JPS58167587A - 二環式フエノ−ルエ−テル、その製造法及びこれを含有しアレルギ−性疾患を撲滅する薬剤 - Google Patents
二環式フエノ−ルエ−テル、その製造法及びこれを含有しアレルギ−性疾患を撲滅する薬剤Info
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- JPS58167587A JPS58167587A JP58036766A JP3676683A JPS58167587A JP S58167587 A JPS58167587 A JP S58167587A JP 58036766 A JP58036766 A JP 58036766A JP 3676683 A JP3676683 A JP 3676683A JP S58167587 A JPS58167587 A JP S58167587A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規二環式フェノールエーテル、その製造法
並びにこの化合物を含有する薬剤に関する。
並びにこの化合物を含有する薬剤に関する。
新規化合物並びにその薬理学上認容性塩は、経口的に既
に低用量で皮膚及び気管支系の過敏症反応に対して抑制
作用をする。若干の抗水腫効果が観察された。同時に該
化合物は、アレルゲンによって遊離した調停体、例えば
ヒスタミンに拮抗作用を有する。
に低用量で皮膚及び気管支系の過敏症反応に対して抑制
作用をする。若干の抗水腫効果が観察された。同時に該
化合物は、アレルゲンによって遊離した調停体、例えば
ヒスタミンに拮抗作用を有する。
類似構造の化合物は、ドイツ特許公告公報第２９０１３
３６号に記載されている。ところで、クマリン基の代り
にベンゾフラン基、ベンゾチオフェン基又はベンゾピロ
ル基を有する化合物もすぐれた抗アレルザー作用を示す
ことが判明した。
３６号に記載されている。ところで、クマリン基の代り
にベンゾフラン基、ベンゾチオフェン基又はベンゾピロ
ル基を有する化合物もすぐれた抗アレルザー作用を示す
ことが判明した。
本発明によって、一般式（Ｉ）：
〔式中Ｒ１は水素又は低級アルキル基を表わし、Ｒ２は
水素又はアシル基を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原子又
は冊基を表わし、Ｙは基−００−ＯＨＲ，−又は基−０
０−０＝ＯＲ４Ｒ５（Ｒｓは水素、場合によりアリール
基マ置換されているアルキル基又は炭−素原子３〜７個
を有するシクロアルキル基であり、Ｒ，及びＲ５は同−
又は異なっていてもよく、それぞれ水素、低級アルキル
基、場合によりアリール基で置換されている炭素原子２
〜１６個を有するアルケニル基又はアリール基！ある、
か又はＲ１及びＲ，は０原子と一緒に炭素原子３〜７個
を有するシクロアルキル環を形成する）を表わす〕の二
環式フェノールエーテル並びに薬理学上認容性酸とのそ
の塩が得られる。
水素又はアシル基を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原子又
は冊基を表わし、Ｙは基−００−ＯＨＲ，−又は基−０
０−０＝ＯＲ４Ｒ５（Ｒｓは水素、場合によりアリール
基マ置換されているアルキル基又は炭−素原子３〜７個
を有するシクロアルキル基であり、Ｒ，及びＲ５は同−
又は異なっていてもよく、それぞれ水素、低級アルキル
基、場合によりアリール基で置換されている炭素原子２
〜１６個を有するアルケニル基又はアリール基！ある、
か又はＲ１及びＲ，は０原子と一緒に炭素原子３〜７個
を有するシクロアルキル環を形成する）を表わす〕の二
環式フェノールエーテル並びに薬理学上認容性酸とのそ
の塩が得られる。
更に本発明によって、一般式（１）の化合物を含有する
薬剤並びにか＼る薬剤を製造するための一般式（１）の
化合物の使用が得られる。
薬剤並びにか＼る薬剤を製造するための一般式（１）の
化合物の使用が得られる。
Ｒ１、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５が表わす低級アルキル基は炭
素原子１〜６個、殊に１〜４個を有し、直鎖状又は分校
状であってもよい。好ましいのはメチル−、イソゾロピ
ル−及び！ｐピル基である。Ｒ，及びＲ６が表わすアル
ケニル基は直鎖状、分枝状又は環状であってもよく、二
重結合１〜３個を有する。好ましいのはファルネシル〜
、ゲラニル−及び（２，６，６−）リフチル−１−シク
ロヘキセニー１−イル）−ビニル基でアル。アリール″
ｔ’置換されているアルケニル基とは、殊にスチリル基
である。
素原子１〜６個、殊に１〜４個を有し、直鎖状又は分校
状であってもよい。好ましいのはメチル−、イソゾロピ
ル−及び！ｐピル基である。Ｒ，及びＲ６が表わすアル
ケニル基は直鎖状、分枝状又は環状であってもよく、二
重結合１〜３個を有する。好ましいのはファルネシル〜
、ゲラニル−及び（２，６，６−）リフチル−１−シク
ロヘキセニー１−イル）−ビニル基でアル。アリール″
ｔ’置換されているアルケニル基とは、殊にスチリル基
である。
Ｒ，、Ｒ，及びＲ，に含まれるアリール基は好ましくは
７エ二ル基であり、これは所望によりハロゲン、低級ア
ルキル又は低級アルコキシで置換されていてもよい。置
換分Ｒ２のアシル基は、炭） 素原子１〜５個を有し場合により所望によって置換され
ているアリールを置換されている低級アルカノイル基（
例えば、フェナセチル）、炭素原子３〜６個を有し場合
によりアリール１置換されている低級アルケノイル基、
例えばフナモイル基、又は場合により／＼ロゲン、ヒ１
０キシル、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ア
ミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、
低級アルキルスルホニル又はシアノで置換されているア
ロイル基を表わす。
７エ二ル基であり、これは所望によりハロゲン、低級ア
ルキル又は低級アルコキシで置換されていてもよい。置
換分Ｒ２のアシル基は、炭） 素原子１〜５個を有し場合により所望によって置換され
ているアリールを置換されている低級アルカノイル基（
例えば、フェナセチル）、炭素原子３〜６個を有し場合
によりアリール１置換されている低級アルケノイル基、
例えばフナモイル基、又は場合により／＼ロゲン、ヒ１
０キシル、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ア
ミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、
低級アルキルスルホニル又はシアノで置換されているア
ロイル基を表わす。
前記のすべての基の低級アルキル基はそれぞれ炭素原子
１〜６個、好ましくは１〜４個を有し、直鎖状又は分枝
状ｆあってもよい。アロイル基は、例えばベンゾイル−
及びす７トイル基である。
１〜６個、好ましくは１〜４個を有し、直鎖状又は分枝
状ｆあってもよい。アロイル基は、例えばベンゾイル−
及びす７トイル基である。
更に、Ｒ２は炭素原子４〜８個を有するカルｉ環式カル
ゼン酸の酸基であってもよい。置換分Ｒ２の定義のアリ
ールという用語は、好ましくは場合によりハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ、アミノ又はニトロで置換
されているフェニル又はす７チルである。ハロゲン原子
としては、弗素、塩素及び臭素が該当する。
ゼン酸の酸基であってもよい。置換分Ｒ２の定義のアリ
ールという用語は、好ましくは場合によりハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ、アミノ又はニトロで置換
されているフェニル又はす７チルである。ハロゲン原子
としては、弗素、塩素及び臭素が該当する。
Ｘ及びＹがフェニル部と形成することのできる基体はク
マラノー２−オン、クマラン−３−オン、オキシンｒ−
ル及びチアナフチノー３−オンである。
マラノー２−オン、クマラン−３−オン、オキシンｒ−
ル及びチアナフチノー３−オンである。
オキシゾロビル基は、一般にそれぞれの環系の４−１５
−又は６−位に存在する。
−又は６−位に存在する。
実施例に挙げられた化合物の外に、本発明の課題は殊に
実施例に挙げられた置換分のそれぞれの可能な組合せを
有する物質１ある。
実施例に挙げられた置換分のそれぞれの可能な組合せを
有する物質１ある。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造法は、公知方
法１一般式（鳳）： 〔式中Ｒ１、Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕の化合物
を、一般式（Ｉ）： Ｌ−ＯＨ，ＯＨ２ＣＨ２−Ｍ （Ｈ）〔式
中り及びＶは反応性基を表わす〕の化合物及び一般式（
■）： 〔式中Ｒ８は前記のものを表わす〕の化合物と反応させ
、続いて所望により基Ｒ２を公知方法によって他の基Ｒ
２に変換し、Ｒ，が水素を表わす場合 ゛には場合によ
り化合物Ｒ，０ＯＲ５又はその反応性誘導体と縮合させ
、Ｙが基−００−０＝ＯＲ，Ｒ，を表わす場合には所望
により二重結合を還元し、こうして得られた反応生成物
を所望により薬理学上認容性環に変えることを特徴とす
る。
法１一般式（鳳）： 〔式中Ｒ１、Ｘ及びＹは前記のものを表わす〕の化合物
を、一般式（Ｉ）： Ｌ−ＯＨ，ＯＨ２ＣＨ２−Ｍ （Ｈ）〔式
中り及びＶは反応性基を表わす〕の化合物及び一般式（
■）： 〔式中Ｒ８は前記のものを表わす〕の化合物と反応させ
、続いて所望により基Ｒ２を公知方法によって他の基Ｒ
２に変換し、Ｒ，が水素を表わす場合 ゛には場合によ
り化合物Ｒ，０ＯＲ５又はその反応性誘導体と縮合させ
、Ｙが基−００−０＝ＯＲ，Ｒ，を表わす場合には所望
により二重結合を還元し、こうして得られた反応生成物
を所望により薬理学上認容性環に変えることを特徴とす
る。
一般式（１）の化合物の反応性基り及びＭとしては、塩
素、臭素、メシルオキシ及びトシルオキシが該当する。
素、臭素、メシルオキシ及びトシルオキシが該当する。
本発明による方法は、例えば先づ一般式（１）の化合物
を一般式ＣＭ＞の化合物と縮合させ、得られた反応生成
物を単離するようにして行なう。次い１この中間生成物
を一般式（ｆｌ）の化合物と反応させる。反応は、好ま
しくはアルカリ性媒体、例えば低級アルコール、例えば
イソゾロ・ぞノール中１ナトリウムイソゾロ・ξル−ト
の存在でか又はジメチルホルムアミド又はテトラヒドロ
７ラン中で炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在で
行なう。
を一般式ＣＭ＞の化合物と縮合させ、得られた反応生成
物を単離するようにして行なう。次い１この中間生成物
を一般式（ｆｌ）の化合物と反応させる。反応は、好ま
しくはアルカリ性媒体、例えば低級アルコール、例えば
イソゾロ・ぞノール中１ナトリウムイソゾロ・ξル−ト
の存在でか又はジメチルホルムアミド又はテトラヒドロ
７ラン中で炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在で
行なう。
他の別法は、先づ一般式（１）の化合物を一般式（１）
の化合物と反応させることである；続いて得られた反応
生成物を一般式（Ｆ／）の化合物と反応させて一般式（
１）の所望の最終生成物が得られる。
の化合物と反応させることである；続いて得られた反応
生成物を一般式（Ｆ／）の化合物と反応させて一般式（
１）の所望の最終生成物が得られる。
一般式（１）の基Ｒ２の他の基Ｒ２への後からの変換は
、例えばＲ２が水素を表わす一般式（１）の化合物を、
化合物Ｒ２−Ｚ（Ｚは反応性基である）〒アシル化して
行なう。それ故Ｒ２＝水素の一般式（１）の化合物は、
一般式（１）の他の化合物を製造するた吟の重要な中間
生成物〒ある。反応性基２は、ペプチド化学ｆカルゼン
酸の活性化に使用するすべての基、例えばハロゲン原子
、アジド−、アルキルオキシ−、アリールオキシ−及び
アシルオキシ基であってもよい。
、例えばＲ２が水素を表わす一般式（１）の化合物を、
化合物Ｒ２−Ｚ（Ｚは反応性基である）〒アシル化して
行なう。それ故Ｒ２＝水素の一般式（１）の化合物は、
一般式（１）の他の化合物を製造するた吟の重要な中間
生成物〒ある。反応性基２は、ペプチド化学ｆカルゼン
酸の活性化に使用するすべての基、例えばハロゲン原子
、アジド−、アルキルオキシ−、アリールオキシ−及び
アシルオキシ基であってもよい。
一般式（Ｉ）の基Ｒ２を後から変換する他の方法は、公
知方法によってアシル基Ｒ２０１種又は数種の置換分を
、例えばエステル化、けん化、還元、アルキル化、アシ
ル化、水素添加分解、酸化、アミン化又は脱離によって
アシル基Ｒ２の他の１種又は数種の置換分に変換するこ
と１ある。
知方法によってアシル基Ｒ２０１種又は数種の置換分を
、例えばエステル化、けん化、還元、アルキル化、アシ
ル化、水素添加分解、酸化、アミン化又は脱離によって
アシル基Ｒ２の他の１種又は数種の置換分に変換するこ
と１ある。
所望によって行なうべきＲ３が水素原子を表わす一般式
（１）の化合物のカルゼニル化合物Ｒ，０ＯＲ５又はそ
の反応性誘導体での縮合は、好ましくは有機溶剤中１水
を脱離する薬品の存在で、例えば低級アルコール中か又
はドルオール中で水酸化カリウム又はアンモニア又はド
ルオールスルホン酸の存在で行なう。
（１）の化合物のカルゼニル化合物Ｒ，０ＯＲ５又はそ
の反応性誘導体での縮合は、好ましくは有機溶剤中１水
を脱離する薬品の存在で、例えば低級アルコール中か又
はドルオール中で水酸化カリウム又はアンモニア又はド
ルオールスルホン酸の存在で行なう。
Ｙに対する基−００−０−ＯＲ４Ｒ５の還元は、例えば
水素で貴金属、例えば・ぞラジウム又は白金の存在１行
なうことが１きる。
水素で貴金属、例えば・ぞラジウム又は白金の存在１行
なうことが１きる。
一般式（１）、（璽）及び（Ｗ）の原料化合物は、文献
の公知物質であるか又は文献の公知方法と同じようにし
て製造することが〒きる。
の公知物質であるか又は文献の公知方法と同じようにし
て製造することが〒きる。
薬理学上認容性塩は常法で、例えば一般式（Ｉ）の化合
物を、非毒性無機又は有機の酸、例えば塩酸、硫酸、燐
酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サ
リチル酸、マロン酸、マレイン酸又はコハク酸で中和し
て得られる。
物を、非毒性無機又は有機の酸、例えば塩酸、硫酸、燐
酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、サ
リチル酸、マロン酸、マレイン酸又はコハク酸で中和し
て得られる。
薬剤を製造するためには、一般式（１）の化合物を公知
方法を適当な担持物質、芳香物質、風味物質及び着色物
質と混合し、例えば錠剤又は糖衣錠として成形するか又
は適当な助剤を添加して水又は油、例えばオリーブ油に
懸濁又は溶解する。
方法を適当な担持物質、芳香物質、風味物質及び着色物
質と混合し、例えば錠剤又は糖衣錠として成形するか又
は適当な助剤を添加して水又は油、例えばオリーブ油に
懸濁又は溶解する。
一般式（１）の物質は、液状又は固体形〒経［ｌ的又は
非経口的に使用することが１きる。注射媒体としては、
好ましくは水を使用し、これは注射溶液ｔは常用の安定
剤、溶解助剤及び／又は緩衝剤を含有する。か＼る添加
剤は、例えば酒石酸塩−又は硼ｆｌＩ塩−緩衝剤、エタ
／−ル、ジメチルスルホキシド、錯体形成体（例えばエ
チレンジアミンテトラ酢酸）、粘度を調節スるための高
分子ポリマー（例えば液状ポリエチレンオキシド）又は
水素化ソルビタンのポリエチレン誘導体である。
非経口的に使用することが１きる。注射媒体としては、
好ましくは水を使用し、これは注射溶液ｔは常用の安定
剤、溶解助剤及び／又は緩衝剤を含有する。か＼る添加
剤は、例えば酒石酸塩−又は硼ｆｌＩ塩−緩衝剤、エタ
／−ル、ジメチルスルホキシド、錯体形成体（例えばエ
チレンジアミンテトラ酢酸）、粘度を調節スるための高
分子ポリマー（例えば液状ポリエチレンオキシド）又は
水素化ソルビタンのポリエチレン誘導体である。
固体担持物質は、例えば澱粉、乳糖、マンニット、メチ
ルセルロース、タルク、高分散性珪酸、高分子ポリマー
（例えばポリエチレングリフ−／Ｉ／）〒ある。
ルセルロース、タルク、高分散性珪酸、高分子ポリマー
（例えばポリエチレングリフ−／Ｉ／）〒ある。
経口の使用に適当な調製剤は、所望により風味物質及び
甘味物質を含有していてもよい。外用の使用には、本発
明による物質（１）は・ぞウダー及び軟膏の形で使用す
ることもできる。このためには、該物質を、例えば粉末
状の生理学上認容性希釈剤又は常用の軟膏基質と混合す
る。
甘味物質を含有していてもよい。外用の使用には、本発
明による物質（１）は・ぞウダー及び軟膏の形で使用す
ることもできる。このためには、該物質を、例えば粉末
状の生理学上認容性希釈剤又は常用の軟膏基質と混合す
る。
投与量は受薬者の年令、健康及び体重、疾患の程度、場
合により同時に行なった他の処置の種類、処置のびん度
及び所望の作用の性質による。通常、活性化合物の毎日
の用鼠は０．１〜５０ダ／体重ＩＪ９′ｔ％ある。所望
の効果を得るためには、通常毎日１薗又は数回の使用で
０．５〜４０■／日、好ましくは１．０〜２０岬／日が
有効！ある。
合により同時に行なった他の処置の種類、処置のびん度
及び所望の作用の性質による。通常、活性化合物の毎日
の用鼠は０．１〜５０ダ／体重ＩＪ９′ｔ％ある。所望
の効果を得るためには、通常毎日１薗又は数回の使用で
０．５〜４０■／日、好ましくは１．０〜２０岬／日が
有効！ある。
実施例に記載した物質の外に、本発明マは次の化合物が
すぐれている： ６−（３−（４−ベンズアミドルビペリツノ）ノロボキ
シ〕−２−インプロピリデン−ベンゾ［ｂ）チオフェノ
−３−オン。
すぐれている： ６−（３−（４−ベンズアミドルビペリツノ）ノロボキ
シ〕−２−インプロピリデン−ベンゾ［ｂ）チオフェノ
−３−オン。
６−（３−（４−フェニルアセトアミド−ぎベリジノ）
ゾロボキシ〕−２−イソ！口ぎりデンーベンゾ（ｂ）チ
オフェノ−３−オン。
ゾロボキシ〕−２−イソ！口ぎりデンーベンゾ（ｂ）チ
オフェノ−３−オン。
６−＜３−（４−（２−ニトロ−ベンズアミド）ピペリ
クツ〕ゾロポキシ〉−２−インゾロビリデン−ペン！〔
ｂ〕チオ７エ／−３−オン。
クツ〕ゾロポキシ〉−２−インゾロビリデン−ペン！〔
ｂ〕チオ７エ／−３−オン。
実験成績証明書
抗原で誘発された受動感作モルモットの気管支けいれん
（Ｂｒ５ｐ ）の抑制。
（Ｂｒ５ｐ ）の抑制。
例 ２ｇ ３．０ 経口 ５１例 ４
ａ １．５ 経口 ９６例 １
１．５ 経口 ４８例 ２ａ ３．０
経口 ９２例 ２マ ３．０ 経口
５６テイアラミド １００．０ 経口
０２００．０ 経０ １
７ 抗血清の製造： 抗原は２回再結晶させた卵のアルブミンである。抗原（
５ダ／＃Ｉ／）と７０インｒ捕助液との等容量の食塩溶
液を乳化させ、０．１５ｍ／を、雄の成体モルモットの
各々の後足に注射した〔ダビエス及びジＥ ン’７ ン
（ＤＡＶ工Ｉｓ ａｎｄ ＪＯＨＮＳＯＮ ）：工ｎｔ
、Ａｒｃｈ、Ａ１１ｅｒｇｙ ４１巻、６４８〜６５４
頁（１９７１年）〕。
ａ １．５ 経口 ９６例 １
１．５ 経口 ４８例 ２ａ ３．０
経口 ９２例 ２マ ３．０ 経口
５６テイアラミド １００．０ 経口
０２００．０ 経０ １
７ 抗血清の製造： 抗原は２回再結晶させた卵のアルブミンである。抗原（
５ダ／＃Ｉ／）と７０インｒ捕助液との等容量の食塩溶
液を乳化させ、０．１５ｍ／を、雄の成体モルモットの
各々の後足に注射した〔ダビエス及びジＥ ン’７ ン
（ＤＡＶ工Ｉｓ ａｎｄ ＪＯＨＮＳＯＮ ）：工ｎｔ
、Ａｒｃｈ、Ａ１１ｅｒｇｙ ４１巻、６４８〜６５４
頁（１９７１年）〕。
動物から血をとり、採集した血清を一２０″Ｃ１保存し
た。
た。
受動感作：
希釈割合ｌ：５０の抗血清０．５ｄの注射を、静脈内に
攻撃前２４〜４８時間に行なった。
攻撃前２４〜４８時間に行なった。
モルモットに、ペントノルビトンナトリウム（４０Ｉｖ
／ｋｇ）で麻酔をかけた。カニユーレを気管及び頚静脈
に結び、肺を、ポンプｆ搏動７２／分及び一定の搏出量
６〜８ｄ−１ｓ膨張させた。
／ｋｇ）で麻酔をかけた。カニユーレを気管及び頚静脈
に結び、肺を、ポンプｆ搏動７２／分及び一定の搏出量
６〜８ｄ−１ｓ膨張させた。
卵のアルブミンを静脈内に注射して誘発させた気管支け
いれんを、コンぜット・レスツー（ＫＯＮＺＥＴＴ Ｒ
Ｏ８ＳＬＫＲ） ニよッテ記載さｈりＪ：ウニして測定
し、コリエール（０ＯＬＬ工ＫＲ）及びジエームズ（Ｊ
ＡＭＩＣ８）によって修正した〔文献：コンゼット・Ｌ
／スラー（ＫＯＮＺＩＣＴＴ ＲＯ８ＳＬＩＣＲ）及び
フリニール（０ＯＬＬＩ鳶Ｒ）〕。
いれんを、コンぜット・レスツー（ＫＯＮＺＥＴＴ Ｒ
Ｏ８ＳＬＫＲ） ニよッテ記載さｈりＪ：ウニして測定
し、コリエール（０ＯＬＬ工ＫＲ）及びジエームズ（Ｊ
ＡＭＩＣ８）によって修正した〔文献：コンゼット・Ｌ
／スラー（ＫＯＮＺＩＣＴＴ ＲＯ８ＳＬＩＣＲ）及び
フリニール（０ＯＬＬＩ鳶Ｒ）〕。
薬剤は、抗原前６０分に経口によって使用した。
計算には、次式を使用した：
ｂ−抗原の注射後の気管支けいれん（トレーシングから
測定、朋）。
測定、朋）。
ｍ−留めた気管カニユーレのアーム１トレーシングの最
大の高さく罷）。
大の高さく罷）。
ａ−）レーシングの前注射の高さく ＸＸ ）。
気管支けいれんの抑制率（％）を、抗原の使用後３分間
に対照群を、薬剤で前処理した群と比較することによっ
て計算した。
に対照群を、薬剤で前処理した群と比較することによっ
て計算した。
コリエール（０ＯＬＩ、工ＥＲ） 、Ｈ，Ｏ，１，、Ｊ
、Ａ、ホルガテ（ＨＯＬＧＡＴＫ ） 、 Ｍ、シャヒ
テル（８０ＨＡＯＨＴＫＲ）：す、プロンフコンストリ
クトール・アタション・オ！・プラデイキンイン・イン
・ザ・ゼイニアーピッグ（ＴＨＥ ＢＲＯＭＯＨＯＯＯ
Ｈ８ＴＲ工０’ｌ’ＯＲＡＯＴニーＯＮ ＯＦ ＢＲＡ
ＤＹＫ工Ｎ工Ｎ 工Ｎ ＴＨＥ ＧＵ工ＮＥＡ−ＰＩＧ
） 、Ｂｒａｔ。
、Ａ、ホルガテ（ＨＯＬＧＡＴＫ ） 、 Ｍ、シャヒ
テル（８０ＨＡＯＨＴＫＲ）：す、プロンフコンストリ
クトール・アタション・オ！・プラデイキンイン・イン
・ザ・ゼイニアーピッグ（ＴＨＥ ＢＲＯＭＯＨＯＯＯ
Ｈ８ＴＲ工０’ｌ’ＯＲＡＯＴニーＯＮ ＯＦ ＢＲＡ
ＤＹＫ工Ｎ工Ｎ 工Ｎ ＴＨＥ ＧＵ工ＮＥＡ−ＰＩＧ
） 、Ｂｒａｔ。
Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１５巻、２９０頁（１９６０
年）。
年）。
コンゼット（ＫＯＮＺＩＴＴ ） 、Ｈ，及びＲ，レス
ツー５ ／ （ＲＯ３ＳＬｌｉＲ） ： ７エルズヒスアンオＡ／Ｐヌング・ツー・ウンターズヒ
ウンゲン・アン・デア・ブロンシアルムスキュラテユー
ル（Ｙｅｒｇｕａｈｓａｎｏｒ４ｎｕｎｇ ５ｕＵｎｔ
＠ｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ ａｎ ｄｅｒ Ｂｒｏｎｃｈ
ｉａｌｍｕａｋｕｌａｔｕｒ）、ナウニン・シュミーデ
ベルクス（Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ
） 、ムｒｏｈ、 ｅｘｐ、 Ｐａｔｈ、 Ｐｈａｒ
ｍａｋ。
ツー５ ／ （ＲＯ３ＳＬｌｉＲ） ： ７エルズヒスアンオＡ／Ｐヌング・ツー・ウンターズヒ
ウンゲン・アン・デア・ブロンシアルムスキュラテユー
ル（Ｙｅｒｇｕａｈｓａｎｏｒ４ｎｕｎｇ ５ｕＵｎｔ
＠ｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ ａｎ ｄｅｒ Ｂｒｏｎｃｈ
ｉａｌｍｕａｋｕｌａｔｕｒ）、ナウニン・シュミーデ
ベルクス（Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ
） 、ムｒｏｈ、 ｅｘｐ、 Ｐａｔｈ、 Ｐｈａｒ
ｍａｋ。
１９５巻、７１〜７４頁（１９４０年）。
次に実施例につき本発明を説明する。
例１
６−（３−（４−ベンズアミド−ピペリジ／）ソロポキ
シ〕−２−シクロヘキシリデンークマラノン−３０ ナトリウム０．５８９ （２５ｍモル）を２−ノロ／Ｉ
！ノール７５１１ｔにとかした溶液に、シクロヘキシリ
デン−６−ヒドロキシークマラノンー３６．１ｇ’（２
５ｍモル）を４０℃ｆ添加し、４０℃で１０分間攪拌し
、３−（４−ベンズアミド−ピペリジノ）プロピルクロ
リド８．４２（３０ｍモル）を添加し、６時間加熱して
還流させ、冷却し、沈澱物をエタノールから再結晶させ
る。
シ〕−２−シクロヘキシリデンークマラノン−３０ ナトリウム０．５８９ （２５ｍモル）を２−ノロ／Ｉ
！ノール７５１１ｔにとかした溶液に、シクロヘキシリ
デン−６−ヒドロキシークマラノンー３６．１ｇ’（２
５ｍモル）を４０℃ｆ添加し、４０℃で１０分間攪拌し
、３−（４−ベンズアミド−ピペリジノ）プロピルクロ
リド８．４２（３０ｍモル）を添加し、６時間加熱して
還流させ、冷却し、沈澱物をエタノールから再結晶させ
る。
融点１７４〜１７５°Ｃの表題化合物８．７り（理論量
の７５≦）を単離する。
の７５≦）を単離する。
原料として使用した２−シクロヘキシリデン６−ヒドロ
キシークマラノンは、次の様にして得られる： ６−ヒドロキシークマラノン−３２０，０９（０，１３
モ、／Ｉ／）、シクロヘキサノン６０ｄ１エタノール６
ｏｏｄ及び水酸化カリウム５０りからなる混合物を室温
で３６時間攪拌し、濾過し、濾液を塩酸！酸性にする。
キシークマラノンは、次の様にして得られる： ６−ヒドロキシークマラノン−３２０，０９（０，１３
モ、／Ｉ／）、シクロヘキサノン６０ｄ１エタノール６
ｏｏｄ及び水酸化カリウム５０りからなる混合物を室温
で３６時間攪拌し、濾過し、濾液を塩酸！酸性にする。
融点２１０〜２１２℃の２−シクロヘキシリデン−６−
ヒドロキシークマラノンー３１１゜７９（理論量の４０
％）が沈澱する。
ヒドロキシークマラノンー３１１゜７９（理論量の４０
％）が沈澱する。
例２
例１と同じ方法１次のものが得られる：８１３
６−＜３−（４−（２−アミノ−ベンズアミ１’ ）ピ
ペリジノコプロポキシ〉−２−イソプ【１ビリデンーク
マラノン−３゜ ６−（３−ブロム−プロポキシ）−２−インプロビリデ
ンークマラノン−３９，８９（３１ｍモル）、４−（２
−アミノ−ベンズアミド）ピペリクン６．９９ （３１
ｍモル）、トリエチルアミンＩ Ｏ，１９（０，１モル
）及びテトラ上１０フラン１００１ｕｌからなる混合物
を、還流′ｔ％１６時間加熱する。次いで濃縮し、残渣
をジクロ′ルメタンに吸収させ、中性になるまで洗浄し
、濃縮し、珪酸ゲルでクロマトグラフィーを行なう（溶
離剤ニジクロルメタン／メタノール９：１）。
ペリジノコプロポキシ〉−２−イソプ【１ビリデンーク
マラノン−３゜ ６−（３−ブロム−プロポキシ）−２−インプロビリデ
ンークマラノン−３９，８９（３１ｍモル）、４−（２
−アミノ−ベンズアミド）ピペリクン６．９９ （３１
ｍモル）、トリエチルアミンＩ Ｏ，１９（０，１モル
）及びテトラ上１０フラン１００１ｕｌからなる混合物
を、還流′ｔ％１６時間加熱する。次いで濃縮し、残渣
をジクロ′ルメタンに吸収させ、中性になるまで洗浄し
、濃縮し、珪酸ゲルでクロマトグラフィーを行なう（溶
離剤ニジクロルメタン／メタノール９：１）。
ジエチルエーテルで摩擦後、融点１３９〜１４０℃の表
題化合物４．９９ （理１ｉ１１ｊｉｔの３５％）が得
られる。
題化合物４．９９ （理１ｉ１１ｊｉｔの３５％）が得
られる。
原料として使用した６−（３−ブロム−プロポキシ）
２−インプロピリデンークマラ／ンー３は、次のように
して製造することが〒きる＝６−ヒドロキシ−２−イソ
ゾロビリデンークマラノン−３２５，０９（０，１３モ
ル）及びｌ、３−Ｘ）ゾロムシｔ’ ｌｅ＞ ４０１／
ｔｔ ｉ ＊ ／ ＞ ｌ ３０ｄにとかした溶液に
、炭酸カリウム２０．０ ｇ（０，１５モル）を７５℃
′ｔ％３時間内に添加し、４８時間加熱して還流させ、
濾過し、濾液を濃縮し、残渣をリグロイン！摩擦する。
２−インプロピリデンークマラ／ンー３は、次のように
して製造することが〒きる＝６−ヒドロキシ−２−イソ
ゾロビリデンークマラノン−３２５，０９（０，１３モ
ル）及びｌ、３−Ｘ）ゾロムシｔ’ ｌｅ＞ ４０１／
ｔｔ ｉ ＊ ／ ＞ ｌ ３０ｄにとかした溶液に
、炭酸カリウム２０．０ ｇ（０，１５モル）を７５℃
′ｔ％３時間内に添加し、４８時間加熱して還流させ、
濾過し、濾液を濃縮し、残渣をリグロイン！摩擦する。
融点８０〜８２℃の所望の化合物２９．８９ （理論量
の７４％）が残留する。
の７４％）が残留する。
例４
例３と同じ方法で次のものが得られる：例５
６−〔３−（４−ベンズアミド−ピペリジノ）ゾロポキ
シ〕−２−イソゾロビルークマラノン−３゜ ６−（３−（４−ペンズアミドービイリジノ）ゾロボキ
シ〕−２−イソプロビリデンークマラノン−３（例２ｇ
）５．０ｇ（１１１＃１モル）をメタノール２００ｄに
とかした溶液を、室温及び水素圧１・々−ルで酸化白金
０．５によって水素添加する。計算量の吸収後、濾過し
、ｄｌＬ、残渣を２−プロ・Ｉ？／ ＃から再結させ
る。
シ〕−２−イソゾロビルークマラノン−３゜ ６−（３−（４−ペンズアミドービイリジノ）ゾロボキ
シ〕−２−イソプロビリデンークマラノン−３（例２ｇ
）５．０ｇ（１１１＃１モル）をメタノール２００ｄに
とかした溶液を、室温及び水素圧１・々−ルで酸化白金
０．５によって水素添加する。計算量の吸収後、濾過し
、ｄｌＬ、残渣を２−プロ・Ｉ？／ ＃から再結させ
る。
融点１４６〜１４７°Ｃの表題化合物３．６ ｇ（理論
量の７５％）が得られる。
量の７５％）が得られる。
例６
例５と同じ方法１次のものが得られる：例７
６−（３−（４−シクロプロ／センカルはキサミＰ）ゾ
ロボキシ〕−２−インプロビリデンークマラノン−３゜ ジクロルメタン１５ｏｄにとかした６−（３−（４−ア
ミツー−ベリジノ）ゾロポキシ〕−２−イソゾロピリデ
ンークマラノン−３（例４ｂ ） ６．６９ （２０ｍ
モル）及び炭酸水素ナトリウム８．４９ （０，１モル
）からなる溶液に、シクロプロノぐンカルゼン酸クロリ
ド３．６５ （ｊ （２５ｍモル）をジクロルメタン５
０１にとかした溶液を滴加し、室温で５時間攪拌し、中
性になるまｆ洗浄し、有機相を濃縮し、残渣を珪酸ゲル
でクロマトグラフィーを行なう（溶離剤：ジクロルメタ
ン／メタノール９：１）。
ロボキシ〕−２−インプロビリデンークマラノン−３゜ ジクロルメタン１５ｏｄにとかした６−（３−（４−ア
ミツー−ベリジノ）ゾロポキシ〕−２−イソゾロピリデ
ンークマラノン−３（例４ｂ ） ６．６９ （２０ｍ
モル）及び炭酸水素ナトリウム８．４９ （０，１モル
）からなる溶液に、シクロプロノぐンカルゼン酸クロリ
ド３．６５ （ｊ （２５ｍモル）をジクロルメタン５
０１にとかした溶液を滴加し、室温で５時間攪拌し、中
性になるまｆ洗浄し、有機相を濃縮し、残渣を珪酸ゲル
でクロマトグラフィーを行なう（溶離剤：ジクロルメタ
ン／メタノール９：１）。
例２ｆの化合物と同じ表題化合物１．８９ （理論量の
２３％）が得られる。
２３％）が得られる。
例８
２−インゾロビリデン−６−（３−（４−フェニル了セ
ト７ミドービペリジ／）プロポキシ〕−７−ブロビルー
クマラノンー３゜ ６−（３−（４−フェニルアセトアミド−ピペリジノ）
ゾロボキシ〕−７−ブロピルークマラノンー３（例２
Ｖ ） ９．０９ （２０ｍモル）を、１脅ノール５ｏ
ｍｔ及びアセトン１０ＭＬｌにとかした溶液中に、２０
℃でアンモニアを飽和するま１１％通じ、３時間加熱し
て還流させ、濃縮し、珪酸ゲル！クロマトゲラフィーを
行なう（溶離剤：、７クロルメタノール９５：５）。
ト７ミドービペリジ／）プロポキシ〕−７−ブロビルー
クマラノンー３゜ ６−（３−（４−フェニルアセトアミド−ピペリジノ）
ゾロボキシ〕−７−ブロピルークマラノンー３（例２
Ｖ ） ９．０９ （２０ｍモル）を、１脅ノール５ｏ
ｍｔ及びアセトン１０ＭＬｌにとかした溶液中に、２０
℃でアンモニアを飽和するま１１％通じ、３時間加熱し
て還流させ、濃縮し、珪酸ゲル！クロマトゲラフィーを
行なう（溶離剤：、７クロルメタノール９５：５）。
例２ｎの化合物と同じ表題化合物４．１９ （理論にの
４２％）を単離する。
４２％）を単離する。
例９
錠剤を製造した：各々の錠剤は６−（３−（４−ベンズ
アミド−ピペリジノ）ゾ四ボキシ〕−２−インプロビリ
デンークマラノン−３ｔ。
アミド−ピペリジノ）ゾ四ボキシ〕−２−インプロビリ
デンークマラノン−３ｔ。
■を含有する。錠剤は、次の処方によって製造した：
６−（３−（４−ペンツアミド−ピペリジノ）−ゾロボ
キシ〕−２−イソゾロピリデンークマラノン−３１０ｇ 乳 糖 ８０
ｇ澱 粉 ２
９クステアリン酸マグネシウム １ｇ前記化合物
を細かく粉砕し、乳糖及び１粉と混合する。混合物を常
法１粒状処理する。ステアリン酸マグネシウムを添加し
て顆粒にし、混合物をプレスして個々の重量０．１２９
を有する錠剤１０００個にする 第１頁の続き ０発 明 者 ヴオルフガング・カンペドイカツ連邦共
和国ヘツデスハ イム・ツエーデルンシュトラー セ４９ ０発 明 者 アンドロニキ・レツシュドイツ連邦共
和国マンハイムｌ ヴエルダーシュトツーセ４４ ０発 明 者 ヴオルフガング・シャラマンドイツ連邦
共和国ハイデルベル ク・メンヒホーフシュトラーセ
キシ〕−２−イソゾロピリデンークマラノン−３１０ｇ 乳 糖 ８０
ｇ澱 粉 ２
９クステアリン酸マグネシウム １ｇ前記化合物
を細かく粉砕し、乳糖及び１粉と混合する。混合物を常
法１粒状処理する。ステアリン酸マグネシウムを添加し
て顆粒にし、混合物をプレスして個々の重量０．１２９
を有する錠剤１０００個にする 第１頁の続き ０発 明 者 ヴオルフガング・カンペドイカツ連邦共
和国ヘツデスハ イム・ツエーデルンシュトラー セ４９ ０発 明 者 アンドロニキ・レツシュドイツ連邦共
和国マンハイムｌ ヴエルダーシュトツーセ４４ ０発 明 者 ヴオルフガング・シャラマンドイツ連邦
共和国ハイデルベル ク・メンヒホーフシュトラーセ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（Ｉ）： 〔式中Ｒ１は水素又は低級アルキル基を表わし、Ｒ２は
水素又はアシル基を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原子又
は器差を表わし、Ｙは基−００−ＯＨＲ，−又は基−Ｃ
ｏ−０＝ＯＲ４Ｒ，（Ｒ，は水素、場合によりアリール
基で置換されているアルキル基又は炭素原子３〜７個を
有するシクロアルキル基１あり、Ｒ４及びＲ，は同−又
は異なっていてもよく、それぞれ水素、低級アルキル基
、場合によりアリール基１置換されている炭素原子２〜
１６個を有するアルケニル基又はアリール基！ある、か
又はＲ４及びＲ５はＯ原子と一緒に炭素原子３〜７個を
有するシクロアルキル環を形成する）を表わす〕の二環
式フェノールエーテル並びに薬理学上認容性酸とのその
塩。 λ 一般式（１）： 〔式中Ｒ□は水素又は低級アルキル基を表わし、Ｒ２は
水素又はアシル基を表わし、又は酸素原子、硫黄原子又
は囲碁を表わし、Ｙは基−００−ＯＵＲ，−又は基−Ｇ
ｏ−０＝ＯＲ４Ｒ，（Ｒ，は水素、場合によりアリール
基で置換されているアルキル基又は炭素原子３〜７個を
有するシクロアルキル基であり、Ｒ４及びＲ６は同−又
は異なっていてもよく、それぞれ水素、低級アルキル基
、場合によりアリール基ｆ置換されている炭素原子２〜
１６個を有するアルケニル基又はアリール基である、か
又はＲ４及びＲ５は０原子と一緒に炭素原子３〜７個を
有するシクロアルキル環を形成する）を表わす〕の二環
式フェノールエーテル並びに薬理学上認容性歯とのその
塩を製造する方法において、公知方法で一般式（１）： 〔式中Ｒ１、ｘ及びＹは前記のものを表わす〕の化合物
を、一般式（鳳）： Ｉ、−ＯＨ２０Ｈ２０Ｈ２−Ｍ （１）
〔式中り及びＶは反応性基を表わす〕の化合物及び一般
式（■）： 〔式中Ｒ８は前記のものを表わす〕の化合物と反応させ
、続いて所望により基Ｒ３を公知方法によって他の基Ｒ
２に変換し＼Ｒ１が水素を表わす場合には場合により化
合物１４００Ｒ，又はその反応性誘導体と縮合させ、Ｙ
が基−００−＋ｊｌ＝ＯＲ４Ｒ。 を表わす場合には所望により二重結合を還元し、こうし
て得られた反応生成物を所望により薬理学上認容性塩に
変えることを特徴とする二環式フェノールエーテル並び
に薬理学上認容性酸とのその塩の製造法。 ３、一般式（１）： 〔式中Ｒ１は水素又は低級アルキル基を表わし、Ｒ，は
水素又はアシル基を表わし、Ｘは酸素原子、硫黄原子又
は冊基を表わし、Ｙは基−００−ＯＨＲ，−又は基−０
０−０−ＯＲ４Ｒ，（ｘ、 ４２ 水ｇ、場合によりア
リール基で置換されているアルキル基又は炭素原子３〜
７個を有するシクロアルキル基であり、Ｒ４及びＲ，は
同−又は異なっていてもよく、それぞれ水素、低級アル
キル基、場合によりアリール基でＷ換されている炭素原
子２〜１６個を有するアルケニル基又はアリール基であ
る、か又はＲ４及びＲ５は〇原子と一緒に炭素原子３〜
７個を有するシクロアルキル環を形成する）を表わす〕
の二環式フェノールエーテル又は薬理学上認容性酸との
その塩を含有しアレルギー性疾患を撲滅する薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE32092717 | 1982-03-13 | ||
| DE19823209271 DE3209271A1 (de) | 1982-03-13 | 1982-03-13 | Bicyclische phenolether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58167587A true JPS58167587A (ja) | 1983-10-03 |
Family
ID=6158227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58036766A Pending JPS58167587A (ja) | 1982-03-13 | 1983-03-08 | 二環式フエノ−ルエ−テル、その製造法及びこれを含有しアレルギ−性疾患を撲滅する薬剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4486442A (ja) |
| EP (1) | EP0088986B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58167587A (ja) |
| AT (1) | ATE25523T1 (ja) |
| CA (1) | CA1243320A (ja) |
| DE (2) | DE3209271A1 (ja) |
| ES (1) | ES8401059A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| GB9501567D0 (en) * | 1995-01-26 | 1995-03-15 | Pharmacia Spa | Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| PL338614A1 (en) * | 1997-07-31 | 2000-11-06 | Hoffmann La Roche | O-substituted derivatives of hydroxyenmarone as anticarcinogenic and antinetastic agents |
| AU736869B2 (en) * | 1999-01-30 | 2001-08-02 | Roche Diagnostics Gmbh | O-substituted hydroxycoumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic agents |
| EP1026165A1 (en) * | 1999-01-30 | 2000-08-09 | Roche Diagnostics GmbH | O-substituted Hydroxycoumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic agents |
| WO2004076444A2 (en) * | 2003-02-25 | 2004-09-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel hydroxycoumaranone derivatives as antitumor and antimetastatic |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2368952A1 (fr) * | 1976-02-25 | 1978-05-26 | Lipha | Nouveaux aminoalcoxy-4 (2 h) pyranone-2,3 substitues-5,6 condenses |
| DE2901336A1 (de) * | 1979-01-15 | 1980-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2905876A1 (de) * | 1979-02-16 | 1980-08-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2939292A1 (de) * | 1979-09-28 | 1981-04-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1982
- 1982-03-13 DE DE19823209271 patent/DE3209271A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-02-25 CA CA000422393A patent/CA1243320A/en not_active Expired
- 1983-02-25 US US06/469,856 patent/US4486442A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-08 EP EP83102247A patent/EP0088986B1/de not_active Expired
- 1983-03-08 DE DE8383102247T patent/DE3369846D1/de not_active Expired
- 1983-03-08 JP JP58036766A patent/JPS58167587A/ja active Pending
- 1983-03-08 AT AT83102247T patent/ATE25523T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-10 ES ES520486A patent/ES8401059A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4486442A (en) | 1984-12-04 |
| DE3209271A1 (de) | 1983-09-15 |
| ES520486A0 (es) | 1983-12-16 |
| CA1243320A (en) | 1988-10-18 |
| ATE25523T1 (de) | 1987-03-15 |
| EP0088986A2 (de) | 1983-09-21 |
| EP0088986B1 (de) | 1987-02-25 |
| EP0088986A3 (en) | 1983-11-09 |
| ES8401059A1 (es) | 1983-12-16 |
| DE3369846D1 (en) | 1987-04-02 |
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