JPS58157722A - 炎症治療予防剤 - Google Patents
炎症治療予防剤Info
- Publication number
- JPS58157722A JPS58157722A JP57039708A JP3970882A JPS58157722A JP S58157722 A JPS58157722 A JP S58157722A JP 57039708 A JP57039708 A JP 57039708A JP 3970882 A JP3970882 A JP 3970882A JP S58157722 A JPS58157722 A JP S58157722A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、人ＩｇＧのＬ鎖（以下単にＬ鎖と記す）全有
効成分とする執炎症治療予防剤に係る。
効成分とする執炎症治療予防剤に係る。
Ｌ鎖は、公知のＩｇＧ の構成断片としてすでに報告さ
れておシ、例えばＦｌｅｉｓｃｈｍａｎらの報告〔Ａｒ
ｃｈ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｂ）’ｓ、、 ５
ｕｐｐｌｅ、 （１）、 ｌ ７４、 （１９６２）
、：ｌがある。
れておシ、例えばＦｌｅｉｓｃｈｍａｎらの報告〔Ａｒ
ｃｈ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｂ）’ｓ、、 ５
ｕｐｐｌｅ、 （１）、 ｌ ７４、 （１９６２）
、：ｌがある。
ところで、本発明者らは当該り鎖が抗炎症作用を有する
ことを見出して本発明を完成した〇本発明における有効
成分であるＬ鎖は人由来のＩｇＧ から、ＩｇＧ のジ
スルフィド結合全切断して得られる分子１ｉ（２３，０
００±１，０００のポリペプチド鎖であり、その回収法
は、たとえは前記Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎらの報告等によ
って確立されている。
ことを見出して本発明を完成した〇本発明における有効
成分であるＬ鎖は人由来のＩｇＧ から、ＩｇＧ のジ
スルフィド結合全切断して得られる分子１ｉ（２３，０
００±１，０００のポリペプチド鎖であり、その回収法
は、たとえは前記Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎらの報告等によ
って確立されている。
既ち、Ｌ鎖の代表的回収法の概要は次のとお９でおる。
ＩｇＧ 紮０．５５ Ｍのトリス−塩酸緩衝液、ｐＨ８
，２に約２％の濃度に溶かす。静かにｔ累ガス金通じて
から２−メルカプトエタノールｋＥ濃［０゜７５Ｍにな
るように加え、室温に１時間放置して還元全行う。つい
で、氷水浴で冷却し、これに２−メルカプトエタノール
と同量の０．７５ Ｍモノヨードアセトアミド會加え、
溶液のｐ）（ｖトリメチルアミン添加により８．０に保
ちつつ１時間反応させたのち、冷食塩水に透析して余剰
の試柴會除く。
，２に約２％の濃度に溶かす。静かにｔ累ガス金通じて
から２−メルカプトエタノールｋＥ濃［０゜７５Ｍにな
るように加え、室温に１時間放置して還元全行う。つい
で、氷水浴で冷却し、これに２−メルカプトエタノール
と同量の０．７５ Ｍモノヨードアセトアミド會加え、
溶液のｐ）（ｖトリメチルアミン添加により８．０に保
ちつつ１時間反応させたのち、冷食塩水に透析して余剰
の試柴會除く。
この反応で遊離のＳＨ基がアルキル化によりブロックさ
れる。次に冷却し７ｃ１Ｍグロビオ／酸に透析してＨ鎖
とＩＪＩ解離させ、１Ｍプロピオン酸で平衡化した５ｅ
ｐｈａｄｅｘ Ｇ −７５のカラム會通過させるとＨ釦
とＬ鎖が分離した二つのピークと１で溶出されるのでこ
れを回収する。勿論Ｌ＠の回収は上記の方法に限定され
るものではない。
れる。次に冷却し７ｃ１Ｍグロビオ／酸に透析してＨ鎖
とＩＪＩ解離させ、１Ｍプロピオン酸で平衡化した５ｅ
ｐｈａｄｅｘ Ｇ −７５のカラム會通過させるとＨ釦
とＬ鎖が分離した二つのピークと１で溶出されるのでこ
れを回収する。勿論Ｌ＠の回収は上記の方法に限定され
るものではない。
Ｌ鎖両分ケ回収後、医薬としての使用に供すべく透析、
除菌ろ過、加熱処理、凍結乾燥等の所望の処理ケ姉す〇 また、Ｌ鎖にはそのＳＲ基の安定性を向上させるために
ＳＨ基會モディフィケーション（アルキル化、スルホ化
など）した誘導体も包含される。
除菌ろ過、加熱処理、凍結乾燥等の所望の処理ケ姉す〇 また、Ｌ鎖にはそのＳＲ基の安定性を向上させるために
ＳＨ基會モディフィケーション（アルキル化、スルホ化
など）した誘導体も包含される。
次にＬ鎖の抗炎症作用、臨床試験、膚性嵜性試験、投与
量及び投与方法等を確昭するために行った実験の方法な
らびにその結果會示す。
量及び投与方法等を確昭するために行った実験の方法な
らびにその結果會示す。
（Ｉ） 抗炎症作用
カラゲニン浮腫、カラケニン肉芽肺全おこし、Ｌ鎖の抗
炎症作用とその強さケ調べた。
炎症作用とその強さケ調べた。
■ カラゲニン浮腫に対するし鎖の抑制作用体重２００
〜２５０ｇのＳ、 Ｄ、系雄性ラット各群１２匹を用い
た。１．５％ラムダカラゲニン溶液（Ｓｉｇｍａ ｔ
ｙＰｅ ＩＶ ｌａｍｂｄａ−Ｃａｒ −ｒａｇｅｅｎ
ａｎ Ｌｏｔ ４８Ｃ−０，０９４） Ｏ，１ａ／ｉ
後肢足 皮下に注射し、注射直後及Ｏ弓時Ｕ旧」よυ一
定間隔で７時間口重での足谷槓’ｆ Ｕ Ｇ Ｏ−ＢＡ
Ｓ Ｉ Ｌ＆４Ｖｏｌｕｍｅ ］）ｉｆｆｅｒｅｎｔｊ
ａｌ Ｍｅｔ −ｅｒ にて経時的に測定した。検体（
生岬食塩水、未処理天然ＩｇＧ ＸＬ鎖、各１００勿勺
）は、カラゲニン注射３０分前に腹腔的投与した。注射
直後に対する定容積増加全浮腫率として求め、その結果
を第１図に示した。第１図における谷点は平均士標準偏
差會示すものである。その結果からす１］らかなように
Ｌ釦Ｉ００＃ｌ！ノ／ Ｋｙ Ｊ９与では、ｎａｔｉｖ
ｅな未処理ＩｇＧおよび生食投与群に比しＭ慧に浮腫増
加率の抑制作用が認められた。
〜２５０ｇのＳ、 Ｄ、系雄性ラット各群１２匹を用い
た。１．５％ラムダカラゲニン溶液（Ｓｉｇｍａ ｔ
ｙＰｅ ＩＶ ｌａｍｂｄａ−Ｃａｒ −ｒａｇｅｅｎ
ａｎ Ｌｏｔ ４８Ｃ−０，０９４） Ｏ，１ａ／ｉ
後肢足 皮下に注射し、注射直後及Ｏ弓時Ｕ旧」よυ一
定間隔で７時間口重での足谷槓’ｆ Ｕ Ｇ Ｏ−ＢＡ
Ｓ Ｉ Ｌ＆４Ｖｏｌｕｍｅ ］）ｉｆｆｅｒｅｎｔｊ
ａｌ Ｍｅｔ −ｅｒ にて経時的に測定した。検体（
生岬食塩水、未処理天然ＩｇＧ ＸＬ鎖、各１００勿勺
）は、カラゲニン注射３０分前に腹腔的投与した。注射
直後に対する定容積増加全浮腫率として求め、その結果
を第１図に示した。第１図における谷点は平均士標準偏
差會示すものである。その結果からす１］らかなように
Ｌ釦Ｉ００＃ｌ！ノ／ Ｋｙ Ｊ９与では、ｎａｔｉｖ
ｅな未処理ＩｇＧおよび生食投与群に比しＭ慧に浮腫増
加率の抑制作用が認められた。
■ カラケニン肉芽肺抑制試験
体重１００−１２０＃０Ｗｉｓｔａｒ系ラツトを１群１
０匹として用いた。ラットの背部の毛を刈り取った後、
背部皮下に６−の空気全注入し、空気包全形成した。約
２４時間後、同部位に起炎剤として２％ラムダカラゲニ
ン溶液ｆ ４ ｍｌ注入した。カラゲニン投与後５日目
に同程度の肉芽腫を形成したラット全スクリーニングし
、被検条物（表１に示す）全７臼目までに連続３日間投
与した。投与終了翌日にラツ）ｋ殺し、肉芽１［ｊｉｔ
ｋ測定した。
０匹として用いた。ラットの背部の毛を刈り取った後、
背部皮下に６−の空気全注入し、空気包全形成した。約
２４時間後、同部位に起炎剤として２％ラムダカラゲニ
ン溶液ｆ ４ ｍｌ注入した。カラゲニン投与後５日目
に同程度の肉芽腫を形成したラット全スクリーニングし
、被検条物（表１に示す）全７臼目までに連続３日間投
与した。投与終了翌日にラツ）ｋ殺し、肉芽１［ｊｉｔ
ｋ測定した。
結果は表１に示した。結論として生理食塩液投与群に比
しＬ＠投与群で有意な抑制作用が認められた。ｘ００ｍ
９／Ｋｐで１％以下の危険率で、又５０ ｍ９７に？Ｘ
１０ ｍｇ／Ｋｐテ５％以下の危険率で生食投与群との
間にカラゲニン肉芽肺形成阻止作用がみとめられた。
しＬ＠投与群で有意な抑制作用が認められた。ｘ００ｍ
９／Ｋｐで１％以下の危険率で、又５０ ｍ９７に？Ｘ
１０ ｍｇ／Ｋｐテ５％以下の危険率で生食投与群との
間にカラゲニン肉芽肺形成阻止作用がみとめられた。
（以下余白〕
（１１）抗炎Ｌｔ作用磯柘
り鎖の抗炎症作用機構に関する検討ケおこなった。
ｑ）Ｌ釦の加熱浴面抑制作用の検討ケＧｌｅｎｎらの方
法（Ｅ、 ｕ Ｇｌｅｎｎ、 Ｂ、 Ｊ、 Ｂｏｗｍａ
ｎ ａｎｄ Ｊ、 Ｃ。
法（Ｅ、 ｕ Ｇｌｅｎｎ、 Ｂ、 Ｊ、 Ｂｏｗｍａ
ｎ ａｎｄ Ｊ、 Ｃ。
Ｋｏｓｌｏｗｓｋｅ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、 ５ｕｐｐｌｅ −ｍｅｎｔ、 ２７．１９
６８）。に準じて行った。
ａｃｏｌ、 ５ｕｐｐｌｅ −ｍｅｎｔ、 ２７．１９
６８）。に準じて行った。
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラッ糸紐り採血し、ガラス棒にて線
維素を除去した後にＯ，ｌ 、５ Ｍ ！Ｊン酸緩衝液
（ｐＨ７，４）ｋ加えてｌ ５００ ｒｐｍｓ１５分遠
心して沈漬として赤血球’（ｒ４また。上清にヘモクロ
ビンが認められなくなるまで同緩衝液で洗浄した。この
赤血球懸濁液（ｅｒｙ−ｔｈｒｏｃｙｔｅ ５ｕｓｐｅ
ｎｓｉｏｎ ） ３．８ ｍに４００ｍＭドデシル硫
酸ナトリウム（ＳＤＳ）０．２ｍｌ’ｚ加えて全溶血時
の上清の吸光度５４０ｎｍが０．４−０．５になるよう
に濃度ケ調整した。
維素を除去した後にＯ，ｌ 、５ Ｍ ！Ｊン酸緩衝液
（ｐＨ７，４）ｋ加えてｌ ５００ ｒｐｍｓ１５分遠
心して沈漬として赤血球’（ｒ４また。上清にヘモクロ
ビンが認められなくなるまで同緩衝液で洗浄した。この
赤血球懸濁液（ｅｒｙ−ｔｈｒｏｃｙｔｅ ５ｕｓｐｅ
ｎｓｉｏｎ ） ３．８ ｍに４００ｍＭドデシル硫
酸ナトリウム（ＳＤＳ）０．２ｍｌ’ｚ加えて全溶血時
の上清の吸光度５４０ｎｍが０．４−０．５になるよう
に濃度ケ調整した。
赤血球懸濁液の３．８ ｗｅに検体（第２図に示すよう
にＬ鎖の添加量全ｌθ〜２００μ９ ／ｘｌ とした
）ｉｏ、２ｄ添加し、５３℃で２０分間インキュベート
した。その後急冷・遠沈（３，ｌ）００ ｒｐｍ Ｘ
１５分）して懸ｓ液全吸光紋５４０ｎｍ で測雉した。
にＬ鎖の添加量全ｌθ〜２００μ９ ／ｘｌ とした
）ｉｏ、２ｄ添加し、５３℃で２０分間インキュベート
した。その後急冷・遠沈（３，ｌ）００ ｒｐｍ Ｘ
１５分）して懸ｓ液全吸光紋５４０ｎｍ で測雉した。
溶皿童會計算し、第２図に加熱溶血抑制率として示し１
ｃ。
ｃ。
結論としてＬ鎖１００■以上の添加で６２俤の浴面１ｓ
Ｉｌ止効牙が昭められた。これはＬ鎖が赤血球膜の安定
性’（ＩＩ−’Ｅすためと考えられる。
Ｉｌ止効牙が昭められた。これはＬ鎖が赤血球膜の安定
性’（ＩＩ−’Ｅすためと考えられる。
従ってＬ鎖による一連の抗炎症効果の原因がこのものの
もつ生体膜安定性によるものと推捺される。
もつ生体膜安定性によるものと推捺される。
（ＩＩＩ）毒性
本発明に係るＬｅｅ含Ｍする製剤は、人ＩｇＧｋ原料と
するものであるから、その毒性の点においても人ＩｇＧ
と同様の安全性が保障される。
するものであるから、その毒性の点においても人ＩｇＧ
と同様の安全性が保障される。
（１■）投与対象、投与量及び投与方法ＩＪＪは１１甫
乳最山物（たとえケまヒト、イヌ、マウス、ラット、ウ
マ、ウシ）に対する抗炎症の予防、治療剤として用いら
れ、その投力量は】ｉハ常１日当り１００ｊｖ／Ｋｐで
ある。
乳最山物（たとえケまヒト、イヌ、マウス、ラット、ウ
マ、ウシ）に対する抗炎症の予防、治療剤として用いら
れ、その投力量は】ｉハ常１日当り１００ｊｖ／Ｋｐで
ある。
Ｌ釦は、通常注射剤、経口剤等の形態で投与される。注
射剤としては、例えば用時に於いて注射用蒸留水等に溶
解して使用する形態などがあげられる。その投与の方法
は、靜廓内、筋肉内投与である。経口剤としてはカプセ
ル剤、錠剤、散剤あ□ るいは経口用沿体製剤
等が列挙される。これら製剤はたとえば日本薬局方等に
記載された方法等の公知方法に従って作られる。
射剤としては、例えば用時に於いて注射用蒸留水等に溶
解して使用する形態などがあげられる。その投与の方法
は、靜廓内、筋肉内投与である。経口剤としてはカプセ
ル剤、錠剤、散剤あ□ るいは経口用沿体製剤
等が列挙される。これら製剤はたとえば日本薬局方等に
記載された方法等の公知方法に従って作られる。
本発明のＬ鎖を主成分とする抗炎症°治療予防剤は、毒
性がきわめて低く又その薬理効果は著効を示す丸ので、
炎症の治療予防用医薬品として極めて有用である。
性がきわめて低く又その薬理効果は著効を示す丸ので、
炎症の治療予防用医薬品として極めて有用である。
次に本発明の参考例、製剤側全説明する。
参考例
ＩｇＧ を０．０５Ｍのトリス−塩酸緩衝液、ｐＨ８，
２に約２チの濃度に溶かし、２−メルカプトエタノール
ヲ終漉度０．７５ＭＫまで添加し、ジスルフィド結合を
切断した。次いで０．７５Ｍヨード酢酸ケ加え、ｐＨ全
８．０に保ち１時間反応させた後、５ｅｐｈａｄｅｘＧ
−２５カラムで余剰の試薬全除去した０次に、ＳＤＳ
存在下５ｅｐｈａｄｅｘ Ｇ ２００カラム（４，ＯＸ
ｌ ２０（！ＩＩＩ） Ｃ溶媒： ０．０４Ｍ５Ｄ
Ｓ−０，０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８，０））に／ノ＼
けて吸光度２８０ ｎｍで測定しＬ錯両分分回収した。
２に約２チの濃度に溶かし、２−メルカプトエタノール
ヲ終漉度０．７５ＭＫまで添加し、ジスルフィド結合を
切断した。次いで０．７５Ｍヨード酢酸ケ加え、ｐＨ全
８．０に保ち１時間反応させた後、５ｅｐｈａｄｅｘＧ
−２５カラムで余剰の試薬全除去した０次に、ＳＤＳ
存在下５ｅｐｈａｄｅｘ Ｇ ２００カラム（４，ＯＸ
ｌ ２０（！ＩＩＩ） Ｃ溶媒： ０．０４Ｍ５Ｄ
Ｓ−０，０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８，０））に／ノ＼
けて吸光度２８０ ｎｍで測定しＬ錯両分分回収した。
Ｌ録画分からＳＤＳ”ｆ除去し、生理食塩水に対して透
析し、さらに除菌ろ過をおこなった後、凍結乾燥品とし
た。
析し、さらに除菌ろ過をおこなった後、凍結乾燥品とし
た。
製 剤 例 ｌ （経口用製剤）
（１）Ｌ 鎖 ５．Ｏｍν
（２）直打用微粒＆２（１９（富士化学製）４６６η（
３）結晶セルロース ２４．０■（４
） カルボキシルメチルセルロース・カルシウム
４．０■（５） ステアリン酸マグネシウム
０．４４（１）、（３）および（４）はいず
れも予め１００メツシユのふるいに通す。この（１）、
（３）、（４）と（２）ヲそれぞわ乾燥して一定含水率
にまで下げ′ｆｃ後、上記の重量割合で混合機使用いて
混合する。全員均等にした混合床に（５）全添加し、て
短時間（３０秒間）混合し、混合床を打錠（杵：６３顛
φ、６．０ｉ−ｖｌｔ） （，７て、１錠８０ｍ？の錠
剤とした。
（２）直打用微粒＆２（１９（富士化学製）４６６η（
３）結晶セルロース ２４．０■（４
） カルボキシルメチルセルロース・カルシウム
４．０■（５） ステアリン酸マグネシウム
０．４４（１）、（３）および（４）はいず
れも予め１００メツシユのふるいに通す。この（１）、
（３）、（４）と（２）ヲそれぞわ乾燥して一定含水率
にまで下げ′ｆｃ後、上記の重量割合で混合機使用いて
混合する。全員均等にした混合床に（５）全添加し、て
短時間（３０秒間）混合し、混合床を打錠（杵：６３顛
φ、６．０ｉ−ｖｌｔ） （，７て、１錠８０ｍ？の錠
剤とした。
この錠剤は必要に応じて通常用いられる冑溶性フィルト
コーティング剤（例、ポリビニルアセタールジエチルア
ミンアセテート）や食用性着色剤でコーティングしても
よい。
コーティング剤（例、ポリビニルアセタールジエチルア
ミンアセテート）や食用性着色剤でコーティングしても
よい。
（３）生瑯食塙水
（３）に（１）と（２）？上記の重量割合で加えて攪拌
し、完全に溶解させる。この溶解液全孔径０．４５μの
メンブランフィルタ−食用いてろ過した後、再び孔径０
．２０μのメンブランフィルタ−を用いて除菌ろ過會行
う。ろ過液ｋｌｏｍｊずつ無菌的にバイアルに分注し、
窒素ガスを充填した後密封して静脈内注射剤とする。
し、完全に溶解させる。この溶解液全孔径０．４５μの
メンブランフィルタ−食用いてろ過した後、再び孔径０
．２０μのメンブランフィルタ−を用いて除菌ろ過會行
う。ろ過液ｋｌｏｍｊずつ無菌的にバイアルに分注し、
窒素ガスを充填した後密封して静脈内注射剤とする。
製 剤 例 ３ （カプセル剤）
（］） Ｌ 鎖 ５０ｇ（２）
乳糖 ９３５９ （３） ステアリン酸マグ洋シウム １５
ｇ上記成分をそれぞ扛秤量して合計１０００．９ケ均一
に混合し、混合粉体をハードゼラナンカ７°セルに２０
０９ずつ充填する。
乳糖 ９３５９ （３） ステアリン酸マグ洋シウム １５
ｇ上記成分をそれぞ扛秤量して合計１０００．９ケ均一
に混合し、混合粉体をハードゼラナンカ７°セルに２０
０９ずつ充填する。
第１図及び第２図はそれぞれ本発明製剤の作用効果會示
すグラフである。
すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （］）人ＩｇＧ のＬ鎖ＦＴｆ効成分とする炎症治療予
防剤。 （２）固形製剤形態にある特許請求の範囲第（１）項記
載の炎症治療予防剤。 （３）液状製剤形態にある特許請求の範囲第（１）項記
載の炎症治療予防剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57039708A JPS58157722A (ja) | 1982-03-13 | 1982-03-13 | 炎症治療予防剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57039708A JPS58157722A (ja) | 1982-03-13 | 1982-03-13 | 炎症治療予防剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58157722A true JPS58157722A (ja) | 1983-09-19 |
| JPH0360806B2 JPH0360806B2 (ja) | 1991-09-17 |
Family
ID=12560493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57039708A Granted JPS58157722A (ja) | 1982-03-13 | 1982-03-13 | 炎症治療予防剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58157722A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8216617B2 (en) * | 2008-07-03 | 2012-07-10 | Ying Yao | Tablet comprising natural allicin and method for producing the same |
-
1982
- 1982-03-13 JP JP57039708A patent/JPS58157722A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8216617B2 (en) * | 2008-07-03 | 2012-07-10 | Ying Yao | Tablet comprising natural allicin and method for producing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0360806B2 (ja) | 1991-09-17 |
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