JPS5815945A - 新規なフエノキシアルキルアミン誘導体 - Google Patents
新規なフエノキシアルキルアミン誘導体Info
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- JPS5815945A JPS5815945A JP11296281A JP11296281A JPS5815945A JP S5815945 A JPS5815945 A JP S5815945A JP 11296281 A JP11296281 A JP 11296281A JP 11296281 A JP11296281 A JP 11296281A JP S5815945 A JPS5815945 A JP S5815945A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は新規なフェノキシアルキルアミン誘導体に関し
、をらに詳しくは下記一般式 式中、 貼及びR2はそれぞれ独立に低級アルキル基を表わすか
、或いはl(、及びR7はこれらが結合している窒素、
原子と一緒になって、さらに低級アルキル基で置換され
ていて吃よい4〜8員の含窒素a翼環を形成し: 托、は水素原子又は低級アルキル基を表わし:mは2〜
5の整数であり: nは1〜4の整数であり; lは基Zの価数に等く且つ1〜3の整数であり: (all=lのとき、2は下記式 %式%) からなる群より選ばれる1価の基を表わ(−1ここで、 Y、は置換もしくは未置換のアルキル基(ただし、未置
換の低級アルキル基を除く)、置換もしくは未置換のア
ルケニル基、置換もしくは未置換のシクロアルキル基、
置換もしくは未置換のアリール基(ただし、未置換のフ
ェニル基及びハロゲン置換フェニル基を除く)、置換も
しくは未置換のアルコキシ基、置換もしくは未置換のア
ミノ基、又は置換もしくは未置換の複素環式基を表わ[
7; Y2&びY、はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を
表わし; Y4、Y*及びY6はそれぞれ独立に低級アルキル基を
表わし: Y、は水素原子を表わし且つY8は低級アルキル基、低
級アルコキシ置換低級アルキル基又は低級アルキルチオ
置換低級アルキル基を表わすか、或いはY、とY、は−
緒になってトリメチレン基又はテトラメチレン基を表わ
し; Rい凡いn8、m及びnは上記の意味を有し; (b)I=2のとき、2は下記式 からなる群より選ばれる2価の基を表わし、ここで Qは低級アルキレン基又はフェニレン基を表わし; (cll=3のとき、Zは下記式 で示される3価の基を表わす、 の化合物及びその塩に関する。 上記式(Tlの化合物及びその塩は潰れた且つ持続性の
ある胃酸分泌抑制作用を示し、抗潰瘍剤の有効成分とし
て有用である。 ところで胃又は十二指軸に潰瘍が生ずる1つの大負な要
因は胃酸の異常に多量の分泌であり、これに対処するた
めの従来の抗11を瘍剤は、胃酸を中和する作用をもつ
ものと、抗コリン作用をもつものとに大別される。とこ
ろが胃酸を中和するタイプのものは持続性に乏しく効果
も弱く、lた、抗コリン作用をもつタイプのものは副作
用が傾く望ましくない。 一方、胃酸の分泌はヒスタミンH2受容体を介して刺激
されることが既に知られており、最近、このヒスタミン
02受容体拮抗作用を有する新規なタイプの胃酸分泌抑
制剤が開発され、いくつか提案されている〔例えば、峙
公d53−24422号公−1待開昭53−18557
号公報、%開昭53−149936号公報、特開昭54
−109963号公報、特開昭55−115860号公
報、特開昭56−8352号公報等参照〕。 本発明により提供される上呵己式(1)の化合物ノは従
来の文献に未載の新規な化合物であり、ヒスタミンH1
受容体拮抗作用にもとずく擾れた胃酸分泌抑制作用とそ
の持続作用とを有し、新しいタイプの抗潰瘍剤として有
用な化合物である。 本明細書において用いる「低級」なる飴は、この飴が付
された化合物又は基が6個以下、好1しくけ4個以下の
炭素原子を有していることを意味する。 1−アルキル基」は直@伏及び分岐短状のいずれであっ
てもよく、単に「アルキル基」と表現する場合には低級
のものと高級のものの両者を包含し、一般に1〜−20
個、好ましくは1〜15個の炭素原子を有することがで
きる。また、本明細書において単に「低級アルキル基」
と表現する場合には、未置換の低級アルキル基を意味す
るものとする。 カルボキシ基の例としては、メチル、エチル、n−プロ
ピル、インプロヒル、t−ブチル、n −ヘキシル、n
−オクチル、ドデシル、エイコシル基等が挙げられる。 かかるアルキル基は未i*であるか、或いtま1〜3個
、好ましくは1〜2個の置換基を有していてもよく、該
置換基の例としては次のものを挙げることができる: (a) ハロゲン原子例えば塩素、臭素、フッ素原子
など、 (bl 低級アルコキシ基例えばメトキシ、エトキシ
、インプロポキシ基など、 (c) ニトロ基、 (dl カルボキシ基、 (el 低級アルコキシカルボニル基例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル基など、(f) 低
Mアルキルカルボニル基例えばアセチル基など、 (gl ジー低級アルキルアi)事例チーばジメチル
アミノ、ジエチルアミン、ジインプロピルアミノ基など
、 (hl (kkNiアルキルチオ基例えばメチルチオ
、エチルチオ基など、 (i)フェニル基、 (jl ft1aフエニル基例えばニトロフェニル、
メトキシフェニル、クロロフェニル、ジメチルアミノフ
ェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、アセチルフ
ェニル、m−ペンソイルフェニル基など、 (k) 後述する如き置換もしくは未置換の複素環式
%式%) キノリル基など。 このような@換基によって直換されているアルキル基の
具体例には次のものが挙けられる:クロロプロビル、プ
ロモフーロビル、メトキシメチル、メトキシエチル、カ
ルボキシエチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシ
カルポールヘキシル、シメナルアミノエチル、ジエチル
アミノエチル、メチルナオブロビル、エチルチオブチル
、ニトロエチル、゛2−メ壬ルー2−ニトロプロピル、
1−アセチル−3−ニトロブチル、フェニルメチル、フ
ェニルプロピル、p−ニトロフェニルメチル、p−ニト
ロフェニルプロピル、o−メトキシフェニルメチル、p
−メトキシフェニルエチル、p−ジメチルアミノフェニ
ルプロピル、p−シアノフェニルフロヒル、p−メチル
フェニルプロピル、p−アセチルフェニルブチル、m−
ベンゾイルフェニルエチル、1−トルイル−5−インキ
ノリルメチル、フェニルオキサジアゾリルメチル、テト
ラゾリルメチル、ピペリジニルプロピルモルホリールエ
チル基等。 なお、前へd弐(TlにおいてZが氏−(TOY、の基
を表わし且つYlが低級アルキル基を表わす場合の化合
物は本発明者らによって既に出願(特仰昭55−190
88号参照)σれているので、本発明の範囲からは除外
されるものとする。 また、「アルケニル基」は直鎖状又は分岐鎖状のいずれ
であってもよく、一般に2〜20個、好捷しくに2〜1
2個の炭素原子を有するのが適当である。かかるアルケ
ニル基としては、例乏ば、ビニル、アリル、ブテニル、
クロチル、インペンテニル、2−ウンデセニル基等が包
含される。 藤アルクニル基(1、前記アルキル基の場合と同様に、
1〜2個、好塘しくけ1個の置換基を有することができ
、該アルケニル基上に存在しつる置換基としては次の本
のを例示することができる:(al ・・ロゲン原子
例えば塩素、臭素;皇子など、(b)低級アルコキシ基
例えばメトキシ基など、(cl カルボキシ基、 (di 低級アルキルカルボニル基1タリえばアセチ
ル基など、 (e) 低級アルコキシカルボニル基例えばメトキシ
カルボニル基など、 (f) シアノ基、 (gl フェニル基、 (hl 埴4フェニル基1列えげニトロフェニル、メ
トキシフェニル、ジメ干ルアミノフェニル基など。 このよりなi換基Vこよって檻換されているアルケニル
基の具体例には次のものが挙げられる:1−クロロビニ
ル、1−クロロプロペニル、3−:/jルボキシー1−
プロペニル、スチリル、α−シアノスチリル、m−メト
キシフェニル基等。 −aうvc、「シクロアルキル基1id−111/fi
5〜71向、好ましくは5〜6個の炭素原子を有するこ
とができ、例えは、シクロペンチル、シクロヘキシル基
等が挙げられる。こVら7クロアルキル基はさらに2個
まで、好壕しくに1個の置換基を有するCとができ、形
シクロアルキル環上に存在17うる尚換基としては次の
ものを挙げることができる=(at ハロケン原子例
えば塩素、臭素1児子など、(bl オキソ基、 (cl カルボキシ基、 (dl 低級アルコキシ基例えばメトキシ基など。 このよう7i:置換基によって置換されているシクロア
ルキル基の具体例には次のものが埜げられる:2−オギ
ソシクロヘキシル、2−オキソシクロペンチル、2−カ
ルボキシンクロヘキシル、2−クロロシクロペンチル、
2−メトキンンクロー\キシル基等−1 一方、「アリール基」は単環及び第3潰のいずれのタイ
プのものであってもよく、列オはフェニル、ナフチル基
卑が包含される。これらアリール基は場合により一般に
3個なで、好オしくけ2個までのI〆1輿某を櫓するこ
とができ、芳香jfi hに存在(〜うる置換基として
は以下のものを挙げることができる: (at ハロケンfが子団1乏ば塩素、臭素、フッ累
1紀子など、 (h)低級アルコ寺シ事例λばメトキシ、エトキシ基な
ど、 (cl カルボキシ基、 (d)1代或アルコキシ力ルホニル基例工ばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルホ゛ニル基ナト、(el 低
級アルキル基例えばメチル、エチル基など、(fl
シアノ基、 (gl スルファモイル九、 (hl ジー低級アルキルアミノ基例えばジメチルア
ミソ基など、 (il 低級アルキルカルボニル基例えばアセチル基
など、 (ji ニトロ基、 ikl (beアルカノイルオキシ基r++*はアセ
トキシ基など、 (1)複素壌弐基例えばピリジル、オキサゾII ’/
ペチアゾリル、チェニノペテトラフリル、キノリル、キ
ナゾ1jル基など。 このよう々置換基によってf換されている了り−ル基の
具体例VCFi次のものが挙V寸られる:2−メ1−1
−シー5−クロロフェニル、2−メトキシフェニル、2
−カルボキシフェニル、4−メトキシカルボニルフェニ
ル、4−メチルフェニル、4−シアノフェニル、4−ジ
メチルアはノフェニル、4−アセチルフェニル、4−ニ
トロフェニル、2−アセトキシフェニル、2−クロロ−
5−スルファモイルフェニル、3.4.5−トリメトキ
シフェニル、6−メドキシナフチル、テトラゾリルフェ
ニル、ヒリシルフェニル、ナアソリルフェニル基等。 なお、前記式中において2が−+゛UY、の基を表わし
且つY、が禾[%のフェニル基又はハロケン原子のみに
よってW換されたフェニル基を表わす場合の化合物は本
発明者らによって先に出、頌(特願昭55−19088
号参照)されているので、本発明の範囲からは除外され
るものとする。 「O換もしくは未置換のアルコキシ基」はアルキル部分
が前記の意味を有する置換もしくは未置換のアルギルオ
キシ基であり、殊に置換もしくは未置換の低級アルキル
オキシ基が好ましく、例えば次のものを例示することが
できる:メトキシ、エトキシ、インプロポキシ、ベンジ
ルオキシ、メトキシエトキシ基等。 rPl−俣もしくは未置換のアミノ基」は一般に下記式 式中、R4及び1(1,はそれぞれ独立に水素原子、ヒ
ドロキシ基で!換されていて4よい低級アルキル基を表
わすか、或いはH・4及びR1は一緒になって複素環を
形成してもよい、で示される遊離の又はモノ−もしくは
ジー値帯されたアミノ基が好適である。かかるアミノ基
の具体例には次のものが挙げられるニアε)、メチルア
ミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチ
ルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、ジヒドロキシエ
チルアミノ、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1
−モルホリニル、1−ピペラジニル基告。 「的懐もしくは未置換の複素環式基」における複Iポ弐
基としては、単環及び多環の点員異橿ノ京子として4素
、酸素及びイオウから選ばれる原子を3個まで、好1し
くは11同を含有する脂環式系又は芳香族系の複素キ式
基が包含ζね、例λば、ピリジル、フラニル、チェニル
、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、ピペラジニル
、干アゾリル、オキサシリル、ビイ11ジニル、ベンゾ
フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル
基等が挙げられる。これら慄素壇式某上の置換基として
は次のものが例示され、該複素環式基はかかる1^換某
を一般に3個まで、好捷しくは1個を有することができ
る:(a)低級アルキル事例オばメチル、エチル基など
、(b)ハロケン原子例えば塙素、臭素原子など、(C
)低級アルコキシ基例えはメトキシ、エトキシ基など、
(d)ニトロ基、(e)低級アルキルカルボニル基辺1
えばアセチル基など、(f)フェニル基、(g)置換フ
ェニル基例えばメチルフェニル基など、(h+オキソ基
など。 このよりな置換基によって置換これている複素環式基の
具体例には次のものが挙げられる:メチルビリジル、フ
ェニルオキサシリル、ブロモチェニル、メチルイミダゾ
リル、5−メチル−1−フェニルトリアゾリル、2−オ
キソピロリジニル、4−メトキシキノリル、1−(4−
メチルフェニル)イソキノリル基等。 前記式中において、R1及びR・、がこれらが結合し7
ている窒素原子と一緒になって形成しつる「4〜8員の
含背素複素壌」は、核望素1光子以外に異種原子を含ま
ないことが望しく且つ環は飽和[7ていることが好適で
ある。かかる複素環式基の検素環式基はさらに低級アル
キル基で置換(好ましくはモノー負換)されていてもよ
く、かかる置換された含璧素複素壌式基の具体例として
は、等が包含される。 lイ、。 OH5 が好適である。 寸た、基R8としては水素原子、メチル基及びCH。 C,H。 他方、前記式中においてl=lのときにZによって表わ
される1価の基の具体例には下記のものが包含される: デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、ステアロイル
、4−クロロブチリル、メトキシアセチル、3−カルボ
キ7フ″ロビオニル、3−メトキシカルホ゛ニルフ′ロ
ピオニル、3−ジメチルアミンプロピオニル、5−エチ
ルチオバレリル、3−メチル−3−ニトロブタノイル、
フェニルアセチル、ヒドロアトロボイル、4−ニトロフ
ェニルアセチル、2−メトキシフェニルアセチル、4−
(4−ジメチルアミノフェニル)ブチリル、5−(4−
7セナルフエニル)バレリル、1−テトラ/l+ルアセ
チル、アクリロイル、クロトノイル、−シンナモイル、
シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル
、2−オキソ−1−シクロヘキサンカルボニル、1−ナ
フトイル、2−ナフトイル、2−メトキシ−5−クロロ
ベンゾイル、0−アニソイル、ベラトロイル、2−カル
ボキシベンゾイル、アセトキシサリチロイル、p−1ル
オイル、4−7アノベンゾイル、4−ジメチルアミノベ
ンゾイル、4−ニトロベンゾイル、2.−クロロ−5−
スルファモイルベンゾイル、3.4.5−トリメトキシ
ベンゾイル、6−メドキシー2−ナフトイル、p−テト
ラゾリルベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、インプロポキシカルボニル、メトキシエトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイ
ル、ヘーメチル力ルパモイル、N、N−ジメチルカルバ
モイル、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル、
〜、N−ビス(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル、
l−ピロリジニルカルボニル、2−ピリジンオルボニル
、ニコチノイル、インニコチノイル、2−フロイル、2
−テノイル、6−キラリンカルボニル、2−ピロリジン
カルボニル、3−ピペリジンカルボニル、4−メチルニ
コチノイル、5−ブロモ−2−テノイル、4−メチル−
5−イミダゾールカルボニル、2−オキソ−5−ピロリ
ジンカルボニル、1−(4−メチルフェニル)−5−イ
ツキノリルアセチル、スルホ、メトキシスルホニル、ジ
ェトキシホスホリル、t−ブチルジメチルシリル、2−
テトラヒドロピラニル、メトキシメサル、2−メトキシ
エトキシメチル、N−43−[3−(1−ピペリジニル
メチル)フェノキシ〕グロビル〕カルバモイルメチル、
〜−[3−[3−[1−(1−ピロリジニル)エチル]
フェノキシ〕フロビル〕カルバモイルメチル基等。 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕−3−ジメチル了ミノプロピオニルオキ
シアセトアミド、 ヘー[3−(3−<1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ]フロビル〕−5−エチル千オノくレリルオキシアセ
トアミド、 ヘー[3−[3−4l−(1−ピロ11ジニル)エチル
〕フェノキシ〕プロピル〕フェニルアセトキシアセトア
ミド、 N−[4−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕ブチル〕フェニルアセトキシアセトアミド 、 N−[3−[3−ジメチルアミノメチルフェノキシ)プ
ロピル〕−2−メトキシフェニルアセトキシアセトアミ
ド、 N−[3−[3−(1−ビイ11ジニルメチル)フェノ
キシ〕プロピル]−5−(4−アセチルフェニル)バレ
リルオキシアセトアミド、ヘー[3−[3−(1−ピペ
リジニルメチル)フェノキシ]プロピル〕−3−アクリ
ロイルオキシプロピオンアミド、 N−[3−[3−(1−パーヒドロアゼピニルメチル)
フェノキシ〕プロピル〕シンナモイルオキシアセトアミ
ド ヘーC3−[3−(1−アゼチジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕シクロヘキサンカルボニルオキシアセト
アミド N−[3−[3−C・1−(1−ピペリジニル)エチル
〕フェノキシ〕プロピル〕シクロヘキサンカルボニルオ
キシアセト了ミド、 N −[3−[3−(’1−ピペリジニルメチル)フェ
ノキシ]プロピル〕−2−オキソ−1−シクロヘキサン
カルボニルオキシアセトアミド、ヘーC2−[3−(1
−ピペリジニルメチル)”フェノキシ〕エチル〕−1−
ナフトイルオキシアセトアミド ヘー[s−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕ペンチル〕−2−ナフトイルオキシアセトアミド、 ヘー[3−[3−[1−(1−パーヒドロアゼピニル)
エチル]フェノキシ〕プロピル]−2−メトキシベンゾ
イルオキシアセトアミド、N−[3−[3−(1−ピペ
リジニルメチル)フェノキシ]プロピル]−5−ベラト
ロイルオキシペンタンアミド、 N−[3−[3−(4−メチル−1−ピペリジニルメチ
ル)フェノキシ〕プロピル〕−2−カルボキシベンゾイ
ルオキシアセトアミド、ヘー(3−[3−(1−ピペリ
ジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕−4−シアノベ
ンゾイルオキシアセトアミド、 プロピル〕フェノキシ〕プロピル〕−4−ニトロベンゾ
イルオキシアセトアミド、 ヘー[3−[3−[1−(1−ピロリジニル)エチル〕
フェノキシ]プロピル]−3,4,5−トリメトキシベ
ンゾイルオキシアセトアミド、ヘー[3−[3−(1−
ピペリジニルメチル)クエノキシ〕プロピル〕−4−テ
トラゾリルベンゾイルオキシアセトアミド、 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕メトキシカルボニルオキシアセトアミド
、 N−[4−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕ブチル〕イソプロピルオキシカルボニルオキシアセ
トアミド、 N−[3−[3−(2−メチル−1−ピペリジニルメチ
ル)フェノキシ]プロピル〕エトキシカルボニルオキシ
アセトアミド、 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕−3−メトキシカルボニルオキシプロピ
オンアミド、 N−[3−43−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル]−4−ペンジルオキシ力ルポニルオキン
ブタンアミド、 N−(3−(3−ジメチルアミノメチルノエノキシ)プ
ロピル〕カルバモイルオキシアセトアミド、 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ]プロピルIN/−メチルカルバモイルオキシアセト
アミド、 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル] Ht、Nt−ビス(2−ヒドロキシ
エチル)カルバモイルオキシアセトアミド、 N−[3−[3−(1−ピロリジニルメチル)フェノキ
シ)プロピル〕−1−ヒロリジニルカルボニルオキシア
セトアミド、 ヘー[3−(3−CI−ピロリジニル)プロピル]フェ
ノキシ〕プロピル〕−2−ピリジンカルボニルオキシア
セトアミド、 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ]プロピル〕イソニコチノイルオキシアセトアミド、 N−[3−[3−C1−(1−ピロリジニル)エチル〕
フェノキシ〕プロピル〕−2−フロイルオキシアセトア
ミド、 ヘー[3−[3−(1−パーヒドロアゼピニルメチル)
フェノキシ〕プロピル]−2−フロイルオキシアセトア
ミド、 N−C3−[3−(3−メチル−1−ビペ11ジニルメ
チル)フェノキシ〕プロピル〕−2−フロイルオキシア
セトアミド、 N−(3−C3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピルE−4−(2−フロイルオキシ)ブタンア
ミド、 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕グロビル〕−2−テノイルオキシアセトアミド、 ヘー[3−[3−(1−ピロリジニルメチル)フェノキ
シ]プロピル〕−3−テノイルオキシアセトアミド、 ヘー(3−[3−[1−ピロリジニル)エチル)フェノ
キシ〕プロピル〕−2−ピロリジンカルボニルオキシア
セトアミド、 ヘー[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕−4−メチルニコチノイルオキシアセト
アミド、 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕−5−プロモー2−テノイルオキシアセ
トアミド、 N−(4−(3−ジメチルアミノメチルフェノキシ)ブ
チル〕ヌルホキジアセトアミド、N−C3−[3−(1
−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕メトキ
シメトキシアセトアミド、 N−r 3−[3−[1−(1−ピロリジニル)エチル
]フェンキシ〕プロピル〕−2−テトラヒドロピラニル
オキシアセトアミド、 エチレン−ジーCN 、 N’−[3−C3−(]−ピ
ペリジニルメチル)フェノキシ丁プロピル〕カルボキシ
アセトアミド〕等。 本発明によれば、前記式C)の化合物の垣もまた提供さ
れる。かかる塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、傾酸
、硝酸、リン酸等の無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、
シュウ酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、p−)ルエンスル
ホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、中でも、桑畑学的
に許容[7うる塩が適している。 前記式(I)の化合物は、以下に述べる方法のいずれか
により製造することができる。 7 物〔式([−A)の化合物という〕の製造:式(r−A
)の化合物は、下記式 式中、l(1、l(+2、J、m及びnは前記の意味を
有し;Mは水素原子又は アルカリ金属(例えば、ナトリウム、 カリウム)を表わす、 の化合物を下記式 %式%([11) 式中、z、H式−COY、 、−803Y、、Y。 る1価の基を表わし;x、riハロゲン原子、殊に塩素
原子であり;Yl、 ”2、Yl、Y4、Yい Y、、Y。 及びY、は前記の意味を有する、ただ シフ、これらの基(yt〜”s)が上記式曲中の一〇M
と反応しうる活性基を含 有する場合には、それらの活性基は容 易に離脱
、をらに詳しくは下記一般式 式中、 貼及びR2はそれぞれ独立に低級アルキル基を表わすか
、或いはl(、及びR7はこれらが結合している窒素、
原子と一緒になって、さらに低級アルキル基で置換され
ていて吃よい4〜8員の含窒素a翼環を形成し: 托、は水素原子又は低級アルキル基を表わし:mは2〜
5の整数であり: nは1〜4の整数であり; lは基Zの価数に等く且つ1〜3の整数であり: (all=lのとき、2は下記式 %式%) からなる群より選ばれる1価の基を表わ(−1ここで、 Y、は置換もしくは未置換のアルキル基(ただし、未置
換の低級アルキル基を除く)、置換もしくは未置換のア
ルケニル基、置換もしくは未置換のシクロアルキル基、
置換もしくは未置換のアリール基(ただし、未置換のフ
ェニル基及びハロゲン置換フェニル基を除く)、置換も
しくは未置換のアルコキシ基、置換もしくは未置換のア
ミノ基、又は置換もしくは未置換の複素環式基を表わ[
7; Y2&びY、はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を
表わし; Y4、Y*及びY6はそれぞれ独立に低級アルキル基を
表わし: Y、は水素原子を表わし且つY8は低級アルキル基、低
級アルコキシ置換低級アルキル基又は低級アルキルチオ
置換低級アルキル基を表わすか、或いはY、とY、は−
緒になってトリメチレン基又はテトラメチレン基を表わ
し; Rい凡いn8、m及びnは上記の意味を有し; (b)I=2のとき、2は下記式 からなる群より選ばれる2価の基を表わし、ここで Qは低級アルキレン基又はフェニレン基を表わし; (cll=3のとき、Zは下記式 で示される3価の基を表わす、 の化合物及びその塩に関する。 上記式(Tlの化合物及びその塩は潰れた且つ持続性の
ある胃酸分泌抑制作用を示し、抗潰瘍剤の有効成分とし
て有用である。 ところで胃又は十二指軸に潰瘍が生ずる1つの大負な要
因は胃酸の異常に多量の分泌であり、これに対処するた
めの従来の抗11を瘍剤は、胃酸を中和する作用をもつ
ものと、抗コリン作用をもつものとに大別される。とこ
ろが胃酸を中和するタイプのものは持続性に乏しく効果
も弱く、lた、抗コリン作用をもつタイプのものは副作
用が傾く望ましくない。 一方、胃酸の分泌はヒスタミンH2受容体を介して刺激
されることが既に知られており、最近、このヒスタミン
02受容体拮抗作用を有する新規なタイプの胃酸分泌抑
制剤が開発され、いくつか提案されている〔例えば、峙
公d53−24422号公−1待開昭53−18557
号公報、%開昭53−149936号公報、特開昭54
−109963号公報、特開昭55−115860号公
報、特開昭56−8352号公報等参照〕。 本発明により提供される上呵己式(1)の化合物ノは従
来の文献に未載の新規な化合物であり、ヒスタミンH1
受容体拮抗作用にもとずく擾れた胃酸分泌抑制作用とそ
の持続作用とを有し、新しいタイプの抗潰瘍剤として有
用な化合物である。 本明細書において用いる「低級」なる飴は、この飴が付
された化合物又は基が6個以下、好1しくけ4個以下の
炭素原子を有していることを意味する。 1−アルキル基」は直@伏及び分岐短状のいずれであっ
てもよく、単に「アルキル基」と表現する場合には低級
のものと高級のものの両者を包含し、一般に1〜−20
個、好ましくは1〜15個の炭素原子を有することがで
きる。また、本明細書において単に「低級アルキル基」
と表現する場合には、未置換の低級アルキル基を意味す
るものとする。 カルボキシ基の例としては、メチル、エチル、n−プロ
ピル、インプロヒル、t−ブチル、n −ヘキシル、n
−オクチル、ドデシル、エイコシル基等が挙げられる。 かかるアルキル基は未i*であるか、或いtま1〜3個
、好ましくは1〜2個の置換基を有していてもよく、該
置換基の例としては次のものを挙げることができる: (a) ハロゲン原子例えば塩素、臭素、フッ素原子
など、 (bl 低級アルコキシ基例えばメトキシ、エトキシ
、インプロポキシ基など、 (c) ニトロ基、 (dl カルボキシ基、 (el 低級アルコキシカルボニル基例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル基など、(f) 低
Mアルキルカルボニル基例えばアセチル基など、 (gl ジー低級アルキルアi)事例チーばジメチル
アミノ、ジエチルアミン、ジインプロピルアミノ基など
、 (hl (kkNiアルキルチオ基例えばメチルチオ
、エチルチオ基など、 (i)フェニル基、 (jl ft1aフエニル基例えばニトロフェニル、
メトキシフェニル、クロロフェニル、ジメチルアミノフ
ェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、アセチルフ
ェニル、m−ペンソイルフェニル基など、 (k) 後述する如き置換もしくは未置換の複素環式
%式%) キノリル基など。 このような@換基によって直換されているアルキル基の
具体例には次のものが挙けられる:クロロプロビル、プ
ロモフーロビル、メトキシメチル、メトキシエチル、カ
ルボキシエチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシ
カルポールヘキシル、シメナルアミノエチル、ジエチル
アミノエチル、メチルナオブロビル、エチルチオブチル
、ニトロエチル、゛2−メ壬ルー2−ニトロプロピル、
1−アセチル−3−ニトロブチル、フェニルメチル、フ
ェニルプロピル、p−ニトロフェニルメチル、p−ニト
ロフェニルプロピル、o−メトキシフェニルメチル、p
−メトキシフェニルエチル、p−ジメチルアミノフェニ
ルプロピル、p−シアノフェニルフロヒル、p−メチル
フェニルプロピル、p−アセチルフェニルブチル、m−
ベンゾイルフェニルエチル、1−トルイル−5−インキ
ノリルメチル、フェニルオキサジアゾリルメチル、テト
ラゾリルメチル、ピペリジニルプロピルモルホリールエ
チル基等。 なお、前へd弐(TlにおいてZが氏−(TOY、の基
を表わし且つYlが低級アルキル基を表わす場合の化合
物は本発明者らによって既に出願(特仰昭55−190
88号参照)σれているので、本発明の範囲からは除外
されるものとする。 また、「アルケニル基」は直鎖状又は分岐鎖状のいずれ
であってもよく、一般に2〜20個、好捷しくに2〜1
2個の炭素原子を有するのが適当である。かかるアルケ
ニル基としては、例乏ば、ビニル、アリル、ブテニル、
クロチル、インペンテニル、2−ウンデセニル基等が包
含される。 藤アルクニル基(1、前記アルキル基の場合と同様に、
1〜2個、好塘しくけ1個の置換基を有することができ
、該アルケニル基上に存在しつる置換基としては次の本
のを例示することができる:(al ・・ロゲン原子
例えば塩素、臭素;皇子など、(b)低級アルコキシ基
例えばメトキシ基など、(cl カルボキシ基、 (di 低級アルキルカルボニル基1タリえばアセチ
ル基など、 (e) 低級アルコキシカルボニル基例えばメトキシ
カルボニル基など、 (f) シアノ基、 (gl フェニル基、 (hl 埴4フェニル基1列えげニトロフェニル、メ
トキシフェニル、ジメ干ルアミノフェニル基など。 このよりなi換基Vこよって檻換されているアルケニル
基の具体例には次のものが挙げられる:1−クロロビニ
ル、1−クロロプロペニル、3−:/jルボキシー1−
プロペニル、スチリル、α−シアノスチリル、m−メト
キシフェニル基等。 −aうvc、「シクロアルキル基1id−111/fi
5〜71向、好ましくは5〜6個の炭素原子を有するこ
とができ、例えは、シクロペンチル、シクロヘキシル基
等が挙げられる。こVら7クロアルキル基はさらに2個
まで、好壕しくに1個の置換基を有するCとができ、形
シクロアルキル環上に存在17うる尚換基としては次の
ものを挙げることができる=(at ハロケン原子例
えば塩素、臭素1児子など、(bl オキソ基、 (cl カルボキシ基、 (dl 低級アルコキシ基例えばメトキシ基など。 このよう7i:置換基によって置換されているシクロア
ルキル基の具体例には次のものが埜げられる:2−オギ
ソシクロヘキシル、2−オキソシクロペンチル、2−カ
ルボキシンクロヘキシル、2−クロロシクロペンチル、
2−メトキンンクロー\キシル基等−1 一方、「アリール基」は単環及び第3潰のいずれのタイ
プのものであってもよく、列オはフェニル、ナフチル基
卑が包含される。これらアリール基は場合により一般に
3個なで、好オしくけ2個までのI〆1輿某を櫓するこ
とができ、芳香jfi hに存在(〜うる置換基として
は以下のものを挙げることができる: (at ハロケンfが子団1乏ば塩素、臭素、フッ累
1紀子など、 (h)低級アルコ寺シ事例λばメトキシ、エトキシ基な
ど、 (cl カルボキシ基、 (d)1代或アルコキシ力ルホニル基例工ばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルホ゛ニル基ナト、(el 低
級アルキル基例えばメチル、エチル基など、(fl
シアノ基、 (gl スルファモイル九、 (hl ジー低級アルキルアミノ基例えばジメチルア
ミソ基など、 (il 低級アルキルカルボニル基例えばアセチル基
など、 (ji ニトロ基、 ikl (beアルカノイルオキシ基r++*はアセ
トキシ基など、 (1)複素壌弐基例えばピリジル、オキサゾII ’/
ペチアゾリル、チェニノペテトラフリル、キノリル、キ
ナゾ1jル基など。 このよう々置換基によってf換されている了り−ル基の
具体例VCFi次のものが挙V寸られる:2−メ1−1
−シー5−クロロフェニル、2−メトキシフェニル、2
−カルボキシフェニル、4−メトキシカルボニルフェニ
ル、4−メチルフェニル、4−シアノフェニル、4−ジ
メチルアはノフェニル、4−アセチルフェニル、4−ニ
トロフェニル、2−アセトキシフェニル、2−クロロ−
5−スルファモイルフェニル、3.4.5−トリメトキ
シフェニル、6−メドキシナフチル、テトラゾリルフェ
ニル、ヒリシルフェニル、ナアソリルフェニル基等。 なお、前記式中において2が−+゛UY、の基を表わし
且つY、が禾[%のフェニル基又はハロケン原子のみに
よってW換されたフェニル基を表わす場合の化合物は本
発明者らによって先に出、頌(特願昭55−19088
号参照)されているので、本発明の範囲からは除外され
るものとする。 「O換もしくは未置換のアルコキシ基」はアルキル部分
が前記の意味を有する置換もしくは未置換のアルギルオ
キシ基であり、殊に置換もしくは未置換の低級アルキル
オキシ基が好ましく、例えば次のものを例示することが
できる:メトキシ、エトキシ、インプロポキシ、ベンジ
ルオキシ、メトキシエトキシ基等。 rPl−俣もしくは未置換のアミノ基」は一般に下記式 式中、R4及び1(1,はそれぞれ独立に水素原子、ヒ
ドロキシ基で!換されていて4よい低級アルキル基を表
わすか、或いはH・4及びR1は一緒になって複素環を
形成してもよい、で示される遊離の又はモノ−もしくは
ジー値帯されたアミノ基が好適である。かかるアミノ基
の具体例には次のものが挙げられるニアε)、メチルア
ミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチ
ルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、ジヒドロキシエ
チルアミノ、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1
−モルホリニル、1−ピペラジニル基告。 「的懐もしくは未置換の複素環式基」における複Iポ弐
基としては、単環及び多環の点員異橿ノ京子として4素
、酸素及びイオウから選ばれる原子を3個まで、好1し
くは11同を含有する脂環式系又は芳香族系の複素キ式
基が包含ζね、例λば、ピリジル、フラニル、チェニル
、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、ピペラジニル
、干アゾリル、オキサシリル、ビイ11ジニル、ベンゾ
フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル
基等が挙げられる。これら慄素壇式某上の置換基として
は次のものが例示され、該複素環式基はかかる1^換某
を一般に3個まで、好捷しくは1個を有することができ
る:(a)低級アルキル事例オばメチル、エチル基など
、(b)ハロケン原子例えば塙素、臭素原子など、(C
)低級アルコキシ基例えはメトキシ、エトキシ基など、
(d)ニトロ基、(e)低級アルキルカルボニル基辺1
えばアセチル基など、(f)フェニル基、(g)置換フ
ェニル基例えばメチルフェニル基など、(h+オキソ基
など。 このよりな置換基によって置換これている複素環式基の
具体例には次のものが挙げられる:メチルビリジル、フ
ェニルオキサシリル、ブロモチェニル、メチルイミダゾ
リル、5−メチル−1−フェニルトリアゾリル、2−オ
キソピロリジニル、4−メトキシキノリル、1−(4−
メチルフェニル)イソキノリル基等。 前記式中において、R1及びR・、がこれらが結合し7
ている窒素原子と一緒になって形成しつる「4〜8員の
含背素複素壌」は、核望素1光子以外に異種原子を含ま
ないことが望しく且つ環は飽和[7ていることが好適で
ある。かかる複素環式基の検素環式基はさらに低級アル
キル基で置換(好ましくはモノー負換)されていてもよ
く、かかる置換された含璧素複素壌式基の具体例として
は、等が包含される。 lイ、。 OH5 が好適である。 寸た、基R8としては水素原子、メチル基及びCH。 C,H。 他方、前記式中においてl=lのときにZによって表わ
される1価の基の具体例には下記のものが包含される: デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、ステアロイル
、4−クロロブチリル、メトキシアセチル、3−カルボ
キ7フ″ロビオニル、3−メトキシカルホ゛ニルフ′ロ
ピオニル、3−ジメチルアミンプロピオニル、5−エチ
ルチオバレリル、3−メチル−3−ニトロブタノイル、
フェニルアセチル、ヒドロアトロボイル、4−ニトロフ
ェニルアセチル、2−メトキシフェニルアセチル、4−
(4−ジメチルアミノフェニル)ブチリル、5−(4−
7セナルフエニル)バレリル、1−テトラ/l+ルアセ
チル、アクリロイル、クロトノイル、−シンナモイル、
シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル
、2−オキソ−1−シクロヘキサンカルボニル、1−ナ
フトイル、2−ナフトイル、2−メトキシ−5−クロロ
ベンゾイル、0−アニソイル、ベラトロイル、2−カル
ボキシベンゾイル、アセトキシサリチロイル、p−1ル
オイル、4−7アノベンゾイル、4−ジメチルアミノベ
ンゾイル、4−ニトロベンゾイル、2.−クロロ−5−
スルファモイルベンゾイル、3.4.5−トリメトキシ
ベンゾイル、6−メドキシー2−ナフトイル、p−テト
ラゾリルベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、インプロポキシカルボニル、メトキシエトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルバモイ
ル、ヘーメチル力ルパモイル、N、N−ジメチルカルバ
モイル、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル、
〜、N−ビス(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル、
l−ピロリジニルカルボニル、2−ピリジンオルボニル
、ニコチノイル、インニコチノイル、2−フロイル、2
−テノイル、6−キラリンカルボニル、2−ピロリジン
カルボニル、3−ピペリジンカルボニル、4−メチルニ
コチノイル、5−ブロモ−2−テノイル、4−メチル−
5−イミダゾールカルボニル、2−オキソ−5−ピロリ
ジンカルボニル、1−(4−メチルフェニル)−5−イ
ツキノリルアセチル、スルホ、メトキシスルホニル、ジ
ェトキシホスホリル、t−ブチルジメチルシリル、2−
テトラヒドロピラニル、メトキシメサル、2−メトキシ
エトキシメチル、N−43−[3−(1−ピペリジニル
メチル)フェノキシ〕グロビル〕カルバモイルメチル、
〜−[3−[3−[1−(1−ピロリジニル)エチル]
フェノキシ〕フロビル〕カルバモイルメチル基等。 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕−3−ジメチル了ミノプロピオニルオキ
シアセトアミド、 ヘー[3−(3−<1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ]フロビル〕−5−エチル千オノくレリルオキシアセ
トアミド、 ヘー[3−[3−4l−(1−ピロ11ジニル)エチル
〕フェノキシ〕プロピル〕フェニルアセトキシアセトア
ミド、 N−[4−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕ブチル〕フェニルアセトキシアセトアミド 、 N−[3−[3−ジメチルアミノメチルフェノキシ)プ
ロピル〕−2−メトキシフェニルアセトキシアセトアミ
ド、 N−[3−[3−(1−ビイ11ジニルメチル)フェノ
キシ〕プロピル]−5−(4−アセチルフェニル)バレ
リルオキシアセトアミド、ヘー[3−[3−(1−ピペ
リジニルメチル)フェノキシ]プロピル〕−3−アクリ
ロイルオキシプロピオンアミド、 N−[3−[3−(1−パーヒドロアゼピニルメチル)
フェノキシ〕プロピル〕シンナモイルオキシアセトアミ
ド ヘーC3−[3−(1−アゼチジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕シクロヘキサンカルボニルオキシアセト
アミド N−[3−[3−C・1−(1−ピペリジニル)エチル
〕フェノキシ〕プロピル〕シクロヘキサンカルボニルオ
キシアセト了ミド、 N −[3−[3−(’1−ピペリジニルメチル)フェ
ノキシ]プロピル〕−2−オキソ−1−シクロヘキサン
カルボニルオキシアセトアミド、ヘーC2−[3−(1
−ピペリジニルメチル)”フェノキシ〕エチル〕−1−
ナフトイルオキシアセトアミド ヘー[s−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕ペンチル〕−2−ナフトイルオキシアセトアミド、 ヘー[3−[3−[1−(1−パーヒドロアゼピニル)
エチル]フェノキシ〕プロピル]−2−メトキシベンゾ
イルオキシアセトアミド、N−[3−[3−(1−ピペ
リジニルメチル)フェノキシ]プロピル]−5−ベラト
ロイルオキシペンタンアミド、 N−[3−[3−(4−メチル−1−ピペリジニルメチ
ル)フェノキシ〕プロピル〕−2−カルボキシベンゾイ
ルオキシアセトアミド、ヘー(3−[3−(1−ピペリ
ジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕−4−シアノベ
ンゾイルオキシアセトアミド、 プロピル〕フェノキシ〕プロピル〕−4−ニトロベンゾ
イルオキシアセトアミド、 ヘー[3−[3−[1−(1−ピロリジニル)エチル〕
フェノキシ]プロピル]−3,4,5−トリメトキシベ
ンゾイルオキシアセトアミド、ヘー[3−[3−(1−
ピペリジニルメチル)クエノキシ〕プロピル〕−4−テ
トラゾリルベンゾイルオキシアセトアミド、 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕メトキシカルボニルオキシアセトアミド
、 N−[4−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕ブチル〕イソプロピルオキシカルボニルオキシアセ
トアミド、 N−[3−[3−(2−メチル−1−ピペリジニルメチ
ル)フェノキシ]プロピル〕エトキシカルボニルオキシ
アセトアミド、 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕−3−メトキシカルボニルオキシプロピ
オンアミド、 N−[3−43−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル]−4−ペンジルオキシ力ルポニルオキン
ブタンアミド、 N−(3−(3−ジメチルアミノメチルノエノキシ)プ
ロピル〕カルバモイルオキシアセトアミド、 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ]プロピルIN/−メチルカルバモイルオキシアセト
アミド、 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル] Ht、Nt−ビス(2−ヒドロキシ
エチル)カルバモイルオキシアセトアミド、 N−[3−[3−(1−ピロリジニルメチル)フェノキ
シ)プロピル〕−1−ヒロリジニルカルボニルオキシア
セトアミド、 ヘー[3−(3−CI−ピロリジニル)プロピル]フェ
ノキシ〕プロピル〕−2−ピリジンカルボニルオキシア
セトアミド、 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ]プロピル〕イソニコチノイルオキシアセトアミド、 N−[3−[3−C1−(1−ピロリジニル)エチル〕
フェノキシ〕プロピル〕−2−フロイルオキシアセトア
ミド、 ヘー[3−[3−(1−パーヒドロアゼピニルメチル)
フェノキシ〕プロピル]−2−フロイルオキシアセトア
ミド、 N−C3−[3−(3−メチル−1−ビペ11ジニルメ
チル)フェノキシ〕プロピル〕−2−フロイルオキシア
セトアミド、 N−(3−C3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピルE−4−(2−フロイルオキシ)ブタンア
ミド、 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕グロビル〕−2−テノイルオキシアセトアミド、 ヘー[3−[3−(1−ピロリジニルメチル)フェノキ
シ]プロピル〕−3−テノイルオキシアセトアミド、 ヘー(3−[3−[1−ピロリジニル)エチル)フェノ
キシ〕プロピル〕−2−ピロリジンカルボニルオキシア
セトアミド、 ヘー[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕−4−メチルニコチノイルオキシアセト
アミド、 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕−5−プロモー2−テノイルオキシアセ
トアミド、 N−(4−(3−ジメチルアミノメチルフェノキシ)ブ
チル〕ヌルホキジアセトアミド、N−C3−[3−(1
−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕メトキ
シメトキシアセトアミド、 N−r 3−[3−[1−(1−ピロリジニル)エチル
]フェンキシ〕プロピル〕−2−テトラヒドロピラニル
オキシアセトアミド、 エチレン−ジーCN 、 N’−[3−C3−(]−ピ
ペリジニルメチル)フェノキシ丁プロピル〕カルボキシ
アセトアミド〕等。 本発明によれば、前記式C)の化合物の垣もまた提供さ
れる。かかる塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、傾酸
、硝酸、リン酸等の無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、
シュウ酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、p−)ルエンスル
ホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、中でも、桑畑学的
に許容[7うる塩が適している。 前記式(I)の化合物は、以下に述べる方法のいずれか
により製造することができる。 7 物〔式([−A)の化合物という〕の製造:式(r−A
)の化合物は、下記式 式中、l(1、l(+2、J、m及びnは前記の意味を
有し;Mは水素原子又は アルカリ金属(例えば、ナトリウム、 カリウム)を表わす、 の化合物を下記式 %式%([11) 式中、z、H式−COY、 、−803Y、、Y。 る1価の基を表わし;x、riハロゲン原子、殊に塩素
原子であり;Yl、 ”2、Yl、Y4、Yい Y、、Y。 及びY、は前記の意味を有する、ただ シフ、これらの基(yt〜”s)が上記式曲中の一〇M
と反応しうる活性基を含 有する場合には、それらの活性基は容 易に離脱
【2うる通常の保護基で一時的に保繰されてい
るものとする、 合には必要に心してアルカリの存在下に、反応させるこ
とにより製造することができる。 式([1)の化合物と式(11目の化合物との反応1、
溶媒の不在下又は適当な不活性溶媒、例えばメタノール
、エタノールのU口きアルコール類;ベンゼン、トルエ
ンのJDキ芳香族炭化水素類:テトラヒドロフラン、ジ
オキサンの如きエーテル類ニジメチルホルムアミド、ン
メチルアセトアミドの如きアミド類;ジメチルスルキシ
ド;ピリジン等の中において行なわれる。 Zlが式−CH−〇−Y、 の某を表わす場Y。 合の式Un)の化合物と式(11)の化合物に際しては
、一般に、Mがアルカリ金属を表わす場合の式(II)
の化合物を原料として使用するか、さもなくばアルカリ
の存在下に反応を行なうことが重要であるが、その他の
場合には特に制約はなく、Mが水素原子である場合の式
([I)の化合物を式(III)の化合物と直接反応さ
せること4可htである。ここで使用しうるアルカリと
しては、例えば、水素化ナトリウムの如き水素化アルカ
リ金嬌:ナトリウムメトキシドの如きアルカリ金属アル
コキシド;ナトリウムアミド等が挙げられ、これらアル
カリは式(II)の化合物1モル当り少なくとも1当量
、好ましくは1〜1.5当量の割合で便用するのが有利
である。 上記反応の温度は臨界的ではなく、用いる出発原料の種
類等に応じて広範に変えうるが、一般には一15℃乃至
反応混合物の還流温度、好ましくは0℃乃至反応混合物
の還流温度間の温度が適している。 また、式(Ill )の化合物の使用賃も臨界的では′
ないが、一般には式(1口)の化合物1七ル当り少なく
とも1モル、好ましくは1〜5モル、さらに好ましくは
1〜1.5モルの範囲内で使用するのが有利である。 出発原料として使用する上記式(II)の化合物はそれ
自体公知の化合物である(特開昭56−7760号公報
参照)か、或いは該公知の化合物と同様の方法で合成す
ることができ・る。 なお、Zが式−CH−0−Y、の基を表わY? し且つY、とY、とが−緒になってチートラメチレン基
を表わす場合、すなわちZがテb前記式(T−A)の化
合物は、後記実施例41において詳述する如く、上記式
(旧させることによっても製造することができる。 (B) l=1で且つZが式−COY、の基を表わし
、そしてY、が笥換もしくは未置換のアミン基を表わす
場合の式(T)の化合物〔式(T−H)の化合物という
〕の#造: 式(T−h>の化合物は、下記式 式中、Roは低級アルキル基を表わし1、R,、R2、
kL3、m、g(びnは前記の意味を有する、 の化合物をアンモニア又はモノ−もしくはジー置換アミ
ンと反応させることにより製造することができる。 式(rV)の化合物のアンモニア又は該アミンによるア
ミド化はそれ自体公知の方法に従って行なうことができ
る。例、えば、該アミド化は無溶媒の状態で行なうこと
もできるが、一般に不活性溶媒中、例えば水:メタノー
ル、エタノールの如きアルコール類:ベンゼン、トルエ
ン、キシレンの如キ芳香族炭化水素類:テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ダイグライムの
如キエーテル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドの如きアミド類ニジクロロメタン、クロロホル
ムの如きハロゲン化炭化水素類;エチレングリコール、
グリセリンなどの高沸点アルコール類;ジメチルスルホ
キシドなどの中で行なうのが好ましい。反応温度及び圧
力には特に制約はなく、使用する原料物質等に応じて広
範に変化させることができるが、通常反応基Vは約−2
0℃乃午反応混合物の還流温度、好1しくけ0℃乃至1
80℃であり、圧力は有利には常圧である。 上記アミド化反応において、式DV)の化合物に対する
アンモニア又はアミンの使用量は臨界的ではなく、用い
るアンモニア又はアミンの種類に応じて広範に変えうる
が、一般には、式(TV)の化合物1モル当りアンモニ
ア又はアミンを少なくとも1モル、好ましくは1〜10
モル、さらに好ましくは1〜2モルの範囲内で使用する
のが有利である。 上記アミド化反応において出発原料として使用される式
(rV)の化合物は前(4)項に記載の方法により合成
することができる。 (C) I=1で且つZが R5゜ を表ノフす場合の式(Ilの化合物〔式(T−4”)の
化合ヤ9という〕の製造: 式(I−C)の化合物は、下記式 式中、’s 、R2、R11及びmは前記の意味を有す
る、 のアミン又はその反応性誘導体(例えば、フォスフアゾ
化合物など)を下記式 %式%( 式中、nは前記の意味を有する、 のジカルボン酸又はその反応性誘導体(例えば、喰クロ
リド、エステル、混合酸無水物、活性アミド、酸アジド
など)と反らさせることにより製造することができる。 式(v)のアミン又はその゛反応性誘導体と式(Vl)
のジカルボン酸又はその反応性誘導体との反応はそれ自
体公知のアミド化反応に準じて行なうことができる。例
えば、該アミド化反応は溶媒の不在下又は適当な不活性
溶媒、例えばベンゼン、トルエンLニア)如き芳香族炭
化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサンの如肯エー
テル類;ジメチルホルムアミドの如きアミド類;クロロ
ホルムの如きノ・ロゲン化炭化水素類:ジメチルスルホ
キシド等の中において、一般に一20℃乃至反応混合物
の還流温暖、好ましくは0℃乃至200℃間の温度にお
いて行なうことができる。 式(V)のアミン又はその反応性誘導体の使用量は臨界
的ではなく、用いる出発原料の種類等に応じて広範に変
えつるが、一般には式(VI)のジカルボン酸又はその
反応性誘導体1モル当り少なくとも2モル、好ましくは
2〜4モル、さらに好ましくは2〜2.5モルの範囲内
で使用するのが有利である。 また、上記のアミド化反応は常法のように、ジシクロへ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ル
イス酸の如き縮合剤の存在下に行なってもよい。 上記アミド化反応において出発原料として使用される式
(V)のアミンはそれ自体公知の化合物である(特開昭
56−7760号公報参照)か、或いは該公知の化合物
と同様にして合成することができる。 の化合物〔式(T−D)の化合物という〕の製造: 式(I−D)の化合物は、下記式 式中、R,、R,、RIS 、m及びnは前記の意味を
有する、 の化合物を下記式 %式%() 式中、托、は、1=2のとき−Q−又 は−fC)It−)−i−S青CH11−を表わし、こ
こでQは前記の意味を有し、I=3 ゲン原子、殊に塩素原子である、 の化合物と反応させることにより製造することができる
。 式(n−1)の化合物と式(■1)の化合物との反応は
、溶媒の不在下又は式(TI)の化合物と式(m)の化
合物の反応に関し−て前(A)項に述べた如き不活性溶
媒中において、通常−20℃乃至反応混合物の還流温度
、好ましくは0℃乃至100℃間の温度において行なう
ことができる。 式(II−1)の化合物の使用量は臨界的ではなく、用
いる出発原料の種類等に応じて広範に変えうるが、一般
Vこは、1=2の場合、式(II−1)の化合物は式(
■)の化合物1モル当り少なくとも2モル、好ましくは
2〜4モル、さらに′好ましくは2〜2.5モルの範囲
内で使用することかで負、また、■=3の場合、式(I
I−1)の化合物は式(■1)の化合物1モル当り少な
くと43モル、好ましくは3〜6モル、さらに好ましく
は3〜3.5モルの範囲内で使用することができる。 上記の反応においては必要に応じて縮合剤の存在下に反
応を行なってもよく、使用しうる縮合剤としては、例え
ばピリジン、トリエチルアミンの如き有機塩基;炭酸ナ
トリウムの如き無機塩基等が埜げられる。 (E) さらに、特殊な場合として、Zが3−カルボ
キシプロピオニル基又は0−カルボキシアロイル基を表
わす場合の式(I)の化合 −物は、後記実施例17及
び18に示すように、式([1)の化合物を無水コハク
酸父はン基を表わす)と反応させることによっても製造
することができる。 以上述べた種々の方法により製造される前記式(I)の
化合物は、対応する塩に変えることができる。造塩反応
はそれ自体公知の方法に従い、式(Hの化合物を前記し
た如き無機酸又は有機酸で処理することにより容易に行
なうことができる。 かくして、本発明の方法に従い製造される前記式(I)
の化合物又はその塩は、それ自体公知の手段、例えば再
結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー等の方法により、反応混合物から単離し及び
/又は精製することができる。 以上に説明した本発明の式(I)で表わされるフェノキ
シアルキルアミン誘導体及びその塩は、優れたヒスタミ
ンH3受容体拮抗作用にもとすく持続性のある胃酸分泌
抑制作用を有し、胃酸に起因する疾病、たとえば胃又は
十二指腸潰瘍の治療に極めて有用な化合物である。 本発明の式(I)で表わされる化合物が優れたヒスタミ
ンH3受容体活抗作用を有することは以下の動物実験に
より立証される。 なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物は次の記
号で代表させる。 化合物 l\:N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フ
ェノキシ〕プロピル〕−3−カルボキシプロピオニルオ
キシアセトアミド、 B:N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェ
ノキシ]プロピル〕−4−二トロフェニルアセトキシア
セトアミド、 C:N−[3−[3−(1−パーヒドロアゼピニルメチ
ル)フェノキシ〕プロピル)−2−(3−ベンゾイルフ
ェニル)プロピオニルオキシアセトアミド、 I) :N−(3−[3−(3−メチル−1−ピペリジ
ニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕−3−アセチルプ
ロピオニルオキシアセトアミド、E:f〜−[3−[3
−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕
シンナモイルオキシアセトアミド、 F:N−C3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェ
ノキシ〕プロピル〕シクロヘキサンカルボニルオキシア
セトアミド、 G :N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フ
ェノキシ〕プロピル〕−1−ナフトイルオキシアセトア
ミド 1−1:N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)
フェノキシ〕プロピル〕−4−メチルベンゾイルオキシ
アセトアミド、 I :N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フ
エノギシ]プロピル]−2−/)キシヘンジイルオキシ
アセトアミド、 J :N−43−43−(1−パーヒドロアゼピニルメ
チル)フェノキシ〕プロピル〕−4−ジメテルアミノペ
ンゾイルオキゾアセトアミド、K:N−[3−[3−(
1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕アセ
チルサリチロイルオキシアセトアミド、 L:N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェ
ノキシ]フロビル]エトキシカルボニルオキシアセトア
ミド、 M : N−[3−C3−’(1−パーヒドロアセビニ
ルメチル)フェノキシ〕プロピル〕メトキシカルボニル
オキシアセトアミド、 N:N−[3−[a−(1−パーヒドロアセビニルメチ
ル)フェノキシ]プロピル〕イングロビルオキゾカルポ
ニルオキシアセトアミド、〇二N−[3−r 3− (
1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕グロビル〕−3
−メトキシカルボニルオキシグロピオンアミド、 P:j\−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フ
ェノキシ〕プロピル〕ニコチノイルオキシアセトアミド
、 Q:N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)ジア
セトアミド、 it:N−[4−[a−(1−ピペリジニルメチル)フ
ェノキシ〕ブチル〕−4−テノイルオキシブタンアミド
、 S :N−〔3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フ
ェノ、キシ〕プロピル〕−2−テトラヒドロピラニルオ
キシアセトアミド、 T :N−C3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フ
ェノキシ]プロピル〕−2−メトキシエトキシメトキシ
アセトアミド、 Uニオキシジー[N−C3−[3−(1−ピペリジニル
メチル)フェノキシ]プロピル〕アセトアミド〕、 ■ニアシボイルジオキシジー[N−[3−[3−(1−
ピペリジニルメチル)フェノキシ]プロピル〕アセトア
ミド〕、 W : 3 、3’ −チオジー[N−43−[3−(
1−ピペリジニルメチル)フェノキシ]フロビル〕プロ
ピオニルオキシアセトアミド、X:1,3.5−ベンゼ
ントリカルボニルオキシトリー〔へ−[3−[3−(1
−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕アセト
アミ ド 〕 、 ハートレイ糸モルモッ)(雄:400〜550V)を頭
部を打撲し放血し、心臓を摘出した。酸素を飽和したタ
イロード液内で右心房を剥離し、その両端に絹糸をつV
ンた。36℃に保ったタイロード液を含有し、混合ガス
(02954: CO25憾)を通気しているマグヌス
管(25tj)ffiK、両端につけた絹糸を用い張カ
フ00■で心房を懸垂した。心房の収縮運動をフォース
・デイスブレイスメント・トランスジューサー(For
ce−dis−placement−transduc
er)により記録し、心縛数を算出した。 ヒスタミン(二燐酸塩の形で用いる、以下同じ)を、添
加量の対数値が杯の等間隔となる用量で、心博数増加の
最大反応が得られる壕で、lX10−”M〜lX10″
M濃度で累加的にマグヌス管内に加え、ヒスタミンの用
量反応油1(Dose−response curve
)を得た。マグヌス管内を数回洗浄し、心房を1時間安
定略せた後書ひ前述の操作を繰り返し、ヒスタミンの用
量反応曲線を得た。マグヌス管内を数回洗浄後、組織を
50分間安定させた。次いで、試験化合物(lxl□−
sM)をマグヌス管内に加え、20分後に試験化合物存
在下におけるヒスタミンの用量反応曲線を得た。 第2回目のヒスタミンの用量反応曲線と第3回目の試験
化合物存在下のヒスタミンの用量反応曲線から、J、
M、Vanルo s s umの方法(Arch。 i n t、 Pharmacodyn、 、 143
.299.1963)により、各試験化合物のPA、
ni、 (一定反応をおこすのに要するマグヌス管内の
ヒスタミン濃度を2倍にするのに必要な、試験化合物の
モルa度の対数値の負数(negative loga
rithm))を算出した。その結果を下記表−1に示
す。 A 6.16 i3 6.54 C6,55 D 6.02 E 6.58 )’ 6.82U
6.31 H669 ■6.53 J6.25 K 6.6O L 661 M 6.67 N 6.48 0 6.04 P 6.38 Q 6.89 f(’ 6.86 8 6.34 1’ 6.18 U 6.72 V 、’1.6.39 W 6.36 X 5.97 か〈[7て、′X発明の式(1)で衣わされる化合物は
、抗潰瘍剤として、人間その他の温血動物に対する治療
、措置のために、経口又は非経口投与(例オは筋注、静
注、皮下投与、直腸投与、経皮投与など)することがで
きるが、特に経口投与が好ましい。 本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経−口又は
非経口投与に適した種々の形態に製剤することができる
。例えば、本発明の化合物;dl この糧薬剤に通常使
用される無毒性の賦形剤:、結合剤、滑沢剤、崩wi剤
、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、
着色剤、香味剤、緩イ藺剤等の添加物を使用して製剤す
ることができる。 かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態(@えは錠
剤、陵カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒
剤、丸剤、トローチ錠など)、半固体形態(例えば坐剤
、軟膏など)及び液体形態(注射剤、乳剤、懸濁液、シ
ロップ、スプレーなど)のいずれかの製剤形態に請判す
ることができる。しかして、使用し得る無毒性の上記添
加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳
糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、メタケイ酸
アルはン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、無
水ケイ酸、タルク、ステアリン酸マクネシウム、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩
、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、p−ヒドロ
キシ安息香mアルキルエステル、シロップ、エタノール
、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、
グリセリン、塩化ナトリウム、亜V#酸ソータ、リン酸
ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、
治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。 該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に
応じて異なるが、一般に同体及び半固体形態の場合には
5〜100重量幅の濃度で、そして液体形態の場合には
01〜10重量係の濃度で該活性化合物を含有している
ことが望ましい。 本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめと
する温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診
断等により広範に変えることができるが、一般に1日当
り、0.2〜5oiiI/匂、好適には、0.5〜50
mP/y4とすることができる。 しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応
じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多
い量を投与すること4もちろん可能である。上記投与量
は1日1回又は数回に分けて投与することができる8 以下実施例によシ本発明をさらに説明する。 実施例I N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕フロビル〕ヒドロキシアセトアミド(215■)を
クロロホルム(1mg)に溶解した。 シクロヘキサンカルボニルクロIJ )’ (150〜
)を室温で滴下したのち、室温で3時間攪拌した。 反応混合物に冷水および水酸化す) IJウム水溶液を
刃口え、酢酸エチルで抽出した。抽出−を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた粗生成物を
シリカゲルを用いたTLC[開溶媒;クロロホルム:メ
タノール(9:1)]Kて分ant製して、へ−[3−
43−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピ
ル〕シクロヘキサン力ルポニルオキシアセトアミト”(
2101Nj)を得た。 1ル(液模、cm−”):1740,1665゜NM)
(、(CDC13,a ) : 1.3〜2.6 (2
3H,li#)X3.42(2)4.−重線)、3.4
9(2H,四重−1J =6Hz )、4.01(2)
1.三重縁、 J=6Hz )、4.51(:)11.
−重線)、6.6〜7.4(4B、多重線)。 実施例2 実施例1において、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代りにシンナモイルクロリド(140q)を由い、実
施例1と同様に操作して、N −[3−[37(1−ピ
ペリジニルメチル)フェノキシ〕グロビル〕シンナ皐イ
ルオキシアセトアミド(170Nj)を得た。 lR(液iya、 cm−”) : 1720. 16
65゜NMkL(CDCI 5.δ):1.3〜2.6
(120,多重#)、3.41(211,−重線)、3
.55(2H。 四重線、J=6Hz)、4.06(2H,三重縁。 J=6Hz)、4.68 (2)1.−3ff)、6.
44(IH,二重N、J=17Hz)、6.6〜7.4
r1oH,4重線)、7.73(111,二重線、J=
17Hz)。 実施例3 実施例1において、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代りにミリストイルクロリド(22゜1q)を用い、
実施例1と同様に操作して、N −C3−[3−(1−
ピペリジニルメチル)フェノキシ]プロピル〕ミリスト
イルオキシアセトアミド(230〜)を傅斤。 lt(、(g!、嘆+ ts ’):1745,16
65゜NMル(CI)CI、、δ) : 0.7〜2
.fi (39H,多重線)、3.46(2H,−重線
)、3.54(2H,四重線、J=682)、4.05
(21−1,三重線、J=6Hz)、4.53(2H,
−重機)、6.55(IH,広巾−重線)、6.6〜7
.4(4H,多重線)。 実施例4 実施例1において、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代りに7エニルアセチルクロリド(116を)を用い
、実施例1と同様に操作[7て、ヘー[3−C3−(1
−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕フェニ
ルアセトキシアセトアミド(170■)を得た。 1FL(液膜15−’ ):1745,1670゜NM
R(CDCl2.δ):1.3〜1.7(6)1.多重
線)、1.86(2)1.三重線、J=6Hz)、2.
2〜2.6(4H,多重線)、3.36 (2H,四重
線、J=6Hz)、3.42(21−1,−重線)、3
.66(2)1゜−事悔)、3.92(2)1.三重線
、J=6)1z)、4.52(2H,−重線)、6.3
0(1)1. 広巾−重sり、6.6〜7.4 (4
1−1,多重線)、7.23(5H。 −重線)。 実施例5 実施例1において、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代りに4−ニトロフェニルアセチルクロリド(160
Riりを用い、実施例1と同様に操作して、へ−[3−
[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕グロビ
ル〕−4−二トロフェニルアセトキシアセトアミド(2
20ap)を4*。 ■ル(液11参、cm−” ): 1745,1660
,1515゜1345゜ NMH((二DCI、、 δ ):1.3〜1.7(
6H,*シ]l!N)、1.97(2H,三重線、 J
=6Hz )、2.2〜2.6(4日、多重線)、34
4(2H,四重線。 J=6Hz )、3.45(2H,−重線)、3,81
(21]、−重線)、4.01(21−1,三重?4)
、4.58(2H、−重線)、6.6〜7.4(51(
、多重線)、7.38(21−1,二重線、J=9Hz
)、8.09(2)1゜三重線、J=9Hz)、、 実施例6 実施例IK&いて、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代りに4−クロロブチリルクロリド(1501η)を
用い、実施例1と同様に操作して、N−[3−[3−(
1−ピペリジニルメチル)フ二ノキシ〕フロビル〕−4
−クロロブ千リルオキシアセトアミド(2101ig)
tm*。 If(、(液嘆、中−’): 1745,1665゜N
MH(CDCl2.δ):1.3〜2.8(16H。 多重線)、3.45 (2H,−¥f@)、3.46<
2H。 四重#、J=6)1z)、3.5 s (2)1. 三
lrw、 J =61(Zへ4.02(2r1.三重線
、J =6 f(z )、4.5 a (2t+、−*
:m)、6.6〜7.4(51,多重線)。 実a @7 実施例1 (rこおいて、シクロヘキサンカルボニルク
ロリドの代りに4−メチルベンゾイルクロリド(160
1NI)を用い、実施例1と同様に操作して、N−[3
−r 3− (1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕
フロビル〕−4−メチルベンゾイルオキノアセトアミド
(270〜)k’4ft。 一点:79.2〜80.7℃つ 11(、(KBr−disk、 cm ’): 172
5.1655゜NMt(・((シDCI1.δ):1.
3〜2.6(12M、多重線)、2.40 (3H,−
3mm)、3.40(2)1.−重線)、3.55(2
)(、四重線、J=6Hz)、4.04(2H,三重i
、J=6)1z)、4.77(2H。 −11L線)、6.6〜7.4(5)J、多重@)、7
.18(2H9二重刷、J=9Hz)、7.911(2
H,三重線、J=9Hz )。 央 施 ml 8 実施例1において、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代りに1−ナフトイルクロリド(180〜)を柑い、
実施例1と同様に操作[2て、へ−[3−[3−(1−
ピペリジニルメチル)フェノキシ]プロピル〕−1−ナ
フトイルオキシアセトアミド(175111i)を得た
。 HL(散8L cpn ”) : 1725. 16.
65゜N M)t (ClJ C僅3.δ):1.3〜
1.7(6H,多重N) 1.Q 6 (2H,三重’
164. J = 6Hz )、2.1〜25(4日、
4重線)、3.32(2)1.−重線)、3.47(2
1−1,四車婦、 J=6Hz )、3.97 (2H
。 二重−,J=6Hz)、4.80(2H,−重線)、6
4〜9.0(12’H,多重鞄)。 実施例9 #側倒1にでおいて、シクロヘキサンカルボニルクロリ
ドの代りに2−メトキシベンゾイルクロリド(1701
〜)を用い、実施例1と同様に操作して、へ−[3−r
3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル
〕−2−メトキシベンゾイルオキシアセトアミド(25
5η)を得た。 IH5(i嗅、ryn ’l: 1725,1675、
;’IM)L (1:I)C13,δ):1.3〜1.
7(6H,多重線)、2.01(2H,三重線、J=6
Hz)、2.1〜2.6(4日、多重#)、3.37(
2)1.−重線)、3,53(2i]、四重線、J=6
Hz)、3.78(3)1.−重線)、4.01(2N
、三重線、J=6Hz )、4.74(2H1−事情)
、6.5〜8.0(9)1.多重線)。 実施例10 実施@1において、N−[3−C3−(1−ピペリジニ
ルメチル)フェノキ7]プロヒル〕ヒドロキシアセトア
ミドの代りに〜−C3−[3−(1−パーヒドロアゼピ
ニルメチル)フェノキシ]プロピル]ヒドロキノアセト
アミド(120〜)ヲ用い、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りに4−ジメチルアミノベンゾイルクロリ
ド(140iv)を用いて、実踊例1と旧1様(で煉作
して、〜−[3−43−(1−パーヒドロアゼピニルメ
チル)フェノキシ]プロピル“]−4−ジメチルアミノ
ベ7ゾイルオキシアセトアミド(90〜)ヲ得た。 IH,(液!jtL、cm ’): 17 ]、 0.
1670゜NMH,(Bj)CI、、 、δ):1.
3〜1.7(8H,多重線)、2−00(2)1.三重
線、J=6Hz)、2.4〜29(4H9令車線)、3
.00(6H,−重@)、352(2)1.四重線、J
=6)1z)、358(2H,−重線)、4.+12
(2H,三重線、 J=6Hz )、4.71(2”l
−重、1lji)、653(2ti、二重線、J=9H
z)、66〜7.4(5H−、多重#)、7.85(2
1(、二重線。 J=9Hz)。 曵 7AIj 世]11 実施例IVこおいて、へ−[3−[3−<1−ピペリジ
ニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセト
アミドの代りにN −43−43−C1,−(1−ピロ
リジニル)プロピル〕フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキ
シアセトアミド(201n9)を用い、シクロヘキサン
カルボニルクロリドの代りに4−シアノベンゾイルクロ
リド(30〜)を用いて、実施例1と同様に操作して、
ヘー〔3−C3−[1−(1−ピロ11ジニル)プロピ
ル〕フェノキシ]プロヒル〕−4−シアノベンゾイルオ
キシアセトアミド(17,7ay)を得り。 1)(、(液嗅、 cm ’): 221’5’H17
35,1675゜へMK (CI)f113.δ):0
.67(3)(、三重線、J=7Hz)、1.4〜2.
9 (12N、多重@)、3.02(]l[、二重=i
4禰、J=l OHz、J=5)1z )、3.56(
2H,四重稗、J=68* )、4.08 (2H。 、E重要、 J :6 Hz )、4.84(2目、−
値1.66〜7.4(s+−+、多隼崎)、7.66
(2H,二重噌。 J二!−IH2)、8.14(2H,二重鍼、J=9H
z)。 出発aP′igとしテ便用し*N−r 3−[3−[1
−(1−ピロリジニル)プロピル]フェノキシ〕プロピ
ル〕ヒドロキンアセトアミドは以下の操作によって合成
された。 エリ(A ) 3−ヒドロキシグロビオフエノン
(1,01、ピロリジン(1,1+/)、エタノール(
51)および水素化シアノホウ累ナトリウム(o、s
4 r、)の混合物ノを室幅で15時)b1偉拌1−、
た。 反応混合物倉聰融酸性とし、酢酸エチルで洗ったのち、
水1才分離してアンモニア水を加えて塩基性と(7、析
出したl…状物を酢酸エチルで抽出した、酢酸エチル會
を水洗したのち、無水価酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去して、3−[1−(1−ヒロリジニル)プロピル
]フェノール(650〜)全4斤。 NFvH老 ((゛ 1〕CI、、 δ ):0.6
3(3H,三1ト吊咬9.ノー711z)、1.4〜2
.1 (6H,多重線)、2.1〜29(4目、4重線
)、2.94(1N、二車二11J 二l OHz 、
J−511z ) 、6.6〜7.4 (4H。 多重線) 、7.32 (11]、−重#)。 工程1’+ 3−C1−(1−ピロリジニル)プロ
ピル〕フェノール(500I・1g)全乾燥ジメチルス
ルホキシド(3aJ)に溶ML、;#ものi、s。 係水素化ナトリウム(2001% )の屹燥ジメ干ルス
ルホキシド(31)の懸濁液に、水冷憤拌下に保々に?
薗ドした。囁下恢、室温で1時間攪拌し7たf、N−(
3−クロロプロピル)アセトアミド(5001;4 )
を加えた。100℃で1時間反応後、氷水音訓え、酢酸
エチルで抽出した。酢酸工千ル層を水洗したのち、無水
イル酸マグネシウムで乾燥し1、容媒を′f11去し、
ノリ力ゲルを用いたI’ l、 C[褥開容歩:クロロ
ホルム:メタノール(9: ]))で分$nmt、テ、
N−[3−(3−〔1−(1−ピロリジニル)プロピル
]フェノキシ〕プロピル〕アセトアミド(660〜)を
得り。 ]−t<、 (q(f!、 cm−男:1650゜N
M H置<:oc: + 、、 、δ):0.67(3
1−1,三重線、J=7)1z)、1.4〜2.9 (
12、H,多重線)、198(3日、−1暉)、2.9
5 (11−1,二軍二車蛾、J−10Hz、J=5)
1z )、3.43(2H,四重線、J=5Hz)、4
.02(2,)1.三重線、J=6)+2)、6.05
(1il、広巾−垂線)、6.6〜7.4(41−1
゜多重@)。 」二程 ((+) N−43−[3−
41−(1−ピロリジニル)プロピル]フェノキシ〕フ
ロビル〕アセトアミド(5001η)および40.、4
信酸水溶Q(1,51の混合物を17時間加熱還流し
た。 冷却後、水酸化ナトリウム水外液を加えて塩基性とし、
エーテルで佃出し←。毛−プルl@e%水値酸マク不シ
ウムでf煉し、溶媒を留去し7て、N −r3−43−
[1−(1−ピロリゾニル)グロビル〕ノエノキシ]プ
ロピルアミノ(3q5+〜)ケ雨た。 NMf(((:I)CI、、 δl : 0.67 (
3)−1,三重畳。 J=7Hz)、1.3〜3.1 < 131−1.4事
情)、2.90(2H,三*s、ir、 J = 6
Hz )、4.02 (2N。 玉沖憎、 J = 6 、Ll z )、66〜7.4
(4H,多重軸)。 工奉呈(1’) ) IN−[3−C3−[1=(
1−ヒ′ロリシニル)プロピル]フェノキシ]プロピル
アミン(2(,101〜)9よびグリコール酸(641
〜)の混@物に4累カスを吹き込みながら200℃で2
特出加熱し7た。冷却後生!戊物をクロロホルムに11
〜、アンモニア水で洗浄した。クロロホルム順を無欠師
酸マグ不ノウムで乾燥12、溶媒を羊去し、シリカゲル
を用いたl’ L (′、[展開ポ媒:クロロホルム:
メタノール(4: 1 ) ]で分子II梢復(7て、
IN−r 3−[a−[1−(1−ピロ11ジニル)プ
ロピル]フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミ
ド(138Ing)を得斤。 IH(@・♀、■−’l:l655゜ N 〜l H,(+”ll(′、l、 、δ+:o67
(3H,E重量、J=7 Hz ) 、 1.4〜2
.9 (12ト1. 多事@) 、 295(I
N 、 、”m中二重+IL J=10Hz、J=5H
z)、3.52<2H,四重線、 J’ −= 6 H
z )、4. t) 4 (2H。 −車m)、4.08 (2Ll、”EX線、J=6Hz
)、6.6〜7.4(5)J、多重線)。 実施例12 実施例1において、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代すにニコチノイルクロリド(140〜)ケ汀1い、
央M?111と間挿に操作して1へ−[3−[3−(1
−ピペリジニルメチル)フェノキシ]プロピル〕ニコチ
ノイルオキシアセトアミド(150#v)を得た。 IFL(Qli’l、crn ’) : 1735 、
] 660゜NM H((:DCl、 、δ):】3〜
2.6(12H,多重機)、3.40 (2H,−i@
)、3.54(2tl、四重線、J=612)、4.0
3(21−1,三重線、J=6Hz )、4.80 (
21i、 −事@l、6.6〜9.3(9H、多!#)
。 ′央 禰 1+l113 4 鵬1fiJ lに2いて、シクロヘキサンカルボニ
ルクロリドの代りに2−フロイルクロリド(130Iダ
)金用い、実施例1と同様に操作し7て、N −C3−
〔3−(1−ピペリジニルメチル)ノエノキシ〕プロピ
ル〕−2−プロイルオキシアセトアミド(250sg)
を得た。 IHl(液喚、傭−’):1730,1670.、〜N
1に(C1)C13,δ):1.3〜1.9(61−1
,多重機)、2.02(2H,三重線、 J=61−
J z )、2.1〜2.7(41−1、多重線)、3
42(2H,−1姻)、3.54(2日、四重rfJ、
J 〜6 Hz )、4.05 (2H,二車rtM
、 J =CHz )、4.74 (2t1.−重量)
、6.4〜7.6(8H,多重線)。 % Wl 伊1 14 *a=」tに2いで、シクロヘキサンカルボニルクロリ
ドの代り[6−キノ1リンカルボニルクロリド(200
1雫)を…い、実施例1と同様に操作して、へ−r:(
−C3−(1−ピペリジニルメチル)ノエノキシ〕プロ
ピル]−6−キツリンカルポニルオキシアセトアミド(
190s ) ヲ4’4 ft。 漉点:S6.2〜88.2℃ IH+ (KHr−disk、6n″”): 1725
,1655゜1’J M H・(CJJCI3.δ):
]、3〜2.7 (121+、多重機)、3.30(2
)1.−重線)、’4.57(2)1.四隼線、J=6
Hz )、4.06(2H,三重線、J=6Hz)、4
.88(2ti、−車線)、6.5〜9.1 (11H
9多重線)。 実施1+1415 寿ms+1+1におい′て、ゾクロヘキサンカルホ゛ニ
ルクロリドの代りIcI−(4−メチルフェニル)−5
−インキノ11ルアセナルクロリド(200〜)を用い
、剣飛1りfilと1ffJ鎌に操作して、N−[3−
C3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピ
ルl−1−(4−メチルフェニル)−5−インキノリル
アセトキシアセトアミド(190〜)を得た1、1 1R(’LM!、 IM−”): 1755.1675
゜NAL)L ((:1)CC3,δ):1.3〜2.
7(12)1.多重線)、2.47(3H,−重線)、
3.35(2)1.四重線、J=6Hz )、3.53
(2H,−重#り、3.93(2H9三mW、 J =
6 Hz )、4.69(2H,−寡婦)、6.12
(1)1.広巾−重sり、6.6〜8.8(13H,多
重#jり。 央 釉 秒1116 実、加剰Iにおいて、N−[3−[3−(1−ピペリジ
ニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキ7アセト
アミドの代りにへ−r4−43−(1−ピペリジニルメ
チル)ノエノキシ]ブチル〕−4−ヒドロキシブタンア
ミド(50■)を粗い、シクロヘキサンカルボニルクロ
リドの代りにテノイルクロ11ド(50〜)を用いて、
実施例1と同様に操作して、N−r 4−[3−(1−
ピペリジニルメチル)フェノキシ〕ブチル〕−4−テノ
イルオキシブタンアミド(45ダ)を傅斤。 1R(fi膜、3”): 1705.1640゜NMK
(CDC13,δ):1.2〜2.6(18H,多重線
)、3.29(20,四重線、 J=6Hz)、3.4
5(2)1゜−重線)、3.94(2H,三重線、J=
6H2)、4.30(2H,三重線、J=6Hz)、6
.04 、(I H。 広巾−重線)、6.6〜7.9(7H,多重線)。 出発物質として1更用したへ−[4−[3−(1−ピペ
リジニルメチル)フェノキシ]ブチル〕−4−ヒドロキ
シブタンアミドは以下の操作によって合成された。 エタノール(11)中で4−[3−(1−ピペリジニル
メチル)フェノキシコブチルアミン(100■)とγ−
ブチロラクトン(66■)を7時曲加熱還流したのち、
シリカゲルを用いたTLC[展開溶媒;クロロホルム:
メタノール(9:1)]で分離精製して、へ−[4−[
l3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕ブチル
〕−4−ヒドロキシブタンアミド(90wIg)を得た
。 1B(液膜、m−”): 1640゜ NMR(CDCl2.δ):1.2〜2.6(18B、
多重線)、3.28(2H,四重i、J=6Hz )、
3.44 (2H。 −重線)、3.63 (2H,三重線、 、1 =6H
z )、3.96(2)1.三重線、J=6Hz)、4
.04(IH。 −重#iり、6.5〜7.4(5H,多重線)。 実施例17 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド(18011I
り、無水フタル酸(87M9)、クロロホルム(17)
およびトリエチルアミン(0,2M>の混合物を100
℃で1時間加熱した。冷却後、水を加え、生成物をクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルを用いたT
LC[展開溶媒:クロロホルム:メタノール(4:1)
)で分離##L、て、へ−C3−C3−(1−ピペリジ
ニルメチル)フェノキシ〕フロビル〕−2−カルボキシ
ベンゾイルオキシアセトアミド(1501191を得た
。 JR<08:tyn−” ) : 1725.1655
゜N M R(C1)、OD、δ):1.3〜2.1(
6)1.多重線)、2.02(1)j、三重線、J=6
)jz)、2.8〜3.2(4H1多重線)、3.4□
4(2)1.三重線、 J = 6)1z)、4.06
(2)J、三重M、 J、= 6)1z )、4.09
(214゜−重線)、4.68(2H,−重IN)、
6.6〜7.9(8H1多重巌)。 実施例18 実施例17において、無水7タル酸の代りに無水コハク
酸(72m9)を用い、実施?!117と同様に操作し
て、N−[3−ra−(t−ヒヘ1シニルメチル)フェ
ノキシ〕プロピル〕−3−カルボキンプロピオニルオキ
シアセトアミド(125M9)を得跣。 11(、(液膜、 cm−’ ) : 1735 、1
665゜Nl!In (CIJ、01)、 J) :
1.3〜2.1 (6)1. 多重線)、1.98
(28,五Ifj! 、 J = 6”Hz )、2.
57(4H1−重線)、2.8〜3.2(4H,多重線
)、3.41(2H,三重線、 J=6Hz )、3.
98(2H。 三重線、J=6Hz)、4.09 (2H,−1uJ)
、4.51(2H,−重線)、6.6〜7.4(4H,
多重L 実施4例19 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フエノキ
シゴブロビル〕ヒドロキシアセトアミド(300■)の
クロロポルム(2−J ) 溶液中にテレフタロイルク
ロリド(90■)を加え、室温で2時間反応した。水酸
化す) IJウム水溶液を加え、生成物をクロロホルム
で抽出した。クロロホルム嘴を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧で濃縮した。エーテルを加え、析出
した結晶を戸数してテレフタロイルジオキシジー[N−
[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕
プロピル〕アセトアミド](aooIIv)を得た。 融点:140.5〜141.5℃。 IR(液膜、鐸−’):1730,1655゜NMR(
(:IJC13,δ):1.2〜1.8(12)1.
多重線)、2.02(4H,R1(illjl、 J
=6Hz )、2.1〜2.5(8H,多重線)、3.
35(4H,−重線)、3.56(4H,四重i、J
=61−1z ) 、4.04 (4H。 三重線、J=6Hz)、4.80(4H,−重線)、6
4〜7.4(10)1.多重線)、8.02(4H,−
重線)、、。 実施例20 実施例19において、テレフタロイルクロリドの代りに
アジポイルクロリド(80■)を用い、実施例19と同
様に操作し、シリカゲルを用いたThe[ip溶媒:ク
ロロホルム:メタノール(4:1)]で分離精製して、
アジポイルジオキシジー[N−C3−C3−(1−ピペ
リジニルメチル)フェノキシ]プロピル〕アセトアミド
〕(2651Ng)を得た。 IH・(液膜、cm ’):1745,1665゜NM
R(CDC13,δl:1.2〜1.9(16H,多重
1.2.0.1(4H,三重線、J=6Hz)、2.1
〜2.7 (12H,多m#)、3.43(41−1゜
−重線)、3゜51(41−1,四重線、J=6Hz)
、4o14FL三7jj線、 J = 6 Hz )、
4.52(4H5−重線)、6.6〜7.4(8H,多
重線)。 実施例21 実施例20において、アジポイルクロリドの代、jjl
lKl、3,5−ベンゼントリカルボニルクロリド(9
0〜)を用い、実施例2oと同様に操作して、]、]3
.5−ベンゼントリカルボニルオキシトリーヘーC3−
C3−,(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロ
ピル〕アセトアミド〕(95J9)を得た。 1i−t(液膜、cm ”):1735,1660゜へ
M凡((:1JC1,、δ):1.2〜1゜9(tsl
l、 多重線)、2.00(61−1,三重線、J
= 61−1z 、)、2.1〜2.7(12)j、多
重#)、3.40 (,6H、74線)、3.49(6
)(、四重情、J=6Hz)、4.01(6t−1゜三
重線、J=6)1z)、4.78(6H,−重線)、。 65〜7.4(1sH,多重線)、8.83(3H,−
重線)。 実施例22 実施例20において、アジポイルクロリドの代りに、3
.3′−チオジブロピオニルクロリド(70〜)を柑い
、実施@20と同様に操作して、3.3′−チオジー[
N−[3−4:3−(1−ピペリジニルメチル)フェノ
キシ〕プロピル〕プロピオニルオキシアセトアミド〕(
170■)ヲ得た8 1)t (液膜、cm ’ ):1740.166
00〜MK(C”、DC13,δ):1.2〜1.9(
121−1,多重#り、2.00(4H,R1NJ−J
= 6 Hz )、2.2〜2.6(81−1,多重
線)、2.73(8H,三重線。 J=3Hz)、3.47(43−1,−重線)、3,4
9(4H9四重線、J=6)1z)、4.02(4H,
三重線、 J7=6Hz )、4.56(4H,−重線
)、6.6〜7.41toH,多重線)っ 実施例23 実7i’&lJ1において、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りにアセチルサリチロイルクロリド(24
ON9)を用い、実施例1と同様に操作して、N−[3
−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロ
ピル〕アセチルサリチロイルオキジアセトアミド(22
0FIQ)を得た5、Mass(m/z):468(M
)、IR(液膜、cm ’):1760,1735,
167ON iVl )(/ (:DCl、 、δ):
1.2〜1.9(6H,多重線)、2.00(2)1.
R11iiJ、 J ==5)(z )、2.30(3
1−1、−重線)、21〜2.6(4H,多重線)、3
.42 (2N、−11−線)、3.51(2H,、四
重線。 J=6Hz)、4.00(2H,三重線、J=6Hz)
、4.73(2)1.−重線)、6.5〜8.1(9H
,多重線)、。 実施例24 実施例1において、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代りにエチルアジポイルクロリド(1501を用い、
実施例1と同様に操作して、N−[3−[3−(1−ピ
ペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕゛エチルア
ジポイルオキシアセトアミド(x90++1を4斤。 1比(液膜、鐸−’ ):1735,1660゜へM
)L (CI)CI、 、 δ): 1.23 (3
H,三重線。 J=7Hz)、1.3〜2.7 (20h、多重線)、
3.47(2N、−重@)、3.52(2H,四重線。 J=5Hz)、4.04(28,三重線、J=6Hz)
、4.11(2H,四重線、 J = 7 Hz )、
4.55 (2)J。 −11傘ぜ )、 6.6〜7.4 、、(511
、多1ト希曖 ) 。 実施@25 実施例1において、N−C3−[3−(1−ピペリジニ
ルメチル)フェノキシ]プロピル〕ヒドロキシアセトア
ミドの代りにへ−[3−[3−[1−(1−ピロリジニ
ル)エチル]フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセト
アミド(50wq ) ヲ用い、シクロヘキサンカルボ
ニルクロリドの代すにアセチルサリチロイルクロリド(
50■)を用いて、実施例1と同様に操作して、へ−[
3−[3−[1−(1−ピロリジニル)エチル]フェノ
キン〕プロピル〕アセチルサリチロイルオキシアセトア
ミド(35η)を得た。 IHl(液膜、z−”):1760,1735,167
5゜NMI−L (C4)C13,δ):1.44(3
)4.二重線、J=6.5Hz)、1.5〜3.0(1
0)1.多重線)、2.30(31−1,−重線)、3
.0〜3.8(3H,多重&)、4.03(2)1.三
重線、J=6Hz)、4.74(2H1−重線)、6.
5〜8.1(9B、多重線)。 実施例26 実施例1において、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代りに2−(3−ベンゾイルフェニル)プロピオニル
クロリド(200〜)を用い、実施例1と同様に操作し
て、N−[3−[3、−(1−ピペリジニルメチル)フ
ェノキシ〕プロピル〕−2−(3−ぺ/ソイルフェニル
jプロピオニルオキシアセトアミド(290■)を得り
。 Mass (m/z) : 542 (M+)。 ILL(液III、tyn−’):1745,1655
゜NMR(CD(: 13. δ):1.3〜2.3
(8)j、多重IN)、1.56 (3H,二重量、J
=7H2)、2.5〜3.0(4)j、多重線)、3.
39 (2H,四重線、J=6Hz )、3.72 (
2H,−重線)、3.6〜4.1(IH1多重線)、3
.99(21−1,三重線、J=6Hz)、4.58(
2t(、−重線)、6.2〜7.9 (14H9多重1
1M)、 実施例27 実施例1において、N−[3−[3−(1−ピペリジニ
ルメチル)フェノキシ〕プロピル]ヒドロキシアセトア
ミドの代すにN−[3−[’3−(1−パーヒドロアゼ
ピニルメチル)フェノキシ〕プロピル]ヒドロキシアセ
トアミド(200智)を用い、シクロヘキサンカルボニ
ルクロリドの代りに2−(3−ベンゾイルフェニル)プ
ロピオニルクロリド(220〜)を用いて、実施例1と
同様に操作して、N−[3−[3−(1−パーヒドロア
ゼピニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕−2−(3−
ペンソイルフェニル)フロピオニルオキシアセトアミド
(230〜)を得た。 1)L(液膜+ cya−” ):1745,1655
゜NM)L(CDel、、δ) : 1.3〜2.2
(101−1,多重線)、1.56(3H,二重線、J
=7Hz)、2,5〜3.0(48,多重線)、3.4
0(2H,四重線。 J=6 Hz )、3.72 (28,−重線)、3.
6〜4.1(IH9多重線)、3.98(2H,三重線
、J=6Hz)、4.57 (2H,−重線)、5.9
5(IH,広巾−重線)、6.3〜7.9(13H,多
重線)。 実施例28 実施例1において、N−[a−[a =(1−ピペリジ
ニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセト
アミドの代すにN−C3−[3−(3−メチル−1−ピ
ペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシ
アセトアミド(100岬)を用い、シクロヘキサンカル
ボニルクロリドの代りに3−アセチルプロピオニルクロ
リド(110りを用いて、実施例1と同様Vこ操作して
、N−[3−[3−(3−メチル−1−ピペリジニルメ
チル)フェノキシ〕プロピル〕−3−アセチルグロビオ
ニルオキシアセトアミド(65■)を得り。 Ma s s (m/Z) :418 (M”)。 ■R(液膜、cm−’ ):1745,1720,16
65゜NM)t(CDC13,δ):0.82 (3H
,二重線。 J=5Hz )、1.3〜3.0 (15)1.多重線
)、2.13(3H,−重線)、3.43(2H,−重
線)、3.52(2H,四重線、 J=61−1x )
、4.02 (2H、三重te、 J 〜6 Hz )
、4.58 (2)J 、−重線)、6.6〜7.4
(5)1.多重線)。 出発物質として使用したN−[3−[3−(3−メチル
−1−ピペリジニルメチル)フェノキシ]プロピル〕ヒ
ドロキシアセトアミドは以下の操作によって合成された
。 工1(A) 3−ヒドロキシベンズアルデヒド(6
1)、3−メチルピペリジン(12mg)およびメタノ
ール(10mg)の混合物甲へ水素化ホウ章す) IJ
ウム(x、sp)を室温にて攪拌下に除々に加え17.
’M温で一時間反応したのち、塩化アンモニウム水溶液
を加えた。析出した結晶を戸数し、水洗し、乾燥して、
3−(3−メチル−1−ピペリジニルメチル)フェノー
ル(6,2f ) ヲ得7’r。 融点: 159.9〜160.9℃。 NMR(DM80−d、 、δ) :0.79 (3H
,三重線、 J=5Hz )、1.0〜2.1 (7H
,多重線)、24〜3.0(2H,多重線)、3.30
(2H,−重線)、64〜7.2(4H,多重線)。 工程(H) 実施例11の出発物質の合成工程(H
)において、3−[1−(1−ピロリジニル)プロピル
〕フェノールの代りに3−(3−メチル−1−ピペリジ
ニルメチル)フェノール(50019)を用い、その他
は同様に操作して、N−〔3−[3−(3−メチル−1
−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕アセト
アミド(670111g)を得た。 1R(g膜+ ””’ ) : 1650 nNMル(
CDel8.δ) : 0.83 (3)1.二重線。 J=−5Hz )、1.3〜2.2 (9H,多重線)
、1.97(3H9−重線)、2.6〜3.0(2)1
.多重、1it)、3.47(2H,−重線)、3.5
2 (2H,四重線。 J=6)Jz)、4.03(2H,三重線、J=6)1
z)、6.35(1?l、広巾−重線)、6.6〜7.
4(4H。 多1線)。 工程(C) 実施例11の出発物質の合成工程(C゛
)において、N−[3−[3−[1−(1−ピロリジニ
ル)プロピル]フェノキシ〕プロピル〕アセトアミドの
代シにN−[3−[3−(3−メチル−1−ピペリジニ
ルメチル)フェノキシ〕プロピル]アセトアミド(s2
0v)を用い、その他は同様に操作して、3−[3−(
3−メチル−1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プ
ロピルアミン(aosq)を得た。 NMt((CIJC1、−D、0、 δ ) :0.
82 (3H。 二重線、J=5H2)、1.2〜2゜2(9)1.多重
線)、2.5〜3.0(2)1.多重線)、2.86
(2H,三重W、 J=78 Z )、3.41 (2
H,−重線)、4.01(2H9−三重4fJ、 J=
6Hz )、6.6〜7.4 (411゜多重線)。 工程(D) 実施例11の出発物質の合成工程(L
))において、3−r 3−[1−<1−ピロリジニル
)プロピル〕フェノキシ〕プロピルアミンの代りに3−
[3−(3−メチル−1−ピペリジニルメチル)フェノ
キシ〕プロピルアミン(1,4?)を用い、その他は同
様に操作して、N−(3−[3−(3−メチル−1−ピ
ペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシ
アセトアミド(1,359)を得た。 II(、(液a、ffi t):1655゜NMR(C
DCl2.δ):0.83 (3H,二1巌。 J=5Hz)、1.3〜2.3 (9H,多重線)、2
.6〜3.1(2H,多重線)、3.42 (2H,−
重線)、3.49(2)1.四重線、J=6H4)、3
.97(2H2−重線)、4.06(2H,三重線、J
=6Hz)、4.87(IH,広巾−重線)、6.6〜
7.4(5)J、多重線)。 実施例29 ヘー[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド(205η)の
ピリジン(1−)溶液中へ、氷冷水に攪拌しながら、ク
ロルギ酸エテル(120■)を滴下した。0℃で10分
間攪拌したのち、氷水を加え、生成物を酢酸エチルで抽
出【また。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルを用いたTLC
(展開溶媒:クロロホルム:メタノール(19:1)]
で分離精製(2て、N−[3−[3−(1−ピペリジニ
ルメチル)フェノキシ〕グロビル〕エトキシ力ルポニル
オキシアセトアミト’(200WQ)を得た。 11((g膜、 cm−’ ) : 1755 、16
75゜NMR((:DCl、、δ); 1.30 (3
H,三重勝。 J=7Hz)、1.3〜1.9 (61]、多重線)、
2.02(21−1,三重t J=682 )、2.2
〜2.6 (4H。 多重線)、3.48(2H,−重線)、3.51(2H
。 四重線、J=6Hz)、4.04 (2H,三mli、
J=6Hz)、4.22(2N、四重線、J=7Hz
)、4.58(2)1.−重線)、6.6〜7.4(4
H,多重線)。 実施例30 実施例29において、N−[3−[3−< 1−ピペリ
ジニルメチル)フェノキシ〕グロビル〕ヒドロキシアセ
トアミドの代りにN−[3−[3−(1−パーヒドロア
ゼピニルメチル)フェノキシ]プロピル〕ヒドロキシア
セトアミド(140〜)を用い、クロルギ酸エチルの代
りにクロルギ酸メチル(70■)を用いて、実施例29
と同様に操作して、へ−[3−C3−(1−パーヒドロ
アゼピニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕メトキシカ
ルボニルオキシアセトアミド(90〜)を得り。 II(、(液膜、car ’):1755,1670゜
ΔM)も((eIJc+、、δ):1.4〜1.9(8
)1.多重線)、2.02(2H,三重41.J=6H
z)、2.6〜3.0(4)j、多重線)、3.54
(2N、四重線、J=5Hz)、3.71(2H,−重
#)、3.82 (3H。 −重線)、4.08 (2H,三重線、J=68Z)、
4.61(2H,−重&)、6.6〜7.4(51−1
,多重線)っ 実施例31 実施例29において、へ−[3−[3−(1−ピペリジ
ニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセト
アミドの代りにN−[3−[3−(1−パーヒドロアゼ
ピニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセ
トアミド(140η)を用い、クロルギ酸エチルの代り
にクロルギ酸イソプロピル(70■)を用いて、実施例
29と同様に操作して、N−[3−[3−(1−パーヒ
ドロアゼピニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕イソプ
ロピルオキシカルボニルオキシアセトアミド(80Il
v)を得た。 IR(液膜、3−’ );1750,1665゜NM
ll、 (C:DCI、 ’、δ) : 1.31 (
61−1,二重線。 J=7)1z)、1.4〜1.9 (8H,多重線)、
2.01(2H9五重勝、J=6Hz)、2.5〜2.
9(4H。 多重#)、3.54(2H,四重触、 J = 6 )
Jz )、3.68(2)1.−重線)、4.08(2
)1.三重線、J=6Hz)、4.58(2H,−重線
)、4.89(IH。 上型H9J=7Hz )、6.6〜7.4 (5)1.
多重線)。 実施例32 実施例29において、へ−[3−[3−(1,−ピペリ
ジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセ
トアミドの代りにN−[3−[3−(1−ピペリジニル
メチル)フェノキシ]プロピル〕−3−ヒドロキシグロ
ビオンアミド(70m1)を用い、クロルギ酸エチルの
代りにクロルギ酸メチル(401NI)を用いて、実施
例29と同様に操作して、N−C3−[3−(1−ピペ
リジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕−3−メトキ
シカルボニルオキシプロピオンアミド(67■)ヲ得た
。 NM)t (CL)CI、、 δ):1.3〜1.
9(6)1゜多重#jり、1.98(2H,三重線、J
=6H2)、22〜2.6(4H,多重線)、2.52
(2H,三重量、J=6Hz )、3.43(2H,
−重線)、3.45(2)1.四1J@、 J =6H
z )、3.73(3H1−重#)、4.02(2H,
三重線、J=6Hz)、4.40(2)1.三重線、J
=6Hz)、6.30(l)l、広巾−重#jり、66
〜7.4 (41−1゜多重#j!+− 出発物質として使用したN−[3−[3−(1−ピペリ
ジニルメチル)フェノキシ]プロピル〕−3−ヒドロキ
シプロピオンアミドは以下の操作VCよって合成これf
。3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕
プロピルアミン(550■)および3−ヒドロキシプロ
ピオン酸(50%水溶液、500Ing)の混合物を2
00114’2時間加熱した。シリカゲルを用いたTL
C[展開溶媒ニアセトニトリル:2−プロパツール:ア
ンモニア水(9:1:0.5)]で分離精製して、N−
〔3−[3−(1−ビペU シニルメチル)フェノキシ
〕グロビル〕−3−ヒドロキシプロピオンアミド(23
0■)を得た。 Mass(m/Z):320(M )。 IHl(液膜、m’):1640゜ NM凡(Bf)CI、、δ):1.3〜1.9(611
,多重嘲)、1.97(2H,三重線、 J = 61
1z ) 、2.2〜2.6(4)1.多重線)、2.
41(2H,三重線。 、T’= 6 Hz )、3.43(28,−重線)、
3.43(2日、四重劣、J=6Hz)、3.68(I
H。 広巾−重、弥)、3.83(2)1.二重(il、J=
6Hzl、4θ4(2f(、三重線、J=6Hz)、6
.5〜7.4(s ” *多重線)、。 実施例33 実施例29において、〜−[’3−C3−(1−ピペリ
ジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセ
トアミドの代りにN−[4−[3−[1−(1−ピロリ
ジニル)プロピル]フェノキシ〕ブチル〕ヒドロキシア
セトアミド’ (30wIg)を用い、実施例29と同
様に操作して、N−〔4−(a−[1−(1−ピロリジ
ニル)プロピル〕フェノキシ〕ブチル〕エトキシカルボ
ニルオキシアセトアミド(27119)を得た。 11(、(液膜、 clR’):1745,1660゜
NMI−L (CIJCl8.δ):0.69 (3H
,三重線。 J=5.5Hz)、1.32(3)1.三重W、J=7
Hz)、1.4〜2.9(14H,多重線)、3.03
(IH,二重二重線、J=10Hz 、J=sHz)、
3.39 (2H。 四重線、J=6Hz)、4.00(2)L、三重線、J
=6Hz)、4.24(2)1.四重線、J=7Hz)
、4.59(21−1,−重線)、6.40(1)1.
広巾−重線)、6.6〜7.4C4H,多重線)。 出発物質として使用したN −C4−[3−[1−ピロ
リジニル)プロピル〕フェノキシ〕ブチル〕ヒドロキシ
アセトアミドは以下の操作によって合成された。 工程(、A) 実施例11の出発物質の合成工程(
H)において、N(3−クロロプロピル)アセトアミド
の代りにN−ブロモブチルフタルイミド(825mg)
を用い、実施例11の出発vfi質の合成工程(B)と
同様に操作して、ヘー〔4−[3−[1−(1−ピロリ
ジニル)プロヒル〕フェノキシ〕ブチル〕フタルイミド
(610q)をた。 工程(B) N−[4−[3−[1−(1−ピロリジ
ニル)プロピル〕フェノキシ〕ブチル〕フタルイミド(
94011g)、抱水ヒドラジン、(1mg)およびエ
タノール(2117)の混合物を室温で12時間放置し
た。減圧で留去し、生成物をクロロホルムに溶解し、沈
殿を戸去した。ろ液を減圧で留去して、4−[3−[1
−(1−ピロリジニル)ゾロヒル]フェノキシ〕ブチル
アミン(520■)を得た。 へM)!、(CI)、OD、δ):0.63(3H,三
重線。 J=7Hz)、1.4〜2.9 (16H,多重線)、
2.95(IH,二重二重線、J=10Hz、J=5H
z)、3.97(2H,三重線、 J=6Hz ) 、
6.6〜7.5(4H2多重線)。 工程1) 4−[3−[1−(1−ピロリジニル)
プロピル]フェノキシ]ブチルアミン(25oq)およ
びグリコール酸(98■)の混合物を200℃で1時間
加熱した。シリカゲルを用いたTLC[展開溶媒;クロ
ロホルム:メタノール(4:1)]で分離精製して、N
−[4−[3−[1−(1−ピロリジニル)プロピル]
フェノキシ〕ブチル〕ヒドロキシアセトアミド(158
1NI)を得た。 IR(液膜、m’):1650゜ 実施例34 実施例29において、N−[3−(3−(1−ピペリジ
ニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセト
アミドの代りにN−[3−(3−ジメチルアミンメチル
)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド(7
0Hi)を用い、クロルギ酸エチルの代りにクロルギ酸
メチル(701Hi)を用いて、実施例29と同様に操
作して、N−[3−(3−ジメチルアミノメチルフェノ
キシ)プロピル]メトキシカルボニルオキシアセトアミ
ド(65η)を得た。 1、 )L (液膜、 C1n−’):1760,16
70゜NMI((CDCI3. δ): 2.01
(2H,三重線。 J=6Hz)、2.24 (6H,−重線)、3.38
(2H1−重線)、3.53 (2H,四重線、J=6
Hz)、3.81(3H,−重線)、4.04 (2H
。 三重線、J=6Hz)、4.59(2H,−重線)、6
.6〜7.4(5H,多重111jり。 出発物質として使用したN−[3−(3−ジメチルアミ
ノメチルフェノキシ)プロピル]ヒドロキシアセトアミ
ドは以1の操作によって合成されk。 N−[3−(3−ジメチルアミノメチルフェノキシ)プ
ロピル〕ベンジルオキシアセトアミド(120■);3
4塩化水素−エタノール(5−)および54パラジウム
炭素(sOq)の混合物を室温常圧下で8時間接触水素
化した。パラジウム炭素を炉去し、ろ液にアンモニア水
を加えて塩基性とし、生成物を酢酸エチルで抽出機酢酸
エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
して、N−(3−(3−ジメチルアミノメチルフェノキ
シ)プロピル〕ヒドロキシアセトアミド(60■)を得
た。 IR(CDCI、、δ):1.98(2H,三重線、J
=5Hz)、2゜23 (6)1.−重線)、3.38
(28゜−重線)、3.47(2)1.四重線、J=6
Hz)、3.95(IH,広巾−重線)、3.98(2
H,−重線)、4.08(2H,三重線、J=68Z)
、6.6〜7.4(5H,多重線)。 実施例35 実施例29において、N −43−C3−(1−ピペリ
ジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセ
トアミドの代りにN−[3−[3−(4−メチル−1−
ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキ
シアセトアミド(100■)を用い、クロルギ酸エチル
の代りにベンジルオキシカルボニルミロリド(100〜
)を用いて、実施例29と同様に操作して、N−[3−
C3−(4−メチル−1−ピペリジニルメチル)フェノ
キシ]プロピル〕ベンジルオキシカルボニルオキシアセ
トアミド(951ダ)を得介。 IR(液1%lf、cm ’ ):1755,167
0゜N M 11・(C:DCIs−δ):0.92
(3H,広巾二重線、J=3H2)、1.0〜2.3
(9)1.多重&)、2.6〜3.1(2H,多重線)
、3.44(2H,−重線)、3.51(2H,四重線
、 J=6Hz )、4.03(2H9三重線、J=6
Hz )、4.59 (2N、 −重線)、5.17(
2H,−重線)、6.6〜7.4(5H9多重線)、7
.35 (5H,−重M)。 出発物質として使用したN−[3−[3−(4−メチル
−1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒ
ドロキシアセトアミドは以下の操作によって合成された
。実施例34の出発物質の合成において、N−[3−(
3−ジメチルアミノメチルフェノキシ)プロピル]ベン
ジルオキシアセトアミドの代りにN−[3−[3−(4
−メチル−1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロ
ピル〕ベンジルオキシアセトアミド(140■)ヲ用い
、その他は同様に操作して、N−[3−[3−(4−メ
チル−1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル
〕ヒドロキシアセトアミド(80η)を得た。 NMR(1)C13,u): 0.91 (3H,広巾
二重線、J=3Hz)、1.0〜2.8 (9)1.多
重線)、26〜3.1(2)1.多重線)、3.42(
2H,−重線)、3.48(2H,四重H、J−6Hz
) 、3.98(2H9−重線)、4.05 (28
,三重線、J=6)1x)、4.66(1)1.広巾−
重線)、6.6〜7.4(5H、多重線)。 実施例36 ヘー[3−C3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕エトギシ力ルポニルオキシアセトアミド
(1001Ni)、エタノール(1d)および−アンモ
ニア水(1−)の混合物を室温で10分間攪拌した。生
成物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層′t−無
水@酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去し、シ
リカゲルを用いた11Lc〔展開溶媒;クロロホルム;
メタノール(9:1))で分#I精製して、へ−[3−
[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピ
ル]カルバモイルオキシアセトアミド(65■)を得た
。 Mass(m/Z):349 (M I。 lル(液膜、υ−’):1715,1670゜NM)t
(CDCI8. δ):1.2〜1.9(6H,多重線
)、1.96(28,三重線、J=6Hz)、2.1〜
2.7(4H,多重縁)、3.35(2)1.四重線、
J==5)1zl、3.48 (21(、−il<lり
、4.00(2H。 三重線、J=6Hz )、4.48(28,−重線)、
6、oz(uH,広巾−重線)、6.6 (2H,広巾
−重線)、6.6〜7.+(+)i、多重線)。 実施例37 実施例36において、濃アンモニア水の代りにジメチル
アミン水溶液(l@1)を用い、実施例36と同様に操
作して、N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)
フェノキシ〕プロピル〕−N / 、 N ’−ジメチ
ルカルバモイルオキシアセトアミド(40■)を得た。 IR(液膜:cR−’):1725,1665゜NM几
(CDCl2. δ):1.2〜1.9(6H,多重線
)、1.99(2)J、三重線、J=6Hz)、2.2
〜2.6(4)J、多重線)、2.93(6H,−重線
)、3.39(4H,四重線、J=6Hz)、3.44
(2H。 −重線)、4.01 (2H,三重線、J=6Hz)、
4.65(2H,−重#M)、5.60(11−1,広
巾−重線)、6.6〜7.4(4H,多重線)。 実施例38 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)−フェノ
キシ]プロピル〕ヒドロキシアセトアミド(130q)
、ジエチルクロルホスフェート(t30Ri)およびピ
リジン(1−)の混合物を室温で12時間攪拌した。反
応混合物に水および水酸化カリウム水溶液を加え、生成
物をクロロホルムで抽出し女。クロロホルム1−を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去
し、シリカゲルを用いたTLC[展開溶媒;クロロホル
ム:メタノール(9:1)]で分離精製して、N−[3
−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロ
ピル〕ジエトキシホスホリルオキシアセトアミト’(9
5m?)を得た。 Mass(m/Z):442(M”)。 IR(液膜、am−’ ) : 1688つN M
l((C1) Cl s 、δ);1.32(6H,三
重線。 J=7Hz)、1.3〜1.9(6H,多重線)、2.
01(2H9五重@、 J = 6Hz )、2.2〜
2.6(4H9多重線)、3.45(21(、−重線)
、3.52(2)j、四重線、 J =6 Hz )
、3.8〜4.5(8日、多重線)、6.6〜7.4(
st−1,多重#)。 実施例39 N−〔3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ]プロピル〕ヒドロキシアセトアミド(150q)お
よびトリエチルアミン(0,21)のクロロホルム(1
1)溶液中に水冷4を拌TVロルスルホン#(0,2m
)を滴下した。0℃で10分攪拌したのち、水を加え、
生成物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲ
ルを用いたTLC[展開溶媒、クロロホルム:メタノー
ル<9:1)]で分離精製して、N−[3−[3−(1
−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕スルホ
キシアセトアミド(951ng)を得た。 It(、(液1N!、 (”Fll ’) :1660
゜NMl(、((シDCI8.δ):1.3〜2.4(
8H,多重線)、2.9〜3.2(6H,多重#iり、
4.14(2H,三111W 、 J = 6 Hz
)、4.15(2H,−重M)、4.52(2)1.
−重線)、488(IH,広巾−重#iり、6.7〜7
.8(4)1.多重線)。 実施例40 ヘー[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド(255rq
)を乾燥テトラヒドロフラン(11)に溶解したものを
、604水素化ナトリウム(40岬”)の乾燥テトラヒ
ドロフラン(11)懸濁液に、水冷攪拌下に徐々に滴下
した。滴下後、室温で1時間攪拌した後、2−メトキシ
メチルクロIJ )責12 owl)を加え、水冷下に
30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルを用い7JTL
C[展開溶媒;クロロホルム:メタノール(9:1)]
で分分離表して、へ−[3−[3−(1−ピペリジニル
メチル)フェノキシ〕プロピル〕−2−メトキシエトキ
シメトキシアセトアミド(2701に?)を得た。 IR(液膜、i’):t67o。 NMII、 (CDCI、 、δ);1.2〜1.9(
6)1.多重線)、2.01(2H,三重線、J=6H
zl、2.2〜2.6(4H,多重線)、3.37(3
H,−重線)、3:’3〜3.8(6H,多重線)、3
.46(2H9−重線)、4.05(2H,三重線、J
=5Hz)、4.06(2H,−重線)、4.75 (
2H。 −重線)、6.6〜7.4C5H,多重線)、実施例4
1′ N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド(130■)、
ジヒドロビラン(2001JIg)、パラトルエンスル
ホン酸(70I!v)および塩化メチレン(1ml)の
混合物を室温で90分攪拌した。 水酸化カリウム水溶液を加え、塩基性とし、生成物ヲク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム1−全無水硫酸マ
グネシウムで乾燥[7、溶媒を留去し、シリカゲルを用
いた、I’L(’[展開溶媒;クロロホルム:メタノー
ル(9:1)]で分分離表して、ヘー[3−C3−(1
−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕−2−
テトラヒドロピラニルオキシアセトアミド(80tq
)を得た。 Mass(m/Z):390 (M”)、、■)((液
膜、ffi” ):1665゜NM)(、(CDCI
、 、δ):1.2〜2.2(12H,多重線)、2.
02 (2)1.五Mlfj、 J = 6 Hz )
、2.2〜2.6(4H,多重#iり、32〜4.3(
6)1゜多重線)、3.46(2H,−重tlfil)
、4.04(2H1三lif絨、 J = 6 Hz
)、4.56(1)1゜多重線)、66〜7.4(5H
,多重線)。 実施例42 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)ソエノキ
シ]プロピル]ヒドロキシアセトアミド(140〜)、
t−ブチルジメチルシリルクロリド(100■)および
ピリジン(1−)の混合物を室温で12時間撹拌1.た
。反応混合物に水および水Lψ化カリウム水溶液を加え
、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥t−s 溶媒を留去し
、シリカゲルを用いた’L’ L C: [展開浴媒;
クロロホルム:メタノール(19:1)]で分分離表し
て、N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェ
ノキシ〕フロビル〕−1−ブチルジメチルシリルオキシ
アセトアミド(14011Ig)を得た。 1K(液膜、m’):16800 NM)l、 (CI)CI5.δ):0.11(61−
1,−重線)、0.90(9H,−ii線)、1.3〜
1.9 (6)1.多重線)、2.01 (2H,五重
線、J=6Hz)、2.2〜2.6(4H,多重線)、
3.48(2H,−iI&)、3.52 (2H,四重
線、J=6Hz)、4.02<2)1.三重線、 J=
6Hz )、4.08(2H2−重#)、6.6〜7.
4(5)1.多重線)。 実施例43 3−[3,−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕
プロピルアミン(270JHi)、およびジグリコール
酸(75X19)の混合物を200℃で2.5時間加熱
した。反応混合物をクロロホルムに溶解し、水酸化カリ
ウム水溶液で洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルを用いfc
T、LC〔展開溶媒;クロロホルム:メタノール(4:
1)]で分離n製して、オキシジー[N−[3−[3−
(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ア
セトアミド] (260ダ)を得た。 Mass(m/Z):594 (M−)。 ■凡(液膜1個−1);1660゜ NMR(CDCI、 、δ):1.2〜1.9(12M
、多重41り、1.97(4)1.五重線、J=6Hz
)、2゜2〜2.7(8H,多重線)、3.45 (4
1−1,四重量、J=6Hz)、3.46(4H,−重
線)、4.00(4H,三重11J、 J = 6Hz
) 、4.03(4日、−重WM)、66〜7.4(
IOH,多重線)。 実施例44 実施例43において、3−[3−(1−ピペリジニルメ
チル)フェノキシ〕プロピルアミンの代りに3−[3−
(3−メチル−1−ピペリジニルメチル)フェノキシ]
、7’ロビルアミン(2,904)を用い、実施例44
と同様に操作して、オキシジー〔へ−[3−C3−(3
−メチル−1−ピペリシェルメチル)フェノキシ〕プロ
ピル〕アセトアミド〕(270〜)を得た。 Mass (m/Z): 622 (M”)、■ル(液
膜、3’):1660゜ NN )(、(C1)CI、 、δ):0.83(6)
1.二重馴。 J=5Hz)、1.0〜2.3 (18H,多重線)、
2.3〜3.1(4H,多重線)、3.45 (4H,
四重線、 J = 61−1z )、3.46(4H,
−重書)、4.00(4)1.三重縁、J=61−32
)、402(4H,−N線)、6.6〜7.4(IOH
,多重線)。 本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示ゴと以下の
通りである。 実施例A:カプセル剤 1カプセル当り50119及び100qの活性成分を含
有するカプセル剤の処方例は次の通りである。 処方1−850119カプセル 活性成分 50粉末乳糖
100メタケイ酸アルミ
ンジマグネシウム 50処方1−bloOηカプセ
ル 〜/カプセル 活性成分 100粉末乳糖
200メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム 100製造力法は以下の通りであ
る。 粉末乳糖及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合
粉末に、活性成分を加え練合する。これを乾燥させ、良
く粉砕した後カプセルに充填する。 実施例B:注射液 活性成分 20■p−ヒドロキシ
安息香酸メチル 1.2119塩化ナトリウム
6.0119注射用蒸留水を加え全体を
1−とする。 製造方法は以下の通りである。 注射用蒸留水にp−ヒドロキシ安息香酸メチルを攪拌溶
解し、次に、活性成分と塩化す) +1ウムを加えた後
、希塩酸を加えpH7,0付近に調整する。この溶液を
メンブランフィルタ−(0,2ミクロン)で無菌濾過し
、アンプルに充填溶封する。 特許出願人 帝国臓器製薬株式会社 代 理 人 弁理士 小田島 平 吉 同 弁理士 江 角 洋 治 第1頁の続き 9109 7311−4H//A61に
31/34 ACL31/38 31/445 A CL 31/455 31/47 6675−4CO発 明
者 板屋寿久 川崎市中原区市ノ坪682−1 0発 明 者 山腰信明 川崎市多摩区菅2520−1 0発 明 者 倉田茂 東京都目黒区鷹番3−14−21 0発 明 者 小泉直之 川崎市中原区上小田中1198 0発 明 者 樽谷正明 横浜市緑区奈良町2762−102 @発 明 者 佐久間秀樹 横浜市戸塚区俣野町1403ドリー ムハイツ14−704 0発 明 者 白土賢治 川崎市中原区下小田中963 0発 明 者 小西邦弘 川崎市多摩区東三田3−6−18
るものとする、 合には必要に心してアルカリの存在下に、反応させるこ
とにより製造することができる。 式([1)の化合物と式(11目の化合物との反応1、
溶媒の不在下又は適当な不活性溶媒、例えばメタノール
、エタノールのU口きアルコール類;ベンゼン、トルエ
ンのJDキ芳香族炭化水素類:テトラヒドロフラン、ジ
オキサンの如きエーテル類ニジメチルホルムアミド、ン
メチルアセトアミドの如きアミド類;ジメチルスルキシ
ド;ピリジン等の中において行なわれる。 Zlが式−CH−〇−Y、 の某を表わす場Y。 合の式Un)の化合物と式(11)の化合物に際しては
、一般に、Mがアルカリ金属を表わす場合の式(II)
の化合物を原料として使用するか、さもなくばアルカリ
の存在下に反応を行なうことが重要であるが、その他の
場合には特に制約はなく、Mが水素原子である場合の式
([I)の化合物を式(III)の化合物と直接反応さ
せること4可htである。ここで使用しうるアルカリと
しては、例えば、水素化ナトリウムの如き水素化アルカ
リ金嬌:ナトリウムメトキシドの如きアルカリ金属アル
コキシド;ナトリウムアミド等が挙げられ、これらアル
カリは式(II)の化合物1モル当り少なくとも1当量
、好ましくは1〜1.5当量の割合で便用するのが有利
である。 上記反応の温度は臨界的ではなく、用いる出発原料の種
類等に応じて広範に変えうるが、一般には一15℃乃至
反応混合物の還流温度、好ましくは0℃乃至反応混合物
の還流温度間の温度が適している。 また、式(Ill )の化合物の使用賃も臨界的では′
ないが、一般には式(1口)の化合物1七ル当り少なく
とも1モル、好ましくは1〜5モル、さらに好ましくは
1〜1.5モルの範囲内で使用するのが有利である。 出発原料として使用する上記式(II)の化合物はそれ
自体公知の化合物である(特開昭56−7760号公報
参照)か、或いは該公知の化合物と同様の方法で合成す
ることができ・る。 なお、Zが式−CH−0−Y、の基を表わY? し且つY、とY、とが−緒になってチートラメチレン基
を表わす場合、すなわちZがテb前記式(T−A)の化
合物は、後記実施例41において詳述する如く、上記式
(旧させることによっても製造することができる。 (B) l=1で且つZが式−COY、の基を表わし
、そしてY、が笥換もしくは未置換のアミン基を表わす
場合の式(T)の化合物〔式(T−H)の化合物という
〕の#造: 式(T−h>の化合物は、下記式 式中、Roは低級アルキル基を表わし1、R,、R2、
kL3、m、g(びnは前記の意味を有する、 の化合物をアンモニア又はモノ−もしくはジー置換アミ
ンと反応させることにより製造することができる。 式(rV)の化合物のアンモニア又は該アミンによるア
ミド化はそれ自体公知の方法に従って行なうことができ
る。例、えば、該アミド化は無溶媒の状態で行なうこと
もできるが、一般に不活性溶媒中、例えば水:メタノー
ル、エタノールの如きアルコール類:ベンゼン、トルエ
ン、キシレンの如キ芳香族炭化水素類:テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ダイグライムの
如キエーテル類;ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドの如きアミド類ニジクロロメタン、クロロホル
ムの如きハロゲン化炭化水素類;エチレングリコール、
グリセリンなどの高沸点アルコール類;ジメチルスルホ
キシドなどの中で行なうのが好ましい。反応温度及び圧
力には特に制約はなく、使用する原料物質等に応じて広
範に変化させることができるが、通常反応基Vは約−2
0℃乃午反応混合物の還流温度、好1しくけ0℃乃至1
80℃であり、圧力は有利には常圧である。 上記アミド化反応において、式DV)の化合物に対する
アンモニア又はアミンの使用量は臨界的ではなく、用い
るアンモニア又はアミンの種類に応じて広範に変えうる
が、一般には、式(TV)の化合物1モル当りアンモニ
ア又はアミンを少なくとも1モル、好ましくは1〜10
モル、さらに好ましくは1〜2モルの範囲内で使用する
のが有利である。 上記アミド化反応において出発原料として使用される式
(rV)の化合物は前(4)項に記載の方法により合成
することができる。 (C) I=1で且つZが R5゜ を表ノフす場合の式(Ilの化合物〔式(T−4”)の
化合ヤ9という〕の製造: 式(I−C)の化合物は、下記式 式中、’s 、R2、R11及びmは前記の意味を有す
る、 のアミン又はその反応性誘導体(例えば、フォスフアゾ
化合物など)を下記式 %式%( 式中、nは前記の意味を有する、 のジカルボン酸又はその反応性誘導体(例えば、喰クロ
リド、エステル、混合酸無水物、活性アミド、酸アジド
など)と反らさせることにより製造することができる。 式(v)のアミン又はその゛反応性誘導体と式(Vl)
のジカルボン酸又はその反応性誘導体との反応はそれ自
体公知のアミド化反応に準じて行なうことができる。例
えば、該アミド化反応は溶媒の不在下又は適当な不活性
溶媒、例えばベンゼン、トルエンLニア)如き芳香族炭
化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサンの如肯エー
テル類;ジメチルホルムアミドの如きアミド類;クロロ
ホルムの如きノ・ロゲン化炭化水素類:ジメチルスルホ
キシド等の中において、一般に一20℃乃至反応混合物
の還流温暖、好ましくは0℃乃至200℃間の温度にお
いて行なうことができる。 式(V)のアミン又はその反応性誘導体の使用量は臨界
的ではなく、用いる出発原料の種類等に応じて広範に変
えつるが、一般には式(VI)のジカルボン酸又はその
反応性誘導体1モル当り少なくとも2モル、好ましくは
2〜4モル、さらに好ましくは2〜2.5モルの範囲内
で使用するのが有利である。 また、上記のアミド化反応は常法のように、ジシクロへ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ル
イス酸の如き縮合剤の存在下に行なってもよい。 上記アミド化反応において出発原料として使用される式
(V)のアミンはそれ自体公知の化合物である(特開昭
56−7760号公報参照)か、或いは該公知の化合物
と同様にして合成することができる。 の化合物〔式(T−D)の化合物という〕の製造: 式(I−D)の化合物は、下記式 式中、R,、R,、RIS 、m及びnは前記の意味を
有する、 の化合物を下記式 %式%() 式中、托、は、1=2のとき−Q−又 は−fC)It−)−i−S青CH11−を表わし、こ
こでQは前記の意味を有し、I=3 ゲン原子、殊に塩素原子である、 の化合物と反応させることにより製造することができる
。 式(n−1)の化合物と式(■1)の化合物との反応は
、溶媒の不在下又は式(TI)の化合物と式(m)の化
合物の反応に関し−て前(A)項に述べた如き不活性溶
媒中において、通常−20℃乃至反応混合物の還流温度
、好ましくは0℃乃至100℃間の温度において行なう
ことができる。 式(II−1)の化合物の使用量は臨界的ではなく、用
いる出発原料の種類等に応じて広範に変えうるが、一般
Vこは、1=2の場合、式(II−1)の化合物は式(
■)の化合物1モル当り少なくとも2モル、好ましくは
2〜4モル、さらに′好ましくは2〜2.5モルの範囲
内で使用することかで負、また、■=3の場合、式(I
I−1)の化合物は式(■1)の化合物1モル当り少な
くと43モル、好ましくは3〜6モル、さらに好ましく
は3〜3.5モルの範囲内で使用することができる。 上記の反応においては必要に応じて縮合剤の存在下に反
応を行なってもよく、使用しうる縮合剤としては、例え
ばピリジン、トリエチルアミンの如き有機塩基;炭酸ナ
トリウムの如き無機塩基等が埜げられる。 (E) さらに、特殊な場合として、Zが3−カルボ
キシプロピオニル基又は0−カルボキシアロイル基を表
わす場合の式(I)の化合 −物は、後記実施例17及
び18に示すように、式([1)の化合物を無水コハク
酸父はン基を表わす)と反応させることによっても製造
することができる。 以上述べた種々の方法により製造される前記式(I)の
化合物は、対応する塩に変えることができる。造塩反応
はそれ自体公知の方法に従い、式(Hの化合物を前記し
た如き無機酸又は有機酸で処理することにより容易に行
なうことができる。 かくして、本発明の方法に従い製造される前記式(I)
の化合物又はその塩は、それ自体公知の手段、例えば再
結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー等の方法により、反応混合物から単離し及び
/又は精製することができる。 以上に説明した本発明の式(I)で表わされるフェノキ
シアルキルアミン誘導体及びその塩は、優れたヒスタミ
ンH3受容体拮抗作用にもとすく持続性のある胃酸分泌
抑制作用を有し、胃酸に起因する疾病、たとえば胃又は
十二指腸潰瘍の治療に極めて有用な化合物である。 本発明の式(I)で表わされる化合物が優れたヒスタミ
ンH3受容体活抗作用を有することは以下の動物実験に
より立証される。 なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物は次の記
号で代表させる。 化合物 l\:N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フ
ェノキシ〕プロピル〕−3−カルボキシプロピオニルオ
キシアセトアミド、 B:N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェ
ノキシ]プロピル〕−4−二トロフェニルアセトキシア
セトアミド、 C:N−[3−[3−(1−パーヒドロアゼピニルメチ
ル)フェノキシ〕プロピル)−2−(3−ベンゾイルフ
ェニル)プロピオニルオキシアセトアミド、 I) :N−(3−[3−(3−メチル−1−ピペリジ
ニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕−3−アセチルプ
ロピオニルオキシアセトアミド、E:f〜−[3−[3
−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕
シンナモイルオキシアセトアミド、 F:N−C3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェ
ノキシ〕プロピル〕シクロヘキサンカルボニルオキシア
セトアミド、 G :N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フ
ェノキシ〕プロピル〕−1−ナフトイルオキシアセトア
ミド 1−1:N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)
フェノキシ〕プロピル〕−4−メチルベンゾイルオキシ
アセトアミド、 I :N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フ
エノギシ]プロピル]−2−/)キシヘンジイルオキシ
アセトアミド、 J :N−43−43−(1−パーヒドロアゼピニルメ
チル)フェノキシ〕プロピル〕−4−ジメテルアミノペ
ンゾイルオキゾアセトアミド、K:N−[3−[3−(
1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕アセ
チルサリチロイルオキシアセトアミド、 L:N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェ
ノキシ]フロビル]エトキシカルボニルオキシアセトア
ミド、 M : N−[3−C3−’(1−パーヒドロアセビニ
ルメチル)フェノキシ〕プロピル〕メトキシカルボニル
オキシアセトアミド、 N:N−[3−[a−(1−パーヒドロアセビニルメチ
ル)フェノキシ]プロピル〕イングロビルオキゾカルポ
ニルオキシアセトアミド、〇二N−[3−r 3− (
1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕グロビル〕−3
−メトキシカルボニルオキシグロピオンアミド、 P:j\−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フ
ェノキシ〕プロピル〕ニコチノイルオキシアセトアミド
、 Q:N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)ジア
セトアミド、 it:N−[4−[a−(1−ピペリジニルメチル)フ
ェノキシ〕ブチル〕−4−テノイルオキシブタンアミド
、 S :N−〔3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フ
ェノ、キシ〕プロピル〕−2−テトラヒドロピラニルオ
キシアセトアミド、 T :N−C3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フ
ェノキシ]プロピル〕−2−メトキシエトキシメトキシ
アセトアミド、 Uニオキシジー[N−C3−[3−(1−ピペリジニル
メチル)フェノキシ]プロピル〕アセトアミド〕、 ■ニアシボイルジオキシジー[N−[3−[3−(1−
ピペリジニルメチル)フェノキシ]プロピル〕アセトア
ミド〕、 W : 3 、3’ −チオジー[N−43−[3−(
1−ピペリジニルメチル)フェノキシ]フロビル〕プロ
ピオニルオキシアセトアミド、X:1,3.5−ベンゼ
ントリカルボニルオキシトリー〔へ−[3−[3−(1
−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕アセト
アミ ド 〕 、 ハートレイ糸モルモッ)(雄:400〜550V)を頭
部を打撲し放血し、心臓を摘出した。酸素を飽和したタ
イロード液内で右心房を剥離し、その両端に絹糸をつV
ンた。36℃に保ったタイロード液を含有し、混合ガス
(02954: CO25憾)を通気しているマグヌス
管(25tj)ffiK、両端につけた絹糸を用い張カ
フ00■で心房を懸垂した。心房の収縮運動をフォース
・デイスブレイスメント・トランスジューサー(For
ce−dis−placement−transduc
er)により記録し、心縛数を算出した。 ヒスタミン(二燐酸塩の形で用いる、以下同じ)を、添
加量の対数値が杯の等間隔となる用量で、心博数増加の
最大反応が得られる壕で、lX10−”M〜lX10″
M濃度で累加的にマグヌス管内に加え、ヒスタミンの用
量反応油1(Dose−response curve
)を得た。マグヌス管内を数回洗浄し、心房を1時間安
定略せた後書ひ前述の操作を繰り返し、ヒスタミンの用
量反応曲線を得た。マグヌス管内を数回洗浄後、組織を
50分間安定させた。次いで、試験化合物(lxl□−
sM)をマグヌス管内に加え、20分後に試験化合物存
在下におけるヒスタミンの用量反応曲線を得た。 第2回目のヒスタミンの用量反応曲線と第3回目の試験
化合物存在下のヒスタミンの用量反応曲線から、J、
M、Vanルo s s umの方法(Arch。 i n t、 Pharmacodyn、 、 143
.299.1963)により、各試験化合物のPA、
ni、 (一定反応をおこすのに要するマグヌス管内の
ヒスタミン濃度を2倍にするのに必要な、試験化合物の
モルa度の対数値の負数(negative loga
rithm))を算出した。その結果を下記表−1に示
す。 A 6.16 i3 6.54 C6,55 D 6.02 E 6.58 )’ 6.82U
6.31 H669 ■6.53 J6.25 K 6.6O L 661 M 6.67 N 6.48 0 6.04 P 6.38 Q 6.89 f(’ 6.86 8 6.34 1’ 6.18 U 6.72 V 、’1.6.39 W 6.36 X 5.97 か〈[7て、′X発明の式(1)で衣わされる化合物は
、抗潰瘍剤として、人間その他の温血動物に対する治療
、措置のために、経口又は非経口投与(例オは筋注、静
注、皮下投与、直腸投与、経皮投与など)することがで
きるが、特に経口投与が好ましい。 本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経−口又は
非経口投与に適した種々の形態に製剤することができる
。例えば、本発明の化合物;dl この糧薬剤に通常使
用される無毒性の賦形剤:、結合剤、滑沢剤、崩wi剤
、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、
着色剤、香味剤、緩イ藺剤等の添加物を使用して製剤す
ることができる。 かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態(@えは錠
剤、陵カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒
剤、丸剤、トローチ錠など)、半固体形態(例えば坐剤
、軟膏など)及び液体形態(注射剤、乳剤、懸濁液、シ
ロップ、スプレーなど)のいずれかの製剤形態に請判す
ることができる。しかして、使用し得る無毒性の上記添
加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳
糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、メタケイ酸
アルはン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、無
水ケイ酸、タルク、ステアリン酸マクネシウム、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩
、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、p−ヒドロ
キシ安息香mアルキルエステル、シロップ、エタノール
、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、
グリセリン、塩化ナトリウム、亜V#酸ソータ、リン酸
ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、
治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。 該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に
応じて異なるが、一般に同体及び半固体形態の場合には
5〜100重量幅の濃度で、そして液体形態の場合には
01〜10重量係の濃度で該活性化合物を含有している
ことが望ましい。 本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめと
する温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診
断等により広範に変えることができるが、一般に1日当
り、0.2〜5oiiI/匂、好適には、0.5〜50
mP/y4とすることができる。 しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応
じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多
い量を投与すること4もちろん可能である。上記投与量
は1日1回又は数回に分けて投与することができる8 以下実施例によシ本発明をさらに説明する。 実施例I N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕フロビル〕ヒドロキシアセトアミド(215■)を
クロロホルム(1mg)に溶解した。 シクロヘキサンカルボニルクロIJ )’ (150〜
)を室温で滴下したのち、室温で3時間攪拌した。 反応混合物に冷水および水酸化す) IJウム水溶液を
刃口え、酢酸エチルで抽出した。抽出−を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた粗生成物を
シリカゲルを用いたTLC[開溶媒;クロロホルム:メ
タノール(9:1)]Kて分ant製して、へ−[3−
43−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピ
ル〕シクロヘキサン力ルポニルオキシアセトアミト”(
2101Nj)を得た。 1ル(液模、cm−”):1740,1665゜NM)
(、(CDC13,a ) : 1.3〜2.6 (2
3H,li#)X3.42(2)4.−重線)、3.4
9(2H,四重−1J =6Hz )、4.01(2)
1.三重縁、 J=6Hz )、4.51(:)11.
−重線)、6.6〜7.4(4B、多重線)。 実施例2 実施例1において、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代りにシンナモイルクロリド(140q)を由い、実
施例1と同様に操作して、N −[3−[37(1−ピ
ペリジニルメチル)フェノキシ〕グロビル〕シンナ皐イ
ルオキシアセトアミド(170Nj)を得た。 lR(液iya、 cm−”) : 1720. 16
65゜NMkL(CDCI 5.δ):1.3〜2.6
(120,多重#)、3.41(211,−重線)、3
.55(2H。 四重線、J=6Hz)、4.06(2H,三重縁。 J=6Hz)、4.68 (2)1.−3ff)、6.
44(IH,二重N、J=17Hz)、6.6〜7.4
r1oH,4重線)、7.73(111,二重線、J=
17Hz)。 実施例3 実施例1において、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代りにミリストイルクロリド(22゜1q)を用い、
実施例1と同様に操作して、N −C3−[3−(1−
ピペリジニルメチル)フェノキシ]プロピル〕ミリスト
イルオキシアセトアミド(230〜)を傅斤。 lt(、(g!、嘆+ ts ’):1745,16
65゜NMル(CI)CI、、δ) : 0.7〜2
.fi (39H,多重線)、3.46(2H,−重線
)、3.54(2H,四重線、J=682)、4.05
(21−1,三重線、J=6Hz)、4.53(2H,
−重機)、6.55(IH,広巾−重線)、6.6〜7
.4(4H,多重線)。 実施例4 実施例1において、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代りに7エニルアセチルクロリド(116を)を用い
、実施例1と同様に操作[7て、ヘー[3−C3−(1
−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕フェニ
ルアセトキシアセトアミド(170■)を得た。 1FL(液膜15−’ ):1745,1670゜NM
R(CDCl2.δ):1.3〜1.7(6)1.多重
線)、1.86(2)1.三重線、J=6Hz)、2.
2〜2.6(4H,多重線)、3.36 (2H,四重
線、J=6Hz)、3.42(21−1,−重線)、3
.66(2)1゜−事悔)、3.92(2)1.三重線
、J=6)1z)、4.52(2H,−重線)、6.3
0(1)1. 広巾−重sり、6.6〜7.4 (4
1−1,多重線)、7.23(5H。 −重線)。 実施例5 実施例1において、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代りに4−ニトロフェニルアセチルクロリド(160
Riりを用い、実施例1と同様に操作して、へ−[3−
[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕グロビ
ル〕−4−二トロフェニルアセトキシアセトアミド(2
20ap)を4*。 ■ル(液11参、cm−” ): 1745,1660
,1515゜1345゜ NMH((二DCI、、 δ ):1.3〜1.7(
6H,*シ]l!N)、1.97(2H,三重線、 J
=6Hz )、2.2〜2.6(4日、多重線)、34
4(2H,四重線。 J=6Hz )、3.45(2H,−重線)、3,81
(21]、−重線)、4.01(21−1,三重?4)
、4.58(2H、−重線)、6.6〜7.4(51(
、多重線)、7.38(21−1,二重線、J=9Hz
)、8.09(2)1゜三重線、J=9Hz)、、 実施例6 実施例IK&いて、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代りに4−クロロブチリルクロリド(1501η)を
用い、実施例1と同様に操作して、N−[3−[3−(
1−ピペリジニルメチル)フ二ノキシ〕フロビル〕−4
−クロロブ千リルオキシアセトアミド(2101ig)
tm*。 If(、(液嘆、中−’): 1745,1665゜N
MH(CDCl2.δ):1.3〜2.8(16H。 多重線)、3.45 (2H,−¥f@)、3.46<
2H。 四重#、J=6)1z)、3.5 s (2)1. 三
lrw、 J =61(Zへ4.02(2r1.三重線
、J =6 f(z )、4.5 a (2t+、−*
:m)、6.6〜7.4(51,多重線)。 実a @7 実施例1 (rこおいて、シクロヘキサンカルボニルク
ロリドの代りに4−メチルベンゾイルクロリド(160
1NI)を用い、実施例1と同様に操作して、N−[3
−r 3− (1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕
フロビル〕−4−メチルベンゾイルオキノアセトアミド
(270〜)k’4ft。 一点:79.2〜80.7℃つ 11(、(KBr−disk、 cm ’): 172
5.1655゜NMt(・((シDCI1.δ):1.
3〜2.6(12M、多重線)、2.40 (3H,−
3mm)、3.40(2)1.−重線)、3.55(2
)(、四重線、J=6Hz)、4.04(2H,三重i
、J=6)1z)、4.77(2H。 −11L線)、6.6〜7.4(5)J、多重@)、7
.18(2H9二重刷、J=9Hz)、7.911(2
H,三重線、J=9Hz )。 央 施 ml 8 実施例1において、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代りに1−ナフトイルクロリド(180〜)を柑い、
実施例1と同様に操作[2て、へ−[3−[3−(1−
ピペリジニルメチル)フェノキシ]プロピル〕−1−ナ
フトイルオキシアセトアミド(175111i)を得た
。 HL(散8L cpn ”) : 1725. 16.
65゜N M)t (ClJ C僅3.δ):1.3〜
1.7(6H,多重N) 1.Q 6 (2H,三重’
164. J = 6Hz )、2.1〜25(4日、
4重線)、3.32(2)1.−重線)、3.47(2
1−1,四車婦、 J=6Hz )、3.97 (2H
。 二重−,J=6Hz)、4.80(2H,−重線)、6
4〜9.0(12’H,多重鞄)。 実施例9 #側倒1にでおいて、シクロヘキサンカルボニルクロリ
ドの代りに2−メトキシベンゾイルクロリド(1701
〜)を用い、実施例1と同様に操作して、へ−[3−r
3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル
〕−2−メトキシベンゾイルオキシアセトアミド(25
5η)を得た。 IH5(i嗅、ryn ’l: 1725,1675、
;’IM)L (1:I)C13,δ):1.3〜1.
7(6H,多重線)、2.01(2H,三重線、J=6
Hz)、2.1〜2.6(4日、多重#)、3.37(
2)1.−重線)、3,53(2i]、四重線、J=6
Hz)、3.78(3)1.−重線)、4.01(2N
、三重線、J=6Hz )、4.74(2H1−事情)
、6.5〜8.0(9)1.多重線)。 実施例10 実施@1において、N−[3−C3−(1−ピペリジニ
ルメチル)フェノキ7]プロヒル〕ヒドロキシアセトア
ミドの代りに〜−C3−[3−(1−パーヒドロアゼピ
ニルメチル)フェノキシ]プロピル]ヒドロキノアセト
アミド(120〜)ヲ用い、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りに4−ジメチルアミノベンゾイルクロリ
ド(140iv)を用いて、実踊例1と旧1様(で煉作
して、〜−[3−43−(1−パーヒドロアゼピニルメ
チル)フェノキシ]プロピル“]−4−ジメチルアミノ
ベ7ゾイルオキシアセトアミド(90〜)ヲ得た。 IH,(液!jtL、cm ’): 17 ]、 0.
1670゜NMH,(Bj)CI、、 、δ):1.
3〜1.7(8H,多重線)、2−00(2)1.三重
線、J=6Hz)、2.4〜29(4H9令車線)、3
.00(6H,−重@)、352(2)1.四重線、J
=6)1z)、358(2H,−重線)、4.+12
(2H,三重線、 J=6Hz )、4.71(2”l
−重、1lji)、653(2ti、二重線、J=9H
z)、66〜7.4(5H−、多重#)、7.85(2
1(、二重線。 J=9Hz)。 曵 7AIj 世]11 実施例IVこおいて、へ−[3−[3−<1−ピペリジ
ニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセト
アミドの代りにN −43−43−C1,−(1−ピロ
リジニル)プロピル〕フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキ
シアセトアミド(201n9)を用い、シクロヘキサン
カルボニルクロリドの代りに4−シアノベンゾイルクロ
リド(30〜)を用いて、実施例1と同様に操作して、
ヘー〔3−C3−[1−(1−ピロ11ジニル)プロピ
ル〕フェノキシ]プロヒル〕−4−シアノベンゾイルオ
キシアセトアミド(17,7ay)を得り。 1)(、(液嗅、 cm ’): 221’5’H17
35,1675゜へMK (CI)f113.δ):0
.67(3)(、三重線、J=7Hz)、1.4〜2.
9 (12N、多重@)、3.02(]l[、二重=i
4禰、J=l OHz、J=5)1z )、3.56(
2H,四重稗、J=68* )、4.08 (2H。 、E重要、 J :6 Hz )、4.84(2目、−
値1.66〜7.4(s+−+、多隼崎)、7.66
(2H,二重噌。 J二!−IH2)、8.14(2H,二重鍼、J=9H
z)。 出発aP′igとしテ便用し*N−r 3−[3−[1
−(1−ピロリジニル)プロピル]フェノキシ〕プロピ
ル〕ヒドロキンアセトアミドは以下の操作によって合成
された。 エリ(A ) 3−ヒドロキシグロビオフエノン
(1,01、ピロリジン(1,1+/)、エタノール(
51)および水素化シアノホウ累ナトリウム(o、s
4 r、)の混合物ノを室幅で15時)b1偉拌1−、
た。 反応混合物倉聰融酸性とし、酢酸エチルで洗ったのち、
水1才分離してアンモニア水を加えて塩基性と(7、析
出したl…状物を酢酸エチルで抽出した、酢酸エチル會
を水洗したのち、無水価酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去して、3−[1−(1−ヒロリジニル)プロピル
]フェノール(650〜)全4斤。 NFvH老 ((゛ 1〕CI、、 δ ):0.6
3(3H,三1ト吊咬9.ノー711z)、1.4〜2
.1 (6H,多重線)、2.1〜29(4目、4重線
)、2.94(1N、二車二11J 二l OHz 、
J−511z ) 、6.6〜7.4 (4H。 多重線) 、7.32 (11]、−重#)。 工程1’+ 3−C1−(1−ピロリジニル)プロ
ピル〕フェノール(500I・1g)全乾燥ジメチルス
ルホキシド(3aJ)に溶ML、;#ものi、s。 係水素化ナトリウム(2001% )の屹燥ジメ干ルス
ルホキシド(31)の懸濁液に、水冷憤拌下に保々に?
薗ドした。囁下恢、室温で1時間攪拌し7たf、N−(
3−クロロプロピル)アセトアミド(5001;4 )
を加えた。100℃で1時間反応後、氷水音訓え、酢酸
エチルで抽出した。酢酸工千ル層を水洗したのち、無水
イル酸マグネシウムで乾燥し1、容媒を′f11去し、
ノリ力ゲルを用いたI’ l、 C[褥開容歩:クロロ
ホルム:メタノール(9: ]))で分$nmt、テ、
N−[3−(3−〔1−(1−ピロリジニル)プロピル
]フェノキシ〕プロピル〕アセトアミド(660〜)を
得り。 ]−t<、 (q(f!、 cm−男:1650゜N
M H置<:oc: + 、、 、δ):0.67(3
1−1,三重線、J=7)1z)、1.4〜2.9 (
12、H,多重線)、198(3日、−1暉)、2.9
5 (11−1,二軍二車蛾、J−10Hz、J=5)
1z )、3.43(2H,四重線、J=5Hz)、4
.02(2,)1.三重線、J=6)+2)、6.05
(1il、広巾−垂線)、6.6〜7.4(41−1
゜多重@)。 」二程 ((+) N−43−[3−
41−(1−ピロリジニル)プロピル]フェノキシ〕フ
ロビル〕アセトアミド(5001η)および40.、4
信酸水溶Q(1,51の混合物を17時間加熱還流し
た。 冷却後、水酸化ナトリウム水外液を加えて塩基性とし、
エーテルで佃出し←。毛−プルl@e%水値酸マク不シ
ウムでf煉し、溶媒を留去し7て、N −r3−43−
[1−(1−ピロリゾニル)グロビル〕ノエノキシ]プ
ロピルアミノ(3q5+〜)ケ雨た。 NMf(((:I)CI、、 δl : 0.67 (
3)−1,三重畳。 J=7Hz)、1.3〜3.1 < 131−1.4事
情)、2.90(2H,三*s、ir、 J = 6
Hz )、4.02 (2N。 玉沖憎、 J = 6 、Ll z )、66〜7.4
(4H,多重軸)。 工奉呈(1’) ) IN−[3−C3−[1=(
1−ヒ′ロリシニル)プロピル]フェノキシ]プロピル
アミン(2(,101〜)9よびグリコール酸(641
〜)の混@物に4累カスを吹き込みながら200℃で2
特出加熱し7た。冷却後生!戊物をクロロホルムに11
〜、アンモニア水で洗浄した。クロロホルム順を無欠師
酸マグ不ノウムで乾燥12、溶媒を羊去し、シリカゲル
を用いたl’ L (′、[展開ポ媒:クロロホルム:
メタノール(4: 1 ) ]で分子II梢復(7て、
IN−r 3−[a−[1−(1−ピロ11ジニル)プ
ロピル]フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミ
ド(138Ing)を得斤。 IH(@・♀、■−’l:l655゜ N 〜l H,(+”ll(′、l、 、δ+:o67
(3H,E重量、J=7 Hz ) 、 1.4〜2
.9 (12ト1. 多事@) 、 295(I
N 、 、”m中二重+IL J=10Hz、J=5H
z)、3.52<2H,四重線、 J’ −= 6 H
z )、4. t) 4 (2H。 −車m)、4.08 (2Ll、”EX線、J=6Hz
)、6.6〜7.4(5)J、多重線)。 実施例12 実施例1において、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代すにニコチノイルクロリド(140〜)ケ汀1い、
央M?111と間挿に操作して1へ−[3−[3−(1
−ピペリジニルメチル)フェノキシ]プロピル〕ニコチ
ノイルオキシアセトアミド(150#v)を得た。 IFL(Qli’l、crn ’) : 1735 、
] 660゜NM H((:DCl、 、δ):】3〜
2.6(12H,多重機)、3.40 (2H,−i@
)、3.54(2tl、四重線、J=612)、4.0
3(21−1,三重線、J=6Hz )、4.80 (
21i、 −事@l、6.6〜9.3(9H、多!#)
。 ′央 禰 1+l113 4 鵬1fiJ lに2いて、シクロヘキサンカルボニ
ルクロリドの代りに2−フロイルクロリド(130Iダ
)金用い、実施例1と同様に操作し7て、N −C3−
〔3−(1−ピペリジニルメチル)ノエノキシ〕プロピ
ル〕−2−プロイルオキシアセトアミド(250sg)
を得た。 IHl(液喚、傭−’):1730,1670.、〜N
1に(C1)C13,δ):1.3〜1.9(61−1
,多重機)、2.02(2H,三重線、 J=61−
J z )、2.1〜2.7(41−1、多重線)、3
42(2H,−1姻)、3.54(2日、四重rfJ、
J 〜6 Hz )、4.05 (2H,二車rtM
、 J =CHz )、4.74 (2t1.−重量)
、6.4〜7.6(8H,多重線)。 % Wl 伊1 14 *a=」tに2いで、シクロヘキサンカルボニルクロリ
ドの代り[6−キノ1リンカルボニルクロリド(200
1雫)を…い、実施例1と同様に操作して、へ−r:(
−C3−(1−ピペリジニルメチル)ノエノキシ〕プロ
ピル]−6−キツリンカルポニルオキシアセトアミド(
190s ) ヲ4’4 ft。 漉点:S6.2〜88.2℃ IH+ (KHr−disk、6n″”): 1725
,1655゜1’J M H・(CJJCI3.δ):
]、3〜2.7 (121+、多重機)、3.30(2
)1.−重線)、’4.57(2)1.四隼線、J=6
Hz )、4.06(2H,三重線、J=6Hz)、4
.88(2ti、−車線)、6.5〜9.1 (11H
9多重線)。 実施1+1415 寿ms+1+1におい′て、ゾクロヘキサンカルホ゛ニ
ルクロリドの代りIcI−(4−メチルフェニル)−5
−インキノ11ルアセナルクロリド(200〜)を用い
、剣飛1りfilと1ffJ鎌に操作して、N−[3−
C3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピ
ルl−1−(4−メチルフェニル)−5−インキノリル
アセトキシアセトアミド(190〜)を得た1、1 1R(’LM!、 IM−”): 1755.1675
゜NAL)L ((:1)CC3,δ):1.3〜2.
7(12)1.多重線)、2.47(3H,−重線)、
3.35(2)1.四重線、J=6Hz )、3.53
(2H,−重#り、3.93(2H9三mW、 J =
6 Hz )、4.69(2H,−寡婦)、6.12
(1)1.広巾−重sり、6.6〜8.8(13H,多
重#jり。 央 釉 秒1116 実、加剰Iにおいて、N−[3−[3−(1−ピペリジ
ニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキ7アセト
アミドの代りにへ−r4−43−(1−ピペリジニルメ
チル)ノエノキシ]ブチル〕−4−ヒドロキシブタンア
ミド(50■)を粗い、シクロヘキサンカルボニルクロ
リドの代りにテノイルクロ11ド(50〜)を用いて、
実施例1と同様に操作して、N−r 4−[3−(1−
ピペリジニルメチル)フェノキシ〕ブチル〕−4−テノ
イルオキシブタンアミド(45ダ)を傅斤。 1R(fi膜、3”): 1705.1640゜NMK
(CDC13,δ):1.2〜2.6(18H,多重線
)、3.29(20,四重線、 J=6Hz)、3.4
5(2)1゜−重線)、3.94(2H,三重線、J=
6H2)、4.30(2H,三重線、J=6Hz)、6
.04 、(I H。 広巾−重線)、6.6〜7.9(7H,多重線)。 出発物質として1更用したへ−[4−[3−(1−ピペ
リジニルメチル)フェノキシ]ブチル〕−4−ヒドロキ
シブタンアミドは以下の操作によって合成された。 エタノール(11)中で4−[3−(1−ピペリジニル
メチル)フェノキシコブチルアミン(100■)とγ−
ブチロラクトン(66■)を7時曲加熱還流したのち、
シリカゲルを用いたTLC[展開溶媒;クロロホルム:
メタノール(9:1)]で分離精製して、へ−[4−[
l3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕ブチル
〕−4−ヒドロキシブタンアミド(90wIg)を得た
。 1B(液膜、m−”): 1640゜ NMR(CDCl2.δ):1.2〜2.6(18B、
多重線)、3.28(2H,四重i、J=6Hz )、
3.44 (2H。 −重線)、3.63 (2H,三重線、 、1 =6H
z )、3.96(2)1.三重線、J=6Hz)、4
.04(IH。 −重#iり、6.5〜7.4(5H,多重線)。 実施例17 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド(18011I
り、無水フタル酸(87M9)、クロロホルム(17)
およびトリエチルアミン(0,2M>の混合物を100
℃で1時間加熱した。冷却後、水を加え、生成物をクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルを用いたT
LC[展開溶媒:クロロホルム:メタノール(4:1)
)で分離##L、て、へ−C3−C3−(1−ピペリジ
ニルメチル)フェノキシ〕フロビル〕−2−カルボキシ
ベンゾイルオキシアセトアミド(1501191を得た
。 JR<08:tyn−” ) : 1725.1655
゜N M R(C1)、OD、δ):1.3〜2.1(
6)1.多重線)、2.02(1)j、三重線、J=6
)jz)、2.8〜3.2(4H1多重線)、3.4□
4(2)1.三重線、 J = 6)1z)、4.06
(2)J、三重M、 J、= 6)1z )、4.09
(214゜−重線)、4.68(2H,−重IN)、
6.6〜7.9(8H1多重巌)。 実施例18 実施例17において、無水7タル酸の代りに無水コハク
酸(72m9)を用い、実施?!117と同様に操作し
て、N−[3−ra−(t−ヒヘ1シニルメチル)フェ
ノキシ〕プロピル〕−3−カルボキンプロピオニルオキ
シアセトアミド(125M9)を得跣。 11(、(液膜、 cm−’ ) : 1735 、1
665゜Nl!In (CIJ、01)、 J) :
1.3〜2.1 (6)1. 多重線)、1.98
(28,五Ifj! 、 J = 6”Hz )、2.
57(4H1−重線)、2.8〜3.2(4H,多重線
)、3.41(2H,三重線、 J=6Hz )、3.
98(2H。 三重線、J=6Hz)、4.09 (2H,−1uJ)
、4.51(2H,−重線)、6.6〜7.4(4H,
多重L 実施4例19 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フエノキ
シゴブロビル〕ヒドロキシアセトアミド(300■)の
クロロポルム(2−J ) 溶液中にテレフタロイルク
ロリド(90■)を加え、室温で2時間反応した。水酸
化す) IJウム水溶液を加え、生成物をクロロホルム
で抽出した。クロロホルム嘴を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧で濃縮した。エーテルを加え、析出
した結晶を戸数してテレフタロイルジオキシジー[N−
[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕
プロピル〕アセトアミド](aooIIv)を得た。 融点:140.5〜141.5℃。 IR(液膜、鐸−’):1730,1655゜NMR(
(:IJC13,δ):1.2〜1.8(12)1.
多重線)、2.02(4H,R1(illjl、 J
=6Hz )、2.1〜2.5(8H,多重線)、3.
35(4H,−重線)、3.56(4H,四重i、J
=61−1z ) 、4.04 (4H。 三重線、J=6Hz)、4.80(4H,−重線)、6
4〜7.4(10)1.多重線)、8.02(4H,−
重線)、、。 実施例20 実施例19において、テレフタロイルクロリドの代りに
アジポイルクロリド(80■)を用い、実施例19と同
様に操作し、シリカゲルを用いたThe[ip溶媒:ク
ロロホルム:メタノール(4:1)]で分離精製して、
アジポイルジオキシジー[N−C3−C3−(1−ピペ
リジニルメチル)フェノキシ]プロピル〕アセトアミド
〕(2651Ng)を得た。 IH・(液膜、cm ’):1745,1665゜NM
R(CDC13,δl:1.2〜1.9(16H,多重
1.2.0.1(4H,三重線、J=6Hz)、2.1
〜2.7 (12H,多m#)、3.43(41−1゜
−重線)、3゜51(41−1,四重線、J=6Hz)
、4o14FL三7jj線、 J = 6 Hz )、
4.52(4H5−重線)、6.6〜7.4(8H,多
重線)。 実施例21 実施例20において、アジポイルクロリドの代、jjl
lKl、3,5−ベンゼントリカルボニルクロリド(9
0〜)を用い、実施例2oと同様に操作して、]、]3
.5−ベンゼントリカルボニルオキシトリーヘーC3−
C3−,(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロ
ピル〕アセトアミド〕(95J9)を得た。 1i−t(液膜、cm ”):1735,1660゜へ
M凡((:1JC1,、δ):1.2〜1゜9(tsl
l、 多重線)、2.00(61−1,三重線、J
= 61−1z 、)、2.1〜2.7(12)j、多
重#)、3.40 (,6H、74線)、3.49(6
)(、四重情、J=6Hz)、4.01(6t−1゜三
重線、J=6)1z)、4.78(6H,−重線)、。 65〜7.4(1sH,多重線)、8.83(3H,−
重線)。 実施例22 実施例20において、アジポイルクロリドの代りに、3
.3′−チオジブロピオニルクロリド(70〜)を柑い
、実施@20と同様に操作して、3.3′−チオジー[
N−[3−4:3−(1−ピペリジニルメチル)フェノ
キシ〕プロピル〕プロピオニルオキシアセトアミド〕(
170■)ヲ得た8 1)t (液膜、cm ’ ):1740.166
00〜MK(C”、DC13,δ):1.2〜1.9(
121−1,多重#り、2.00(4H,R1NJ−J
= 6 Hz )、2.2〜2.6(81−1,多重
線)、2.73(8H,三重線。 J=3Hz)、3.47(43−1,−重線)、3,4
9(4H9四重線、J=6)1z)、4.02(4H,
三重線、 J7=6Hz )、4.56(4H,−重線
)、6.6〜7.41toH,多重線)っ 実施例23 実7i’&lJ1において、シクロヘキサンカルボニル
クロリドの代りにアセチルサリチロイルクロリド(24
ON9)を用い、実施例1と同様に操作して、N−[3
−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロ
ピル〕アセチルサリチロイルオキジアセトアミド(22
0FIQ)を得た5、Mass(m/z):468(M
)、IR(液膜、cm ’):1760,1735,
167ON iVl )(/ (:DCl、 、δ):
1.2〜1.9(6H,多重線)、2.00(2)1.
R11iiJ、 J ==5)(z )、2.30(3
1−1、−重線)、21〜2.6(4H,多重線)、3
.42 (2N、−11−線)、3.51(2H,、四
重線。 J=6Hz)、4.00(2H,三重線、J=6Hz)
、4.73(2)1.−重線)、6.5〜8.1(9H
,多重線)、。 実施例24 実施例1において、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代りにエチルアジポイルクロリド(1501を用い、
実施例1と同様に操作して、N−[3−[3−(1−ピ
ペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕゛エチルア
ジポイルオキシアセトアミド(x90++1を4斤。 1比(液膜、鐸−’ ):1735,1660゜へM
)L (CI)CI、 、 δ): 1.23 (3
H,三重線。 J=7Hz)、1.3〜2.7 (20h、多重線)、
3.47(2N、−重@)、3.52(2H,四重線。 J=5Hz)、4.04(28,三重線、J=6Hz)
、4.11(2H,四重線、 J = 7 Hz )、
4.55 (2)J。 −11傘ぜ )、 6.6〜7.4 、、(511
、多1ト希曖 ) 。 実施@25 実施例1において、N−C3−[3−(1−ピペリジニ
ルメチル)フェノキシ]プロピル〕ヒドロキシアセトア
ミドの代りにへ−[3−[3−[1−(1−ピロリジニ
ル)エチル]フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセト
アミド(50wq ) ヲ用い、シクロヘキサンカルボ
ニルクロリドの代すにアセチルサリチロイルクロリド(
50■)を用いて、実施例1と同様に操作して、へ−[
3−[3−[1−(1−ピロリジニル)エチル]フェノ
キン〕プロピル〕アセチルサリチロイルオキシアセトア
ミド(35η)を得た。 IHl(液膜、z−”):1760,1735,167
5゜NMI−L (C4)C13,δ):1.44(3
)4.二重線、J=6.5Hz)、1.5〜3.0(1
0)1.多重線)、2.30(31−1,−重線)、3
.0〜3.8(3H,多重&)、4.03(2)1.三
重線、J=6Hz)、4.74(2H1−重線)、6.
5〜8.1(9B、多重線)。 実施例26 実施例1において、シクロヘキサンカルボニルクロリド
の代りに2−(3−ベンゾイルフェニル)プロピオニル
クロリド(200〜)を用い、実施例1と同様に操作し
て、N−[3−[3、−(1−ピペリジニルメチル)フ
ェノキシ〕プロピル〕−2−(3−ぺ/ソイルフェニル
jプロピオニルオキシアセトアミド(290■)を得り
。 Mass (m/z) : 542 (M+)。 ILL(液III、tyn−’):1745,1655
゜NMR(CD(: 13. δ):1.3〜2.3
(8)j、多重IN)、1.56 (3H,二重量、J
=7H2)、2.5〜3.0(4)j、多重線)、3.
39 (2H,四重線、J=6Hz )、3.72 (
2H,−重線)、3.6〜4.1(IH1多重線)、3
.99(21−1,三重線、J=6Hz)、4.58(
2t(、−重線)、6.2〜7.9 (14H9多重1
1M)、 実施例27 実施例1において、N−[3−[3−(1−ピペリジニ
ルメチル)フェノキシ〕プロピル]ヒドロキシアセトア
ミドの代すにN−[3−[’3−(1−パーヒドロアゼ
ピニルメチル)フェノキシ〕プロピル]ヒドロキシアセ
トアミド(200智)を用い、シクロヘキサンカルボニ
ルクロリドの代りに2−(3−ベンゾイルフェニル)プ
ロピオニルクロリド(220〜)を用いて、実施例1と
同様に操作して、N−[3−[3−(1−パーヒドロア
ゼピニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕−2−(3−
ペンソイルフェニル)フロピオニルオキシアセトアミド
(230〜)を得た。 1)L(液膜+ cya−” ):1745,1655
゜NM)L(CDel、、δ) : 1.3〜2.2
(101−1,多重線)、1.56(3H,二重線、J
=7Hz)、2,5〜3.0(48,多重線)、3.4
0(2H,四重線。 J=6 Hz )、3.72 (28,−重線)、3.
6〜4.1(IH9多重線)、3.98(2H,三重線
、J=6Hz)、4.57 (2H,−重線)、5.9
5(IH,広巾−重線)、6.3〜7.9(13H,多
重線)。 実施例28 実施例1において、N−[a−[a =(1−ピペリジ
ニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセト
アミドの代すにN−C3−[3−(3−メチル−1−ピ
ペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシ
アセトアミド(100岬)を用い、シクロヘキサンカル
ボニルクロリドの代りに3−アセチルプロピオニルクロ
リド(110りを用いて、実施例1と同様Vこ操作して
、N−[3−[3−(3−メチル−1−ピペリジニルメ
チル)フェノキシ〕プロピル〕−3−アセチルグロビオ
ニルオキシアセトアミド(65■)を得り。 Ma s s (m/Z) :418 (M”)。 ■R(液膜、cm−’ ):1745,1720,16
65゜NM)t(CDC13,δ):0.82 (3H
,二重線。 J=5Hz )、1.3〜3.0 (15)1.多重線
)、2.13(3H,−重線)、3.43(2H,−重
線)、3.52(2H,四重線、 J=61−1x )
、4.02 (2H、三重te、 J 〜6 Hz )
、4.58 (2)J 、−重線)、6.6〜7.4
(5)1.多重線)。 出発物質として使用したN−[3−[3−(3−メチル
−1−ピペリジニルメチル)フェノキシ]プロピル〕ヒ
ドロキシアセトアミドは以下の操作によって合成された
。 工1(A) 3−ヒドロキシベンズアルデヒド(6
1)、3−メチルピペリジン(12mg)およびメタノ
ール(10mg)の混合物甲へ水素化ホウ章す) IJ
ウム(x、sp)を室温にて攪拌下に除々に加え17.
’M温で一時間反応したのち、塩化アンモニウム水溶液
を加えた。析出した結晶を戸数し、水洗し、乾燥して、
3−(3−メチル−1−ピペリジニルメチル)フェノー
ル(6,2f ) ヲ得7’r。 融点: 159.9〜160.9℃。 NMR(DM80−d、 、δ) :0.79 (3H
,三重線、 J=5Hz )、1.0〜2.1 (7H
,多重線)、24〜3.0(2H,多重線)、3.30
(2H,−重線)、64〜7.2(4H,多重線)。 工程(H) 実施例11の出発物質の合成工程(H
)において、3−[1−(1−ピロリジニル)プロピル
〕フェノールの代りに3−(3−メチル−1−ピペリジ
ニルメチル)フェノール(50019)を用い、その他
は同様に操作して、N−〔3−[3−(3−メチル−1
−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕アセト
アミド(670111g)を得た。 1R(g膜+ ””’ ) : 1650 nNMル(
CDel8.δ) : 0.83 (3)1.二重線。 J=−5Hz )、1.3〜2.2 (9H,多重線)
、1.97(3H9−重線)、2.6〜3.0(2)1
.多重、1it)、3.47(2H,−重線)、3.5
2 (2H,四重線。 J=6)Jz)、4.03(2H,三重線、J=6)1
z)、6.35(1?l、広巾−重線)、6.6〜7.
4(4H。 多1線)。 工程(C) 実施例11の出発物質の合成工程(C゛
)において、N−[3−[3−[1−(1−ピロリジニ
ル)プロピル]フェノキシ〕プロピル〕アセトアミドの
代シにN−[3−[3−(3−メチル−1−ピペリジニ
ルメチル)フェノキシ〕プロピル]アセトアミド(s2
0v)を用い、その他は同様に操作して、3−[3−(
3−メチル−1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プ
ロピルアミン(aosq)を得た。 NMt((CIJC1、−D、0、 δ ) :0.
82 (3H。 二重線、J=5H2)、1.2〜2゜2(9)1.多重
線)、2.5〜3.0(2)1.多重線)、2.86
(2H,三重W、 J=78 Z )、3.41 (2
H,−重線)、4.01(2H9−三重4fJ、 J=
6Hz )、6.6〜7.4 (411゜多重線)。 工程(D) 実施例11の出発物質の合成工程(L
))において、3−r 3−[1−<1−ピロリジニル
)プロピル〕フェノキシ〕プロピルアミンの代りに3−
[3−(3−メチル−1−ピペリジニルメチル)フェノ
キシ〕プロピルアミン(1,4?)を用い、その他は同
様に操作して、N−(3−[3−(3−メチル−1−ピ
ペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシ
アセトアミド(1,359)を得た。 II(、(液a、ffi t):1655゜NMR(C
DCl2.δ):0.83 (3H,二1巌。 J=5Hz)、1.3〜2.3 (9H,多重線)、2
.6〜3.1(2H,多重線)、3.42 (2H,−
重線)、3.49(2)1.四重線、J=6H4)、3
.97(2H2−重線)、4.06(2H,三重線、J
=6Hz)、4.87(IH,広巾−重線)、6.6〜
7.4(5)J、多重線)。 実施例29 ヘー[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド(205η)の
ピリジン(1−)溶液中へ、氷冷水に攪拌しながら、ク
ロルギ酸エテル(120■)を滴下した。0℃で10分
間攪拌したのち、氷水を加え、生成物を酢酸エチルで抽
出【また。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルを用いたTLC
(展開溶媒:クロロホルム:メタノール(19:1)]
で分離精製(2て、N−[3−[3−(1−ピペリジニ
ルメチル)フェノキシ〕グロビル〕エトキシ力ルポニル
オキシアセトアミト’(200WQ)を得た。 11((g膜、 cm−’ ) : 1755 、16
75゜NMR((:DCl、、δ); 1.30 (3
H,三重勝。 J=7Hz)、1.3〜1.9 (61]、多重線)、
2.02(21−1,三重t J=682 )、2.2
〜2.6 (4H。 多重線)、3.48(2H,−重線)、3.51(2H
。 四重線、J=6Hz)、4.04 (2H,三mli、
J=6Hz)、4.22(2N、四重線、J=7Hz
)、4.58(2)1.−重線)、6.6〜7.4(4
H,多重線)。 実施例30 実施例29において、N−[3−[3−< 1−ピペリ
ジニルメチル)フェノキシ〕グロビル〕ヒドロキシアセ
トアミドの代りにN−[3−[3−(1−パーヒドロア
ゼピニルメチル)フェノキシ]プロピル〕ヒドロキシア
セトアミド(140〜)を用い、クロルギ酸エチルの代
りにクロルギ酸メチル(70■)を用いて、実施例29
と同様に操作して、へ−[3−C3−(1−パーヒドロ
アゼピニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕メトキシカ
ルボニルオキシアセトアミド(90〜)を得り。 II(、(液膜、car ’):1755,1670゜
ΔM)も((eIJc+、、δ):1.4〜1.9(8
)1.多重線)、2.02(2H,三重41.J=6H
z)、2.6〜3.0(4)j、多重線)、3.54
(2N、四重線、J=5Hz)、3.71(2H,−重
#)、3.82 (3H。 −重線)、4.08 (2H,三重線、J=68Z)、
4.61(2H,−重&)、6.6〜7.4(51−1
,多重線)っ 実施例31 実施例29において、へ−[3−[3−(1−ピペリジ
ニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセト
アミドの代りにN−[3−[3−(1−パーヒドロアゼ
ピニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセ
トアミド(140η)を用い、クロルギ酸エチルの代り
にクロルギ酸イソプロピル(70■)を用いて、実施例
29と同様に操作して、N−[3−[3−(1−パーヒ
ドロアゼピニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕イソプ
ロピルオキシカルボニルオキシアセトアミド(80Il
v)を得た。 IR(液膜、3−’ );1750,1665゜NM
ll、 (C:DCI、 ’、δ) : 1.31 (
61−1,二重線。 J=7)1z)、1.4〜1.9 (8H,多重線)、
2.01(2H9五重勝、J=6Hz)、2.5〜2.
9(4H。 多重#)、3.54(2H,四重触、 J = 6 )
Jz )、3.68(2)1.−重線)、4.08(2
)1.三重線、J=6Hz)、4.58(2H,−重線
)、4.89(IH。 上型H9J=7Hz )、6.6〜7.4 (5)1.
多重線)。 実施例32 実施例29において、へ−[3−[3−(1,−ピペリ
ジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセ
トアミドの代りにN−[3−[3−(1−ピペリジニル
メチル)フェノキシ]プロピル〕−3−ヒドロキシグロ
ビオンアミド(70m1)を用い、クロルギ酸エチルの
代りにクロルギ酸メチル(401NI)を用いて、実施
例29と同様に操作して、N−C3−[3−(1−ピペ
リジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕−3−メトキ
シカルボニルオキシプロピオンアミド(67■)ヲ得た
。 NM)t (CL)CI、、 δ):1.3〜1.
9(6)1゜多重#jり、1.98(2H,三重線、J
=6H2)、22〜2.6(4H,多重線)、2.52
(2H,三重量、J=6Hz )、3.43(2H,
−重線)、3.45(2)1.四1J@、 J =6H
z )、3.73(3H1−重#)、4.02(2H,
三重線、J=6Hz)、4.40(2)1.三重線、J
=6Hz)、6.30(l)l、広巾−重#jり、66
〜7.4 (41−1゜多重#j!+− 出発物質として使用したN−[3−[3−(1−ピペリ
ジニルメチル)フェノキシ]プロピル〕−3−ヒドロキ
シプロピオンアミドは以下の操作VCよって合成これf
。3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕
プロピルアミン(550■)および3−ヒドロキシプロ
ピオン酸(50%水溶液、500Ing)の混合物を2
00114’2時間加熱した。シリカゲルを用いたTL
C[展開溶媒ニアセトニトリル:2−プロパツール:ア
ンモニア水(9:1:0.5)]で分離精製して、N−
〔3−[3−(1−ビペU シニルメチル)フェノキシ
〕グロビル〕−3−ヒドロキシプロピオンアミド(23
0■)を得た。 Mass(m/Z):320(M )。 IHl(液膜、m’):1640゜ NM凡(Bf)CI、、δ):1.3〜1.9(611
,多重嘲)、1.97(2H,三重線、 J = 61
1z ) 、2.2〜2.6(4)1.多重線)、2.
41(2H,三重線。 、T’= 6 Hz )、3.43(28,−重線)、
3.43(2日、四重劣、J=6Hz)、3.68(I
H。 広巾−重、弥)、3.83(2)1.二重(il、J=
6Hzl、4θ4(2f(、三重線、J=6Hz)、6
.5〜7.4(s ” *多重線)、。 実施例33 実施例29において、〜−[’3−C3−(1−ピペリ
ジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセ
トアミドの代りにN−[4−[3−[1−(1−ピロリ
ジニル)プロピル]フェノキシ〕ブチル〕ヒドロキシア
セトアミド’ (30wIg)を用い、実施例29と同
様に操作して、N−〔4−(a−[1−(1−ピロリジ
ニル)プロピル〕フェノキシ〕ブチル〕エトキシカルボ
ニルオキシアセトアミド(27119)を得た。 11(、(液膜、 clR’):1745,1660゜
NMI−L (CIJCl8.δ):0.69 (3H
,三重線。 J=5.5Hz)、1.32(3)1.三重W、J=7
Hz)、1.4〜2.9(14H,多重線)、3.03
(IH,二重二重線、J=10Hz 、J=sHz)、
3.39 (2H。 四重線、J=6Hz)、4.00(2)L、三重線、J
=6Hz)、4.24(2)1.四重線、J=7Hz)
、4.59(21−1,−重線)、6.40(1)1.
広巾−重線)、6.6〜7.4C4H,多重線)。 出発物質として使用したN −C4−[3−[1−ピロ
リジニル)プロピル〕フェノキシ〕ブチル〕ヒドロキシ
アセトアミドは以下の操作によって合成された。 工程(、A) 実施例11の出発物質の合成工程(
H)において、N(3−クロロプロピル)アセトアミド
の代りにN−ブロモブチルフタルイミド(825mg)
を用い、実施例11の出発vfi質の合成工程(B)と
同様に操作して、ヘー〔4−[3−[1−(1−ピロリ
ジニル)プロヒル〕フェノキシ〕ブチル〕フタルイミド
(610q)をた。 工程(B) N−[4−[3−[1−(1−ピロリジ
ニル)プロピル〕フェノキシ〕ブチル〕フタルイミド(
94011g)、抱水ヒドラジン、(1mg)およびエ
タノール(2117)の混合物を室温で12時間放置し
た。減圧で留去し、生成物をクロロホルムに溶解し、沈
殿を戸去した。ろ液を減圧で留去して、4−[3−[1
−(1−ピロリジニル)ゾロヒル]フェノキシ〕ブチル
アミン(520■)を得た。 へM)!、(CI)、OD、δ):0.63(3H,三
重線。 J=7Hz)、1.4〜2.9 (16H,多重線)、
2.95(IH,二重二重線、J=10Hz、J=5H
z)、3.97(2H,三重線、 J=6Hz ) 、
6.6〜7.5(4H2多重線)。 工程1) 4−[3−[1−(1−ピロリジニル)
プロピル]フェノキシ]ブチルアミン(25oq)およ
びグリコール酸(98■)の混合物を200℃で1時間
加熱した。シリカゲルを用いたTLC[展開溶媒;クロ
ロホルム:メタノール(4:1)]で分離精製して、N
−[4−[3−[1−(1−ピロリジニル)プロピル]
フェノキシ〕ブチル〕ヒドロキシアセトアミド(158
1NI)を得た。 IR(液膜、m’):1650゜ 実施例34 実施例29において、N−[3−(3−(1−ピペリジ
ニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセト
アミドの代りにN−[3−(3−ジメチルアミンメチル
)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド(7
0Hi)を用い、クロルギ酸エチルの代りにクロルギ酸
メチル(701Hi)を用いて、実施例29と同様に操
作して、N−[3−(3−ジメチルアミノメチルフェノ
キシ)プロピル]メトキシカルボニルオキシアセトアミ
ド(65η)を得た。 1、 )L (液膜、 C1n−’):1760,16
70゜NMI((CDCI3. δ): 2.01
(2H,三重線。 J=6Hz)、2.24 (6H,−重線)、3.38
(2H1−重線)、3.53 (2H,四重線、J=6
Hz)、3.81(3H,−重線)、4.04 (2H
。 三重線、J=6Hz)、4.59(2H,−重線)、6
.6〜7.4(5H,多重111jり。 出発物質として使用したN−[3−(3−ジメチルアミ
ノメチルフェノキシ)プロピル]ヒドロキシアセトアミ
ドは以1の操作によって合成されk。 N−[3−(3−ジメチルアミノメチルフェノキシ)プ
ロピル〕ベンジルオキシアセトアミド(120■);3
4塩化水素−エタノール(5−)および54パラジウム
炭素(sOq)の混合物を室温常圧下で8時間接触水素
化した。パラジウム炭素を炉去し、ろ液にアンモニア水
を加えて塩基性とし、生成物を酢酸エチルで抽出機酢酸
エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
して、N−(3−(3−ジメチルアミノメチルフェノキ
シ)プロピル〕ヒドロキシアセトアミド(60■)を得
た。 IR(CDCI、、δ):1.98(2H,三重線、J
=5Hz)、2゜23 (6)1.−重線)、3.38
(28゜−重線)、3.47(2)1.四重線、J=6
Hz)、3.95(IH,広巾−重線)、3.98(2
H,−重線)、4.08(2H,三重線、J=68Z)
、6.6〜7.4(5H,多重線)。 実施例35 実施例29において、N −43−C3−(1−ピペリ
ジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキシアセ
トアミドの代りにN−[3−[3−(4−メチル−1−
ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒドロキ
シアセトアミド(100■)を用い、クロルギ酸エチル
の代りにベンジルオキシカルボニルミロリド(100〜
)を用いて、実施例29と同様に操作して、N−[3−
C3−(4−メチル−1−ピペリジニルメチル)フェノ
キシ]プロピル〕ベンジルオキシカルボニルオキシアセ
トアミド(951ダ)を得介。 IR(液1%lf、cm ’ ):1755,167
0゜N M 11・(C:DCIs−δ):0.92
(3H,広巾二重線、J=3H2)、1.0〜2.3
(9)1.多重&)、2.6〜3.1(2H,多重線)
、3.44(2H,−重線)、3.51(2H,四重線
、 J=6Hz )、4.03(2H9三重線、J=6
Hz )、4.59 (2N、 −重線)、5.17(
2H,−重線)、6.6〜7.4(5H9多重線)、7
.35 (5H,−重M)。 出発物質として使用したN−[3−[3−(4−メチル
−1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ヒ
ドロキシアセトアミドは以下の操作によって合成された
。実施例34の出発物質の合成において、N−[3−(
3−ジメチルアミノメチルフェノキシ)プロピル]ベン
ジルオキシアセトアミドの代りにN−[3−[3−(4
−メチル−1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロ
ピル〕ベンジルオキシアセトアミド(140■)ヲ用い
、その他は同様に操作して、N−[3−[3−(4−メ
チル−1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル
〕ヒドロキシアセトアミド(80η)を得た。 NMR(1)C13,u): 0.91 (3H,広巾
二重線、J=3Hz)、1.0〜2.8 (9)1.多
重線)、26〜3.1(2)1.多重線)、3.42(
2H,−重線)、3.48(2H,四重H、J−6Hz
) 、3.98(2H9−重線)、4.05 (28
,三重線、J=6)1x)、4.66(1)1.広巾−
重線)、6.6〜7.4(5H、多重線)。 実施例36 ヘー[3−C3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕エトギシ力ルポニルオキシアセトアミド
(1001Ni)、エタノール(1d)および−アンモ
ニア水(1−)の混合物を室温で10分間攪拌した。生
成物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層′t−無
水@酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去し、シ
リカゲルを用いた11Lc〔展開溶媒;クロロホルム;
メタノール(9:1))で分#I精製して、へ−[3−
[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピ
ル]カルバモイルオキシアセトアミド(65■)を得た
。 Mass(m/Z):349 (M I。 lル(液膜、υ−’):1715,1670゜NM)t
(CDCI8. δ):1.2〜1.9(6H,多重線
)、1.96(28,三重線、J=6Hz)、2.1〜
2.7(4H,多重縁)、3.35(2)1.四重線、
J==5)1zl、3.48 (21(、−il<lり
、4.00(2H。 三重線、J=6Hz )、4.48(28,−重線)、
6、oz(uH,広巾−重線)、6.6 (2H,広巾
−重線)、6.6〜7.+(+)i、多重線)。 実施例37 実施例36において、濃アンモニア水の代りにジメチル
アミン水溶液(l@1)を用い、実施例36と同様に操
作して、N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)
フェノキシ〕プロピル〕−N / 、 N ’−ジメチ
ルカルバモイルオキシアセトアミド(40■)を得た。 IR(液膜:cR−’):1725,1665゜NM几
(CDCl2. δ):1.2〜1.9(6H,多重線
)、1.99(2)J、三重線、J=6Hz)、2.2
〜2.6(4)J、多重線)、2.93(6H,−重線
)、3.39(4H,四重線、J=6Hz)、3.44
(2H。 −重線)、4.01 (2H,三重線、J=6Hz)、
4.65(2H,−重#M)、5.60(11−1,広
巾−重線)、6.6〜7.4(4H,多重線)。 実施例38 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)−フェノ
キシ]プロピル〕ヒドロキシアセトアミド(130q)
、ジエチルクロルホスフェート(t30Ri)およびピ
リジン(1−)の混合物を室温で12時間攪拌した。反
応混合物に水および水酸化カリウム水溶液を加え、生成
物をクロロホルムで抽出し女。クロロホルム1−を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去
し、シリカゲルを用いたTLC[展開溶媒;クロロホル
ム:メタノール(9:1)]で分離精製して、N−[3
−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロ
ピル〕ジエトキシホスホリルオキシアセトアミト’(9
5m?)を得た。 Mass(m/Z):442(M”)。 IR(液膜、am−’ ) : 1688つN M
l((C1) Cl s 、δ);1.32(6H,三
重線。 J=7Hz)、1.3〜1.9(6H,多重線)、2.
01(2H9五重@、 J = 6Hz )、2.2〜
2.6(4H9多重線)、3.45(21(、−重線)
、3.52(2)j、四重線、 J =6 Hz )
、3.8〜4.5(8日、多重線)、6.6〜7.4(
st−1,多重#)。 実施例39 N−〔3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ]プロピル〕ヒドロキシアセトアミド(150q)お
よびトリエチルアミン(0,21)のクロロホルム(1
1)溶液中に水冷4を拌TVロルスルホン#(0,2m
)を滴下した。0℃で10分攪拌したのち、水を加え、
生成物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲ
ルを用いたTLC[展開溶媒、クロロホルム:メタノー
ル<9:1)]で分離精製して、N−[3−[3−(1
−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕スルホ
キシアセトアミド(951ng)を得た。 It(、(液1N!、 (”Fll ’) :1660
゜NMl(、((シDCI8.δ):1.3〜2.4(
8H,多重線)、2.9〜3.2(6H,多重#iり、
4.14(2H,三111W 、 J = 6 Hz
)、4.15(2H,−重M)、4.52(2)1.
−重線)、488(IH,広巾−重#iり、6.7〜7
.8(4)1.多重線)。 実施例40 ヘー[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド(255rq
)を乾燥テトラヒドロフラン(11)に溶解したものを
、604水素化ナトリウム(40岬”)の乾燥テトラヒ
ドロフラン(11)懸濁液に、水冷攪拌下に徐々に滴下
した。滴下後、室温で1時間攪拌した後、2−メトキシ
メチルクロIJ )責12 owl)を加え、水冷下に
30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢
酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルを用い7JTL
C[展開溶媒;クロロホルム:メタノール(9:1)]
で分分離表して、へ−[3−[3−(1−ピペリジニル
メチル)フェノキシ〕プロピル〕−2−メトキシエトキ
シメトキシアセトアミド(2701に?)を得た。 IR(液膜、i’):t67o。 NMII、 (CDCI、 、δ);1.2〜1.9(
6)1.多重線)、2.01(2H,三重線、J=6H
zl、2.2〜2.6(4H,多重線)、3.37(3
H,−重線)、3:’3〜3.8(6H,多重線)、3
.46(2H9−重線)、4.05(2H,三重線、J
=5Hz)、4.06(2H,−重線)、4.75 (
2H。 −重線)、6.6〜7.4C5H,多重線)、実施例4
1′ N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェノキ
シ〕プロピル〕ヒドロキシアセトアミド(130■)、
ジヒドロビラン(2001JIg)、パラトルエンスル
ホン酸(70I!v)および塩化メチレン(1ml)の
混合物を室温で90分攪拌した。 水酸化カリウム水溶液を加え、塩基性とし、生成物ヲク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム1−全無水硫酸マ
グネシウムで乾燥[7、溶媒を留去し、シリカゲルを用
いた、I’L(’[展開溶媒;クロロホルム:メタノー
ル(9:1)]で分分離表して、ヘー[3−C3−(1
−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕−2−
テトラヒドロピラニルオキシアセトアミド(80tq
)を得た。 Mass(m/Z):390 (M”)、、■)((液
膜、ffi” ):1665゜NM)(、(CDCI
、 、δ):1.2〜2.2(12H,多重線)、2.
02 (2)1.五Mlfj、 J = 6 Hz )
、2.2〜2.6(4H,多重#iり、32〜4.3(
6)1゜多重線)、3.46(2H,−重tlfil)
、4.04(2H1三lif絨、 J = 6 Hz
)、4.56(1)1゜多重線)、66〜7.4(5H
,多重線)。 実施例42 N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)ソエノキ
シ]プロピル]ヒドロキシアセトアミド(140〜)、
t−ブチルジメチルシリルクロリド(100■)および
ピリジン(1−)の混合物を室温で12時間撹拌1.た
。反応混合物に水および水Lψ化カリウム水溶液を加え
、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥t−s 溶媒を留去し
、シリカゲルを用いた’L’ L C: [展開浴媒;
クロロホルム:メタノール(19:1)]で分分離表し
て、N−[3−[3−(1−ピペリジニルメチル)フェ
ノキシ〕フロビル〕−1−ブチルジメチルシリルオキシ
アセトアミド(14011Ig)を得た。 1K(液膜、m’):16800 NM)l、 (CI)CI5.δ):0.11(61−
1,−重線)、0.90(9H,−ii線)、1.3〜
1.9 (6)1.多重線)、2.01 (2H,五重
線、J=6Hz)、2.2〜2.6(4H,多重線)、
3.48(2H,−iI&)、3.52 (2H,四重
線、J=6Hz)、4.02<2)1.三重線、 J=
6Hz )、4.08(2H2−重#)、6.6〜7.
4(5)1.多重線)。 実施例43 3−[3,−(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕
プロピルアミン(270JHi)、およびジグリコール
酸(75X19)の混合物を200℃で2.5時間加熱
した。反応混合物をクロロホルムに溶解し、水酸化カリ
ウム水溶液で洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルを用いfc
T、LC〔展開溶媒;クロロホルム:メタノール(4:
1)]で分離n製して、オキシジー[N−[3−[3−
(1−ピペリジニルメチル)フェノキシ〕プロピル〕ア
セトアミド] (260ダ)を得た。 Mass(m/Z):594 (M−)。 ■凡(液膜1個−1);1660゜ NMR(CDCI、 、δ):1.2〜1.9(12M
、多重41り、1.97(4)1.五重線、J=6Hz
)、2゜2〜2.7(8H,多重線)、3.45 (4
1−1,四重量、J=6Hz)、3.46(4H,−重
線)、4.00(4H,三重11J、 J = 6Hz
) 、4.03(4日、−重WM)、66〜7.4(
IOH,多重線)。 実施例44 実施例43において、3−[3−(1−ピペリジニルメ
チル)フェノキシ〕プロピルアミンの代りに3−[3−
(3−メチル−1−ピペリジニルメチル)フェノキシ]
、7’ロビルアミン(2,904)を用い、実施例44
と同様に操作して、オキシジー〔へ−[3−C3−(3
−メチル−1−ピペリシェルメチル)フェノキシ〕プロ
ピル〕アセトアミド〕(270〜)を得た。 Mass (m/Z): 622 (M”)、■ル(液
膜、3’):1660゜ NN )(、(C1)CI、 、δ):0.83(6)
1.二重馴。 J=5Hz)、1.0〜2.3 (18H,多重線)、
2.3〜3.1(4H,多重線)、3.45 (4H,
四重線、 J = 61−1z )、3.46(4H,
−重書)、4.00(4)1.三重縁、J=61−32
)、402(4H,−N線)、6.6〜7.4(IOH
,多重線)。 本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示ゴと以下の
通りである。 実施例A:カプセル剤 1カプセル当り50119及び100qの活性成分を含
有するカプセル剤の処方例は次の通りである。 処方1−850119カプセル 活性成分 50粉末乳糖
100メタケイ酸アルミ
ンジマグネシウム 50処方1−bloOηカプセ
ル 〜/カプセル 活性成分 100粉末乳糖
200メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム 100製造力法は以下の通りであ
る。 粉末乳糖及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合
粉末に、活性成分を加え練合する。これを乾燥させ、良
く粉砕した後カプセルに充填する。 実施例B:注射液 活性成分 20■p−ヒドロキシ
安息香酸メチル 1.2119塩化ナトリウム
6.0119注射用蒸留水を加え全体を
1−とする。 製造方法は以下の通りである。 注射用蒸留水にp−ヒドロキシ安息香酸メチルを攪拌溶
解し、次に、活性成分と塩化す) +1ウムを加えた後
、希塩酸を加えpH7,0付近に調整する。この溶液を
メンブランフィルタ−(0,2ミクロン)で無菌濾過し
、アンプルに充填溶封する。 特許出願人 帝国臓器製薬株式会社 代 理 人 弁理士 小田島 平 吉 同 弁理士 江 角 洋 治 第1頁の続き 9109 7311−4H//A61に
31/34 ACL31/38 31/445 A CL 31/455 31/47 6675−4CO発 明
者 板屋寿久 川崎市中原区市ノ坪682−1 0発 明 者 山腰信明 川崎市多摩区菅2520−1 0発 明 者 倉田茂 東京都目黒区鷹番3−14−21 0発 明 者 小泉直之 川崎市中原区上小田中1198 0発 明 者 樽谷正明 横浜市緑区奈良町2762−102 @発 明 者 佐久間秀樹 横浜市戸塚区俣野町1403ドリー ムハイツ14−704 0発 明 者 白土賢治 川崎市中原区下小田中963 0発 明 者 小西邦弘 川崎市多摩区東三田3−6−18
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 式中、 R1及びR1はそれぞれ独立に低級アルキル基を表わす
か、或いはl(、及びR7はこれらが結合している望素
原子と一緒になって、さらに低級アルキル基で置換され
ていてもよい4〜8員の含窒素複素環を形成し; ル、は水素原子又は低級アルキル基を表わし;mは2〜
5の整数であり; nは1〜4の整数であり; lは基Zの価数に等く且つ1〜3の整数であり; (all=1のとき、Zは下記式 %式%) からなる群より選ばれる1価の基を表わし、ここで、 Y、は置換もしくは未置換のアルキル基(ただし、未置
換の低級アルキル基を除く)、置換もしくは未置換のア
ルケニル基、麺僕もしくは未置換のシクロアルキル基、
置換もしくは未置換の了り−ル、$(ただし、未置換の
フェニル基及び)・ロゲン置換フェニル基を除く)、置
換もしくは未置換のアルコキシ基、置換もしくは未置換
のアミノ基、又は置換もしくは未置換の複素環式基を表
わし: X、及びイ、はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を
表わし; Y、、Y、及びY6はそれぞれ独立に低級アルキル基を
表わし; Y、は水素原子を表わし且つY8は低級アルキル基、低
級アルコキシ置換低級アルキル基又は低級アルキルチオ
fu換低級フルキル基を表わすか1.或いはY、とY、
は−緒になってトリメチレン基又はテトラメチレン基を
表わし; ル、、H,、R3、m及びnは前記の意味を有し; (b)I=2のとき、Zは下記式 −C−Q−C−及び 0 111 −に一(CH2h−8−+CH7−hC−からなる群よ
り選ばれる2価の基を表わし、ここで Qは低級アルキレン基又はフェニレン基を表わし; (cl l=3のとき、Zは下記式 %式% の化合物及びその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11296281A JPS5815945A (ja) | 1981-07-21 | 1981-07-21 | 新規なフエノキシアルキルアミン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11296281A JPS5815945A (ja) | 1981-07-21 | 1981-07-21 | 新規なフエノキシアルキルアミン誘導体 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP27751088A Division JPH01156947A (ja) | 1988-11-04 | 1988-11-04 | 新規なフエノキシアルキルアミン誘導体 |
JP27751188A Division JPH01156948A (ja) | 1988-11-04 | 1988-11-04 | 新規なフエノキシアルキルアミン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5815945A true JPS5815945A (ja) | 1983-01-29 |
JPH0140820B2 JPH0140820B2 (ja) | 1989-08-31 |
Family
ID=14599890
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11296281A Granted JPS5815945A (ja) | 1981-07-21 | 1981-07-21 | 新規なフエノキシアルキルアミン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5815945A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0559190A1 (en) * | 1992-03-04 | 1993-09-08 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Substituted N- 3- 3-(1-piperinomethyl)-phenoxy propyl actamides as antiuocer drugs |
EA016007B1 (ru) * | 2005-04-01 | 2012-01-30 | Биопроже | Лечение болезни паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, слабоумия с тельцами льюи, сосудистой деменции с помощью не содержащих имидазол алкиламиновых лигандов гистаминовых н-рецепторов |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS568352A (en) * | 1979-07-03 | 1981-01-28 | Shionogi & Co Ltd | Aminoalkylvenzene derivative |
-
1981
- 1981-07-21 JP JP11296281A patent/JPS5815945A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS568352A (en) * | 1979-07-03 | 1981-01-28 | Shionogi & Co Ltd | Aminoalkylvenzene derivative |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0559190A1 (en) * | 1992-03-04 | 1993-09-08 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Substituted N- 3- 3-(1-piperinomethyl)-phenoxy propyl actamides as antiuocer drugs |
US5317026A (en) * | 1992-03-04 | 1994-05-31 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Acetamide derivative and application thereof |
EA016007B1 (ru) * | 2005-04-01 | 2012-01-30 | Биопроже | Лечение болезни паркинсона, обструктивного синдрома апноэ во сне, слабоумия с тельцами льюи, сосудистой деменции с помощью не содержащих имидазол алкиламиновых лигандов гистаминовых н-рецепторов |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0140820B2 (ja) | 1989-08-31 |
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