hydrogen; or R1 and Ra together represent c2CIO alkylidene or fc represents C2CIO hydroxy-substituted alkylidene; A is C2-C6 straight or branched alkylene; and II R2 is hydrogen, an anionic compound, or a conventional easily removable carboxyl group, with the proviso that R2
is hydrogen or a supporting group, a counter-anion is also present, and RIO and R11 are each independently (a) CtCa alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl or cyclo Cycloalkylalkyl having 5-6 carbon atoms at the alkyl point and 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkylmittcycloalkylalkyl group is 1-. It may be substituted outside of the 5 substituents, and each of these outside substitutions is independently hydroxy, c, -C, alkoxy, c, -C6 alkanoyloxy, carboxo, C
, -C6 alkoxycarbonyl, amine, cl-C6 alkylamino, di(C,+C+)alkylamino, C,
-C, alkanoylamino, phenyl, 1-3 halo, C
, -Cs alkoxy, C, -C, alkyl, carboxy, carboxy (CICs) alkyl, amine, CI-C
, alkylamino, phenyl, halo or oxy substituted with di(CIC6)alkylamino or di(CtCs)alkylamino(Cz-Ca)alkyl; (b) 1-3 halo, cl- c, alkoxy, Ct-C6 alkyl, carboxy, amine, C
, -C6 alkylamino group or di(C4-Cs) alkylamino group; (c) ? ! 44-6k with 1-5 heteroatoms selected from O, N and S,
and heterocyclyl or heterocyclylalkyl in which the alkyl moiety has 1-6 carbon atoms, wherein said heterocyclyl or heterocyclylalkyl ring has 1-6 carbon atoms.
may be substituted with three cl-C6 anolykyl or C1-C6 alkoxy groups; or (d) a 1-51 heteroatom in which the pseudoatomic imaginary moiety is selected from 0, N2 and S. heteroaryl having 1-6 carbon atoms, and the argyl group having 1-6 carbon atoms, or -, 10 aralkyl, the heteroaryl or '\zoroaralkyl J@41-3
at-ca alkyl, Cm-06 alkoxy, carboxy, carboxy (CtCs) alkyl, amino, C
, -C6 alkylamino, di(Ct-Ce)alkylamino, amine(CIC6)alkyl or di(CIC
6) Alkylamino < C4-C6) may be substituted with an alkyl group; alternatively RIG and R11 are co-conjugated with the S to which they are attached KO-2 double bonds and from 0, N and S . , the heterocycle may be substituted with 1 to 3 tl moieties, the other being independently: 1
- C1, -C6 alkyl, hydroxy, cl-c, alkoxy optionally substituted with 3 hydroxy, CI Cs flukoxy, carboxy, halo, amino, C, -C6 alkylamino or di(CICa) alkylamino groups , cl-Ca alkanoyloxy, amine, C
, -C, alkylamino, di(C1-C,)alkylamino, C, -C, alkanoylamino, carboxy, C
, -C, alkoxycarbonyl, halo, oxo or phenyl;
-6@condensed to a heterocycle or a 5-6 membered heteroaryl ring, and ○ all of these rings may be substituted with 1 to 6 substituents as described above for ring R111 S all;
Compounds of formula (1) selected from the group consisting of -4-force anti-TA abrasives and are useful intermediates in the preparation of such abrasives.

また、本発明には上記の勅規なカルバペネム誘導体の製
法および製桑上訂谷し得る１１体または廊釈剤と組合せ
て生物学的に活性なカルバペネム誘導体を含有する製薬
組成物が包含される。The present invention also encompasses the above-mentioned method for producing carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions containing biologically active carbapenem derivatives in combination with a compound or an interfering agent. .

上記一般式（１）の新規化合物はカルバペネム核を含・
付し、それで１−カルパー２−ベネム−３−カルボン１
！ｉｉ；＃導体と称することができる。あるいはまた、
化合物はを有するものとみなすこともでき、７−オキソ
−１−アザビシクロ（：ｉ２．０）ヘプト−２−エン−
２−カルボン酸誘導体とも称することができる。本発明
は、５．６−プロトンの相対立体化学がイ乙ならびにト
ランスである化合物を包含しているが、好ましい化合物
はチェナマイシンの場合のようにｓＲ，６ｓ（トランス
）立体化学な有している。The new compound of general formula (1) above contains a carbapenem nucleus.
and then 1-calper 2-benem-3-carvone 1
! ii; It can be called a # conductor. Or again,
The compound can also be considered as having 7-oxo-1-azabicyclo(:i2.0)hept-2-ene-
It can also be referred to as a 2-carboxylic acid derivative. Although the present invention encompasses compounds in which the relative stereochemistry of the 5,6-proton is both trans and trans, preferred compounds have the sR,6s (trans) stereochemistry, as in the case of chenamycin. There is.

式（１）の化合物は６−位に置換外を有していないこと
もめり、またはその他のカルバペネム誘導体について従
前より開示されている置換基で置換されていてもよい。The compound of formula (1) may be unsubstituted at the 6-position, or may be substituted with other substituents previously disclosed for carbapenem derivatives.

史に詳しくは、Ｒ８は水素であり、そしてＲ１は水素あ
るいは９１えば欧州特許出願第５ａ８６９に開示されて
いる非水素置侠分（Ｒｓの定義を参照）であってもよい
。あるいはまた、Ｒ８およびＲ１は一緒になって（４Ｃ
ｓｏアルキリデンまたは例えばヒドロキシで置換されて
いるＣ２−　Ｃｏｏアルキリデンであってもよい。Specifically, R8 is hydrogen and R1 may be hydrogen or a non-hydrogen component (see definition of Rs), such as that disclosed in European Patent Application No. 5a869. Alternatively, R8 and R1 are taken together (4C
It may also be so alkylidene or C2-Coo alkylidene substituted with eg hydroxy.

Ｒ１およびＲ８の定義を詳述すると： （ａ）　　脂肪族「アルキル」、「アルケニル」および
「アルキニル」基は直鎖または有枝鎖の１−１０個の炭
素原子を有する鎖でめり：好ましくは１−６、最も好ま
しくは１−４個の炭素原子であり；他の置換外（例えば
シクロアルキルアルキルまたはヘテロアラルキルまたは
アラルクールにおける如く）の部分の場合、アルキル、
アルケニルおよびアルキニル基は好ましくは１−６、最
も好ましくは１−４個の炭素原子を含有している。Elaborating the definitions of R1 and R8: (a) Aliphatic "alkyl", "alkenyl" and "alkynyl" groups are straight or branched chains having from 1 to 10 carbon atoms: preferably has 1-6, most preferably 1-4 carbon atoms; in the case of other unsubstituted moieties (such as in cycloalkylalkyl or heteroaralkyl or aralkool), alkyl,
Alkenyl and alkynyl groups preferably contain 1-6, most preferably 1-4 carbon atoms.

（ｂ）「ヘテロアリール」は１−４個の０．ＮまたはＳ
原子を含有するモノ−、ビーおよび多環式芳香族複素環
基を包含し２：好ましくは５−またけ６−員複素環例え
ばチェニル、フリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリ
ル、トリアゾリル、インチアゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、オキサシリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、ピロリル、ピラゾリル等である。(b) "Heteroaryl" means 1-4 0. N or S
Includes mono-, bi- and polycyclic aromatic heterocyclic groups containing atoms 2: preferably 5-spanning 6-membered heterocycles such as chenyl, furyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, inthiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, These include isoxazolyl, tetrazolyl, oxasilyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, and the like.

（Ｃ）「ヘテロシクリル」は１−４個のＯ，ＮまたはＳ
原子を含有する七ノー、ビーおよび多環式飽和または不
飽和非芳香族複素環基を包含し；好ましくは５−または
６−員複素環例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピペ
リジル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニ
ル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル等で
ある。(C) "Heterocyclyl" means 1-4 O, N or S
Includes heptano, bi and polycyclic saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic groups containing atoms; preferably 5- or 6-membered heterocycles such as morpholinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl , pyrrolinyl, pyrrolidinyl, etc.

（ｄ）「ハロＪ（ＲＩＧおよびａｌｌを定義するのにも
用いる）はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを包
含し、好ましくはクロロまたはブロモである。(d) "Halo J (also used to define RIG and all) includes chloro, bromo, fluoro and iodo, preferably chloro or bromo.

「通常の容易に除去され得るカルボキシル保護基」なる
用語は、下記の化学反応の過程でカルボキシル基を保護
するのに使用されている既知のエステル基を称し、この
基はｆ９Ｔ望により分子の残りの部分に何ら分解を生じ
ない方法により、例えば化学的もしくは酵素的加水分解
、温和な条件下での化学還元剤による処理、紫外線照射
または接触水添により除去することができる。このよう
なエステル保護基の例には、ベンズヒドリル、ｐ−ニト
ロベンジｈ、２−ナフチルメチル、ベンジル、トリクロ
ロエチル、アセトニへ、０−ニトロベンジル、４−ピリ
ジルメチルおよびＣ１−Ｃ６アルキル例えばメチル、エ
チルまたはｔ−ブチルが包含される。このような保護基
には生理学的条件下で加水分解される基例えばピバロイ
ルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、イン
ダニルおよびメトキシメチルが包含される。特に有利な
カルボキシル保護基は接触水素添加分解により容易に除
去し寿るｐ−ニトロベンジルである。The term "common, readily removable carboxyl protecting group" refers to the known ester group used to protect a carboxyl group during the course of the chemical reactions described below, and which optionally protects the remainder of the molecule. It can be removed by a method that does not cause any decomposition of the moiety, such as chemical or enzymatic hydrolysis, treatment with a chemical reducing agent under mild conditions, ultraviolet irradiation, or catalytic hydrogenation. Examples of such ester protecting groups include benzhydryl, p-nitrobenzyl, 2-naphthylmethyl, benzyl, trichloroethyl, acetonyl, 0-nitrobenzyl, 4-pyridylmethyl and C1-C6 alkyl such as methyl, ethyl or Includes t-butyl. Such protecting groups include groups that are hydrolyzed under physiological conditions such as pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl and methoxymethyl. A particularly advantageous carboxyl protecting group is p-nitrobenzyl, which is easily removed by catalytic hydrogenolysis.

前文に記載の製薬上計容しイ伴る塩には無毒性酸付加塩
例えば鉱酸例えば塩酸、臭化水免酸、ヨウ化水素酸、り
ん酸、硫酸等との塩および有機酸例えばマレイン酸、酢
酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸
、マンデル酸、アスコルビン酸、乳醗、グルコン酸およ
びリンゴ酸との塩が包含される。酸付加塩の形態の式（
ｒ）の化合物は（式中Ｘ０は酸アニオンを示す）で表わ
すこともできる。The pharmaceutically acceptable salts mentioned in the preamble include non-toxic acid addition salts such as salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc. and organic acids such as maleic acid. Included are salts with acids, acetic acid, citric acid, succinic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, ascorbic acid, milk milk, gluconic acid and malic acid. The formula of the acid addition salt form (
The compound r) can also be represented by (wherein X0 represents an acid anion).

対イオンＸ０は治療用投与のための製薬上許容し得る塩
を捉供するように選択されるが、式（１）の中間体化合
物の場合Ｘ０はまた毒性アニオンであってもよい。この
場合、イオンは次に除去するかまたは製薬上許容し得る
アニオンで置換して治療用の活性最終生成物とすること
ができる。酸性または塩基性基がＲ１承またはＲＩＧも
しくはａｌｌ置換置部分在している場合、本発明はこれ
らの官能基の適当な塩基もしくは酸塩例えば塩基性基の
場合酸付加塩そして酸性基の場合金属４（例えば、ナト
リウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウム）、
アンモニウム塩および無毒性アミン（例えばトリアルキ
ルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、１−エフエ
ナミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、　Ｎ、
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等）との塩が包含さ
れる。The counterion X0 is selected to provide entrapment of a pharmaceutically acceptable salt for therapeutic administration, although in the case of intermediate compounds of formula (1) X0 may also be a toxic anion. In this case, the ion can then be removed or replaced with a pharmaceutically acceptable anion to provide the therapeutically active end product. When acidic or basic groups are present at R1 or RIG or all substituents, the present invention provides suitable bases or acid salts of these functional groups, such as acid addition salts in the case of basic groups and metal addition salts in the case of acidic groups. 4 (e.g. sodium, potassium, calcium and aluminum),
Ammonium salts and non-toxic amines (e.g. trialkylamines, procaine, dibenzylamine, 1-ephenamine, N-benzyl-β-phenethylamine, N,
N'-dibenzylethylenediamine, etc.).

Ｒ２が水素、陰イオン電荷または生理学的に加水分解可
能なエステルである式（１）の化合物はその製薬上許容
し得る塩と共に抗菌剤として有用である。式（１）の残
余の化合物は有用な中間体であり、上記の生物学的に活
性な化合物にＫＭすることができろう 本発明の好適な態様は、Ｒ８が水素であり、そしてＲ１
はＨ スの中で、好ましい化合物はＲ１がＣＨ３−Ｃ）Ｉ−で
ある化合物、最も好ましい化合物は絶対配位５Ｒ１６Ｓ
、８Ｒを有している。Compounds of formula (1) in which R2 is hydrogen, anionic charge, or a physiologically hydrolyzable ester are useful as antimicrobial agents, along with their pharmaceutically acceptable salts. The remaining compounds of formula (1) are useful intermediates and can be KM to the above biologically active compounds.A preferred embodiment of the invention is that R8 is hydrogen and R1
is H. Preferred compounds are those in which R1 is CH3-C)I-, and the most preferred compounds are absolute coordination 5R16S
, 8R.

他の好まし７い態様にはＲ１およびＲ８が一緒になって
式化合物を包含している。Other preferred embodiments include R1 and R8 taken together to include compounds of formula.

式（１）の化合物中のアルキレン（すなわち、置換分子
ＡＪ　’）基は直鎖または有枝鎖であってよく、２−６
個の炭素原子を含有し得る。好ましい態様はＡが−（Ｃ
Ｈｚｌｎ−（ｎは２．３または４である）である化合物
を包含し、そして特に好ましい態様はＡが−ＣＨｌＣＨ
２−である化合物を包含する。The alkylene (i.e. substituted molecule AJ') group in the compound of formula (1) may be straight chain or branched and may be 2-6
carbon atoms. In a preferred embodiment, A is -(C
Hzln-, where n is 2.3 or 4, and particularly preferred embodiments include compounds where A is -CHlCH
2-.

本発明の化合物の２−Ｍ部分はアルキレン基Ａに連結し
たスルホニウム基の存在を％徴とする。前文に指示した
ように、ＲＩＯおよびＢＩＪ信それぞれ独立して置換苓
を有し１いてもよい脂脂族、脂環族、脂環族−脂肪族、
アリール、へテロシクリル、ヘテロシクリル−１１旨’
ｌ刀族、ヘテロアリールまたはへテロ脂肪度でおり優る
。あるいはまた、ＲＩＯおよびＲ１′！懐分はそれらが
結合している　ｓ’−Ｆ’　と−緒になって４−６負の
置換外を有していてもよい硫黄含廟戊素璋を形成してい
てもよく、この虚は０−２個の二重結合お↓び０−２個
の追加のへテロ原子（０，ＮおよびＳから選択さｎる）
を含有し、また硫酸原子を経由して八に連結してスルホ
ニウム基を形成する。後者の場合、すなわちΦ ＲＩＱ　−＋、；　−Ｒ１ｌ　　が復素環を示す場合、
環はＣ，−Ｃ，炭素環、フェニル環または５−６鎖へテ
ロアリール環（１−Ｊ［ｉ！ｉｌの０、ＮまたはＳを含
有する）に縮合していてもよく、そし“　　　　　　　
　てこのような縮合点のいずれもが置換外を有していマ
もよい。The 2-M moiety of the compounds of the invention is characterized by the presence of a sulfonium group linked to the alkylene group A. As indicated in the preamble, aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, which may have one or more substituents, each RIO and BIJ independently;
Aryl, heterocyclyl, heterocyclyl-11 effect'
It is superior in fat content, heteroaryl, or heterofatty. Alternatively, RIO and R1′! The pockets may be combined with the s'-F' to which they are attached to form a sulfur-containing compound that may have 4-6 negative substitutions, and this void is 0-2 double bonds and 0-2 additional heteroatoms (selected from 0, N and S)
and is linked to 8 via a sulfuric acid atom to form a sulfonium group. In the latter case, i.e. Φ RIQ −+,; when −R1l represents a heterocyclic ring,
The ring may be fused to a C, -C, carbocycle, phenyl ring or a 5-6 chain heteroaryl ring (containing 0, N or S of 1-J [i!il) and "
Any of these condensation points may have unsubstituted molecules.

脂肪族ＲＩＧおよび（または）ａｌｌ置換分部分ましく
はＣＩ−Ｃ，アルキル、Ｃ，−ＣａアルケニルまたはＣ
ｚ　　Ｃｓアルキニルである。脂場族置部分は好ましく
はＣ！−Ｃ％’／クロアルキルであり、一方脂環族一脂
肪族は殊にＣ３−Ｃ６シクロアルキルーＣ，−Ｃ，アル
キルを称する。このような脂肪族、脂環族および脂環族
−脂肪族置部分は次の基で！換されていてもよい（１−
３個の置換外が好ましい）：ヒドロキシ、Ｃ１−ｃ、ア
ルコキシ、ｃ、−Ｃ，アルカノイルオキシ、カルボキシ
、Ｃ１−Ｃ，アルコキシカルボニル、（例、０　　　　
　　　　　　　０ １１１ −　Ｃ−０ＣｚＨｓまたは　−Ｃ−ＯＣ，Ｒ７）、アミ
ノ、Ｃ，−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（ＣＩＣｓ）アルキ
ルアミノ、ｃ、−ｃ６アルカノイルアミノ、フェニル、
好ましくは１−５個、最も好ましくは１−２個の７・口
、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ工Ｃｍアルキル、カルボキ
シ、カルボキシ−Ｃ，−ＣＳアルキル、アミン、Ｃツー
０６アルキルアミノ、ジ（ＣＩＣａ）アルキルアミノも
しくはジ（ＣＩ−Ｃ，）アルキルアミノ（ＣＩＣａ）ア
ルキルで置涙されたフェニル、ハロまたはオキシ。Aliphatic RIG and/or all substituent moieties or CI-C, alkyl, C, -Ca alkenyl or C
z Cs alkynyl. Preferably, the part containing the fat group is C! -C%'/chloroalkyl, while cycloaliphatic refers in particular to C3-C6 cycloalkyl-C,-C,alkyl. Such aliphatic, alicyclic and alicyclic-aliphatic substituents are the following groups! (1-
3 substitutions are preferred): hydroxy, C1-c, alkoxy, c, -C, alkanoyloxy, carboxy, C1-C, alkoxycarbonyl, (e.g., 0
0 111 -C-0CzHs or -C-OC,R7), amino, C, -C6 alkylamino, di(CICs) alkylamino, c, -c6 alkanoylamino, phenyl,
Preferably 1-5, most preferably 1-2 7-, C,-C,alkoxy, C-Cm-alkyl, carboxy, carboxy-C,-CS alkyl, amine, C-06 alkylamino, di- (CICa) Alkylamino or di(CI-C,)alkylamino (CICa) Phenyl, halo or oxy substituted with alkyl.

ＲＩＯおよび（または）Ｒ１１置換分はまたアリ−Ａ−
（Ｃ６Ｃ１ｏ芳査族炭化水素）、殊にフェニルであって
もよい。The RIO and/or R11 substituents may also be ary-A-
(C6C1o aromatic hydrocarbon), especially phenyl.

アリール基は１−３個、好ましくは１−２個の置換外で
置換されていてもいなくともよく、置換外はハロ、ＣＬ
−ＣＭアルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキＡ−、カルボキシ
、アミン、ＣＩ−Ｃｇアルキルアミノおよびジ（Ｃ，−
Ｃ６）アルキルアミノから選択される。The aryl group may be substituted or unsubstituted with 1-3, preferably 1-2 substituents, and the non-substituted groups include halo, CL
-CM alkoxy, C, -C, alkyl A-, carboxy, amine, CI-Cg alkylamino and di(C, -
C6) selected from alkylamino.

ＲＩＧおよび（捷たけ）Ｈｌｌが−＼テロシクリルまた
はへテロシクリル−脂肪族である場合、ヘテロシクリル
部分は０、ＮおよびＳから選択される１−３個のへテロ
原子を含有する４−６員非芳香族環である。ヘテロシク
リル脂肪族に組合さっている脂肪族部分は好壕しくはＣ
１ｍ−Ｃ６アルキルである。このような基の複素環基は
１−３個、好ましくは１−２個のＣ，−Ｃ，アルキルま
たは自−Ｃａアルコキシ置換部分置換されていてもいな
くともよい。When RIG and Hll are -\terocyclyl or heterocyclyl-aliphatic, the heterocyclyl moiety is a 4-6 membered non-aromatic group containing 1-3 heteroatoms selected from 0, N and S. It is a family ring. The aliphatic moiety combined with the heterocyclyl aliphatic is preferably C
1m-C6 alkyl. The heterocyclic group of such groups may or may not be substituted with 1-3, preferably 1-2, C, -C, alkyl or auto-Ca alkoxy moieties.

ＲｌＧおよび（または）Ｒ１１がへテロアリールまたは
−テロ脂肪族を示す場合、複素環部分は０、ＮおよびＳ
から選択される１−３個のへテロ原子を含有する５−６
員芳査族庫であゆ、そして脂肪族（好ましくは７′ルギ
ル部分は１−６個の炭素原子を有している。かかる＃部
分の−”・テロアリール環は１−５個、好ましくは１−
２個の置換外で置換されていてもよく、置換外はｃｌ−
ｃ、アルキル、Ｃ，−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、カ
ルボキシｆｃｉ−Ｃｇ）アルキル、アミノ、（ＣｔＣａ
）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、
アミン（ＣＩＣｓ）アルキルおよびジ（ＣＩ−Ｃｇ）ア
ルキルアミノ（Ｃ，−Ｃ，）アルキルから選択される。When RlG and/or Rl1 represent heteroaryl or -teroaliphatic, the heterocyclic moiety is 0, N and S
5-6 containing 1-3 heteroatoms selected from
The members are aromatic, aliphatic, and aliphatic (preferably the 7'lugyl moiety has 1-6 carbon atoms. −
It may be substituted outside of the two substitutions, and the outside of the substitution is cl-
c, alkyl, C, -C6 alkoxy, carboxy, carboxy fci-Cg) alkyl, amino, (CtCa
) alkylamino, di(C1-C6)alkylamino,
Amine (CICs) selected from alkyl and di(CI-Cg)alkylamino(C,-C,)alkyl.

ＲＩＬＩおよびＲＩＪ葭換分部分れらが連結しているＳ
ｏ　と−緒になって０−２個の二重結合およびＯ，Ｎお
よびＳから選択されるＯ　−２４７Ａｊの追加のへテロ
原子を含有する４−６−の硫黄含有複素環を示すことも
あり、この環は硫黄原子を介してアルキレン（Ａ）ＩＫ
連結されてスルホニウム基を形成する。The S where RILI and RIJ are connected
o may also denote a 4-6-sulfur-containing heterocycle containing 0-2 double bonds and an additional heteroatom of O selected from O, N and S , and this ring is connected to alkylene (A) IK via the sulfur atom.
linked to form a sulfonium group.

■ ＲＩＯ−Ｓ　−Ｒ１１で形ｒｖ、される複素環は１−３
個、好捷しくは１−２１固の置部分で１直僕されていで
もよく、この置僕分Ｇ、１次のものから選択される： １−３個のヒドロキシ、Ｃ＋　　（２ｓアルコキシ、カ
ルボキシ、ハロ、アミノ、Ｃ＋’　　Ｃ６アルキルアミ
ノ甘たはジ（ｃ、：１−　Ｃａ　）アルキルアミノ基で
置快されていてもよいＣ，−Ｃ，、アルキル； ヒト「」キシ： Ｃ＋　　（、′６ア刀一つキ／′； Ｃ，−Ｃｇアルカノイルオキシ； アミノ； Ｃ１−Ｃ，アルキルアミノ； ジ（Ｃ＋−Ｃａ）アルキルアミノ； Ｃ＋　　Ｃｓアルカノイルアミノ； カルボキシ： ｅｌ−ｃ、アルコキシカルボニル； ハｌコ； オキソ：および ノエニル。■Heterocycle in the form rv in RIO-S -R11 is 1-3
1-3 hydroxy, C+ (2s alkoxy, carboxy , halo, amino, C+' C6 alkylamino sweet or C, -C,, alkyl which may be substituted with a di(c,:1-Ca) alkylamino group; human ""xy: C+ (,' C, -Cg alkanoyloxy; Amino; C1-C, alkylamino; Di(C+-Ca) alkylamino; C+ Cs alkanoylamino; Carboxy: el-c, alkoxycarbonyl; Hal Co; Oxo: and Noenyl.

複素環はＣ３−Ｃ，炭素環、フェニル環、５−６員複素
練（０，ＮおよびＳから選択されるペデロ原子１−・４
個を含有する）またけ５−６畝ヘテｒ７アリール環（０
、ＮおよびＳから選択されるへ、テロ原子１−４個を含
有する）に縮合Ｌ２てい一７′もよく、縮合滓はいずれ
も硫黄含有値素環に関連して子連（７た置部分１−３１
ｊ￥’ｉ１．．好ましくは１−２個で置換さｔｉ−てい
てもよい。Heterocycles are C3-C, carbocycles, phenyl rings, 5-6 membered heterocycles (1-4 pedero atoms selected from 0, N and S).
) spanning 5-6 ridges hetero7 aryl ring (containing 0
, N and S, containing 1-4 teloatoms), and the condensation residue may be a sulfur-containing elemental ring containing 1-4 teloatoms). Part 1-31
j￥'i1. ．． Preferably, 1-2 may be substituted.

本発明の特に好膚な昨保Ｖ（、は、 （ａ）　　Ｒ”およびａｌｌはそれぞれ独立しＴ　ｃ、
、　　ｃ、　７Ａ−キ、ｎ。A particularly advantageous example of the present invention is V(, (a) R'' and all are each independently T c,
, c, 7A-ki, n.

をボすか、または （ｂ）　　ＲＩＯおよびＲ１１Ｉ、まそｊらが結合して
いるｓｏ　と共に式ｆｌ）の化合物；およびその製薬上
許容し得る塩が包含さハフる。or (b) a compound of formula fl) together with so to which RIO and R11I, Masoj et al. are attached; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

ＲＩＬＩお工びＲ１１がアルキルである好ましい２−置
部分の例には、 および このサブクラスのうちで、好ましい化合物はＡが−（Ｃ
Ｈ２）ｎ　−（ｎが２．３寸たは４でさる）である化合
物であり、最も好ましくはＡが−ＣＨ２ＣＨ２−であり
、そしてを示す化合物である。特に好ましいのは、Ｒ８
が水素であり、５Ｒ１６Ｓ、８Ｒ，を有する化合物であ
る。Examples of preferred 2-substituted moieties in which R11 is alkyl include and within this subclass, preferred compounds are those in which A is -(C
H2) n - (where n is 2.3 or 4), most preferably A is -CH2CH2-, and. Particularly preferred is R8
is hydrogen, and is a compound having 5R16S, 8R.

本発明の最も好ましい態様には、 式（１）の化合物およびその製薬上許容し得る塩が包含
される。このサブクラスのうちで、好適な化合物はＡが
−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは２．３または４である）であり
、最も好ましくはＡが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、かつ（
ａ）Ｒ’およびＲ８が一緒になって を示すか、または（ｂ）　Ｒ’は水素であり、そしてＲ
１が水素、る化合物である。特に好ましいのはＲ−が水
素であり、そ位５Ｒ，６８，８Ｒを有する化合物である
。The most preferred embodiments of the invention include compounds of formula (1) and pharmaceutically acceptable salts thereof. Within this subclass, preferred compounds are those in which A is -(CH2)n-, where n is 2.3 or 4, most preferably A is -CH2CH2-, and (
a) R' and R8 together represent; or (b) R' is hydrogen and R
This is a compound where 1 is hydrogen. Particularly preferred are compounds in which R- is hydrogen and has 5R, 68, and 8R at that position.

本発明の最も好ましい態様は式 〔式中、Ｒ２は水素、陰イオン電荷または通常の容易に
除去し得るカルボキシル保護基であり、但ＬＲ２が水素
または保護基である場合対アニオンも存在する〕を有す
る化合物およびその製薬上許容し得る酸付加塩を包含す
る。A most preferred embodiment of the invention is a compound of the formula: where R2 is hydrogen, an anionic charge or a conventional easily removable carboxyl protecting group, provided that if LR2 is hydrogen or a protecting group, a counter anion is also present. and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

式（１）のＲＩＧおよびａｌｌが異っている場合、この
化合物のＲおよびＳ光学異性体双方ならびにそのエピマ
ー混合物が形成されることが明白である。本発明はその
範囲内にこのような光学異性体およびエピマー混合物す
べてを包含することが企図されている。同様に、６−置
部分はある場合には例えばヒドロキシメチルのようにＲ
またはＳいずれかの配位であり、得られた異性体および
そのエピマー混合物は本発明に包含される。It is clear that when RIG and all in formula (1) are different, both the R and S optical isomers of the compound and epimeric mixtures thereof are formed. The present invention is intended to include within its scope all such optical isomers and epimeric mixtures. Similarly, 6-positioned moieties may in some cases R
or S coordination, and the obtained isomers and epimer mixtures thereof are included in the present invention.

一般式（１）のカルバベイム誘導体は式■ 〔式中Ｒ１およびＲ８は先の定義のとおりであり、そし
てＲ２′は通常の容易に除去され得るカルボキシル保護
基を示す〕を有する出発物質から製造される。式（町の
化合物は例えば欧州特許出願第３ａ８６９号（化合物Ｌ
）に開示され、そこに記載の一般的方法によって製造す
ることができる。Carbabeme derivatives of the general formula (1) are prepared from starting materials having the formula ■ where R1 and R8 are as defined above and R2' represents a conventional easily removable carboxyl protecting group. Ru. The compound of the formula (machi) is for example European patent application no.
) and can be produced by the general method described therein.

出発物質（１■）から化合物（１）を製造する方法は次
の反応式によって要約することができる。The method for producing compound (1) from starting material (1) can be summarized by the following reaction formula.

ｌ −ヒ記方法を詳述するに、出発物質（１）を不活性有機
溶媒例えばメチレンクロライド、アセト、ニトリルまた
はジメチルホルムアミド中塩基例えばジイソプロピルエ
チルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピ
リジン等の存在下Ｋｔ’！’ｊ等モル量のジフェニルク
ロロホスフェートと反応させて中間体（ＩＶ）を生成さ
せる。中間体（ＩＩＩ）の２−位でのジフェニルホスホ
リルオキシ残留基を確保するアシル化は約−２０°乃至
＋４０℃の温度最も好ましくは約０℃で有利に実施され
る。中間体（ｆＶ）は所望により単離することができる
が、単離もしくは精製することなく次の工程に好都合に
使用される。In detailing the method described above, the starting material (1) is dissolved in an inert organic solvent such as methylene chloride, acetate, nitrile or dimethylformamide in the presence of a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, etc. ! 'j to react with an equimolar amount of diphenylchlorophosphate to form intermediate (IV). The acylation to ensure a diphenylphosphoryloxy residual group at the 2-position of intermediate (III) is advantageously carried out at a temperature of about -20° to +40°C, most preferably about 0°C. Intermediate (fV) can be isolated if desired, but is conveniently used in the next step without isolation or purification.

中間体（ＩＶ）は通常の置換反応によ抄中間体（Ｖ）に
変換される。すなわち、中間体（ｆＶ）を不活性有機溶
媒例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキサイドまたはアセトニトリル中塩基例えばジイ
ソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウムまたは４−ジメチルアミノピ
リジンの存在下にはソ等モル量の式 ％式％ 〔式中ＡはＣ，−Ｃ，直鎖または有枝鎖アルキレンを示
す〕を有するメルカプタン試薬と反応させることができ
る。置換の温度は臨界的ではないが、有利な温度範囲は
約−４０℃乃至２５℃である。最も都合よく、反応は冷
却例えば約０℃で実施される。Intermediate (IV) is converted to papermaking intermediate (V) by a conventional substitution reaction. That is, intermediate (fV) is dissolved in an inert organic solvent such as dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or acetonitrile in the presence of a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, sodium bicarbonate, potassium carbonate or 4-dimethylaminopyridine. It can be reacted with equimolar amounts of mercaptan reagents having the formula % where A represents C, -C, straight-chain or branched alkylene. Although the temperature of substitution is not critical, an advantageous temperature range is about -40°C to 25°C. Most conveniently, the reaction is carried out chilled, eg at about 0°C.

次に、中間体（Ｖ）を不活性有機溶媒中塩基の存在下に
メタンスルホニルクロライドまたはその官能性アシル化
均等物例えばメタンスルボン酸無水物でアシル化してメ
タンスルホニルオキシ脱阪基（中間体■）を提供する。Intermediate (V) is then acylated with methanesulfonyl chloride or its functional acylated equivalent, such as methanesulfonic acid anhydride, in the presence of a base in an inert organic solvent to form a methanesulfonyloxydesaka group (intermediate ■). I will provide a.

アシル化は不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、
メチレンクロライド、アセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミド中適当な塩基例えばジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン
等の存在下で実施される。反応は広い温度範囲例えば−
４０℃乃至＋４０℃で実施されるが、冷却例えば約−５
０℃乃至−４０℃で綴本有利に実施される。Acylation is carried out using an inert organic solvent such as tetrahydrofuran.
It is carried out in methylene chloride, acetonitrile or dimethylformamide in the presence of a suitable base such as diisopropylethylamine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like. The reaction takes place over a wide temperature range, e.g.
It is carried out at a temperature of 40°C to +40°C, but cooling e.g.
Binding is advantageously carried out at 0°C to -40°C.

中間体（Ｖｌ）を次に置換反応に受けしめて中間体（１
）にヨード脱離基を提供する。この物別な基は式（１）
のカルバペネム最終生成物の製造を大巾に容易にするこ
とがわかったー４それ故、一般式（ｎ）の中間体が本発
明の好ましい態様を構成している。Intermediate (Vl) is then subjected to a substitution reaction to form intermediate (1)
) provides an iodo leaving group. This particular group is represented by formula (1)
It has been found that the preparation of carbapenem end products of -4 therefore, intermediates of general formula (n) constitute a preferred embodiment of the present invention.

メタンスルホニルオキシ脱離基の置換は中間体（■）を
不活性有機溶媒例えばアセトン、ジメチルホルムアミド
またはジメチルスルホキサイド中ヨーダイトイオン源と
反応させるこにによって実施される。ヨーダイトイオン
を提供するのに使用される溶媒中でイオン化する任意の
化合物、例えばアルカリ金属ヨウ化物例えばＮａＩまた
はＫＩを使用することができる。置換温度は臨界的では
ないが、室温またはそれ以上の温度が適切な時間で反応
の完了を達成するのに最も有利である。ヨーダイトイオ
ンの源は中間体（■）に関連してはｙ当ｉｔたは過剰の
ヨーダイトイオンを提供するような量で使用される。Displacement of the methanesulfonyloxy leaving group is carried out by reacting the intermediate (■) with a source of iodite ion in an inert organic solvent such as acetone, dimethylformamide or dimethylsulfoxide. Any compound that ionizes in the solvent used to provide iodite ions can be used, such as alkali metal iodides such as NaI or KI. Although the displacement temperature is not critical, temperatures at or above room temperature are most advantageous to achieve completion of the reaction in a reasonable amount of time. The source of iodite ions is used in such an amount as to provide y equivalent or excess of iodite ions in relation to the intermediate (■).

式（１）の所望のカルバペネム誘導体の製造は中間体（
Ｉｆ）のヨード脱離基を一般式 を有する所望のサルファイドにより求核置換することに
よって実施される。中間体（ｎ）を不活性有機溶媒中銀
イオンの存在下所望のサルファイドの少くとも等量好ま
しくは過剰前と反応させる。適当な不活性有機溶媒には
、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチレンク
ロライド、ジグライム、ジメトキ７エタン、等が包含さ
れる。実質的に１　　　　　　　溶媒中でイオン化し、
銀イオンおよび不活性陰イオンを生じる任意の銀化合物
例えばＡｇＣｌＯ４を銀イオン源として使用することが
できる。一般に、置換を容易にするにははソ当量（中間
体■に関して）の銀イオンを使用するのが好ましい　反
応は広い温度範囲例えば約−２５℃乃至約＋２５℃で実
施することができるが、好ましくはＯ℃近辺で行われる
。中間体（■′）はそれと組合された対アニオン（使用
した銀塩から得られる）を有し、このアニオンはこの段
階で異った対アニオン例えば製薬上許容し得るアニオン
と常法により置換することができる。あるいはまた、対
アニオンは次に脱保護本工程中で除去することができる
。The production of the desired carbapenem derivative of formula (1) involves the intermediate (
If) is carried out by nucleophilic displacement of the iodo leaving group by the desired sulfide having the general formula. Intermediate (n) is reacted with at least an equal amount, preferably an excess, of the desired sulfide in the presence of silver ions in an inert organic solvent. Suitable inert organic solvents include, for example, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, diglyme, dimethoxethane, and the like. substantially 1 ionized in the solvent,
Any silver compound that yields silver ions and inert anions, such as AgClO4, can be used as a source of silver ions. In general, it is preferred to use so equivalents (with respect to intermediate 1) of silver ion to facilitate substitution. The reaction can be carried out over a wide range of temperatures, e.g. from about -25°C to about +25°C, but is preferred. is carried out at around 0°C. The intermediate (■') has associated with it a counteranion (obtained from the silver salt used), which is replaced at this stage with a different counteranion, for example a pharmaceutically acceptable anion, in a conventional manner. be able to. Alternatively, the counteranion can then be removed during the main deprotection step.

中間体（１′）のカルボキシル保傾基Ｒ２′を除去する
脱保護本工程は常法例えば〃口溶媒分解、化学的還元ま
たは水素添加により達成される。接触水添によって除去
し得る保護Ｍ例ｉばｐ−ニトロベンジル、ベンジル、ベ
ンズヒドリルまたは２−ナフチルメチルを使用する場合
、適当な溶媒例えばジオキサン−水−エタノール、デト
ラヒドロフランーりん酸水素二カリウム水溶液等の中の
中間体（１’）ｉｉ−４気圧の７に累圧力下０−５０℃
の温度で約０．、．２４−４時間水添触媒例えばパラジ
ウム付き木炭、水酸化パラジウム、酸化白金等の存在下
で処理することができる。Ｒ２／力槽１ｊえば０−ニト
ロベンジルのような基であるときは、脱保護基に光分解
を使用することもできる。例えば２，２．２−）リクロ
ロエチルのような保護基は温和な徂鉛還元で除去するこ
ともできる。同様に、その他の通常のカルボキシル保護
基は当業者に既知の方法で除去することができる。最後
に、前述の如く、Ｒ２１が生理学的に加水分解可能なエ
ステル例えばアセトキシメチル、フタリジル、インダニ
ル、ピバロイルオキシメチル、メトキシメチル等である
式（１’）の化合物は憎保護基介することなく宿主に直
接投与することができる。それはこれらのエステルは生
理学的粂件下で生体内で）Ｊｎ水分解されるからである
。This deprotection step of removing the carboxyl protecting group R2' of intermediate (1') is accomplished by conventional methods such as solvent decomposition, chemical reduction or hydrogenation. When using protection M, such as p-nitrobenzyl, benzyl, benzhydryl or 2-naphthylmethyl, which can be removed by catalytic hydrogenation, suitable solvents such as dioxane-water-ethanol, detrahydrofuran-dipotassium hydrogen phosphate are used. Intermediate (1') in aqueous solution etc. under cumulative pressure of 7 to 2-4 atmospheres 0-50℃
At a temperature of about 0. ,．． The treatment can be carried out in the presence of a 24-4 hour hydrogenation catalyst such as palladium on charcoal, palladium hydroxide, platinum oxide and the like. When R2/R2 is a group such as 0-nitrobenzyl, photolysis can also be used to remove the protecting group. Protecting groups such as 2,2.2-)lichloroethyl can also be removed by mild lead reduction. Similarly, other conventional carboxyl protecting groups can be removed by methods known to those skilled in the art. Finally, as mentioned above, compounds of formula (1') in which R21 is a physiologically hydrolyzable ester, such as acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl, etc., can be prepared without the use of a protective group. Can be administered directly to the host. This is because these esters are hydrolyzed in vivo under physiological conditions.

Ｒ１および（または＞Ｒ１１膚儂′＋または置摸分Ａに
連結されているヘテロ芳香族求核基が企図された反応過
程で阻害する可能性のある百Ｔ化基を含有している湯治
、この基は通常の保護基で保護し、次に脱保護し７で所
望の官能基金再生することもできる。適当な保護基およ
びこの基の導入、除去操作は当業者に周知である。The heteroaromatic nucleophilic group linked to R1 and (or >R11) or substitute A contains a 10T group that may inhibit the intended reaction process, This group can also be protected with conventional protecting groups and then deprotected to regenerate the desired functionality in 7. Suitable protecting groups and procedures for introducing and removing this group are well known to those skilled in the art.

その他のβ−ラクタム抗生物質の場合の如く、一般式（
１）の化合物は既知の方法により製薬上許容し得る塩に
変換することができ、これらの塩は本発明の目的のため
Ｋは塙とされていない化合物と実質的に均等である。そ
れで、例えば、Ｒ２が陰イオン電衝である式（１）の化
合物を適当な溶媒に溶解し次に当量の製薬上許容し得る
酸を添加することができる。所望の酸付加塩は常法例え
ば溶媒沈殿、凍結乾燥等により採取することができる。As in the case of other β-lactam antibiotics, the general formula (
The compounds of 1) can be converted into pharmaceutically acceptable salts by known methods, and these salts are substantially equivalent to compounds for which K is not designated for the purposes of the present invention. Thus, for example, a compound of formula (1) in which R2 is an anionic potential can be dissolved in a suitable solvent and then an equivalent amount of a pharmaceutically acceptable acid added. The desired acid addition salt can be obtained by conventional methods such as solvent precipitation, lyophilization, and the like.

その他の塩基性またけ酸性官能基が式（１）の化合物中
に存在している場合、製薬上許容し得る塩基付加塩およ
び酸付加塩は既知の方法で同様に製造することができる
。When other basic or acidic functional groups are present in the compound of formula (1), pharmaceutically acceptable base addition salts and acid addition salts can be similarly prepared by known methods.

Ｒ２が水素または歯イオン電荷である式（１）の化合物
またはその製薬上許容し得る塩はまた常法によりＲ２が
生理学的に加水分解可能なエステル基である相当する化
合物に変換することができるし、あるいはＲ２が通常の
カルボキシル保護基である式（１）の化合物をＲ２が水
素、陰イオン電荷もしくは生理学的に加水分解し得るエ
ステル基である相当する化合物またはその製薬上許容し
得る塩に変換することができる。Compounds of formula (1), or pharmaceutically acceptable salts thereof, in which R2 is hydrogen or an ionic charge, can also be converted by conventional methods into corresponding compounds in which R2 is a physiologically hydrolyzable ester group. or a compound of formula (1) in which R2 is a conventional carboxyl protecting group to a corresponding compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which R2 is hydrogen, an anionic charge or a physiologically hydrolysable ester group. can be converted.

Ｒ２が水素、陰イオン電荷または生理学的に加水分解可
ＮＴｈなカルボキシル保護基である一般式（１）の新規
なカルバペネム誘導体またはその製薬上ｆｆ容し轡る塩
は種々のグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して活性
を有する強力な抗生物質であり、そしてこれらは例えば
生長促進の動物飼料添加剤、食品防腐剤、工業−ヒの適
用例、例えば水性ペイントおよび製紙ミルの白水で有害
ａ酌の発育を抑制するための殺菌剤、そして医療、歯科
用装置での有害細菌の発育を破壊もしくは抑制する消毒
剤として使用することができる。しかし、これらのもの
はグラム陽性またはダラム陰性函によって起る人および
他の動物の感染性疾病の処置に特に有用である。Novel carbapenem derivatives of general formula (1), or pharmaceutically acceptable salts thereof, in which R2 is hydrogen, an anionic charge or a physiologically hydrolyzable NTh carboxyl protecting group, are effective against various Gram-positive and Gram-negative bacteria. and these are potent antibiotics with activity against the growth of harmful axes in e.g. growth-promoting animal feed additives, food preservatives, industrial applications such as water-based paints and white water of paper mills. It can be used as a disinfectant to inhibit the growth of harmful bacteria and as a disinfectant to destroy or inhibit the growth of harmful bacteria on medical and dental equipment. However, they are particularly useful in the treatment of infectious diseases of humans and other animals caused by Gram-positive or Durham-negative cases.

本発明の製薬上活性な化合物は単独で使用することがで
きるし、あるいは、活性カルバペネム成分に加えて、製
薬上許容し得る担体または希釈剤を包含する製薬組成物
とに処方すること本できる。化合物は種々の手段で投与
することができる。主たる関心のある手段は経口、局所
もしくは非経口（静脈内もしくは筋肉内注射）を包含す
る。製薬組成物は固体形態例えばカプセル剤、錠剤、散
剤等あるいは液体形態例えば液剤、懸濁剤または乳剤で
あり得る。注射用組成物（好ましい投与経路）はアング
ルまだは多投４轍容器中の単位投与脩形態で調製され、
処方用剤例えば螢濁剤、安定剤および分散剤を含有する
ことができる。組成物は即時使用形態または適当なビヒ
クル例えば水を伴う投与簡舟生のための粉末形態であっ
てよい。The pharmaceutically active compounds of this invention can be used alone or can be formulated into pharmaceutical compositions that include, in addition to the active carbapenem component, a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Compounds can be administered in a variety of ways. Means of primary interest include oral, topical or parenteral (intravenous or intramuscular injection). Pharmaceutical compositions may be in solid form, such as capsules, tablets, powders, etc., or in liquid form, such as solutions, suspensions or emulsions. Injectable compositions (preferred route of administration) are prepared in unit dose form in 4-way multi-dose containers;
Prescription agents such as clouding agents, stabilizing agents and dispersing agents may be included. The compositions may be in ready-to-use form or in powder form for easy administration with a suitable vehicle such as water.

投与のだめの適用量は使用１する特別の化合物、処方さ
れた特別の組成物、投与経路、宿主の性状および処置す
る特別の部位および微生物に基いて大巾に左右される３
、それで、特別な好ましい適用量および適用経路の選択
は医師の判断に委ねられる。しかし、一般には化合物は
約５−２０ＯＮｉ／に９／日の量で補乳動物宿主に非経
口または経［］投与することができる。投与は一般には
分割された投与量例えば３〜４回／日で行われる。The dosage to be administered depends largely on the particular compound used, the particular composition formulated, the route of administration, the nature of the host and the particular site and microorganisms to be treated.
, so the selection of the particular preferred dosage and route of application is left to the judgment of the physician. However, in general the compounds can be administered parenterally or orally to a mammalian host in an amount of about 5-20 ONi/day. Administration is generally carried out in divided doses, for example 3 to 4 times per day.

本発明のカルバペネムの試験管内および生体内での強力
な広いスペクトルの抗菌活性および該化合物の低冴性を
具体的に脱明するために、本発明の好適なカルバペネム
化合物、すなわち実施例１で製造した３−Ｃ２−（１−
テトラヒドロチオフエニウム）エチルチオ）　−６ａ　
−（＋　−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ［五２．０　］］ヘプトー２−エンー
２−カルボキシレーに帰る生物学的データを以下に提示
する。In order to specifically reveal the potent broad-spectrum antibacterial activity of the carbapenem of the present invention in vitro and in vivo and the low efficacy of the compound, a preferred carbapenem compound of the present invention, namely prepared in Example 1 3-C2-(1-
Tetrahydrothiophenium)ethylthio)-6a
-(+ -(R)-Hydroxyethyl]-7-oxo-
Biological data returning to 1-azabicyclo[52.0]]heptoe2-ene-2-carboxylene are presented below.

試験管内活性 水に溶解し、栄養プロスで希釈した後の上記カルバペネ
ム化合物の試料は、管希釈により３７℃で一色培養する
ことにより測定したｍ　ｅ　ｆ　／一対指示された微生
物で次の最小阻止濃度ｆＭ、　１．　Ｃ，）を示すこと
がわかった。Ｎ−ホルムイミドイルチェナマイシンを比
較化合物として含めた。Samples of the above carbapenem compounds after being dissolved in activated water in vitro and diluted with Nutripros have a minimum inhibitory concentration of m e f /pair of the indicated microorganisms, determined by monochromatic incubation at 37°C by tube dilution. fM, 1. C,). N-formimidoylchenamycin was included as a comparison compound.

実施例１のカルバペネム誘導体の試験管内抗菌活性ＭＩ
Ｃ（ｍｃｔ／１ｄ） Ｎ−ホルムイミド Ｓ、　＝ユーモニエ（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）Ａ−９５
８５０，００２０，００４ Ｓ、ピオゲネス（ｐｙｏｇｅｎｅｓ） Ａ−９６０４０，００４０，００１ Ｓ、アウレウス（ａｕｒｅｕｓ） Ａ　−９５５７０，００８０，０［１４Ｓ、アウレウス ＋５０％血清Ａ−９５３７０，０３０，０１６Ｓ６アウ
レウス （Ｐｅｎ、　−ｒｅｓ）Ａ−９６０６０，０１６０，０
０ＢＳ、アウレウス （Ｍｅｔ）ｃ−ｒｅｓ、）Ａ１５０９７　　　　　　２
　　　　　　　［Ｌ５Ｓ　フェカリス（ｆａｅｃａｌ　
１ｓ）Ａ２０６８８　　　　　　　　　　　０．５　　
　　０５Ｅ、コリ（ｃｏｌｉ） （１ｏ−’希釈）Ａ１５１１９　　　（１０３０，０１
６Ｅ、コリ ３ （１０）　　　Ａｌ５１１９　　　　Ｇ、０６　　　　
　　０．０５Ｅ、コリ （１０−２）　　　Ａ１５１１９　　　　　Ａ０６　　
　　　０．０６Ｅ、コリ （１０”）　Ａ２０３４１−１　　’　　　Ｑ、０３　
　　　　０．０３Ｅ、コリ （１０−３）Ａ２０３４１−Ｉ　　　　Ｑ、０３　　　
　　０．０３Ｅ、コリ （１０−２）Ａ２０５４１−Ｉ　　　　　Ｑ、０６　　
　　　　　Ｑ、１３に、ニューモニエ（ｐｎｅｕｍｉ　
ａｅ　）Ａ９６６４　　　　　　　　　　　［１０６０
，１３に、ニューモニエ Ａ２０４６８　　　　　　　　　０．１５　　　　　　
０．０６Ｐ、ミラピリス（ｍｌ　ｒａｂｉ　ｌ　ｉ　ｇ
　）Ａ−９９００α１３　　　　　　０．０６Ｐ、ブル
ガリス（ｖｕｌｇａｒｉｄ Ａ−；１Ｍ５５９　　　　　　　０．０５　　　　　　
　は０３Ｂ２モルガニイ（ｍｏｒｇａｎｉ　ｉ　）Ａｌ
５１５３　　　　　　　　　　　　　　０．０６　　　
　　０．１５Ｐ、レトゲリｆｒｅｔｔｇｅｒｉ） Ａ２２４２４　　　　　　　　　　　　　　　０．２５
　　　　　０．２５Ｓ、マルセセンス（ｍａｒｃｅｓｃ
ｅｎｓ）Ａ２００１９　　　　　　　　　　　　　　０
．０６　　　　０．０３Ｅ、クロアカニｆｃｌｏａｃａ
ｅ） Ａ−９６５９［１，１３α０６ Ｅ、クロアカニ Ａ−９６５６０，１３［１０６ Ｐ、エルギノザ（ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）Ａ−９８４３
Ａ　　　　　　　　　　　　　１　　　　　　　１Ｐ、
エルギノザ Ａ２１２１３　　　　　　　　　　　　　α２５　　　
　　Ｑ、２５Ｈ，インフルエンザ（ｉｎｆ　ｌ＋＋ｅ＊
ｚａｅ　）Ａ−９８３３８１６ Ｈ，インフルエンザ Ａ２０１７８　　　　　　　　　　　　８　　　　　３
２Ｈ，インフルエンザ Ａ２１５１８　　　　　　　　　　　　８　　　　　５
２Ｈ，インフルエンザ Ａ２１５２２　　　　　　　　　　　　８　　　　　’
５２Ｂ、フラジリス（ｆｒａｇｉｌｉｓ） Ａ２２８６２　　　　　　　　　　　　０．Ｃ１０、０
，０１６Ｂ、フラジリス Ａ２２０５３　　　　　　　　　　　　α０６　　　　
α０６Ｂ、７２ジリス に２２６９６　　　　　　　　　　　α２５　　　α１
３Ｂ、フラジリス Ａ２２８６５　　　　　　　　　　　　α０６　　　１
生体内活性 神々の微生物で実験室的に感染されたマウスに筋肉内投
与した後の実施例１の化合物およびＮ−ホルムイミドイ
ルチェナマイシンの生体内治療効果を次の表に示す。Ｐ
Ｄ５０（逮染マウスの５０チに防御を与えるのに必要な
一饋、■／初）を示す。In vitro antibacterial activity MI of the carbapenem derivative of Example 1
C (mct/1d) N-formimide S, = pneumoniae A-95
850,0020,004 S, pyogenes A-96040,0040,001 S, aureus A -95570,0080,0 [14S, aureus + 50% serum A-95370,030,016S6 aureus (Pen, - res)A-96060,0160,0
0BS, Aureus (Met) c-res, )A15097 2
[L5S faecal
1s) A20688 0.5
05E, coli (1o-' dilution) A15119 (1030,01
6E, Cori 3 (10) Al5119 G, 06
0.05E, Cori (10-2) A15119 A06
0.06E, stiffness (10”) A20341-1' Q, 03
0.03E, Cori (10-3) A20341-I Q, 03
0.03E, Cori (10-2) A20541-I Q, 06
Q. On the 13th, pneumi
ae ) A9664 [1060
, 13, Pneumoniae A20468 0.15
0.06P, mirapiris (ml rabbit
) A-9900α13 0.06P, vulgaris (vulgarid A-; 1M559 0.05
is 03B2 Morgani Al
5153 0.06
0.15P, frettgeri) A22424 0.25
0.25S, marcescens
ens) A20019 0
．． 06 0.03E, black crab fcloaca
e) A-9659[1,13α06 E, Aeruginosa A-96560,13[106 P, aeruginosa A-9843
A 1 1P,
Aeruginoza A21213 α25
Q, 25H, influenza (inf l++e*
zae ) A-9833816 H, influenza A20178 8 3
2H, Influenza A21518 8 5
2H, Influenza A21522 8'
52B, fragilis A22862 0. C10,0
,016B, Fragilis A22053 α06
α06B, 22696 α25 α1 for 72 ground squirrel
3B, Fragilis A22865 α06 1
In vivo activity The in vivo therapeutic efficacy of the compound of Example 1 and N-formimidoylchenamycin after intramuscular administration to mice laboratory infected with the divine microorganism is shown in the following table. P
D50 (one dose required to confer protection on 50 infected mice, ■/first) is shown.

感染マウスの筋内内処置での防御効果 ８．アウレウスＡ−９６０６１×１０９　０．１９　　
　　０．０７”１＞、　コリ　　　　　Ａｌ５１１９　
　６Ｘ＋０６　　１．６　　　　　　　２．２　　”Ｋ
、二１−モニエＡ−９６６４７Ｘ１０６　　５　　　　
　　２．４　　”Ｅ、クロアカニＡ−９６５９４Ｘ＋０
６　　１．３　　　　　　−ＰベラビリスＡ−９９００
４ＸＩＵ６　７．７　　　　３／１５Ｐ、ブルガリヌＡ
２１５５９　４ｘ１ｏ５　　５ｓ　　　　　　　−Ｐ、
し）ゲリＡ１５１６７−２３ＸＨ１Ａ７　　　　６．９
Ｍ１モルカニイＡ１５１４９　７Ｘ１０　　　５．５　
　　　　　−８．マルセセンスＡ２０６ろ５９Ｘ１０　
　　５　　　　　　　−Ｐ、エルギノザＡ−９８４６ａ
　３×１０　　　０．６　　　　　　［１，５”Ｐ、エ
ルギノザＡ−２０４５１３Ｘ１（１’　　　　０．８　
　　　　０．４Ｐ、エルギノザＡ２０５９９　９Ｘｉ’
Ｄ’　　　１．３　　　　　　−奈文献データ 処置計画：マウスを感染後（Ａ２１５５９、Ａ１５１６
７−２、Ａ９９００、Ａ９８４５　ａ、　Ａ２０４８１
、Ａ２０５９９）０および２時間薬物で筋肉内処置し、
あるいは１および五５時間（その他全部→で処置した；
各テストに５匹のマウスを使用した。Protective effect of intramuscular treatment of infected mice 8. Aureus A-96061×109 0.19
0.07”1>, Cori Al5119
6X+06 1.6 2.2”K
, 21-Monier A-96647X106 5
2.4”E, black crab A-96594X+0
6 1.3 -P Verabilis A-9900
4XIU6 7.7 3/15P, Bulgarine A
21559 4x1o5 5s-P,
) Geri A15167-23XH1A7 6.9
M1 Molcanii A15149 7X10 5.5
-8. Marcescens A206ro 59X10
5-P, Aeruginosa A-9846a
3×10 0.6 [1,5”P, Aeruginoza A-204513X1 (1' 0.8
0.4P, Aeruginoza A20599 9Xi'
D' 1.3 - Literature data Treatment plan: After infection of mice (A21559, A1516
7-2, A9900, A9845 a, A20481
, A20599) treated intramuscularly with drug for 0 and 2 hours;
or 1 and 55 hours (all others treated with →);
Five mice were used for each test.

毒性 マウスの頭蓋内投与後の実施例１の化合物の毒性を測定
し、次の表に示す。The toxicity of the compound of Example 1 after intracranial administration in toxic mice was determined and is shown in the following table.

化合物　　　　　　　　　）４０　　　　　〜５Ｎ−ホ
ルムイミドイル チェナマイシン　　　　　　　　３２　　　　　　　〜
５筋肉内投与後のマウスの血中濃度 マウスに２０１１ｖ／Ｋｖ筋肉内投与した後の実施例１
の化合物の血中濃度および半減期を以下の表に示す。Compound) 40 ~5N-formimidoylchenamycin 32 ~
5 Blood concentration of mice after intramuscular administration Example 1 after intramuscular administration of 2011v/Kv to mice
The blood concentrations and half-lives of the compounds are shown in the table below.

実施？１１１ の化合物　　　１４．７　１ｉ５８．７　五２０．９　
＜ｏ６ｑ　　　７．４Ｎ−ホルムイミドイル チェナマイ’／７　　＋２．６　９．９　７．３２．６
　　［１７（［１５９６化合物をＱ、ＩＭりん酸緩衝剤
ＰＨ７に溶解した。implementation? 111 compound 14.7 1i58.7 520.9
<o6q 7.4N-formimidoylchenamy'/7 +2.6 9.9 7.32.6
[17([1596 Compound was dissolved in Q, IM phosphate buffer PH7.

数値は単一テストからのものであり、化合物当り４匹の
マウスを使用した。Values are from a single test, 4 mice were used per compound.

＊　　ｔｔ／２は半減期（分）を示す。*tt/2 indicates half-life (minutes).

牽＊　ＡＵＣは曲線下の面積を示す。*AUC indicates the area under the curve.

尿中回収率 マウスに筋肉内投与（２０ｈり／に９）した後の実施例
１の化合物の尿中回収率を以下の表に示す。Urinary Recovery Rate The urinary recovery rate of the compound of Example 1 after intramuscular administration (20 hours/9 days) to mice is shown in the table below.

尿中回収率 回収投与量チ ０−３　　　３−６　　　６−２４　　　０−２４化合
物　　　　　　投与後の時間 纂流側１ の化合物　　　　１５．６　　２ｊ　　　　（０，２”
１７．７±２９Ｎ−ホルムイミドイル チェナマイシン　　　１２．Ｉ　　　　Ｑ、１　　　　
＜０．１　　　１２．２±五６化合物をＱ、ＩＭりん酸
緩衝剤ｐＨ７に溶解した。Urinary Recovery Recovered Dose Chi 0-3 3-6 6-24 0-24 Compound Time After Administration 1 Compound 15.6 2j (0,2”
17.7±29N-formimidoylchenamycin 12. I Q, 1
<0.1 12.2±56 compounds were dissolved in Q, IM phosphate buffer pH 7.

数値は単一テストからのものであり、化合物当り４匹の
マウスを使用した。Values are from a single test, 4 mice were used per compound.

次に実施例を掲げて本発明を具体的に説明するが、これ
らの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。EXAMPLES Next, the present invention will be specifically explained with reference to Examples, but these Examples do not limit the scope of the present invention.

実施例１ ３−（２−Ｎ−ｉ’）ラヒドロチオフエニウム）エチル
チボキシレート ’ｙセトニトリル２０−中のｐ−ニトロベンジル−６Ｇ
−［１−（ａ）−ヒドロキシエチル］−へ７−シオキソ
ー１−アザビシクロ（５，２，０）ヘプト−２−エン−
２−カルボキシレート（１）　１．６９９’　（４，８
５ｍモル）の溶液を窒素雰囲気下０℃に冷却した。アセ
トニトリル２−中のジイングロビルエチルアミンの７２
６ｑ（１１８ｍモル）の溶液を加え、次いでアセトニト
リル１２ゴ中のジフェニルクロロホスフェ−？１．５１
１Ｆ（５，６［１ｍモル）を３分間かけて流加した。得
られた溶液を０℃で２０分間かくはんしてｐ−二トロベ
ンジル５−（ジフェニルホスホリルオキ’１）−ｂａ〜
（１，−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１
−アザビシクロｆｉ２．０）ヘプト−２−エン−２−カ
ルボキシレートが寿られた。このｊ清液にアセトニトリ
ル２ｍｌ中のジイソグロビルアミン７２６〜（７，１８
ｍモル）のＦｇ液次いでアセトニトリル２ｍｌ中の２−
メルカプトエタノール４６９■ｆ５．６３ｍモル）の溶
液を加えた。反応溶液を０℃で６時間かくはんし、次に
酢酸エチル２００−で希釈し、水２００−１２０チＨ３
？　ｏ、水ｆ５雇１００−そして塩水で洗った。乾燥（
ＭｇＳＯ＋）ｆ’ｆＧ液を蒸発させると半固体が得られ
、このものをメチレンクロライドで磨砕し、沖過すると
標記化合物＆が白色無定形固体として１．２　ｆ　（収
率６１％）１斗られた。Example 1 3-(2-N-i') Lahydrothiophenium)ethyl thiboxylate'y p-Nitrobenzyl-6G in Setonitrile 20-
-[1-(a)-Hydroxyethyl]-7-thioxo-1-azabicyclo(5,2,0)hept-2-ene-
2-carboxylate (1) 1.699' (4,8
A solution of 5 mmol) was cooled to 0° C. under a nitrogen atmosphere. Diinglobyl ethylamine in acetonitrile 2-72
A solution of 6q (118 mmol) of diphenylchlorophosphate in 12 g of acetonitrile is then added. 1.51
1F (5,6 [1 mmol)] was added over 3 minutes. The resulting solution was stirred at 0°C for 20 minutes to give p-nitrobenzyl 5-(diphenylphosphoryloki'1)-ba~
(1,-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1
-Azabicyclofi2.0) hept-2-ene-2-carboxylate was terminated. Diisoglobylamine 726-(7,18
mmol) of Fg solution and then 2-
A solution of 469 ml of mercaptoethanol (5.63 mmol) was added. The reaction solution was stirred at 0°C for 6 hours, then diluted with 200°C of ethyl acetate and diluted with 200–120°C of water.
? o, water f5 hire 100 - and washed with salt water. Drying (
Evaporation of the MgSO + It was done.

ＮＭＩ尤（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（３ｕ、ａ、
Ｊ＝６、　ｏ　Ｈｔ、　）、　２．９−３．２　（９Ｈ
、ｍ、）、５．２２（ＩＨ，ｄ、、）＝ａ　５　Ｈｚ→
およびａ２３　（２１ｉ、ｄ　、Ｊ＝ａ５Ｈ３）；ｉ　
ｒ（ＫＢｒ）ｒｍａｘ：３５００，１７７０および１７
００６＋＋　　、　Ｃ＋ａＨｚ。NMI (DMSO-d6) δ: 1.20 (3u, a,
J=6, o Ht, ), 2.9-3.2 (9H
, m, ), 5.22 (IH, d, , ) = a 5 Hz →
and a23 (21i, d , J=a5H3);i
r(KBr) rmax: 3500, 1770 and 17
006++, C+aHz.

Ｎ、０７　ＳＫ対する計算値：Ｃ，５２，９３；Ｈ，４
，９４；Ｎ、＆８７Ｓ、７．８５゜ 実験値：Ｃ，５２，８，ｓ；Ｈ，ｔ９０；Ｎ、ｓ４２：
Ｓ、ａ３１゜テトラヒドロフラン２００ｍ／中の＆の化
合物４．２２（１０，６ｍモル）の溶ｇＫ−４０℃でメ
タンスルホニルクロライド１．５　？　（１１，３ｒｒ
、モル）を加え、次いでテトラヒビ０フラン５ｍｔ中の
トリエチルアミン１．２６ｒ（１２，４ｍモル）を摘加
した。反応混合・吻を一４０℃で５時間かくはんし、次
に窒素４囲気下−３０℃で２時間かくはんし、次に酢酸
エチル（７００ｍ／）および５％りん酸水溶液（１００
０ｍＺ）の混合物に圧加した。有機；−を塩水で洗い、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、沖過しそしてシロップに濃縮した
。この物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔メチ
レンクロライド−酢酸エチル（３：１ン）で溶離〕によ
りｆ＊製すると標記化合物ｉ５５？（収率７５％）が白
色無定形固体として掛られた。Calculated value for N, 07 SK: C, 52, 93; H, 4
, 94; N, &87S, 7.85° Experimental value: C, 52, 8, s; H, t90; N, s42:
S, a31° Solution of compound 4.22 (10.6 mmol) of & in 200 m/g of tetrahydrofuran g K - 40°C of methanesulfonyl chloride 1.5 ? (11,3rr
, mol) was added and then 1.26 r (12.4 mmol) of triethylamine in 5 mt of tetrahydrofuran was added. The reaction mixture was stirred at -40°C for 5 hours, then stirred at -30°C under 4 nitrogen atmospheres for 2 hours, and then mixed with ethyl acetate (700 m/s) and 5% phosphoric acid aqueous solution (100 m/s).
Pressure was applied to the mixture at 0 mZ). Organic; -washed with salt water,
Dry with MgSO4, filter and concentrate to syrup. When this product was purified by silica gel column chromatography (elution with methylene chloride-ethyl acetate (3:1)), the title compound i55? (75% yield) was obtained as a white amorphous solid.

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）δ：　１．２５　（３Ｈ、ｄ　
、　Ｊ＝６．０Ｈｚ　）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、３Ｃ
１６−３，４０（５Ｈ、ｍ　）、４．０５−４．４０（
４ｎ、ｍ）、５．２５　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝＝１４．０
Ｈｚ　）、５．５０（ＩＨ。NMR (CDCIg) δ: 1.25 (3H, d
, J=6.0Hz), 3.05(3H,s), 3C
16-3,40 (5H, m), 4.05-4.40 (
4n, m), 5.25 (IH, d, J==14.0
Hz), 5.50 (IH.

ｄ　、　Ｊ＝１４．０Ｈｚ　）、７．７０（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝：ａ５Ｈｚ）およびａ２３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ａ５Ｈ
ｚ）；１ｒ（ＫＢｒ）γｍａｘ　：３４００．１７７０
および１６００ｃｒｎ　。分析値、ｃｔｓ　Ｈ２２Ｎ２
０會Ｓ！に対する計Ｘ値：Ｃ，４６，９０；Ｈ，４，５
６；Ｎ、５．７６゜実験値：Ｃ，４＆５２；Ｈ，４，５
２：Ｎ、５．９１゜−アザビシクロ（５，２，０）ヘプ
ト−２−エン−２−カルボキシレート アセトン２０蔵中の中（１４１体４の３５０ｍｇ（（１
７２ｍモル）およびヨウ化ナトリウム２１６〜（１，４
ｍモル）の溶液を４時間加熱還流した。アセトンを蒸発
させると白色無定形同体が優られ、このものをエーテル
（１０ｍｅ）−水（１〇−）に懸濁した。白色同体を涙
過し、真空乾燥すると白色無定形粉末として標記化合物
６００■（収率８０％）が得られた。d, J=14.0Hz), 7.70(2H, d,
J=:a5Hz) and a23(2H,d, J=a5H
z); 1r(KBr)γmax: 3400.1770
and 1600crn. Analysis value, cts H22N2
0 meeting S! Total X value for: C, 46,90; H, 4,5
6; N, 5.76° Experimental value: C, 4 &52; H, 4, 5
2:N, 5.91°-azabicyclo(5,2,0)hept-2-ene-2-carboxylate in 20 volumes of acetone (350 mg of 141 bodies 4 ((1
72 mmol) and sodium iodide 216~(1,4
mmol) solution was heated to reflux for 4 hours. Evaporation of the acetone yielded a white amorphous product which was suspended in ether (10me)-water (10-). The white compound was filtered and dried under vacuum to obtain 600 kg of the title compound as a white amorphous powder (yield: 80%).

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６　）δ：１１８（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６、ｏＨｚ）、３．２０−３．６０　（７Ｈ，ｍ）、
五８〇−４，２ｓ（２Ｈ，ｍ）、５゜１０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．２５　（Ｉ　Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝
１２、ｏＩ−ｔｚ）、５．４５＜ＩＨ，ｄ。NMR (DMSO-a6) δ: 118 (3H, d, J
=6, oHz), 3.20-3.60 (7H, m),
580-4,2s (2H, m), 5゜10 (IH, d,
J=5.5Hz), 5.25 (I H,d, J=
12, oI-tz), 5.45<IH, d.

Ｊ＝１２．０　Ｈｚ　）、７．７０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝＆
５Ｈｚ、、）およびａ２７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）：
１ｒ（ＫＢｒ）γｍａｘ：３５００．１７６８および１
７００ｃｍ’；分析値Ｃ１自Ｈｎ　ｌ’ｈ　Ｏｓ　Ｉに
対する計算値：Ｃ，４１，７１：Ｈ，！Ｌ７０；Ｎ、５
．４１；Ｉ、２４．４Ｂ。J=12.0 Hz), 7.70(2H,d, J=&
5Hz, ) and a27 (2H, d, J=8Hz):
1r(KBr)γmax: 3500.1768 and 1
700cm'; Calculated value for analytical value C1 Hn l'h Os I: C, 41, 71: H,! L70; N, 5
．． 41;I, 24.4B.

実験値：Ｃ、４２，１０；Ｈ，、、五７．５　；Ｎ、　
５．９７　：　Ｉ　。Experimental value: C, 42,10; H,, 57.5; N,
5.97: I.

２五２００ ｐ、５−［２−（１−テトラヒドロチオフエニウム）エ
チテトラヒドロフラン５−中のｐ−ニトロベンジル３−
（２−ヨードエチルチオ）−６α−［１ｌ−（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ［５
，２，０］］ヘプトー２−エンー２−カルボキシレート
１０４１ｖ；Ｑ、２ｍモル）の溶液にテトラヒドロチオ
フェン（Ｉ１３ｍＡ’；α３５ｍモル）次いでテトラヒ
ドロフラン１５−中のＭ素酸銀（６０η；α３ｍモル）
の溶液を加えた。混合物を６０分間室温でかくはんした
。溶媒をＸ空で蒸発させると黄色ゴムとして化合物乞が
得られたつこのゴムをセライト（ＣＥＬＩＴＥ）１００
−で温浸すると無定形固体が得られた０ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｒｍａｘ　：　３４００．１７７２．
１７００および１１００ｃｍ−”。更に精製することな
く、イし合物且を次の如く水素添加した。エーテル２０
−およびテトラヒドロフラン２０−中の化合物見の懸濁
溶液に水２〇−中の重炭酸カリウム（４Ｑ＋Ｍｉ；　０
．４ｒｎモル）および二塩基性りん酸カリウム（３５ｗ
ｉ；０，４．、モル）の溶液を加えた。次に、１０チパ
ラジウム付き木炭１２０ｍ９を加え、そして混合物を６
０益間バルーシェーカー（Ｐａｒｒ　　５ｈａｋｅｒ　
）で４０　ｐｓｉで水素添加した。混合物を次にＰ適し
、触媒を水で洗った（２Ｘ５ｔｄ）。ＰＭと洗液とを合
し、エーテルで抽出しく２×５０ｍ１）、次に凍結乾燥
すると黄色粉末が得られた。この粗製物質をＣ１ｇポン
ダパック（ＢＯＮＤＡＰＡＫ逆相カラム（７９）［ウォ
ーターズ・アンシエーツ（Ｗａｔａｒ＋Ａａｇｏｃｉａ
ｔｅ＠）　）で精製した。８ｐｓｉ圧力下水で溶離した
。25 200 p,5-[2-(1-tetrahydrothiophenium)ethyp-nitrobenzyl 3- in tetrahydrofuran 5-
(2-iodoethylthio)-6α-[1l-(R)-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[5
,2,0]]hept-2-en-2-carboxylate 1041v;
A solution of was added. The mixture was stirred for 60 minutes at room temperature. When the solvent was evaporated under X air, a compound was obtained as a yellow rubber.This rubber was mixed with CELITE 100
An amorphous solid was obtained when digested at -0 IR (KBr) rmax: 3400.1772.
1700 and 1100 cm-''. Without further purification, the compound was hydrogenated as follows: Ether 20
- and a suspension of the compound in tetrahydrofuran 20- and potassium bicarbonate (4Q+Mi; 0
．． 4rn mol) and dibasic potassium phosphate (35w
i;0,4. , mol) was added. Next, 120 m9 of charcoal with 10 tip palladium was added and the mixture was
Parr 5haker
) at 40 psi. The mixture was then washed with water (2×5td). The PM and washings were combined, extracted with ether (2×50 ml), and then lyophilized to yield a yellow powder. This crude material was collected using a C1g BONDAPAK reverse phase column (79) [Watar+Aagocia
It was purified by te@) ). Eluted with water under 8 psi pressure.

各フラクション（１５ｙｄ）を高圧液体クロマトグラフ
ィーによ抄スクリーニングし、そしてλｍａｘ　３００
　ｎｍの紫外＠収を有するフラクションを集め、凍結乾
燥すると標記化合物１２■（化合物４に基く収率１８Ｓ
）が白色固体として得られた。Each fraction (15 yd) was screened by high pressure liquid chromatography, and λmax 300
Fractions with an ultraviolet yield of nm are collected and lyophilized to yield the title compound 12
) was obtained as a white solid.

ＮＭＲ（Ｄ、０　）δ：　１．２３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ
””６ｙＯＨｚ　）、　２．２５−２．４５（４Ｈ，ｍ
）、　ＫＯ−３，７０（１１Ｊｔ、　ｍ）、　３．９５
−４．３０（２Ｈ，ｍ）Ｓｉｒ（ＫＢｒ）７ｍａｘ：３
４［＋［］、１７６［＋および１５９０ｚ−’、ＵＶλ
ｍａｗ（ＣＨｚＣＨｚＯＨ）２８９ｎｍ（ａ＝６２００
）り 弛 特許出願人　　プリストルーマイヤーズカノバニー、−
ｌ已 代理人　弁理士　用瀬良治・、 Ｉ　　〃　斉藤武彦″NMR (D, 0) δ: 1.23 (3H, d, J
""6yOHz), 2.25-2.45(4H, m
), KO-3,70 (11Jt, m), 3.95
-4.30(2H,m)Sir(KBr)7max:3
4[+[], 176[+ and 1590z-', UVλ
maw(CHzCHzOH)289nm(a=6200
) Risuru Patent Applicant Priestly Myers Kanobunny, -
1 Agent Patent Attorney Ryoji Yose, I 〃 Takehiko Saito''

Claims (1)

【特許請求の範囲】 ｌ・式 〔式中、Ｒ８は水素であり、そしてＲ１は水素；置換基
を有しているかまたは有していない：アルキル、アルケ
ニルおよびアルキニル、１−１０個の炭素原子を有し；
シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロ
アルキル環に５−６個の炭素原子およびアルキル部分に
１−６個の炭素原子を有し；フェニル；アリール部分が
フェニルであり、かつｈ旨肪族部分が１−６個の炭素原
子を有するアラルキル、アラルケニルおよびアラルキニ
ル：ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリ
ルおよびヘテロシクロアルキル、上記へテロ環部分中の
へテロ原子が１−４個の酸素、窒素または硫黄原子から
なる群から選択され、かつ該へテロ環部分に結合してい
るアルキル部分が１−６個の炭素原子を有している；か
らなる群から選択され；而して前記の基に関連する置換
分が独立して アミン、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキシルで置換さ
れていてもよいＣ１ｃ、アルキル ノー口 ０Ｒ３ −Ｎ　Ｒ３Ｒ’ −Ｓ　Ｏ，ＮＲ３Ｒ４ −Ｃ０２Ｒ３ ＝０ 　Ｓ　Ｒ３ ＣＮ ８３ −０３Ｏ３Ｒ３ 一０ＳＯ２Ｒ３ −Ｎｌ七３Ｓ　Ｏ２Ｒ’ −ＮＲ３ＣＯ２Ｒ’ Ｎ０２ からなる群からＡ択され、而して前記置換分に関連して
、Ｒ３およびＲ４は独立して水素；アルキル、アルケニ
ルおよびアルキニル、１−１０１ｂ！ｉｔの炭素原子を
有しニジクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび
アルキルシクロア／Ｌキル、シクロアルキル環に６−６
個の炭素原子およびアルキル部分に１−６個の炭素原子
を有し；フェニル；アリール部分がフェニルであり、か
り噌肪族部分が１−６個の炭素原子を有するアラルキル
、アラルケニルおよびアラルキニル；オヨヒヘテロアリ
ール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロ
シクリルアルキル、前記へゾロ環部分のへテロ原子が１
−４個の酸素原子、９累原子または硫黄原子からなる群
から選択され、かつ前記へゾロ環部分と結合しているア
ルキル部分が１−６個の炭素原子を有し；からなる群か
ら選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は少くとも一
方が結合している窒素原子と共にｓ−４たは６−員１ψ
窒素含有複素Ｓを形成していてもよい：Ｒ９はＲ３の定
嚢のとおりであり、但し、水素ではあり得ない；あるい
はＲ１とＲ８とは一緒になってＣ２ＣＩＯアルキリデン
またはＣ２ＣＩＧヒドロキシｌｔ換アルキリデンを示し
；ＡはＣ，−Ｃ６の直鎖または有枝鴻アルキレンであり
；Ｒ２は水素、陰イオン性電荷または通常の容易に除去
し碍るカルボキシル保護基であり、但しＲ２が水素また
は保護基である場合対アニオンも存在している、そして
ＲＩＯおよびＲ１１はそれぞれ独立して （ａ）　　Ｃｓ　　Ｃｓアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニ
ル、Ｃ２−ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル
またはシクロアルキル環に５−６個の炭素原子およびア
ルキル部分に１−６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルアルキル、面して前記アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基
は１−３個の置換分で置換されていてもよく、該置換分
はそれぞれ独立してヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ
、Ｃ，−Ｃ，アルカノイルオキシ、カルボキシ、ｃｌ−
ｃ、アルコキシカルボニル、アミン、Ｃ１−０６アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃｓ）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ
６アルカノイルアミノ、フェニル、１−５ハロ、Ｃ１−
Ｃｇフルコキシ、ｃｌ−ｃ、アルキル、カルボキシ、カ
ルボキシ（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、アミノ、ＣＩ−ｃ６
アルキルアミノ、ジ（Ｃｓ−Ｃ６）アルキルアミノもし
くはジ（ｃｔ−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃｔ　　Ｃｓ）
アルキルで置換されているフェニル、ハロまたはオキソ
から選択される；（ｂ）１−３個のハロ、ｃｌ−Ｃ６ア
ルコキシ、Ｃ１ｃ６アルキル、カルボキシ、アミン、Ｃ
，−Ｃａアルキルアミノまたはジ（Ｃ１−Ｃａ　）アル
キルアミノ基で置換されていてもよいフェニル０ （ｅ）　　検素環部分がＯ，ＮおよびＳから選択される
１−３個のへテロ原子を有する４−６敵環であり、そし
てアルキル部分が１−６個の炭素原子を有するヘテロシ
クリルまたはへテロシクリルアルギル、而して前記へテ
ロシクリルまたはへテロシクリルアルキル環が１−６個
のＣＩ−Ｃ，アルキルまたはＣＩ−Ｃ，アルコキシ基で
置換されていてもよい；あるいは （ｄ）　　複素環部分が０、ＮおよびＳから選択される
１−３個のへテロ原子を有する５−６員芳香族環であり
、そしてアルキル基が１−６個の炭素原子を有するヘテ
ロアリールまたはヘテロアラルキル、而して前記ヘテロ
アリールまたはヘテロアラルキル環は１−３イ固のＣ，
−Ｃｓアルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、
カルボキシ（Ｃｔ　　Ｃｉ）アルキル、アミン、Ｃ，−
Ｃａアルキルアミノ、ジ（Ｃｔ　　Ｃｓ）アルキルアミ
ノ、アミン（ＣＩＣａ）アルキルまたはジ（ＣｌＣａ）
アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃｅ）アルキル基で置換されて
いてもよい；あるいはＲＩＯおよびａｌｌはそれらが結
合しているＳｏと共に０−２個の二重結合および０．　
ＮおよびＳから選択される０−２個の追加のへテロ原子
を含有する４−６員硫黄含有複素環を示し、而して前記
環は硫黄原子を経てＡに連絡し、かくしてスルホニウム
基を形成し、該複素環は１−３個の置換分で置換されて
いて本よく、該置換分は独立して＝１−３個のヒドロキ
シ、Ｃｔ　−Ｃ，アルコキシ、カルボキシ、ハロ、アミ
ノ、ｃｌ−ｃ、アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃａ
）アルキルアミノ基で置換されていてもよいＣＩ−Ｃ，
アルキル、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ。 アルコキシ、Ｃｌ−Ｃ６アルカノイルオキシ、アミン、
Ｃ１−０６アルキルアミノ、ジ（ＣｔＣｓ）アルキルア
ミノ、ｃｌ−ｃ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｃ
ｌＣａアルコキシカルボニル、ハロ、オキソまたはフェ
ニルからなるＣ６炭素塘、フェニル環、５−６員復累還
または５−６負へブロアリール場に縮合し、而してこれ
らの環の全部が環■ ｌζ１０−３−　Ｒ１１について上述した置換分１−５
個で１−換さ（ れＴいてもよい：からなる群から選択される〕五　Ｒ１
およびＲ８が一緒になって 化合′吻。 ５、Ｒ１がＣＨ３洲−であり、そして絶対配位が５Ｒ１
６Ｓ、８Ｒである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−である特許請求の範囲第１−
５項のいづれ力４己載の化合物。 〔式中、Ｒ１１は水素であり、そしてＢｌは水素；置換
基を有しているかまたは有していない：アルキル、アル
ケニルおよびアルキニル、１−１０個の炭素原子を有し
；シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、シク
ロアルキル環に５−６個の炭素原子およびアルキル部分
に１−６個グ）１：Ａ素原子を有し；フェニル；アリー
ル部分がフェニルでありかつ脂肪族部分が１−６個の炭
素原子を有するアラルキル、アラルケニルおよびアラル
キニＡ・；ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロ
シクリルおよびヘテロシクリルキル、上目ピヘデロ庫部
分中のへテロ原子が１−４個の酸素、窒素または硫黄原
子からなる肝から選択され、かつ該ヘテロ瑚部分に結合
しているアルキル部分が１−６個の炭素原子を有してい
る；からなる群から選択され；而してＡｉｆ記の本に１
■達する置換外が独立して アミン、ハロ、ヒドロキシ捷たけカルボキシルで１１換
されていてもよいＣ，−Ｃ，アルキル −〇Ｒ３ ）１ −ＯＣＮＲ般４ 貿 −ＣＮＲ３Ｒ’ １−Ｎ１え３Ｒ４ −ＳＯ，ＮＲｊ　Ｒ４ １ −ＮＨＣＮＲＪＲ１４ （（ Ｒ３ＣＮＲ４− −ＣＯ２Ｒ” 二〇 １ −ＯＣＲ” 　Ｓ　Ｒ３ １ 一８Ｒ’ １ −　Ｓ　Ｒ’ １ ＣＮ Ｎ３ −　ｏ　ｓ　０３Ｒ３ −ＯＳ　ｏ２Ｒ３ −ＮＲ３ＳＯ２Ｒ’ −ＮＲ”　Ｃ＝ＮＲ’ ３ −ＮＲ３Ｃ０２Ｒ’ Ｎ０２ からなる群から選択され、而して前記置換外に関連して
、Ｒ３およびＲ４は独立して水鶏；アルキル、アルケニ
ルおよびアルキニル、１−１０個の炭素原子を有しニジ
クロアルキル、７クロアルキルアルキルおよびアルキル
シクロアルキル、シクロアルキル環に３−６個の炭素原
子およびアルキル部分に１−６個の炭素７ｇ子を有し；
フェニル：アリール部分がフェニルであり、かつ脂肪族
部分が１−６個の炭ハｊ早子を有するアラルキル、アラ
ルケニルおよびアラルケニル；およびヘテロアリール、
−＼テロアラルキル、ヘテロ・シクリルおよびヘテロ・
ンクリルアルキル、前ｄ己−・ゾロ士ψ部分のへゾロ原
子が１−４個の酸素原子、窒素原イオたは硫黄原子から
なる群から選択され、かつ前記へテロ環部分と結合して
いるアルキル部分が１−６個の炭素原子を慣し；からな
る群から選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は少く
とも一方が結合している窒素原子と共に５−または６−
員虚室累含脣復素４．を形成していてもよい：　ｔｔ”
　ｔ−ｉ　ａ’の定義のとおりであり、但し水素ではあ
り得ない：あるいはＲ１と８８とは一緒になってＣ２Ｃ
ＩＯアルキリデンまたはＣ２−Ｃ８゜ヒドロキシ置換ア
ルキリデンを示し；ＡはＣｚ　　Ｃｓの直鎖または有枝
珀アルキレンであり：Ｒ２は水素、陰イオン性電荷堤た
は刈常の稈易に除去し得るカルボキシル保護基であや、
但しＲ瑛水素または保護基である場合対アニオンも存在
している、そしてＲｌｏおよびＲ１１はそれぞれ独☆、
してＣ１−Ｃａアルキルを示し；あるいは田０およびＲ
１１はそれらが結合している？と共に をボす；からなる群からＡ択される〕 をイＪする化合物捷たけそのをメ薬上ｄ寸谷しイ辱る塩
である特許ａ＾木のａ＋Ｑ＋７１４第１項ｄ己載第１舎
ｄ己載Ｈ はＣＨ，ＣＨ−である特許請求の範囲第７項記載の化合
物。 ９　Ｒ１およびＲ８が一緒になって Ｈ ｉｎ、　Ｒ’がＣ［１３ＣＨ−である町、冒１−８６求
の範囲第７項記載の化１１ ８Ｒである特許請求の範囲第７項Ｍ己載の化合物。 １２　　Δが−Ｃ１１，２ＣＲ２−である′ｔ“ｒｉｅ
’ｌ″６〜求の範囲第７−１１項のいづれかに記絨の化
合物６、 仏式 〔式中、Ｒ８は水素であり、そしてＲ１は水素；置挟基
を有しているか甘たけ有していない：アルキル、アルケ
ニルおよびアルキニル、１−１０情の炭素原子を有し；
シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロ
アルキル環に３−６個の炭素原子およびアルキル部分に
１−６個の炭素原子を有し；フェニル；アリール部分が
フェニルでありかつ脂肪族部分が１−６個の炭素原子を
有するアラルギル、アラルケニルおよびアラルキニル；
ヘテロ了リール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルお
よびヘテロシクロアルキル、上記へテロ環部分中のへテ
ロ原子が１−４個の酸素、・）素蜂たけ硫黄原子からな
るｒｔ＝から選択され、かつ該ヘテ閃−ｈ［；分Ｖζ精
合して一心アルヤルｔ；ｂ分が１−６個の炭素原子を１
＋シている；からなる群から瀉侭され；而して前記の柄
に関連する置換外が独立して アミン、ハロ、ヒドロキン春たけカルボキシルで置換さ
れて−てもよいＣ，−Ｃ６アルキル ー〇Ｒ３ １ −ＯＣＮ　Ｒ３Ｒ’ １ −ＣＮＲ３Ｒ’ −Ｎｌζ３Ｒ４ −５（ｈＮＲ３Ｒ’ １ −ＮＩＩＣＮＲ３Ｒ’ ｆ Ｒ３ＣＮＲ’− −Ｃｏ２ｔ（’ 二〇 　Ｓ　Ｒ３ １ ＳＲ９ １ −Ｓ　Ｒ’ １ ＣＮ Ｎ３ 一０８０３Ｒ３ −ＯＳ　０２　Ｒ３ −ＮＲ３５Ｏ２Ｒ’ −ＮＲ３Ｃ＝ＮＲ’ ３ −Ｎ　Ｒ３Ｃｏ２Ｒ’ −ＮＯ２ からなる群から選択され、面して前記置換外に関連して
、Ｒ３およびＲ４は独立して水素；アルキル、アルケニ
ルおよびアＡ・キニル、１−１０個の炭素原子を有し；
シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキ
ルシクロアルキル、シクロアルキル環に５−６個の炭素
原子およびアルキル部分に１−６個の炭素原子を有し；
フェニル；アリール部分がフェニルであり、かつ脂肪族
部分が１−６個の炭素原子を有するアラルキル、アラル
ケニルおよびアラルケニル；およびへｒロアリール、ヘ
テロアラルキル、ヘテロ／クリルおよびヘテロシクリル
アルキル、前記へテロ環部分のへゾロ原子が１−４１１
８１の酸素原子、窒素原子または硫（’ｌ　Ｉｌｌ、イ
ーからなる群から選択され、かつ前記へテロ環部分と結
合しているアルキル部分が１−６個の炭素原子を有し：
からなる群から選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４
は少くとも一方が結合している窒素原子と共に５−また
は６−員環窒素含有複素環を形成していてもよい；Ｒ９
はＲ３の足義のとおりであり、但し、水素ではあり得な
い：あるいはＲ１とＲ８とは一緒になってＣＺ　　ＣＩ
ＯアルキリデンまたはＣ２−Ｃ，、ヒドロキンＩｔ（Ｓ
Ａアルキリデンを示し：ＡはＣ２−ｃ。 の直鎖または有枝鎖アルキレンであり；Ｒ２は水素、陰
イオン性電荷または通常の容易に除去し得るカルボキシ
ル保護基であり、但しＲ２が水素または保護基である場
合対アニオンも存在している、そしてＲＩＧおよびａｌ
ｌはそれらが結合しているＳｏと共に を示す；からなる群から選択される〕 を有する化合物またはその製薬上許容し侵る塩である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 合物。 １５Ｒ１とＲ８が一緒になって ＨＯＣＨ，、 化合物。 ８Ｒである特許請求の範囲第１５項記載の化合物。 Ｉｌｌ　Ａが−ＣＲ２ＣＲ２−である特許請求の範囲第
１３−１７項のいづれかに記載の化合物。 １９式 〔式中、Ｒ１は水素、陰イオン性電荷または通常の容易
に除去し得るカルボキシル保傾基であり、但しＲ２が水
素または保護基である場合対アニオンも存在している〕
を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２［Ｉ　Ｒ”がｐ−ニトロベンジルである特許請求の範
囲第１９項記載の化合物。 ２１．２が陰イオン性電荷である特許請求の範囲第１９
項記載の化合物。 〔式中、Ｒ８は水素であり、そしてＲ’　Ｇｉ水素；■
置換基を有しているかまたは有していない：アルキル、
アルケニルおよびアルキニル、１−１０個の炭素原子を
有し；シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、
シクロアルキル環に５−６個の炭素原子およびアルキル
部分に１−６４［ｉ！ｉｆの炭素原子を有し：フェニル
；アリール部分がフェニルでろねかつ脂肪族部分が１−
６個の炭素原子を有するアラルキル、アラルケニルおよ
びアラルキニル；ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
ヘテロシクリルおよびヘテロシクロアルキル、上記へテ
ロ環部分中のへテロ原子が１−４個の酸素、窒素または
硫黄原子からなる群から選択され、かつ該ヘテロ環部分
に結合しているアルキル部分が１−６個の炭素原子を有
している：からなる群から選択され；而して前記の基に
関連する置換外が独立して アミノ、ハロ、ヒドロキシまたはカルボキシルで置換さ
れていてもよいＣＩ−Ｃ，アルキル ノ１０ ＯＲ３ １ −ＯＣＮ　Ｒ”　Ｒ’ １ −ＣＮＲ’Ｒ４ −Ｎ　Ｒ”　Ｒ’ −ＳＯ，Ｎ　Ｒ３Ｒ４ １ −ＮＨ（、’ＮＲ”　Ｒ４ １ Ｒ３ＣＮＲ’− −ＣＯ，Ｒ３ 二〇 １ −ＯＣＲ’ 　Ｓ　Ｒ３ 拝 一８Ｒ’ １ −　Ｓ　Ｒ’ １ ＣＮ Ｎ３ −　Ｏ２０，Ｒ３ 一０８Ｏ２Ｒ３ −ＮＲ’５Ｏ２Ｒ’ −ＮＲ”Ｃ０２Ｒ’ ＮＯ２ からなる群から選択され、而して前記置換外に関連して
、Ｒ３オｊヒＲ’は独立して水素；アルキル、・アルケ
ニルおよびアルキニル、１−１０個の炭素原子を有し；
シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびアルキ
ルシクロアルキル、シクロアルキル環に３−６個の炭素
原子およびアルキル部分に１−６個の炭素原子を有し；
フェニル；アリール部分がフェニルであり、かつ脂肪族
部分が１−６個の炭素原子を有するアラルキル、アラル
ケニルおよびアラルキニル：オヨヒヘテロアリール、ヘ
テロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル
アルキル、＠ｄ己へテロ環部分のへテロ原子が１−４個
の酸素原子、窒素原子または硫黄原子からなる群から選
択され、かつ前記へテロ環部分と結合しているアルキル
部分が１−６個の炭素原子を有し；からなる群から選択
されるか、あるいはＲ３およびＲ４は少くとも一方が結
合している窒素原子と共に５−または６−員環窒素含有
複素環を形成していてもよい；Ｒ９けＲ３の定義のとお
りであり、但し、水素ではあり得ない；あるいはＲ１と
Ｒ８とは一緒になってＣ２Ｃ１ｏアルキリデンまたはＣ
２−ＣＩＧヒドロキシ置換アルキリデンな示し；Ａはｃ
！−Ｃ６の直鎖または有枝鎖アルキレンであり；Ｒ２は
水鶏、陰イオン性電向または通常の６易に除去し得るカ
ルボキシル保４基であり、但しＲ２が水素捷たは保護基
である場合対イオンも存在している、そしてＲＩＯおよ
びＲ１１はそれぞれ独立して （ａ）　　ＣＩ−Ｃ６フルキル、Ｃ２−Ｃ６フルケニル
、Ｃ，−Ｃ６アルキニル、Ｃ，−Ｃ６シクロアルキルま
たはシクロアルキル環に３−６個の炭素原子およびアル
キル部分に１−６個の炭素原子を有するシクロアルキル
アルキル、而して前記アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキルマタハシクロアルキルアルキル基は
１−３個の置換分でｆｉ￥換されていてもよく、該置換
分はそれぞれ独立してヒドロキシ、Ｃ，−ｃ、アルコキ
シ、ＣｌＣ６アルカノイルオキシ、カルボキン、Ｃ，−
Ｃ６アルコキシカルポニル、アミン、Ｃ，−Ｃ６アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ，−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−０
ｇフルカッイルアミノ、フェニル、１−３ハロ、ＣｌＣ
ａフルコキシ、ｃｌ−Ｃ６アルキル、カルボキシ、カル
ボキシ（ｃＩｅｓ）アルキル、アミン、ｃ、−ｃ、アル
キルアミン、ジ（Ｃｉ　−Ｃｓ　）アルキルアミノもし
くはジ（ＣＩ−Ｃ６）アルキルアミノ（ｃｌ−Ｃ６）ア
ルキルで置換されているフェニル、ハロまたはオキシか
ら選択される；（ｂ）１−５個（２）／’　０、Ｃｘ−
（４７ル：Ｉキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキル、カルボキシ、
アミン、ｃ、−Ｃ６アルキルアミノまたはジ（自−ｃｇ
　）アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル
； （ｃ）　　複素環部分がＯ，ＮおよびＳから選択される
１−３個のへテロ原子を有する４−６員環であり、そし
てアルキル部分が１−６個の炭素原子を有するへ、テロ
シクリルまたはへテロシクリルアルキル、而して前記へ
テロシクリルまたはへテロシクリルアルキル環が１−３
個のＣ，−Ｃ，アルキルまたけＣ，−Ｃｇアルコキシ基
で置換されていてもよい；あるいは （ｄ）　　ｆＪ素環部分がＯ，ＮおよびＳから選択され
る１−３個のへテロ原子を有する５−６員芳香族環であ
り、そしてアルキル基が１−６個の炭素原子を有するー
・ツーロアリールまたはヘテロアラルキル、面して前記
へテロアリールまたはヘテロアラルキル環は１−３個の
ＣＩ−Ｃ６アルキル、ＣＩ−Ｃ，アルコキシ、カルボキ
ン、カルボキシ（ＣＩ、Ｃ６）アルキル、アミン、ｃｌ
−ｃ、アルキルアミノ、ジ（Ｃｔ−Ｃｓ　）アルキルア
ミノ、アミノ（Ｃ，−Ｃ，）アルキルまたはジ（ＣＩＣ
６）アルキルアミノ（Ｃｔ　　Ｃも）アルキル基で置換
されていてもよい；あるいはＲＩＧおよびＲ１１はそれ
らΦ が結合している　Ｓ　と共に０−２個の二重結合および
ＯｌＮおよびＳから選択される０−２個の追加のへテロ
原子を含有する４−６員硫貢含有複素環を示し、而して
前記環は硫黄原子を経てＡＫ連絡１７、かくしてスルホ
ニウム基を形成し、該複素環は１−６個の置換分で置換
されていてもよく、該置換分は独立して：１−６個のヒ
ドロキシ、Ｃ，−Ｃ。 アルコキシ、カルボキシ、ハロ、アミノ、ＣＩ　−Ｃｓ
アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃｏ）アルキルアミ
ノ基で置換されていてもよい自−Ｃ６アルキル、ヒドロ
キシ、ｃｌ−ｃ６アルコキシ、ＣＩ−Ｃ，アルカノイル
オキシ、アミン、Ｃ，−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１
−Ｃ，）アルキルアミノ、ｃｌ−Ｃｓアルカノイルアミ
ノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ，アルコキシカルボニル、ハ
ロ、オキソまたはフェニルからなる群から選択され：あ
るいは該複素環ＲＩＯ−Ｓ　−Ｒ１五がＣ，−Ｃ。 炭素環、フェニル環、５−Ｊｊ複素環または５−６員ヘ
テロアリール環に縮合し、而してこれらの環の全部が埠
Φ ＲＩＯ−Ｓ　−Ｒ１１について上述した置換分１−３個
で置換され稔 ていてもよい；からなる群から選択される〕を有する化
合物またはその製薬上許容し得る塩の製法において、 式 〔式中、Ｒ１、Ｒ８およびＡは先の定義のとおりであり
、そしてＲ′は通常の容易に除去し得るカルボキシ保護
基である〕を有する中間体に不活性有機溶媒中銀イオン
の存在下に式 〔式中、ＲＩＧおよびＲ１１は先の定義のとおりである
〕を有するサルファイド試薬により求核置換を受けしめ
て中間体（［Ｉ）のヨード基を基 で置換し、そして式 〔式中、Ｘ−は対イオンであり、そしてＲ１、Ｒ８、入
、ＲＩＯｌＲｌｌおよびＲ２Ｊは先の定義のとおりであ
る〕を有する化合物を生成させ、そして、所望により、
カルボキシル保護基を除去して相当する式（ｒ）の税保
護基化合物またはその製薬上許容し得る塩を得ることを
％微とする上記製法。 〔式中、Ｒ８は水素であり、そしてＲ１は水素；置換基
を有しているかまたは有していない：アルキル、アルケ
ニルおよびアルキニル、１−１０個の炭素原子を有し；
シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、シクロ
アルキル環に５−６個の炭素原子およびアルキル部分に
１−６個の炭素原子を有し；フェニル：アリール部分が
フェニルであり、かつ脂肪族部分が１−６個の炭素原子
を有するアラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル
；ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル
およびヘテロシクロアルキ／Ｌ、上記へテロ璋部分中の
へテロ原子が１−４個の酸素、窒素または硫黄原子から
なる１）ｆから選択され、かつ該ヘテロ環部分に結合し
ているアルキル部分が１−６１［１！ＩＩの炭素原Ｆを
イＦ’　している：からなる群から選択され；而して前
記の水に関連する置換分が独立して つ′ミノ、ハロ、ヒドロキシオたはカルボキシルで置換
されていてもよいｃｌ−ｃ、アルキル 部分ロ ーＯＲ３、 １） −ＯＣＮ　Ｒ３Ｒ４ １ −ＣＮＲ”Ｒ’ −Ｎ　Ｒ”　Ｒ’ −Ｓ　Ｏ２Ｎ　Ｒ３Ｒ’ １ −ＮＨＣＮＲ３Ｒ’ １ Ｒ’ＣＮＲ４− −Ｃｏｘ　Ｒ” ＝０ １ −ＯＣＲ’ −ｓ　ａ” −只ａＱ ０ １ −　Ｓ　Ｒ” １ ＣＮ Ｎ３ −　ＯＳ　０３　Ｒ３ −ＯＳ　ｏ２Ｒ３ −Ｎ　Ｒ”　Ｓ　０３Ｒ４ −ＮＲ’Ｃ＝ＮＲ’ ３ −ＮＲ”Ｃ０２Ｒ’ −ＮＯ。 からなる群から選択され、而（７てｉ′ｒｌＩ記置換分
に置換して、Ｒ３およびＲ４は独立して水素：アルキル
、アルケニルお上びアルキニル、１−１０個の炭素原子
を有し；シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよ
びアルキルシクロアルキル、シクロアルキル環に３−６
個の炭素原子およびアルキル部分に１−６個の炭素原子
を有し；フェニル；アリール部分がフェニルであり、か
つ脂肪族部分が１−６個の炭素原子を有するアラルキル
、アラルケニルおよびアラルケニル；お、ｔびヘテロア
リール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテ
ロシクリルアルキル、ｍｉＮ己へゾロ環部分のへテロ原
子が１−４個の酸素原子、窒素原子または硫黄原子から
なる群から選択され、かつ前記へテロ環部分と結合して
いるアルキル部分が１−６個の飯素原子を有し；からな
る群から選択されるか、あるいはＲＪおよびＲ４は少く
とも一方が結合している窒素原子と共に５−または６−
員環窒素含有複素環を形成していてもよい；Ｒ９はＲ３
の定義のとおねであり、組上、水素ではｂり得ない；あ
るいはＲ１とＲ８とは一緒になってｃｚ−Ｃｓｏアルキ
リデンまたはＣ２−Ｃｌ０ヒドロキシｆ１！ｔＳアルキ
リデンを示し：Ａはｃ、−Ｃ。 のｌα鎖または有枝鎖アルキレンであり；Ｒ２は水素、
陰イオン性電荷または通當の容易に除去し得るカルボキ
シル保護基であり、但しＲ２が水素または保護基である
場合対アニオンも存在している、そしてＲ五°およびＲ
１１はそれぞれ独立して （ａ）　　Ｃ１−ｃ６’フルキル、Ｃｓ　　Ｃ６アルケ
ニル、Ｃ，−Ｃ，アルキニル、Ｃ３Ｃ６シクロアルキル
またはシクロアルキル環に３−６個の炭素原子およびア
ルキル部分に１−６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルアルキル、而して前記アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル環タはシクロアルキルアルキル基
は１−３個の置換分で置換されていてもよく、該置換分
はそれぞれ独立してヒドロキシ、ｃｌ−ｃ、アルコキシ
、Ｃ１−ＣＩＩアルカノイルオキシ、カルボキシ、Ｃ，
−Ｃ，アルコキシカルボニル、アミン、ｃｌ−Ｃ６アル
キルアミノ、ジ（ｃｔＣｇ）アルキルアミノ、ＣＩ””
’Ｃ６アルカノイルアミノ、フェニル、１−３ハロ、Ｃ
，−ｃ、アルコキシ、ｃｌ−ｃ、アルキル、カルボキシ
、カルボキシ（Ｃｔ−Ｃａ）アルキル、アミン、ＣＩ　
　Ｃ１１アルキルアミノ、ジ（Ｃ＋Ｃｓ）アルキルアミ
ノもしくはジ（Ｃ。 Ｃｓ）アルキルアミノ（Ｃ，−Ｃａ）アルキルで置換さ
れているフェニル、ハロまたはオキソから選択される；
（ｂ）１−３個のハロ、Ｃ１ｃｓアルコキシ、ＣＩ−Ｃ
，アルキル、カルボキシ、アミン、ｃｌ−ｃ、アルキル
アミノまたはジ（ＣＩ−Ｃ，）アルキルアミノ基で置換
されていてもよいフェニル０ （ｃ＞　　複素環部分がＯ％ＮおよびＳから選択される
１−３個のへテロ原子を有する４−６員環であり、そし
てアルキル部分が１−６個の炭素原子を有するヘテロシ
クリルまたはへテロシクリルアルキル、而して前記へテ
ロシクリル棟たけヘテロシクリルアルキル環が１−３個
のＣ，−Ｃ，アルキルまたはｃｌ−ｃ、アルコキシ基で
置換されていてもよい；あるいは （ｄ）　　復ｆ＜８部分がＯ，ＮおよびＳから選択され
る１−３個のへテロ原子を有する５−６員芳香族環であ
ゆ、そしてアルキル基が１−６個の炭素原子を廟するヘ
テロアリールまたはヘテロアラルキル、而して前記ヘテ
ロアリールまたはヘテロアラルキル環は１−３個のＣ，
−ｃａアルキル、Ｃ１−Ｃ，アルコキシ、カルボキシ、
カルボキシ（Ｃｔ−Ｃｓ）アルキル、アミン、Ｃ１−Ｃ
６アルキルアミノ、ジ（Ｃｔ　−Ｃａ　）アルキルアミ
ノ、アミン（（４−Ｃｓ）アルキルまたはジ（ＣＩ−Ｃ
４）アルキルアミノ（ＣＩ−Ｃ６）アルキル基で置換さ
れていてもよい；あるいはＲＩＯおよびａｌｌはそれら
が結合している　？　と共に０−２個の二重結合および
０、ＮおよびＳから選択される０−２個の追加のへテロ
原子を含有する４−６員硫黄Ｓ有襟素環を示し、而して
前記環は硫黄原子を経てＡに連絡し、かくしてスルホニ
ウム基を形成し、該複素環は１−３個の置換分で置換さ
れていてもよく、該置換分は独立して＝１−６個のヒド
ロキシ、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、ハロ、ア
ミノ、Ｃ１−Ｃｓアルキルアミノもしくはジｒｃｔｃｇ
）アルキルアミノ基で置換されていてもよいＣＩ−Ｃ，
アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ，アルコキシ、Ｃ，−
Ｃ，アルカノイルオキシ、アミン、ｃｌ−ｃ、アルキル
アミノ、ジ（Ｃ，−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃｔ−Ｃ・
アルカノイルアミノ、カルボキシ、自−０６アルコキシ
カルポニル、ハロ、オキソまたはフェニルからなる■ 群から選択され；あるいは該複素環　ＲＩＯ−３Ｒ１１
がＣ５−Ｃ，炭素環、フェニル環、５−６員複素璋また
は５−６員ヘテロアリール環に縮合し、而してこれらの
環の全部がΦ 環　ＲＩＧ　−Ｓ　−Ｒ１１について上述した置換分１
−３個で置換されていてもよい：からなる群から選択さ
れる〕を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩の
製法において、 ■ 〔式中、Ｒ１およびＲ８は先の定義のとおりであり、そ
してＲ２′は通常の容易に除去し得るカルボキシル保護
基である〕を有する中間体を不活性有機溶媒中塩基の存
在下にジフェニルクロロホスフェートと反応させて式〔
式中ａｌ、Ｒ８およびＲ２′は先の定義のとおりである
〕を廟する中間体を生成させ； （２）中間体Ｕ）を不活性有機溶媒中塩基の存在下式％
式％ 〔式中入は先の定義のとおりである〕を有するメルカプ
タン試薬と反応させて式 〔式中Ｒ”、Ｒ”、ＡおよびＲ２′は先の定義のとおり
である〕を有する中間体を生成させ： （３）中間体（Ｖ）を不活性有機溶媒中塩基の存在下メ
タンスルホニルクロライドまたはその官能性アシル化均
等物と反り　　　　　■ 〔式中、Ｒ’　、　Ｒ”　、　ＡおよびＲ２′は先の定
義のとおりである〕を有する中間体を生成させ； （４）中間体（■）を不活性有機溶媒中でアイオダイド
イオン源と反応させてメタンスルホニルオキシ基をヨー
ド基で置■ 〔式中、Ｒ１、Ｒ１１、ＡおよびＲ２Ｊは先の定義のと
おりである〕を有する中間体を形成させ；そして（５）
中間体（ｎ）を不活性有機溶媒中銀イオンの存在下で式
し式中、ＲＩＧおよびＲ１１は先の定義のとおりである
〕を有するサルフライド試薬で求核ｉｔ＜換ＶＣ受けし
めて中間体（Ｉｔ）のヨード基を基 で置換し、そして式 〔式中、Ｘｏは対イオンであり、そしてＲ’、Ｒ”、Ａ
、Ｒ１（１、Ｒ１１およびａＺ　／は先の定義のとおり
である〕を有する化合物を形成させ、そして、所望によ
り、カルボキシル保護基を除去して式（１）の相当する
脱保護基した化合物またはその製薬上許容し得る塩を生
成させることを特徴とする上記製法。[Claims] l.Formula [wherein R8 is hydrogen and R1 is hydrogen; with or without substituents: alkyl, alkenyl and alkynyl, 1-10 carbon atoms has;
Cycloalkyl and cycloalkylalkyl, having 5-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1-6 carbon atoms in the alkyl portion; phenyl; the aryl portion is phenyl and the aliphatic portion is 1 - aralkyl, aralkenyl and aralkynyl having 6 carbon atoms: heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocycloalkyl, in which the heteroatom in the heterocyclic moiety consists of 1-4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms; and the alkyl moiety attached to the heterocyclic moiety has 1-6 carbon atoms; and the substituents associated with said group C1c, alkyl, which may be independently substituted with amine, halo, hydroxy or carboxyl; '-NR3CO2R' N02 and in relation to said substituents, R3 and R4 are independently hydrogen; alkyl, alkenyl and alkynyl, 1-101b! dichloroalkyl, cycloalkylalkyl and alkylcycloa/Lkyl, having 6-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring
phenyl; aralkyl, aralkenyl and aralkynyl in which the aryl part is phenyl and the aliphatic part has 1 to 6 carbon atoms; Hiheteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl, where the heteroatom of the heterocyclic moiety is 1
- selected from the group consisting of 4 oxygen atoms, 9 atoms or sulfur atoms, and the alkyl moiety bonded to the hezolo ring moiety has 1-6 carbon atoms; or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which at least one is bonded are s-4 or 6-membered 1ψ
May also form a nitrogen-containing complex S: R9 is as usual for R3, but cannot be hydrogen; or R1 and R8 together form a C2CIO alkylidene or a C2CIG hydroxylt-substituted alkylidene. A is C, -C6 linear or branched alkylene; R2 is hydrogen, an anionic charge, or a conventional easily removable carboxyl protecting group, provided that R2 is hydrogen or a protecting group; In some cases a counteranion is also present, and RIO and R11 are each independently (a) cycloalkylalkyl having 1 to 6 carbon atoms and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl group is substituted with 1 to 3 substituents. The substituents may each independently be hydroxy, C, -C, alkoxy, C, -C, alkanoyloxy, carboxy, cl-
c, alkoxycarbonyl, amine, C1-06 alkylamino, di(C1-Cs) alkylamino, C1-C
6 alkanoylamino, phenyl, 1-5 halo, C1-
Cg flukoxy, cl-c, alkyl, carboxy, carboxy(C,-C,)alkyl, amino, CI-c6
Alkylamino, di(Cs-C6) alkylamino or di(ct-C6) alkylamino (Ct Cs)
selected from phenyl, halo or oxo substituted with alkyl; (b) 1-3 halo, cl-C6 alkoxy, C1c6 alkyl, carboxy, amine, C
, -Ca alkylamino or di(C1-Ca)alkylamino group optionally substituted phenyl0 (e) The chelate ring moiety contains 1-3 heteroatoms selected from O, N and S. heterocyclyl or heterocyclylargyl having 4-6 carbon atoms and the alkyl moiety has 1-6 carbon atoms, and wherein said heterocyclyl or heterocyclylalkyl ring has 1-6 CI- optionally substituted with C, alkyl or CI-C, alkoxy groups; or (d) a 5-6 membered aromatic in which the heterocyclic moiety has 1-3 heteroatoms selected from 0, N and S. and the alkyl group has 1-6 carbon atoms, and the heteroaryl or heteroaralkyl ring has 1-3 carbon atoms,
-Cs alkyl, Cl-C6 alkoxy, carboxy,
Carboxy (Ct Ci) alkyl, amine, C, -
Ca alkylamino, di(Ct Cs) alkylamino, amine (CICa) alkyl or di(ClCa)
Alkylamino (C1-Ce) may be substituted with an alkyl group; alternatively RIO and all together with the So to which they are attached have 0-2 double bonds and 0.
Denotes a 4-6 membered sulfur-containing heterocycle containing 0-2 additional heteroatoms selected from N and S, wherein said ring is connected to A via a sulfur atom, thus forming a sulfonium group. and the heterocycle is optionally substituted with 1-3 substituents, independently =1-3 hydroxy, Ct -C, alkoxy, carboxy, halo, amino, cl -c, alkylamino or di(C1-Ca
) CI-C optionally substituted with an alkylamino group,
Alkyl, hydroxy, C, -C. Alkoxy, Cl-C6 alkanoyloxy, amine,
C1-06 alkylamino, di(CtCs) alkylamino, cl-c, alkanoylamino, carboxy, C
lCa is fused to a C6 carbon block consisting of alkoxycarbonyl, halo, oxo or phenyl, a phenyl ring, a 5-6 membered repeater or a 5-6 negative hebroaryl field, and all of these rings form a ring lζ10- 3- Substituents 1-5 as described above for R11
(selected from the group consisting of) R1
and R8 together form a compound 'proboscis'. 5, R1 is CH3-, and the absolute coordination is 5R1
The compound according to claim 1, which is 6S or 8R. 6. Claim 1- in which A is -CH2CH2-
Compounds listed in Section 5 of 4. [wherein R11 is hydrogen and Bl is hydrogen; with or without substituents: alkyl, alkenyl and alkynyl, having 1-10 carbon atoms; cycloalkyl and cycloalkyl Alkyl, having 5-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1-6 atoms in the alkyl moiety; Phenyl; the aryl moiety is phenyl and the aliphatic moiety has 1-6 atoms; selected from aralkyl, aralkenyl and aralkynylic acid having carbon atoms; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclylyl, in which the heteroatom in the upper pihedero group consists of 1-4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms; and the alkyl moiety attached to the heterozygous moiety has 1-6 carbon atoms;
■C, -C, alkyl-〇R3) 1 -OCNR general 4 trade-CNR3R' 1-N1e3R4 -SO ,NRj R4 1 -NHCNRJR14 (( R3CNR4- -CO2R" 201 -OCR" S R3 1-8R' 1 - SR' 1 CN N3 - o s 03R3 -OS o2R3 -NR3SO2R'-NR"C=NR' 3 -NR3C02R' N02 and in relation to said substitutions, R3 and R4 are independently selected from the group consisting of: alkyl, alkenyl and alkynyl having 1-10 carbon atoms; alkyl, 7-chloroalkylalkyl and alkylcycloalkyl, having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety;
Phenyl: aralkyl, aralkenyl and aralkenyl in which the aryl moiety is phenyl and the aliphatic moiety has 1 to 6 carbon atoms; and heteroaryl;
-\teroaralkyl, heterocyclyl and hetero-
ncrylalkyl, the hezo atom of the dself-, zoro, ψ moiety is selected from the group consisting of 1 to 4 oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms, and is bonded to the heterocyclic moiety; or R3 and R4 are selected from the group consisting of 1-6 carbon atoms; or R3 and R4 are 5- or 6-carbon atoms;
Member void room cumulative inclusion 4. may form: tt”
As defined in t-i a', but cannot be hydrogen: or R1 and 88 together form C2C
IO alkylidene or C2-C8 hydroxy-substituted alkylidene; A is Cz Cs linear or branched alkylene; R2 is hydrogen, anionic charge bank or easily removable carboxyl protection Aya Moto,
However, when R is hydrogen or a protecting group, a counter anion is also present, and Rlo and R11 are each independently ☆,
to indicate C1-Ca alkyl; or
11 are they combined? Selected from the group consisting of: A patent a + Q + 714 1st paragraph d self-published 1 8. The compound according to claim 7, wherein H is CH, CH-. 9 R1 and R8 taken together are H in, R' is C[13CH-, Claim 1-86 Claimed range 118R of Claim 7 Claim 7 M Self-listed compound. 12 't“rie where Δ is -C11,2CR2-
Compound 6 of the formula written in any one of paragraphs 7-11 in the range from 'l''6 to the formula [wherein R8 is hydrogen and R1 is hydrogen; not: alkyl, alkenyl and alkynyl, having 1-10 carbon atoms;
Cycloalkyl and cycloalkylalkyl, having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1-6 carbon atoms in the alkyl portion; phenyl; the aryl portion is phenyl and the aliphatic portion is 1-6 aralgyl, aralkenyl and aralkynyl having carbon atoms;
heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocycloalkyl, the heteroatom in the heterocyclic moiety is selected from 1-4 oxygen, .) rt= consisting of a bare sulfur atom; -h [; minute V ζ refines the single-minded Alyaru t; b minute 1-6 carbon atoms to 1
excluded from the group consisting of; and C, -C6 alkyl, which may be independently substituted with amine, halo, hydroquine Harutake carboxyl; R3 1 -OCN R3R' 1 -CNR3R' -Nlζ3R4 -5(hNR3R' 1 -NIICNR3R' f R3CNR'- -Co2t('20 S R3 1 SR9 1 -S R' 1 CN N3 -0803R3 -OS 02 R3 - selected from the group consisting of NR35O2R'-NR3C=NR' 3 -N R3Co2R' -NO2, where R3 and R4 are independently hydrogen; alkyl, alkenyl and aryl; having 1-10 carbon atoms;
cycloalkyl, cycloalkylalkyl and alkylcycloalkyl, having 5-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1-6 carbon atoms in the alkyl portion;
phenyl; aralkyl, aralkenyl and aralkenyl in which the aryl moiety is phenyl and the aliphatic moiety has 1-6 carbon atoms; and heteroaryl, heteroaralkyl, hetero/cryl and heterocyclylalkyl, of the heterocyclic moiety mentioned above; Hezoro atom is 1-411
81 oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur ('Ill, e), and the alkyl moiety attached to the heterocyclic moiety has 1-6 carbon atoms:
or R3 and R4
may form a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocycle with the nitrogen atom to which at least one is bonded; R9
is as the foot prosthesis of R3, but cannot be hydrogen: or R1 and R8 together form CZ CI
O alkylidene or C2-C,, hydroquine It (S
A represents alkylidene: A is C2-c. a straight or branched chain alkylene; R2 is hydrogen, an anionic charge or a conventional easily removable carboxyl protecting group, provided that when R2 is hydrogen or a protecting group a counteranion is also present. , and RIG and al
The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound. 15R1 and R8 together form HOCH,, a compound. 16. The compound according to claim 15, which is 8R. 18. A compound according to any of claims 13-17, wherein Ill A is -CR2CR2-. Formula 19 [wherein R1 is hydrogen, an anionic charge, or a conventional easily removable carboxyl protecting group, provided that when R2 is hydrogen or a protecting group, a counteranion is also present]
The compound according to claim 1, which is a compound having the following or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound according to claim 19, wherein 2[IR" is p-nitrobenzyl. Claim 19, wherein 21.2 is an anionic charge.
Compounds described in Section. [In the formula, R8 is hydrogen, and R' Gi hydrogen;
With or without substituents: alkyl,
alkenyl and alkynyl, having 1-10 carbon atoms; cycloalkyl and cycloalkylalkyl,
5-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1-64 [i! If carbon atoms are: phenyl; the aryl moiety is phenyl and the aliphatic moiety is 1-
aralkyl, aralkenyl and aralkynyl with 6 carbon atoms; heteroaryl, heteroaralkyl,
Heterocyclyl and heterocycloalkyl, wherein the heteroatoms in the heterocyclic moiety are selected from the group consisting of 1-4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms, and the alkyl moiety attached to the heterocyclic moiety is selected from the group consisting of 1-4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms; CI-C having 6 carbon atoms; wherein the substituents associated with said groups may be independently substituted with amino, halo, hydroxy or carboxyl; , Alkylno10 OR3 1 -OCN R"R' 1 -CNR'R4 -NR"R' -SO,NR3R4 1 -NH(,'NR" R4 1 R3CNR'- -CO,R3 201 -OCR' S R3 Haiichi8R' 1 - S R' 1 CN N3 - O20,R3 -NR'5O2R'-NR"C02R' NO2 R' is independently hydrogen; alkyl, alkenyl and alkynyl, having 1-10 carbon atoms;
cycloalkyl, cycloalkylalkyl and alkylcycloalkyl, having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1-6 carbon atoms in the alkyl portion;
Phenyl; aralkyl, aralkenyl and aralkynyl in which the aryl moiety is phenyl and the aliphatic moiety has 1-6 carbon atoms: oyohyheteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl, the heteroatom is selected from the group consisting of 1-4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms, and the alkyl moiety attached to the heterocyclic moiety has 1-6 carbon atoms; or R3 and R4 may together with the nitrogen atom to which at least one is attached form a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocycle; as defined for R9 and R3; , but cannot be hydrogen; or R1 and R8 together can be C2C1o alkylidene or C
2-CIG hydroxy-substituted alkylidene; A is c
! -C6 linear or branched alkylene; R2 is a water group, an anionic divalent group, or a conventional easily removable carboxyl group, provided that when R2 is a hydrogen group or a protecting group; A counterion is also present, and RIO and R11 are each independently (a) CI-C6 fulkyl, C2-C6 fulkenyl, C,-C6 alkynyl, C,-C6 cycloalkyl or 3-6 to the cycloalkyl ring. cycloalkylalkyl having 1 to 6 carbon atoms and 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, and the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl group having 1 to 3 substituents is substituted with fi\. The substituents may each independently be hydroxy, C,-c, alkoxy, ClC6alkanoyloxy, carboxyne, C,-
C6 alkoxycarponyl, amine, C, -C6 alkylamino, di(C, -C6) alkylamino, C1-0
gFlucoylamino, phenyl, 1-3 halo, ClC
a flukoxy, cl-C6 alkyl, carboxy, carboxy(cIes)alkyl, amine, c, -c, alkylamine, di(Ci-Cs)alkylamino or di(CI-C6)alkylamino(cl-C6)alkyl selected from substituted phenyl, halo or oxy; (b) 1-5 (2)/'0, Cx-
(47l: Ixy, C, -C, alkyl, carboxy,
Amine, c, -C6 alkylamino or di(auto-cg
) phenyl optionally substituted with an alkylamino group; (c) the heterocyclic moiety is a 4-6 membered ring having 1-3 heteroatoms selected from O, N and S, and the alkyl moiety has 1-6 carbon atoms;
or (d) the fJ ring moiety is 1-3 heteroatoms selected from O, N and S; and the alkyl group has 1-6 carbon atoms. -C6 alkyl, CI-C, alkoxy, carboxyne, carboxy (CI, C6) alkyl, amine, cl
-c, alkylamino, di(Ct-Cs)alkylamino, amino(C,-C,)alkyl or di(CIC
6) Alkylamino (also CtC) may be substituted with an alkyl group; alternatively, RIG and R11 together with the S to which Φ is attached have 0-2 double bonds and 0 selected from OlN and S - indicates a 4- to 6-membered sulfur-containing heterocycle containing two additional heteroatoms, said ring being connected via the sulfur atom to the AK link 17, thus forming a sulfonium group; -Optionally substituted with 6 substituents, independently: 1-6 hydroxy, C, -C. Alkoxy, carboxy, halo, amino, CI-Cs
-C6 alkyl optionally substituted with alkylamino or di(C1-Co)alkylamino group, hydroxy, cl-c6 alkoxy, CI-C, alkanoyloxy, amine, C, -C6 alkylamino, di(C1
-C,) alkylamino, cl-Cs alkanoylamino, carboxy, C1-C, alkoxycarbonyl, halo, oxo or phenyl; or the heterocycle RIO-S -R15 is C, -C. fused to a carbocycle, phenyl ring, 5-Jj heterocycle or 5-6 membered heteroaryl ring, and all of these rings are substituted with 1 to 3 substituents as described above for RIO-S-R11. selected from the group consisting of: wherein R1, R8 and A are as defined above, and In the presence of silver ions in an inert organic solvent, an intermediate having the formula [where RIG and R11 are as defined above] is prepared in the presence of silver ions in an inert organic solvent. undergo nucleophilic substitution with a sulfide reagent to replace the iodo group of intermediate ([I) with a group of the formula and, optionally,
The process described above, which involves removing the carboxyl protecting group to obtain the corresponding tax protecting group compound of formula (r) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [wherein R8 is hydrogen and R1 is hydrogen; with or without substituents: alkyl, alkenyl and alkynyl, having 1-10 carbon atoms;
Cycloalkyl and cycloalkylalkyl, having 5-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1-6 carbon atoms in the alkyl portion; phenyl: the aryl portion is phenyl and the aliphatic portion is 1-6 aralkyl, aralkenyl and aralkynyl having 1 to 4 carbon atoms; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocycloalkyl/L, in which the heteroatom in the above heteroatom consists of 1-4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms; 1) The alkyl moiety selected from f and bonded to the heterocyclic moiety is 1-61[1! the carbon atom F of II is selected from the group consisting of; cl-c, alkyl moiety rho OR3, 1) -OCN R3R4 1 -CNR"R' -N R"R' -S O2N R3R' 1 -NHCNR3R' 1 R'CNR4- -Cox R" = 0 1 -OCR' -s a" -only aQ 0 1 - S R" 1 CN N3 - OS 03 R3 -OS o2R3 -NR" S 03R4 -NR'C=NR' 3 -NR"C02R' -NO. selected from the group 7 and substituted with the substituent i'rlI, R3 and R4 are independently hydrogen: alkyl, alkenyl and alkynyl, having 1-10 carbon atoms; cycloalkyl , cycloalkylalkyl and alkylcycloalkyl, 3-6 on the cycloalkyl ring
phenyl; aralkyl, aralkenyl and aralkenyl in which the aryl part is phenyl and the aliphatic part has 1 to 6 carbon atoms; o, and the heteroatoms of the heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl, miN self-hezo ring moieties are selected from the group consisting of 1-4 oxygen, nitrogen or sulfur atoms, and said heterocyclic moiety The alkyl moiety to which it is attached has 1-6 hydrogen atoms; or R and R are at least one 5- or 6-
May form a membered nitrogen-containing heterocycle; R9 is R3
According to the definition, hydrogen cannot be used as a combination; or R1 and R8 together form cz-Cso alkylidene or C2-Cl0 hydroxyf1! tS represents alkylidene: A is c, -C. is an lα chain or branched alkylene; R2 is hydrogen,
an anionic charge or an easily removable carboxyl protecting group, provided that when R2 is hydrogen or a protecting group a counteranion is also present, and R5° and R
11 are each independently (a) C1-c6'furkyl, Cs C6 alkenyl, C,-C,alkynyl, C3C6 cycloalkyl or 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1-6 carbon atoms in the alkyl moiety; Cycloalkylalkyl having a carbon atom, including the aforementioned alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl ringta, the cycloalkylalkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents, each of which is independently hydroxy, cl-c, alkoxy, C1-CII alkanoyloxy, carboxy, C,
-C, alkoxycarbonyl, amine, cl-C6 alkylamino, di(ctCg)alkylamino, CI""
'C6 alkanoylamino, phenyl, 1-3 halo, C
, -c, alkoxy, cl-c, alkyl, carboxy, carboxy(Ct-Ca)alkyl, amine, CI
selected from phenyl, halo or oxo substituted with C11 alkylamino, di(C+Cs)alkylamino or di(C.Cs)alkylamino(C,-Ca)alkyl;
(b) 1-3 halo, C1cs alkoxy, CI-C
, alkyl, carboxy, amine, cl-c, alkylamino or phenyl optionally substituted with di(CI-C,)alkylamino group 0 (c> 1 in which the heterocyclic moiety is selected from O%N and S - a 4- to 6-membered ring having 3 heteroatoms, and the alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms; - optionally substituted with 3 C, -C, alkyl or cl-c, alkoxy groups; or (d) 1-3 groups in which f<8 moieties are selected from O, N and S; Heteroaryl or heteroaralkyl is a 5- to 6-membered aromatic ring having 1 to 6 carbon atoms, and the alkyl group has 1 to 6 carbon atoms, and the heteroaryl or heteroaralkyl ring has 1 to 3 carbon atoms. C,
-ca alkyl, C1-C, alkoxy, carboxy,
Carboxy(Ct-Cs)alkyl, amine, C1-C
6-alkylamino, di(Ct-Ca)alkylamino, amine((4-Cs)alkyl or di(CI-C
4) Alkylamino (CI-C6) may be substituted with an alkyl group; or are RIO and all bonded together? and 0-2 double bonds and 0-2 additional heteroatoms selected from 0, N and S; is connected to A via a sulfur atom, thus forming a sulfonium group, the heterocycle optionally being substituted with 1-3 substituents, which substituents are independently =1-6 hydroxy , Cl-C6 alkoxy, carboxy, halo, amino, C1-Cs alkylamino or dirctcg
) CI-C optionally substituted with an alkylamino group,
Alkyl, hydroxy, C1-C, alkoxy, C, -
C, alkanoyloxy, amine, cl-c, alkylamino, di(C,-C6)alkylamino, Ct-C・
selected from the group consisting of alkanoylamino, carboxy, auto-06 alkoxycarponyl, halo, oxo or phenyl; or the heterocycle RIO-3R11
is fused to C5-C, a carbocycle, a phenyl ring, a 5-6 membered heterocyclic ring, or a 5-6 membered heteroaryl ring, such that all of these rings have the substituents described above for the Φ ring RIG -S -R11. 1
- optionally substituted with 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; , and R2' is a conventional easily removable carboxyl protecting group] is reacted with diphenylchlorophosphate in the presence of a base in an inert organic solvent to form the formula [
(2) Intermediate U) in the presence of a base in an inert organic solvent to form an intermediate having the formula: al, R8 and R2' are as defined above;
Reacting with a mercaptan reagent having the formula % [where R'', R'', A and R2' are as defined above] to produce an intermediate having the formula: (3) Intermediate (V) is reacted with methanesulfonyl chloride or its functional acylated equivalent in the presence of a base in an inert organic solvent. (4) react intermediate (■) with an iodide ion source in an inert organic solvent to replace the methanesulfonyloxy group with an iodo group; forming an intermediate having the formula: wherein R1, R11, A and R2J are as defined above; and (5)
Intermediate (n) is reacted with a sulfuride reagent in the presence of silver ions in an inert organic solvent where RIG and R11 are as defined above to form the intermediate ( The iodo group of It) is substituted with a group and the formula [wherein Xo is a counterion and R', R'',
, R1 (1, R11 and aZ / are as defined above) and, optionally, the carboxyl protecting group is removed to form the corresponding deprotected compound of formula (1) or The above-mentioned method is characterized in that it produces a pharmaceutically acceptable salt thereof.