DE2331138A1 - Chromonderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltendes mittel - Google Patents

Description

T AB 931

Anmelder: Fujisav/a Pharmaceutical Co. ,Ltd.

No. 3, 4-chome, Doshomachi, Hicashi-ku, O.';.aka/Japan

Chromonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese ,

enthaltendes Mittel

Die erfindungsgemäßen Chromonderivate, die eine antiallergische Aktivität aufweisen, können durch die folgende Formel I wiedergegeben werden:

worin bedeuten:

R einen Alkoxyrest, einen N,S~haltigen heterocyclischen Rest oder einen Aryloxyrest, wobei der heterocyclische Rest durch Halogen oder Acyl substituiert sein kann und wobei die Arylgruppe durch Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Nitro- oder Alkyl eno.ioxygrupp en substituiert sein kann,

2
R einen Alkylenrest,

R-* einen Hydroxy oder Alkoxyrest oder einen Rest der Formel

τ?⁴

-N _K, worin für sich allein R ein Waneerstoffaton und ^" R^

c 4 5

R einen Hydroxy- oder Aminoreot, oder R und R gemeinsam mit den benachbarten Stickatoffa'kom einen mit Alkyl- oder Hydroxyalkyl substituierten Piperasinylrest darstellen,

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BAD ORIGINAL

wobei gilt, daß, wenn R-⁵ einen Hydroxy- oder Alkoxyrest bedeutet, R einen N,S-haltigen heterocyclischen Rest oder einen Aryloxyrest darstellen, wobei der heterocyclische Rest durch Halogen oder Acyl, und die Arylgruppe durch Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Nitro- oder Alkylendioxygruppen substituiert sind.

Es zeigte sich, daß die Chromonderivate der Formel I eine antiallergische Aktivität aufweisen und zur therapeutischen und Vorsorgebehandlung von Asthma geeignet sind.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue Chromonderivate der Formel I anzugeben. Es v/erden daher die Chromonderivate der Formel I geschaffen, die eine antiallergische Wirkung besitzen und zur therapeutischen und Vorsorgebehandlung von Asthma geeignet sind. Ferner werden pharmazeutische Mittel geschaffen, die Chromonde-

en rivate der Formel I als aktive Komponente enthalt* zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Trägermitteln, und die als therapeutische und Vorsorgemittel für Asthma brauchbar sind.

Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung der neuen Chromonderivate der Formel I angegeben. Das Verfahren der Erfindung wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht: ^ ^

^ " COCH,

OH

[II]

R¹-R²-0

I) Oxalsäurederivate II) Ringschlußreaktion

CO-RiC

[Ia]

BAD ORIGINAL

III) Hydrolysereaktion 309882/U54

OTCO-R-

Iv) η/ [IIIJ

[IcJ

12
worin R und R die angegebene Bedeutung haben und worin ferner

bedeuten:

R-* einen Alkoxyrest,

, einen Kydroxyrest und

R^J einen Rest der Formel -N

C N

gebene Bedeutung haben.

, worin.R und R^ die ange-

In den angegebenen Formeln sind geeignete Alkoxyreste z. B. ein kurakettiger Alkoxyrest, z. B. ein Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxj»·-, Butoxy-, Isobutoxy-, tertiär-Butoxy-, Pentyloxy- oder Hexyloxyrest.

Typische geeignete R,S-haltige heterocyclische Reste sind z. B. ein 5- oder 6-gliedriger, einzelner oder kondensierter heterocyclischer Rest, beispielsweise ein Thiazolyl-, Isothiazolyl-,

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Thiadiazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzisothiazolyl- oder 2-0xobenzothiazolin-3-ylrest. Die angegebenen heterocyclischen Reste können substituiert sein mit Halogen, z. B. einem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder mit einem Acylrest, z. B. einem kurz— kettigen Alkanoylrest (beispielsweise einem Pormyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylrest), oder einem Arylcarbonylrest (z. B. einem Eenzoyl—, Toluoyl- oder Xyloylrost), z. B. 5-Chloro-2-oxobenzothiazolin-3-ylacetyl.

Typische geeignete Aryloxyreste sind z. B. ein Phenoxy-, Naphthyloxy-, Tolyloxy-, Xylyloxy-^ Mesityloxy- oder Cumenyloxyrest. Die angegebenen Aryloxyreste können substituiert sein mit einem Amino- oder einem beispielsweise kurzkettigen Alkylaminorest (z. B. einem ^ethylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Butylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino- oder Dipropylaminorest), einem Acylaminorest, z. B. einem kurzkettigen Alkanoylaminorest (z. B. einem Pormamido-, Acetamido-, Propionamido- oder Butyramidorest), oder einem Arylcarbonylaminorest (z. B. einem Benzamidorest), einem Nitrorest oder einem beispielsweise kurzkettigen Alkylendi— oxyrest (z. B. einem Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxyrest).

Typische geeignete Alkylenreste sind z. B. ein kurzkettiger Alkylenrest, z. B. ein Methylen-, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen—, Pentamethylen—, Hexaraethylen-, Propylen— oder 2-Me— thyltrimethylenrest.

Typische geeignete Reste der Formel -N^ ,- sind z. B. ein

Hydroxyaminorest, ein Hydrazinorest oder ein 1-Piperazinylrest. Der angegebene 1-Piperazinylrest ist in 4-Stellung substituiert mit einem beispielsweise kurzkettigen Alkylrest (z. B. einem Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl—, "tertiär-Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest) oder einem Hydroxyalkylrest, z. B. Hydroxy-(kurzkettig) alk"lrest (z. B. einem Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxy-

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butyl-, 5-Hydroxypentyl- oder 6-Hydroxyhexylrest).

Hier und im folgenden wird mit "kurzkettig" eine gerad— oder verzweigtkettige Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet.

Die Verbindung der angegebenen Formel Ia ist herstellbar.durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Oxalsäurederivat und anschließender Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit einer Säure. Die Umsetzung kann in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das gegenüber der Reaktion inert ist.

Typische geeignete Oxalsäurederivate sind z. B. Dialkyloxalat (z. B. Diäthyloxalat), AUcyl^-alkoxy^^-dihalogenoacetat (z. B. Äthyl-2-äthoxy-2,2-dichloroacetat), Alkyloxalylhalogenid (z. B. Äthyloxalylchlorid) und Alkylglyoxalat (z. B. Äthylglyoxalat), wobei e3 sich bei den vorliegenden Alkylkomponenten vorzugsweise um kurzkettige Alkylreste handelt.

Typische geeignete Lösungsmittel sind z. B. Äther, Dioxan, Äthanol und Benzol. Die Reaktion wird in der Regel unter Erhitzen durchgeführt, obwohl in bezug auf Reaktionstemperatur keine sonderlichen Beschränkungen bestehen.

Wird ein Dialkyloxalat als Oxalsäurederivat verwendet, so wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt, z. B. eines Alkalimetalls (z. B. Lithium, Natrium oder Kalium), in Gegenwart von Metallalkoxyd (z. B. Lithiummethoxyd, Lithiumäthoxyd, Natriuinmethoxyd, Natriumäthoxyd, Natriumpropoxyd, Natriumisopropoxyd, Kaliummethoxyd, Kaliumäthoxyd, Calciuinmethoxyd, Magnesiummethoxyd oder Aluminiummethoxyd), Alkalimetallamid (z. B. Lithiumamid, Natriumamid oder Kaliuraamid), Alkalimetallhydroxyd (z. B. Lithiumhydroxyd, Natritunhydroxyd oder Kaliurahydroxyd), in Gegenwart eine3 Grignard-

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BAD ORlQiNAL

Reagens (ζ. B. Äthylmagnesiuiribromid, Isopropylmagnesiuir/bromid, Diäthylaminomagnesiumbroniid, Diisopropylaminomagnesiuribromid oder Mesitylmagnesiumbronid), oder eines Tritylalkalimetalis (z. B. Trityllithium, Tritylnatrium oder Tritylkalium).

Wird ein Alkyl-2-alkoxy-2,2-dihalogenoacetat als Oxalsäurederivat verwendet, so v/ird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Metallkatalysators, z. B. in Gegenwart von Platin, Palladium oder Ruthenium, durchgeführt.

Wird ein Alkyloxalylhalogenid als Oxalsäurederivat verwendet, so wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, ζ. Β. Salzsäure, durchgeführt.

Die RingGchlußreaktion des gebildeten Reaktionnproduktes wird durch Umsetzung mit einer Säure durchgeführt, z. B. mit Jodwasserstoff säure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure oder Schwefelsäure. Die Reaktion kann durchgeführt werden unter gleichzeitiger Verwendung von zwei oder mehr der angegebenen Säuren und/oder Verwendung eines Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols (z. B. Methanol oder Äthanol). Die ReaktionsterU'-peratur ist nicht sonderlich beschränkt, doch v/ird die Umsetzung in der Regel unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.

Die Verbindung der Formel Ib kann hergestellt werden durch Hydrolyse der gebildeten Verbindung der Formel Ia.

Die Hydrolysereaktion wird in üblicher bekannter Weise durchgeführt, z. B. durch Erwärmen oder Erhitzen einer wäßrigen Lösung der Verbindung der Formel Ia, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, bei dem es sich um einen solchen des gleichen Typs handeln kann, wie er zur Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem Dialkyloxalat verwendet wird; oder in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. Salzsäure, Ameisensäure oder Essigsäure; oder in Gegenwart eines basischen oder ei-

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nes- sauren Ionenaustauscherharzes.

Die Verbindung der Formel Ic kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Ib oder eines reaktiven Derivats derselben mit einer Verbindung der Formel III in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel.

Typische geeignete reaktive Derivate der Verbindung Ib sind z. B. ein Säureazid, ein Säurehalogenid, z. B. ein Säurebromid oder Säurechlorid, ein gemischtes ·Säureanhydrid mit einer Säure, z. B. mit Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorssure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure, Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thiοschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylcarbonsäure, aliphatischen Carbonsäure (ζ. B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure), aromatischen Carbonsäure (z. B. Benzoesäure), oder symmetrische Säureanhydride, ein Säureamid mit Imidazole 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol, ein aktivierter Säureester, z. B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorophenylester, Pentachlorophenylester, Methansulfonylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Ritrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester, oder ein Ester mit N,N-Dimethylhydroxylaniin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid.

In dieser Reaktion kann ein Kondensationsir.ittel zugesetzt werden. Typische geeignete Kondensationsmittel sind z. B. N,N—Dicyclohexylcarbodiinid, N-Cyclohexyl-K¹-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-K^f-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid, F,N'-di-^ äthylcarbodiimid, Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N^f-(3— dimethylaminopropyl) carbodiiinid, N,IT^f -Carbonyl di( 2-methyl-imidazol,

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Pentamethylenketen-N-cyclohexyliinin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-1-chioro-äthylon, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, OxalylChlorid, Triphenylpho3phin, 2-Äthyl-7-hydroxy'benzisoxazoliumsalz, 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)-isoxazoliuinhydroxyd-Interniole]cularsalz und (Chloromethylen)-dimethylajnrnoniunchlorid.

Typische geeignete Lösungsmittel sind ζ. Β. Benzol, Äther, Methanol, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, luethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat und Pyridin. Die Reaktionstemperatur ist nicht sonderlich "beschränkt und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlung oder "bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Verbindung der Formel III kann in Form eines Säuresalzcs verwendet v/erden, z. B. als Hydrochloridsals oder Essigsäuresalz. Die Reaktion kann in Gegenwart einer basischen Substanz durchgeführt werden, z. B. von Alkalimetallbicarbonat (z. B. Kaliumbicarbonat oder Natriumbicarbonat), Trialkylamin (z. B. Trimethylamin oder Triäthylamin), oder Pyridin.

Die Verbindungen der Formeln Ib und Ic können in ein nichttoxisches, pharmazeutisch geeignetes Salz überführt werden.

Typische geeignete Salze der Verbindung der Formel Ib sind z. B. das Alkalimetallsalz, z. B. Natriumsalz oder Kaliumsalz. Typische geeignete Salze der Verbindung der Formel Ic sind z. B. ein anorganisches Säuresalz, beispielsweise das Hydrochioridsalz, oder ein organisches Säuresalz, z. B, das Essigsäureεals oder Maleinsäure salz.

Die Chromonderivate der Formeln Ia, Ib und Ic zeigen eine antiallergische Wirkung und sind als Mittel zur Behandlung von Asthma verwendbar. Die Toster^ebnisse einiger typischer erfindungsgemäßer Verbindungen werden weiter unten angegeben.

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Die folgende Testmethode wurde angewandt. 5 männliche Ratten . des Stammes Sprague-Dav/ley JCL mit einem Gewicht von 290 bis 310 g wurden für jeden Versuchsansatz verwendet. Die Versuchstiere wurden sensibilisiert durch intrakutane Injektion von 0,1 ml 5-fach verdünntes Reagine-ähnliches Rattenantiserum 48 Stunden vor Eieralbumin in den enthaarten Rücken und es wurden 0,1 ml 4-fach verdünntes Hyperimmun-Rattenantiserum-4 Stunden zuvor injiziert. 1 ml eines Gemisches aus Eieralbumin (5 mg) und Evansblau (5 mg) wurde intravenös injiziert. Unmittelbar davor wurden 0,1 ml einer 0,2 $igen Histaminiösung intrakutan injiziert.

1 St\inde nach der Injektion des Antigens und Farbstoffes wurden die Tiere getötet und die Haut am Rücken wurde entfernt. Der Farbstoff des blauen Fleckes wurde dann von der Haut extrahiert. Die blauen Fleckbezirke der Haut wurden ausgestanzt und mit einer Schneidzange in kleine Stücke gesc-hnitten. Die kleinen Stücke wurden pro einen blauen Fleck mit 10 ml eines Geraisches aus 4 Teilen Aceton und 1 Teil 2 ^ige Lösung von ^ltRBS-25" (Marumoto Industrial Co., Ltd.) vermengt und 16 Stunden lang stehen gelassen. Nach 5 bzw. 16 Stunden wurde 30 Minuten lang geschüttelt. Nach 15 Minuten langem Zentrifugieren bei 2000 UpM wurde die optische Dichte des Überstandes bei 620. m/U bestimmt.

Das zu testende Mittel wurde 2 Stunden vor dem Antigen oral vern.breicht oder 30 Sekunden lang vorher intravenös. Die durchschnittliche Menge an Farbstoff des Versuchstiers wurde mit derjenigen von Vergleichstieren verglichen. Die prozentuelle Hemmung für jeden Versuchsansatz wurde berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, wobei bezüglich der angegebenen Reste auf die folgende Formel Bezug genommen wird.

BAD ORIGINAL 309882/U54

CO-R

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Verbindung

— Λ

R-

;

53-9

H,. C

^CH-O- -CH₂CH₂- -IJJI-CH p.ο. ; 6.0 min. \ 250 :

58.3

500

47-0

ρ. !30 min

16

22.3

64

72.9

125

48.2

min. ^: _; 250

66.7

500

90.6

125 .

49-9

ip.o. ^: 60 min. ! 25Q ;

45.8

500

46.5

125

! 37-6

min.· ' 250

40.6

500

67-7

! It

-OH i.v,

(Na-SaU) ^;

sbc

2	|49	.2	39	.7
8	j 78	79	.6

\ 67-7 .73-2

ei-

	i	It (Na-SaI	U S)	i I	2 ;	50.7	4-3
r >r		Il (Na-SaI	Il ξ)	Il ) !	8	72.1	72.4
	Il %;			It I	32	80.0	60.6
	JV : ' I		!	2	22.8
m		8	27-7	28.1
	32 ,	63-6	71-3

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In obiger Tabelle bedeuten!

A Art der Verabreichung

B Vorbehandlungszeit

C Dosis (mg/kg)

D % Hemmung für Reagine-ähnliches Antiserum und

E % Hemmung für Hyperimmun-Antiserum

Die Ergebnisse zeigen, daß die erf.indungsgemaßen Chromonderivate der Formeln Ia, Ib und Ic als antiallergische Kittel verwendbar sind.

Sie können nach üblichen bekannten Methoden verabfolgt werden in üblichen Typen von Einheiten-Dosierungen oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern, um eine antiallergicche Aktivität hervorzubringen. So können sie z. B, in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die sie im Gemisch mit einem organischen oder anorganischen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, das für enterale oder parenterale Applikationen geeignet ist. Eine orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, oder eine Verabfolgung durch Injektion erweist sich als besonders vorteilhaft. Erfolgt eine Verformung in Tabletten, so sind die üblichen bekannten Bindemittel und Desintegrationsmittel, wie sie in therapeutischen Einheiten-Dosierungen Verwendung finden, verwendbar. Typische geeignete Bindemittel sind z. B. Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Särkepaste, Magnesiumtrisilicat und Talk. Typische geeignete Desintegrationsnittel sind z. B. Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd und Kartoffelstärke. Erfolgt die Verabreichung in Form von Flüssigkeiten, so kennen die üblichen bekannten flüssigen Trägemittel verwendet werden.

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Die Dosis oder therapeutisch wirksame Menge an Chrononderivaten der Formeln Ia, Ib oder Ic für den Menschen kann sehr verschieden sein und reicht von etwa 10 bis 1000 mg/Tag beim Erwachsenen. Die obere Grenze ist nur durch den Grad des gewünschten Effekts und aufgrund vcn wirtschaftlichen Erwägungen beschränkt. Zur oralen Verabfolgung sind etwa 1 bis 30 mg des therapeutischen Mittels pro Einheit-Dosierung verwendbar. Pur Injektionen kann die aktive Komponente in Mengen von 1 bio 10 mg pro Einheit-Dosierung verwendet werden. Selbstverständlich kann die Dosierung der verwendeten aktiven Komponente beträchtlich variieren je nach Alter des Patienten und dem erwünschten Grad an therapeutischem Effekt. Unter "pharmazeutischer Träger¹¹ sollen auch nicht-therapeutische Stoffe, die üblicherweise in Einheit-Dosierungen Verwendung finden, verstanden werden, z. B. Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel und Lösungsmittel. Selbstverständlich ist es auch möglich, die aktive Komponente, d. h* die reine Verbindung, ohne Verwendung eines pharmazeutischen Trägers zu verabreichen.

Gegebenenfalls kann die aktive Komponente auch im Gemisch mit anderen Therapeutika, z. B. Bronchodilator, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel 1

1. Äthyl-5-/~2-(2-oxo-5-chlorobenzothiazolin-3-yl)äthoxy_/-chromon-2-carboxylat

3,08 g 2-</~2-(2-Oxo-5-ehlorobenzothiazolin-3-yl)äthoxy_7-6-hydroxyacetophenon und 2,05 g Diäthyloxalat wurden in Benzol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise bei Zimmertemperatur zu einer Suspension von Natriumäthoxyd gegeben, die aus 0,25 g Natriumrcetall und absolutem Äthanol in absolutem Benzol erhalten wurde. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf Rückflußtemperatur erhitzt,

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Danach wurden dem Gemisch 20 ir:l konzentrierte Salzsäure unter Kühlung zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch 30 Minuten lang bei 8O⁰C gerührt wurd3, Das erhaltene Reaktionsgenisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser rewaschen, gesättigt mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser sowie getrocknet, Das Lösungsmittel v/urde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand v/urde aus einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,4 g farblose Kristalle von Äthyl-5-</~2-(2-oxo-5-chlorobenzothiazolin-3-yl)äthoxy 7chromon~2-carboxylat erhalten wurden; P = 177 - 173,5⁰G.

2. Natrium-5-/f~2-(2-oxo~5-chlorοbenzothiasolin-3~yl)äthoxyJ-chromon-2-carboxylat

1,3g Äthyl-5-/~2-(2~oxo~?-chlorobenzotbiazolin-3-yl)äthoxy_7-chromon~2-carbüxylat wurden ir. 80 ml 95 feigem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit 5 ml einar 7>ä3rigen Lösung von Natriumcarbonat (O,16 g) versetzt und das Gemisch wurde 40 Llinuten lang unter Einleiten von Stickstoffgas auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Äthanol v/urde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand v/urde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiort, wobei 0,3 g farblose Kristalle von Natrium-5-^""2-C2-0X0-5-chlorobenzothiazolin-3-yl)-äthoxy /chromon-2—carboxylat erhalten wurden; F = 190⁰C (Zers.).

Analyse für	(	C	319H	11N(	D6SC	:i	Na. 3	1/2	H	2°
berechnet:	C	45,	42,	H	3	,61,	Na	4	,58
gefunden:		45,	36,	H	3	,50,	Na	4	,73
Beisoiel 2

1. Äthyl-5-^~2-( 3, 4-methyl endioxyphenoxy)äthoxy_/chroi;ioii—2-carboxylat

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Natriuniäthoxyd, das aus 4,3 β Natriummetall und absolutem Äthanol erhalten wurde, wurde in absolutem Benzol suspendiert. Die erhaltene Susi-ension wurde tropfenweise mit einer Suspension aus 23,5 g 2-^2-(3,4-Methylendioxyphenoxy)-äthoxy_/-6-hydroxyacetophenon und 16,4 g Diäthyloxylat in absolutem Benzol versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde lang auf Rückflußternperatur erhitzt, danach mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert und anschließend 40 Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktion3gemi3cli mit Äthylacetat versetzt, worauf der unlösliche Peststoff durch Filtration gesammelt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde vom FiI-trat abgetrennt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde zu einem Gemisch aus 10 Teilen Methanol und 1 Teil Salzsäure gegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wurde. Der gebildete, durch Filtration gesammelte Niederschlag wurde mit dem zuvor erhaltenen Peststoff kombiniert, worauf aus Benzol umkristallisiert wurde. Es wurden 15,9 6 farblose Nadeln von Äthyl-5-/~2-(3»4-methylendioxyphenoxy)äthoxy__/-chro.iion-2-carboxylat erhalten; F = 161 - 162⁰C.

Analyse für ^c ₂i^Hi8°3

berechnet: C 63,31, H 4,55
gefunden: C 63,54,. H 4,58

2. Natrium-5-^~2-(3,4-raethylendioxyphenoxy)äthoxyj7chromon-2-carboxylat

3,98 g Athyl-5-/~2-( 3,4-n;ethylendioxypheno>:y)äthoxy_7chromon-2-carboxylat wurden in einem Gemisch aus 50 ml Aceton und 200 ml absolutem Äthanol unter Erhitzen gelöst. Zu der Lösung wurde eine wäßrige Lösung von 0,55 g Natriumcarbonat unter Erhitzen zugegeben. Nach 2 Stunden langem Erhitzen des Gemisches auf Rückflußtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem

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Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Erhitzen in Wasser gelöst und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das FiItrat wurde mit Aktivkohle behandelt. Danach wurde Äthanol zugegeben und die erhaltene Lösung wurde stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesai.unelt, wobei 2,5 g Kristalle von Natriurn~5-/~2-( 3,4-niethylendioxyphGnox,y) äthoxy_/chronon-2-carbcxyla.t erhalten wurden; F = 206 —- 203 C (Zers.).

Analyse für C₁₉H₁,OgNa.2/3 H₂O

berechnet: C 56,58, H 3,58, Na 5,70 gefunden: C 56,48, H 3,58, Na 5,95

Beispiel 3

1. Äthyl-5-_</~2-( 3-cLimethylaminophenoxy)äthoxy_7chromon-2-carboxylat

Natriumäthoxyd, das aus 0,57 g Natrium?, et all und absolutem Äthanol erhalten wurden war, wurde in 30 ml absolutem Benzol suspendiert. Die Suspension wurde allmählich mit einer Lösung auo 2,6 g 2-/2-(3-Dimeth2^1amincphenoxy)äthoxy_7-6-hyüroxyacetophenon und 3,4 g Diäthyloxalat in. 30 ml absolutem Benzol versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 80°C auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen auf Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei die Temperatur unter 40 C gehalten wurde. Es wurde ein rötlich-brauner pastenartigor Rückstand von Natrium—2—äthoxalj-lacetyl-3-/ 2—(3—dimethylaminophen— oxy)äthcxy_7-phenolat erhalten. Der Rückstand wurde in 20 ml absolutem Äthanol gelöst und unter Kühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Lösung wurde 1,5 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Witsser und Äthylacetat versetzt. Die wäßrige Schicht wurde vom Reaktionsgemisch abgetrennt und mit einer 10 ^igen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat alkalisch

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gemacht, worauf mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Die erhaltenen rohen Kristalle (2,21 g) wurden durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 1,65 g Äthyl-5-₍/~2-(3-dimethylaminophenoxy)äthoxy_7 ehroraon-2-carboxylat erhalten wurden. Das Produ3:t wurde ^ aus Methanol uiakristallisiert, wobei farblose Nadeln erhalten wurden; F = 110,5 - 112,0⁰C.

Analyse für ^c ₂o^H23^N°6

berechnet: C 66,49, H 5,83, N 3,52 gefunden: C 66,20, H 5,76, N 3,55

2. Natrium-5-_</"~2-( 3-dimethylaminophenoxy)äthoxy_7chromon-2-carboxylat

2,8 g Äthyl—5-^~2-(3-dimethylaminophenoxy)äthoxy_7chromon-2-carboxylat wurden in 30 ml 99 ^i gem Äthanol suspendiert. Zu der Suspension wurden 10 ml einer wäßrigen Lösung von 0,36 g Natriumcarbonat zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und danach aus 99 tigern Äthanol umkristallisiert, wobei 2,0 g rosarote Kristalle von Natrium-5-/~2-(3-dimethylaminophenoxy)äthoxy_7chromon-2-carboxylat erhalten wurden; F = 257 - 259 C (Zers.).

Analyse für C₂₀H₁₈NO₆Na.5/4 H₃O

berechnet: C 58,01, H 4,85, N 3,38 gefunden: C 58,02, H 4,89, N 3,49

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BeisOJel 4
Äthyl-5-/~2-(4-nitrophenoxy)äthoxy_7ehromon-2-carboxylat

Zu einer Suspension aus Natriumäthoxyd, die erhalten worden war aus 1,82 g Natriummetall und absoluten Äthanol in absolutem Benzol, wurde .tropfenweise eine Suspension aus 10.0 g 2~^~2-(4-Nitrophenoxy)äthoxy 7-6-hydroxyacetoph.enon und 6,9 g Diäthyloxalat in absolutem Benzol unter 1 Stunde langem Rühren bei Zimmertemperatur zugegeben« Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden lang auf Rückflußtemporatur erhitzt und danach unter Kühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäu*»ert. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten lang auf Rlickflußterrirperatur erhitzt, worauf V/asser zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert χχτΛ der Extrakt -.rarde mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck acdestiilißrt wurde. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthanol und Äthylacetat umkristal— lisiert, wobei 9,0 g gelbe Körnchen von Äthyl-5-£?-(4-nitrophenoxy)äthoxy__7chroiaon-2-ca.rboxylat erhalten warden? P = 155 161⁰C.

Beispiel 5
Xthyl-5-/""2-(4-acetamidophenox:/')äthoxy__7chromon-2-carboxylat

3,3 g 2-_</™2-(4-Acetamidophenoxy)äthoxy 7-6-hydroxvacetophenon warden in 25 ml Diäthyloxylat suspendiert. Zu der Suspension wurden langsam 2,4 g Natriumliydroxyd unter Rühren bei Zimmertemperatur zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei 5C bis 60⁰C 2 Stunden lang gerührt und danach bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach v.-arde das Gemisch mit 60 ml Benzol und 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf es bei 50 bis 60⁰C 30 Minuten lang gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde nit einer

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5 ^igen Lösung von Fatriumhydroxyd und mit Wascer gewaschen, worauf er über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform umkristallisiert, wobei 1,3g farblose Kristalle von Äthyl-5-^~2-(4-acetamidophenoxy)äthcxy_7chromon-2-carbo?:ylat erhalten wurden; P = 220 - 222°C.

Analyse für C₂₂H₂₁NO₇

berechnet: C 64,23, H 5,15, N 3*41
gefunden: C 64,34, H 5,03, N 3,50

Beispiel 6
Natrium-5-/~2-(4-aminophenoxy)äthoxy_7chromon~2-carboxylat

Eine Lösung von 3,4 g Äthyl-5-^~2-(4-aminophenoxy)äthoxy_7-chrcnon-2-carboxylat in 250 ml 95 tigern Äthanol wurde gekocht, worauf 20 ml einer wäßrigen Lösung von 0,5 g Natriumcarbonat auf einmal unter Erhitzen zugegeben wurden. Da3 erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus 80 tigern Äthanol umkristallisiert, wobei 3,5 g braune schuppige Kristalle von Natrium-5-/~2-(4-aminophenoxy)äthoxy_<_/chromon-2~carboxylat erhalten wurden; P = 195 - 197⁰C.

Analyse für	C, I	56	14R0	6Ha.	H	2°	N	-3,	67
berechnet:	C	56	,70,	H	4	,23,	N	3,	58
gefunden:	C	,59,	H	3	,93,

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Beispiel 7

Natrium-5-/""2-^~4-(2-oxo-5-chlorobensotliiazolin-3-ylacetyl)
-1-piperazinyl__/äthoxy_y^rchromon-2-carboxylat

4,3 g Äthyl-5-_</~2-^~4-(2-oxo~5-chlorobenzothiazolin-3-ylacetyl)-1-piperazinyl_7athoxy_7chromon-2-carboxylat warden in 50 ml
99 folgern Äthanol suspendiert. Zu der Suspension wurden 12 ml
einer'wäßrigen Lösung von 0,18 g wasserfreien Natriumcarbonat zugegeben und das Gemisch wurde 3 -Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt ^md 3 Stiinden lang stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert, wobei 3,1 E blaßrosa Plättchen von Natrium-5-/~2-₄/~4-(2-oxo-5-chlorobenzothiazolin-3-ylacetyl)-1-piperazinyl_/äthoxy_7chronion-2-carboxylat erhalten wurden; P = 154 - 156 G (Zers.).

Analyse für C_OCH_O.,N₀O-SClNa.C_oH_K0H
25 21 3 7 ^ t>

berechnet: G 52,99, H 4,45, N 6,87, Na 3,76
gefunden: C 53,06, H 4,51, N 6,05, Na 4,03

Beispiel 8

2-(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-5-(2~phenoxyäthoxy)chromon

35 ml Thionylchlorid wurden zu 2,6 g 5-(2-PhenoxyUthoxy)chromon-2-carboxylsäure zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde zunächst durch Destillation und anschließend durch mehrmaliges Waschen mit absolutem Benzol vollständig entfernt, wobei rohe Kristalle aus 5-(2-Phenoxyäthoxy)-chroraon-2-carboxylylehlorid erhalten wurden. Das Rohprodukt
wurde in etwa 40 ml absolutem Benzol gelöst und die erhaltene

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Lösung wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 1,6 g 1-Methylpiperazin in 50 eil absolutem Benzol unter Eiskühlung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Eiskühlung gerührt und anschließend über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser geschüttet. Das wäßrige Gemisch wurde mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und danach mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Äthylacetat unter vermindertem Druck entfernt wurde unter Zurücklassung von 0,9 g eines braunen Öls. Das braune Öl wurde abgetrennt und durch Säulenchromatographie auf Aluminiumoxyd gereinigt, wobei 0,4 g eines orangefarbenen Öls erhalten wurden. Das reine Öl wurde mit einem Gemisch aus Benzol und Äther angerieben, wobei 0,35 g blaßgelbe Plättchen von 2—(4-Methyl-t~ piperazinyl)carbonyl-5-(2-phenoxyäthoxy)chroraon erhalten wurden; P = 90 - 91,5°C.

Analyse für C₂^ Η₂4^Ιί2^Ο5

berechnet: C 67,63, H 5,92, N 6,86 gefunden: C 67,80, H 5,97, N 6,69

Beispiel 9
2-(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-5-(2-äthoxyäthoxy)-chromon

4,5 g 1-Kethylpiperazin wurden tropfenweise zu einer Suspension aus 5,0 g 5-(2-Äthoxyäthoxy)chromon-2-carbonsäure in 50 ml Chloroform zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde tropfenweise mit einer Lösung aus 2,0 g Phosphortribromid in 10 ml Chloroform unter Eiskühlung innerhalb von 10 Minuten versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Eiskühlung 2 Stunden lang und danach bei Zimmertemperatur eine weitere Stunde lang gerührt, worauf das Reaktionsgemisch mit 250 ml Äthylacetat versetzt wurde. Das Gemisch wurde zweimal mit einer 5 /&Lgen wäßrigen Lösung von Natriunbicarbonat im Wechsel mit Wasser gewaschen

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BAO ORIGINAL

und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 500 mg 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-5~(2-äthoxyäthoxy)chromon erhalten wurden.

Das erhaltene Produkt wurde in üblicher bekannter Weise in das Maleat überführt; F = 69 - 71⁰C.

Beispiel 10

2-(N-Hydroxycarbamoyl)-5-(2-phenoxyäthoxy)-chromon.

Zu einer Lösung von 2,8 g Hydroxylaminhydrochlorid in 15 ml Methanol wurde bei 50⁰C eine wäßrige Lösung von 3»6 g Kaliumhydroxyd in 10 al Methanol und 2 Tropfen Wasser gegeben. Nachdem das Kaliumchlorid unter Eiskühlung ausgefallen war wurde das Gemisch mit einer Lösung von 7,1 g Äthyl—5-(2-phenoxyäthoxy)chromon-2-carboxylat in 50 ml Methanol auf einmal versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 30 Llinuten lang gerührt und anschließend filtriert. Das unlösliche Material wurde mit heißem Methanol gewaschen und die Waschlösungen und das zuvor erhaltene Filtrat wurden vereinigt und unter Kühlung stehen gelassen, wobei sich farblose Nadeln bildeten. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, wobei 8,2 g Kaliunsalz von 2-(N-Hydroxycarbamoyl)-5-(2-phenoxyäthoxy)chromon erhalten wurden, das in 100 ml suspendiert und durch Zugabe von Essigsäure unter'Rühren bei Zimmertemperatur angesäuert wurde. Das Gemisch wurde 20 Minutenlang geschüttelt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Kristalle wurden in Dimethylformamid unter Erhitzen gelöst und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Mevhanol umkristallisiert, wobei 3,2 g eines weißen Pulvers von 2-(lT-Hydroxycarbamoyl)-5-

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BAD ORIGINAL

(2-phenoxyäthoxy)chromon erhalten wurden; P =■■ 210 - 212⁰C (Zers.).

Analyse für C₁₈H₁₅NO₆

berechnet: C 63,34, H 4,43, N 4,10 gefunden: C 63,42, H 4,28, N 4,00

Beispiel 11

5-(2-Phenoxyäthoxy)chromon-2-carbonsäure-hydrazid

6 g Äthyl—5—(2-phenoxyäthoxy)chromon-2-carboxylat wurden in einem Gemisch aus 60 ml absolutem Methanol und 30 ml trockenem Dimethylformamid unter Erhitzen gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit einer Lösung von 1,2 g Hydrazinhydrat in absolutem Äthanol auf einmal versetzt, worauf das erhaltene Geraisch 3,5 Stunden lang bei Zinrcertemperatur stehen gelassen wurde. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch aus Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert, wobei 3,2 g blaßgelbe, schuppige Kristalle von 5-(2-Phenoxyäthoxy)chromon-2-carbonsäure-hydrazid erhalten wurden; P = 200 - 201⁰C.

Analyse für ^C18^H16^N2°5

berechnet: C 63,52, H 4,74, N 8,23

gefunden: C 63,42, H 4,48, N 8,01

Beispiel 12

Die folgenden Verbindungen wurden in entsprechender Weise wie in Beispiel 8 beschrieben erhalten.

(1) 2-(4-Kethyl-1-piperazinyl)carbonyl-5-(2-isopropoxyathoxy)-chrcmon
(Maleat) P = 8O⁰C

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.■h.4

(2) 2-(4-Metliyl-1-piperazinyl)carbonyl-5-(2~propoxyathoxy)■ chroinon (Maleat) P = 78 - 80⁰C

(3) 2—^"4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazJjiyl J^carbonyl-S-C2-phenoxyäthoxy)chrcmon (Hydrochlorid) P = 191°C

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   worin bedeuten:

   R einen Alkoxyrest, einen ggf. mit Halogen oder Acyl substituierten N,S-haitigen heterocyclischen Rest oder einen ggf· mit Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Nitro- oder Alkylendioxygruppen substituierten Aryloxyrest,

   ο
   R" einen Alkylenrest und

   R^ einen Hydroxy- oder Alkoxyrest oder einen Rest der Formel

   R⁴
   —N j- , worin für sich allein R ein Wasserstoffatora und

   R^v eine Hydroxy- oder Aminogruppe, oder R und R gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen mit Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen substituierten Piperazinylrest darstellen,

   wobei gilt, daß, wenn R einen Hydroxy- oder Alkoxyrest bedeutet, R ein mit Halogen oder Acyl substituierter N,S-haltiger heterocyclischer Rest oder ein mit Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Nitro- oder Alkylendioxygruppen substituierter Aryloxyrest ist,

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   ggf. in Form von nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salzen.

   Chromon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten N, S-haltigen heterocyclischen Rest oder einen durch Alkylamino-, Acylamino-, Nitro- oder Alkylendioxygruppen substituierten Aryloxy re;
   bedeuten.

   2 λ

   Aryloxyrest, R einen Alkylenrest und R einen Alkoxyrest

   3. Chromon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen ggf. durch Halogen oder Acyl substituierten N, S-haltigen heterocyclischen Rest oder einen durch Amino-, Alkylamino- oder Alkylendioxygruppen substituierten Aryl-

   2 λ

   oxyrest, R einen Alkylenrest und R einen Hydroxyrest bedeuten und die Verbindung ggf. als Alkaliinetallsalz vorliegt.

   4. Chromon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

   einen durch eine Alkylamino- oder Alkylendioxygruppe sub-

   2 "i

   stituierten Aryloxyrest, R einen Alkylenrest und R^J einen Hydroxyrest bedeuten und die Verbindung ggf. als Alkalimetallsalz vorliegt.

   5. Chromon nach Anspruch 1, dadurch gelcennzeichnet, daß R

   einen durch eine liethylendioxy- oder Dimethylaminogruppe

   2 3

   substituierten Phenoxyrest, R einen Athylenrest und R einen Hydroxyrest bedeuten und die Verbindung ggf. als Natriumsalz vorliegt.

   6. Natrium-5-^~2-(3>4-methylendioxyphenoxy)äthoxy_7chromon-2-carboxylat.

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   7t Clironon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen durch Halogen substituierten kondensierten N,S-haltigen heterocyclischen Rest, R einen Alkylenrest und R^J einen Jtydroxyrest bedeuten und die Verbindung ggf. als Alkalimetallsalz vorliegt.

   8. Chromon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß'R den Rest 5-Ch.loro-2-oxobehzothiazolin-3-;yl, R einen Äthylenrest und R^ einen Hydroxyrest bedeuten und die Verbindung ggf. als Natriumsalz vorliegt.

   9. Chroinon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

   2 einen Alkoxy- oder Aryloxyrest, R einen Alkylenrest und R-^ einen Rest der Formel

   R⁴

   -~ 4

   -N j- bedeuten, wobei für sich allein Ti ein Wasserstoff-

   ^R⁵

   5 4

   atom und R eine Hydroxy- oder Aminogruppe, oder R und. R gemeinsam r.it dem benachbarten Stickstoffatom einen durch eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe substituierten Piperazinylrect darstellen, wobei die Verbindung ggf. in Form eines nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Säuresalzes vorliegt.

   10. Chronon nach AnsOruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

   - 2

   einen Alkoxy- oder Arj'loxyrest, R einen Alkylenrest und R^ einen 4-Alkyl-i-piperazinylrest bedeuten und die .Verbindung ggf. in Form eines nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Säuresalzes vorliegt.

   11. Chrornon nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R

   2 ■■

   einen Isor^ropoxy- oder Phenoxyrest, R einen Athylenres und R einen 4-lIethyl-1-piperazinylrest bedeuten.

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   12. 2~(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-5-(2-phenoxyäthoxy)chromon,

   13· Verfahren zur Herstellung eines Chromonderivats nach Anspruch 2, dadurch gekennzaiclonet, daß man eine Verbindung der Formel

   COCH
   OH

   1 2

   worin R und R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung "besitzen, mit einem Oxalsäurederivat umsetzt und das erhaltene Reakticnsprodukt mit einer Säure reagieren läßt»

   14. Verfahren zur Herstellung eines Chromonderivats nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der' Formel

   R¹-R²-0

   worin R³ einen Alkoxyrest bedeutet und R und R die in a

   Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und das erhaltene Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise in ein Alkalimctallsalz überführt.

   15. Verfahren zur Herstellung eines Chromonderivats nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

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   12

   worin R und R die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der Formel

   HN

   worin. R und R^ die in Ans'pruch 9 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt in an sich bekannter V/eise in ein Säureaddit ions salz überführt.

   16. Mittel rait antiallergischer Wirkung, gekennzeichnet durch eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als wirksame Komponente.

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