JPS58170789A - 3−アルキルオキシ又は3−アルキルチオメチル−7−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシム誘導体、それらの製造、薬剤としての使用、それらを含む薬剤並びに得られる新規な中間体 - Google Patents
3−アルキルオキシ又は3−アルキルチオメチル−7−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシム誘導体、それらの製造、薬剤としての使用、それらを含む薬剤並びに得られる新規な中間体Info
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- JPS58170789A JPS58170789A JP58019848A JP1984883A JPS58170789A JP S58170789 A JPS58170789 A JP S58170789A JP 58019848 A JP58019848 A JP 58019848A JP 1984883 A JP1984883 A JP 1984883A JP S58170789 A JPS58170789 A JP S58170789A
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- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
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- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、5−アルキルオキシ又は3−フルキルチオメ
チル−7−7ミノチアゾリルアセトrミドセ7アースポ
ツン酸の新規なオ中シム#導体、それらのm造、薬剤と
しての使用、それらを含む薬剤並びに得られる新規な中
間体a=−する。 しかして、本発明の主題は、次の一般式(1’)sym
94性体 〔ここて、翼は多くとも6個の炭素原子を有する直鎖基
しくは分皺鎖状のアルキル、アルナニル、アル中エル着
しくはジターアルキル基或いはアシル基を表わし、これ
らの基のそれでれは置換されていてもよく、或いは 虱はアルコ中ジカルボニル基な表わし、ムは水嵩原子、
略画のアルカリ金属、アルカリ土*JI1m、マグネシ
ウム、アンモニウム又は1411アミノ塩基を表わし、
或いは、 ムは容J64二解鋳できるエステル基の残基な表わし、 R’aは多くとも6個の炭素原子を有する直鎖若しくは
分岐鎖状のアルキル(ヘテ賀原子で中断されていてもよ
い)、アルタエル着しくはアに午ニル基又は置換されて
いてもよいアツール午ル基な表わし、 難は0.1又は2に嶋しく、 X′はスル車中シト若しくはスルホンの彫で酸化されて
いてもよいiii*原子又は酸雪原子を表わす) の化合421並びに式(Iりの化合物の無−又は有機酸
との塩にある。 一シ<は、本発明の主層は、式(I′)の化合物の中で
も、特に、次式(1) (ここで鼠、ム及び1は一紀の通りであり、鼠aは多く
とも6値の炭素原子を有する直鎖若しくは分線鎖状のア
ルキル、アルケニル着しくはアルキエツジ基又は置換さ
れていてもよいアラール會ル基を表わし1 Xは硫II鳳子又信鹸嵩原子を表わす)に@当する化合
物並びに式(1)の化合物の無機又は有機酸との塩奄二
ある。 翼の基の意味としては、次のものをあげることができる
。 a) メチル、メチル、ブービル、イソプロピル、ブ
チル、I・−ブチル、t−ブチル、ペンチル、4’/ペ
ンチル、I@[相]−ペンチル、t−ペンチル、ネオペ
ンナル、へ中シル、イソへ中シル、m@@−ヘキシル及
びt−ヘキシル基、 b) ビニル、アリル、1−プロペニル、ブテニル、
ペンテニル及びヘキセニル基、 −) エチニル、ブーパルギル及びブチニル基、d)
シクロプルピル、シフ−プルビル、シクロペンチル
及びシクロヘキシル基、 ・)了セチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘ
キサノイル、アタII賛イル、りpトノイル、ベンゾイ
ル及びカルバモイル基、そしてエトキシカルボニル又は
エトキシカルボニルのようなアルコキシカルブニル基。 上記のa)〜d)に示した基、そして・)に示した基の
あるものは、下記のような基の一つ又はそれ以上によっ
て置換されていてもよい。即ち、塩形成され又はエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、エトキシカルボ
ニル又はエトキシカルボニルのようなアルコ午ジカルボ
ニル;カルバモイル又はジメチル力羨バモイル;ア之ノ
;ジメチルアミノ又はジエチルアミノのようなジアルキ
ルアミノ;メチルアミノのようなアルキルアミノ;朧嵩
、臭素又はよう嵩のようなハロゲン;メトキシ、エトキ
シ又はプロピルオキシのようなアルコキシ;メチルチオ
又はエチルチオのようなアルキルチオ;フェニルのよう
なアリール;テトラゾリルのようなアリール複素環;フ
ェニルチオのようなアリールチオ(置換されていてもよ
い);テトラゾリルチオ又はチ了ジ丁ゾ季kf5オのよ
うなアリール複素環チオ(メチルのよりなアルキルで置
換されていてもよい)。 さらに、’b)に記載の基及び・)に示した基のあるも
のは、a)に記載したようなアル中ル基で置換されてい
てもよい。 ムの基の意味としては、峰価のすFリウム、カリウム、
リチウム、カルシウム、!ダネシウム又はアンモニウム
をあげることができる。有機塩基としては、メチルア虐
ン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、にN−’)メチルエタノールア
ミン、トリス(ヒトW午ジメチル)了ミノメタン、エタ
ノ−ルア攬ン、ピリジン、ピコリン、ジターへ中ジルア
ミン、モルホリノ、ベンジルアミン、プpカイン、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン及びN−メチルグルカミン
をあげることができる。 ムが表わすことのできる容Ml二解裂でき、るエステル
基の残基としては、他にもあるが、メトキシメチル、エ
トキシメチル、イソプロピルオキシメチル、α−メトキ
シエチル、−一エトキシエチル、メチルチオメチル、エ
チルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ビバロイル
オ午ジメチル、アセトキシメチル、プロピオ;ルオキシ
メチル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメ
チル、バレリルオ中ジメチル、イソバレリルオキシエチ
ル、t−ブチルカルlニルオキシメチル、ヘキサデカノ
イルオキシエチル、プロピオニルオキシエチル、イソバ
レリルオキシエチル、1−丁セチルオキシエチル、1−
プロピオニルオキシエチル、1−ブチリルオキシエチル
、1−1−ブチルカルlニルオキシメチル、1−アセチ
ルオキシブ關ビル、1−ヘキサデカノイルオキシエチル
、1−プロピオニルオキシプロビル、1−メトキシ力ル
ポエルオ中ジエチル、メト中シカルプニルオキシメチル
、1−アセチルオ中ジプチル、1−7七チルオ中シヘキ
シル、1−ア七チルオキシヘプチル、フタリジル、5.
4−ジメトキシフタリジル、1−ブチルカルIエルメチ
ル、アリル、2−クールアリル、メト會シカ#lニルメ
チル、ベンジル又はt−ブチル基などをあげることかで
會る。 禽た、ムが表わすことができるエステル基の残基として
は、他にもあるが、メジキシエトキシメチル、ジメチル
アミノエチル、シアノメチル、t−プチルオ午レジカル
ボニルメチルλ2−エチレンジオ午ジエチル、シアノエ
チル、2.2−ジメト午ジエチル、2−タ賀ルエト中ジ
メチル、2−ヒト―午ジェトキシエチル、2.5−工メ
中ジプロピル、S−ジメチルアミノ、2−ヒト−キシプ
ロピル、2−とビー中ジエチル、2−メチルアミノエト
中ジメチル、2−アミノエト中ジメチル、5−メトキシ
−2,4−チアジアゾール−5−イル、2−テトラk)
″四ピッエル、2−メト午シー2−プリビル、1−ヒト
ルキシー2−プ胃ビル、イソブpピル、カルバモイルメ
チル、り關ルメチル、2−クロルエチル、アセチルメチ
ル、2−メチルチオエチル又はチオシアナトメチル基を
あげることができる。 また、ムが表わすことができるエステル基の他の残基と
しては、2−タwルー1−7セチルオキシエチル、2−
ブロム−1−ア七チルオ中ジエチル、2−フルオル−1
−ア七チルオ中ジエチル、2−メトキシ−1−ア七チ#
オ中ジエチル、2−メチル−1−アセチルオ中シプリビ
ル、2−ア竜チルオキシー2−プ胃ビル、1−メ)命ジ
アセチルオキシエチル、1−アセチルカルボニルオキシ
エチル、1−ヒト賢キシア七チルオキシエチル、1−ホ
ル建ル力ルポエルオ中ジエチル、1−(2−チェニル)
力ルボニルオ中ジエチル、1−(2−フリル)*ルボニ
ルオ午ジエチル、1−(5−二トロー2−フリル)カル
I工□ルオキシエチル、1−(2−ビ四すル)カルポニ
ルオ中ジエチル、1−(プロビオニルオキシヵルポニル
オ中シ)エチル、1−(プ習ビルオキシカルブ品ルオ午
シ)エチル、1−(イソプ謬ビルオ中ジカルボニル瀘中
シ)エチル、1−(メト牛シェド中シヵルポニルオ中シ
)エチル、t−(アリルオキシ力ルポニルオ中シ)エチ
ル、1−(z5−エポキシ)プロピ慶オ中シカルプニル
オ中ジエチル、?−(2−フリル)メチルオ午シ禽ルl
ニルオ今ジエチル、1−(2−フルオル)エチルオキシ
ヵルポニルオ中ジエチル、1−(メト中シカルゴニルオ
キシ)プ冒ビル、(2−メト午シカルlエルオ中シ)プ
ロパン−2−イル、(メト中ジカルボニルオキシ)り賛
ルメチル、1−(メト中ジカルボニルオキシ)−2−タ
ールエチル、1−(メトキシ力ルプエルオ中シ)−2−
メトキシエチル又は1−(メトーキシカルヴニルオ中シ
)−1−アリル基なあげることができる。 1’aは、前記のa)〜C)において置換1鼠について
示した基の一つ、特にメチル、エチル、プロピル、イソ
ブービル又はアリルを表わすことができる。また、鼠′
aはメ)中ジメチル又はエト中ジメチル基&表わすこと
がて會る。 8′楓が表わすことができるアテール中ル基としては、
特に、ベンジル及びフェニルエチル1虻あげることがで
きる。アラール中ル基の4総な置換基としては、カル〆
キシ、アミノ、γ叱ノアル牛ル、アルキルアミノ又はジ
アルキルア1ノ、そしてジアルキルアミノアル中ル、例
えばジメチルアミノエチル基をあげることができる。 また、式(I′)の化合物は、−機又は4i@酸の塩の
形で提供できる。 式(I′)の化合物のアミノ基な塩形成できる酸として
は、他にもあるが、特に酢酸、トリフルオル酢酸、マレ
イン酸、―石鹸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
a、P −)ルエンスルホン酸、りん酸、硫酸、塩酸及
び臭化水嵩酸なあげることができる。 また、化合物は分子内塩の影で提供できる。 ざら
チル−7−7ミノチアゾリルアセトrミドセ7アースポ
ツン酸の新規なオ中シム#導体、それらのm造、薬剤と
しての使用、それらを含む薬剤並びに得られる新規な中
間体a=−する。 しかして、本発明の主題は、次の一般式(1’)sym
94性体 〔ここて、翼は多くとも6個の炭素原子を有する直鎖基
しくは分皺鎖状のアルキル、アルナニル、アル中エル着
しくはジターアルキル基或いはアシル基を表わし、これ
らの基のそれでれは置換されていてもよく、或いは 虱はアルコ中ジカルボニル基な表わし、ムは水嵩原子、
略画のアルカリ金属、アルカリ土*JI1m、マグネシ
ウム、アンモニウム又は1411アミノ塩基を表わし、
或いは、 ムは容J64二解鋳できるエステル基の残基な表わし、 R’aは多くとも6個の炭素原子を有する直鎖若しくは
分岐鎖状のアルキル(ヘテ賀原子で中断されていてもよ
い)、アルタエル着しくはアに午ニル基又は置換されて
いてもよいアツール午ル基な表わし、 難は0.1又は2に嶋しく、 X′はスル車中シト若しくはスルホンの彫で酸化されて
いてもよいiii*原子又は酸雪原子を表わす) の化合421並びに式(Iりの化合物の無−又は有機酸
との塩にある。 一シ<は、本発明の主層は、式(I′)の化合物の中で
も、特に、次式(1) (ここで鼠、ム及び1は一紀の通りであり、鼠aは多く
とも6値の炭素原子を有する直鎖若しくは分線鎖状のア
ルキル、アルケニル着しくはアルキエツジ基又は置換さ
れていてもよいアラール會ル基を表わし1 Xは硫II鳳子又信鹸嵩原子を表わす)に@当する化合
物並びに式(1)の化合物の無機又は有機酸との塩奄二
ある。 翼の基の意味としては、次のものをあげることができる
。 a) メチル、メチル、ブービル、イソプロピル、ブ
チル、I・−ブチル、t−ブチル、ペンチル、4’/ペ
ンチル、I@[相]−ペンチル、t−ペンチル、ネオペ
ンナル、へ中シル、イソへ中シル、m@@−ヘキシル及
びt−ヘキシル基、 b) ビニル、アリル、1−プロペニル、ブテニル、
ペンテニル及びヘキセニル基、 −) エチニル、ブーパルギル及びブチニル基、d)
シクロプルピル、シフ−プルビル、シクロペンチル
及びシクロヘキシル基、 ・)了セチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘ
キサノイル、アタII賛イル、りpトノイル、ベンゾイ
ル及びカルバモイル基、そしてエトキシカルボニル又は
エトキシカルボニルのようなアルコキシカルブニル基。 上記のa)〜d)に示した基、そして・)に示した基の
あるものは、下記のような基の一つ又はそれ以上によっ
て置換されていてもよい。即ち、塩形成され又はエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、エトキシカルボ
ニル又はエトキシカルボニルのようなアルコ午ジカルボ
ニル;カルバモイル又はジメチル力羨バモイル;ア之ノ
;ジメチルアミノ又はジエチルアミノのようなジアルキ
ルアミノ;メチルアミノのようなアルキルアミノ;朧嵩
、臭素又はよう嵩のようなハロゲン;メトキシ、エトキ
シ又はプロピルオキシのようなアルコキシ;メチルチオ
又はエチルチオのようなアルキルチオ;フェニルのよう
なアリール;テトラゾリルのようなアリール複素環;フ
ェニルチオのようなアリールチオ(置換されていてもよ
い);テトラゾリルチオ又はチ了ジ丁ゾ季kf5オのよ
うなアリール複素環チオ(メチルのよりなアルキルで置
換されていてもよい)。 さらに、’b)に記載の基及び・)に示した基のあるも
のは、a)に記載したようなアル中ル基で置換されてい
てもよい。 ムの基の意味としては、峰価のすFリウム、カリウム、
リチウム、カルシウム、!ダネシウム又はアンモニウム
をあげることができる。有機塩基としては、メチルア虐
ン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、にN−’)メチルエタノールア
ミン、トリス(ヒトW午ジメチル)了ミノメタン、エタ
ノ−ルア攬ン、ピリジン、ピコリン、ジターへ中ジルア
ミン、モルホリノ、ベンジルアミン、プpカイン、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン及びN−メチルグルカミン
をあげることができる。 ムが表わすことのできる容Ml二解裂でき、るエステル
基の残基としては、他にもあるが、メトキシメチル、エ
トキシメチル、イソプロピルオキシメチル、α−メトキ
シエチル、−一エトキシエチル、メチルチオメチル、エ
チルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ビバロイル
オ午ジメチル、アセトキシメチル、プロピオ;ルオキシ
メチル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメ
チル、バレリルオ中ジメチル、イソバレリルオキシエチ
ル、t−ブチルカルlニルオキシメチル、ヘキサデカノ
イルオキシエチル、プロピオニルオキシエチル、イソバ
レリルオキシエチル、1−丁セチルオキシエチル、1−
プロピオニルオキシエチル、1−ブチリルオキシエチル
、1−1−ブチルカルlニルオキシメチル、1−アセチ
ルオキシブ關ビル、1−ヘキサデカノイルオキシエチル
、1−プロピオニルオキシプロビル、1−メトキシ力ル
ポエルオ中ジエチル、メト中シカルプニルオキシメチル
、1−アセチルオ中ジプチル、1−7七チルオ中シヘキ
シル、1−ア七チルオキシヘプチル、フタリジル、5.
4−ジメトキシフタリジル、1−ブチルカルIエルメチ
ル、アリル、2−クールアリル、メト會シカ#lニルメ
チル、ベンジル又はt−ブチル基などをあげることかで
會る。 禽た、ムが表わすことができるエステル基の残基として
は、他にもあるが、メジキシエトキシメチル、ジメチル
アミノエチル、シアノメチル、t−プチルオ午レジカル
ボニルメチルλ2−エチレンジオ午ジエチル、シアノエ
チル、2.2−ジメト午ジエチル、2−タ賀ルエト中ジ
メチル、2−ヒト―午ジェトキシエチル、2.5−工メ
中ジプロピル、S−ジメチルアミノ、2−ヒト−キシプ
ロピル、2−とビー中ジエチル、2−メチルアミノエト
中ジメチル、2−アミノエト中ジメチル、5−メトキシ
−2,4−チアジアゾール−5−イル、2−テトラk)
″四ピッエル、2−メト午シー2−プリビル、1−ヒト
ルキシー2−プ胃ビル、イソブpピル、カルバモイルメ
チル、り關ルメチル、2−クロルエチル、アセチルメチ
ル、2−メチルチオエチル又はチオシアナトメチル基を
あげることができる。 また、ムが表わすことができるエステル基の他の残基と
しては、2−タwルー1−7セチルオキシエチル、2−
ブロム−1−ア七チルオ中ジエチル、2−フルオル−1
−ア七チルオ中ジエチル、2−メトキシ−1−ア七チ#
オ中ジエチル、2−メチル−1−アセチルオ中シプリビ
ル、2−ア竜チルオキシー2−プ胃ビル、1−メ)命ジ
アセチルオキシエチル、1−アセチルカルボニルオキシ
エチル、1−ヒト賢キシア七チルオキシエチル、1−ホ
ル建ル力ルポエルオ中ジエチル、1−(2−チェニル)
力ルボニルオ中ジエチル、1−(2−フリル)*ルボニ
ルオ午ジエチル、1−(5−二トロー2−フリル)カル
I工□ルオキシエチル、1−(2−ビ四すル)カルポニ
ルオ中ジエチル、1−(プロビオニルオキシヵルポニル
オ中シ)エチル、1−(プ習ビルオキシカルブ品ルオ午
シ)エチル、1−(イソプ謬ビルオ中ジカルボニル瀘中
シ)エチル、1−(メト牛シェド中シヵルポニルオ中シ
)エチル、t−(アリルオキシ力ルポニルオ中シ)エチ
ル、1−(z5−エポキシ)プロピ慶オ中シカルプニル
オ中ジエチル、?−(2−フリル)メチルオ午シ禽ルl
ニルオ今ジエチル、1−(2−フルオル)エチルオキシ
ヵルポニルオ中ジエチル、1−(メト中シカルゴニルオ
キシ)プ冒ビル、(2−メト午シカルlエルオ中シ)プ
ロパン−2−イル、(メト中ジカルボニルオキシ)り賛
ルメチル、1−(メト中ジカルボニルオキシ)−2−タ
ールエチル、1−(メトキシ力ルプエルオ中シ)−2−
メトキシエチル又は1−(メトーキシカルヴニルオ中シ
)−1−アリル基なあげることができる。 1’aは、前記のa)〜C)において置換1鼠について
示した基の一つ、特にメチル、エチル、プロピル、イソ
ブービル又はアリルを表わすことができる。また、鼠′
aはメ)中ジメチル又はエト中ジメチル基&表わすこと
がて會る。 8′楓が表わすことができるアテール中ル基としては、
特に、ベンジル及びフェニルエチル1虻あげることがで
きる。アラール中ル基の4総な置換基としては、カル〆
キシ、アミノ、γ叱ノアル牛ル、アルキルアミノ又はジ
アルキルア1ノ、そしてジアルキルアミノアル中ル、例
えばジメチルアミノエチル基をあげることができる。 また、式(I′)の化合物は、−機又は4i@酸の塩の
形で提供できる。 式(I′)の化合物のアミノ基な塩形成できる酸として
は、他にもあるが、特に酢酸、トリフルオル酢酸、マレ
イン酸、―石鹸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
a、P −)ルエンスルホン酸、りん酸、硫酸、塩酸及
び臭化水嵩酸なあげることができる。 また、化合物は分子内塩の影で提供できる。 ざら
【=靜しくは、本発明の主鵬は、鼠が1〜4個の炭
素原子を有し、そして遊−の、エステル化され若しくは
塩形成されたカルブキシ基で着しくはアミ7基で置換さ
れていてもよい龜鎖若しくは分岐鎖状のアルキル若しく
はアルコキシ基を表わし、Raが多くとも6−の炭素原
子な有するアル中ル基な表わす一般式(1)の化合物、
そしてその中ても凰Sがメチル基を表わし、nがOの敵
な表わす一般式(1)の化合物にある。 時に、本発明の主mは、次の一般式(l□)(ここでR
,m、X及びRaは前記の通りであり、Bは水嵩原子又
は1〜5IIIiの1#減原子な含有する置換されてい
てもよい直11Ili1着しくは分岐鎖状のアルキル基
&−表わし、Dは1〜15個、好ましくは1〜5個の炭
素原子を含有する置換されていてもよい1餉又は分M鎖
状のアル中ル又はアルコキシ基を表わす) に相当する前記の一般式(1)の化合物遊びにそれらの
無機又は有機域との塩にある。 式(IA)の化合物の中でも、特に、bが水嵩原子又は
メチル若しくはエチル基を表わし、Dがメチル−エチル
、エトキシ又はエトキシ基を表わすものがあげられる。 さらに評しくけ、本発明の主題は、下記の実施例に記載
の化金物、特に下記の化合物にある。 3−メトキシメチル−7−((2−(2−ア處ノチアゾ
ールー4−イル)−2−メト中シイ之ノア七チル〕アミ
ノ〕七7−3−エム−4−カルプン鍼、そのアルカリ金
属、アルカリ土金属、!ダネシウム、アンモニア、有機
アミノ塩基及び酸との壌並びにその容易に解−できるエ
ステル、S−メチルチオメチル−7−[(2−(2−ア
ミ/チアゾール−4−イル)−2−メトキシイ攬ノア七
チル]アミノ〕セフ−3−工ム−4−カルギン鈑、その
アルカリ金属、アルカリ土金属、マダ本シウム、アンモ
ニア、有機アミノ塩基及び酸との埴並びにその容易に解
袈できるエステル。 なお、前記の式(I′)の化合物は、その式(1’)で
示される拳か又は次式(■′) ■ 腫 1 (ここでiL、iL’a、ム、xI及び亀は前記の意味
を有する) の化合物の形で存在できることなiII#されたい。 また、本発明は、前記の一般式(1’)の化合物の製造
法に関し1、そしてこの方法は、ム)次式(厘) (0) ↑1 Co、ム′ (ここで飄、x′及び翼′aは前記の過りであり、ム′
は水素原子又は容易に暦表できるエステル基の残基を表
わす) の化合物な次式(厘) 9、 \R・ (ここでR1は水嵩原子又はアミノ基の保−基を表わし
、8′は多(ζも4個の皺嵩摩子を有する1に頗若しく
は分鼓−状のアル中ル、アルケニル、アルキニル若しく
はシフ讐アルキル基を表わし、或いはR′はアシル又は
アルコキシカルボニル基を表わし、そしてこれらの基の
それぞれは叡侠されていてもよい) の化合物又はこの酸の官能性−導体と反応させて次式C
W) (ここテ1m、鼠′、ム′、R’a、 !’及びw+
tt fil Ikiの意味な有する) の化合物な得るか、或いは 藤)次式(V) (ここでR1、R’、ム′及びnは前記の型録な有する
) の化合物を次式 %式% (ここでR’aは前記の意味を有する)の化合物で処理
するか、或いはまず2−メルカプトピリジンN−オ中シ
トで、次いで次式1式% (ここで翼′aは前記の意味を有する)の化合物で処理
して前記のような式(y)の化合物を得、新線ならば、
鳳がOに等しく且つX′が硫黄又は酸素原子な表わす場
合には式(W)の化合物を酸化剤で処理してnが1又は
2に岬しく且っXIがスルホ中シト若しくはスル本ンの
形で酸化された硫′1IIIt原子又は酸素原子を表わ
す式(&)の化合物を得、必−ならば又は所望ならばこ
の式(v)の化合物に下記の反応、31% 。 a) エステル基又はアミノ基の保−基の全部又は一部
の加水分解、水添分解又はチオ尿素による解−1 b) カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
成、及び(又は) ぐ) アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すことを特
徴とするものである。 wl記の基以外に、ム′が表わすことができる容易に除
去できるエステル基は、例えば、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、へdtシル、アセト牛ジメチル
、プレピオニルオキシメチル、ブチリルオ中ジメチル、
バレリルオ中ジメチル、ビバロイルオ中ジメチル、2−
アセト牛ジメチル、2−プレピオニルオキシメチル又は
2−プチリルオ中ジエチル基であり得る。 また、2−画一ドエチル、^−,j−)リクロルエチル
、ビニル、アリル、エチニル、ブービニル、ベンジル、
4−メトキシベンジル、4−ニド−ベンシル、フェニル
エチル、トリチル、ジフェニルメチル及びへ4−ジメ)
中ジフェニル基なあげることができる。 サラに、フェニル、4−タレルフェニル、トリル及びt
−ブチルフェニル基もあげることができる。 R1が表わすことができるアミ7基の保―基は、例えば
、1〜6@の炭雪原子を持つアルキル基、好ましくはt
−ブチル又はt−アミルであってよい。また、R1は脂
肪族、芳香族又は婁嵩票式アシル基或いはカルバモイル
基な表わすことができるO アシル基としては、低級アルカノイル基、例えばホルミ
ル、アセチル、ブーピオニル、ブチリル、イソブチリル
、バレリル、イソバレリル、オ中ザリル、スクシニル及
びビパpイルをあげることができる。また、lllはア
ルコ中シ基又は低級シタロアルコキシ力ルプエル基、例
えばメト午シカル〆ニル、エトキシカルボニル、プープ
キシ力ルぽニル、1−シタロブ−ピルエト中シカルダニ
ル、イソプロピルオ中シカにボニル、プチルオ中ジカル
ボニル、t−ブチルオ中ジカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル又はヘキシルオ中シ力ルプニル;ベンゾイル
、トルオイル、ナフトイル、フタ−イル、メシル、フェ
ニルアセチル又はフェニルプ田ピオニル基、或いはペン
チルオキシカルボニルのようなアラールコキシカルギニ
ル基を表わすことができる。 アシル基は、例えば塩素、臭素、よう嵩又はふっ素原子
により置換されていてよい、!14えば、クールアセチ
ル、シタwkアセチル、トリクロルアセチル、ブロムア
セチル又はトリフルオルアセチル基なあげることができ
る。 * * 、l tは、ベンジル、4−メトキシベンジル
、フェニルエチル、トリチル、翫4−ジメト中ジベンジ
ル又はベンズヒドリルのような低級アラール午ル基な表
わすことができる。 また、鼠1は、トツタロルエチルのようなバーアルキル
基を表わすことができる。 マタ、lllハ、クールベンゾイル、p−ニトロベンゾ
イル、p−1−ブチルベンゾイル、フェノ中ジアセチル
、力プリリル、鳳−デカメイル、アクリ−イル又はトリ
タロルエトキシカルボニル基な表わすことがで會る。 さら礪=、R1は、メチルカルバモイル、フェニルカル
バモイル又はナフチルカルバモイル基並びにこれらに対
応するチオカルバモイル基を表わすことができる。 上記の列挙は何ら限定的なものではない。特にペプチド
の化学において周知の基であるその他のアミノ保−基も
用いることができることは明らかである。 R′が表わすことができるし)″―午シル基の保1基は
、下記の列挙の中から遥ぶことができる。 R′は、例えば、ホルミル、アセチル、り菅ルアセチル
、プ四ムアセチル、ジク四ルアセチル、トリクロルア七
チル、トリフルオルア七チル、メトキシエチル、フェノ
キシアセチル、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル又はp
−ニド窒ベンゾイルのようなアシル基を表わすことがで
きる。また、エトキシカルブニル、メトキシカルlニル
、プpボキシ力ルボニル、声、p、p−トリクロルエト
午ジカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、t−ブト
キシカルボニル、1−シフ費ブ四ピルエト今ジカルボニ
ル、テトラヒドロピテニル、テトラヒドーチオビテエル
、メトキシテトラヒドレビラエル、トリチル、ベンジル
、4−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリタール
エチル、1−メチル−1−メトキシエチル及びフタルイ
ル基を表わすことかで會る。 また、ブ習ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、オ午すリル、スタシニkltUビバ
ーイルのようなその他のアシル& アkfることができ
る。 また、フェニルアセチル、フェニルプルピオニル、メシ
ル、クールベンゾイル、p−ニド−ペンシイk、p−4
−ブチルベンシイ・ル、カプリリル、アク9讐イル、メ
チルカルバモイル、フェニルカルバモイル及びナフチル
カルバモイル基をあげ“ることもできる。 本発明の製造法を実施する好ましい方法において、式(
璽)の化金物は式(鳳)の化合物の官能性誘導体で処理
される。この官能性誘導体は、例えば、ハ冒ゲン化愉、
屑称又は混成無水物、アジド、アジド又は活性化エステ
ルであってよい。 混成無水物の例としては、例えば、クロルぎ酸イソブチ
ルで形成されたもの及び塩化ピバ四イルで形成されたも
の、そして例えば塩化p−)ルエンスルホニルで杉威さ
れた混成カルボン酸/スルホン酸無水物なあげることが
できる。 活性化エステルの例としては、2.4−シェドレフエノ
ールで形成されたもの及びと)′pルキシベンゾチアゾ
ール形成されたものをあげることができる。 ハpゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物なあげる
ことができる。 無水物は、NIN′−ジ置換カルボシイ鷹ド、例えばN
、 N’−ジシクーへ中シルカルダジイ貞ドな作用させ
ることによって現場で形成させることができる。 アシル化反応は、好ましくは、塩化メチレンのような有
機溶媒中で行なわれ・る。しかしながら、テトラヒトレ
フラン、タロνホルム又はジメチルホルムアミドのよう
なその他の溶媒も用いることができる。 酸ハリゲン化物が用いられるときは、そして一般的にい
って、ハ讐ゲン化水素の分子が反応中に遊離するときは
、反応は好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、ナトリウム又はカリウムの炭酸塩又は酸性炭酸塩、酢
酸す)9ウム、トリエチルT貫ン、ピリジン、毫ルネリ
ン又はN−メチル毫ルホランのような塩基の存在下で行
なわれる。 反応温度は、−毅に屑il!I渥度ζ=等しいか又はそ
れよりも1い。 鼠iが水素原子を褒わすときは、好ましくは混成カルI
ン駿/スルホン酸無水−が用いられる。 式(V)の化合物に財する弐R’a−81の化合物の作
用は、好ましくはフランス国特許縞2.s7鷺540号
に記載の条件下で行なわれる。そして、酢酸又はニド−
メタン中で三ふつ化はう素エーテツートの存在下で行な
われる。 式(v)の化合物への、まず2−メルカプトピリジンN
−オキシド、次いで式I’m−0K のフルコ−ルの作
用は、フランス国特許−2.11%074号に記載の条
件下で行なわれる。 エーテルの形成は、好ましくは塩化−二側のような第二
銅塩の存在下に行なわれる。 式(IV)の化合物の鹸化は、過酸、例えば過酢酸、過
フタル酸、m−タ四ル過安息香酸又は−安息香酸、或い
は過酸化水嵩によって行なうことができる。 式(N)の化合物は、R1、RI及びム′の意味に応じ
て、式(1)の化合物&構成し又は#1成することがで
きない。 式<y>の化合物は、鼠1が水素原子を表わすとき、R
′が除去しようと望むヒトー中シ基の411基を表わさ
ないとき及びム′が除去することが望ましい基の一つ(
容易にS製できるエステル基のうちで)を表わさないと
きに式(1)の化合物を構成する。
・ その他の場合1二、式(&)の化合物に1櫨又はそれ以
上の加水分解基しくは水添分解剤又はチオ尿素を作用さ
せる目的は、基凰lがアミノ基の保睡基を表わすときは
これな除去すること、基鼠′が翼と異なると倉はこれを
除去すること及び(又は)基ム′が除去しようと望む基
の一つ(容易に解皺できるエステル基のうちで)を表わ
すときはこれを除去することである。 さらに、もちろんであるが、置換基鼠′及びAIを保持
しなければならないときはこれらの基に触れることなく
11を除去することも可能である。 例えば、ム′が保持したいエステル基、例えばプゝ−ビ
オニ^オ中ジメチル基な表わすときに上記と閾しことが
いえる。 そのような場合に役立つ薬剤の性質は当業者に周知であ
る。このような反応の例は、実験の部でさらに示す。 以下も=、各種の1を除去するのに用いることのできる
手段な列挙するが、これらに限定されない。 基凰1の除★は、酸又は塩基加水分解により又はヒドラ
ジンを用いて行なわれる。 酸加水分解は、置lIされていてもよくアルコキシ及び
ジターアルコ中ジカルボニル基、例えばt−ペンチルオ
中ジカルボニル又はt−プチルオ今シカルダニル;置換
されていてもよいアラールコキシカルポニル基、例えば
ペンジルオキシカルボニル基;そしてトリチル、ベンズ
にドリル、1−ブチル又は4−メ)中ジベンジル基な除
去するために好ましくは用いられる。 好ましくは用いられる酸は、塩酸、ペン4ンスル本ン酸
又はp−)ルエンスル本ン鍼、ぎ酸又はトリフルオル酢
酸よりなる群から道ぶことができる。しかしながら、そ
の他の無機又は有機酸も用いることができる。 塩基加水分解は、トリフルオルアセチルのようなアシル
基な除去するために好ましくは用いられるO 用いられる塩基は、好ましくは水酸化ナトリウム又はカ
リウムのような無機塩基である。!ダ卑シウム、バリタ
又はアルカリ金属の巌駿壌若しくは酸性炭酸塩、例えば
す)リウム若しくはカリウムの縦酸塩及び酸性炭酸塩又
はその他の塩基も用いることができる。 酢酸ナトリウム又はカリウムも用いることができる。 ヒドラジンを用いる加水分解は、好ましくは、フタ−イ
ルのような基を除去することが好ましい。 また、基11は、トリフルルエチル基については亜鉛−
酢酸系でllk*することができる。ベンズにドリル及
びベンジルオキシカルブニル基は、好ましくは、触媒の
存在下での水嵩により除去されるO タイルアセチル基は、ア?中氏によりJ、ム、C180
,90,4508(19!II)に記載の反応形式4二
より中性又は酸性媒体中でチオ尿素を作用させることに
よって除去される。 文献で知られるam基をはずす他の方法も用いることが
できる。 好ましい基としては、ホルミル、アセチル、エト午シ声
ルポニル、メシル、トリフルオルアセチル、タールアセ
チル及びトリチル基なあげることができる。 用いられる酸は、好ましくはトリフルオル酢絨である。 基ム′又は翼′の除去は、その必要があるときは、R1
の除去について前記した条件とm似の条件下で行なわれ
る。 中でも、置換されていてもよいアルキル又はアラールキ
ル基を除去するには酸加水分解を用いることができる。 好ましくは、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸及びp−ト
ルエンスルホン酸よりなる鮮から迩ばれる酸が用いられ
る。 基ム′又は翼′のその他のものは、繕ましいときは、当
業者に周知の方法によって除去される。これは、好まし
くは、温和な条件下で、即ちJil囲一度で又はわずか
に加熱して行なわれる。 もちろん、例えばR,及びム?又は鼠′が員なる櫨餉に
属する除去できる基であるときは、式(1)の化合物を
前記の列挙で考慮されるいくつかの試剤と反応させるこ
とができる。 化合物の壌杉威は、通常の方法によって実施することが
できる。 塩形成は、例えば酸形の化合物又は溶媒和物、例えばこ
の酸のエタノ−#溶媒和物又は水和智に水酸化ナトラウ
ム又はカリウム、或いはナトリウム又はカリゆムの炭a
l!塩又は酸性巌酸塩のような無機塩基を作用させるこ
とε二よって達成することができる。りん酸トリナトリ
ウムのような無機酸の塩も用いることができる。また、
有機酸の塩も用いることができる。 有機酸の塩としては、例えば、1〜18個、好ましくは
2〜10個の炭素原子な有する飽和又は不飽和の、ik
#I又は分肢m吠の脂肪族カルボン−〇ナシリウム塩を
あげることができる。これらの酸の脂肪族鎖は、酸素又
は硫黄のような1個又はそれ以上のへデー原子により中
断されていてもよく、或いは例えばフェニル、チェニル
又はフリルのようなアリール基で、1個又はそれ以上の
七ドー午シル基で、ふっ素、塩素又は臭素、好ましくは
塩素のような1個又はそれ以上の/%jゲン原子で、1
個又はそれ以上のカルボン酸又は低級アルコ命ジカルボ
ニル基、好tしくはメト中シiIルボ二ル、エトキシカ
^ボニル又はプロビルオ午シカルギニル基で、或いは1
個又はそれ以上のアリールオキシ基、好ましくはフェノ
中シ基で一挟されていてもよい。 ざら6二、有機酸としては、十分に可溶性の芳香族酸、
例えば安息香酸、好ましくは低級アル中ル基で置換され
た安息香酸を用いることができる。 このような有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、アクリル
酸、酪敏、アジピン酸、イソ酪酸、1−カブpン酸、イ
ソカブーン酸、クロルビーピオン酸、クロトン酸、フェ
ニル酢酸、2−チェニル酢酸、3−チェニル酢111.
4−エチルフェニル酢酸、グルタル酸、アジピン酸のモ
ノエチルエステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸
、オレイン酸、ステアリン酸、バルミチン酸、5−ヒド
ロキシプロピオン酸、3−メトキシプ田ピオン酸、5−
メfkチオM酸、4−クロル酪酸、4−フェニル酪酸、
3−フェノキシ酪酸、4−エチル安息香酸及び1−プロ
ピル安息香酸をあげることができる。 しかしながら、好ましくはす)リウム塩としては、酢酸
ナトリウム、2−エチルヘキサン酸ナトリ會ム又はジエ
チル酢酸ナトリウムが用いられる。 また、塩形成は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、
)リメチルアミン、ブービルアミン、N。 N−9メチルエタノールアミン、トリフ(ヒト胃中ジメ
チル)アミノメタン、メチルアミン、エタノールアミン
、ピリジン、ピコリン、ジシクーへ中ジルアミン、毫ル
ホリン及びベンジルア宅ンのような有機塩基の作用によ
り遠戚することができるO また、これはアルギニン、リジン、プー力イン、ヒスチ
ジン又はN−メチルグルカミンの作用により達すること
もで會る。 このam虞は、好會しくは水、エチルエーテル、メタノ
ール、エタノール又はアセシンのような溶媒又は嬉媒擺
合物中で行なわれる。 塩は、使用する反応条件に従って無定形又は結晶系で得
られる。 結晶性の塩は、好會しくは、遊離酸は上述の脂肪lll
!′jIルlン酸の埴の一つ、好ましくは酢酸ナトリウ
ふと反応させることによって製造される。 無機又はi機酸屯二よる化合物の塩杉威は、通常の条件
下で行なわれる。 本発明の化合物の可能性あるエステル化は、標準的条件
下で行なわれる。一般には、それ紘式(1’)の酸又は
その官能性誘導体を次式Z−R・ (ここで2はヒドロキシル基又は塩素、臭素若しくはよ
う素のようなハロゲン原子を表わし、鼠・は導入すべき
エステル基であって、そのような銑は上述し九) の誘導体と反応させることによって行なわれる。 ある場合には、アミン及び(,7は)存在し得るオキシ
イミノ基がプロッタされている化合物に対し、そのアミ
ン及びオ午ジイミノ基O保−基を除去する前に、エステ
ル化を行なうことが有益であろう。 したがって、本発11特に・1.本発明の前記のような
製造法を実施するにあまり、l、がア建ノ幕のmawを
表わす式(厘)の化合物が用−られ、そして式(1)の
酸の官能性誘導体がスルホン酸とO混成無水物であるこ
とを特徴とする式(11)の化合物の製造法に関する。 用いるカルボン酸/スルホン酸無水物は、好まL<ti
、?−)ルエンスルホン酸によって形成される。 翼、が表わす保11a!は、好ましくはトリチル基であ
る。 まえ1本発明の主題は、前記のような式(i′)の化合
物の製造法にあ抄、この方法は次式(厘りCQlム1 (こ″こでIL’a%亀、xl及びム曜 は1記の意味
を有する) の化合物を次式(厘1ン N■−R1゜ (ここでR@ldアき〕基の保−甚を表わす)の化合物
又はこの酸の官能性誘導体で処理して次式CM’) 00H。 (ここでム1、R”、 、 l’a%に’及びmla前
lao*昧を有する) の化合物を得、式(1’ )o化合物を温和な条件下に
酸で処理して次式(Vl) − の化合物を得、所望ならばこの化合物をエステル化し又
は塩形成し、塩、IO存在下に次式1式% (こむで虱纏は多くとも6鯛の縦索原子を有する直鎖若
しくは分岐鎖状のアルキル、アルケニル、アルキニル苦
しく社シクーテルキル甚又はアシル若しくはアルコキシ
カルゼニル基を表わし、そしてこれらの基のそれでれは
置換されていてもよく、■亀lは)・ロゲン原子を表わ
す) の官能性誘導体で4611して次式(■)I&d (ここでl”l、R’a%Rd、ム1.x1及びnは前
記の意味を有する) の化合物を得、式(■)の化合物を加水分解、水添分解
又はチオ尿素による作用に付してアばノ基の保纒基R1
1を除去し、所望ならば又社必要な、らは下記の反応、
即ち a)エステル基の除去。 b)カルボキシル幕のエステル化又は塩基による塩形成
、及び(又は) C)アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すことを特
隊とする。 鼠−が表わすことができるアミノ基の保−基は、例えば
、RiKついて前記したようなものの一つである。 式帽°)の化合物の官能性誘導体は、式(1)の化合物
について前記したようなものの一つである、式(f’
) の化合物より出発して式CM)の化合物を慢るf
)K用いられる酸は、好ましくは塩酸水溶液である。 式(W)の化合物を試剤Rd −Mal で処理する
際の塩JIIiは、好ましくはトリエチルアミン又はピ
リジンである。 式(Vi)及び(+4)の化合物□の処理は、式CM)
の化合物について前記し九条件下で行なわれる。 一般式(1’) の化合物は、ぶどう球菌や連鎖球−
のようなグラム陽性細菌に対して、特にペニシリン耐性
ぶどう球菌属細菌に対して非常に良好な抗生物質活性を
持っている。また、グラム陰性側a、*に大腸菌群、グ
レブシヱラ属、サルモネラ属及びグロテウム編細菌に対
して特に顕著である。 これらの性質は、賦化合物を、感応性歓生物により引起
される感染症の治療、特に、例えばぶどう球菌性敗血症
、悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性感染症、化膿性皮膚貞
、腐敗性又は化膿性潰瘍、炭仇、蜂巣織炎、丹毒、急性
インフルエンダ初期又はインフルエンザ後、ぶどう球菌
性感染症、気管支肺炎及び肺化膿のようなぶどう球菌性
感染症の重速に薬剤として使用するのを好適ならしめる
。 また、これらの化合物は、大腸1症及び関連感染症、グ
ロテクス属、タレブシヱラ属及び′サルモネラ属により
起され友感染症、ダラム陰性細面により起されたその他
の疾病の治療に薬剤として用いることがで色る。 したがって、本発明の主題は、薬剤、411に抗生物質
薬剤としての前記の式(・夏)の化合物甚びにそれらの
製薬上許容できる酸との塩にある。 特に、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤として
の、8が水素原子又は1〜4IIの炭素原子を有し、そ
して遊離の、エステル化され着しくけ塩形成され六カル
ボキシル幕で着しくはアミノ基で置換されていてもよい
直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル若しくはアルコキシ蘂
を表わし、Raが多くとも6鯛の炭素原子を有するアル
キル基を表わす一般式(1)の化合物、特にその中でも
Raがメチル基を表わし、鳳がDの数を表わ−を式(り
の化合物(これらの製薬と許容できる酸との塩も含む)
にある。 また、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤として
の、次の一′般式(Iム) (ζζで鼠、1、X及び翼1は前記の通抄であり、―は
水嵩原子又は1〜5鯛の炭素原子を含有する置換されて
いてもよい直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表わし
、D1〜15f#!A、好ましくは1〜5個の炭lL原
子を含有する置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖状の
アルキル又はアルコキシ基を表わす) に相当する式(1)の化合物、特に、式(エム)の化合
物の中でも、lが水素原子又はメチル若しくはエチル基
を表わし、Dがメチル、エチル、メトキシ又はエト午7
基管表わす化合物にある。 また、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質としての、
実施例に記載の化合物、そしてこれらの中でも特に下記
の化合物にある。 3−メトキシメチル−7−((2−(2−アンフチアゾ
ール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセチル〕ア
ミノ〕七フー5−工ム−4−カルボン酸、そのアルカリ
金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、有
機アミノ*ti及び酸との製薬上許容できる塩並びにそ
の容易に解裂できるエステル、 5−メトキシメチル−7−((2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−メトキフイミノアセチル〕アミ
ノ〕セフ−5−エム−4−カルボン績、そのアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、有機
アミノ塩基及び酸との製薬上許容できる塩並びにその容
易に解裂できるエステル、 5−メチルチオメチル−7−((2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−ヒトpキシイミノアセチル〕
アミノ〕セフ−5−エム−4−カルボン酸、そのアルカ
リ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、
有機アξノJム基及び酸との製薬上許容できる塩並びK
その容易に解裂できるエステル、 5−メチルチオメチル−7−([2−(2−アきフチア
ゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕ア
ンノ〕セフ−5−エム−4−カルボン酸、そのアルカリ
金属、アルカリ土金属、マグネジタム、アンモニア、有
機アミノ塩基及び酸との塩並びにその容易に解裂できる
エステル、3−エトキシメチル−7−[(2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイξノア
セチル〕アミノ]セフ−5−工ム−4−カルボン酸、そ
のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アン
モニア、有機アミン塩基及び酸との製菓上許容できる塩
並びにその容易に解裂できる丁−スチル、 5−メチルチオメチル−7−[(2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセナル〕
アミノ〕セブ−3−エム−4−カルホン酸1−アセプル
オキシエチル、 5−メトキシメチル−7−[(2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセナル]ア
ミン〕七フー3−エム−4−カルボン#1−7セチルオ
キシエチル、 5−f−)キシメチル−7−[[2−(2−アミノチア
ゾール−4−一イル)−2−ヒドロキシイミノアセチル
]アミン〕セフ−6−エム−4−カルボン酸1−アセチ
ルオキシエチル。 したがって、本発明は、活性成分として、前記の薬剤の
少なくと41種を含有する製薬組成物まで及ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直Wk経路で、非経口的
に、特に筋肉内経路で又は皮膚及び粘膜への局部適用で
け1i73所的に投与することができる1゜式(!1)
においてAが解裂で鼻るエステルを表わす化合物、特に
これらの化合物の中でも、式(エム)に相当する化合物
、特に1−メトキシカルボニルオキシエチル又は1−ア
セチルオキシエチルエステルは、経口投与することがで
きる。 本発明に従う組成物は、同体又は液体であってよく、人
の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、生薬、注射用調合物、
軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。それらは通常
の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組
成物に一般に使用される補助剤、例えばクルジ、アラビ
アゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は
植物起源の脂肪物質、パラツイン誘導体、グリコール、
各櫨の湿潤、分散若しくは乳化剤及び(又は)保存剤中
に配合することができる1゜また、これらの組成物は、
適当なベヒクル、例えば無発熱層の無1水に即座に溶解
するように意図さねた粉末の形態で提供で舞る。 投与電は、治療すべき症状、患者、投与経路及び考察す
べき化合物により変わり得る。これは、例えば1例5に
記載の化合物については男性で経口投与で1日、当り(
1250f〜4fの間、また筋肉内経路で1日3回とし
てusoor〜1fの間である。っ また、式■の化合物及びそれらの塩1よ、外科用#ei
tの消毒削として用いることもできる。 最故に、本発明の主題は、新規な工業用化合物としL特
に前述したような式(!1)の化合物の製造にJbtl
!な中間体化合物とL7ての下記の化合物ycある、。 次の一般式 (ここでXI%R’a、n及びAは前記の意味を有し、
R″及びR1,は、 R1,がアミノ苓の保I!基を表わし且つR@がR1(
R1は前記の意味を有する)を表わすか、或いは ill、が水1cN子を表わし且つR@はヒドロキシル
基の保lIi藁を表わす ようなものである) の化合物、特に、これらの中でも前述のような式CW’
)又は式(W)に相当する化合物、。 本発明を告示する下記の実施例に記載の化合物の他に、
下記の化合物も、本発明の範囲内で得られる化合物を構
成するつとこで、置換暮塾、Xl、R’a 、ム及びR
は、式(Xl)で示されるものである。 式Cm)の化合物は、既知であって、フランス国特許第
2.37%540号及び2.11%974号に記載の方
法によって製造することができる。式(1)及び(V)
の化合物は、例えば、フランスffi特許第2.544
014号及び2.3114722号に記載されている。 1配の実施例は、本発明を例示するものであって、これ
を何ら制限するもOではない。 taoyの2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−
イル)−2−メト中ジイミノ酢酸のトリエチルアミン塩
、symi異性体と(L41Fの塩化トシルを20.0
無水ア竜トン中で混合する。この混合物を20℃で1時
間かIiまぜ、懸濁液を得、これは次の工11に直ちに
用いる。 1L712ft)3−メトキシメチル−T7−アミノ竜
フー5−工ムー4−カルボン酸、瓜6−の1M重炭酸ナ
トリク五**及び五4舖の水からなる溶液を!・℃で不
活at閤気下にか龜壇ぜて即座に調製する。この溶液を
+5℃に冷却し、工種ムで得え一成無水物懸濁液を5分
間で導入する。全体をa〜5℃で1時間、次いで20℃
で1時間かきまぜる。不溶物を戸別し、アセトンを最大
Souで減圧下に留去する。七の*W物を(17mのぎ
酸を加えて酸性化し、塩化メチレンで抽出し、水洗し、
乾燥し、減圧下に淡縮乾園する。その残留物を1@−の
エチルエーテルで溶解し、1.75Fの生成物を得、こ
れはその11次の1揚に用いる。 ミーノーT木−計グー夏yつ一木−7−二−鼾ニー長−
千二−1−−714.11、07 fの上配工鴨でII
大生成物とlL4sgの66−ぎ酸水溶液を不活性雰囲
気下に45,50℃で12分間かきまぜ、14鍵の水を
45〜50℃で加え、直ちに分離する。Filを減圧下
に菖奮し、エタノールを連行させることによ秒乾燥し、
乾燥抽出物を10mの水ですに砕く0分離し、水洗し、
エチルエーテルで洗い、a434fの所期生成物を優る
。母液から精111K(kl 11 fの同一生成物を
回状する。&@42fのこの生成物を翫5田水で1時間
溶解する。分離し、水洗し、エーテルで洗い、A45S
tC)生成物を得、これをアセトンでペースト状とする
0分離し、乾燥し、LS79fの生成物を得る。これを
10−の水で溶解する。cL83−の1M重1炭酸ナト
リクム溶液をゆつく抄と加え、全体を1−の2M塩化ナ
トリウム溶液で稀釈し、分離し、水洗する。P液をCL
igの2N塩酸でpH’!!Sに酸性化し、分離し。 水洗し、エーテルで洗い、アセトンでペースト伏となし
、a227Fの精製され大生成物を得る。 分 析: cllH19o、 N、 s、 MilI
: 427.4591jl:C1l!4115 M−4
01Nts1&JII 119111001I!測:4
2 X? 1!L8 1五2■鳳スベタト
ル(ヌジ冒−ル) C諷0 /−ラクタム 1754ow−’アミド
1440.−’ C=NO11051om−’ ■(ツlhへK t OH−HC1/ 10 )1鳳f
l 244+am If−355λ−ax
241mwr KJum4S1 ixll17(I
nMMlxベクトル(Dir!10)PPM!L2叩:
00塁。 五−S : N−o−c II。 ass:cシ 8 411:ell、00114 五14:(d;J−5):H4 &76:(d、d;Jz5.J+w8):[7表76:
チアニノーールの’us (symン9.1o(d;
J−aBwHc。 L41のる一メチルチオメチルー7−アミノ竜フー5−
エム−4−カルボン酸、24mの塩化メチレン及びS@
のトリエチルアミンを不活性雰囲気下に20℃でか11
iまぜ1次いで一20℃に冷却し、6Fの2−(2−)
リチルア建ノチアゾールー4−イル)−2−メト中ジイ
ミノ酢酸のトリエチルアミン塩よ抄出発して例墨におけ
るように製造し九2−(2〜トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−宜一メトキシイzノ酢酸のsy鳳異性体
のジ−トルエンスルホン酸無水物を導入する。全体を0
℃で2時間かきまぜ、1鍵の酢酸で酸性化し、減圧下に
濃縮乾固する。その残留物を50sの塩化メチレンで溶
解し、水洗し、乾燥し、減圧下に蒸胃乾固すゐ、その残
留物をsO@のエチルエーテルで溶解し1分離する。a
ロ6fの所期生成物を得る。 表15Fの上で得大生成物を61111のトリフルオル
酢酸中で20℃で20分間かきまぜる。全体を80℃で
減圧蒸留することによって15@@の容積まで濃縮し%
150−のインプルピルエーテルを+10℃で加え、
魚体を20℃で15分間かきまぜ、分離し、五2fの粗
生成物禽鰻4d、2これをシ啼力でクロマトグラフィー
し、2M塩化ナトリクム水槽液と49&oの1M重炭酸
ナトリウム水溶液よりなる混合愉で溶離する。tず、粗
生成物を10ceの溶離液、t4−の1M重炭酸ナトリ
ウム水溶液、1@eのトリエチルアミン及び1esの塩
化ナトリウム飽和溶液よりなる溶液に溶解する。有益な
画分を50−の水を含む1酸でpusまで酸性化し、分
離し、水洗し、次いでエチルエーテルで洗い、lL??
fの所期生成物を得る。 分−析−: C,、H,マ01 N、 8. ff!
44工524計算:CLs4a42191に84 N9
1N!t798%21.69実測: 4(L1A@1
翫5218 4鼾づ1fv(ヌジ舊−ル) C−0/−ラクタム 1770.−’1 12403 !!Iax。 アミド 1460.、−1 COO十NH,(形成) 1428.−1UV5づり
1化 (Etol() λwax、 235mm 138? #=17,5
00imfl、 2SI拳m Wl 341
g=15i!@11mf1. 28@Im ′E1
286(11GH,llCl N/16) vm*x、144mm IJ427 5=xl@9
0Gimfl、!llama l1s441秒(D
MIO)PP鵬 t9・:CH,ll 五4!:C1N41 ム・ll5OC鳥 NO!(4:J寓1):114 瓢ア墨(4,d:J冨5.J属・):M7直7・:チア
ゾールの− 142(4:J−1):NMC0 194ft)2− (2−ア4 /flソーに−4−イ
ル)−オーメト中ジイミノ酢酸% aym異性体、at
tztの塩化トシル及び4@の無水ジメチルアセドア建
ドを混合する。−20CK冷却し、(L47ccのトリ
エチルアミンを加え% 1時間その温区でかatぜ続け
る。tttxtos−アリルオ中ジメチルー7−ア電ノ
セフー5−工ム−4−カルボン酸、10舗の塩化メチレ
ン及びtssOトリエチルア建ンを15〜20℃で混合
することによって得−*−4!〜−70CK冷却しえ濤
筐に一10℃の上記懸濁液を2分間で加える。嚢体な一
4St?:ffcでin分間か11マぜ、2襞の酢酸/
塩化メチレン混舎物(1:1)を加え、嚢体をさらに1
s分間か會壕ぜ、−10cKjl!して2−の水を加え
る。0℃で4−〇 50哄ぎ酸溶液を加える。減圧下に
50℃以下で、11@Iの水を加えながら蒸留すること
によって塩化メチレンを除去する。!Osの塩化ナトリ
クム飽和京si*を加える。水性相をデカンデージ璽ン
し、ゴム軟沈殿物をJimの水でペースト状となし、生
成物を固まらせる。分離し、水洗し、次いでエーテルで
洗ってa721fO@生威物を得る。デヵンテーシ冒ン
し九本性Sとペースト化及び洗浄に用いた水とに意・−
の塩化ナト99ム飽和水溶液を加え、嚢体を酢酸メチル
で抽出する。有機相を乾燥し、濃縮乾固し、その残留物
を20@Iの塩化ナトリウム飽和水溶液で#111fI
4する。沈殿を除去し%5−の水でべ、−スト軟となし
、さらにas暴・fO粗生成物を得る。LO4610@
生成物をシリカでり繋!トダラフイーし、4伽の1M重
嶽駿ナトリクム湊液を含む2M塩化ナトリクム漕液で溶
郷する。回収し大水性画分を5O−1fIIl水溶液で
pits〜4に酸性化し、分離し、al・Ofの所Jl
l生成物を得る。上記と同じように実施して、P液から
酢酸メチルで抽出することによりてr!L54・fの所
期生成物を再びa釈する。 6連タ上虹罵t OH、HCI N/10 )wa亀x
、24!Iawr lJ:42JI s:1?、
200注1と9上記DM8G)?ν■ 五・4 :N−0−C11@ ts*−1ts:o−cIh−Cm− 表tB−c鳥〇− 翫1墨〜l&膠墨:=Cll1*lZ、ロー五7〜瓜1
ニーC墨社CM、及び− &72:チアゾールOR。 9.5−9.4ニーNHCO− この例の出発時で用いた3−アリルオキシメチルメチル
−7−アミノセフ−3−工ムー4−カルボン酸は1例8
OS−エトキシメチル−7−ア電ノセフー3−工ム−4
−カルボン酸と同じ方法で製造した。222Fの7−ア
ミツセフアースポラン酸、170oeの三ふつ化はう素
エーテラート。 156銃のアリルアルコール及び115−のトリエチル
アミンを用いゐ、同じようにして、粗生成物(9f)を
熱塩酸及びアン畳エアにより統轄て2回精製する。4ア
XtO所期生成物を得為。 UI4む烈ff1tOH,1lCI N/10)oxa
x、 25?−26@Iwa ]CJwz244 1m
440G謙り?5? )#(DMIO) p pm、L
23ニーOH,−0− S、62〜&zBo−c易冨C鳥 4.72−48.4?5−!LO3:/−ラクタムの■
例4:仝−1グーE1まlJ−デノーー1−二〇亘!
−=−1−劃−4:を二γ−ノ〉=−&二ニー(−二一
イー4!〕−二−スー:−1−F2−二z−イ」A44
・fの2−(2−7ミノチアゾールー4−イル)−!−
メトキシイミノ酢酸% Iyml異性体、A14−tの
塩化トシル及び6舗の無水ジメチルア竜ドア電ドを混合
し、不活性雰囲気下に一1s〜−20℃に冷却し、この
温度で1@Iのトリエチルアミンを2分間で導入する。 この混合物を−13〜−20℃で1時間かきま・ぜる、
−20℃のこの層濁液を% 15tの6−ブロボΦシメ
チルーアーア建ノセフ−5−工ム−4−カルボン酸。 ISmの塩化メチレン及び2.25鑓のトリエチルア考
ンを1i〜20℃で混合して得々−45〜−70℃に冷
却しAS液に5分間で加える。全体を一65±2℃でi
O分間か!まぜ、i−の酢酸/塩化メチレン温合物(1
:1)を加え、全体を一65℃で纏らに1s分間かきま
ぜる。−50℃で3@Iの水を導入し、O℃〜5℃で6
−の5・慢「酸を加える。墨・℃以下で減圧蒸留中vc
1本毛代の水を導入しながら反応混合物から塩化メチレ
ンを除去する。25aIの水と25mの塩化ナトリ9ム
飽和水溶液を加え、全体を酢酸メチ卆で抽出する。有機
相を塩化す)9ウム半飽和水溶液で洗い、活性炭で処理
し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を1t
lOaeの塩化ナトリクム飽和水溶液で溶解し、水性相
をデカンテーションする。残ったゴム状生成物をSmの
水でペースト状となし、生成物を!i!lfらせ、分離
し、水洗し1次いでエーテルで洗い、t4112fの粗
生成物を得る。母液を酢酸メチルで抽出し、有機相を乾
燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を5066の
塩化ナトリクム飽和水溶液で漕解し、生じた沈殿を分離
し、15!18pの粗生成物を得る。後者を20@の水
で溶解し、酢酸メチルで抽出し、有機相を乾燥し、減圧
下に濃縮乾固する。その残留物を5釦のエーテルですり
砕き、分離し、(L450fの所期生成物を得る。 !Jv!え)4− (gtOH) wax、2N1*ym 11m1i? g:14
400imf1.251mm 鴬J=M22 g:
147GOInfl、290mm 1m157 (ItOH,HCI NN101 )r*x、245mm lA1−5ss g:117
00R皿1zメlkn(DMllG)ppmass(t
:J=7):プロビルのc4isz(t:J−y ):
0−CJ&l−c&−毛*sニーc4o− 五12−52:H。 !L45−!L73、瓢76−五・7:&481:テア
メールの4 瓢?:N−0−CH。 五51ニーC鳥−8− 1s8−17!ニーN1i−CO− この例の出発時で用い′ks−プ四ボキシメチルー7−
アミノセフー易−工ム−4−カルボン酸は。 例・における墨−エト中ジメチルー7−ア電ノセフー墨
−工ム−4−カルボン酸と同じ方法で製造し良。2’1
2gの7−ア建ノ竜フアロスボラン酸、170代の三ふ
つ化はう素エーテ9−)、ISlばのグロパノール及び
128■のトリエチルアミンを用いる。同じようにして
、It生成物(1z4t)を熱塩酸及びアン毫ニアで生
成する。7.4sfの所期生成物を得る。 Uvスペクトル(110)I、HCI N/10)m
aL25?nm E1=g25@ g:41sGO
N−MRx−(; )邊JDM80)PPm(A72−
(185−A97:C]114−1.2〜1.8:CH
,−Cルー 五2−五3−44:0−14−C鳥 4.2 : −CTJ、 −0−CHHn毛7−4.7
8、tts−aos:H4及びに1例5におけるように
して、α94!tの5−エトキシメチル−7−アミノセ
フ−3−エム−4−カルボン酸を用いて、塩化メチレン
の除去及び水O添加1揚まで実施する。次いで66鑓の
塩化ナトリウムを加えろ。沈殿を分離し、水洗し、次い
でエーテルで洗い、α250tの粗生成物を得る。 母液t#酸メチルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮乾固
する。この残留物を50−の塩化ナトリウム飽和水溶液
で溶解する。得られ大沈殿を分離し、これを5鑑の水で
ペースト状となし、α361fの所期の粗生成物を得る
。 第一両分をシリカでクロマトグラフイーシ、4−の1M
重炭酸す) IJクム溶液を含む2M塩化ナトリ9ム溶
筐で溶離して精錬する。所期生成物を含む画分を50−
ぎ酸溶液でpH5〜4まで酸性化し、酢酸メチルで抽出
する。有機相を乾燥し、濃縮乾固し、その残留物t−5
ecのエーテルで溶解し、すや砕き、(L122fの生
成物を分離する。 これを嬉ニー分と一緒にし、5国の水と1.4−の1M
重炭酸す) iJクム水ll!1ffLで溶解し、活性
炭で@暑し、a景襞のきロチぎ酸溶液でpH5〜4まで
酸性化し、酢酸メチルで抽出する。有機相を乾燥し、濃
縮乾固し、その残留物をエーテルで溶解する。ais4
4Fの所期生成物を得る。 いはパム互 (EtOH) wax、2蕃Lu+a lel:411 #:1
&11O1nf1.!51mm IJ:S41
s:15.?glelnf1.290mm Il:17
4 (EtOH,HCI N/10) wax、 !43−444mvm Il:4意? 蓼:
14?0ONMRスペクトル(DM!10)IIPIm
12B−155,LS7−451 五asニーN−ocH。 五80ニー0−CH。 五11−翫17:11゜ 5t6B−S18%177−54!:HII表73:チ
アゾールの4 t51−9.43−NHCO− 一−%−)”?シ ノアセ 0 セフ−5−工
ム−4−カルボン酸、・1m異性体 例暴におけるようにし、1fの5−(1−メチルエトキ
シ)メチル−7−アミツセフーi−エムー4−カルボy
酸を用いて、塩化メチレンO除去及び水の皺加工Sまで
実施する。 次いで、41@Iの塩化ナトリ9五亭飽*S液を加え、
魚体を酢酸メチルで抽出する。有機相を乾燥し九後、減
圧蒸留する。油伏残奮物を5@−の塩化ナトリクム飽和
京濤液で溶解し、す争砕き、次いで生じ大沈殿を分離し
、水洗し、次いでエーテルで洗い、14・Rfの所期生
成物を得る。母液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧
下に濃縮乾−し、その残留物を2@−のエーテルで溶解
する。(L4・4ft)所期生成物を分離する。 m配り1土 (ItOH) max、266aa 111m!119 g:1
44aa凰mf1.2$2’mm Hl−易1・
g:145aa1m+fl、 291mm 鳶ト1
51(lctOH) wax、 243に111111m!1lls g:
17j@・NMRx< (DMI!0)ppm〜
157:−C鳥−8− 42!ニー0−CJil− 五a11ニーN−0−Ch 翫12−!L!:H。 44B−5,75%578−487:4482:チアゾ
ールの4 〜9.5B−t72ニーN0−C0 この例の出発時で用い大墨−(1−メチルエトキシ)メ
チル−7−ア〈ノ竜フー墨−工ムー4−カルボン鹸を例
・における墨−エトキシメチル−7−アミノセフー墨−
工ムー4−カルボン暖と同じ方法で製造しえ。意χ2f
01−ア建ノセファロスボラン酸、17・―の三ふり化
はう素エーテラート、154mのイノグ関パノール及び
125曽のトリエチルア建ンを用いる。同じょうにして
粗生成物(14!!ip)をSいうちに塩酸で1次いで
アンモニアで続いて雪間精製する。tafの所期生成物
を得る。 tLullト(II t OH、HC1)f/1 a
)wax、z纂9mwr 1115!I g:
4100!1311スペノ」すv(D麗−〇)シシ醜毛
!:CI、−0 472−48%、ui−!L9!i:114及び−例S
Kおけるようにし、t175fの墨−(フェニルエト中
シ)メチル−7−ア建ノ七フーS−工ム−4−カルボン
酸を用いて、塩化メチレンの除去及び水の添加の工ll
′まで実施する。 次iで塩化ナトνすム飽和水溶液を加え、生じえ沈殿を
分離し、水洗し、次いでエチルエーテルで洗い、IL?
@S f、 次hテa S ? @ If)生成物を
得る。この生成物の17)アtを7−の水とalasの
ト1エチルア(ンK11I!する。活性炭で処理し食後
、al16IOI@−ぎ酸溶液を加える。 14・4fの沈殿を分離し、tl?Ofの生成物を加え
、全体をS S gO水を會み、そして16@lのぎ酸
を含む10曽のエタノール中で20℃で1s分関す参砕
く。不濤物を分離し、r液にt6鍵のアンモニアと2−
一の京を加え、魚体を酢酸メチルで抽出し、有機相を水
洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その偵留物を1
0−のエタノールですり砕き、分離し、エタノール、次
いでエーテルで洗い、α2・Stの所期生成物を得る。 UVスペクトル (EtOH) n1ax、257mm lll50 #:17,
700infl、 2!15mm 11s0111*t
1.29@mwa Iト14 (ItOH−)tel N/10) max、262鳳va lll47 g:11
50glNM−8%;ノ」ソKc DMIIO) P
Pm五15ニーN−0−Ch 4J$1ニーCシー〇− 445ニー0−CMp−φ !L12−42:4 &6・−翫77&!L82−五9:珈 直75:チアゾールの菖− ZSS:フェニル 〜tst−tas ニーNTg−co−この例で用い★
5−()!ニルメトキシ)メチル−7−72ノセブ−5
−工ム−4−カルボン酸は、例・における5−エトキシ
メチル−7−アミツセフー墨−工ムー4−カルボン酸と
同じ方法で顧通し大、 27.2 fの7−ア電ノセフ
アロスポツン酸、12S舖の三ふつ化はう素エーテラー
ト、1261のベンジルアルコール及び!O―のトリI
チルア建ンを用い、1Z1fO粗生成物を得る。 25Fの粗生成物と250a!の酢酸をかきまぜ、2s
−の三ふつ化はう素エーテラートを加え、溶液fC2S
eの)1!チルア電ンを加えて沈殿させる。沈殿を分
離し、#酸、アセトン、次いでエーテルで洗い、taf
の生成物を得る。48’fの上記のように処理しえ生成
物[−20−の2M塩酸と8(資)の濃塩酸に4SCで
II欝し、その溶液を活性炭で処理し、6mのアンモニ
アを加える。生じ大沈殿管分離し、水洗し、アセトン、
次いでエーテルで洗い、2tf)所期生成物を得る。 UV至−phと(鳶tOH,IIcI N/1・)+D
麗80)wax、2S?mm 11214 i:4
9o@N、!LuZへ身k(DM80 ) 屯26%445 : −CHII −0−CHIt7j
$−4112%495−403:H,及び■。 y、 s S :芳香族 例sycおけるようにし、t1!@fの5−(2−メト
キシエトキシ)メチ身〜′−7−ア之ノセフー5−エム
−4−カルボン酸を用いて、塩化メチレンの除去及び水
の添加の工atで実施する0次いでS−一の塩化t)リ
クム飽和水溶筐を加え、生じ大不溶物を分離し、P液を
酢酸メチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、減圧
下に濃縮乾固する。その残留物をS II @10塩化
メチレン飽和水−筐で溶解する。生じ大沈殿をデカンテ
ーシ曹ンにより除去し、上澄筐を酢酸メチルで抽出する
。 有機相を水洗し、乾燥し、l1illC以下で減圧下に
一纏乾圃する。その残留物を!O舖の茎チ慶エーテル中
です◆砕亀、a721fO狐生成物を得る。 そ6ayzetを15 em(D水で溶解し、2・℃で
5分間か自tぜ、不溶物を分離し、P液を酢酸メチルで
抽出する。有機相を水洗し、乾鍮し、減圧下Kflk纏
乾−する。その残留物を2・―のエーテル中です争砕龜
、分離し、aSo・fO生成物を得る。 Uマスベクトル (ltOH) wax、211mm $4! 1m141・01m
fl、ff1l@am millilmfl、29
・亀−11141 (lctOH,HCI N/1(1)max、265
mm 11!I4? mt17,4IONMRスベ
クレ(DMlo)ppm 423:0−C11゜ 五45:O(C鳥 )、−〇 tsBN−o−cii。 428ニーCH,−0− 翫11−&17:M。 五6!−翫74、翫77−翫・墨ニ一 本74=チアゾールのHl 7.22:NH。 tS−1!:NHCO この例の出発時で用いた墨−(2−メトキシエトキシ)
メチル−7−ア電ノセフー3−:CA−4−食ルボン酸
は、例・rニジけるS−エト命ジメチル−7−アミツセ
フー6−エムー4−カルーン酸と同じ方法で製造し大、
!1.2fの7一ア電ノセフアロスlラン酸% 1アロ
ーのヨふつ北限う素エーテラート、1s4鉾のメトキシ
エタノール及び125@のトリエチルアミンを用い、そ
して1tffiIfの粗生成物を得る。この179に1
アO−の塩化メチレンと亀S鍵のトリエチルアミンを混
合し%!・分間かmtぜ、不溶物を分離し、亀墨−〇酢
酸をFIIK加えす、生じ大沈殿を分離し、乾燥後、!
21f12−の水を含むflewのアセトンと4smの
トリエチルアミンで溶解し、1s分間かきまぜる。不溶
物をf過し。 Pitを屯5−の「酸で沈殿させる。沈殿を分離し、ア
セトン、次いでエーテルで洗い、tsstの生成物を得
、再び同じ方法で処理してL77fの所期生成物を得る
。 」13Lト弓mtOH,IC1N/1・)mt4141
141mm l!!!4 45001mfl、 881
mm Ill 911Mmスペクトル(1)MIO)
tν醜t*Bo−cm。 &411:CM、−1−及び−0(CII* )會0−
ttsH−cm、−。 亀アー屯77、毛?1−1:I@及びシア」(ノニtじ
(ン5=〕h −4−イーを −2−フエ愚工負人−
: !−=−U−鼾−上見デー色γ幕−イー2−7−2
=−七二。 引ニイーff−)−一−−”−二−(−C−7−兄y1
j−色λ−す−!−イ(ノー)−−一岸し9−町T3−
!−慎集9− J−二−上一長一子−イjシ是−1?酸
無水物 0℃でt4ro!−(宜−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−((フェニルメチル)オキシイミノ〕
酢酸、sg異性体を24mのアセトンに混合し、@95
10塩化トシルと17−のトリエチルアミンを加え、嚢
体を鴫■lK変に戻し、1時間かきまぜ、懸濁液を得、
これ祉次のl1で直ちに用いる。 工2員yr : !−T−ノーデーと一2ニーす一!璽
を一是−ニフー二−(−t−r−(−、!。 −−一計、、−12〜2−次−T−≧−7−!−7−と
一7−−−+m−4−=4−ターン−ニー見。 C−<−?−−千一−〕−4−を邊χとt大−とゴー$
7−)−7−4j−”7−qV−)−;−7−二jl−
’−7−x−、&−7−9−−−−*−’−i−pl−
y員、−s7m−jj悴体一 工程ムで得大懸濁液を% tsfの7−ア建ノー墨−メ
チルチオメチルセフー5−工ム−4−カルボン酸を1s
−の塩化メチレンとt4@*のトリエチルアミンK11
l解して予め冷却し**tlK注加す為、全体を一囲温
ll!に夏し、4s分闘か11tぜ、17−の−酸を加
え、次いで溶媒を減圧下に追出す、その残留物を4・―
の塩化メチレンと40−〇11舅塩酸でSSし、デカン
テーシ璽yし、有機相を水性し、乾燥し、溶媒を減圧下
に追出し、444ftioll留物を一賦する。 工員< : !−−−−−jlI−2−色t−す一イ
ー!−身−、ニー!、ニー(−木二一(−!アーさ一イ
ー27−2−ニーターーー!−二−イー六J−−1−ニ
エー丈−乙乏を上記の残留物を!重−の47−ぎ酸で1
lIIIllシ、4@C−el S分間かItぜ、10
@*の水を加え、不博物を除去し、溶媒を暴1℃で減圧
下に追出し、その残留物をII饅エタノール水Stで、
次いで京で111F屡し、分離し、減圧下に門mL、!
!・VO穏生成物を得、シダ力でタロマドグラフィーす
る(11m1111!:14慢の酸性炭酸ナトリウムを
含む5M塩化ナトリクム水11111m )、有機相を
1M塩酸で酸性化し1分離し、水でペースト軟となし、
乾燥し、(L?11Fの生成物を得、1・参のメタノー
ルを含む・@ll+O塩化メチレンで溶解し、少量の硫
酸!グネシクムを加え、全体を分離する。P液を減圧下
に鎖線乾固し、その残留物をエチルエーテルで溶解し、
分離し、乾燥し%lL4・4tの純粋な所期生成物を回
収する。MP−141C(分解)。 U−YJさりむ(ztoa) wax : 2墨4+am −amlll口I
imf!: 2B1*wh 1mfl: 3101mm 1m47・0(Et
OI[,1101N/10) wax : 244mm −!1・・O・■−
レWLθへDMJIO) II PWrl、92:1t
−0% s〜414:CI、1 表・:チアゾールのHl 7、41 :フェニルのH !L!:Cシφ 例9の出発時でJl1%/′h大!−(!−)リチルア
室ノチアゾールー4−イル)−!−((フェニルメチル
)オキシイ叱ノ〕酢酸、sy+a異性体は、次のようK
ll造することができる。 a) 零−7−fi −2−7−上夏ブtノ号−ア」
−−イーテーア−2−7−317−木−4−−h−)−
−7−−2−7−U−f−7−;%−p−zう一フih
−ンーj−9−g−j3イー:i−*−次累Z障−μm
デー邑−1・・fの!−(2−)リチルアンノチアゾー
5r−4−イル)−意−ヒyロキシイ建ノカルポン酸エ
チル塩駿塩(フランスIIIIi許第1.!$1141
8・号に記1m)、S・−のジメチルホルムアty及び
11LIfの炭酸tI9りムを混合する。0℃で5分1
11にわ大−!暴−の塩化ベンジルを加え、全体を一一
一寂でか11マぜ1mら2・時間放置する。 l・・儲の水と1・(1@Iの酢酸エチルを加え%全体
なデ禽ンテーシ璽ンし、有機相を水洗し、乾燥し、減圧
下に濃縮すみ、シリカでタロマドグラフィ−(溶−液は
ジターへキナンー酢酸エチル!:1)し食後、!L51
fの所期生成物を得る。 b) ”−=−<−;−=−L−’I−!−J!<7
−!−!−7−”’!−!=烹7−9−フイーイビーノ
ー−7,、−!−ニエー交−?艷−チミ!夛−2シー1
イーフh−pw−)−一す−9−y−3ノ。 、4−〕−辱聚* −FJ!!’−県貴生。 !LSfの上記1糧で得た生成物をs〇−のエタノール
、S−のジオキサン及び屯S@02′DI水酸化ナトリ
クムと温合する。この混合物を一■温度で20時間かき
iぜ、分離し、エタノール/ジオキサン混合物4:1、
次いでエチルエーテルで洗い、t4s2fのナトリ9ム
塩をWA駅する。2・韓の水、50−の塩化メチレン及
びio@の!買塩酸を加える。全体をデカンテーシ冒ン
し、有機相を水洗し、乾燥し、fIIIsを減圧下に追
出し、その残留物をイノプロピルエーテルで溶解し、乾
燥後、五7a・fの所期の酸を得る。MP!I11’−
NM凰スペクトル(CDCIm )?P11mls:φ 表S:チアゾールのHl 128:CJl、−φ ル −セ ゝド セフ−5−子 側!におけるようにし、tt09f02−(2−トリチ
ルアンフチアゾール−4−イル)−2−((!−ブーム
エチル)オキシイ建ノ〕酢酸、17m異性体(フランス
特許第λ41@0m$0号に記載)、16・−の塩化ト
シル%a?27Fの7−ア電ノー易−メチルチオメチル
竜ツー墨−工ム−4−カルlン駿及び1s−の67饅ぎ
酸を用いて実施する。1411Fの純所期化舎物を得る
。 MP票1魯纂℃(分層)。 υマスベタトル(gto菖) 11 : 1B2*wh 1ml・0001mf
l: 2itmm imfl: 194mIII sg*740・(鳶
tOM、llCl N/10) 鴎1冨 : 24%mm+ 6諺18@00量m
fl: R@Omwa Nlll裏2(i!」−ター(1)MlO)シシ論2
: I−CII。 144〜!L2 Hcx、−CJi、−1r及びCJI
、−トC1l。 LM 2〜44 S : C3I、 −CHI −1r
直! = チアゾールの■― 色l−木Z−二」−二1!−ニニ(:コ謙δゼン酸、8
FIL J14泉生 曳j p−)−7−ぎノコ−纂一二(メチルチオメチル
)−1−y−7−−!−ニエム−4−★りlン酸のトリ
エチルア(―帽−―−−−−―陽−−−器■−−優 −
−・醤醤畠−−――−−飾譬一−呻〜−岬儲−−一一譬
静−−−静一ン塩、sym異性体 1ts@ro7−((重−(!−トシチルア電ノチアゾ
ールー4−イル)−1−((1−メチル−1−メトキシ
)エト命シイ電ノ〕ア七チル〕ア建ノ〕−1−(メチル
チオメチル)七フー墨−工ムー4−*ルポン駿、171
1異性体を!6@Iの2N塩酸を用いて4・曽のアセト
ンに溶解させる。仁の溶液を1mlIII11ml!で
1時間1・分かきまぜ、アセトンを適出し、残雪物を1
11(1−の水で希釈し、分離し、水洗する。粗生成物
を60−のアセトンと6軸の水で#I郷する。IIsの
トリエチルアiンを加え、結晶化を開始させ、結晶を2
0−のアセトンて砕き1分離し、アセトン、次いでエー
テルでペースト吠となす、−次収量として1t4t。 次いで残留物をアセトンで溶解した後、二次収量として
aast%全部で1125JFの生成物を得る。 −t (DMIO)ppm tt4:C凰、−8− 466:チアゾールのI譬 λs6:トリチルの■ 工11■:!−二〔〔冨−(2−トリチルアミノチア4
ニター−!−−−イル考−二z−((tt−ジメチル汗
ト中−ト)カルボニルメト+pインノ〕ア竜チル〕ア電
/−)−墨−(メチルチオメチル)竜フー5−ヱ*−4
−カルギン駿のトダエチルア建ン塩、sym異性体 凰O!tの工種ムで得大トリエチルア(ン塩をBoaの
脱塩水及び40−の塩化メチレンと混会し、次いで20
℃で5−のトvエチルア々ン1次いで4−8tのブロム
酢酸t−ブチルを加える。IIt体を2O−1it::
で!時間墨・分かきまぜる。これを1Q−の2夏塩酸で
酸懺化し、デカンテーションし、塩化メチレンで@vh
、次いで100 sO水で2回洗う、洗浄本会塩化メチ
レン(20−で2回)で抽出する。有機11を乾燥し、
分離し、洗い、真空下に蒸留乾−する。生じ大樹Il状
物をエーテルでペースト役となし、分離し、エーテルで
洗い、26cで真空乾燥する。!fの酸を得る。 この生成物をベンゼン(χ纂−)−トlエチルアオン(
ay舗〕混舎物で湊鱗する。S解し大後、これを75@
のエーテルで稀釈し、沈殿を分離し、2@のエーテルで
墨闘洗う、得られ大生成物(L4f)を乾燥する。ヒの
生成吻状その資を次の段階に用いる。 ””ヘムト式””l )ppwa 1・4:cIJp−s− ty4:=N−o−cシ− 直! :チアゾールのH− 256: )リチルの夏 工事Cニア−[(!−(2−アンノチアゾールーー■曇
岬 −曇−−一一神一一一−−■−需陽優−轡−
−慟優−雫伽−1畳−C優曇曇−□・−R陽i−偶會□
□轡−←573ル)−2−[(カルボキシメトキシ)イ
建イー7−セチル〕アミノ)−!$−(メチルチオメチ
ル)曳−一、二ノしニー五−今−二尤二−衣一色!乙−
一!−見す−ppΔ(2、sto工Illで得大塩と1
1.5seのトリフルオル酢酸との混合物を16℃で2
5分間かきまぜる。水浴中でトリフルオル酢酸の大部分
を留出する。その残留物を冷却しながら106mのイソ
プ諺ビルエーテルで濤解する。これを20℃で30分間
かatぜ、分離し、イングロビルエーテルで洗い、生成
物を2(Icで真空乾燥する。 tt%1fの粗生成物
を得る。この生成物を次のように精製する。 粗生成物を5四の1モルの酸性炭酸ナトリウムとaps
eのトリエチルア建ンとの混合物にfIIIWlシ、そ
の溶液を5IIIIの塩化ナトリウム飽和水溶液で稀釈
する。全体をシリカでりow)グラフィーし、44の1
モル酸!に貴酸ナトリウ為を含む塩化ナトリ9ム飽和漕
’flc2M)で接離する。濤離物を50−の水を會む
ぎ酸によりPH4で沈殿させる。 洗浄し、乾燥し食後、15749の所期生成物を得る。 サ 析: CtslavOvNwl1m412514計
算 :C$5t4ffi H9l&lI Nl!1
4J4 1JI119.1’4実−: 墨t6
五7 1亀2 1亀ア!!!!門<
p−)責(DM80)シシmz :ca、−5− 443:N−0−Cシー 表85:チアゾールのH− 4作2体 再−%−4: 7− ((1−(1−)リチルア建ノチ
アにニルーーーイル)−2−C(エトヤシ力に一二色烹
−キ:−>−4−ζ)〕7セチル〕ア()〕−易−6メ
を一ターオメーール)セブートエムー4−$ルーど事−
やよ−W−工大−473−ど一埠一、−4!−遍−伴1
B21の例11の工楊ムで11光トリエチルア建ン塩を
23@lの乾燥塩化メチン/とC5oeのピリジンとO
s舎物と混合する。116−のクロルぎ酸エチルを同一
温度で易分間で加える。全体を一■atで1m分崎置龜
、6曽の1N塩酸を含む2S・の水を加える。全体をデ
カンテーシ】ンし、水性掴をS曽の塩化メチレンで洗う
。有轡相を一緒にし、を燥する。分離し、次いで塩化メ
チレンて洗い、溶媒を追出す。その残留物を20軸の酢
酸エチルで温潤し、魚体を完全に溶解する壜でか!Ii
壜ぜる。C5−のト9エチルアミンを加える。 塩が沈殿する。分醸し、酢酸エチル、次いでエーテルで
洗う、¥L燥し、t45tの生成物を得る。 工員!!: y −[(宜−(−開−アミノチアゾール
−4−イル)−2−((エトキシカルボニルオキシ)イ
電ノ]アセチル〕ア建ノ)−5−(メチルチオメチル)
竜フー暴−工ムー4−カルボン酸s 5711異性体 上記1積で得大塩の愈i1 f 7.6 mの67−ぎ
酸で溶解し、これを45℃で10分間かきまぜる。 トリフェニルカルビノールを分離し% 47−w鹸で洗
う。乾燥後、L454tの生成物を得る。溶媒を約s5
℃で減圧下に追出し、その残留物を水で溶解する。これ
を砕き1分離し、水で洗う、得られた粗生成物に、同じ
方法でさらに処理して得大tLS19fO粗生成物を加
える。この生成物を(L5M酸性炭酸す)9りムに濤解
し、次いで5・fのシリカに黴着させる。4−〇の酸性
炭酸ナトリウムを含む塩化ナトリ?A水111E(jM
)−t”111m1する。所察生虞物を含む両分を酢酸
で酸性化する(p”)s精製され大生成物が1mする。 −一温度で50分間放置し、次いで分離し、水で411
ペースト状となす。減圧下に乾燥し、(L708fの所
期生成物を得ゐ。 分 析: C11H1@ (% N@ 1g us O
t S 4針算: C9G4(L7 !I$&I N9
11401411!実測:4a7 瓢ア 1&!
1曳5NMIスペクトルCDM80)pν墓 1.24 (t ) : Co@ CHa −C7ip
J=71112 :Cシー8− 12B<Q):Cog−CJi、−CH! J=x7H
Nχ11 :チアゾールのH。 112#07−(2−(2−)!?*7t/−4−チテ
ゾ9#)−1−($1−ジメチルエシキ1/*#ぽニル
メト今ジイミノ)ア七ドアミド〕−墨−メナ慶チオメチ
ル七7−墨−工ム−4−1ルプン讃の@ym員愉体のシ
ラエチルアミンjll(象嚢された璽−−ツバ幽履嬉・
1−4(16!14.2に記載)、21−の環化メチレ
ン及びa5−のピリジンの温金物に17m@壌化ベンゾ
イルを滴下し、この温金物を1時間か全盲ぜ、その後に
2s−の(L2SN塩酸を加えた0次いでこの温金物を
水洗し、乾燥し、1iJj乾圃さ曽た。その残留物を2
5−の酢酸エチルで溶解し、その温金物をr遥した。 P濠に1−のシラエチルアミンを加え、続いて$8−の
エーテルをゆっくりと纏えた。温金物を氷冷し、真II
P遥し、IJLIII&物をニー?#″e洗い、乾燥し
てazsの墨−メチルチオメチ#−7−(2−(2−)
ツナルアミノ−4−チアゾリル)−2−ペンゾイルオ今
シイセノアセトアミド〕七7−5−工ム−4−*ルーン
酸を得た。 工程B:s−メチルチオメチル−7−(2−(2−アミ
ノ−4−チアゾツh)−2−ペンゾイルオキシイミノア
竜ドア鷹ド〕セフ−5−工ム−4−力#ぽン酸 工程ムの生成物と凰5−の47%ぎ酸水溶液との混合物
を45’Cで10分間か全盲ぜ、真WIP遥した。P箪
を墨S℃て滅臣下に蒸発乾固し、その残留物を水で薯解
し、真空−遥した。乾燥生成物をシリカゲルでターマシ
ダテフイーL、、141Gの重炭酸す)9つ^を會むi
M水酸化ナトツウム漕液で1llllL、てa5?!−
の墨−メチルチオメチ★−y−(2−(2−アミノ−4
−チアゾ啼ル)−2−ペンゾイルオキジイミノアセドア
攬ド〕セアー1−エム−4−m1ルポンーを得たO酊z
20崩℃(分解)。 4LJL:C*5M5eOsNslls MWmSi
&404計算: Cs4χl 111G&4 N%
1五1 繻fillL。 実温: azs &7 1to 1y、
y異性体 s1墨ダの7−(2−(2−ア之ノー4−チアゾツル)
−1−メジ今シイ電ノアセロ1ド〕−1−メ)今ジメチ
ル七アー暴−エムー4−JFルボンーの腸y+aM性体
(公告された璽−四ツパ特許出願嬉・1−4@@!24
.2に記載)を2−の1M−蒙す)ツウムメタノーhi
ll液に11m1シてなる嬉液にS−のエタノールを添
加し、次いでその混合物を真空−遥した。ナ)ツ會ム塩
をエタノ、−ル、次いでエーテルで洗い、乾燥し、5−
のジメチルホルムアミドに・℃で溶解した。&2ydの
跡鹸1−プ田ムエチルを加え、その温金物を富温で20
分間かきまぜ、その後5HIIの酢酸エチルと10−の
水を加えた。水性相を酢酸エチルで抽出し、−緒にした
有amを重炭酸す)ツウ4五水溶液で洗い、次いで水洗
し、乾燥し、滅臣下にa幾晩−した。 その残留物をエーテルで洗い、乾燥して17s#の3−
メジキシメチ#−7−(2−(2−アミノ−4−チアゾ
9#)−2−メジキシイミノアセジアミド〕セフ−3−
工ム−4−カルボン酸1−(1−オキソエチル)オ中ジ
エチルのsys*Q性体を得た。 NMRXペタシル(シェープ田りw讐ホルム)49PP
■(チアゾールの6−水素)、翫9s〜415ppm(
7−水素)、LIJS−翫1sppym(6−水嵩)、
414)ν、、(−CM、O−の水嵩)、s s s
p)++a (−00HI ()水素)、llppm(
−oc−cii、の水嵩)のビータ。 例11:1−1t4P&メ 5−1− 2− 2−11
7−の7−(2−(2−アミノ−4−チアゾ亨ル)−2
−wFwキシイミノアセトアミド)−暮−メ)中シメチ
にセフ−3−工ム−4−カルぎン酸の−y+a@愉体(
公*された冒−璽ツパ特許出願第魯1−4・・!24.
21に記職)、魯−の水及びIL7−の)ツェナ慶アミ
ンの溶液に162−の環化パ#ミシイルを加え、その温
金物を1時間か會まぜ、P遥した。P液に墨〇−の塩化
メチレンtIgえ、温金物のpHを!@囁11酸の添加
により4に調節した。この混合物を一過し、P液を減圧
下にmmtiii*曽た・残留物を6・−のアセトンに
S解し、活性炭で46厘し、P遥した。フィルターをア
セシンで洗い、−筐を減圧下にm角乾固−1!曹た。a
weをイソプ冒ビルエーテルで漕解し1真11P遥し、
生處物をt*L、て&H74fO5−メ)中シメナに−
y−(i−(z−アミノ−4−テアゾリル)−2−(1
−オ今ソヘ命tデシルオ今ジイミノ)アセ)アミド〕セ
フー墨−工ムー4−カルボン酸のsym異性体を得た。 NMRスペクトル(DM80 ) Z @ !I PP■(チアゾールの5−水嵩)、&1
4−&21ppm(4−水mm)、IL 77 pνw
a (アー水素)、41411■(−cm、o−の水嵩
)、監1・シシ鵬(−ocg、の水嵩)のビータ・工i
ム:りwル響酸シタIIFf″JIノイル48gのシタ
胃ドデカノールを201Mのペン(ンに溶解してなる溶
液を、瓢4gのN、N−ジメチルアニリンとatiF/
−の傘スゲンを含有する42−のペン(ン溶濠との混合
物に不imps園気下にか會まザながら滴下し、温金物
を14時開−きまぜ、氷冷した。この温金物を24mの
1に塩酸の添加により酸性化し、デカンテーシ曹ンした
有機41[奢SLIM@酸で洗い、lE燥し、減圧下に
1iJIIEIIしてt 119)18#18シタ11
Fl’1ノイルを得た。 工@m i−メ)午ジメチル−7−(1−(2−アセ
ノー4−チアゾv*)−z−(wり胃ドデシルオ中シカ
にプ墨にオキシイミノ)アセトアミV)セアー墨−工ム
ー4−力ルポン酸、ly論員愉体1■79の尋−メ)今
シメtルー7−(2−(2−アミノ−4−チアゾ9ル)
−2−ヒト田キシイミノアセシアtF)セフー墨−工ム
ー4−カルプン酸e11鵬員愉体とa5411jの)9
エデルアミンとの溶液に11−の工程ムlo生痕物をか
きまぜなが6i1細し、温金物を1s分闘か會まぜ、真
空P遥しt・IJLIII+物を水洗し、2−のアセシ
ン、2−のメタノール及び3滴の)ツェナ慶アミンの温
金物に溶解した。i1筐を一過し、P液を20−の本で
薄め、am−の1]II酸を加えてpH4に調−レts
m金物を真*1遍し、生虞物を水洗し、エーテルで洗い
、乾燥して亀5sstes−メ)命シメ?#−7−(2
−(2−アミノ−4−チアゾ9e)−z−(シ#シVデ
シルオ今シカルぽニルオキシイζ))アセ11ド〕セフ
−墨−工ム−4−3Iルぽン酸の11m尋愉体管得た。 分析: C*vHsvO@N@111 MWM142
LIS2針算: C1151?? H%&7@
Nmlltml g11111!−実jl: 5
11 42 1tffi 1gL1纏剤S:下
記の処方の注射用調合剤を調製した。 3−メチルチオメチル−7−(2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−メト中ジイミノアセトアミド〕
セフ−5−エム−4−カルボン酸、−1烏員性体−−−
−−−−−−−−−−500ダ無−水性補助剤−−−−
−−5ccとするに要する量同−量の無菌栄養媒JIt
を配分しである一組の試験管を用意する・各試験管に量
配増加させて研究化合物を分配し、次いで各試験管に菌
株を接穂する。イン中エペーターで57℃において24
時間(24H)又は48時間(4811)イン午ユベー
シ習ンした後、増殖の抑止を光線透過により計価する・
これは最小抑止濃度M、 1. C,(μI/傷”で表
わされる)を決定せしめる・ 下記の結果が得られた。 例1の化金物 例2の化金物 @9の化合物 例1・の化合物 例11の化合物 例12の化合物 以下の表において、用いた一株は次の遺りである。 M果は、24時間インキエベーシ習ン後のMICで表わ
す。
素原子を有し、そして遊−の、エステル化され若しくは
塩形成されたカルブキシ基で着しくはアミ7基で置換さ
れていてもよい龜鎖若しくは分岐鎖状のアルキル若しく
はアルコキシ基を表わし、Raが多くとも6−の炭素原
子な有するアル中ル基な表わす一般式(1)の化合物、
そしてその中ても凰Sがメチル基を表わし、nがOの敵
な表わす一般式(1)の化合物にある。 時に、本発明の主mは、次の一般式(l□)(ここでR
,m、X及びRaは前記の通りであり、Bは水嵩原子又
は1〜5IIIiの1#減原子な含有する置換されてい
てもよい直11Ili1着しくは分岐鎖状のアルキル基
&−表わし、Dは1〜15個、好ましくは1〜5個の炭
素原子を含有する置換されていてもよい1餉又は分M鎖
状のアル中ル又はアルコキシ基を表わす) に相当する前記の一般式(1)の化合物遊びにそれらの
無機又は有機域との塩にある。 式(IA)の化合物の中でも、特に、bが水嵩原子又は
メチル若しくはエチル基を表わし、Dがメチル−エチル
、エトキシ又はエトキシ基を表わすものがあげられる。 さらに評しくけ、本発明の主題は、下記の実施例に記載
の化金物、特に下記の化合物にある。 3−メトキシメチル−7−((2−(2−ア處ノチアゾ
ールー4−イル)−2−メト中シイ之ノア七チル〕アミ
ノ〕七7−3−エム−4−カルプン鍼、そのアルカリ金
属、アルカリ土金属、!ダネシウム、アンモニア、有機
アミノ塩基及び酸との壌並びにその容易に解−できるエ
ステル、S−メチルチオメチル−7−[(2−(2−ア
ミ/チアゾール−4−イル)−2−メトキシイ攬ノア七
チル]アミノ〕セフ−3−工ム−4−カルギン鈑、その
アルカリ金属、アルカリ土金属、マダ本シウム、アンモ
ニア、有機アミノ塩基及び酸との埴並びにその容易に解
袈できるエステル。 なお、前記の式(I′)の化合物は、その式(1’)で
示される拳か又は次式(■′) ■ 腫 1 (ここでiL、iL’a、ム、xI及び亀は前記の意味
を有する) の化合物の形で存在できることなiII#されたい。 また、本発明は、前記の一般式(1’)の化合物の製造
法に関し1、そしてこの方法は、ム)次式(厘) (0) ↑1 Co、ム′ (ここで飄、x′及び翼′aは前記の過りであり、ム′
は水素原子又は容易に暦表できるエステル基の残基を表
わす) の化合物な次式(厘) 9、 \R・ (ここでR1は水嵩原子又はアミノ基の保−基を表わし
、8′は多(ζも4個の皺嵩摩子を有する1に頗若しく
は分鼓−状のアル中ル、アルケニル、アルキニル若しく
はシフ讐アルキル基を表わし、或いはR′はアシル又は
アルコキシカルボニル基を表わし、そしてこれらの基の
それぞれは叡侠されていてもよい) の化合物又はこの酸の官能性−導体と反応させて次式C
W) (ここテ1m、鼠′、ム′、R’a、 !’及びw+
tt fil Ikiの意味な有する) の化合物な得るか、或いは 藤)次式(V) (ここでR1、R’、ム′及びnは前記の型録な有する
) の化合物を次式 %式% (ここでR’aは前記の意味を有する)の化合物で処理
するか、或いはまず2−メルカプトピリジンN−オ中シ
トで、次いで次式1式% (ここで翼′aは前記の意味を有する)の化合物で処理
して前記のような式(y)の化合物を得、新線ならば、
鳳がOに等しく且つX′が硫黄又は酸素原子な表わす場
合には式(W)の化合物を酸化剤で処理してnが1又は
2に岬しく且っXIがスルホ中シト若しくはスル本ンの
形で酸化された硫′1IIIt原子又は酸素原子を表わ
す式(&)の化合物を得、必−ならば又は所望ならばこ
の式(v)の化合物に下記の反応、31% 。 a) エステル基又はアミノ基の保−基の全部又は一部
の加水分解、水添分解又はチオ尿素による解−1 b) カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
成、及び(又は) ぐ) アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すことを特
徴とするものである。 wl記の基以外に、ム′が表わすことができる容易に除
去できるエステル基は、例えば、ブチル、イソブチル、
t−ブチル、ペンチル、へdtシル、アセト牛ジメチル
、プレピオニルオキシメチル、ブチリルオ中ジメチル、
バレリルオ中ジメチル、ビバロイルオ中ジメチル、2−
アセト牛ジメチル、2−プレピオニルオキシメチル又は
2−プチリルオ中ジエチル基であり得る。 また、2−画一ドエチル、^−,j−)リクロルエチル
、ビニル、アリル、エチニル、ブービニル、ベンジル、
4−メトキシベンジル、4−ニド−ベンシル、フェニル
エチル、トリチル、ジフェニルメチル及びへ4−ジメ)
中ジフェニル基なあげることができる。 サラに、フェニル、4−タレルフェニル、トリル及びt
−ブチルフェニル基もあげることができる。 R1が表わすことができるアミ7基の保―基は、例えば
、1〜6@の炭雪原子を持つアルキル基、好ましくはt
−ブチル又はt−アミルであってよい。また、R1は脂
肪族、芳香族又は婁嵩票式アシル基或いはカルバモイル
基な表わすことができるO アシル基としては、低級アルカノイル基、例えばホルミ
ル、アセチル、ブーピオニル、ブチリル、イソブチリル
、バレリル、イソバレリル、オ中ザリル、スクシニル及
びビパpイルをあげることができる。また、lllはア
ルコ中シ基又は低級シタロアルコキシ力ルプエル基、例
えばメト午シカル〆ニル、エトキシカルボニル、プープ
キシ力ルぽニル、1−シタロブ−ピルエト中シカルダニ
ル、イソプロピルオ中シカにボニル、プチルオ中ジカル
ボニル、t−ブチルオ中ジカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル又はヘキシルオ中シ力ルプニル;ベンゾイル
、トルオイル、ナフトイル、フタ−イル、メシル、フェ
ニルアセチル又はフェニルプ田ピオニル基、或いはペン
チルオキシカルボニルのようなアラールコキシカルギニ
ル基を表わすことができる。 アシル基は、例えば塩素、臭素、よう嵩又はふっ素原子
により置換されていてよい、!14えば、クールアセチ
ル、シタwkアセチル、トリクロルアセチル、ブロムア
セチル又はトリフルオルアセチル基なあげることができ
る。 * * 、l tは、ベンジル、4−メトキシベンジル
、フェニルエチル、トリチル、翫4−ジメト中ジベンジ
ル又はベンズヒドリルのような低級アラール午ル基な表
わすことができる。 また、鼠1は、トツタロルエチルのようなバーアルキル
基を表わすことができる。 マタ、lllハ、クールベンゾイル、p−ニトロベンゾ
イル、p−1−ブチルベンゾイル、フェノ中ジアセチル
、力プリリル、鳳−デカメイル、アクリ−イル又はトリ
タロルエトキシカルボニル基な表わすことがで會る。 さら礪=、R1は、メチルカルバモイル、フェニルカル
バモイル又はナフチルカルバモイル基並びにこれらに対
応するチオカルバモイル基を表わすことができる。 上記の列挙は何ら限定的なものではない。特にペプチド
の化学において周知の基であるその他のアミノ保−基も
用いることができることは明らかである。 R′が表わすことができるし)″―午シル基の保1基は
、下記の列挙の中から遥ぶことができる。 R′は、例えば、ホルミル、アセチル、り菅ルアセチル
、プ四ムアセチル、ジク四ルアセチル、トリクロルア七
チル、トリフルオルア七チル、メトキシエチル、フェノ
キシアセチル、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル又はp
−ニド窒ベンゾイルのようなアシル基を表わすことがで
きる。また、エトキシカルブニル、メトキシカルlニル
、プpボキシ力ルボニル、声、p、p−トリクロルエト
午ジカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、t−ブト
キシカルボニル、1−シフ費ブ四ピルエト今ジカルボニ
ル、テトラヒドロピテニル、テトラヒドーチオビテエル
、メトキシテトラヒドレビラエル、トリチル、ベンジル
、4−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリタール
エチル、1−メチル−1−メトキシエチル及びフタルイ
ル基を表わすことかで會る。 また、ブ習ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、オ午すリル、スタシニkltUビバ
ーイルのようなその他のアシル& アkfることができ
る。 また、フェニルアセチル、フェニルプルピオニル、メシ
ル、クールベンゾイル、p−ニド−ペンシイk、p−4
−ブチルベンシイ・ル、カプリリル、アク9讐イル、メ
チルカルバモイル、フェニルカルバモイル及びナフチル
カルバモイル基をあげ“ることもできる。 本発明の製造法を実施する好ましい方法において、式(
璽)の化金物は式(鳳)の化合物の官能性誘導体で処理
される。この官能性誘導体は、例えば、ハ冒ゲン化愉、
屑称又は混成無水物、アジド、アジド又は活性化エステ
ルであってよい。 混成無水物の例としては、例えば、クロルぎ酸イソブチ
ルで形成されたもの及び塩化ピバ四イルで形成されたも
の、そして例えば塩化p−)ルエンスルホニルで杉威さ
れた混成カルボン酸/スルホン酸無水物なあげることが
できる。 活性化エステルの例としては、2.4−シェドレフエノ
ールで形成されたもの及びと)′pルキシベンゾチアゾ
ール形成されたものをあげることができる。 ハpゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物なあげる
ことができる。 無水物は、NIN′−ジ置換カルボシイ鷹ド、例えばN
、 N’−ジシクーへ中シルカルダジイ貞ドな作用させ
ることによって現場で形成させることができる。 アシル化反応は、好ましくは、塩化メチレンのような有
機溶媒中で行なわれ・る。しかしながら、テトラヒトレ
フラン、タロνホルム又はジメチルホルムアミドのよう
なその他の溶媒も用いることができる。 酸ハリゲン化物が用いられるときは、そして一般的にい
って、ハ讐ゲン化水素の分子が反応中に遊離するときは
、反応は好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、ナトリウム又はカリウムの炭酸塩又は酸性炭酸塩、酢
酸す)9ウム、トリエチルT貫ン、ピリジン、毫ルネリ
ン又はN−メチル毫ルホランのような塩基の存在下で行
なわれる。 反応温度は、−毅に屑il!I渥度ζ=等しいか又はそ
れよりも1い。 鼠iが水素原子を褒わすときは、好ましくは混成カルI
ン駿/スルホン酸無水−が用いられる。 式(V)の化合物に財する弐R’a−81の化合物の作
用は、好ましくはフランス国特許縞2.s7鷺540号
に記載の条件下で行なわれる。そして、酢酸又はニド−
メタン中で三ふつ化はう素エーテツートの存在下で行な
われる。 式(v)の化合物への、まず2−メルカプトピリジンN
−オキシド、次いで式I’m−0K のフルコ−ルの作
用は、フランス国特許−2.11%074号に記載の条
件下で行なわれる。 エーテルの形成は、好ましくは塩化−二側のような第二
銅塩の存在下に行なわれる。 式(IV)の化合物の鹸化は、過酸、例えば過酢酸、過
フタル酸、m−タ四ル過安息香酸又は−安息香酸、或い
は過酸化水嵩によって行なうことができる。 式(N)の化合物は、R1、RI及びム′の意味に応じ
て、式(1)の化合物&構成し又は#1成することがで
きない。 式<y>の化合物は、鼠1が水素原子を表わすとき、R
′が除去しようと望むヒトー中シ基の411基を表わさ
ないとき及びム′が除去することが望ましい基の一つ(
容易にS製できるエステル基のうちで)を表わさないと
きに式(1)の化合物を構成する。
・ その他の場合1二、式(&)の化合物に1櫨又はそれ以
上の加水分解基しくは水添分解剤又はチオ尿素を作用さ
せる目的は、基凰lがアミノ基の保睡基を表わすときは
これな除去すること、基鼠′が翼と異なると倉はこれを
除去すること及び(又は)基ム′が除去しようと望む基
の一つ(容易に解皺できるエステル基のうちで)を表わ
すときはこれを除去することである。 さらに、もちろんであるが、置換基鼠′及びAIを保持
しなければならないときはこれらの基に触れることなく
11を除去することも可能である。 例えば、ム′が保持したいエステル基、例えばプゝ−ビ
オニ^オ中ジメチル基な表わすときに上記と閾しことが
いえる。 そのような場合に役立つ薬剤の性質は当業者に周知であ
る。このような反応の例は、実験の部でさらに示す。 以下も=、各種の1を除去するのに用いることのできる
手段な列挙するが、これらに限定されない。 基凰1の除★は、酸又は塩基加水分解により又はヒドラ
ジンを用いて行なわれる。 酸加水分解は、置lIされていてもよくアルコキシ及び
ジターアルコ中ジカルボニル基、例えばt−ペンチルオ
中ジカルボニル又はt−プチルオ今シカルダニル;置換
されていてもよいアラールコキシカルポニル基、例えば
ペンジルオキシカルボニル基;そしてトリチル、ベンズ
にドリル、1−ブチル又は4−メ)中ジベンジル基な除
去するために好ましくは用いられる。 好ましくは用いられる酸は、塩酸、ペン4ンスル本ン酸
又はp−)ルエンスル本ン鍼、ぎ酸又はトリフルオル酢
酸よりなる群から道ぶことができる。しかしながら、そ
の他の無機又は有機酸も用いることができる。 塩基加水分解は、トリフルオルアセチルのようなアシル
基な除去するために好ましくは用いられるO 用いられる塩基は、好ましくは水酸化ナトリウム又はカ
リウムのような無機塩基である。!ダ卑シウム、バリタ
又はアルカリ金属の巌駿壌若しくは酸性炭酸塩、例えば
す)リウム若しくはカリウムの縦酸塩及び酸性炭酸塩又
はその他の塩基も用いることができる。 酢酸ナトリウム又はカリウムも用いることができる。 ヒドラジンを用いる加水分解は、好ましくは、フタ−イ
ルのような基を除去することが好ましい。 また、基11は、トリフルルエチル基については亜鉛−
酢酸系でllk*することができる。ベンズにドリル及
びベンジルオキシカルブニル基は、好ましくは、触媒の
存在下での水嵩により除去されるO タイルアセチル基は、ア?中氏によりJ、ム、C180
,90,4508(19!II)に記載の反応形式4二
より中性又は酸性媒体中でチオ尿素を作用させることに
よって除去される。 文献で知られるam基をはずす他の方法も用いることが
できる。 好ましい基としては、ホルミル、アセチル、エト午シ声
ルポニル、メシル、トリフルオルアセチル、タールアセ
チル及びトリチル基なあげることができる。 用いられる酸は、好ましくはトリフルオル酢絨である。 基ム′又は翼′の除去は、その必要があるときは、R1
の除去について前記した条件とm似の条件下で行なわれ
る。 中でも、置換されていてもよいアルキル又はアラールキ
ル基を除去するには酸加水分解を用いることができる。 好ましくは、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸及びp−ト
ルエンスルホン酸よりなる鮮から迩ばれる酸が用いられ
る。 基ム′又は翼′のその他のものは、繕ましいときは、当
業者に周知の方法によって除去される。これは、好まし
くは、温和な条件下で、即ちJil囲一度で又はわずか
に加熱して行なわれる。 もちろん、例えばR,及びム?又は鼠′が員なる櫨餉に
属する除去できる基であるときは、式(1)の化合物を
前記の列挙で考慮されるいくつかの試剤と反応させるこ
とができる。 化合物の壌杉威は、通常の方法によって実施することが
できる。 塩形成は、例えば酸形の化合物又は溶媒和物、例えばこ
の酸のエタノ−#溶媒和物又は水和智に水酸化ナトラウ
ム又はカリウム、或いはナトリウム又はカリゆムの炭a
l!塩又は酸性巌酸塩のような無機塩基を作用させるこ
とε二よって達成することができる。りん酸トリナトリ
ウムのような無機酸の塩も用いることができる。また、
有機酸の塩も用いることができる。 有機酸の塩としては、例えば、1〜18個、好ましくは
2〜10個の炭素原子な有する飽和又は不飽和の、ik
#I又は分肢m吠の脂肪族カルボン−〇ナシリウム塩を
あげることができる。これらの酸の脂肪族鎖は、酸素又
は硫黄のような1個又はそれ以上のへデー原子により中
断されていてもよく、或いは例えばフェニル、チェニル
又はフリルのようなアリール基で、1個又はそれ以上の
七ドー午シル基で、ふっ素、塩素又は臭素、好ましくは
塩素のような1個又はそれ以上の/%jゲン原子で、1
個又はそれ以上のカルボン酸又は低級アルコ命ジカルボ
ニル基、好tしくはメト中シiIルボ二ル、エトキシカ
^ボニル又はプロビルオ午シカルギニル基で、或いは1
個又はそれ以上のアリールオキシ基、好ましくはフェノ
中シ基で一挟されていてもよい。 ざら6二、有機酸としては、十分に可溶性の芳香族酸、
例えば安息香酸、好ましくは低級アル中ル基で置換され
た安息香酸を用いることができる。 このような有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、アクリル
酸、酪敏、アジピン酸、イソ酪酸、1−カブpン酸、イ
ソカブーン酸、クロルビーピオン酸、クロトン酸、フェ
ニル酢酸、2−チェニル酢酸、3−チェニル酢111.
4−エチルフェニル酢酸、グルタル酸、アジピン酸のモ
ノエチルエステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸
、オレイン酸、ステアリン酸、バルミチン酸、5−ヒド
ロキシプロピオン酸、3−メトキシプ田ピオン酸、5−
メfkチオM酸、4−クロル酪酸、4−フェニル酪酸、
3−フェノキシ酪酸、4−エチル安息香酸及び1−プロ
ピル安息香酸をあげることができる。 しかしながら、好ましくはす)リウム塩としては、酢酸
ナトリウム、2−エチルヘキサン酸ナトリ會ム又はジエ
チル酢酸ナトリウムが用いられる。 また、塩形成は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、
)リメチルアミン、ブービルアミン、N。 N−9メチルエタノールアミン、トリフ(ヒト胃中ジメ
チル)アミノメタン、メチルアミン、エタノールアミン
、ピリジン、ピコリン、ジシクーへ中ジルアミン、毫ル
ホリン及びベンジルア宅ンのような有機塩基の作用によ
り遠戚することができるO また、これはアルギニン、リジン、プー力イン、ヒスチ
ジン又はN−メチルグルカミンの作用により達すること
もで會る。 このam虞は、好會しくは水、エチルエーテル、メタノ
ール、エタノール又はアセシンのような溶媒又は嬉媒擺
合物中で行なわれる。 塩は、使用する反応条件に従って無定形又は結晶系で得
られる。 結晶性の塩は、好會しくは、遊離酸は上述の脂肪lll
!′jIルlン酸の埴の一つ、好ましくは酢酸ナトリウ
ふと反応させることによって製造される。 無機又はi機酸屯二よる化合物の塩杉威は、通常の条件
下で行なわれる。 本発明の化合物の可能性あるエステル化は、標準的条件
下で行なわれる。一般には、それ紘式(1’)の酸又は
その官能性誘導体を次式Z−R・ (ここで2はヒドロキシル基又は塩素、臭素若しくはよ
う素のようなハロゲン原子を表わし、鼠・は導入すべき
エステル基であって、そのような銑は上述し九) の誘導体と反応させることによって行なわれる。 ある場合には、アミン及び(,7は)存在し得るオキシ
イミノ基がプロッタされている化合物に対し、そのアミ
ン及びオ午ジイミノ基O保−基を除去する前に、エステ
ル化を行なうことが有益であろう。 したがって、本発11特に・1.本発明の前記のような
製造法を実施するにあまり、l、がア建ノ幕のmawを
表わす式(厘)の化合物が用−られ、そして式(1)の
酸の官能性誘導体がスルホン酸とO混成無水物であるこ
とを特徴とする式(11)の化合物の製造法に関する。 用いるカルボン酸/スルホン酸無水物は、好まL<ti
、?−)ルエンスルホン酸によって形成される。 翼、が表わす保11a!は、好ましくはトリチル基であ
る。 まえ1本発明の主題は、前記のような式(i′)の化合
物の製造法にあ抄、この方法は次式(厘りCQlム1 (こ″こでIL’a%亀、xl及びム曜 は1記の意味
を有する) の化合物を次式(厘1ン N■−R1゜ (ここでR@ldアき〕基の保−甚を表わす)の化合物
又はこの酸の官能性誘導体で処理して次式CM’) 00H。 (ここでム1、R”、 、 l’a%に’及びmla前
lao*昧を有する) の化合物を得、式(1’ )o化合物を温和な条件下に
酸で処理して次式(Vl) − の化合物を得、所望ならばこの化合物をエステル化し又
は塩形成し、塩、IO存在下に次式1式% (こむで虱纏は多くとも6鯛の縦索原子を有する直鎖若
しくは分岐鎖状のアルキル、アルケニル、アルキニル苦
しく社シクーテルキル甚又はアシル若しくはアルコキシ
カルゼニル基を表わし、そしてこれらの基のそれでれは
置換されていてもよく、■亀lは)・ロゲン原子を表わ
す) の官能性誘導体で4611して次式(■)I&d (ここでl”l、R’a%Rd、ム1.x1及びnは前
記の意味を有する) の化合物を得、式(■)の化合物を加水分解、水添分解
又はチオ尿素による作用に付してアばノ基の保纒基R1
1を除去し、所望ならば又社必要な、らは下記の反応、
即ち a)エステル基の除去。 b)カルボキシル幕のエステル化又は塩基による塩形成
、及び(又は) C)アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すことを特
隊とする。 鼠−が表わすことができるアミノ基の保−基は、例えば
、RiKついて前記したようなものの一つである。 式帽°)の化合物の官能性誘導体は、式(1)の化合物
について前記したようなものの一つである、式(f’
) の化合物より出発して式CM)の化合物を慢るf
)K用いられる酸は、好ましくは塩酸水溶液である。 式(W)の化合物を試剤Rd −Mal で処理する
際の塩JIIiは、好ましくはトリエチルアミン又はピ
リジンである。 式(Vi)及び(+4)の化合物□の処理は、式CM)
の化合物について前記し九条件下で行なわれる。 一般式(1’) の化合物は、ぶどう球菌や連鎖球−
のようなグラム陽性細菌に対して、特にペニシリン耐性
ぶどう球菌属細菌に対して非常に良好な抗生物質活性を
持っている。また、グラム陰性側a、*に大腸菌群、グ
レブシヱラ属、サルモネラ属及びグロテウム編細菌に対
して特に顕著である。 これらの性質は、賦化合物を、感応性歓生物により引起
される感染症の治療、特に、例えばぶどう球菌性敗血症
、悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性感染症、化膿性皮膚貞
、腐敗性又は化膿性潰瘍、炭仇、蜂巣織炎、丹毒、急性
インフルエンダ初期又はインフルエンザ後、ぶどう球菌
性感染症、気管支肺炎及び肺化膿のようなぶどう球菌性
感染症の重速に薬剤として使用するのを好適ならしめる
。 また、これらの化合物は、大腸1症及び関連感染症、グ
ロテクス属、タレブシヱラ属及び′サルモネラ属により
起され友感染症、ダラム陰性細面により起されたその他
の疾病の治療に薬剤として用いることがで色る。 したがって、本発明の主題は、薬剤、411に抗生物質
薬剤としての前記の式(・夏)の化合物甚びにそれらの
製薬上許容できる酸との塩にある。 特に、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤として
の、8が水素原子又は1〜4IIの炭素原子を有し、そ
して遊離の、エステル化され着しくけ塩形成され六カル
ボキシル幕で着しくはアミノ基で置換されていてもよい
直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル若しくはアルコキシ蘂
を表わし、Raが多くとも6鯛の炭素原子を有するアル
キル基を表わす一般式(1)の化合物、特にその中でも
Raがメチル基を表わし、鳳がDの数を表わ−を式(り
の化合物(これらの製薬と許容できる酸との塩も含む)
にある。 また、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤として
の、次の一′般式(Iム) (ζζで鼠、1、X及び翼1は前記の通抄であり、―は
水嵩原子又は1〜5鯛の炭素原子を含有する置換されて
いてもよい直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表わし
、D1〜15f#!A、好ましくは1〜5個の炭lL原
子を含有する置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖状の
アルキル又はアルコキシ基を表わす) に相当する式(1)の化合物、特に、式(エム)の化合
物の中でも、lが水素原子又はメチル若しくはエチル基
を表わし、Dがメチル、エチル、メトキシ又はエト午7
基管表わす化合物にある。 また、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質としての、
実施例に記載の化合物、そしてこれらの中でも特に下記
の化合物にある。 3−メトキシメチル−7−((2−(2−アンフチアゾ
ール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセチル〕ア
ミノ〕七フー5−工ム−4−カルボン酸、そのアルカリ
金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、有
機アミノ*ti及び酸との製薬上許容できる塩並びにそ
の容易に解裂できるエステル、 5−メトキシメチル−7−((2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−メトキフイミノアセチル〕アミ
ノ〕セフ−5−エム−4−カルボン績、そのアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、有機
アミノ塩基及び酸との製薬上許容できる塩並びにその容
易に解裂できるエステル、 5−メチルチオメチル−7−((2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−ヒトpキシイミノアセチル〕
アミノ〕セフ−5−エム−4−カルボン酸、そのアルカ
リ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、
有機アξノJム基及び酸との製薬上許容できる塩並びK
その容易に解裂できるエステル、 5−メチルチオメチル−7−([2−(2−アきフチア
ゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセチル〕ア
ンノ〕セフ−5−エム−4−カルボン酸、そのアルカリ
金属、アルカリ土金属、マグネジタム、アンモニア、有
機アミノ塩基及び酸との塩並びにその容易に解裂できる
エステル、3−エトキシメチル−7−[(2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイξノア
セチル〕アミノ]セフ−5−工ム−4−カルボン酸、そ
のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アン
モニア、有機アミン塩基及び酸との製菓上許容できる塩
並びにその容易に解裂できる丁−スチル、 5−メチルチオメチル−7−[(2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセナル〕
アミノ〕セブ−3−エム−4−カルホン酸1−アセプル
オキシエチル、 5−メトキシメチル−7−[(2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセナル]ア
ミン〕七フー3−エム−4−カルボン#1−7セチルオ
キシエチル、 5−f−)キシメチル−7−[[2−(2−アミノチア
ゾール−4−一イル)−2−ヒドロキシイミノアセチル
]アミン〕セフ−6−エム−4−カルボン酸1−アセチ
ルオキシエチル。 したがって、本発明は、活性成分として、前記の薬剤の
少なくと41種を含有する製薬組成物まで及ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直Wk経路で、非経口的
に、特に筋肉内経路で又は皮膚及び粘膜への局部適用で
け1i73所的に投与することができる1゜式(!1)
においてAが解裂で鼻るエステルを表わす化合物、特に
これらの化合物の中でも、式(エム)に相当する化合物
、特に1−メトキシカルボニルオキシエチル又は1−ア
セチルオキシエチルエステルは、経口投与することがで
きる。 本発明に従う組成物は、同体又は液体であってよく、人
の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、生薬、注射用調合物、
軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。それらは通常
の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組
成物に一般に使用される補助剤、例えばクルジ、アラビ
アゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は
植物起源の脂肪物質、パラツイン誘導体、グリコール、
各櫨の湿潤、分散若しくは乳化剤及び(又は)保存剤中
に配合することができる1゜また、これらの組成物は、
適当なベヒクル、例えば無発熱層の無1水に即座に溶解
するように意図さねた粉末の形態で提供で舞る。 投与電は、治療すべき症状、患者、投与経路及び考察す
べき化合物により変わり得る。これは、例えば1例5に
記載の化合物については男性で経口投与で1日、当り(
1250f〜4fの間、また筋肉内経路で1日3回とし
てusoor〜1fの間である。っ また、式■の化合物及びそれらの塩1よ、外科用#ei
tの消毒削として用いることもできる。 最故に、本発明の主題は、新規な工業用化合物としL特
に前述したような式(!1)の化合物の製造にJbtl
!な中間体化合物とL7ての下記の化合物ycある、。 次の一般式 (ここでXI%R’a、n及びAは前記の意味を有し、
R″及びR1,は、 R1,がアミノ苓の保I!基を表わし且つR@がR1(
R1は前記の意味を有する)を表わすか、或いは ill、が水1cN子を表わし且つR@はヒドロキシル
基の保lIi藁を表わす ようなものである) の化合物、特に、これらの中でも前述のような式CW’
)又は式(W)に相当する化合物、。 本発明を告示する下記の実施例に記載の化合物の他に、
下記の化合物も、本発明の範囲内で得られる化合物を構
成するつとこで、置換暮塾、Xl、R’a 、ム及びR
は、式(Xl)で示されるものである。 式Cm)の化合物は、既知であって、フランス国特許第
2.37%540号及び2.11%974号に記載の方
法によって製造することができる。式(1)及び(V)
の化合物は、例えば、フランスffi特許第2.544
014号及び2.3114722号に記載されている。 1配の実施例は、本発明を例示するものであって、これ
を何ら制限するもOではない。 taoyの2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−
イル)−2−メト中ジイミノ酢酸のトリエチルアミン塩
、symi異性体と(L41Fの塩化トシルを20.0
無水ア竜トン中で混合する。この混合物を20℃で1時
間かIiまぜ、懸濁液を得、これは次の工11に直ちに
用いる。 1L712ft)3−メトキシメチル−T7−アミノ竜
フー5−工ムー4−カルボン酸、瓜6−の1M重炭酸ナ
トリク五**及び五4舖の水からなる溶液を!・℃で不
活at閤気下にか龜壇ぜて即座に調製する。この溶液を
+5℃に冷却し、工種ムで得え一成無水物懸濁液を5分
間で導入する。全体をa〜5℃で1時間、次いで20℃
で1時間かきまぜる。不溶物を戸別し、アセトンを最大
Souで減圧下に留去する。七の*W物を(17mのぎ
酸を加えて酸性化し、塩化メチレンで抽出し、水洗し、
乾燥し、減圧下に淡縮乾園する。その残留物を1@−の
エチルエーテルで溶解し、1.75Fの生成物を得、こ
れはその11次の1揚に用いる。 ミーノーT木−計グー夏yつ一木−7−二−鼾ニー長−
千二−1−−714.11、07 fの上配工鴨でII
大生成物とlL4sgの66−ぎ酸水溶液を不活性雰囲
気下に45,50℃で12分間かきまぜ、14鍵の水を
45〜50℃で加え、直ちに分離する。Filを減圧下
に菖奮し、エタノールを連行させることによ秒乾燥し、
乾燥抽出物を10mの水ですに砕く0分離し、水洗し、
エチルエーテルで洗い、a434fの所期生成物を優る
。母液から精111K(kl 11 fの同一生成物を
回状する。&@42fのこの生成物を翫5田水で1時間
溶解する。分離し、水洗し、エーテルで洗い、A45S
tC)生成物を得、これをアセトンでペースト状とする
0分離し、乾燥し、LS79fの生成物を得る。これを
10−の水で溶解する。cL83−の1M重1炭酸ナト
リクム溶液をゆつく抄と加え、全体を1−の2M塩化ナ
トリウム溶液で稀釈し、分離し、水洗する。P液をCL
igの2N塩酸でpH’!!Sに酸性化し、分離し。 水洗し、エーテルで洗い、アセトンでペースト伏となし
、a227Fの精製され大生成物を得る。 分 析: cllH19o、 N、 s、 MilI
: 427.4591jl:C1l!4115 M−4
01Nts1&JII 119111001I!測:4
2 X? 1!L8 1五2■鳳スベタト
ル(ヌジ冒−ル) C諷0 /−ラクタム 1754ow−’アミド
1440.−’ C=NO11051om−’ ■(ツlhへK t OH−HC1/ 10 )1鳳f
l 244+am If−355λ−ax
241mwr KJum4S1 ixll17(I
nMMlxベクトル(Dir!10)PPM!L2叩:
00塁。 五−S : N−o−c II。 ass:cシ 8 411:ell、00114 五14:(d;J−5):H4 &76:(d、d;Jz5.J+w8):[7表76:
チアニノーールの’us (symン9.1o(d;
J−aBwHc。 L41のる一メチルチオメチルー7−アミノ竜フー5−
エム−4−カルボン酸、24mの塩化メチレン及びS@
のトリエチルアミンを不活性雰囲気下に20℃でか11
iまぜ1次いで一20℃に冷却し、6Fの2−(2−)
リチルア建ノチアゾールー4−イル)−2−メト中ジイ
ミノ酢酸のトリエチルアミン塩よ抄出発して例墨におけ
るように製造し九2−(2〜トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−宜一メトキシイzノ酢酸のsy鳳異性体
のジ−トルエンスルホン酸無水物を導入する。全体を0
℃で2時間かきまぜ、1鍵の酢酸で酸性化し、減圧下に
濃縮乾固する。その残留物を50sの塩化メチレンで溶
解し、水洗し、乾燥し、減圧下に蒸胃乾固すゐ、その残
留物をsO@のエチルエーテルで溶解し1分離する。a
ロ6fの所期生成物を得る。 表15Fの上で得大生成物を61111のトリフルオル
酢酸中で20℃で20分間かきまぜる。全体を80℃で
減圧蒸留することによって15@@の容積まで濃縮し%
150−のインプルピルエーテルを+10℃で加え、
魚体を20℃で15分間かきまぜ、分離し、五2fの粗
生成物禽鰻4d、2これをシ啼力でクロマトグラフィー
し、2M塩化ナトリクム水槽液と49&oの1M重炭酸
ナトリウム水溶液よりなる混合愉で溶離する。tず、粗
生成物を10ceの溶離液、t4−の1M重炭酸ナトリ
ウム水溶液、1@eのトリエチルアミン及び1esの塩
化ナトリウム飽和溶液よりなる溶液に溶解する。有益な
画分を50−の水を含む1酸でpusまで酸性化し、分
離し、水洗し、次いでエチルエーテルで洗い、lL??
fの所期生成物を得る。 分−析−: C,、H,マ01 N、 8. ff!
44工524計算:CLs4a42191に84 N9
1N!t798%21.69実測: 4(L1A@1
翫5218 4鼾づ1fv(ヌジ舊−ル) C−0/−ラクタム 1770.−’1 12403 !!Iax。 アミド 1460.、−1 COO十NH,(形成) 1428.−1UV5づり
1化 (Etol() λwax、 235mm 138? #=17,5
00imfl、 2SI拳m Wl 341
g=15i!@11mf1. 28@Im ′E1
286(11GH,llCl N/16) vm*x、144mm IJ427 5=xl@9
0Gimfl、!llama l1s441秒(D
MIO)PP鵬 t9・:CH,ll 五4!:C1N41 ム・ll5OC鳥 NO!(4:J寓1):114 瓢ア墨(4,d:J冨5.J属・):M7直7・:チア
ゾールの− 142(4:J−1):NMC0 194ft)2− (2−ア4 /flソーに−4−イ
ル)−オーメト中ジイミノ酢酸% aym異性体、at
tztの塩化トシル及び4@の無水ジメチルアセドア建
ドを混合する。−20CK冷却し、(L47ccのトリ
エチルアミンを加え% 1時間その温区でかatぜ続け
る。tttxtos−アリルオ中ジメチルー7−ア電ノ
セフー5−工ム−4−カルボン酸、10舗の塩化メチレ
ン及びtssOトリエチルア建ンを15〜20℃で混合
することによって得−*−4!〜−70CK冷却しえ濤
筐に一10℃の上記懸濁液を2分間で加える。嚢体な一
4St?:ffcでin分間か11マぜ、2襞の酢酸/
塩化メチレン混舎物(1:1)を加え、嚢体をさらに1
s分間か會壕ぜ、−10cKjl!して2−の水を加え
る。0℃で4−〇 50哄ぎ酸溶液を加える。減圧下に
50℃以下で、11@Iの水を加えながら蒸留すること
によって塩化メチレンを除去する。!Osの塩化ナトリ
クム飽和京si*を加える。水性相をデカンデージ璽ン
し、ゴム軟沈殿物をJimの水でペースト状となし、生
成物を固まらせる。分離し、水洗し、次いでエーテルで
洗ってa721fO@生威物を得る。デヵンテーシ冒ン
し九本性Sとペースト化及び洗浄に用いた水とに意・−
の塩化ナト99ム飽和水溶液を加え、嚢体を酢酸メチル
で抽出する。有機相を乾燥し、濃縮乾固し、その残留物
を20@Iの塩化ナトリウム飽和水溶液で#111fI
4する。沈殿を除去し%5−の水でべ、−スト軟となし
、さらにas暴・fO粗生成物を得る。LO4610@
生成物をシリカでり繋!トダラフイーし、4伽の1M重
嶽駿ナトリクム湊液を含む2M塩化ナトリクム漕液で溶
郷する。回収し大水性画分を5O−1fIIl水溶液で
pits〜4に酸性化し、分離し、al・Ofの所Jl
l生成物を得る。上記と同じように実施して、P液から
酢酸メチルで抽出することによりてr!L54・fの所
期生成物を再びa釈する。 6連タ上虹罵t OH、HCI N/10 )wa亀x
、24!Iawr lJ:42JI s:1?、
200注1と9上記DM8G)?ν■ 五・4 :N−0−C11@ ts*−1ts:o−cIh−Cm− 表tB−c鳥〇− 翫1墨〜l&膠墨:=Cll1*lZ、ロー五7〜瓜1
ニーC墨社CM、及び− &72:チアゾールOR。 9.5−9.4ニーNHCO− この例の出発時で用いた3−アリルオキシメチルメチル
−7−アミノセフ−3−工ムー4−カルボン酸は1例8
OS−エトキシメチル−7−ア電ノセフー3−工ム−4
−カルボン酸と同じ方法で製造した。222Fの7−ア
ミツセフアースポラン酸、170oeの三ふつ化はう素
エーテラート。 156銃のアリルアルコール及び115−のトリエチル
アミンを用いゐ、同じようにして、粗生成物(9f)を
熱塩酸及びアン畳エアにより統轄て2回精製する。4ア
XtO所期生成物を得為。 UI4む烈ff1tOH,1lCI N/10)oxa
x、 25?−26@Iwa ]CJwz244 1m
440G謙り?5? )#(DMIO) p pm、L
23ニーOH,−0− S、62〜&zBo−c易冨C鳥 4.72−48.4?5−!LO3:/−ラクタムの■
例4:仝−1グーE1まlJ−デノーー1−二〇亘!
−=−1−劃−4:を二γ−ノ〉=−&二ニー(−二一
イー4!〕−二−スー:−1−F2−二z−イ」A44
・fの2−(2−7ミノチアゾールー4−イル)−!−
メトキシイミノ酢酸% Iyml異性体、A14−tの
塩化トシル及び6舗の無水ジメチルア竜ドア電ドを混合
し、不活性雰囲気下に一1s〜−20℃に冷却し、この
温度で1@Iのトリエチルアミンを2分間で導入する。 この混合物を−13〜−20℃で1時間かきま・ぜる、
−20℃のこの層濁液を% 15tの6−ブロボΦシメ
チルーアーア建ノセフ−5−工ム−4−カルボン酸。 ISmの塩化メチレン及び2.25鑓のトリエチルア考
ンを1i〜20℃で混合して得々−45〜−70℃に冷
却しAS液に5分間で加える。全体を一65±2℃でi
O分間か!まぜ、i−の酢酸/塩化メチレン温合物(1
:1)を加え、全体を一65℃で纏らに1s分間かきま
ぜる。−50℃で3@Iの水を導入し、O℃〜5℃で6
−の5・慢「酸を加える。墨・℃以下で減圧蒸留中vc
1本毛代の水を導入しながら反応混合物から塩化メチレ
ンを除去する。25aIの水と25mの塩化ナトリ9ム
飽和水溶液を加え、全体を酢酸メチ卆で抽出する。有機
相を塩化す)9ウム半飽和水溶液で洗い、活性炭で処理
し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を1t
lOaeの塩化ナトリクム飽和水溶液で溶解し、水性相
をデカンテーションする。残ったゴム状生成物をSmの
水でペースト状となし、生成物を!i!lfらせ、分離
し、水洗し1次いでエーテルで洗い、t4112fの粗
生成物を得る。母液を酢酸メチルで抽出し、有機相を乾
燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を5066の
塩化ナトリクム飽和水溶液で漕解し、生じた沈殿を分離
し、15!18pの粗生成物を得る。後者を20@の水
で溶解し、酢酸メチルで抽出し、有機相を乾燥し、減圧
下に濃縮乾固する。その残留物を5釦のエーテルですり
砕き、分離し、(L450fの所期生成物を得る。 !Jv!え)4− (gtOH) wax、2N1*ym 11m1i? g:14
400imf1.251mm 鴬J=M22 g:
147GOInfl、290mm 1m157 (ItOH,HCI NN101 )r*x、245mm lA1−5ss g:117
00R皿1zメlkn(DMllG)ppmass(t
:J=7):プロビルのc4isz(t:J−y ):
0−CJ&l−c&−毛*sニーc4o− 五12−52:H。 !L45−!L73、瓢76−五・7:&481:テア
メールの4 瓢?:N−0−CH。 五51ニーC鳥−8− 1s8−17!ニーN1i−CO− この例の出発時で用い′ks−プ四ボキシメチルー7−
アミノセフー易−工ム−4−カルボン酸は。 例・における墨−エト中ジメチルー7−ア電ノセフー墨
−工ム−4−カルボン酸と同じ方法で製造し良。2’1
2gの7−ア建ノ竜フアロスボラン酸、170代の三ふ
つ化はう素エーテ9−)、ISlばのグロパノール及び
128■のトリエチルアミンを用いる。同じようにして
、It生成物(1z4t)を熱塩酸及びアン毫ニアで生
成する。7.4sfの所期生成物を得る。 Uvスペクトル(110)I、HCI N/10)m
aL25?nm E1=g25@ g:41sGO
N−MRx−(; )邊JDM80)PPm(A72−
(185−A97:C]114−1.2〜1.8:CH
,−Cルー 五2−五3−44:0−14−C鳥 4.2 : −CTJ、 −0−CHHn毛7−4.7
8、tts−aos:H4及びに1例5におけるように
して、α94!tの5−エトキシメチル−7−アミノセ
フ−3−エム−4−カルボン酸を用いて、塩化メチレン
の除去及び水O添加1揚まで実施する。次いで66鑓の
塩化ナトリウムを加えろ。沈殿を分離し、水洗し、次い
でエーテルで洗い、α250tの粗生成物を得る。 母液t#酸メチルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮乾固
する。この残留物を50−の塩化ナトリウム飽和水溶液
で溶解する。得られ大沈殿を分離し、これを5鑑の水で
ペースト状となし、α361fの所期の粗生成物を得る
。 第一両分をシリカでクロマトグラフイーシ、4−の1M
重炭酸す) IJクム溶液を含む2M塩化ナトリ9ム溶
筐で溶離して精錬する。所期生成物を含む画分を50−
ぎ酸溶液でpH5〜4まで酸性化し、酢酸メチルで抽出
する。有機相を乾燥し、濃縮乾固し、その残留物t−5
ecのエーテルで溶解し、すや砕き、(L122fの生
成物を分離する。 これを嬉ニー分と一緒にし、5国の水と1.4−の1M
重炭酸す) iJクム水ll!1ffLで溶解し、活性
炭で@暑し、a景襞のきロチぎ酸溶液でpH5〜4まで
酸性化し、酢酸メチルで抽出する。有機相を乾燥し、濃
縮乾固し、その残留物をエーテルで溶解する。ais4
4Fの所期生成物を得る。 いはパム互 (EtOH) wax、2蕃Lu+a lel:411 #:1
&11O1nf1.!51mm IJ:S41
s:15.?glelnf1.290mm Il:17
4 (EtOH,HCI N/10) wax、 !43−444mvm Il:4意? 蓼:
14?0ONMRスペクトル(DM!10)IIPIm
12B−155,LS7−451 五asニーN−ocH。 五80ニー0−CH。 五11−翫17:11゜ 5t6B−S18%177−54!:HII表73:チ
アゾールの4 t51−9.43−NHCO− 一−%−)”?シ ノアセ 0 セフ−5−工
ム−4−カルボン酸、・1m異性体 例暴におけるようにし、1fの5−(1−メチルエトキ
シ)メチル−7−アミツセフーi−エムー4−カルボy
酸を用いて、塩化メチレンO除去及び水の皺加工Sまで
実施する。 次いで、41@Iの塩化ナトリ9五亭飽*S液を加え、
魚体を酢酸メチルで抽出する。有機相を乾燥し九後、減
圧蒸留する。油伏残奮物を5@−の塩化ナトリクム飽和
京濤液で溶解し、す争砕き、次いで生じ大沈殿を分離し
、水洗し、次いでエーテルで洗い、14・Rfの所期生
成物を得る。母液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧
下に濃縮乾−し、その残留物を2@−のエーテルで溶解
する。(L4・4ft)所期生成物を分離する。 m配り1土 (ItOH) max、266aa 111m!119 g:1
44aa凰mf1.2$2’mm Hl−易1・
g:145aa1m+fl、 291mm 鳶ト1
51(lctOH) wax、 243に111111m!1lls g:
17j@・NMRx< (DMI!0)ppm〜
157:−C鳥−8− 42!ニー0−CJil− 五a11ニーN−0−Ch 翫12−!L!:H。 44B−5,75%578−487:4482:チアゾ
ールの4 〜9.5B−t72ニーN0−C0 この例の出発時で用い大墨−(1−メチルエトキシ)メ
チル−7−ア〈ノ竜フー墨−工ムー4−カルボン鹸を例
・における墨−エトキシメチル−7−アミノセフー墨−
工ムー4−カルボン暖と同じ方法で製造しえ。意χ2f
01−ア建ノセファロスボラン酸、17・―の三ふり化
はう素エーテラート、154mのイノグ関パノール及び
125曽のトリエチルア建ンを用いる。同じょうにして
粗生成物(14!!ip)をSいうちに塩酸で1次いで
アンモニアで続いて雪間精製する。tafの所期生成物
を得る。 tLullト(II t OH、HC1)f/1 a
)wax、z纂9mwr 1115!I g:
4100!1311スペノ」すv(D麗−〇)シシ醜毛
!:CI、−0 472−48%、ui−!L9!i:114及び−例S
Kおけるようにし、t175fの墨−(フェニルエト中
シ)メチル−7−ア建ノ七フーS−工ム−4−カルボン
酸を用いて、塩化メチレンの除去及び水の添加の工ll
′まで実施する。 次iで塩化ナトνすム飽和水溶液を加え、生じえ沈殿を
分離し、水洗し、次いでエチルエーテルで洗い、IL?
@S f、 次hテa S ? @ If)生成物を
得る。この生成物の17)アtを7−の水とalasの
ト1エチルア(ンK11I!する。活性炭で処理し食後
、al16IOI@−ぎ酸溶液を加える。 14・4fの沈殿を分離し、tl?Ofの生成物を加え
、全体をS S gO水を會み、そして16@lのぎ酸
を含む10曽のエタノール中で20℃で1s分関す参砕
く。不濤物を分離し、r液にt6鍵のアンモニアと2−
一の京を加え、魚体を酢酸メチルで抽出し、有機相を水
洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その偵留物を1
0−のエタノールですり砕き、分離し、エタノール、次
いでエーテルで洗い、α2・Stの所期生成物を得る。 UVスペクトル (EtOH) n1ax、257mm lll50 #:17,
700infl、 2!15mm 11s0111*t
1.29@mwa Iト14 (ItOH−)tel N/10) max、262鳳va lll47 g:11
50glNM−8%;ノ」ソKc DMIIO) P
Pm五15ニーN−0−Ch 4J$1ニーCシー〇− 445ニー0−CMp−φ !L12−42:4 &6・−翫77&!L82−五9:珈 直75:チアゾールの菖− ZSS:フェニル 〜tst−tas ニーNTg−co−この例で用い★
5−()!ニルメトキシ)メチル−7−72ノセブ−5
−工ム−4−カルボン酸は、例・における5−エトキシ
メチル−7−アミツセフー墨−工ムー4−カルボン酸と
同じ方法で顧通し大、 27.2 fの7−ア電ノセフ
アロスポツン酸、12S舖の三ふつ化はう素エーテラー
ト、1261のベンジルアルコール及び!O―のトリI
チルア建ンを用い、1Z1fO粗生成物を得る。 25Fの粗生成物と250a!の酢酸をかきまぜ、2s
−の三ふつ化はう素エーテラートを加え、溶液fC2S
eの)1!チルア電ンを加えて沈殿させる。沈殿を分
離し、#酸、アセトン、次いでエーテルで洗い、taf
の生成物を得る。48’fの上記のように処理しえ生成
物[−20−の2M塩酸と8(資)の濃塩酸に4SCで
II欝し、その溶液を活性炭で処理し、6mのアンモニ
アを加える。生じ大沈殿管分離し、水洗し、アセトン、
次いでエーテルで洗い、2tf)所期生成物を得る。 UV至−phと(鳶tOH,IIcI N/1・)+D
麗80)wax、2S?mm 11214 i:4
9o@N、!LuZへ身k(DM80 ) 屯26%445 : −CHII −0−CHIt7j
$−4112%495−403:H,及び■。 y、 s S :芳香族 例sycおけるようにし、t1!@fの5−(2−メト
キシエトキシ)メチ身〜′−7−ア之ノセフー5−エム
−4−カルボン酸を用いて、塩化メチレンの除去及び水
の添加の工atで実施する0次いでS−一の塩化t)リ
クム飽和水溶筐を加え、生じ大不溶物を分離し、P液を
酢酸メチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、減圧
下に濃縮乾固する。その残留物をS II @10塩化
メチレン飽和水−筐で溶解する。生じ大沈殿をデカンテ
ーシ曹ンにより除去し、上澄筐を酢酸メチルで抽出する
。 有機相を水洗し、乾燥し、l1illC以下で減圧下に
一纏乾圃する。その残留物を!O舖の茎チ慶エーテル中
です◆砕亀、a721fO狐生成物を得る。 そ6ayzetを15 em(D水で溶解し、2・℃で
5分間か自tぜ、不溶物を分離し、P液を酢酸メチルで
抽出する。有機相を水洗し、乾鍮し、減圧下Kflk纏
乾−する。その残留物を2・―のエーテル中です争砕龜
、分離し、aSo・fO生成物を得る。 Uマスベクトル (ltOH) wax、211mm $4! 1m141・01m
fl、ff1l@am millilmfl、29
・亀−11141 (lctOH,HCI N/1(1)max、265
mm 11!I4? mt17,4IONMRスベ
クレ(DMlo)ppm 423:0−C11゜ 五45:O(C鳥 )、−〇 tsBN−o−cii。 428ニーCH,−0− 翫11−&17:M。 五6!−翫74、翫77−翫・墨ニ一 本74=チアゾールのHl 7.22:NH。 tS−1!:NHCO この例の出発時で用いた墨−(2−メトキシエトキシ)
メチル−7−ア電ノセフー3−:CA−4−食ルボン酸
は、例・rニジけるS−エト命ジメチル−7−アミツセ
フー6−エムー4−カルーン酸と同じ方法で製造し大、
!1.2fの7一ア電ノセフアロスlラン酸% 1アロ
ーのヨふつ北限う素エーテラート、1s4鉾のメトキシ
エタノール及び125@のトリエチルアミンを用い、そ
して1tffiIfの粗生成物を得る。この179に1
アO−の塩化メチレンと亀S鍵のトリエチルアミンを混
合し%!・分間かmtぜ、不溶物を分離し、亀墨−〇酢
酸をFIIK加えす、生じ大沈殿を分離し、乾燥後、!
21f12−の水を含むflewのアセトンと4smの
トリエチルアミンで溶解し、1s分間かきまぜる。不溶
物をf過し。 Pitを屯5−の「酸で沈殿させる。沈殿を分離し、ア
セトン、次いでエーテルで洗い、tsstの生成物を得
、再び同じ方法で処理してL77fの所期生成物を得る
。 」13Lト弓mtOH,IC1N/1・)mt4141
141mm l!!!4 45001mfl、 881
mm Ill 911Mmスペクトル(1)MIO)
tν醜t*Bo−cm。 &411:CM、−1−及び−0(CII* )會0−
ttsH−cm、−。 亀アー屯77、毛?1−1:I@及びシア」(ノニtじ
(ン5=〕h −4−イーを −2−フエ愚工負人−
: !−=−U−鼾−上見デー色γ幕−イー2−7−2
=−七二。 引ニイーff−)−一−−”−二−(−C−7−兄y1
j−色λ−す−!−イ(ノー)−−一岸し9−町T3−
!−慎集9− J−二−上一長一子−イjシ是−1?酸
無水物 0℃でt4ro!−(宜−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−((フェニルメチル)オキシイミノ〕
酢酸、sg異性体を24mのアセトンに混合し、@95
10塩化トシルと17−のトリエチルアミンを加え、嚢
体を鴫■lK変に戻し、1時間かきまぜ、懸濁液を得、
これ祉次のl1で直ちに用いる。 工2員yr : !−T−ノーデーと一2ニーす一!璽
を一是−ニフー二−(−t−r−(−、!。 −−一計、、−12〜2−次−T−≧−7−!−7−と
一7−−−+m−4−=4−ターン−ニー見。 C−<−?−−千一−〕−4−を邊χとt大−とゴー$
7−)−7−4j−”7−qV−)−;−7−二jl−
’−7−x−、&−7−9−−−−*−’−i−pl−
y員、−s7m−jj悴体一 工程ムで得大懸濁液を% tsfの7−ア建ノー墨−メ
チルチオメチルセフー5−工ム−4−カルボン酸を1s
−の塩化メチレンとt4@*のトリエチルアミンK11
l解して予め冷却し**tlK注加す為、全体を一囲温
ll!に夏し、4s分闘か11tぜ、17−の−酸を加
え、次いで溶媒を減圧下に追出す、その残留物を4・―
の塩化メチレンと40−〇11舅塩酸でSSし、デカン
テーシ璽yし、有機相を水性し、乾燥し、溶媒を減圧下
に追出し、444ftioll留物を一賦する。 工員< : !−−−−−jlI−2−色t−す一イ
ー!−身−、ニー!、ニー(−木二一(−!アーさ一イ
ー27−2−ニーターーー!−二−イー六J−−1−ニ
エー丈−乙乏を上記の残留物を!重−の47−ぎ酸で1
lIIIllシ、4@C−el S分間かItぜ、10
@*の水を加え、不博物を除去し、溶媒を暴1℃で減圧
下に追出し、その残留物をII饅エタノール水Stで、
次いで京で111F屡し、分離し、減圧下に門mL、!
!・VO穏生成物を得、シダ力でタロマドグラフィーす
る(11m1111!:14慢の酸性炭酸ナトリウムを
含む5M塩化ナトリクム水11111m )、有機相を
1M塩酸で酸性化し1分離し、水でペースト軟となし、
乾燥し、(L?11Fの生成物を得、1・参のメタノー
ルを含む・@ll+O塩化メチレンで溶解し、少量の硫
酸!グネシクムを加え、全体を分離する。P液を減圧下
に鎖線乾固し、その残留物をエチルエーテルで溶解し、
分離し、乾燥し%lL4・4tの純粋な所期生成物を回
収する。MP−141C(分解)。 U−YJさりむ(ztoa) wax : 2墨4+am −amlll口I
imf!: 2B1*wh 1mfl: 3101mm 1m47・0(Et
OI[,1101N/10) wax : 244mm −!1・・O・■−
レWLθへDMJIO) II PWrl、92:1t
−0% s〜414:CI、1 表・:チアゾールのHl 7、41 :フェニルのH !L!:Cシφ 例9の出発時でJl1%/′h大!−(!−)リチルア
室ノチアゾールー4−イル)−!−((フェニルメチル
)オキシイ叱ノ〕酢酸、sy+a異性体は、次のようK
ll造することができる。 a) 零−7−fi −2−7−上夏ブtノ号−ア」
−−イーテーア−2−7−317−木−4−−h−)−
−7−−2−7−U−f−7−;%−p−zう一フih
−ンーj−9−g−j3イー:i−*−次累Z障−μm
デー邑−1・・fの!−(2−)リチルアンノチアゾー
5r−4−イル)−意−ヒyロキシイ建ノカルポン酸エ
チル塩駿塩(フランスIIIIi許第1.!$1141
8・号に記1m)、S・−のジメチルホルムアty及び
11LIfの炭酸tI9りムを混合する。0℃で5分1
11にわ大−!暴−の塩化ベンジルを加え、全体を一一
一寂でか11マぜ1mら2・時間放置する。 l・・儲の水と1・(1@Iの酢酸エチルを加え%全体
なデ禽ンテーシ璽ンし、有機相を水洗し、乾燥し、減圧
下に濃縮すみ、シリカでタロマドグラフィ−(溶−液は
ジターへキナンー酢酸エチル!:1)し食後、!L51
fの所期生成物を得る。 b) ”−=−<−;−=−L−’I−!−J!<7
−!−!−7−”’!−!=烹7−9−フイーイビーノ
ー−7,、−!−ニエー交−?艷−チミ!夛−2シー1
イーフh−pw−)−一す−9−y−3ノ。 、4−〕−辱聚* −FJ!!’−県貴生。 !LSfの上記1糧で得た生成物をs〇−のエタノール
、S−のジオキサン及び屯S@02′DI水酸化ナトリ
クムと温合する。この混合物を一■温度で20時間かき
iぜ、分離し、エタノール/ジオキサン混合物4:1、
次いでエチルエーテルで洗い、t4s2fのナトリ9ム
塩をWA駅する。2・韓の水、50−の塩化メチレン及
びio@の!買塩酸を加える。全体をデカンテーシ冒ン
し、有機相を水洗し、乾燥し、fIIIsを減圧下に追
出し、その残留物をイノプロピルエーテルで溶解し、乾
燥後、五7a・fの所期の酸を得る。MP!I11’−
NM凰スペクトル(CDCIm )?P11mls:φ 表S:チアゾールのHl 128:CJl、−φ ル −セ ゝド セフ−5−子 側!におけるようにし、tt09f02−(2−トリチ
ルアンフチアゾール−4−イル)−2−((!−ブーム
エチル)オキシイ建ノ〕酢酸、17m異性体(フランス
特許第λ41@0m$0号に記載)、16・−の塩化ト
シル%a?27Fの7−ア電ノー易−メチルチオメチル
竜ツー墨−工ム−4−カルlン駿及び1s−の67饅ぎ
酸を用いて実施する。1411Fの純所期化舎物を得る
。 MP票1魯纂℃(分層)。 υマスベタトル(gto菖) 11 : 1B2*wh 1ml・0001mf
l: 2itmm imfl: 194mIII sg*740・(鳶
tOM、llCl N/10) 鴎1冨 : 24%mm+ 6諺18@00量m
fl: R@Omwa Nlll裏2(i!」−ター(1)MlO)シシ論2
: I−CII。 144〜!L2 Hcx、−CJi、−1r及びCJI
、−トC1l。 LM 2〜44 S : C3I、 −CHI −1r
直! = チアゾールの■― 色l−木Z−二」−二1!−ニニ(:コ謙δゼン酸、8
FIL J14泉生 曳j p−)−7−ぎノコ−纂一二(メチルチオメチル
)−1−y−7−−!−ニエム−4−★りlン酸のトリ
エチルア(―帽−―−−−−―陽−−−器■−−優 −
−・醤醤畠−−――−−飾譬一−呻〜−岬儲−−一一譬
静−−−静一ン塩、sym異性体 1ts@ro7−((重−(!−トシチルア電ノチアゾ
ールー4−イル)−1−((1−メチル−1−メトキシ
)エト命シイ電ノ〕ア七チル〕ア建ノ〕−1−(メチル
チオメチル)七フー墨−工ムー4−*ルポン駿、171
1異性体を!6@Iの2N塩酸を用いて4・曽のアセト
ンに溶解させる。仁の溶液を1mlIII11ml!で
1時間1・分かきまぜ、アセトンを適出し、残雪物を1
11(1−の水で希釈し、分離し、水洗する。粗生成物
を60−のアセトンと6軸の水で#I郷する。IIsの
トリエチルアiンを加え、結晶化を開始させ、結晶を2
0−のアセトンて砕き1分離し、アセトン、次いでエー
テルでペースト吠となす、−次収量として1t4t。 次いで残留物をアセトンで溶解した後、二次収量として
aast%全部で1125JFの生成物を得る。 −t (DMIO)ppm tt4:C凰、−8− 466:チアゾールのI譬 λs6:トリチルの■ 工11■:!−二〔〔冨−(2−トリチルアミノチア4
ニター−!−−−イル考−二z−((tt−ジメチル汗
ト中−ト)カルボニルメト+pインノ〕ア竜チル〕ア電
/−)−墨−(メチルチオメチル)竜フー5−ヱ*−4
−カルギン駿のトダエチルア建ン塩、sym異性体 凰O!tの工種ムで得大トリエチルア(ン塩をBoaの
脱塩水及び40−の塩化メチレンと混会し、次いで20
℃で5−のトvエチルア々ン1次いで4−8tのブロム
酢酸t−ブチルを加える。IIt体を2O−1it::
で!時間墨・分かきまぜる。これを1Q−の2夏塩酸で
酸懺化し、デカンテーションし、塩化メチレンで@vh
、次いで100 sO水で2回洗う、洗浄本会塩化メチ
レン(20−で2回)で抽出する。有機11を乾燥し、
分離し、洗い、真空下に蒸留乾−する。生じ大樹Il状
物をエーテルでペースト役となし、分離し、エーテルで
洗い、26cで真空乾燥する。!fの酸を得る。 この生成物をベンゼン(χ纂−)−トlエチルアオン(
ay舗〕混舎物で湊鱗する。S解し大後、これを75@
のエーテルで稀釈し、沈殿を分離し、2@のエーテルで
墨闘洗う、得られ大生成物(L4f)を乾燥する。ヒの
生成吻状その資を次の段階に用いる。 ””ヘムト式””l )ppwa 1・4:cIJp−s− ty4:=N−o−cシ− 直! :チアゾールのH− 256: )リチルの夏 工事Cニア−[(!−(2−アンノチアゾールーー■曇
岬 −曇−−一一神一一一−−■−需陽優−轡−
−慟優−雫伽−1畳−C優曇曇−□・−R陽i−偶會□
□轡−←573ル)−2−[(カルボキシメトキシ)イ
建イー7−セチル〕アミノ)−!$−(メチルチオメチ
ル)曳−一、二ノしニー五−今−二尤二−衣一色!乙−
一!−見す−ppΔ(2、sto工Illで得大塩と1
1.5seのトリフルオル酢酸との混合物を16℃で2
5分間かきまぜる。水浴中でトリフルオル酢酸の大部分
を留出する。その残留物を冷却しながら106mのイソ
プ諺ビルエーテルで濤解する。これを20℃で30分間
かatぜ、分離し、イングロビルエーテルで洗い、生成
物を2(Icで真空乾燥する。 tt%1fの粗生成物
を得る。この生成物を次のように精製する。 粗生成物を5四の1モルの酸性炭酸ナトリウムとaps
eのトリエチルア建ンとの混合物にfIIIWlシ、そ
の溶液を5IIIIの塩化ナトリウム飽和水溶液で稀釈
する。全体をシリカでりow)グラフィーし、44の1
モル酸!に貴酸ナトリウ為を含む塩化ナトリ9ム飽和漕
’flc2M)で接離する。濤離物を50−の水を會む
ぎ酸によりPH4で沈殿させる。 洗浄し、乾燥し食後、15749の所期生成物を得る。 サ 析: CtslavOvNwl1m412514計
算 :C$5t4ffi H9l&lI Nl!1
4J4 1JI119.1’4実−: 墨t6
五7 1亀2 1亀ア!!!!門<
p−)責(DM80)シシmz :ca、−5− 443:N−0−Cシー 表85:チアゾールのH− 4作2体 再−%−4: 7− ((1−(1−)リチルア建ノチ
アにニルーーーイル)−2−C(エトヤシ力に一二色烹
−キ:−>−4−ζ)〕7セチル〕ア()〕−易−6メ
を一ターオメーール)セブートエムー4−$ルーど事−
やよ−W−工大−473−ど一埠一、−4!−遍−伴1
B21の例11の工楊ムで11光トリエチルア建ン塩を
23@lの乾燥塩化メチン/とC5oeのピリジンとO
s舎物と混合する。116−のクロルぎ酸エチルを同一
温度で易分間で加える。全体を一■atで1m分崎置龜
、6曽の1N塩酸を含む2S・の水を加える。全体をデ
カンテーシ】ンし、水性掴をS曽の塩化メチレンで洗う
。有轡相を一緒にし、を燥する。分離し、次いで塩化メ
チレンて洗い、溶媒を追出す。その残留物を20軸の酢
酸エチルで温潤し、魚体を完全に溶解する壜でか!Ii
壜ぜる。C5−のト9エチルアミンを加える。 塩が沈殿する。分醸し、酢酸エチル、次いでエーテルで
洗う、¥L燥し、t45tの生成物を得る。 工員!!: y −[(宜−(−開−アミノチアゾール
−4−イル)−2−((エトキシカルボニルオキシ)イ
電ノ]アセチル〕ア建ノ)−5−(メチルチオメチル)
竜フー暴−工ムー4−カルボン酸s 5711異性体 上記1積で得大塩の愈i1 f 7.6 mの67−ぎ
酸で溶解し、これを45℃で10分間かきまぜる。 トリフェニルカルビノールを分離し% 47−w鹸で洗
う。乾燥後、L454tの生成物を得る。溶媒を約s5
℃で減圧下に追出し、その残留物を水で溶解する。これ
を砕き1分離し、水で洗う、得られた粗生成物に、同じ
方法でさらに処理して得大tLS19fO粗生成物を加
える。この生成物を(L5M酸性炭酸す)9りムに濤解
し、次いで5・fのシリカに黴着させる。4−〇の酸性
炭酸ナトリウムを含む塩化ナトリ?A水111E(jM
)−t”111m1する。所察生虞物を含む両分を酢酸
で酸性化する(p”)s精製され大生成物が1mする。 −一温度で50分間放置し、次いで分離し、水で411
ペースト状となす。減圧下に乾燥し、(L708fの所
期生成物を得ゐ。 分 析: C11H1@ (% N@ 1g us O
t S 4針算: C9G4(L7 !I$&I N9
11401411!実測:4a7 瓢ア 1&!
1曳5NMIスペクトルCDM80)pν墓 1.24 (t ) : Co@ CHa −C7ip
J=71112 :Cシー8− 12B<Q):Cog−CJi、−CH! J=x7H
Nχ11 :チアゾールのH。 112#07−(2−(2−)!?*7t/−4−チテ
ゾ9#)−1−($1−ジメチルエシキ1/*#ぽニル
メト今ジイミノ)ア七ドアミド〕−墨−メナ慶チオメチ
ル七7−墨−工ム−4−1ルプン讃の@ym員愉体のシ
ラエチルアミンjll(象嚢された璽−−ツバ幽履嬉・
1−4(16!14.2に記載)、21−の環化メチレ
ン及びa5−のピリジンの温金物に17m@壌化ベンゾ
イルを滴下し、この温金物を1時間か全盲ぜ、その後に
2s−の(L2SN塩酸を加えた0次いでこの温金物を
水洗し、乾燥し、1iJj乾圃さ曽た。その残留物を2
5−の酢酸エチルで溶解し、その温金物をr遥した。 P濠に1−のシラエチルアミンを加え、続いて$8−の
エーテルをゆっくりと纏えた。温金物を氷冷し、真II
P遥し、IJLIII&物をニー?#″e洗い、乾燥し
てazsの墨−メチルチオメチ#−7−(2−(2−)
ツナルアミノ−4−チアゾリル)−2−ペンゾイルオ今
シイセノアセトアミド〕七7−5−工ム−4−*ルーン
酸を得た。 工程B:s−メチルチオメチル−7−(2−(2−アミ
ノ−4−チアゾツh)−2−ペンゾイルオキシイミノア
竜ドア鷹ド〕セフ−5−工ム−4−力#ぽン酸 工程ムの生成物と凰5−の47%ぎ酸水溶液との混合物
を45’Cで10分間か全盲ぜ、真WIP遥した。P箪
を墨S℃て滅臣下に蒸発乾固し、その残留物を水で薯解
し、真空−遥した。乾燥生成物をシリカゲルでターマシ
ダテフイーL、、141Gの重炭酸す)9つ^を會むi
M水酸化ナトツウム漕液で1llllL、てa5?!−
の墨−メチルチオメチ★−y−(2−(2−アミノ−4
−チアゾ啼ル)−2−ペンゾイルオキジイミノアセドア
攬ド〕セアー1−エム−4−m1ルポンーを得たO酊z
20崩℃(分解)。 4LJL:C*5M5eOsNslls MWmSi
&404計算: Cs4χl 111G&4 N%
1五1 繻fillL。 実温: azs &7 1to 1y、
y異性体 s1墨ダの7−(2−(2−ア之ノー4−チアゾツル)
−1−メジ今シイ電ノアセロ1ド〕−1−メ)今ジメチ
ル七アー暴−エムー4−JFルボンーの腸y+aM性体
(公告された璽−四ツパ特許出願嬉・1−4@@!24
.2に記載)を2−の1M−蒙す)ツウムメタノーhi
ll液に11m1シてなる嬉液にS−のエタノールを添
加し、次いでその混合物を真空−遥した。ナ)ツ會ム塩
をエタノ、−ル、次いでエーテルで洗い、乾燥し、5−
のジメチルホルムアミドに・℃で溶解した。&2ydの
跡鹸1−プ田ムエチルを加え、その温金物を富温で20
分間かきまぜ、その後5HIIの酢酸エチルと10−の
水を加えた。水性相を酢酸エチルで抽出し、−緒にした
有amを重炭酸す)ツウ4五水溶液で洗い、次いで水洗
し、乾燥し、滅臣下にa幾晩−した。 その残留物をエーテルで洗い、乾燥して17s#の3−
メジキシメチ#−7−(2−(2−アミノ−4−チアゾ
9#)−2−メジキシイミノアセジアミド〕セフ−3−
工ム−4−カルボン酸1−(1−オキソエチル)オ中ジ
エチルのsys*Q性体を得た。 NMRXペタシル(シェープ田りw讐ホルム)49PP
■(チアゾールの6−水素)、翫9s〜415ppm(
7−水素)、LIJS−翫1sppym(6−水嵩)、
414)ν、、(−CM、O−の水嵩)、s s s
p)++a (−00HI ()水素)、llppm(
−oc−cii、の水嵩)のビータ。 例11:1−1t4P&メ 5−1− 2− 2−11
7−の7−(2−(2−アミノ−4−チアゾ亨ル)−2
−wFwキシイミノアセトアミド)−暮−メ)中シメチ
にセフ−3−工ム−4−カルぎン酸の−y+a@愉体(
公*された冒−璽ツパ特許出願第魯1−4・・!24.
21に記職)、魯−の水及びIL7−の)ツェナ慶アミ
ンの溶液に162−の環化パ#ミシイルを加え、その温
金物を1時間か會まぜ、P遥した。P液に墨〇−の塩化
メチレンtIgえ、温金物のpHを!@囁11酸の添加
により4に調節した。この混合物を一過し、P液を減圧
下にmmtiii*曽た・残留物を6・−のアセトンに
S解し、活性炭で46厘し、P遥した。フィルターをア
セシンで洗い、−筐を減圧下にm角乾固−1!曹た。a
weをイソプ冒ビルエーテルで漕解し1真11P遥し、
生處物をt*L、て&H74fO5−メ)中シメナに−
y−(i−(z−アミノ−4−テアゾリル)−2−(1
−オ今ソヘ命tデシルオ今ジイミノ)アセ)アミド〕セ
フー墨−工ムー4−カルボン酸のsym異性体を得た。 NMRスペクトル(DM80 ) Z @ !I PP■(チアゾールの5−水嵩)、&1
4−&21ppm(4−水mm)、IL 77 pνw
a (アー水素)、41411■(−cm、o−の水嵩
)、監1・シシ鵬(−ocg、の水嵩)のビータ・工i
ム:りwル響酸シタIIFf″JIノイル48gのシタ
胃ドデカノールを201Mのペン(ンに溶解してなる溶
液を、瓢4gのN、N−ジメチルアニリンとatiF/
−の傘スゲンを含有する42−のペン(ン溶濠との混合
物に不imps園気下にか會まザながら滴下し、温金物
を14時開−きまぜ、氷冷した。この温金物を24mの
1に塩酸の添加により酸性化し、デカンテーシ曹ンした
有機41[奢SLIM@酸で洗い、lE燥し、減圧下に
1iJIIEIIしてt 119)18#18シタ11
Fl’1ノイルを得た。 工@m i−メ)午ジメチル−7−(1−(2−アセ
ノー4−チアゾv*)−z−(wり胃ドデシルオ中シカ
にプ墨にオキシイミノ)アセトアミV)セアー墨−工ム
ー4−力ルポン酸、ly論員愉体1■79の尋−メ)今
シメtルー7−(2−(2−アミノ−4−チアゾ9ル)
−2−ヒト田キシイミノアセシアtF)セフー墨−工ム
ー4−カルプン酸e11鵬員愉体とa5411jの)9
エデルアミンとの溶液に11−の工程ムlo生痕物をか
きまぜなが6i1細し、温金物を1s分闘か會まぜ、真
空P遥しt・IJLIII+物を水洗し、2−のアセシ
ン、2−のメタノール及び3滴の)ツェナ慶アミンの温
金物に溶解した。i1筐を一過し、P液を20−の本で
薄め、am−の1]II酸を加えてpH4に調−レts
m金物を真*1遍し、生虞物を水洗し、エーテルで洗い
、乾燥して亀5sstes−メ)命シメ?#−7−(2
−(2−アミノ−4−チアゾ9e)−z−(シ#シVデ
シルオ今シカルぽニルオキシイζ))アセ11ド〕セフ
−墨−工ム−4−3Iルぽン酸の11m尋愉体管得た。 分析: C*vHsvO@N@111 MWM142
LIS2針算: C1151?? H%&7@
Nmlltml g11111!−実jl: 5
11 42 1tffi 1gL1纏剤S:下
記の処方の注射用調合剤を調製した。 3−メチルチオメチル−7−(2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−メト中ジイミノアセトアミド〕
セフ−5−エム−4−カルボン酸、−1烏員性体−−−
−−−−−−−−−−500ダ無−水性補助剤−−−−
−−5ccとするに要する量同−量の無菌栄養媒JIt
を配分しである一組の試験管を用意する・各試験管に量
配増加させて研究化合物を分配し、次いで各試験管に菌
株を接穂する。イン中エペーターで57℃において24
時間(24H)又は48時間(4811)イン午ユベー
シ習ンした後、増殖の抑止を光線透過により計価する・
これは最小抑止濃度M、 1. C,(μI/傷”で表
わされる)を決定せしめる・ 下記の結果が得られた。 例1の化金物 例2の化金物 @9の化合物 例1・の化合物 例11の化合物 例12の化合物 以下の表において、用いた一株は次の遺りである。 M果は、24時間インキエベーシ習ン後のMICで表わ
す。
Claims (8)
- (1) 次の一般式(■1) 11巣性体 【ここで、凰は多くとも4個の炭素原子を有する直鎖若
しくは分岐鎖状のアルキル、アルケニル、γに今エル着
しくけジターアルキル基或い紘アシル基を表わし、これ
らの基のそれでれは置換されていてもよく、或いは 凰はγk】命1/禽〜gsル基を貴わし、ムは水素原子
、等価のアルカリ金属、アA19±金属、!ダ専シウム
、アンモニウム又紘有繍アミノ塩基を表わし、或いは ムは容易に解−で會るエステル基の残基を表わし、 凰1aは多くとも6個の炭素原子を有する直鎖若しくは
分岐鎖状のT#會ル(へ?璽原子で中断されていてもよ
い)、γにケa**t、<はアル中嘉ル基叉は置換され
ていてもよいアラ−に午ル基を表わし、 臘は11.1又は意に等しく、 !@はスル傘キシyet、<はスル本ンの影で酸化され
ていてもよい硫黄原子又嘘酸嵩原子を表わす)の化金物
並びに式(■?)の化金物の無一文は畜機酸との壊。 - (2) 次の一般式(1) %式% (ここで1.ム及び鳳は特許請求の範囲第1項記載の通
りであり、 1mは多くとも4個の炭素原子を有する直鎖若しくは分
岐鎖状のアル中ル、アル+1#着しくはアルキニル基又
は置換されていてもよいアテーにキル基を表わし、 Xは硫黄原子又は酸素原子を表わす) に相当する特許請求の範冑第1項記載の化金物並びに式
(1)の化金物の無機又は有機酸との複。 - (3)Rが1〜4偵の炭素原子を有し、そして遊離の、
エステル化され若しくは塩形成されたカルぽ中シル基で
着しくはアミノ基で置換されていてもよい直鎖若しくは
分岐鎖状のアルキル若しくはアルコキシ基を表わし、R
aが多くとも6個の炭素原子を有するアル中に基を表わ
す特許請求の範囲第2項記載の一般式(I)の化金物。 - (4)l麿がメチル基を表わし、鳳がOの数を表わす特
許請求の範−第!又は1項記載の一般式(I)の化金物
。 - (5)次の一般式(IA) (ここでR,ml、XILび1mは特許請求の範囲第2
項記載の過りてあり、lは水素原子又は1〜S個の炭素
原子を含盲する置換されていて鳴よい直鎖若しくは分岐
鎖状のアルキル基を表わし、Dは1〜15個の炭素原子
を含有する置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖、状の
アルキル又はアルコキシ基を表わす) に相当する特許請求の範囲第2項記載の化金物並びにそ
れらの無機又は有機酸との塩。 - (6)Dが1〜5個の炭素原子を含有する置換されてい
てもよい直鎖又は分岐鎖状のアルキル又はアルコキシ基
を表わすことを特徴とする特許請求の範囲第5項記載の
化金物。 - (7)化合御名が下記の通りである特許請求の範囲第2
項ii2載の式(I)のいずれかの化金物、5−メジキ
シメチル−7−((2−(z−アミノチアゾール−4−
イル)−叩一メ)中シイセノアセチル〕アミノ)モアー
5−工ムー4−力にポン酸、 3−メチルチオメチ# −7−((2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイセノアセチルコ
ア建ノ〕セy−5−工ム−4−1ルポン喰、並びに これらのアルカリ金属、アルカリ土金属、!ダネシウム
、アンモ慕ア、有機ア之ノ塩基及び酸との壊及びそれら
の容易に解袈できるエステル。 - (8) 特許請求の範−第1項記載の式(■@)の化
合物を製造するにあたり、次式(1) (ここで虱、X″及びl@易は特許請求の範囲第1項記
−の通りであり、ム0は水素原子又は容易に解装できる
エステル基の残基を表わす)の化合物を次式(璽) (ここでR1は水素原子又は71ノ基の保議基を表わし
、R1は多くとも4個の炭素原子を有する直鎖若しくは
分岐鎖状のアル午ル、アルケニル、アルキニル若しくは
シタ胃アルキル基を表わし。 或いはR1はアシル又はアルコキシカルボ1に基を表わ
し、そしてこれらの基のそれでれは置換されていてもよ
い) の化合物又はこの酸の官能性誘導体と反応さ曽て次式(
V) (ここで1、l l 、 A *、R@a、 X”11
tU111rl;N11i記の意味を有する) の化合物を得、所望ならば、mが0に等しく且つXIが
硫黄又は酸素原子を表わす場合にはこの化金物を酸化剤
で処理してnが1又は!に噂しく且つX@がスルホキシ
ド若しくはスルホンの形で酸化された硫黄原子叉は**
*子を表わす式(It)の化合物を得、この式0/)の
化合物に必要ならば又は所望ならば下記の反応、即ち a) エステル基叉はアミ7基の保護基の全部又は一
部の加水分解、水添分解又はチオ尿素の作用による解−
1 b)カルブ命シル基のエステル化又は塩基による塩形成
、及び(又は) C)ア亀ノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すことを特
徴とする式(I’)の化金物の製造法。 (9141許−求の範−111項記載の式(I’)の化
金物を製造するにあたり、次式(V) (ここでR1、R1、A@ 及びntj轡許請求の範囲
第8項記載の意味を有する) の化合物を次式 %式% (ここでR11は特許請求の範囲第1項記載の意味を有
する) の化合物で処理するか、或いはまず宜−メルカプトビリ
ジンN−オキシドで、次いで次式1式% (ここでR’aは前記の意味を有する)の化合物で処理
して前記のような式(IN)の化合物を得、所望ならば
、mtlleにiしく且つXIが硫黄又は堕素原子を表
わす場合には式(1/)の化合物を酸化剤で処理してn
が1又は2に等しく且つX・がスルホキシド若しくはス
ルホンの形で酸化された硫黄原子又は酸素原子を表わす
式(Pりの化金物を得、必要ならば又は所望ならばこの
式(l/)の化合物に下記の反応、即ち −) エステル基又はアミノ基の保護基の1番基番全
部又は一部の加水分解、水添分解又はチオ尿素による解
−1 b) カルボ中シル基のエステル化又は塩基による塩
形成、及び(又は) C)アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すことを特
徴とする式(1’)の化金物の製造法。 01 1kがアミノ基の保護基を表わす式(if)の化
金物が用いられ、そして式(III)の酸の官能性誘導
体がスルホン酸との混成無水物であることを特徴とする
特許請求の範囲第8項記載の式(I’)の化合物の一造
法。 U 特許請求の範囲第1項記載の式(1’)の化合物
を製造するにあたり、次式(u’ )(ここでR’m、
n、 X’及びム1は特許請求の範囲第1項記載の意味
を有する) の化合物を次式(III’ ) OCR。 (ここで粘はアミノ基の保霞基を表わす)の化合物又は
この酸の官能性誘導体て処理して次式(■1) (ここでA’%R@、、R’1%X’及(j m ハ前
記t) 意味を有する) の化合物を得、式(wl)の化合物を温和な条件下に酸
で処理して次式(M) v化合物を得、所望ならばこの化合物をエステル化し又
は塩形成し、塩基の存在下に次式1式% (ここでRdは多くとも6個の炭素原子を有する璽鎖苦
しくは分麩鎖状のアルキル、アルケニル、アル中XLk
若しくはシフ−アルキル基又はアシル若しくはアルコキ
シカルぽニル基を表わし、そしてこれらの基のそれでれ
は置換されていてもよく、Halはハ胃ゲン原子を表わ
す) の官能性誘導体で処理して次式(■) (ここでR″1、R’a、 Rd、ム1、Xl及びnは
前記の意味を有する) の化合物を得、式(■)の化合物を加水分解、水添分解
又はチオ尿素による作用に付してアミノ基の係−基11
.を除去し、所望ならば又は必要ならば王妃の反応、即
ち a)エステル基の除去 b) カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩
形成、及び(又は) C)アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すことを%
鎗とする式(1’)の化合物の一造法。 Q4藁剤としての特許請求の範囲第1項記載の式(I′
)に相当する化合物並びにそれらの−薬上許婆できる酸
塩。 Q3 特許請求の範囲第2〜4項のいずれかに記載の
式(1)の化合物並びにそれらの−梁上許容できる酸塩
である特許請求の範囲第12項記載の薬剤。 I %Wfal求の範囲第5又は6項記載の化合物並び
にそれらの製薬上、許容できる酸塩である特許請求の範
囲第12項記載の薬剤。 al 特許請求の範囲第7項記載の化食物並びにそれ
らの製薬上許容モきる壕である特許請求の範囲第122
項記載薬剤。 n 特許請求の範囲第12〜15項のいずれかに記載
の薬剤の少なくとも1種を活性成分として含有する製薬
組成物。 Qη 特許請求の範囲第1項記載の式(■1)の化合物
の瓢造に必要な新規な工業用化合物としての次の一般式 (ここでX’、R’a、n及ヒAハ41N111求f)
11111141項記載の意味を有し、Ro及びR11
は、R11がアミ7基の保論基を表わし且つR@がn
l (n lは特許請求の範囲第8項記載の意味を有す
る)を表わすようなものである) の化合物。
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JP2160081A Granted JPS56128786A (en) | 1980-02-18 | 1981-02-18 | Novel oxime derivatives of 3-alkyloxy or 3-alkylthiomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid, their manufacture, their use as drug, drug containing them and novel intermediate |
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