JPS58170789A - ３−アルキルオキシ又は３−アルキルチオメチル−７−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシム誘導体、それらの製造、薬剤としての使用、それらを含む薬剤並びに得られる新規な中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、５−アルキルオキシ又は３−フルキルチオメ
チル−７−７ミノチアゾリルアセトｒミドセ７アースポ
ツン酸の新規なオ中シム＃導体、それらのｍ造、薬剤と
しての使用、それらを含む薬剤並びに得られる新規な中
間体ａ＝−する。 しかして、本発明の主題は、次の一般式（１’）ｓｙｍ
　９４性体 〔ここて、翼は多くとも６個の炭素原子を有する直鎖基
しくは分皺鎖状のアルキル、アルナニル、アル中エル着
しくはジターアルキル基或いはアシル基を表わし、これ
らの基のそれでれは置換されていてもよく、或いは 虱はアルコ中ジカルボニル基な表わし、ムは水嵩原子、
略画のアルカリ金属、アルカリ土＊ＪＩ１ｍ、マグネシ
ウム、アンモニウム又は１４１１アミノ塩基を表わし、
或いは、 ムは容Ｊ６４二解鋳できるエステル基の残基な表わし、 Ｒ’ａは多くとも６個の炭素原子を有する直鎖若しくは
分岐鎖状のアルキル（ヘテ賀原子で中断されていてもよ
い）、アルタエル着しくはアに午ニル基又は置換されて
いてもよいアツール午ル基な表わし、 難は０．１又は２に嶋しく、 Ｘ′はスル車中シト若しくはスルホンの彫で酸化されて
いてもよいｉｉｉ＊原子又は酸雪原子を表わす） の化合４２１並びに式（Ｉりの化合物の無−又は有機酸
との塩にある。 一シ＜は、本発明の主層は、式（Ｉ′）の化合物の中で
も、特に、次式（１） （ここで鼠、ム及び１は一紀の通りであり、鼠ａは多く
とも６値の炭素原子を有する直鎖若しくは分線鎖状のア
ルキル、アルケニル着しくはアルキエツジ基又は置換さ
れていてもよいアラール會ル基を表わし１ Ｘは硫ＩＩ鳳子又信鹸嵩原子を表わす）に＠当する化合
物並びに式（１）の化合物の無機又は有機酸との塩奄二
ある。 翼の基の意味としては、次のものをあげることができる
。 ａ）　　メチル、メチル、ブービル、イソプロピル、ブ
チル、Ｉ・−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、４’／ペ
ンチル、Ｉ＠［相］−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペ
ンナル、へ中シル、イソへ中シル、ｍ＠＠−ヘキシル及
びｔ−ヘキシル基、 ｂ）　　ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、
ペンテニル及びヘキセニル基、 −）　　エチニル、ブーパルギル及びブチニル基、ｄ）
　　シクロプルピル、シフ−プルビル、シクロペンチル
及びシクロヘキシル基、 ・）了セチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘ
キサノイル、アタＩＩ賛イル、りｐトノイル、ベンゾイ
ル及びカルバモイル基、そしてエトキシカルボニル又は
エトキシカルボニルのようなアルコキシカルブニル基。 上記のａ）〜ｄ）に示した基、そして・）に示した基の
あるものは、下記のような基の一つ又はそれ以上によっ
て置換されていてもよい。即ち、塩形成され又はエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、エトキシカルボ
ニル又はエトキシカルボニルのようなアルコ午ジカルボ
ニル；カルバモイル又はジメチル力羨バモイル；ア之ノ
；ジメチルアミノ又はジエチルアミノのようなジアルキ
ルアミノ；メチルアミノのようなアルキルアミノ；朧嵩
、臭素又はよう嵩のようなハロゲン；メトキシ、エトキ
シ又はプロピルオキシのようなアルコキシ；メチルチオ
又はエチルチオのようなアルキルチオ；フェニルのよう
なアリール；テトラゾリルのようなアリール複素環；フ
ェニルチオのようなアリールチオ（置換されていてもよ
い）；テトラゾリルチオ又はチ了ジ丁ゾ季ｋｆ５オのよ
うなアリール複素環チオ（メチルのよりなアルキルで置
換されていてもよい）。 さらに、’ｂ）に記載の基及び・）に示した基のあるも
のは、ａ）に記載したようなアル中ル基で置換されてい
てもよい。 ムの基の意味としては、峰価のすＦリウム、カリウム、
リチウム、カルシウム、！ダネシウム又はアンモニウム
をあげることができる。有機塩基としては、メチルア虐
ン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、にＮ−’）メチルエタノールア
ミン、トリス（ヒトＷ午ジメチル）了ミノメタン、エタ
ノ−ルア攬ン、ピリジン、ピコリン、ジターへ中ジルア
ミン、モルホリノ、ベンジルアミン、プｐカイン、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン及びＮ−メチルグルカミン
をあげることができる。 ムが表わすことのできる容Ｍｌ二解裂でき、るエステル
基の残基としては、他にもあるが、メトキシメチル、エ
トキシメチル、イソプロピルオキシメチル、α−メトキ
シエチル、−一エトキシエチル、メチルチオメチル、エ
チルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ビバロイル
オ午ジメチル、アセトキシメチル、プロピオ；ルオキシ
メチル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメ
チル、バレリルオ中ジメチル、イソバレリルオキシエチ
ル、ｔ−ブチルカルｌニルオキシメチル、ヘキサデカノ
イルオキシエチル、プロピオニルオキシエチル、イソバ
レリルオキシエチル、１−丁セチルオキシエチル、１−
プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル
、１−１−ブチルカルｌニルオキシメチル、１−アセチ
ルオキシブ關ビル、１−ヘキサデカノイルオキシエチル
、１−プロピオニルオキシプロビル、１−メトキシ力ル
ポエルオ中ジエチル、メト中シカルプニルオキシメチル
、１−アセチルオ中ジプチル、１−７七チルオ中シヘキ
シル、１−ア七チルオキシヘプチル、フタリジル、５．
４−ジメトキシフタリジル、１−ブチルカルＩエルメチ
ル、アリル、２−クールアリル、メト會シカ＃ｌニルメ
チル、ベンジル又はｔ−ブチル基などをあげることかで
會る。 禽た、ムが表わすことができるエステル基の残基として
は、他にもあるが、メジキシエトキシメチル、ジメチル
アミノエチル、シアノメチル、ｔ−プチルオ午レジカル
ボニルメチルλ２−エチレンジオ午ジエチル、シアノエ
チル、２．２−ジメト午ジエチル、２−タ賀ルエト中ジ
メチル、２−ヒト―午ジェトキシエチル、２．５−工メ
中ジプロピル、Ｓ−ジメチルアミノ、２−ヒト−キシプ
ロピル、２−とビー中ジエチル、２−メチルアミノエト
中ジメチル、２−アミノエト中ジメチル、５−メトキシ
−２，４−チアジアゾール−５−イル、２−テトラｋ）
″四ピッエル、２−メト午シー２−プリビル、１−ヒト
ルキシー２−プ胃ビル、イソブｐピル、カルバモイルメ
チル、り關ルメチル、２−クロルエチル、アセチルメチ
ル、２−メチルチオエチル又はチオシアナトメチル基を
あげることができる。 また、ムが表わすことができるエステル基の他の残基と
しては、２−タｗルー１−７セチルオキシエチル、２−
ブロム−１−ア七チルオ中ジエチル、２−フルオル−１
−ア七チルオ中ジエチル、２−メトキシ−１−ア七チ＃
オ中ジエチル、２−メチル−１−アセチルオ中シプリビ
ル、２−ア竜チルオキシー２−プ胃ビル、１−メ）命ジ
アセチルオキシエチル、１−アセチルカルボニルオキシ
エチル、１−ヒト賢キシア七チルオキシエチル、１−ホ
ル建ル力ルポエルオ中ジエチル、１−（２−チェニル）
力ルボニルオ中ジエチル、１−（２−フリル）＊ルボニ
ルオ午ジエチル、１−（５−二トロー２−フリル）カル
Ｉ工□ルオキシエチル、１−（２−ビ四すル）カルポニ
ルオ中ジエチル、１−（プロビオニルオキシヵルポニル
オ中シ）エチル、１−（プ習ビルオキシカルブ品ルオ午
シ）エチル、１−（イソプ謬ビルオ中ジカルボニル瀘中
シ）エチル、１−（メト牛シェド中シヵルポニルオ中シ
）エチル、ｔ−（アリルオキシ力ルポニルオ中シ）エチ
ル、１−（ｚ５−エポキシ）プロピ慶オ中シカルプニル
オ中ジエチル、？−（２−フリル）メチルオ午シ禽ルｌ
ニルオ今ジエチル、１−（２−フルオル）エチルオキシ
ヵルポニルオ中ジエチル、１−（メト中シカルゴニルオ
キシ）プ冒ビル、（２−メト午シカルｌエルオ中シ）プ
ロパン−２−イル、（メト中ジカルボニルオキシ）り賛
ルメチル、１−（メト中ジカルボニルオキシ）−２−タ
ールエチル、１−（メトキシ力ルプエルオ中シ）−２−
メトキシエチル又は１−（メトーキシカルヴニルオ中シ
）−１−アリル基なあげることができる。 １’ａは、前記のａ）〜Ｃ）において置換１鼠について
示した基の一つ、特にメチル、エチル、プロピル、イソ
ブービル又はアリルを表わすことができる。また、鼠′
ａはメ）中ジメチル又はエト中ジメチル基＆表わすこと
がて會る。 ８′楓が表わすことができるアテール中ル基としては、
特に、ベンジル及びフェニルエチル１虻あげることがで
きる。アラール中ル基の４総な置換基としては、カル〆
キシ、アミノ、γ叱ノアル牛ル、アルキルアミノ又はジ
アルキルア１ノ、そしてジアルキルアミノアル中ル、例
えばジメチルアミノエチル基をあげることができる。 また、式（Ｉ′）の化合物は、−機又は４ｉ＠酸の塩の
形で提供できる。 式（Ｉ′）の化合物のアミノ基な塩形成できる酸として
は、他にもあるが、特に酢酸、トリフルオル酢酸、マレ
イン酸、―石鹸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
ａ、Ｐ　−）ルエンスルホン酸、りん酸、硫酸、塩酸及
び臭化水嵩酸なあげることができる。 また、化合物は分子内塩の影で提供できる。 ざら

【＝靜しくは、本発明の主鵬は、鼠が１〜４個の炭
素原子を有し、そして遊−の、エステル化され若しくは
塩形成されたカルブキシ基で着しくはアミ７基で置換さ
れていてもよい龜鎖若しくは分岐鎖状のアルキル若しく
はアルコキシ基を表わし、Ｒａが多くとも６−の炭素原
子な有するアル中ル基な表わす一般式（１）の化合物、
そしてその中ても凰Ｓがメチル基を表わし、ｎがＯの敵
な表わす一般式（１）の化合物にある。 時に、本発明の主ｍは、次の一般式（ｌ□）（ここでＲ
，ｍ、Ｘ及びＲａは前記の通りであり、Ｂは水嵩原子又
は１〜５ＩＩＩｉの１＃減原子な含有する置換されてい
てもよい直１１Ｉｌｉ１着しくは分岐鎖状のアルキル基
＆−表わし、Ｄは１〜１５個、好ましくは１〜５個の炭
素原子を含有する置換されていてもよい１餉又は分Ｍ鎖
状のアル中ル又はアルコキシ基を表わす） に相当する前記の一般式（１）の化合物遊びにそれらの
無機又は有機域との塩にある。 式（ＩＡ）の化合物の中でも、特に、ｂが水嵩原子又は
メチル若しくはエチル基を表わし、Ｄがメチル−エチル
、エトキシ又はエトキシ基を表わすものがあげられる。 さらに評しくけ、本発明の主題は、下記の実施例に記載
の化金物、特に下記の化合物にある。 ３−メトキシメチル−７−（（２−（２−ア處ノチアゾ
ールー４−イル）−２−メト中シイ之ノア七チル〕アミ
ノ〕七７−３−エム−４−カルプン鍼、そのアルカリ金
属、アルカリ土金属、！ダネシウム、アンモニア、有機
アミノ塩基及び酸との壌並びにその容易に解−できるエ
ステル、Ｓ−メチルチオメチル−７−［（２−（２−ア
ミ／チアゾール−４−イル）−２−メトキシイ攬ノア七
チル］アミノ〕セフ−３−工ム−４−カルギン鈑、その
アルカリ金属、アルカリ土金属、マダ本シウム、アンモ
ニア、有機アミノ塩基及び酸との埴並びにその容易に解
袈できるエステル。 なお、前記の式（Ｉ′）の化合物は、その式（１’）で
示される拳か又は次式（■′） ■ 腫 １ （ここでｉＬ、ｉＬ’ａ、ム、ｘＩ及び亀は前記の意味
を有する） の化合物の形で存在できることなｉＩＩ＃されたい。 また、本発明は、前記の一般式（１’）の化合物の製造
法に関し１、そしてこの方法は、ム）次式（厘） （０） ↑１ Ｃｏ、ム′ （ここで飄、ｘ′及び翼′ａは前記の過りであり、ム′
は水素原子又は容易に暦表できるエステル基の残基を表
わす） の化合物な次式（厘） ９、 ＼Ｒ・ （ここでＲ１は水嵩原子又はアミノ基の保−基を表わし
、８′は多（ζも４個の皺嵩摩子を有する１に頗若しく
は分鼓−状のアル中ル、アルケニル、アルキニル若しく
はシフ讐アルキル基を表わし、或いはＲ′はアシル又は
アルコキシカルボニル基を表わし、そしてこれらの基の
それぞれは叡侠されていてもよい） の化合物又はこの酸の官能性−導体と反応させて次式Ｃ
Ｗ） （ここテ１ｍ、鼠′、ム′、Ｒ’ａ、　！’及びｗ＋　
ｔｔ　ｆｉｌ　Ｉｋｉの意味な有する） の化合物な得るか、或いは 藤）次式（Ｖ） （ここでＲ１、Ｒ’、ム′及びｎは前記の型録な有する
） の化合物を次式 ％式％ （ここでＲ’ａは前記の意味を有する）の化合物で処理
するか、或いはまず２−メルカプトピリジンＮ−オ中シ
トで、次いで次式１式％ （ここで翼′ａは前記の意味を有する）の化合物で処理
して前記のような式（ｙ）の化合物を得、新線ならば、
鳳がＯに等しく且つＸ′が硫黄又は酸素原子な表わす場
合には式（Ｗ）の化合物を酸化剤で処理してｎが１又は
２に岬しく且っＸＩがスルホ中シト若しくはスル本ンの
形で酸化された硫′１ＩＩＩｔ原子又は酸素原子を表わ
す式（＆）の化合物を得、必−ならば又は所望ならばこ
の式（ｖ）の化合物に下記の反応、３１％　　　。 ａ）　エステル基又はアミノ基の保−基の全部又は一部
の加水分解、水添分解又はチオ尿素による解−１ ｂ）　カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩形
成、及び（又は） ぐ）　アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すことを特
徴とするものである。 ｗｌ記の基以外に、ム′が表わすことができる容易に除
去できるエステル基は、例えば、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、へｄｔシル、アセト牛ジメチル
、プレピオニルオキシメチル、ブチリルオ中ジメチル、
バレリルオ中ジメチル、ビバロイルオ中ジメチル、２−
アセト牛ジメチル、２−プレピオニルオキシメチル又は
２−プチリルオ中ジエチル基であり得る。 また、２−画一ドエチル、＾−，ｊ−）リクロルエチル
、ビニル、アリル、エチニル、ブービニル、ベンジル、
４−メトキシベンジル、４−ニド−ベンシル、フェニル
エチル、トリチル、ジフェニルメチル及びへ４−ジメ）
中ジフェニル基なあげることができる。 サラに、フェニル、４−タレルフェニル、トリル及びｔ
−ブチルフェニル基もあげることができる。 Ｒ１が表わすことができるアミ７基の保―基は、例えば
、１〜６＠の炭雪原子を持つアルキル基、好ましくはｔ
−ブチル又はｔ−アミルであってよい。また、Ｒ１は脂
肪族、芳香族又は婁嵩票式アシル基或いはカルバモイル
基な表わすことができるＯ アシル基としては、低級アルカノイル基、例えばホルミ
ル、アセチル、ブーピオニル、ブチリル、イソブチリル
、バレリル、イソバレリル、オ中ザリル、スクシニル及
びビパｐイルをあげることができる。また、ｌｌｌはア
ルコ中シ基又は低級シタロアルコキシ力ルプエル基、例
えばメト午シカル〆ニル、エトキシカルボニル、プープ
キシ力ルぽニル、１−シタロブ−ピルエト中シカルダニ
ル、イソプロピルオ中シカにボニル、プチルオ中ジカル
ボニル、ｔ−ブチルオ中ジカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル又はヘキシルオ中シ力ルプニル；ベンゾイル
、トルオイル、ナフトイル、フタ−イル、メシル、フェ
ニルアセチル又はフェニルプ田ピオニル基、或いはペン
チルオキシカルボニルのようなアラールコキシカルギニ
ル基を表わすことができる。 アシル基は、例えば塩素、臭素、よう嵩又はふっ素原子
により置換されていてよい、！１４えば、クールアセチ
ル、シタｗｋアセチル、トリクロルアセチル、ブロムア
セチル又はトリフルオルアセチル基なあげることができ
る。 ＊　＊　、ｌ　ｔは、ベンジル、４−メトキシベンジル
、フェニルエチル、トリチル、翫４−ジメト中ジベンジ
ル又はベンズヒドリルのような低級アラール午ル基な表
わすことができる。 また、鼠１は、トツタロルエチルのようなバーアルキル
基を表わすことができる。 マタ、ｌｌｌハ、クールベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾ
イル、ｐ−１−ブチルベンゾイル、フェノ中ジアセチル
、力プリリル、鳳−デカメイル、アクリ−イル又はトリ
タロルエトキシカルボニル基な表わすことがで會る。 さら礪＝、Ｒ１は、メチルカルバモイル、フェニルカル
バモイル又はナフチルカルバモイル基並びにこれらに対
応するチオカルバモイル基を表わすことができる。 上記の列挙は何ら限定的なものではない。特にペプチド
の化学において周知の基であるその他のアミノ保−基も
用いることができることは明らかである。 Ｒ′が表わすことができるし）″―午シル基の保１基は
、下記の列挙の中から遥ぶことができる。 Ｒ′は、例えば、ホルミル、アセチル、り菅ルアセチル
、プ四ムアセチル、ジク四ルアセチル、トリクロルア七
チル、トリフルオルア七チル、メトキシエチル、フェノ
キシアセチル、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル又はｐ
−ニド窒ベンゾイルのようなアシル基を表わすことがで
きる。また、エトキシカルブニル、メトキシカルｌニル
、プｐボキシ力ルボニル、声、ｐ、ｐ−トリクロルエト
午ジカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル、１−シフ費ブ四ピルエト今ジカルボニ
ル、テトラヒドロピテニル、テトラヒドーチオビテエル
、メトキシテトラヒドレビラエル、トリチル、ベンジル
、４−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリタール
エチル、１−メチル−１−メトキシエチル及びフタルイ
ル基を表わすことかで會る。 また、ブ習ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、オ午すリル、スタシニｋｌｔＵビバ
ーイルのようなその他のアシル＆　アｋｆることができ
る。 また、フェニルアセチル、フェニルプルピオニル、メシ
ル、クールベンゾイル、ｐ−ニド−ペンシイｋ、ｐ−４
−ブチルベンシイ・ル、カプリリル、アク９讐イル、メ
チルカルバモイル、フェニルカルバモイル及びナフチル
カルバモイル基をあげ“ることもできる。 本発明の製造法を実施する好ましい方法において、式（
璽）の化金物は式（鳳）の化合物の官能性誘導体で処理
される。この官能性誘導体は、例えば、ハ冒ゲン化愉、
屑称又は混成無水物、アジド、アジド又は活性化エステ
ルであってよい。 混成無水物の例としては、例えば、クロルぎ酸イソブチ
ルで形成されたもの及び塩化ピバ四イルで形成されたも
の、そして例えば塩化ｐ−）ルエンスルホニルで杉威さ
れた混成カルボン酸／スルホン酸無水物なあげることが
できる。 活性化エステルの例としては、２．４−シェドレフエノ
ールで形成されたもの及びと）′ｐルキシベンゾチアゾ
ール形成されたものをあげることができる。 ハｐゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物なあげる
ことができる。 無水物は、ＮＩＮ′−ジ置換カルボシイ鷹ド、例えばＮ
、　Ｎ’−ジシクーへ中シルカルダジイ貞ドな作用させ
ることによって現場で形成させることができる。 アシル化反応は、好ましくは、塩化メチレンのような有
機溶媒中で行なわれ・る。しかしながら、テトラヒトレ
フラン、タロνホルム又はジメチルホルムアミドのよう
なその他の溶媒も用いることができる。 酸ハリゲン化物が用いられるときは、そして一般的にい
って、ハ讐ゲン化水素の分子が反応中に遊離するときは
、反応は好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、ナトリウム又はカリウムの炭酸塩又は酸性炭酸塩、酢
酸す）９ウム、トリエチルＴ貫ン、ピリジン、毫ルネリ
ン又はＮ−メチル毫ルホランのような塩基の存在下で行
なわれる。 反応温度は、−毅に屑ｉｌ！Ｉ渥度ζ＝等しいか又はそ
れよりも１い。 鼠ｉが水素原子を褒わすときは、好ましくは混成カルＩ
ン駿／スルホン酸無水−が用いられる。 式（Ｖ）の化合物に財する弐Ｒ’ａ−８１の化合物の作
用は、好ましくはフランス国特許縞２．ｓ７鷺５４０号
に記載の条件下で行なわれる。そして、酢酸又はニド−
メタン中で三ふつ化はう素エーテツートの存在下で行な
われる。 式（ｖ）の化合物への、まず２−メルカプトピリジンＮ
−オキシド、次いで式Ｉ’ｍ−０Ｋ　のフルコ−ルの作
用は、フランス国特許−２．１１％０７４号に記載の条
件下で行なわれる。 エーテルの形成は、好ましくは塩化−二側のような第二
銅塩の存在下に行なわれる。 式（ＩＶ）の化合物の鹸化は、過酸、例えば過酢酸、過
フタル酸、ｍ−タ四ル過安息香酸又は−安息香酸、或い
は過酸化水嵩によって行なうことができる。 式（Ｎ）の化合物は、Ｒ１、ＲＩ及びム′の意味に応じ
て、式（１）の化合物＆構成し又は＃１成することがで
きない。 式＜ｙ＞の化合物は、鼠１が水素原子を表わすとき、Ｒ
′が除去しようと望むヒトー中シ基の４１１基を表わさ
ないとき及びム′が除去することが望ましい基の一つ（
容易にＳ製できるエステル基のうちで）を表わさないと
きに式（１）の化合物を構成する。　　　　　　　　　
・ その他の場合１二、式（＆）の化合物に１櫨又はそれ以
上の加水分解基しくは水添分解剤又はチオ尿素を作用さ
せる目的は、基凰ｌがアミノ基の保睡基を表わすときは
これな除去すること、基鼠′が翼と異なると倉はこれを
除去すること及び（又は）基ム′が除去しようと望む基
の一つ（容易に解皺できるエステル基のうちで）を表わ
すときはこれを除去することである。 さらに、もちろんであるが、置換基鼠′及びＡＩを保持
しなければならないときはこれらの基に触れることなく
１１を除去することも可能である。 例えば、ム′が保持したいエステル基、例えばプゝ−ビ
オニ＾オ中ジメチル基な表わすときに上記と閾しことが
いえる。 そのような場合に役立つ薬剤の性質は当業者に周知であ
る。このような反応の例は、実験の部でさらに示す。 以下も＝、各種の１を除去するのに用いることのできる
手段な列挙するが、これらに限定されない。 基凰１の除★は、酸又は塩基加水分解により又はヒドラ
ジンを用いて行なわれる。 酸加水分解は、置ｌＩされていてもよくアルコキシ及び
ジターアルコ中ジカルボニル基、例えばｔ−ペンチルオ
中ジカルボニル又はｔ−プチルオ今シカルダニル；置換
されていてもよいアラールコキシカルポニル基、例えば
ペンジルオキシカルボニル基；そしてトリチル、ベンズ
にドリル、１−ブチル又は４−メ）中ジベンジル基な除
去するために好ましくは用いられる。 好ましくは用いられる酸は、塩酸、ペン４ンスル本ン酸
又はｐ−）ルエンスル本ン鍼、ぎ酸又はトリフルオル酢
酸よりなる群から道ぶことができる。しかしながら、そ
の他の無機又は有機酸も用いることができる。 塩基加水分解は、トリフルオルアセチルのようなアシル
基な除去するために好ましくは用いられるＯ 用いられる塩基は、好ましくは水酸化ナトリウム又はカ
リウムのような無機塩基である。！ダ卑シウム、バリタ
又はアルカリ金属の巌駿壌若しくは酸性炭酸塩、例えば
す）リウム若しくはカリウムの縦酸塩及び酸性炭酸塩又
はその他の塩基も用いることができる。 酢酸ナトリウム又はカリウムも用いることができる。 ヒドラジンを用いる加水分解は、好ましくは、フタ−イ
ルのような基を除去することが好ましい。 また、基１１は、トリフルルエチル基については亜鉛−
酢酸系でｌｌｋ＊することができる。ベンズにドリル及
びベンジルオキシカルブニル基は、好ましくは、触媒の
存在下での水嵩により除去されるＯ タイルアセチル基は、ア？中氏によりＪ、ム、Ｃ１８０
，９０，４５０８（１９！ＩＩ）に記載の反応形式４二
より中性又は酸性媒体中でチオ尿素を作用させることに
よって除去される。 文献で知られるａｍ基をはずす他の方法も用いることが
できる。 好ましい基としては、ホルミル、アセチル、エト午シ声
ルポニル、メシル、トリフルオルアセチル、タールアセ
チル及びトリチル基なあげることができる。 用いられる酸は、好ましくはトリフルオル酢絨である。 基ム′又は翼′の除去は、その必要があるときは、Ｒ１
の除去について前記した条件とｍ似の条件下で行なわれ
る。 中でも、置換されていてもよいアルキル又はアラールキ
ル基を除去するには酸加水分解を用いることができる。 好ましくは、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸及びｐ−ト
ルエンスルホン酸よりなる鮮から迩ばれる酸が用いられ
る。 基ム′又は翼′のその他のものは、繕ましいときは、当
業者に周知の方法によって除去される。これは、好まし
くは、温和な条件下で、即ちＪｉｌ囲一度で又はわずか
に加熱して行なわれる。 もちろん、例えばＲ，及びム？又は鼠′が員なる櫨餉に
属する除去できる基であるときは、式（１）の化合物を
前記の列挙で考慮されるいくつかの試剤と反応させるこ
とができる。 化合物の壌杉威は、通常の方法によって実施することが
できる。 塩形成は、例えば酸形の化合物又は溶媒和物、例えばこ
の酸のエタノ−＃溶媒和物又は水和智に水酸化ナトラウ
ム又はカリウム、或いはナトリウム又はカリゆムの炭ａ
ｌ！塩又は酸性巌酸塩のような無機塩基を作用させるこ
とε二よって達成することができる。りん酸トリナトリ
ウムのような無機酸の塩も用いることができる。また、
有機酸の塩も用いることができる。 有機酸の塩としては、例えば、１〜１８個、好ましくは
２〜１０個の炭素原子な有する飽和又は不飽和の、ｉｋ
＃Ｉ又は分肢ｍ吠の脂肪族カルボン−〇ナシリウム塩を
あげることができる。これらの酸の脂肪族鎖は、酸素又
は硫黄のような１個又はそれ以上のへデー原子により中
断されていてもよく、或いは例えばフェニル、チェニル
又はフリルのようなアリール基で、１個又はそれ以上の
七ドー午シル基で、ふっ素、塩素又は臭素、好ましくは
塩素のような１個又はそれ以上の／％ｊゲン原子で、１
個又はそれ以上のカルボン酸又は低級アルコ命ジカルボ
ニル基、好ｔしくはメト中シｉＩルボ二ル、エトキシカ
＾ボニル又はプロビルオ午シカルギニル基で、或いは１
個又はそれ以上のアリールオキシ基、好ましくはフェノ
中シ基で一挟されていてもよい。 ざら６二、有機酸としては、十分に可溶性の芳香族酸、
例えば安息香酸、好ましくは低級アル中ル基で置換され
た安息香酸を用いることができる。 このような有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、アクリル
酸、酪敏、アジピン酸、イソ酪酸、１−カブｐン酸、イ
ソカブーン酸、クロルビーピオン酸、クロトン酸、フェ
ニル酢酸、２−チェニル酢酸、３−チェニル酢１１１．
４−エチルフェニル酢酸、グルタル酸、アジピン酸のモ
ノエチルエステル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸
、オレイン酸、ステアリン酸、バルミチン酸、５−ヒド
ロキシプロピオン酸、３−メトキシプ田ピオン酸、５−
メｆｋチオＭ酸、４−クロル酪酸、４−フェニル酪酸、
３−フェノキシ酪酸、４−エチル安息香酸及び１−プロ
ピル安息香酸をあげることができる。 しかしながら、好ましくはす）リウム塩としては、酢酸
ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリ會ム又はジエ
チル酢酸ナトリウムが用いられる。 また、塩形成は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、
）リメチルアミン、ブービルアミン、Ｎ。 Ｎ−９メチルエタノールアミン、トリフ（ヒト胃中ジメ
チル）アミノメタン、メチルアミン、エタノールアミン
、ピリジン、ピコリン、ジシクーへ中ジルアミン、毫ル
ホリン及びベンジルア宅ンのような有機塩基の作用によ
り遠戚することができるＯ また、これはアルギニン、リジン、プー力イン、ヒスチ
ジン又はＮ−メチルグルカミンの作用により達すること
もで會る。 このａｍ虞は、好會しくは水、エチルエーテル、メタノ
ール、エタノール又はアセシンのような溶媒又は嬉媒擺
合物中で行なわれる。 塩は、使用する反応条件に従って無定形又は結晶系で得
られる。 結晶性の塩は、好會しくは、遊離酸は上述の脂肪ｌｌｌ
！′ｊＩルｌン酸の埴の一つ、好ましくは酢酸ナトリウ
ふと反応させることによって製造される。 無機又はｉ機酸屯二よる化合物の塩杉威は、通常の条件
下で行なわれる。 本発明の化合物の可能性あるエステル化は、標準的条件
下で行なわれる。一般には、それ紘式（１’）の酸又は
その官能性誘導体を次式Ｚ−Ｒ・ （ここで２はヒドロキシル基又は塩素、臭素若しくはよ
う素のようなハロゲン原子を表わし、鼠・は導入すべき
エステル基であって、そのような銑は上述し九） の誘導体と反応させることによって行なわれる。 ある場合には、アミン及び（，７は）存在し得るオキシ
イミノ基がプロッタされている化合物に対し、そのアミ
ン及びオ午ジイミノ基Ｏ保−基を除去する前に、エステ
ル化を行なうことが有益であろう。 したがって、本発１１特に・１．本発明の前記のような
製造法を実施するにあまり、ｌ、がア建ノ幕のｍａｗを
表わす式（厘）の化合物が用−られ、そして式（１）の
酸の官能性誘導体がスルホン酸とＯ混成無水物であるこ
とを特徴とする式（１１）の化合物の製造法に関する。 用いるカルボン酸／スルホン酸無水物は、好まＬ＜ｔｉ
、？−）ルエンスルホン酸によって形成される。 翼、が表わす保１１ａ！は、好ましくはトリチル基であ
る。 まえ１本発明の主題は、前記のような式（ｉ′）の化合
物の製造法にあ抄、この方法は次式（厘りＣＱｌム１ （こ″こでＩＬ’ａ％亀、ｘｌ及びム曜　は１記の意味
を有する） の化合物を次式（厘１ン Ｎ■−Ｒ１゜ （ここでＲ＠ｌｄアき〕基の保−甚を表わす）の化合物
又はこの酸の官能性誘導体で処理して次式ＣＭ’） ００Ｈ。 （ここでム１、Ｒ”、　、　ｌ’ａ％に’及びｍｌａ前
ｌａｏ＊昧を有する） の化合物を得、式（１’　）ｏ化合物を温和な条件下に
酸で処理して次式（Ｖｌ） − の化合物を得、所望ならばこの化合物をエステル化し又
は塩形成し、塩、ＩＯ存在下に次式１式％ （こむで虱纏は多くとも６鯛の縦索原子を有する直鎖若
しくは分岐鎖状のアルキル、アルケニル、アルキニル苦
しく社シクーテルキル甚又はアシル若しくはアルコキシ
カルゼニル基を表わし、そしてこれらの基のそれでれは
置換されていてもよく、■亀ｌは）・ロゲン原子を表わ
す） の官能性誘導体で４６１１して次式（■）Ｉ＆ｄ （ここでｌ”ｌ、Ｒ’ａ％Ｒｄ、ム１．ｘ１及びｎは前
記の意味を有する） の化合物を得、式（■）の化合物を加水分解、水添分解
又はチオ尿素による作用に付してアばノ基の保纒基Ｒ１
１を除去し、所望ならば又社必要な、らは下記の反応、
即ち ａ）エステル基の除去。 ｂ）カルボキシル幕のエステル化又は塩基による塩形成
、及び（又は） Ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すことを特
隊とする。 鼠−が表わすことができるアミノ基の保−基は、例えば
、ＲｉＫついて前記したようなものの一つである。 式帽°）の化合物の官能性誘導体は、式（１）の化合物
について前記したようなものの一つである、式（ｆ’　
）　　の化合物より出発して式ＣＭ）の化合物を慢るｆ
）Ｋ用いられる酸は、好ましくは塩酸水溶液である。 式（Ｗ）の化合物を試剤Ｒｄ　−Ｍａｌ　　で処理する
際の塩ＪＩＩｉは、好ましくはトリエチルアミン又はピ
リジンである。 式（Ｖｉ）及び（＋４）の化合物□の処理は、式ＣＭ）
の化合物について前記し九条件下で行なわれる。 一般式（１’）　　の化合物は、ぶどう球菌や連鎖球−
のようなグラム陽性細菌に対して、特にペニシリン耐性
ぶどう球菌属細菌に対して非常に良好な抗生物質活性を
持っている。また、グラム陰性側ａ、＊に大腸菌群、グ
レブシヱラ属、サルモネラ属及びグロテウム編細菌に対
して特に顕著である。 これらの性質は、賦化合物を、感応性歓生物により引起
される感染症の治療、特に、例えばぶどう球菌性敗血症
、悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性感染症、化膿性皮膚貞
、腐敗性又は化膿性潰瘍、炭仇、蜂巣織炎、丹毒、急性
インフルエンダ初期又はインフルエンザ後、ぶどう球菌
性感染症、気管支肺炎及び肺化膿のようなぶどう球菌性
感染症の重速に薬剤として使用するのを好適ならしめる
。 また、これらの化合物は、大腸１症及び関連感染症、グ
ロテクス属、タレブシヱラ属及び′サルモネラ属により
起され友感染症、ダラム陰性細面により起されたその他
の疾病の治療に薬剤として用いることがで色る。 したがって、本発明の主題は、薬剤、４１１に抗生物質
薬剤としての前記の式（・夏）の化合物甚びにそれらの
製薬上許容できる酸との塩にある。 特に、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤として
の、８が水素原子又は１〜４ＩＩの炭素原子を有し、そ
して遊離の、エステル化され着しくけ塩形成され六カル
ボキシル幕で着しくはアミノ基で置換されていてもよい
直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル若しくはアルコキシ蘂
を表わし、Ｒａが多くとも６鯛の炭素原子を有するアル
キル基を表わす一般式（１）の化合物、特にその中でも
Ｒａがメチル基を表わし、鳳がＤの数を表わ−を式（り
の化合物（これらの製薬と許容できる酸との塩も含む）
にある。 また、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤として
の、次の一′般式（Ｉム） （ζζで鼠、１、Ｘ及び翼１は前記の通抄であり、―は
水嵩原子又は１〜５鯛の炭素原子を含有する置換されて
いてもよい直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表わし
、Ｄ１〜１５ｆ＃！Ａ、好ましくは１〜５個の炭ｌＬ原
子を含有する置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖状の
アルキル又はアルコキシ基を表わす） に相当する式（１）の化合物、特に、式（エム）の化合
物の中でも、ｌが水素原子又はメチル若しくはエチル基
を表わし、Ｄがメチル、エチル、メトキシ又はエト午７
基管表わす化合物にある。 また、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質としての、
実施例に記載の化合物、そしてこれらの中でも特に下記
の化合物にある。 ３−メトキシメチル−７−（（２−（２−アンフチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセチル〕ア
ミノ〕七フー５−工ム−４−カルボン酸、そのアルカリ
金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、有
機アミノ＊ｔｉ及び酸との製薬上許容できる塩並びにそ
の容易に解裂できるエステル、 ５−メトキシメチル−７−（（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキフイミノアセチル〕アミ
ノ〕セフ−５−エム−４−カルボン績、そのアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、有機
アミノ塩基及び酸との製薬上許容できる塩並びにその容
易に解裂できるエステル、 ５−メチルチオメチル−７−（（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒトｐキシイミノアセチル〕
アミノ〕セフ−５−エム−４−カルボン酸、そのアルカ
リ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニア、
有機アξノＪム基及び酸との製薬上許容できる塩並びＫ
その容易に解裂できるエステル、 ５−メチルチオメチル−７−（［２−（２−アきフチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル〕ア
ンノ〕セフ−５−エム−４−カルボン酸、そのアルカリ
金属、アルカリ土金属、マグネジタム、アンモニア、有
機アミノ塩基及び酸との塩並びにその容易に解裂できる
エステル、３−エトキシメチル−７−［（２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイξノア
セチル〕アミノ］セフ−５−工ム−４−カルボン酸、そ
のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アン
モニア、有機アミン塩基及び酸との製菓上許容できる塩
並びにその容易に解裂できる丁−スチル、 ５−メチルチオメチル−７−［（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセナル〕
アミノ〕セブ−３−エム−４−カルホン酸１−アセプル
オキシエチル、 ５−メトキシメチル−７−［（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセナル］ア
ミン〕七フー３−エム−４−カルボン＃１−７セチルオ
キシエチル、 ５−ｆ−）キシメチル−７−［［２−（２−アミノチア
ゾール−４−一イル）−２−ヒドロキシイミノアセチル
］アミン〕セフ−６−エム−４−カルボン酸１−アセチ
ルオキシエチル。 したがって、本発明は、活性成分として、前記の薬剤の
少なくと４１種を含有する製薬組成物まで及ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直Ｗｋ経路で、非経口的
に、特に筋肉内経路で又は皮膚及び粘膜への局部適用で
け１ｉ７３所的に投与することができる１゜式（！１）
においてＡが解裂で鼻るエステルを表わす化合物、特に
これらの化合物の中でも、式（エム）に相当する化合物
、特に１−メトキシカルボニルオキシエチル又は１−ア
セチルオキシエチルエステルは、経口投与することがで
きる。 本発明に従う組成物は、同体又は液体であってよく、人
の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、生薬、注射用調合物、
軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。それらは通常
の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組
成物に一般に使用される補助剤、例えばクルジ、アラビ
アゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は
植物起源の脂肪物質、パラツイン誘導体、グリコール、
各櫨の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又は）保存剤中
に配合することができる１゜また、これらの組成物は、
適当なベヒクル、例えば無発熱層の無１水に即座に溶解
するように意図さねた粉末の形態で提供で舞る。 投与電は、治療すべき症状、患者、投与経路及び考察す
べき化合物により変わり得る。これは、例えば１例５に
記載の化合物については男性で経口投与で１日、当り（
１２５０ｆ〜４ｆの間、また筋肉内経路で１日３回とし
てｕｓｏｏｒ〜１ｆの間である。っ また、式■の化合物及びそれらの塩１よ、外科用＃ｅｉ
ｔの消毒削として用いることもできる。 最故に、本発明の主題は、新規な工業用化合物としＬ特
に前述したような式（！１）の化合物の製造にＪｂｔｌ
！な中間体化合物とＬ７ての下記の化合物ｙｃある、。 次の一般式 （ここでＸＩ％Ｒ’ａ、ｎ及びＡは前記の意味を有し、
Ｒ″及びＲ１，は、 Ｒ１，がアミノ苓の保Ｉ！基を表わし且つＲ＠がＲ１（
Ｒ１は前記の意味を有する）を表わすか、或いは ｉｌｌ、が水１ｃＮ子を表わし且つＲ＠はヒドロキシル
基の保ｌＩｉ藁を表わす ようなものである） の化合物、特に、これらの中でも前述のような式ＣＷ’
　）又は式（Ｗ）に相当する化合物、。 本発明を告示する下記の実施例に記載の化合物の他に、
下記の化合物も、本発明の範囲内で得られる化合物を構
成するつとこで、置換暮塾、Ｘｌ、Ｒ’ａ　、ム及びＲ
は、式（Ｘｌ）で示されるものである。 式Ｃｍ）の化合物は、既知であって、フランス国特許第
２．３７％５４０号及び２．１１％９７４号に記載の方
法によって製造することができる。式（１）及び（Ｖ）
の化合物は、例えば、フランスｆｆｉ特許第２．５４４
０１４号及び２．３１１４７２２号に記載されている。 １配の実施例は、本発明を例示するものであって、これ
を何ら制限するもＯではない。 ｔａｏｙの２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メト中ジイミノ酢酸のトリエチルアミン塩
、ｓｙｍｉ異性体と（Ｌ４１Ｆの塩化トシルを２０．０
無水ア竜トン中で混合する。この混合物を２０℃で１時
間かＩｉまぜ、懸濁液を得、これは次の工１１に直ちに
用いる。 １Ｌ７１２ｆｔ）３−メトキシメチル−Ｔ７−アミノ竜
フー５−工ムー４−カルボン酸、瓜６−の１Ｍ重炭酸ナ
トリク五＊＊及び五４舖の水からなる溶液を！・℃で不
活ａｔ閤気下にか龜壇ぜて即座に調製する。この溶液を
＋５℃に冷却し、工種ムで得え一成無水物懸濁液を５分
間で導入する。全体をａ〜５℃で１時間、次いで２０℃
で１時間かきまぜる。不溶物を戸別し、アセトンを最大
Ｓｏｕで減圧下に留去する。七の＊Ｗ物を（１７ｍのぎ
酸を加えて酸性化し、塩化メチレンで抽出し、水洗し、
乾燥し、減圧下に淡縮乾園する。その残留物を１＠−の
エチルエーテルで溶解し、１．７５Ｆの生成物を得、こ
れはその１１次の１揚に用いる。 ミーノーＴ木−計グー夏ｙつ一木−７−二−鼾ニー長−
千二−１−−７１４．１１、０７　ｆの上配工鴨でＩＩ
大生成物とｌＬ４ｓｇの６６−ぎ酸水溶液を不活性雰囲
気下に４５，５０℃で１２分間かきまぜ、１４鍵の水を
４５〜５０℃で加え、直ちに分離する。Ｆｉｌを減圧下
に菖奮し、エタノールを連行させることによ秒乾燥し、
乾燥抽出物を１０ｍの水ですに砕く０分離し、水洗し、
エチルエーテルで洗い、ａ４３４ｆの所期生成物を優る
。母液から精１１１Ｋ（ｋｌ　１１　ｆの同一生成物を
回状する。＆＠４２ｆのこの生成物を翫５田水で１時間
溶解する。分離し、水洗し、エーテルで洗い、Ａ４５Ｓ
ｔＣ）生成物を得、これをアセトンでペースト状とする
０分離し、乾燥し、ＬＳ７９ｆの生成物を得る。これを
１０−の水で溶解する。ｃＬ８３−の１Ｍ重１炭酸ナト
リクム溶液をゆつく抄と加え、全体を１−の２Ｍ塩化ナ
トリウム溶液で稀釈し、分離し、水洗する。Ｐ液をＣＬ
ｉｇの２Ｎ塩酸でｐＨ’！！Ｓに酸性化し、分離し。 水洗し、エーテルで洗い、アセトンでペースト伏となし
、ａ２２７Ｆの精製され大生成物を得る。 分　析：　ｃｌｌＨ１９ｏ、　Ｎ、　ｓ、　　ＭｉｌＩ
：　４２７．４５９１ｊｌ：Ｃ１ｌ！４１１５　Ｍ−４
０１Ｎｔｓ１＆ＪＩＩ　１１９１１１００１Ｉ！測：４
２　　　　Ｘ？　　　１！Ｌ８　　１五２■鳳スベタト
ル（ヌジ冒−ル） Ｃ諷０　／−ラクタム　１７５４ｏｗ−’アミド　　　
１４４０．−’ Ｃ＝ＮＯ１１０５１ｏｍ−’ ■（ツｌｈへＫ　ｔ　ＯＨ−ＨＣ１／　１０　）１鳳ｆ
ｌ　　　　２４４＋ａｍ　　Ｉｆ−３５５λ−ａｘ　　
２４１ｍｗｒ　　ＫＪｕｍ４Ｓ１　　ｉｘｌｌ１７（Ｉ
ｎＭＭｌｘベクトル（Ｄｉｒ！１０）ＰＰＭ！Ｌ２叩：
００塁。 五−Ｓ　：　Ｎ−ｏ−ｃ　ＩＩ。 ａｓｓ：ｃシ　８ ４１１：ｅｌｌ、００１１４ 五１４：（ｄ；Ｊ−５）：Ｈ４ ＆７６：（ｄ、ｄ；Ｊｚ５．Ｊ＋ｗ８）：［７表７６：
チアニノーールの’ｕｓ　　（ｓｙｍン９．１ｏ（ｄ；
Ｊ−ａＢｗＨｃ。 Ｌ４１のる一メチルチオメチルー７−アミノ竜フー５−
エム−４−カルボン酸、２４ｍの塩化メチレン及びＳ＠
のトリエチルアミンを不活性雰囲気下に２０℃でか１１
ｉまぜ１次いで一２０℃に冷却し、６Ｆの２−（２−）
リチルア建ノチアゾールー４−イル）−２−メト中ジイ
ミノ酢酸のトリエチルアミン塩よ抄出発して例墨におけ
るように製造し九２−（２〜トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−宜一メトキシイｚノ酢酸のｓｙ鳳異性体
のジ−トルエンスルホン酸無水物を導入する。全体を０
℃で２時間かきまぜ、１鍵の酢酸で酸性化し、減圧下に
濃縮乾固する。その残留物を５０ｓの塩化メチレンで溶
解し、水洗し、乾燥し、減圧下に蒸胃乾固すゐ、その残
留物をｓＯ＠のエチルエーテルで溶解し１分離する。ａ
ロ６ｆの所期生成物を得る。 表１５Ｆの上で得大生成物を６１１１１のトリフルオル
酢酸中で２０℃で２０分間かきまぜる。全体を８０℃で
減圧蒸留することによって１５＠＠の容積まで濃縮し％
　１５０−のインプルピルエーテルを＋１０℃で加え、
魚体を２０℃で１５分間かきまぜ、分離し、五２ｆの粗
生成物禽鰻４ｄ、２これをシ啼力でクロマトグラフィー
し、２Ｍ塩化ナトリクム水槽液と４９＆ｏの１Ｍ重炭酸
ナトリウム水溶液よりなる混合愉で溶離する。ｔず、粗
生成物を１０ｃｅの溶離液、ｔ４−の１Ｍ重炭酸ナトリ
ウム水溶液、１＠ｅのトリエチルアミン及び１ｅｓの塩
化ナトリウム飽和溶液よりなる溶液に溶解する。有益な
画分を５０−の水を含む１酸でｐｕｓまで酸性化し、分
離し、水洗し、次いでエチルエーテルで洗い、ｌＬ？？
ｆの所期生成物を得る。 分−析−：　Ｃ，、Ｈ，マ０１　Ｎ、　８．　　ｆｆ！
４４工５２４計算：ＣＬｓ４ａ４２１９１に８４　Ｎ９
１Ｎ！ｔ７９８％２１．６９実測：　　４（Ｌ１Ａ＠１
翫５２１８ ４鼾づ１ｆｖ（ヌジ舊−ル） Ｃ−０／−ラクタム　　１７７０．−’１ １２４０３　　！！Ｉａｘ。 アミド　　　　　　１４６０．、−１ ＣＯＯ十ＮＨ，（形成）　　１４２８．−１ＵＶ５づり
１化 （Ｅｔｏｌ（） λｗａｘ、　２３５ｍｍ　　１３８？　　＃＝１７，５
００ｉｍｆｌ、　　２ＳＩ拳ｍ　　Ｗｌ　　３４１　　
　ｇ＝１５ｉ！＠１１ｍｆ１．　２８＠Ｉｍ　　′Ｅ１
　２８６（１１ＧＨ，ｌｌＣｌ　　Ｎ／１６） ｖｍ＊ｘ、１４４ｍｍ　　ＩＪ４２７　　５＝ｘｌ＠９
０Ｇｉｍｆｌ、！ｌｌａｍａ　　　ｌ１ｓ４４１秒（Ｄ
ＭＩＯ）ＰＰ鵬 ｔ９・：ＣＨ，ｌｌ 五４！：Ｃ１Ｎ４１ ム・ｌｌ５ＯＣ鳥 ＮＯ！（４：Ｊ寓１）：１１４ 瓢ア墨（４，ｄ：Ｊ冨５．Ｊ属・）：Ｍ７直７・：チア
ゾールの− １４２（４：Ｊ−１）：ＮＭＣ０ １９４ｆｔ）２−　（２−ア４　／ｆｌソーに−４−イ
ル）−オーメト中ジイミノ酢酸％　ａｙｍ異性体、ａｔ
ｔｚｔの塩化トシル及び４＠の無水ジメチルアセドア建
ドを混合する。−２０ＣＫ冷却し、（Ｌ４７ｃｃのトリ
エチルアミンを加え％　１時間その温区でかａｔぜ続け
る。ｔｔｔｘｔｏｓ−アリルオ中ジメチルー７−ア電ノ
セフー５−工ム−４−カルボン酸、１０舗の塩化メチレ
ン及びｔｓｓＯトリエチルア建ンを１５〜２０℃で混合
することによって得−＊−４！〜−７０ＣＫ冷却しえ濤
筐に一１０℃の上記懸濁液を２分間で加える。嚢体な一
４Ｓｔ？：ｆｆｃでｉｎ分間か１１マぜ、２襞の酢酸／
塩化メチレン混舎物（１：１）を加え、嚢体をさらに１
ｓ分間か會壕ぜ、−１０ｃＫｊｌ！して２−の水を加え
る。０℃で４−〇　５０哄ぎ酸溶液を加える。減圧下に
５０℃以下で、１１＠Ｉの水を加えながら蒸留すること
によって塩化メチレンを除去する。！Ｏｓの塩化ナトリ
クム飽和京ｓｉ＊を加える。水性相をデカンデージ璽ン
し、ゴム軟沈殿物をＪｉｍの水でペースト状となし、生
成物を固まらせる。分離し、水洗し、次いでエーテルで
洗ってａ７２１ｆＯ＠生威物を得る。デヵンテーシ冒ン
し九本性Ｓとペースト化及び洗浄に用いた水とに意・−
の塩化ナト９９ム飽和水溶液を加え、嚢体を酢酸メチル
で抽出する。有機相を乾燥し、濃縮乾固し、その残留物
を２０＠Ｉの塩化ナトリウム飽和水溶液で＃１１１ｆＩ
４する。沈殿を除去し％５−の水でべ、−スト軟となし
、さらにａｓ暴・ｆＯ粗生成物を得る。ＬＯ４６１０＠
生成物をシリカでり繋！トダラフイーし、４伽の１Ｍ重
嶽駿ナトリクム湊液を含む２Ｍ塩化ナトリクム漕液で溶
郷する。回収し大水性画分を５Ｏ−１ｆＩＩｌ水溶液で
ｐｉｔｓ〜４に酸性化し、分離し、ａｌ・Ｏｆの所Ｊｌ
ｌ生成物を得る。上記と同じように実施して、Ｐ液から
酢酸メチルで抽出することによりてｒ！Ｌ５４・ｆの所
期生成物を再びａ釈する。 ６連タ上虹罵ｔ　ＯＨ、ＨＣＩ　Ｎ／１０　）ｗａ亀ｘ
、２４！Ｉａｗｒ　　ｌＪ：４２ＪＩ　　　ｓ：１？、
２００注１と９上記ＤＭ８Ｇ）？ν■ 五・４　：Ｎ−０−Ｃ１１＠ ｔｓ＊−１ｔｓ：ｏ−ｃＩｈ−Ｃｍ− 表ｔＢ−ｃ鳥〇− 翫１墨〜ｌ＆膠墨：＝Ｃｌｌ１＊ｌＺ、ロー五７〜瓜１
ニーＣ墨社ＣＭ、及び− ＆７２：チアゾールＯＲ。 ９．５−９．４ニーＮＨＣＯ− この例の出発時で用いた３−アリルオキシメチルメチル
−７−アミノセフ−３−工ムー４−カルボン酸は１例８
ＯＳ−エトキシメチル−７−ア電ノセフー３−工ム−４
−カルボン酸と同じ方法で製造した。２２２Ｆの７−ア
ミツセフアースポラン酸、１７０ｏｅの三ふつ化はう素
エーテラート。 １５６銃のアリルアルコール及び１１５−のトリエチル
アミンを用いゐ、同じようにして、粗生成物（９ｆ）を
熱塩酸及びアン畳エアにより統轄て２回精製する。４ア
ＸｔＯ所期生成物を得為。 ＵＩ４む烈ｆｆ１ｔＯＨ，１ｌＣＩ　Ｎ／１０）ｏｘａ
ｘ、　２５？−２６＠Ｉｗａ　］ＣＪｗｚ２４４　１ｍ
４４０Ｇ謙り？５？　）＃（ＤＭＩＯ）　ｐ　ｐｍ、Ｌ
２３ニーＯＨ，−０− Ｓ、６２〜＆ｚＢｏ−ｃ易冨Ｃ鳥 ４．７２−４８．４？５−！ＬＯ３：／−ラクタムの■
例４：仝−１グーＥ１まｌＪ−デノーー１−二〇亘！　
−＝−１−劃−４：を二γ−ノ〉＝−＆二ニー（−二一
イー４！〕−二−スー：−１−Ｆ２−二ｚ−イ」Ａ４４
・ｆの２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−！−
メトキシイミノ酢酸％　Ｉｙｍｌ異性体、Ａ１４−ｔの
塩化トシル及び６舗の無水ジメチルア竜ドア電ドを混合
し、不活性雰囲気下に一１ｓ〜−２０℃に冷却し、この
温度で１＠Ｉのトリエチルアミンを２分間で導入する。 この混合物を−１３〜−２０℃で１時間かきま・ぜる、
−２０℃のこの層濁液を％　１５ｔの６−ブロボΦシメ
チルーアーア建ノセフ−５−工ム−４−カルボン酸。 ＩＳｍの塩化メチレン及び２．２５鑓のトリエチルア考
ンを１ｉ〜２０℃で混合して得々−４５〜−７０℃に冷
却しＡＳ液に５分間で加える。全体を一６５±２℃でｉ
Ｏ分間か！まぜ、ｉ−の酢酸／塩化メチレン温合物（１
：１）を加え、全体を一６５℃で纏らに１ｓ分間かきま
ぜる。−５０℃で３＠Ｉの水を導入し、Ｏ℃〜５℃で６
−の５・慢「酸を加える。墨・℃以下で減圧蒸留中ｖｃ
１本毛代の水を導入しながら反応混合物から塩化メチレ
ンを除去する。２５ａＩの水と２５ｍの塩化ナトリ９ム
飽和水溶液を加え、全体を酢酸メチ卆で抽出する。有機
相を塩化す）９ウム半飽和水溶液で洗い、活性炭で処理
し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を１ｔ
ｌＯａｅの塩化ナトリクム飽和水溶液で溶解し、水性相
をデカンテーションする。残ったゴム状生成物をＳｍの
水でペースト状となし、生成物を！ｉ！ｌｆらせ、分離
し、水洗し１次いでエーテルで洗い、ｔ４１１２ｆの粗
生成物を得る。母液を酢酸メチルで抽出し、有機相を乾
燥し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を５０６６の
塩化ナトリクム飽和水溶液で漕解し、生じた沈殿を分離
し、１５！１８ｐの粗生成物を得る。後者を２０＠の水
で溶解し、酢酸メチルで抽出し、有機相を乾燥し、減圧
下に濃縮乾固する。その残留物を５釦のエーテルですり
砕き、分離し、（Ｌ４５０ｆの所期生成物を得る。 ！Ｊｖ！え）４− （ｇｔＯＨ） ｗａｘ、２Ｎ１＊ｙｍ　　１１ｍ１ｉ？　　　ｇ：１４
４００ｉｍｆ１．２５１ｍｍ　　鴬Ｊ＝Ｍ２２　　ｇ：
１４７ＧＯＩｎｆｌ、２９０ｍｍ　　１ｍ１５７ （ＩｔＯＨ，ＨＣＩ　　ＮＮ１０１ ）ｒ＊ｘ、２４５ｍｍ　ｌＡ１−５ｓｓ　　ｇ：１１７
００Ｒ皿１ｚメｌｋｎ（ＤＭｌｌＧ）ｐｐｍａｓｓ（ｔ
：Ｊ＝７）：プロビルのｃ４ｉｓｚ（ｔ：Ｊ−ｙ　）：
０−ＣＪ＆ｌ−ｃ＆−毛＊ｓニーｃ４ｏ− 五１２−５２：Ｈ。 ！Ｌ４５−！Ｌ７３、瓢７６−五・７：＆４８１：テア
メールの４ 瓢？：Ｎ−０−ＣＨ。 五５１ニーＣ鳥−８− １ｓ８−１７！ニーＮ１ｉ−ＣＯ− この例の出発時で用い′ｋｓ−プ四ボキシメチルー７−
アミノセフー易−工ム−４−カルボン酸は。 例・における墨−エト中ジメチルー７−ア電ノセフー墨
−工ム−４−カルボン酸と同じ方法で製造し良。２’１
２ｇの７−ア建ノ竜フアロスボラン酸、１７０代の三ふ
つ化はう素エーテ９−）、ＩＳｌばのグロパノール及び
１２８■のトリエチルアミンを用いる。同じようにして
、Ｉｔ生成物（１ｚ４ｔ）を熱塩酸及びアン毫ニアで生
成する。７．４ｓｆの所期生成物を得る。 Ｕｖスペクトル（１１０）Ｉ、ＨＣＩ　　Ｎ／１０）ｍ
ａＬ２５？ｎｍ　　Ｅ１＝ｇ２５＠　　ｇ：４１ｓＧＯ
Ｎ−ＭＲｘ−（；　）邊ＪＤＭ８０）ＰＰｍ（Ａ７２−
（１８５−Ａ９７：Ｃ］１１４−１．２〜１．８：ＣＨ
，−Ｃルー 五２−五３−４４：０−１４−Ｃ鳥 ４．２　：　−ＣＴＪ、　−０−ＣＨＨｎ毛７−４．７
８、ｔｔｓ−ａｏｓ：Ｈ４及びに１例５におけるように
して、α９４！ｔの５−エトキシメチル−７−アミノセ
フ−３−エム−４−カルボン酸を用いて、塩化メチレン
の除去及び水Ｏ添加１揚まで実施する。次いで６６鑓の
塩化ナトリウムを加えろ。沈殿を分離し、水洗し、次い
でエーテルで洗い、α２５０ｔの粗生成物を得る。 母液ｔ＃酸メチルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮乾固
する。この残留物を５０−の塩化ナトリウム飽和水溶液
で溶解する。得られ大沈殿を分離し、これを５鑑の水で
ペースト状となし、α３６１ｆの所期の粗生成物を得る
。 第一両分をシリカでクロマトグラフイーシ、４−の１Ｍ
重炭酸す）　ＩＪクム溶液を含む２Ｍ塩化ナトリ９ム溶
筐で溶離して精錬する。所期生成物を含む画分を５０−
ぎ酸溶液でｐＨ５〜４まで酸性化し、酢酸メチルで抽出
する。有機相を乾燥し、濃縮乾固し、その残留物ｔ−５
ｅｃのエーテルで溶解し、すや砕き、（Ｌ１２２ｆの生
成物を分離する。 これを嬉ニー分と一緒にし、５国の水と１．４−の１Ｍ
重炭酸す）　ｉＪクム水ｌｌ！１ｆｆＬで溶解し、活性
炭で＠暑し、ａ景襞のきロチぎ酸溶液でｐＨ５〜４まで
酸性化し、酢酸メチルで抽出する。有機相を乾燥し、濃
縮乾固し、その残留物をエーテルで溶解する。ａｉｓ４
４Ｆの所期生成物を得る。 いはパム互 （ＥｔＯＨ） ｗａｘ、２蕃Ｌｕ＋ａ　　ｌｅｌ：４１１　　　＃：１
＆１１Ｏ１ｎｆ１．！５１ｍｍ　　ＩＪ：Ｓ４１　　　
ｓ：１５．？ｇｌｅｌｎｆ１．２９０ｍｍ　Ｉｌ：１７
４ （ＥｔＯＨ，ＨＣＩ　Ｎ／１０） ｗａｘ、　！４３−４４４ｍｖｍ　Ｉｌ：４意？　蓼：
１４？０ＯＮＭＲスペクトル（ＤＭ！１０）ＩＩＰＩｍ
１２Ｂ−１５５，ＬＳ７−４５１ 五ａｓニーＮ−ｏｃＨ。 五８０ニー０−ＣＨ。 五１１−翫１７：１１゜ ５ｔ６Ｂ−Ｓ１８％１７７−５４！：ＨＩＩ表７３：チ
アゾールの４ ｔ５１−９．４３−ＮＨＣＯ− 一−％−）”？シ　　ノアセ　　　　０　セフ−５−工
ム−４−カルボン酸、・１ｍ異性体 例暴におけるようにし、１ｆの５−（１−メチルエトキ
シ）メチル−７−アミツセフーｉ−エムー４−カルボｙ
酸を用いて、塩化メチレンＯ除去及び水の皺加工Ｓまで
実施する。 次いで、４１＠Ｉの塩化ナトリ９五亭飽＊Ｓ液を加え、
魚体を酢酸メチルで抽出する。有機相を乾燥し九後、減
圧蒸留する。油伏残奮物を５＠−の塩化ナトリクム飽和
京濤液で溶解し、す争砕き、次いで生じ大沈殿を分離し
、水洗し、次いでエーテルで洗い、１４・Ｒｆの所期生
成物を得る。母液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧
下に濃縮乾−し、その残留物を２＠−のエーテルで溶解
する。（Ｌ４・４ｆｔ）所期生成物を分離する。 ｍ配り１土 （ＩｔＯＨ） ｍａｘ、２６６ａａ　　１１１ｍ！１１９　　　ｇ：１
４４ａａ凰ｍｆ１．２＄２’ｍｍ　　　Ｈｌ−易１・　
　ｇ：１４５ａａ１ｍ＋ｆｌ、　２９１ｍｍ　　鳶ト１
５１（ｌｃｔＯＨ） ｗａｘ、　２４３に１１１１１１ｍ！１ｌｌｓ　　ｇ：
１７ｊ＠・ＮＭＲｘ＜　　　　（ＤＭＩ！０）ｐｐｍ〜
１５７：−Ｃ鳥−８− ４２！ニー０−ＣＪｉｌ− 五ａ１１ニーＮ−０−Ｃｈ 翫１２−！Ｌ！：Ｈ。 ４４Ｂ−５，７５％５７８−４８７：４４８２：チアゾ
ールの４ 〜９．５Ｂ−ｔ７２ニーＮ０−Ｃ０ この例の出発時で用い大墨−（１−メチルエトキシ）メ
チル−７−ア〈ノ竜フー墨−工ムー４−カルボン鹸を例
・における墨−エトキシメチル−７−アミノセフー墨−
工ムー４−カルボン暖と同じ方法で製造しえ。意χ２ｆ
０１−ア建ノセファロスボラン酸、１７・―の三ふり化
はう素エーテラート、１５４ｍのイノグ関パノール及び
１２５曽のトリエチルア建ンを用いる。同じょうにして
粗生成物（１４！！ｉｐ）をＳいうちに塩酸で１次いで
アンモニアで続いて雪間精製する。ｔａｆの所期生成物
を得る。 ｔＬｕｌｌト（ＩＩ　ｔ　ＯＨ、ＨＣ１）ｆ／１　ａ　
）ｗａｘ、ｚ纂９ｍｗｒ　　　１１１５！Ｉ　　　ｇ：
４１００！１３１１スペノ」すｖ（Ｄ麗−〇）シシ醜毛
！：ＣＩ、−０ ４７２−４８％、ｕｉ−！Ｌ９！ｉ：１１４及び−例Ｓ
Ｋおけるようにし、ｔ１７５ｆの墨−（フェニルエト中
シ）メチル−７−ア建ノ七フーＳ−工ム−４−カルボン
酸を用いて、塩化メチレンの除去及び水の添加の工ｌｌ
′まで実施する。 次ｉで塩化ナトνすム飽和水溶液を加え、生じえ沈殿を
分離し、水洗し、次いでエチルエーテルで洗い、ＩＬ？
　＠Ｓ　ｆ、　次ｈテａ　Ｓ　？　＠　Ｉｆ）生成物を
得る。この生成物の１７）アｔを７−の水とａｌａｓの
ト１エチルア（ンＫ１１Ｉ！する。活性炭で処理し食後
、ａｌ１６ＩＯＩ＠−ぎ酸溶液を加える。 １４・４ｆの沈殿を分離し、ｔｌ？Ｏｆの生成物を加え
、全体をＳ　Ｓ　ｇＯ水を會み、そして１６＠ｌのぎ酸
を含む１０曽のエタノール中で２０℃で１ｓ分関す参砕
く。不濤物を分離し、ｒ液にｔ６鍵のアンモニアと２−
一の京を加え、魚体を酢酸メチルで抽出し、有機相を水
洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。その偵留物を１
０−のエタノールですり砕き、分離し、エタノール、次
いでエーテルで洗い、α２・Ｓｔの所期生成物を得る。 ＵＶスペクトル （ＥｔＯＨ） ｎ１ａｘ、２５７ｍｍ　　ｌｌｌ５０　　　＃：１７，
７００ｉｎｆｌ、　２！１５ｍｍ　１１ｓ０１１１＊ｔ
１．２９＠ｍｗａ　Ｉト１４ （ＩｔＯＨ−）ｔｅｌ　　Ｎ／１０） ｍａｘ、２６２鳳ｖａ　　　ｌｌｌ４７　　　ｇ：１１
５０ｇｌＮＭ−８％；ノ」ソＫｃ　ＤＭＩＩＯ）　Ｐ　
Ｐｍ五１５ニーＮ−０−Ｃｈ ４Ｊ＄１ニーＣシー〇− ４４５ニー０−ＣＭｐ−φ ！Ｌ１２−４２：４ ＆６・−翫７７＆！Ｌ８２−五９：珈 直７５：チアゾールの菖− ＺＳＳ：フェニル 〜ｔｓｔ−ｔａｓ　ニーＮＴｇ−ｃｏ−この例で用い★
５−（）！ニルメトキシ）メチル−７−７２ノセブ−５
−工ム−４−カルボン酸は、例・における５−エトキシ
メチル−７−アミツセフー墨−工ムー４−カルボン酸と
同じ方法で顧通し大、　２７．２　ｆの７−ア電ノセフ
アロスポツン酸、１２Ｓ舖の三ふつ化はう素エーテラー
ト、１２６１のベンジルアルコール及び！Ｏ―のトリＩ
チルア建ンを用い、１Ｚ１ｆＯ粗生成物を得る。 ２５Ｆの粗生成物と２５０ａ！の酢酸をかきまぜ、２ｓ
−の三ふつ化はう素エーテラートを加え、溶液ｆＣ２Ｓ
　ｅの）１！チルア電ンを加えて沈殿させる。沈殿を分
離し、＃酸、アセトン、次いでエーテルで洗い、ｔａｆ
の生成物を得る。４８’ｆの上記のように処理しえ生成
物［−２０−の２Ｍ塩酸と８（資）の濃塩酸に４ＳＣで
ＩＩ欝し、その溶液を活性炭で処理し、６ｍのアンモニ
アを加える。生じ大沈殿管分離し、水洗し、アセトン、
次いでエーテルで洗い、２ｔｆ）所期生成物を得る。 ＵＶ至−ｐｈと（鳶ｔＯＨ，ＩＩｃＩ　Ｎ／１・）＋Ｄ
麗８０）ｗａｘ、２Ｓ？ｍｍ　　１１２１４　　ｉ：４
９ｏ＠Ｎ、！ＬｕＺへ身ｋ（ＤＭ８０　） 屯２６％４４５　：　−ＣＨＩＩ　−０−ＣＨＩｔ７ｊ
＄−４１１２％４９５−４０３：Ｈ，及び■。 ｙ、　ｓ　Ｓ　：芳香族 例ｓｙｃおけるようにし、ｔ１！＠ｆの５−（２−メト
キシエトキシ）メチ身〜′−７−ア之ノセフー５−エム
−４−カルボン酸を用いて、塩化メチレンの除去及び水
の添加の工ａｔで実施する０次いでＳ−一の塩化ｔ）リ
クム飽和水溶筐を加え、生じ大不溶物を分離し、Ｐ液を
酢酸メチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、減圧
下に濃縮乾固する。その残留物をＳ　ＩＩ　＠１０塩化
メチレン飽和水−筐で溶解する。生じ大沈殿をデカンテ
ーシ曹ンにより除去し、上澄筐を酢酸メチルで抽出する
。 有機相を水洗し、乾燥し、ｌ１ｉｌｌＣ以下で減圧下に
一纏乾圃する。その残留物を！Ｏ舖の茎チ慶エーテル中
です◆砕亀、ａ７２１ｆＯ狐生成物を得る。 そ６ａｙｚｅｔを１５　ｅｍ（Ｄ水で溶解し、２・℃で
５分間か自ｔぜ、不溶物を分離し、Ｐ液を酢酸メチルで
抽出する。有機相を水洗し、乾鍮し、減圧下Ｋｆｌｋ纏
乾−する。その残留物を２・―のエーテル中です争砕龜
、分離し、ａＳｏ・ｆＯ生成物を得る。 Ｕマスベクトル （ｌｔＯＨ） ｗａｘ、２１１ｍｍ　　＄４！　　１ｍ１４１・０１ｍ
ｆｌ、ｆｆ１ｌ＠ａｍ　　　ｍｉｌｌｉｌｍｆｌ、２９
・亀−１１１４１ （ｌｃｔＯＨ，ＨＣＩ　　Ｎ／１（１）ｍａｘ、２６５
ｍｍ　　１１！Ｉ４？　　ｍｔ１７，４ＩＯＮＭＲスベ
クレ（ＤＭｌｏ）ｐｐｍ ４２３：０−Ｃ１１゜ 五４５：Ｏ（Ｃ鳥　）、−〇 ｔｓＢＮ−ｏ−ｃｉｉ。 ４２８ニーＣＨ，−０− 翫１１−＆１７：Ｍ。 五６！−翫７４、翫７７−翫・墨ニ一 本７４＝チアゾールのＨｌ ７．２２：ＮＨ。 ｔＳ−１！：ＮＨＣＯ この例の出発時で用いた墨−（２−メトキシエトキシ）
メチル−７−ア電ノセフー３−：ＣＡ−４−食ルボン酸
は、例・ｒニジけるＳ−エト命ジメチル−７−アミツセ
フー６−エムー４−カルーン酸と同じ方法で製造し大、
！１．２ｆの７一ア電ノセフアロスｌラン酸％　１アロ
ーのヨふつ北限う素エーテラート、１ｓ４鉾のメトキシ
エタノール及び１２５＠のトリエチルアミンを用い、そ
して１ｔｆｆｉＩｆの粗生成物を得る。この１７９に１
アＯ−の塩化メチレンと亀Ｓ鍵のトリエチルアミンを混
合し％！・分間かｍｔぜ、不溶物を分離し、亀墨−〇酢
酸をＦＩＩＫ加えす、生じ大沈殿を分離し、乾燥後、！
２１ｆ１２−の水を含むｆｌｅｗのアセトンと４ｓｍの
トリエチルアミンで溶解し、１ｓ分間かきまぜる。不溶
物をｆ過し。 Ｐｉｔを屯５−の「酸で沈殿させる。沈殿を分離し、ア
セトン、次いでエーテルで洗い、ｔｓｓｔの生成物を得
、再び同じ方法で処理してＬ７７ｆの所期生成物を得る
。 」１３Ｌト弓ｍｔＯＨ，ＩＣ１Ｎ／１・）ｍｔ４１４１
１４１ｍｍ　ｌ！！！４　４５００１ｍｆｌ、　８８１
ｍｍ　　Ｉｌｌ　９１１Ｍｍスペクトル（１）ＭＩＯ）
ｔν醜ｔ＊Ｂｏ−ｃｍ。 ＆４１１：ＣＭ、−１−及び−０（ＣＩＩ＊　）會０−
ｔｔｓＨ−ｃｍ、−。 亀アー屯７７、毛？１−１：Ｉ＠及びシア」（ノニｔじ
（ン５＝〕ｈ　−４−イーを　　−２−フエ愚工負人−
：　！−＝−Ｕ−鼾−上見デー色γ幕−イー２−７−２
＝−七二。 引ニイーｆｆ−）−一−−”−二−（−Ｃ−７−兄ｙ１
ｊ−色λ−す−！−イ（ノー）−−一岸し９−町Ｔ３−
！−慎集９−　Ｊ−二−上一長一子−イｊシ是−１？酸
無水物 ０℃でｔ４ｒｏ！−（宜−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（（フェニルメチル）オキシイミノ〕
酢酸、ｓｇ異性体を２４ｍのアセトンに混合し、＠９５
１０塩化トシルと１７−のトリエチルアミンを加え、嚢
体を鴫■ｌＫ変に戻し、１時間かきまぜ、懸濁液を得、
これ祉次のｌ１で直ちに用いる。 工２員ｙｒ　：　！−Ｔ−ノーデーと一２ニーす一！璽
を一是−ニフー二−（−ｔ−ｒ−（−、！。 −−一計、、−１２〜２−次−Ｔ−≧−７−！−７−と
一７−−−＋ｍ−４−＝４−ターン−ニー見。 Ｃ−＜−？−−千一−〕−４−を邊χとｔ大−とゴー＄
７−）−７−４ｊ−”７−ｑＶ−）−；−７−二ｊｌ−
’−７−ｘ−、＆−７−９−−−−＊−’−ｉ−ｐｌ−
ｙ員、−ｓ７ｍ−ｊｊ悴体一 工程ムで得大懸濁液を％　ｔｓｆの７−ア建ノー墨−メ
チルチオメチルセフー５−工ム−４−カルボン酸を１ｓ
−の塩化メチレンとｔ４＠＊のトリエチルアミンＫ１１
ｌ解して予め冷却し＊＊ｔｌＫ注加す為、全体を一囲温
ｌｌ！に夏し、４ｓ分闘か１１ｔぜ、１７−の−酸を加
え、次いで溶媒を減圧下に追出す、その残留物を４・―
の塩化メチレンと４０−〇１１舅塩酸でＳＳし、デカン
テーシ璽ｙし、有機相を水性し、乾燥し、溶媒を減圧下
に追出し、４４４ｆｔｉｏｌｌ留物を一賦する。 工員＜　　：　！−−−−−ｊｌＩ−２−色ｔ−す一イ
ー！−身−、ニー！、ニー（−木二一（−！アーさ一イ
ー２７−２−ニーターーー！−二−イー六Ｊ−−１−ニ
エー丈−乙乏を上記の残留物を！重−の４７−ぎ酸で１
ｌＩＩＩｌｌシ、４＠Ｃ−ｅｌ　Ｓ分間かＩｔぜ、１０
＠＊の水を加え、不博物を除去し、溶媒を暴１℃で減圧
下に追出し、その残留物をＩＩ饅エタノール水Ｓｔで、
次いで京で１１１Ｆ屡し、分離し、減圧下に門ｍＬ、！
！・ＶＯ穏生成物を得、シダ力でタロマドグラフィーす
る（１１ｍ１１１１！：１４慢の酸性炭酸ナトリウムを
含む５Ｍ塩化ナトリクム水１１１１１ｍ　）、有機相を
１Ｍ塩酸で酸性化し１分離し、水でペースト軟となし、
乾燥し、（Ｌ？１１Ｆの生成物を得、１・参のメタノー
ルを含む・＠ｌｌ＋Ｏ塩化メチレンで溶解し、少量の硫
酸！グネシクムを加え、全体を分離する。Ｐ液を減圧下
に鎖線乾固し、その残留物をエチルエーテルで溶解し、
分離し、乾燥し％ｌＬ４・４ｔの純粋な所期生成物を回
収する。ＭＰ−１４１Ｃ（分解）。 Ｕ−ＹＪさりむ（ｚｔｏａ） ｗａｘ　　：　　２墨４＋ａｍ　　　−ａｍｌｌｌ口Ｉ
ｉｍｆ！：　　２Ｂ１＊ｗｈ １ｍｆｌ：　　３１０１ｍｍ　　　１ｍ４７・０（Ｅｔ
ＯＩ［，１１０１Ｎ／１０） ｗａｘ　　：　　２４４ｍｍ　　　−！１・・Ｏ・■−
レＷＬθへＤＭＪＩＯ）　ＩＩ　ＰＷｒｌ、９２：１ｔ
−０％ ｓ〜４１４：ＣＩ、１ 表・：チアゾールのＨｌ ７、４１　：フェニルのＨ ！Ｌ！：Ｃシφ 例９の出発時でＪｌ１％／′ｈ大！−（！−）リチルア
室ノチアゾールー４−イル）−！−（（フェニルメチル
）オキシイ叱ノ〕酢酸、ｓｙ＋ａ異性体は、次のようＫ
ｌｌ造することができる。 ａ）　　零−７−ｆｉ　−２−７−上夏ブｔノ号−ア」
−−イーテーア−２−７−３１７−木−４−−ｈ−）−
−７−−２−７−Ｕ−ｆ−７−；％−ｐ−ｚう一フｉｈ
−ンーｊ−９−ｇ−ｊ３イー：ｉ−＊−次累Ｚ障−μｍ
デー邑−１・・ｆの！−（２−）リチルアンノチアゾー
５ｒ−４−イル）−意−ヒｙロキシイ建ノカルポン酸エ
チル塩駿塩（フランスＩＩＩＩｉ許第１．！＄１１４１
８・号に記１ｍ）、Ｓ・−のジメチルホルムアｔｙ及び
１１ＬＩｆの炭酸ｔＩ９りムを混合する。０℃で５分１
１１にわ大−！暴−の塩化ベンジルを加え、全体を一一
一寂でか１１マぜ１ｍら２・時間放置する。 ｌ・・儲の水と１・（１＠Ｉの酢酸エチルを加え％全体
なデ禽ンテーシ璽ンし、有機相を水洗し、乾燥し、減圧
下に濃縮すみ、シリカでタロマドグラフィ−（溶−液は
ジターへキナンー酢酸エチル！：１）し食後、！Ｌ５１
ｆの所期生成物を得る。 ｂ）　　”−＝−＜−；−＝−Ｌ−’Ｉ−！−Ｊ！＜７
−！−！−７−”’！−！＝烹７−９−フイーイビーノ
ー−７，、−！−ニエー交−？艷−チミ！夛−２シー１
イーフｈ−ｐｗ−）−一す−９−ｙ−３ノ。 、４−〕−辱聚＊　−ＦＪ！！’−県貴生。 ！ＬＳｆの上記１糧で得た生成物をｓ〇−のエタノール
、Ｓ−のジオキサン及び屯Ｓ＠０２′ＤＩ水酸化ナトリ
クムと温合する。この混合物を一■温度で２０時間かき
ｉぜ、分離し、エタノール／ジオキサン混合物４：１、
次いでエチルエーテルで洗い、ｔ４ｓ２ｆのナトリ９ム
塩をＷＡ駅する。２・韓の水、５０−の塩化メチレン及
びｉｏ＠の！買塩酸を加える。全体をデカンテーシ冒ン
し、有機相を水洗し、乾燥し、ｆＩＩＩｓを減圧下に追
出し、その残留物をイノプロピルエーテルで溶解し、乾
燥後、五７ａ・ｆの所期の酸を得る。ＭＰ！Ｉ１１’−
ＮＭ凰スペクトル（ＣＤＣＩｍ　）？Ｐ１１ｍｌｓ：φ 表Ｓ：チアゾールのＨｌ １２８：ＣＪｌ、−φ ル　　　−セ　　ゝド　セフ−５−子 側！におけるようにし、ｔｔ０９ｆ０２−（２−トリチ
ルアンフチアゾール−４−イル）−２−（（！−ブーム
エチル）オキシイ建ノ〕酢酸、１７ｍ異性体（フランス
特許第λ４１＠０ｍ＄０号に記載）、１６・−の塩化ト
シル％ａ？２７Ｆの７−ア電ノー易−メチルチオメチル
竜ツー墨−工ム−４−カルｌン駿及び１ｓ−の６７饅ぎ
酸を用いて実施する。１４１１Ｆの純所期化舎物を得る
。 ＭＰ票１魯纂℃（分層）。 υマスベタトル（ｇｔｏ菖） １１　：　　１Ｂ２＊ｗｈ　　　１ｍｌ・０００１ｍｆ
ｌ：　　２ｉｔｍｍ ｉｍｆｌ：　　１９４ｍＩＩＩ　　ｓｇ＊７４０・（鳶
ｔＯＭ、ｌｌＣｌ　　Ｎ／１０） 鴎１冨　：　　２４％ｍｍ＋　　　６諺１８＠００量ｍ
ｆｌ：　　Ｒ＠Ｏｍｗａ Ｎｌｌｌ裏２（ｉ！」−ター（１）ＭｌＯ）シシ論２　
　：　　Ｉ−ＣＩＩ。 １４４〜！Ｌ２　Ｈｃｘ、−ＣＪｉ、−１ｒ及びＣＪＩ
、−トＣ１ｌ。 ＬＭ　２〜４４　Ｓ　：　Ｃ３Ｉ、　−ＣＨＩ　−１ｒ
直！　＝　チアゾールの■― 色ｌ−木Ｚ−二」−二１！−ニニ（：コ謙δゼン酸、８
ＦＩＬ　Ｊ１４泉生 曳ｊ　ｐ−）−７−ぎノコ−纂一二（メチルチオメチル
）−１−ｙ−７−−！−ニエム−４−★りｌン酸のトリ
エチルア（―帽−―−−−−―陽−−−器■−−優　−
−・醤醤畠−−――−−飾譬一−呻〜−岬儲−−一一譬
静−−−静一ン塩、ｓｙｍ異性体 １ｔｓ＠ｒｏ７−（（重−（！−トシチルア電ノチアゾ
ールー４−イル）−１−（（１−メチル−１−メトキシ
）エト命シイ電ノ〕ア七チル〕ア建ノ〕−１−（メチル
チオメチル）七フー墨−工ムー４−＊ルポン駿、１７１
１異性体を！６＠Ｉの２Ｎ塩酸を用いて４・曽のアセト
ンに溶解させる。仁の溶液を１ｍｌＩＩＩ１１ｍｌ！で
１時間１・分かきまぜ、アセトンを適出し、残雪物を１
１１（１−の水で希釈し、分離し、水洗する。粗生成物
を６０−のアセトンと６軸の水で＃Ｉ郷する。ＩＩｓの
トリエチルアｉンを加え、結晶化を開始させ、結晶を２
０−のアセトンて砕き１分離し、アセトン、次いでエー
テルでペースト吠となす、−次収量として１ｔ４ｔ。 次いで残留物をアセトンで溶解した後、二次収量として
ａａｓｔ％全部で１１２５ＪＦの生成物を得る。 −ｔ　　　（ＤＭＩＯ）ｐｐｍ ｔｔ４：Ｃ凰、−８− ４６６：チアゾールのＩ譬 λｓ６：トリチルの■ 工１１■：！−二〔〔冨−（２−トリチルアミノチア４
ニター−！−−−イル考−二ｚ−（（ｔｔ−ジメチル汗
ト中−ト）カルボニルメト＋ｐインノ〕ア竜チル〕ア電
／−）−墨−（メチルチオメチル）竜フー５−ヱ＊−４
−カルギン駿のトダエチルア建ン塩、ｓｙｍ異性体 凰Ｏ！ｔの工種ムで得大トリエチルア（ン塩をＢｏａの
脱塩水及び４０−の塩化メチレンと混会し、次いで２０
℃で５−のトｖエチルア々ン１次いで４−８ｔのブロム
酢酸ｔ−ブチルを加える。ＩＩｔ体を２Ｏ−１ｉｔ：：
で！時間墨・分かきまぜる。これを１Ｑ−の２夏塩酸で
酸懺化し、デカンテーションし、塩化メチレンで＠ｖｈ
、次いで１００　ｓＯ水で２回洗う、洗浄本会塩化メチ
レン（２０−で２回）で抽出する。有機１１を乾燥し、
分離し、洗い、真空下に蒸留乾−する。生じ大樹Ｉｌ状
物をエーテルでペースト役となし、分離し、エーテルで
洗い、２６ｃで真空乾燥する。！ｆの酸を得る。 この生成物をベンゼン（χ纂−）−トｌエチルアオン（
ａｙ舗〕混舎物で湊鱗する。Ｓ解し大後、これを７５＠
のエーテルで稀釈し、沈殿を分離し、２＠のエーテルで
墨闘洗う、得られ大生成物（Ｌ４ｆ）を乾燥する。ヒの
生成吻状その資を次の段階に用いる。 ””ヘムト式””ｌ　）ｐｐｗａ １・４：ｃＩＪｐ−ｓ− ｔｙ４：＝Ｎ−ｏ−ｃシ− 直！　：チアゾールのＨ− ２５６：　　）リチルの夏 工事Ｃニア−［（！−（２−アンノチアゾールーー■曇
岬　　　　−曇−−一一神一一一−−■−需陽優−轡−
−慟優−雫伽−１畳−Ｃ優曇曇−□・−Ｒ陽ｉ−偶會□
□轡−←５７３ル）−２−［（カルボキシメトキシ）イ
建イー７−セチル〕アミノ）−！＄−（メチルチオメチ
ル）曳−一、二ノしニー五−今−二尤二−衣一色！乙−
一！−見す−ｐｐΔ（２、ｓｔｏ工Ｉｌｌで得大塩と１
１．５ｓｅのトリフルオル酢酸との混合物を１６℃で２
５分間かきまぜる。水浴中でトリフルオル酢酸の大部分
を留出する。その残留物を冷却しながら１０６ｍのイソ
プ諺ビルエーテルで濤解する。これを２０℃で３０分間
かａｔぜ、分離し、イングロビルエーテルで洗い、生成
物を２（Ｉｃで真空乾燥する。　ｔｔ％１ｆの粗生成物
を得る。この生成物を次のように精製する。 粗生成物を５四の１モルの酸性炭酸ナトリウムとａｐｓ
ｅのトリエチルア建ンとの混合物にｆＩＩＩＷｌシ、そ
の溶液を５ＩＩＩＩの塩化ナトリウム飽和水溶液で稀釈
する。全体をシリカでりｏｗ）グラフィーし、４４の１
モル酸！に貴酸ナトリウ為を含む塩化ナトリ９ム飽和漕
’ｆｌｃ２Ｍ）で接離する。濤離物を５０−の水を會む
ぎ酸によりＰＨ４で沈殿させる。 洗浄し、乾燥し食後、１５７４９の所期生成物を得る。 サ　析：　ＣｔｓｌａｖＯｖＮｗｌ１ｍ４１２５１４計
算　：Ｃ＄５ｔ４ｆｆｉ　　Ｈ９ｌ＆ｌＩ　　Ｎｌ！１
４Ｊ４　１ＪＩ１１９．１’４実−：　　　墨ｔ６　　
　　　五７　　　　１亀２　　　　１亀ア！！！！門＜
ｐ−）責（ＤＭ８０）シシｍｚ　　　：ｃａ、−５− ４４３：Ｎ−０−Ｃシー 表８５：チアゾールのＨ− ４作２体 再−％−４：　７−　（（１−（１−）リチルア建ノチ
アにニルーーーイル）−２−Ｃ（エトヤシ力に一二色烹
−キ：−＞−４−ζ）〕７セチル〕ア（）〕−易−６メ
を一ターオメーール）セブートエムー４−＄ルーど事−
やよ−Ｗ−工大−４７３−ど一埠一、−４！−遍−伴１
Ｂ２１の例１１の工楊ムで１１光トリエチルア建ン塩を
２３＠ｌの乾燥塩化メチン／とＣ５ｏｅのピリジンとＯ
ｓ舎物と混合する。１１６−のクロルぎ酸エチルを同一
温度で易分間で加える。全体を一■ａｔで１ｍ分崎置龜
、６曽の１Ｎ塩酸を含む２Ｓ・の水を加える。全体をデ
カンテーシ】ンし、水性掴をＳ曽の塩化メチレンで洗う
。有轡相を一緒にし、を燥する。分離し、次いで塩化メ
チレンて洗い、溶媒を追出す。その残留物を２０軸の酢
酸エチルで温潤し、魚体を完全に溶解する壜でか！Ｉｉ
壜ぜる。Ｃ５−のト９エチルアミンを加える。 塩が沈殿する。分醸し、酢酸エチル、次いでエーテルで
洗う、￥Ｌ燥し、ｔ４５ｔの生成物を得る。 工員！！：　ｙ　−［（宜−（−開−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（（エトキシカルボニルオキシ）イ
電ノ］アセチル〕ア建ノ）−５−（メチルチオメチル）
竜フー暴−工ムー４−カルボン酸ｓ　５７１１異性体 上記１積で得大塩の愈ｉ１　ｆ　７．６　ｍの６７−ぎ
酸で溶解し、これを４５℃で１０分間かきまぜる。 トリフェニルカルビノールを分離し％　４７−ｗ鹸で洗
う。乾燥後、Ｌ４５４ｔの生成物を得る。溶媒を約ｓ５
℃で減圧下に追出し、その残留物を水で溶解する。これ
を砕き１分離し、水で洗う、得られた粗生成物に、同じ
方法でさらに処理して得大ｔＬＳ１９ｆＯ粗生成物を加
える。この生成物を（Ｌ５Ｍ酸性炭酸す）９りムに濤解
し、次いで５・ｆのシリカに黴着させる。４−〇の酸性
炭酸ナトリウムを含む塩化ナトリ？Ａ水１１１Ｅ（ｊＭ
）−ｔ”１１１ｍ１する。所察生虞物を含む両分を酢酸
で酸性化する（ｐ”）ｓ精製され大生成物が１ｍする。 −一温度で５０分間放置し、次いで分離し、水で４１１
ペースト状となす。減圧下に乾燥し、（Ｌ７０８ｆの所
期生成物を得ゐ。 分　析：　Ｃ１１Ｈ１＠　（％　Ｎ＠　１ｇ　ｕｓ　Ｏ
ｔ　Ｓ　４針算：　Ｃ９Ｇ４（Ｌ７　！Ｉ＄＆Ｉ　Ｎ９
１１４０１４１１！実測：４ａ７　　　瓢ア　　１＆！
１曳５ＮＭＩスペクトルＣＤＭ８０）ｐν墓 １．２４　（ｔ　）　：　Ｃｏ＠　ＣＨａ　−Ｃ７ｉｐ
　　Ｊ＝７１１１２　　　：Ｃシー８− １２Ｂ＜Ｑ）：Ｃｏｇ−ＣＪｉ、−ＣＨ！　Ｊ＝ｘ７Ｈ
Ｎχ１１　　：チアゾールのＨ。 １１２＃０７−（２−（２−）！？＊７ｔ／−４−チテ
ゾ９＃）−１−（＄１−ジメチルエシキ１／＊＃ぽニル
メト今ジイミノ）ア七ドアミド〕−墨−メナ慶チオメチ
ル七７−墨−工ム−４−１ルプン讃の＠ｙｍ員愉体のシ
ラエチルアミンｊｌｌ（象嚢された璽−−ツバ幽履嬉・
１−４（１６！１４．２に記載）、２１−の環化メチレ
ン及びａ５−のピリジンの温金物に１７ｍ＠壌化ベンゾ
イルを滴下し、この温金物を１時間か全盲ぜ、その後に
２ｓ−の（Ｌ２ＳＮ塩酸を加えた０次いでこの温金物を
水洗し、乾燥し、１ｉＪｊ乾圃さ曽た。その残留物を２
５−の酢酸エチルで溶解し、その温金物をｒ遥した。 Ｐ濠に１−のシラエチルアミンを加え、続いて＄８−の
エーテルをゆっくりと纏えた。温金物を氷冷し、真ＩＩ
Ｐ遥し、ＩＪＬＩＩＩ＆物をニー？＃″ｅ洗い、乾燥し
てａｚｓの墨−メチルチオメチ＃−７−（２−（２−）
ツナルアミノ−４−チアゾリル）−２−ペンゾイルオ今
シイセノアセトアミド〕七７−５−工ム−４−＊ルーン
酸を得た。 工程Ｂ：ｓ−メチルチオメチル−７−（２−（２−アミ
ノ−４−チアゾツｈ）−２−ペンゾイルオキシイミノア
竜ドア鷹ド〕セフ−５−工ム−４−力＃ぽン酸 工程ムの生成物と凰５−の４７％ぎ酸水溶液との混合物
を４５’Ｃで１０分間か全盲ぜ、真ＷＩＰ遥した。Ｐ箪
を墨Ｓ℃て滅臣下に蒸発乾固し、その残留物を水で薯解
し、真空−遥した。乾燥生成物をシリカゲルでターマシ
ダテフイーＬ、、１４１Ｇの重炭酸す）９つ＾を會むｉ
Ｍ水酸化ナトツウム漕液で１ｌｌｌｌＬ、てａ５？！−
の墨−メチルチオメチ★−ｙ−（２−（２−アミノ−４
−チアゾ啼ル）−２−ペンゾイルオキジイミノアセドア
攬ド〕セアー１−エム−４−ｍ１ルポンーを得たＯ酊ｚ
２０崩℃（分解）。 ４ＬＪＬ：Ｃ＊５Ｍ５ｅＯｓＮｓｌｌｓ　　ＭＷｍＳｉ
＆４０４計算：　Ｃｓ４χｌ　　１１１Ｇ＆４　　Ｎ％
１五１　繻ｆｉｌｌＬ。 実温：　　　ａｚｓ　　　＆７　　１ｔｏ　　　１ｙ、
ｙ異性体 ｓ１墨ダの７−（２−（２−ア之ノー４−チアゾツル）
−１−メジ今シイ電ノアセロ１ド〕−１−メ）今ジメチ
ル七アー暴−エムー４−ＪＦルボンーの腸ｙ＋ａＭ性体
（公告された璽−四ツパ特許出願嬉・１−４＠＠！２４
．２に記載）を２−の１Ｍ−蒙す）ツウムメタノーｈｉ
ｌｌ液に１１ｍ１シてなる嬉液にＳ−のエタノールを添
加し、次いでその混合物を真空−遥した。ナ）ツ會ム塩
をエタノ、−ル、次いでエーテルで洗い、乾燥し、５−
のジメチルホルムアミドに・℃で溶解した。＆２ｙｄの
跡鹸１−プ田ムエチルを加え、その温金物を富温で２０
分間かきまぜ、その後５ＨＩＩの酢酸エチルと１０−の
水を加えた。水性相を酢酸エチルで抽出し、−緒にした
有ａｍを重炭酸す）ツウ４五水溶液で洗い、次いで水洗
し、乾燥し、滅臣下にａ幾晩−した。 その残留物をエーテルで洗い、乾燥して１７ｓ＃の３−
メジキシメチ＃−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
９＃）−２−メジキシイミノアセジアミド〕セフ−３−
工ム−４−カルボン酸１−（１−オキソエチル）オ中ジ
エチルのｓｙｓ＊Ｑ性体を得た。 ＮＭＲＸペタシル（シェープ田りｗ讐ホルム）４９ＰＰ
■（チアゾールの６−水素）、翫９ｓ〜４１５ｐｐｍ（
７−水素）、ＬＩＪＳ−翫１ｓｐｐｙｍ（６−水嵩）、
４１４）ν、、（−ＣＭ、Ｏ−の水嵩）、ｓ　ｓ　ｓ　
ｐ）＋＋ａ　（−００ＨＩ　（）水素）、ｌｌｐｐｍ（
−ｏｃ−ｃｉｉ、の水嵩）のビータ。 例１１：１−１ｔ４Ｐ＆メ　５−１−　２−　２−１１
７−の７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ亨ル）−２
−ｗＦｗキシイミノアセトアミド）−暮−メ）中シメチ
にセフ−３−工ム−４−カルぎン酸の−ｙ＋ａ＠愉体（
公＊された冒−璽ツパ特許出願第魯１−４・・！２４．
２１に記職）、魯−の水及びＩＬ７−の）ツェナ慶アミ
ンの溶液に１６２−の環化パ＃ミシイルを加え、その温
金物を１時間か會まぜ、Ｐ遥した。Ｐ液に墨〇−の塩化
メチレンｔＩｇえ、温金物のｐＨを！＠囁１１酸の添加
により４に調節した。この混合物を一過し、Ｐ液を減圧
下にｍｍｔｉｉｉ＊曽た・残留物を６・−のアセトンに
Ｓ解し、活性炭で４６厘し、Ｐ遥した。フィルターをア
セシンで洗い、−筐を減圧下にｍ角乾固−１！曹た。ａ
ｗｅをイソプ冒ビルエーテルで漕解し１真１１Ｐ遥し、
生處物をｔ＊Ｌ、て＆Ｈ７４ｆＯ５−メ）中シメナに−
ｙ−（ｉ−（ｚ−アミノ−４−テアゾリル）−２−（１
−オ今ソヘ命ｔデシルオ今ジイミノ）アセ）アミド〕セ
フー墨−工ムー４−カルボン酸のｓｙｍ異性体を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭ８０　） Ｚ　＠　！Ｉ　ＰＰ■（チアゾールの５−水嵩）、＆１
４−＆２１ｐｐｍ（４−水ｍｍ）、ＩＬ　７７　ｐνｗ
ａ　（アー水素）、４１４１１■（−ｃｍ、ｏ−の水嵩
）、監１・シシ鵬（−ｏｃｇ、の水嵩）のビータ・工ｉ
ム：りｗル響酸シタＩＩＦｆ″ＪＩノイル４８ｇのシタ
胃ドデカノールを２０１Ｍのペン（ンに溶解してなる溶
液を、瓢４ｇのＮ、Ｎ−ジメチルアニリンとａｔｉＦ／
−の傘スゲンを含有する４２−のペン（ン溶濠との混合
物に不ｉｍｐｓ園気下にか會まザながら滴下し、温金物
を１４時開−きまぜ、氷冷した。この温金物を２４ｍの
１に塩酸の添加により酸性化し、デカンテーシ曹ンした
有機４１［奢ＳＬＩＭ＠酸で洗い、ｌＥ燥し、減圧下に
１ｉＪＩＩＥＩＩしてｔ　１１９）１８＃１８シタ１１
　Ｆｌ’１ノイルを得た。 工＠ｍ　　ｉ−メ）午ジメチル−７−（１−（２−アセ
ノー４−チアゾｖ＊）−ｚ−（ｗり胃ドデシルオ中シカ
にプ墨にオキシイミノ）アセトアミＶ）セアー墨−工ム
ー４−力ルポン酸、ｌｙ論員愉体１■７９の尋−メ）今
シメｔルー７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ９ル）
−２−ヒト田キシイミノアセシアｔＦ）セフー墨−工ム
ー４−カルプン酸ｅ１１鵬員愉体とａ５４１１ｊの）９
エデルアミンとの溶液に１１−の工程ムｌｏ生痕物をか
きまぜなが６ｉ１細し、温金物を１ｓ分闘か會まぜ、真
空Ｐ遥しｔ・ＩＪＬＩＩＩ＋物を水洗し、２−のアセシ
ン、２−のメタノール及び３滴の）ツェナ慶アミンの温
金物に溶解した。ｉ１筐を一過し、Ｐ液を２０−の本で
薄め、ａｍ−の１］ＩＩ酸を加えてｐＨ４に調−レｔｓ
ｍ金物を真＊１遍し、生虞物を水洗し、エーテルで洗い
、乾燥して亀５ｓｓｔｅｓ−メ）命シメ？＃−７−（２
−（２−アミノ−４−チアゾ９ｅ）−ｚ−（シ＃シＶデ
シルオ今シカルぽニルオキシイζ））アセ１１ド〕セフ
−墨−工ム−４−３Ｉルぽン酸の１１ｍ尋愉体管得た。 分析：　Ｃ＊ｖＨｓｖＯ＠Ｎ＠１１１　　ＭＷＭ１４２
ＬＩＳ２針算：　　Ｃ１１５１？？　　Ｈ％＆７＠　　
Ｎｍｌｌｔｍｌ　　ｇ１１１１１！−実ｊｌ：　　　５
１１　　４２　　１ｔｆｆｉ　　　１ｇＬ１纏剤Ｓ：下
記の処方の注射用調合剤を調製した。 ３−メチルチオメチル−７−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メト中ジイミノアセトアミド〕
セフ−５−エム−４−カルボン酸、−１烏員性体−−−
−−−−−−−−−−５００ダ無−水性補助剤−−−−
−−５ｃｃとするに要する量同−量の無菌栄養媒ＪＩｔ
を配分しである一組の試験管を用意する・各試験管に量
配増加させて研究化合物を分配し、次いで各試験管に菌
株を接穂する。イン中エペーターで５７℃において２４
時間（２４Ｈ）又は４８時間（４８１１）イン午ユベー
シ習ンした後、増殖の抑止を光線透過により計価する・
これは最小抑止濃度Ｍ、　１．　Ｃ，（μＩ／傷”で表
わされる）を決定せしめる・ 下記の結果が得られた。 例１の化金物 例２の化金物 ＠９の化合物 例１・の化合物 例１１の化合物 例１２の化合物 以下の表において、用いた一株は次の遺りである。 Ｍ果は、２４時間インキエベーシ習ン後のＭＩＣで表わ
す。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　次の一般式（■１） １１巣性体 【ここで、凰は多くとも４個の炭素原子を有する直鎖若
   しくは分岐鎖状のアルキル、アルケニル、γに今エル着
   しくけジターアルキル基或い紘アシル基を表わし、これ
   らの基のそれでれは置換されていてもよく、或いは 凰はγｋ】命１／禽〜ｇｓル基を貴わし、ムは水素原子
   、等価のアルカリ金属、アＡ１９±金属、！ダ専シウム
   、アンモニウム又紘有繍アミノ塩基を表わし、或いは ムは容易に解−で會るエステル基の残基を表わし、 凰１ａは多くとも６個の炭素原子を有する直鎖若しくは
   分岐鎖状のＴ＃會ル（へ？璽原子で中断されていてもよ
   い）、γにケａ＊＊ｔ、＜はアル中嘉ル基叉は置換され
   ていてもよいアラ−に午ル基を表わし、 臘は１１．１又は意に等しく、 ！＠はスル傘キシｙｅｔ、＜はスル本ンの影で酸化され
   ていてもよい硫黄原子又嘘酸嵩原子を表わす）の化金物
   並びに式（■？）の化金物の無一文は畜機酸との壊。
2. （２）　　次の一般式（１） ％式％ （ここで１．ム及び鳳は特許請求の範囲第１項記載の通
   りであり、 １ｍは多くとも４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分
   岐鎖状のアル中ル、アル＋１＃着しくはアルキニル基又
   は置換されていてもよいアテーにキル基を表わし、 Ｘは硫黄原子又は酸素原子を表わす） に相当する特許請求の範冑第１項記載の化金物並びに式
   （１）の化金物の無機又は有機酸との複。
3. （３）Ｒが１〜４偵の炭素原子を有し、そして遊離の、
   エステル化され若しくは塩形成されたカルぽ中シル基で
   着しくはアミノ基で置換されていてもよい直鎖若しくは
   分岐鎖状のアルキル若しくはアルコキシ基を表わし、Ｒ
   ａが多くとも６個の炭素原子を有するアル中に基を表わ
   す特許請求の範囲第２項記載の一般式（Ｉ）の化金物。
4. （４）ｌ麿がメチル基を表わし、鳳がＯの数を表わす特
   許請求の範−第！又は１項記載の一般式（Ｉ）の化金物
   。
5. （５）次の一般式（ＩＡ） （ここでＲ，ｍｌ、ＸＩＬび１ｍは特許請求の範囲第２
   項記載の過りてあり、ｌは水素原子又は１〜Ｓ個の炭素
   原子を含盲する置換されていて鳴よい直鎖若しくは分岐
   鎖状のアルキル基を表わし、Ｄは１〜１５個の炭素原子
   を含有する置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖、状の
   アルキル又はアルコキシ基を表わす） に相当する特許請求の範囲第２項記載の化金物並びにそ
   れらの無機又は有機酸との塩。
6. （６）Ｄが１〜５個の炭素原子を含有する置換されてい
   てもよい直鎖又は分岐鎖状のアルキル又はアルコキシ基
   を表わすことを特徴とする特許請求の範囲第５項記載の
   化金物。
7. （７）化合御名が下記の通りである特許請求の範囲第２
   項ｉｉ２載の式（Ｉ）のいずれかの化金物、５−メジキ
   シメチル−７−（（２−（ｚ−アミノチアゾール−４−
   イル）−叩一メ）中シイセノアセチル〕アミノ）モアー
   ５−工ムー４−力にポン酸、 ３−メチルチオメチ＃　−７−（（２−（２−アミノチ
   アゾール−４−イル）−２−メトキシイセノアセチルコ
   ア建ノ〕セｙ−５−工ム−４−１ルポン喰、並びに これらのアルカリ金属、アルカリ土金属、！ダネシウム
   、アンモ慕ア、有機ア之ノ塩基及び酸との壊及びそれら
   の容易に解袈できるエステル。
8. （８）　　特許請求の範−第１項記載の式（■＠）の化
   合物を製造するにあたり、次式（１） （ここで虱、Ｘ″及びｌ＠易は特許請求の範囲第１項記
   −の通りであり、ム０は水素原子又は容易に解装できる
   エステル基の残基を表わす）の化合物を次式（璽） （ここでＲ１は水素原子又は７１ノ基の保議基を表わし
   、Ｒ１は多くとも４個の炭素原子を有する直鎖若しくは
   分岐鎖状のアル午ル、アルケニル、アルキニル若しくは
   シタ胃アルキル基を表わし。 或いはＲ１はアシル又はアルコキシカルボ１に基を表わ
   し、そしてこれらの基のそれでれは置換されていてもよ
   い） の化合物又はこの酸の官能性誘導体と反応さ曽て次式（
   Ｖ） （ここで１、ｌ　ｌ　、　Ａ　＊、Ｒ＠ａ、　Ｘ”１１
   ｔＵ１１１ｒｌ；Ｎ１１ｉ記の意味を有する） の化合物を得、所望ならば、ｍが０に等しく且つＸＩが
   硫黄又は酸素原子を表わす場合にはこの化金物を酸化剤
   で処理してｎが１又は！に噂しく且つＸ＠がスルホキシ
   ド若しくはスルホンの形で酸化された硫黄原子叉は＊＊
   ＊子を表わす式（Ｉｔ）の化合物を得、この式０／）の
   化合物に必要ならば又は所望ならば下記の反応、即ち ａ）　　エステル基叉はアミ７基の保護基の全部又は一
   部の加水分解、水添分解又はチオ尿素の作用による解−
   １ ｂ）カルブ命シル基のエステル化又は塩基による塩形成
   、及び（又は） Ｃ）ア亀ノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すことを特
   徴とする式（Ｉ’）の化金物の製造法。 （９１４１許−求の範−１１１項記載の式（Ｉ’）の化
   金物を製造するにあたり、次式（Ｖ） （ここでＲ１、Ｒ１、Ａ＠　及びｎｔｊ轡許請求の範囲
   第８項記載の意味を有する） の化合物を次式 ％式％ （ここでＲ１１は特許請求の範囲第１項記載の意味を有
   する） の化合物で処理するか、或いはまず宜−メルカプトビリ
   ジンＮ−オキシドで、次いで次式１式％ （ここでＲ’ａは前記の意味を有する）の化合物で処理
   して前記のような式（ＩＮ）の化合物を得、所望ならば
   、ｍｔｌｌｅにｉしく且つＸＩが硫黄又は堕素原子を表
   わす場合には式（１／）の化合物を酸化剤で処理してｎ
   が１又は２に等しく且つＸ・がスルホキシド若しくはス
   ルホンの形で酸化された硫黄原子又は酸素原子を表わす
   式（Ｐりの化金物を得、必要ならば又は所望ならばこの
   式（ｌ／）の化合物に下記の反応、即ち −）　　エステル基又はアミノ基の保護基の１番基番全
   部又は一部の加水分解、水添分解又はチオ尿素による解
   −１ ｂ）　　カルボ中シル基のエステル化又は塩基による塩
   形成、及び（又は） Ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すことを特
   徴とする式（１’）の化金物の製造法。 ０１　１ｋがアミノ基の保護基を表わす式（ｉｆ）の化
   金物が用いられ、そして式（ＩＩＩ）の酸の官能性誘導
   体がスルホン酸との混成無水物であることを特徴とする
   特許請求の範囲第８項記載の式（Ｉ’）の化合物の一造
   法。 Ｕ　　特許請求の範囲第１項記載の式（１’）の化合物
   を製造するにあたり、次式（ｕ’　）（ここでＲ’ｍ、
   ｎ、　Ｘ’及びム１は特許請求の範囲第１項記載の意味
   を有する） の化合物を次式（ＩＩＩ’　） ＯＣＲ。 （ここで粘はアミノ基の保霞基を表わす）の化合物又は
   この酸の官能性誘導体て処理して次式（■１） （ここでＡ’％Ｒ＠、、Ｒ’１％Ｘ’及（ｊ　ｍ　ハ前
   記ｔ）　意味を有する） の化合物を得、式（ｗｌ）の化合物を温和な条件下に酸
   で処理して次式（Ｍ） ｖ化合物を得、所望ならばこの化合物をエステル化し又
   は塩形成し、塩基の存在下に次式１式％ （ここでＲｄは多くとも６個の炭素原子を有する璽鎖苦
   しくは分麩鎖状のアルキル、アルケニル、アル中ＸＬｋ
   若しくはシフ−アルキル基又はアシル若しくはアルコキ
   シカルぽニル基を表わし、そしてこれらの基のそれでれ
   は置換されていてもよく、Ｈａｌはハ胃ゲン原子を表わ
   す） の官能性誘導体で処理して次式（■） （ここでＲ″１、Ｒ’ａ、　Ｒｄ、ム１、Ｘｌ及びｎは
   前記の意味を有する） の化合物を得、式（■）の化合物を加水分解、水添分解
   又はチオ尿素による作用に付してアミノ基の係−基１１
   ．を除去し、所望ならば又は必要ならば王妃の反応、即
   ち ａ）エステル基の除去 ｂ）　　カルボキシル基のエステル化又は塩基による塩
   形成、及び（又は） Ｃ）アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すことを％
   鎗とする式（１’）の化合物の一造法。 Ｑ４藁剤としての特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ′
   ）に相当する化合物並びにそれらの−薬上許婆できる酸
   塩。 Ｑ３　　特許請求の範囲第２〜４項のいずれかに記載の
   式（１）の化合物並びにそれらの−梁上許容できる酸塩
   である特許請求の範囲第１２項記載の薬剤。 Ｉ　％Ｗｆａｌ求の範囲第５又は６項記載の化合物並び
   にそれらの製薬上、許容できる酸塩である特許請求の範
   囲第１２項記載の薬剤。 ａｌ　　特許請求の範囲第７項記載の化食物並びにそれ
   らの製薬上許容モきる壕である特許請求の範囲第１２２
   項記載薬剤。 ｎ　　特許請求の範囲第１２〜１５項のいずれかに記載
   の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬
   組成物。 Ｑη　特許請求の範囲第１項記載の式（■１）の化合物
   の瓢造に必要な新規な工業用化合物としての次の一般式 （ここでＸ’、Ｒ’ａ、ｎ及ヒＡハ４１Ｎ１１１求ｆ）
   １１１１１１４１項記載の意味を有し、Ｒｏ及びＲ１１
   は、Ｒ１１がアミ７基の保論基を表わし且つＲ＠がｎ　
   ｌ　（ｎ　ｌは特許請求の範囲第８項記載の意味を有す
   る）を表わすようなものである） の化合物。