JPS58164597A - 結晶ヒト白血球インタフエロン - Google Patents
結晶ヒト白血球インタフエロンInfo
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- JPS58164597A JPS58164597A JP57213807A JP21380782A JPS58164597A JP S58164597 A JPS58164597 A JP S58164597A JP 57213807 A JP57213807 A JP 57213807A JP 21380782 A JP21380782 A JP 21380782A JP S58164597 A JPS58164597 A JP S58164597A
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- Japan
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- human leukocyte
- interferon
- leukocyte interferon
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/555—Interferons [IFN]
- C07K14/56—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ウィルスによシ銹発された正常または白血病供与体白血
球に由来する、α12α2 * 71 #β2゜β3
* 11m 12 m 73 * 14およびT5と命
名されたヒト白血球インタフエロンは単一に精製されて
いる(1981年9月15日発行の米国特許44289
690参照)。さらに近年、多くの異ナツタヒト白血球
インタフ二ロン(工PN−α)の微生物生産が、組換え
DNA技術を用いて出来るようになシ、それらのインタ
フエロンのアミノ酸配列は、Nature 290.2
0〜26(1981)に発表されているように、お互い
に70パーセントまたはそれ以上のオーダーで相同を示
している。
球に由来する、α12α2 * 71 #β2゜β3
* 11m 12 m 73 * 14およびT5と命
名されたヒト白血球インタフエロンは単一に精製されて
いる(1981年9月15日発行の米国特許44289
690参照)。さらに近年、多くの異ナツタヒト白血球
インタフ二ロン(工PN−α)の微生物生産が、組換え
DNA技術を用いて出来るようになシ、それらのインタ
フエロンのアミノ酸配列は、Nature 290.2
0〜26(1981)に発表されているように、お互い
に70パーセントまたはそれ以上のオーダーで相同を示
している。
本発表に記載される組換えヒト白血球インタフエロンは
具体的には、γエフN−αム、 B 、 O、D。
具体的には、γエフN−αム、 B 、 O、D。
K、F、GおよびHである。さらに、γ工FN−α工お
よびγxyN−αJはドイツ特許公開公報(Germa
n Offenlegungsschrift ) A
3125706に発表されている。さらに、ドイツ特
許公開公報(German Offenlegungs
schrift ) A 5144469にはハイデリ
ツP型白血球インタ7エロンの、組換えDNA技術によ
る微生物生産が記載されている。そのようなハイブリッ
ド型口血球インタフエロンの例として以下が含まれる。
よびγxyN−αJはドイツ特許公開公報(Germa
n Offenlegungsschrift ) A
3125706に発表されている。さらに、ドイツ特
許公開公報(German Offenlegungs
schrift ) A 5144469にはハイデリ
ツP型白血球インタ7エロンの、組換えDNA技術によ
る微生物生産が記載されている。そのようなハイブリッ
ド型口血球インタフエロンの例として以下が含まれる。
r工FN−&ム1−91 B915−166 :DI−
92人92−1155 :ム1−62 B64−166
:Di−G13 A63−16δ: AX−91B9
3−166 :jLx−gx ’93−166 :ム1
−91 G93−166 :AX−1δ0工1δl−1
65: Bl−G2 AQ2−165 ;Bl−ga
B93−1661 B1−92793−166 ;B1
−92 (bes−1as : DI−G12 B93
−166 :DI−G27g3−166 : Di−G
2 Gg3−166 ;Fl−9Slム92−16+1
; ’I’1−g2B93−166 :’1−92
DQ3−]J6 ; Fll−G2 G93−466
#および工1−131 Alδ2−1615上述の天然
、組換え、およびハイブリツー型ヒト白血球インタフエ
ロンは、その標的細胞をウィルス針柱の状態とする強い
能力によシ特徴づけられるたん白質の一群を示している
。さらに、これらのインタフ二ロンは細胞増殖を阻止し
、免疫応答を―節することができる。これらの性質のた
め、 ”γ工IFN−αムおよびγ工FN−αDは先
づウィルス感染および腫瘍の治療のための療法薬とじて
臨床に使用される。
92人92−1155 :ム1−62 B64−166
:Di−G13 A63−16δ: AX−91B9
3−166 :jLx−gx ’93−166 :ム1
−91 G93−166 :AX−1δ0工1δl−1
65: Bl−G2 AQ2−165 ;Bl−ga
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−92 (bes−1as : DI−G12 B93
−166 :DI−G27g3−166 : Di−G
2 Gg3−166 ;Fl−9Slム92−16+1
; ’I’1−g2B93−166 :’1−92
DQ3−]J6 ; Fll−G2 G93−466
#および工1−131 Alδ2−1615上述の天然
、組換え、およびハイブリツー型ヒト白血球インタフエ
ロンは、その標的細胞をウィルス針柱の状態とする強い
能力によシ特徴づけられるたん白質の一群を示している
。さらに、これらのインタフ二ロンは細胞増殖を阻止し
、免疫応答を―節することができる。これらの性質のた
め、 ”γ工IFN−αムおよびγ工FN−αDは先
づウィルス感染および腫瘍の治療のための療法薬とじて
臨床に使用される。
ある物質の結晶化というのは、古くからその物質の均質
性の基準と考えられている。さらに、結晶化という一作
自体が精製の有効な方法である。
性の基準と考えられている。さらに、結晶化という一作
自体が精製の有効な方法である。
ヒト白血球インタフエロンの大きい、規則的結晶が得ら
れれば、又、X−線回折を用いた分子の三次構造決定も
出来る。
れれば、又、X−線回折を用いた分子の三次構造決定も
出来る。
たん白の結晶化のだめの多くの技術が開発されてはいる
が、一般的方法は見つかっておらず、多くのたん白が結
晶化されずにある。従って、たん白の結晶化は多くの可
能な選びうる方法のうちから試行錯誤を利用する予知で
きぬ技法である。
が、一般的方法は見つかっておらず、多くのたん白が結
晶化されずにある。従って、たん白の結晶化は多くの可
能な選びうる方法のうちから試行錯誤を利用する予知で
きぬ技法である。
最も広く用いられるものとしては、たん白の水溶液に、
通常は硫酸アンモニウム或いはクエン酸アンモニウムの
ような塩、又はエタノール或いは2−メチル−2,4−
ペンタジオールのような有機溶媒などの結晶化剤を添加
する方法がある。しかし、結晶ヒト白血球インタフ二ロ
ンを―製スルのにこの方法は適していない。
通常は硫酸アンモニウム或いはクエン酸アンモニウムの
ような塩、又はエタノール或いは2−メチル−2,4−
ペンタジオールのような有機溶媒などの結晶化剤を添加
する方法がある。しかし、結晶ヒト白血球インタフ二ロ
ンを―製スルのにこの方法は適していない。
多目的の結晶化剤としてポリエチレングリコール(pg
G)があり、これは塩類と有機溶媒の特性を併せ有して
いる。この点に関してはに、 B。
G)があり、これは塩類と有機溶媒の特性を併せ有して
いる。この点に関してはに、 B。
Wardら、;r、 Mo1. Biol、 98巻、
161頁゛(1975年)およびA、 McPhers
on、 Jr、、 J。
161頁゛(1975年)およびA、 McPhers
on、 Jr、、 J。
Biol、 Ohem、 251巻、6600頁(19
76年)を参照のこと。本発明によシ、前述のヒト白血
球インタフエロン、特にγ工FN−αA、を結晶化する
ためにポリエチレングリコール、特ニポIJ xチレン
グリコール4000、を用いると好結果が得られること
が見つけられた。
76年)を参照のこと。本発明によシ、前述のヒト白血
球インタフエロン、特にγ工FN−αA、を結晶化する
ためにポリエチレングリコール、特ニポIJ xチレン
グリコール4000、を用いると好結果が得られること
が見つけられた。
従って、本発明は結晶状ヒト白血球インタフエロン、そ
れを含む医薬組成物および当該工1N−αの製造法に関
し、その製造法は工FN−αを少なくともおよそ0.2
〜/Mlの濃度で含有する水溶液をポリエチレングリコ
ールで処理することより成る。
れを含む医薬組成物および当該工1N−αの製造法に関
し、その製造法は工FN−αを少なくともおよそ0.2
〜/Mlの濃度で含有する水溶液をポリエチレングリコ
ールで処理することより成る。
結晶化の出発物質として用いるヒト白血球インタ7エロ
ンは、本質的に均質な化合物を得られるような方法で単
離される。その方法としては、前述の米国特許4428
9690に記載されているような高速液体クロマトグラ
フィー(HPLO)、例えばT、 5taehlinら
1.y、 Biol、 Ohem、 256.9750
−9754(1981年)に記載されているような、カ
ラム担体にヒト白血球インタフエロンに対するモノクロ
ナル抗体を固定したものを利用するアフィニティークロ
マトグラフィー、或いは、ヒトインクフエロンが十分な
純度(>95%)で、十分な濃度(≧0.2In9/d
インタフエロン)で得られるような他の方法などがある
。
ンは、本質的に均質な化合物を得られるような方法で単
離される。その方法としては、前述の米国特許4428
9690に記載されているような高速液体クロマトグラ
フィー(HPLO)、例えばT、 5taehlinら
1.y、 Biol、 Ohem、 256.9750
−9754(1981年)に記載されているような、カ
ラム担体にヒト白血球インタフエロンに対するモノクロ
ナル抗体を固定したものを利用するアフィニティークロ
マトグラフィー、或いは、ヒトインクフエロンが十分な
純度(>95%)で、十分な濃度(≧0.2In9/d
インタフエロン)で得られるような他の方法などがある
。
ヒト白血球インタフエロンを結晶状で得られることに付
随して多くの重要な利点がある。前述のように、一つの
明かな利点は、HPLOや従来のカラムクロマトグラフ
ィーで除去できるものと異なった不純物を除去できる結
晶化ステップによりさらに精製可能である点である。さ
らに、結晶ヒト白血球インタフエロンは、溶液保存では
起り得るプロテアーゼの混在の危険なしに常温で保存、
運搬することが出来る。凍結乾燥のような、他のたん口
調製技術は、その操作前後のサンプルの比活性値の減少
で明かのように、インタフエロンのヒト白血球インタフ
エロンの一つ、r工FN−αAの結晶化の好ましい方法
を以下の例に示す。高度の配列相同を示す他のヒト白血
球インクフェロンも同様な方法で結晶化され得る。
随して多くの重要な利点がある。前述のように、一つの
明かな利点は、HPLOや従来のカラムクロマトグラフ
ィーで除去できるものと異なった不純物を除去できる結
晶化ステップによりさらに精製可能である点である。さ
らに、結晶ヒト白血球インタフエロンは、溶液保存では
起り得るプロテアーゼの混在の危険なしに常温で保存、
運搬することが出来る。凍結乾燥のような、他のたん口
調製技術は、その操作前後のサンプルの比活性値の減少
で明かのように、インタフエロンのヒト白血球インタフ
エロンの一つ、r工FN−αAの結晶化の好ましい方法
を以下の例に示す。高度の配列相同を示す他のヒト白血
球インクフェロンも同様な方法で結晶化され得る。
!
γ工FN−αA (4m/ 、 0.2■/ゴ)を4℃
にて0.01 MHKPKS水溶液(N −2−ヒ)−
”o#ジエチルピペラジン−N/−2−エタン スルホ
ン酸λアンモニアでpH7,1に調整、に対し一晩透析
する。
にて0.01 MHKPKS水溶液(N −2−ヒ)−
”o#ジエチルピペラジン−N/−2−エタン スルホ
ン酸λアンモニアでpH7,1に調整、に対し一晩透析
する。
溶液を蒸発によシ5倍輿縮し、0.01 M Hwpn
s(p)(7,1)に対して再び透析し、さらに濃縮し
て5m9/nilとする。最終濃度は紫外部分光々度に
ょシ測定する。
s(p)(7,1)に対して再び透析し、さらに濃縮し
て5m9/nilとする。最終濃度は紫外部分光々度に
ょシ測定する。
9つの凹部(ウェル)を有するガラススポットプレート
を使用前にジメチルジクロロシランの四塩化炭素中5%
(v/v)液に浸してシリコン化し、180℃で加熱す
る。水洗後再び加熱する。4つのウェルにそれぞれ20
μlのインタフ二ロン溶液を入れ。NaN3 (0,5
yv/ml )を含むPEG4000溶液(200ダ/
Il/)を最終濃度がそれぞれ20.40.60および
100η/dとなるように添加する。マイクロピペッタ
−を用いて直ちに攪拌し、スポットプレートを100
tng/yulPEG4000溶液を含む結晶面の上に
置く。皿を密封し、4℃に放電する。1〜6日後に各ウ
ェル中に結晶が出てくる。さらに数日後いくつかによシ
大きい結晶が出る。
を使用前にジメチルジクロロシランの四塩化炭素中5%
(v/v)液に浸してシリコン化し、180℃で加熱す
る。水洗後再び加熱する。4つのウェルにそれぞれ20
μlのインタフ二ロン溶液を入れ。NaN3 (0,5
yv/ml )を含むPEG4000溶液(200ダ/
Il/)を最終濃度がそれぞれ20.40.60および
100η/dとなるように添加する。マイクロピペッタ
−を用いて直ちに攪拌し、スポットプレートを100
tng/yulPEG4000溶液を含む結晶面の上に
置く。皿を密封し、4℃に放電する。1〜6日後に各ウ
ェル中に結晶が出てくる。さらに数日後いくつかによシ
大きい結晶が出る。
遠心分離によ多結晶を液相よ部分離し、10チpBa4
000を含む0.05 M HKPE!S (phi
7.1 )で洗い、0.05 M HI[1PKS 、
p)(7,1、に再溶解する。10%PK04000
の混合物よシ調製した溶液の生物検定によ如、この結晶
にインタフエロン活性があることが判明した。インタフ
エロン活性のほとんど(>901)が結晶に回収された
。
000を含む0.05 M HKPE!S (phi
7.1 )で洗い、0.05 M HI[1PKS 、
p)(7,1、に再溶解する。10%PK04000
の混合物よシ調製した溶液の生物検定によ如、この結晶
にインタフエロン活性があることが判明した。インタフ
エロン活性のほとんど(>901)が結晶に回収された
。
結晶たん白はデル電気泳動によりM鵡前のγ工FN−α
ムと区別できず、結晶生成物は非分解で完全なインタフ
エロンであることが確認された。
ムと区別できず、結晶生成物は非分解で完全なインタフ
エロンであることが確認された。
(表)
インタフエロン回収
結 晶 上 清
結晶条件 抗ウィルス 回収 抗ウィルス 回収活性
係 活性 チ (単位/M/) (単位/#L/)pH5
4,Ox1 0B 94 2.5x1 0フ
6pH76,0x108994.5x10’ 1p)
(88,0x108994.5x10’ 1インタフエ
ロンムを高濃度溶液から結晶化する必要はない。インタ
フエロン0.2 Fn9/N溶液ト10%PEGでも微
結晶が出る。従って拳法はインタフエロンの希薄溶液を
濃縮するのにも有効である。上の表からも明らかなよう
に、や\塩基性条件、例えば約pH8で結晶化すると1
1FN−αAは定量的に、最も高い比活性で回収される
。
係 活性 チ (単位/M/) (単位/#L/)pH5
4,Ox1 0B 94 2.5x1 0フ
6pH76,0x108994.5x10’ 1p)
(88,0x108994.5x10’ 1インタフエ
ロンムを高濃度溶液から結晶化する必要はない。インタ
フエロン0.2 Fn9/N溶液ト10%PEGでも微
結晶が出る。従って拳法はインタフエロンの希薄溶液を
濃縮するのにも有効である。上の表からも明らかなよう
に、や\塩基性条件、例えば約pH8で結晶化すると1
1FN−αAは定量的に、最も高い比活性で回収される
。
結晶状のヒト白血球インタフェロンは、先に利用し、記
載した精製、均質インタフエロン、即ち、天然、組換え
およびハイデリッr型組換えヒト白血球インタフエロン
と同様に医薬組成物として利用される。
載した精製、均質インタフエロン、即ち、天然、組換え
およびハイデリッr型組換えヒト白血球インタフエロン
と同様に医薬組成物として利用される。
代理人 浅 村 皓
外4名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1) 結晶状のヒト白血球インタフエロン。 (2)天然、組換えおよび/・イデリツP型組換えヒト
白血球インタフエロンより選択される、上記1項記載の
結晶ヒト白血球インタフエロン。 (3) 組換えヒト白血球インタフエロンである上記
1項記載の結晶ヒト白血球インタフエロン。 (4)組換えヒト白血球インタフエロンムである上記3
項記載の結晶ヒト白血球インタフエロン。 (5) ヒト白血球インタフエロンの少なくとも約0
.2q/dの濃度の水溶液をポリエチレングリコールで
処理することよシ成る、ヒト白血球インタフエロンの結
晶形の製造方法。 (6) ヒト白血球インタフ二ロンが、天然、組換え
およびハイブリッド型組換えヒト白血球インタフエロン
よυ選択される、上記5項記載の方法。 (7) ヒト白血球インタフエロンが組換えヒト白血
球インタフエロンムである、上記5項記載の方法。 (8)ポリエチレングリコール(PEG)がPBG40
00で、その最終濃度が約20〜100〜/1である上
記7項記載の方法。 (9)結晶化の間、−が約8.0である上記8項記載の
方法。 QQ 結晶化に際し、インタフエロンの濃度が約5.
0〜/Idである上記8項記載の方法。 0υ 結晶状ヒト白血球インタフエロンを活性物質とし
て含有する医薬組成物。 (6) 結晶状ヒト白血球インタフ二ロンを治療薬とし
て使用すること。 α4 上記5〜10項レノいずれか一つに記載の方法、
或いは、それと明かに化学的に同等な方法により調製さ
れた、結晶状ヒト白血球インタ7エロン。 α◆ 上紀記献の本発明の化合物、組成物および製造法
。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32787681A | 1981-12-07 | 1981-12-07 | |
US327876 | 1989-03-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58164597A true JPS58164597A (ja) | 1983-09-29 |
JPH0477000B2 JPH0477000B2 (ja) | 1992-12-07 |
Family
ID=23278463
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57213807A Granted JPS58164597A (ja) | 1981-12-07 | 1982-12-06 | 結晶ヒト白血球インタフエロン |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0083734B1 (ja) |
JP (1) | JPS58164597A (ja) |
AT (1) | ATE18410T1 (ja) |
AU (1) | AU551407B2 (ja) |
CA (1) | CA1209038A (ja) |
DE (1) | DE3269727D1 (ja) |
DK (1) | DK159164C (ja) |
IE (1) | IE54374B1 (ja) |
IL (1) | IL67411A0 (ja) |
NZ (1) | NZ202698A (ja) |
PH (1) | PH20413A (ja) |
ZA (1) | ZA828917B (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5441734A (en) * | 1993-02-25 | 1995-08-15 | Schering Corporation | Metal-interferon-alpha crystals |
CN1245215C (zh) | 2001-02-28 | 2006-03-15 | 四川省生物工程研究中心 | 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂 |
US7585647B2 (en) | 2003-08-28 | 2009-09-08 | Guangwen Wei | Nucleic acid encoding recombinant interferon |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5594320A (en) * | 1978-11-24 | 1980-07-17 | Hoffmann La Roche | Interferon |
-
1982
- 1982-12-03 NZ NZ202698A patent/NZ202698A/en unknown
- 1982-12-03 ZA ZA828917A patent/ZA828917B/xx unknown
- 1982-12-03 IL IL67411A patent/IL67411A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-03 AT AT82111201T patent/ATE18410T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-03 EP EP82111201A patent/EP0083734B1/de not_active Expired
- 1982-12-03 DK DK538482A patent/DK159164C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-03 DE DE8282111201T patent/DE3269727D1/de not_active Expired
- 1982-12-06 PH PH28226A patent/PH20413A/en unknown
- 1982-12-06 AU AU91155/82A patent/AU551407B2/en not_active Ceased
- 1982-12-06 CA CA000417034A patent/CA1209038A/en not_active Expired
- 1982-12-06 JP JP57213807A patent/JPS58164597A/ja active Granted
- 1982-12-06 IE IE2882/82A patent/IE54374B1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5594320A (en) * | 1978-11-24 | 1980-07-17 | Hoffmann La Roche | Interferon |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1209038A (en) | 1986-08-05 |
IE54374B1 (en) | 1989-09-13 |
ATE18410T1 (de) | 1986-03-15 |
DK538482A (da) | 1983-06-08 |
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