JPS62209100A - 生体に有用な性質を持つグロビン及びアセチルグロビンの鉄誘導体、その調製法及び薬学的処方物 - Google Patents
生体に有用な性質を持つグロビン及びアセチルグロビンの鉄誘導体、その調製法及び薬学的処方物Info
- Publication number
- JPS62209100A JPS62209100A JP61262867A JP26286786A JPS62209100A JP S62209100 A JPS62209100 A JP S62209100A JP 61262867 A JP61262867 A JP 61262867A JP 26286786 A JP26286786 A JP 26286786A JP S62209100 A JPS62209100 A JP S62209100A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- iron
- globin
- preparation
- acetylglobin
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000018146 globin Human genes 0.000 title claims description 67
- 108060003196 globin Proteins 0.000 title claims description 67
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 title claims description 27
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 151
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- -1 iron carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 claims description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007614 solvation Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 108091005646 acetylated proteins Proteins 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 3
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 3
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 description 3
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 2
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000000546 Apoferritins Human genes 0.000 description 1
- 108010002084 Apoferritins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006389 diacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/41—Porphyrin- or corrin-ring-containing peptides
- A61K38/42—Haemoglobins; Myoglobins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/795—Porphyrin- or corrin-ring-containing peptides
- C07K14/805—Haemoglobins; Myoglobins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は動物の赤血球より抽出したグロビン又はアセチ
ルグロビンを有機又は無機鉄化合物と反応させることに
より得られる新規な鉄化合物の一群に関する。
ルグロビンを有機又は無機鉄化合物と反応させることに
より得られる新規な鉄化合物の一群に関する。
産業上の利用分野
蛋白質から成るこれらの鉄誘導体は、生体に有用な鉄を
高い・ぐ−七ンテージで含有すS錯化合物であり、鉄欠
乏性貧血症に対する予防的処置及び治療に極めて有用で
ある。
高い・ぐ−七ンテージで含有すS錯化合物であり、鉄欠
乏性貧血症に対する予防的処置及び治療に極めて有用で
ある。
種々の生物学的プロセスにとっ℃極めて重要である鉄は
、人体に於いて少情見い出され、その量は欠乏安いは蓄
積といった現象を回避し得るメカニズムにより℃制御さ
れている。上皮脱落、胆汁***、胃腸或いは月経による
鉄の生理学的損失は、腸における同化機構によって補わ
れるが、妊娠、授乳、幼児期の発育、不充分な食物摂取
、吸収過程に関する諸疾患は、ひん繁に鉄欠乏性貧血症
につながるものであり、それは通常鉄塩を経口投与する
ことに二っ℃治療されるが、それによりしばしば胃腸の
不耐性現象を惹起する。
、人体に於いて少情見い出され、その量は欠乏安いは蓄
積といった現象を回避し得るメカニズムにより℃制御さ
れている。上皮脱落、胆汁***、胃腸或いは月経による
鉄の生理学的損失は、腸における同化機構によって補わ
れるが、妊娠、授乳、幼児期の発育、不充分な食物摂取
、吸収過程に関する諸疾患は、ひん繁に鉄欠乏性貧血症
につながるものであり、それは通常鉄塩を経口投与する
ことに二っ℃治療されるが、それによりしばしば胃腸の
不耐性現象を惹起する。
従来の技術
蛋白質部分により形成される鉄グロビンであるフェリチ
ン、乾燥重量の20%に相当する鉄の「芯」を囲繞する
アポフェリチンの使用によって著しい進歩が達成された
。
ン、乾燥重量の20%に相当する鉄の「芯」を囲繞する
アポフェリチンの使用によって著しい進歩が達成された
。
フェリチンは、消化器官に傷害全路えないが、それを抽
出して来る入手源(ウマの肺臓)が限られている為非常
に高価であり従っ℃殆ど普及していない。それにも拘ら
ず、フェリチンを用い℃得られた結果から、消化器系に
有害な副作用を生じない経口療法を行なう為に最適の鉄
賦剤は蛋白質とし壬の性質全有するものであることが示
された。
出して来る入手源(ウマの肺臓)が限られている為非常
に高価であり従っ℃殆ど普及していない。それにも拘ら
ず、フェリチンを用い℃得られた結果から、消化器系に
有害な副作用を生じない経口療法を行なう為に最適の鉄
賦剤は蛋白質とし壬の性質全有するものであることが示
された。
それらは、改変された或いは改変されない、動植物由来
の蛋白質(アルブミン、カゼイン、大豆蛋白質等々)で
ある。しかしながら、これらの蛋白質と鉄塩との間に於
ける相互作用により、不均一、不安定、より難溶性でし
かも鉄含有量の低い化合物の形成を来している。
の蛋白質(アルブミン、カゼイン、大豆蛋白質等々)で
ある。しかしながら、これらの蛋白質と鉄塩との間に於
ける相互作用により、不均一、不安定、より難溶性でし
かも鉄含有量の低い化合物の形成を来している。
本発明は、安定でしかも、中性及びアルカリ性の−に於
い工極めて易溶性、従っ℃腸管内で極めて易溶性で、生
体に有用な鉄を高含有量で有する新規蛋白質鉄誘導体に
関するものである。これらを実験動物に経口投与すると
血中の鉄含有量を増加し得、又、消化器系に副作用を生
せしめない。
い工極めて易溶性、従っ℃腸管内で極めて易溶性で、生
体に有用な鉄を高含有量で有する新規蛋白質鉄誘導体に
関するものである。これらを実験動物に経口投与すると
血中の鉄含有量を増加し得、又、消化器系に副作用を生
せしめない。
更に、本発明の対象である鉄誘導体の鉄の同化は、腸に
於ける鉄の同化を調節する生理学的監視機構に従い正常
な同化過程を経るものである。
於ける鉄の同化を調節する生理学的監視機構に従い正常
な同化過程を経るものである。
動物の赤血球より取得されたグロビン及びアセチルグロ
ビンの鉄誘導体は、重量で2乃至2oチの鉄を有し、ヒ
トに於ける鉄欠乏性貧血症の治療に適する薬学的組成物
の処方に有用であっ℃、これらは本発明の対象である。
ビンの鉄誘導体は、重量で2乃至2oチの鉄を有し、ヒ
トに於ける鉄欠乏性貧血症の治療に適する薬学的組成物
の処方に有用であっ℃、これらは本発明の対象である。
本発明の対象は又、次の諸過程より成る、上記鉄誘導体
の調製方法に関する。
の調製方法に関する。
(a) 動物の赤血球を出発材料とするグロビンの調
製。
製。
(b) グロビンからのアセチルグロビンの調製。
(c) 鉄炭水化物−誘導体の調製。
(d) アセチルグロビン及びグロビンを各々鉄炭水
化物−誘導体と反応せしめることによる鉄アセチルグロ
ビン及び鉄グロビンの調製。
化物−誘導体と反応せしめることによる鉄アセチルグロ
ビン及び鉄グロビンの調製。
鉄炭水化物誘導体との反応に替え℃、無機鉄塩と、グロ
ビン及びアセチルグロビンとの反応を行なうこともでき
る。
ビン及びアセチルグロビンとの反応を行なうこともでき
る。
本発明による物及び方法の特徴は、本発明の実施に関す
るより好ましい態様に言及する下記の記述により主とし
て示されるが、これらの記述は例示を目的とするもので
あっ℃、それによって本発明の範囲が限定されるもので
はない。
るより好ましい態様に言及する下記の記述により主とし
て示されるが、これらの記述は例示を目的とするもので
あっ℃、それによって本発明の範囲が限定されるもので
はない。
発明の詳細な説明
グロビン及ヒアセチルグロビンの調製(過程a)には、
クエン酸ナトリウム(41/l )処理した動物の血液
−クシ、ヒツジ、ブタ由来のもの−が使用される。血球
を食塩水で洗浄しアセトン中に分散し、アセトン中の濃
塩酸溶液に添加し、動物血液とHClとの重量による割
合を1:0.002とする。
クエン酸ナトリウム(41/l )処理した動物の血液
−クシ、ヒツジ、ブタ由来のもの−が使用される。血球
を食塩水で洗浄しアセトン中に分散し、アセトン中の濃
塩酸溶液に添加し、動物血液とHClとの重量による割
合を1:0.002とする。
グロビンは、3乃至10℃にて沈澱させ、遠心分離に付
し、無水化し、粉砕し℃、35乃至45℃にて蒸留水に
溶解させたものをろ過及び限外ろ過して精製し、精製グ
ロビンは、濃縮液の状態(重量で2,5チ溶液)で回収
される。
し、無水化し、粉砕し℃、35乃至45℃にて蒸留水に
溶解させたものをろ過及び限外ろ過して精製し、精製グ
ロビンは、濃縮液の状態(重量で2,5チ溶液)で回収
される。
アセチルグロビンの調製(過程b)に於い℃は、過程a
で得られたグロビンにNaOHN/ 10溶液を添加す
ることによりPH’t 9.5乃至10.5にする。
で得られたグロビンにNaOHN/ 10溶液を添加す
ることによりPH’t 9.5乃至10.5にする。
無水酢酸とNaOHN/ 10溶液を同時に、−が7.
5乃至8.5の直に保たれる様に、徐々に添加する。
5乃至8.5の直に保たれる様に、徐々に添加する。
混合物をろ過し、11u 3乃至3.5となる迄HC2
5N溶液により酸性化する。
5N溶液により酸性化する。
この様にし℃得られた沈澱物をろ過することにより分離
し、蒸留水に懸濁し、pH7,5乃至8.5に到達する
迄NaOHを加えながら再び溶解させる。こうして得ら
れた反応混合物をろ過し、沈澱、ろ過、溶解、及び清澄
の処理を繰り返し、最後に、精製された混合物をろ過又
は透析して凍結乾燥する。
し、蒸留水に懸濁し、pH7,5乃至8.5に到達する
迄NaOHを加えながら再び溶解させる。こうして得ら
れた反応混合物をろ過し、沈澱、ろ過、溶解、及び清澄
の処理を繰り返し、最後に、精製された混合物をろ過又
は透析して凍結乾燥する。
凍結乾燥物は、使用された無水酢酸の量によジアセチル
化の程度の異なる(好ましくは10乃至100%)アセ
チルグロビンから成る。
化の程度の異なる(好ましくは10乃至100%)アセ
チルグロビンから成る。
鉄炭水化物訪導体の調製(過程C)に於いては、炭水化
物混合物と塩化鉄とを混合する。
物混合物と塩化鉄とを混合する。
安定性及び溶解性を有するダル溶媒化構造による分子縮
合のプロセスはpHの変化により開始される。
合のプロセスはpHの変化により開始される。
本発明に使用する鉄炭水化物誘導体は、好ましくは、サ
ッカラード及びフルクタートである。
ッカラード及びフルクタートである。
過程dは、調製しようとする物質の種類、即ち、鉄アセ
チルグロビンか或いは鉄グロビンかによシ、又、使用す
る鉄反応物の種類により異なった態様で行なわれる。
チルグロビンか或いは鉄グロビンかによシ、又、使用す
る鉄反応物の種類により異なった態様で行なわれる。
アセチルグロビンを鉄炭水化物誘導体と反応せしめるこ
とによる鉄アセチルグロビンの調製に於い℃は、過程す
の様にして調製されたアセチルグロピンを蒸留水中に溶
解し、室温にて還流状態で、過程Cにて調製された鉄炭
水化物誘導体の溶液を徐々に添加する。アセチルグロビ
ンと鉄との割合は重量で19:1乃至4:1である。
とによる鉄アセチルグロビンの調製に於い℃は、過程す
の様にして調製されたアセチルグロピンを蒸留水中に溶
解し、室温にて還流状態で、過程Cにて調製された鉄炭
水化物誘導体の溶液を徐々に添加する。アセチルグロビ
ンと鉄との割合は重量で19:1乃至4:1である。
アセチルグロビン溶液の濃度は、好tL<H2,5%乃
至10チであり、鉄炭水化物−誘導体は、5乃至10%
の濃度であることが好ましい。
至10チであり、鉄炭水化物−誘導体は、5乃至10%
の濃度であることが好ましい。
混合物は、1乃至3時間撹拌し続け、−が7から5へ低
下する迄、徐々にI(C40,I Nで処理し℃、沈澱
物を得る。沈澱物は、ろ過又は遠心により分離し、H(
13)希釈溶液で洗浄し、蒸留水に懸濁し、pH7とな
る迄Na0HINの溶液を徐々に加え℃再び溶解させる
。透明な混合物を透析或いは限外ろ過し、最後に凍結乾
燥する。
下する迄、徐々にI(C40,I Nで処理し℃、沈澱
物を得る。沈澱物は、ろ過又は遠心により分離し、H(
13)希釈溶液で洗浄し、蒸留水に懸濁し、pH7とな
る迄Na0HINの溶液を徐々に加え℃再び溶解させる
。透明な混合物を透析或いは限外ろ過し、最後に凍結乾
燥する。
この様にして形成された物質は鉄アセチルグロビンから
成り、重量で、5乃至20%の錯鉄、重量で15.6乃
至12.8%の蛋白質窒素を含有し、水溶性の度合は3
0%p/v K等しい。
成り、重量で、5乃至20%の錯鉄、重量で15.6乃
至12.8%の蛋白質窒素を含有し、水溶性の度合は3
0%p/v K等しい。
既述の方法に替え、アセチルグロビン溶液を無機鉄塩、
好ましくは、FeCl3 、6 H2O、と室温にて1
0乃至60分間還流状態に保ちながら、反応させ得る。
好ましくは、FeCl3 、6 H2O、と室温にて1
0乃至60分間還流状態に保ちながら、反応させ得る。
その際、アセチルグロビンと鉄との割合は、重量で49
=1乃至15:1である。無機鉄塩溶液の濃度は、好ま
しくは、2゜5乃至10%である。
=1乃至15:1である。無機鉄塩溶液の濃度は、好ま
しくは、2゜5乃至10%である。
沈澱物を形成し上記の様に処理する。
凍結乾燥により得られる最終産物は、鉄アセチルグロビ
ンから成り、重量で2乃至6チの錯鉄及び重量で15乃
至16%の蛋白質窒素を含有し、水溶性の度合は30
% p/vに等しい。
ンから成り、重量で2乃至6チの錯鉄及び重量で15乃
至16%の蛋白質窒素を含有し、水溶性の度合は30
% p/vに等しい。
既述の方法に従い、過程aより得たグロビン溶液を鉄炭
水化物−誘導体溶液と反応させ、鉄グロビン化合物も調
製される。その際、グロビン/鉄)割合が19:1乃至
4:1、或いは、FeCt、、6H20溶液に関しては
、グロビン/鉄の割合が49=1乃至15:1であり、
30乃至60分間撹拌を続ける。
水化物−誘導体溶液と反応させ、鉄グロビン化合物も調
製される。その際、グロビン/鉄)割合が19:1乃至
4:1、或いは、FeCt、、6H20溶液に関しては
、グロビン/鉄の割合が49=1乃至15:1であり、
30乃至60分間撹拌を続ける。
グロビン溶液の濃度は好ましくは2.5乃至10チ、鉄
炭水化物−誘導体の溶液の濃度は好ましくは5乃至10
チでろシ、鉄塩溶液の濃度は好ましくは8乃至12%で
ある。
炭水化物−誘導体の溶液の濃度は好ましくは5乃至10
チでろシ、鉄塩溶液の濃度は好ましくは8乃至12%で
ある。
グロビンを鉄炭水化物誘導体で処理することにより、重
量で5乃至10%の錯鉄を有する鉄炭水化物化合物、重
量で13乃至15%の蛋白質窒素含有量、及び20 %
p/vに相当する水溶性の度合が得られる。
量で5乃至10%の錯鉄を有する鉄炭水化物化合物、重
量で13乃至15%の蛋白質窒素含有量、及び20 %
p/vに相当する水溶性の度合が得られる。
グロビンf FeCL3. H2Oで処理することによ
り、重量で2乃至6チの錯鉄、重量で15乃至16チの
蛋白質窒素を含有し、水溶性の度合が206hに相当す
る、鉄グロビン化合物が得られる。
り、重量で2乃至6チの錯鉄、重量で15乃至16チの
蛋白質窒素を含有し、水溶性の度合が206hに相当す
る、鉄グロビン化合物が得られる。
この様にし℃、FeCL 、6H20で処理することに
よ#)得られた化合物は、鉄炭水化物−誘導体で処理す
ることにより得られた化合物よりも、認識可能な程度の
差異で、より低い鉄含有量を有するが、これら2種の物
質は各々が特定の治療上用途を持つ。本発明の物質に含
まれる鉄は完全に化合し℃おり、未結合の鉄が存在しな
いことは、硫酸アンモニウム及びHC2N/10を用い
る沈澱により証明され、鉄イオンが沈澱する条件である
アルカIJ m境に於ける完壁な可溶性によっ℃示され
る。硫酸アンモニウムを用いた沈澱による証明は、例え
ば、鉄誘導体10%溶液に硫酸アンモニウム30%(p
/v)を加えることにより行われる。この様にして得ら
れた沈澱物は、前の鉄誘導体と極めて類似して居り、再
び水に溶解し得るが、溶液中には、遊離した鉄は存在し
ない。上述の様にし℃得られた化合物は、酸性環境で安
定であり、水及びアルカリ環境、即ち、腸に於い″′C
観察される両値の環境中で良好な可溶性を有し、経口投
与後、腸に於いて、錯鉄が速かに遊離し、消化器系に損
傷を与えることなく、基礎的血中鉄含有量(basal
slderemla )の値を増加せしめる。本発明は
、赤血球より得られた既知量の鉄グロビン及びアセチル
グロビン誘導体を含有する薬学的処方物(バイアル、錠
剤、カプセル、シロップ、粒状物を有する微小な色剤等
々)で、鉄欠乏性貧血症の治療及び予防に有用な処方物
に言及する。
よ#)得られた化合物は、鉄炭水化物−誘導体で処理す
ることにより得られた化合物よりも、認識可能な程度の
差異で、より低い鉄含有量を有するが、これら2種の物
質は各々が特定の治療上用途を持つ。本発明の物質に含
まれる鉄は完全に化合し℃おり、未結合の鉄が存在しな
いことは、硫酸アンモニウム及びHC2N/10を用い
る沈澱により証明され、鉄イオンが沈澱する条件である
アルカIJ m境に於ける完壁な可溶性によっ℃示され
る。硫酸アンモニウムを用いた沈澱による証明は、例え
ば、鉄誘導体10%溶液に硫酸アンモニウム30%(p
/v)を加えることにより行われる。この様にして得ら
れた沈澱物は、前の鉄誘導体と極めて類似して居り、再
び水に溶解し得るが、溶液中には、遊離した鉄は存在し
ない。上述の様にし℃得られた化合物は、酸性環境で安
定であり、水及びアルカリ環境、即ち、腸に於い″′C
観察される両値の環境中で良好な可溶性を有し、経口投
与後、腸に於いて、錯鉄が速かに遊離し、消化器系に損
傷を与えることなく、基礎的血中鉄含有量(basal
slderemla )の値を増加せしめる。本発明は
、赤血球より得られた既知量の鉄グロビン及びアセチル
グロビン誘導体を含有する薬学的処方物(バイアル、錠
剤、カプセル、シロップ、粒状物を有する微小な色剤等
々)で、鉄欠乏性貧血症の治療及び予防に有用な処方物
に言及する。
本発明に関し℃は、次の様な処方物が例示され得るが、
これらによって本発明が限定されるべきものではない。
これらによって本発明が限定されるべきものではない。
−赤血球由来の蛋白質又はアセチル化蛋白質の鉄誘導体
の形態を有する鉄1(10)0−2O−40−100及
び水溶剤、香料、安定化剤等々製薬学的技術に於いて通
常使用される助剤を含有するバイアル。
の形態を有する鉄1(10)0−2O−40−100及
び水溶剤、香料、安定化剤等々製薬学的技術に於いて通
常使用される助剤を含有するバイアル。
−赤血球由来の蛋白質又はアセチル化蛋白質の鉄誘導体
の形it有する鉄10−20−40−10(10)!I
9及び賦形剤、R集防止剤等々製薬学的技術に於い℃通
常使用される助剤を含有する錠剤。
の形it有する鉄10−20−40−10(10)!I
9及び賦形剤、R集防止剤等々製薬学的技術に於い℃通
常使用される助剤を含有する錠剤。
−赤血球由来の蛋白質又はアセチル化蛋白質の鉄誘導体
の形態を有する鉄1O−20−40−100rn9を含
有するカプセル。
の形態を有する鉄1O−20−40−100rn9を含
有するカプセル。
−赤血球由来の蛋白質又はアセチル化蛋白質の鉄誘導体
の形態を有する鉄1O−20−40−100In9を含
有する粒状物を含む微小な単−用i1 (monodo
aas )色剤。
の形態を有する鉄1O−20−40−100In9を含
有する粒状物を含む微小な単−用i1 (monodo
aas )色剤。
−赤血球由来の蛋白質又はアセチル化蛋白質の鉄誘導体
の形態を有する鉄1−2−4−10m9/′In/及び
水溶剤、香料、安定化剤等々製薬学的技術に於いて通常
使用される助剤を含有するシロップ。
の形態を有する鉄1−2−4−10m9/′In/及び
水溶剤、香料、安定化剤等々製薬学的技術に於いて通常
使用される助剤を含有するシロップ。
毒性
マウスについ℃、本発明による鉄誘導体の経口投与後の
急性毒性を測定し、DL50が、いずれの例に於い℃も
4000m9/kgを超えることが認められた。
急性毒性を測定し、DL50が、いずれの例に於い℃も
4000m9/kgを超えることが認められた。
これに対し、硫酸第一鉄では、マウスに於いて経口投与
後DL50は1500m9/kgに匹敵した。
後DL50は1500m9/kgに匹敵した。
経口投与後の血中鉄含有
本発明に於い℃、血中鉄含有量の基礎値を増大させると
されている鉄誘導体のいくつかについ℃、その結果を、
18時間絶食させた体重180−200j!のS、D、
系ラットに於いて評価した。動物は、強制飼養によシ、
2m9/に9相当量の鉄を含む用量にて試料を経口投与
し、2時間後、屠殺した。
されている鉄誘導体のいくつかについ℃、その結果を、
18時間絶食させた体重180−200j!のS、D、
系ラットに於いて評価した。動物は、強制飼養によシ、
2m9/に9相当量の鉄を含む用量にて試料を経口投与
し、2時間後、屠殺した。
血漿中の鉄の量は、パンフェナントロリン法により分光
光度計で(測色法、Beehringer Mannh
elm)定量した。結果は第1表に示す。
光度計で(測色法、Beehringer Mannh
elm)定量した。結果は第1表に示す。
第 1 表
処 理 血漿中の鉄
食塩水 150±20.4
実施例1322±6.4
実施例4288±18.0
実施例5323±19.2
硫酸第一鉄 269±36.7下記の実施
例は、例示の為に報告するものであシ、限定を目的とす
るものではない。
例は、例示の為に報告するものであシ、限定を目的とす
るものではない。
クエン酸処理したウシ血液500 rug ’e 30
00 rpmにて遠心分離に付す。血球を食塩水300
m/で洗浄し、5℃にてアセトン800 mlに分散さ
せ、次いで濃HC4及びアセトン(1:10)よシ成る
溶液100m1を加える。この様にして得られた蛋白質
懸濁液を低温(5℃)に12時間維持し、グロビンの沈
澱を容易にする。沈澱物は、遠心分離によシ分離し、無
水化し、粉砕する。
00 rpmにて遠心分離に付す。血球を食塩水300
m/で洗浄し、5℃にてアセトン800 mlに分散さ
せ、次いで濃HC4及びアセトン(1:10)よシ成る
溶液100m1を加える。この様にして得られた蛋白質
懸濁液を低温(5℃)に12時間維持し、グロビンの沈
澱を容易にする。沈澱物は、遠心分離によシ分離し、無
水化し、粉砕する。
水5リットルに40℃にて溶解し、次いで透明になる迄
ろ紙を用い℃ろ過し、10000のカットオフにて限外
ろ過して精製後、グロビン6(1’を得た。
ろ紙を用い℃ろ過し、10000のカットオフにて限外
ろ過して精製後、グロビン6(1’を得た。
2.5%溶液で、精製グロビン50Fが得られた。
b)アセチルグロビンの調製
化合物&)(グロビylOF)400!/はNa0HI
Nを徐々に加えながら撹拌し、pH10になる迄アルカ
リ化する。次に無水酢(jll 5 rtttとNa0
t(f同時に添加し、混合物をp)1約8に維持する。
Nを徐々に加えながら撹拌し、pH10になる迄アルカ
リ化する。次に無水酢(jll 5 rtttとNa0
t(f同時に添加し、混合物をp)1約8に維持する。
添加作業終了後、反応混合物を室温に″′C60分間撹
拌し続ける。
拌し続ける。
透明になる迄、乳白色のものをろ過により除去し、HC
65Ni用いてP)(3乃至3,5となる迄徐々に酸性
化する。
65Ni用いてP)(3乃至3,5となる迄徐々に酸性
化する。
形成された沈澱をろ別し、H2O100+++/!に懸
濁し、完全に溶解する迄(Pl″!約8 ) NaOH
を加える。
濁し、完全に溶解する迄(Pl″!約8 ) NaOH
を加える。
混合物を再びろ別し、次いで、HCl f用いて−3乃
至3.5となる迄酸性化する。
至3.5となる迄酸性化する。
形成された沈澱をろ別し、H2O100TrLl l/
c懸濁し、再び、pi(8迄NaOHを加え、溶解させ
る。
c懸濁し、再び、pi(8迄NaOHを加え、溶解させ
る。
透明な混合物は、透析又は限外ろ過し、次いで凍結乾燥
する。得られた凍結乾燥物は、そのアセチル化の度合が
95%に相当するアセチル化グロビン7yより成る。
する。得られた凍結乾燥物は、そのアセチル化の度合が
95%に相当するアセチル化グロビン7yより成る。
アセチル化の度合は、アセチル化された群のパーセンテ
ージを先のグロビンのアセチル化され℃いない群との比
較による定量にて与えられ、遊離アミノ基のニンヒドリ
ン反応により認められる( J、 Blol 、 Ch
em、 21ユ、1954.907 )。
ージを先のグロビンのアセチル化され℃いない群との比
較による定量にて与えられ、遊離アミノ基のニンヒドリ
ン反応により認められる( J、 Blol 、 Ch
em、 21ユ、1954.907 )。
C)鉄化合サッカラード及び鉄化合フルクタートの調製
鉄化合フルクタートの調製に於いては、塩化鉄50.9
’に蒸留水2リツトルに溶解させ、フルクトース300
gを含有する混合物5QQmtに徐々に添加する。混合
物全混合した後、20チKOI(混合物により、P)′
iを徐々に7.8乃至8.5へ移行する。
’に蒸留水2リツトルに溶解させ、フルクトース300
gを含有する混合物5QQmtに徐々に添加する。混合
物全混合した後、20チKOI(混合物により、P)′
iを徐々に7.8乃至8.5へ移行する。
−値を8乃至8.5に維持しながら、何時間も撹拌し続
ける。
ける。
化合物が安定な時にろ過する。■・100溶解させ、透
過物に於ける第二鉄の反応が陰性となる迄継続的に蒸留
水を加えながら、1000カツトオフにて限外ろ過する
。約800迄濃縮する。ろ通抜、化合物は、凍結乾燥す
る。粉末の回収量は80gであり、うち鉄は10チであ
った。
過物に於ける第二鉄の反応が陰性となる迄継続的に蒸留
水を加えながら、1000カツトオフにて限外ろ過する
。約800迄濃縮する。ろ通抜、化合物は、凍結乾燥す
る。粉末の回収量は80gであり、うち鉄は10チであ
った。
鉄化合サッカラードの調製に於い℃は、塩化鉄50.9
’を蒸留水2リツトルに溶解させ、サッカロース500
Iを含む溶液1リツトルを徐々に注入する。混合後、メ
チルグルカミン20%の混合物によシPHを徐々に8.
0乃至8.5へ移行する。何時間もの間撹拌し続け、更
にメチルグルカミンを加えて声値を元の値に戻す。化合
物が安定な時に、凡そ30分間50℃にて加熱し、次い
でろ過する。
’を蒸留水2リツトルに溶解させ、サッカロース500
Iを含む溶液1リツトルを徐々に注入する。混合後、メ
チルグルカミン20%の混合物によシPHを徐々に8.
0乃至8.5へ移行する。何時間もの間撹拌し続け、更
にメチルグルカミンを加えて声値を元の値に戻す。化合
物が安定な時に、凡そ30分間50℃にて加熱し、次い
でろ過する。
混合物は、5リツトルに溶解させ、透過物に於ける第二
鉄の反応が陰性となる迄継続的に蒸留水を加えながら、
1000カツトオフにて限外ろ過する。
鉄の反応が陰性となる迄継続的に蒸留水を加えながら、
1000カツトオフにて限外ろ過する。
soomzに濃縮し、ろ過し、凍結乾燥する。粉末の回
収量は5(10)!であり、うち鉄は10%であった。
収量は5(10)!であり、うち鉄は10%であった。
d)鉄化合サッカラードを用いる鉄−アセチルグロビン
錯体の調製 上述の過程すに於い℃得られたアセチル化グロビン31
1 ’k H2O(p[(約7.5 > 60 mlに
溶解し、過程C)に記した様にして得た鉄化合すクカラ
ート(鉄:10%)6Jを撹拌しながら徐々に加え、そ
れ’c H2O6mlに溶解させる。添加作業終了後、
呈温にて還流状態で2時間反応を進行させる。
錯体の調製 上述の過程すに於い℃得られたアセチル化グロビン31
1 ’k H2O(p[(約7.5 > 60 mlに
溶解し、過程C)に記した様にして得た鉄化合すクカラ
ート(鉄:10%)6Jを撹拌しながら徐々に加え、そ
れ’c H2O6mlに溶解させる。添加作業終了後、
呈温にて還流状態で2時間反応を進行させる。
得られた混合物は、沈澱を形成する迄HCtO,I N
を用い℃、徐々にp)15迄酸性化する。
を用い℃、徐々にp)15迄酸性化する。
形成された沈澱物はろ別し、HCto、OIN 3(1
0)1LIで洗浄し、■203oWLl中に懸濁し、N
aOHを徐々にPl(7迄加え℃再び溶解させる。
0)1LIで洗浄し、■203oWLl中に懸濁し、N
aOHを徐々にPl(7迄加え℃再び溶解させる。
透明な混合物を限外ろ過又は透析し、次いで凍結乾燥す
る。
る。
凍結乾燥して得た固体(2,7N)は、14.1%相当
の錯鉄を含有し、水溶性の度合は30%に相当し、又、
蛋白質窒素のパーセンテージが12,8チであった。
の錯鉄を含有し、水溶性の度合は30%に相当し、又、
蛋白質窒素のパーセンテージが12,8チであった。
最初の実施例に記述したと同様の態様で、アセチル化グ
ロビン3g及び最初の実施例の過程Cで述べた様にし℃
!A製した鉄化合フルクタート(鉄:10%)から鉄錯
体を得る。
ロビン3g及び最初の実施例の過程Cで述べた様にし℃
!A製した鉄化合フルクタート(鉄:10%)から鉄錯
体を得る。
凍結乾燥により得られた固体は、12.4チに相当する
錯鉄を含有し、水溶性の度合は、40%に相当し、又、
蛋白質窒素のパーセンテージが14チであった・ 最初の実施例の過程すで得られたアセチルグロビン19
を水(PI′(7)10mgに溶解させH2O(p)1
2)10づに溶解させた塩化鉄0.83gに加える。
錯鉄を含有し、水溶性の度合は、40%に相当し、又、
蛋白質窒素のパーセンテージが14チであった・ 最初の実施例の過程すで得られたアセチルグロビン19
を水(PI′(7)10mgに溶解させH2O(p)1
2)10づに溶解させた塩化鉄0.83gに加える。
撹拌しながら30分間反応させる。形成された沈澱物音
ろ別し、HCto、OI N 30 mlで洗浄し、N
a OHをP)17.5迄徐々に加えて再び溶解させる
。混合物はろ別し、透析し、次いで凍結乾燥する。凍結
乾燥により得られた固体は、4.5チ相当の錯鉄を含有
し、可溶性の度合は30チに相当し、又、蛋白質窒素の
・平−センテージが15%であった。
ろ別し、HCto、OI N 30 mlで洗浄し、N
a OHをP)17.5迄徐々に加えて再び溶解させる
。混合物はろ別し、透析し、次いで凍結乾燥する。凍結
乾燥により得られた固体は、4.5チ相当の錯鉄を含有
し、可溶性の度合は30チに相当し、又、蛋白質窒素の
・平−センテージが15%であった。
9N虹1−
5す【
実施例1の過程aに従っ℃得られたグロビン5gl水(
pH3,5) 200’mlに溶解させ、最初c+実施
例の過程C)に記述した様にして化合させた鉄化合フル
クター) 10 F’に水100 mlに溶解し、加え
る。R流状態で、30分間、反応を進行させる。
pH3,5) 200’mlに溶解させ、最初c+実施
例の過程C)に記述した様にして化合させた鉄化合フル
クター) 10 F’に水100 mlに溶解し、加え
る。R流状態で、30分間、反応を進行させる。
沈澱が形成され、これを遠心分離により採取し、蒸留水
で洗浄し、次いで、pH7,5迄NaOHによっ℃完全
に溶解させる。混合物はろ別し、透析し、凍結乾燥する
。凍結乾燥により得られた固体(4,5&)は、12.
2%相当の錯鉄を含有し、蛋白質窒素のパーセンテーゾ
が14%であった。
で洗浄し、次いで、pH7,5迄NaOHによっ℃完全
に溶解させる。混合物はろ別し、透析し、凍結乾燥する
。凍結乾燥により得られた固体(4,5&)は、12.
2%相当の錯鉄を含有し、蛋白質窒素のパーセンテーゾ
が14%であった。
の調製
実施例4に記述したと同様の態様で、最初の実施例の過
程a)に従っ℃得られたグロビン5yと最初の実施例の
過程C)に記述した様にし℃化合した鉄化合サッカラー
ド(鉄:10%)10Iから鉄錯体を得る。
程a)に従っ℃得られたグロビン5yと最初の実施例の
過程C)に記述した様にし℃化合した鉄化合サッカラー
ド(鉄:10%)10Iから鉄錯体を得る。
凍結乾燥により得られた固体は、12.5%相当の錯鉄
を含有し、蛋白質窒素のパーセンチ−・ゾば14チであ
った。
を含有し、蛋白質窒素のパーセンチ−・ゾば14チであ
った。
実施例6
塩化鉄を用いる鉄グロビン錯体の調製
実施例4と同様の態様によシ、最初の実施例の過程&)
に従って得られたグロビン1y及び塩化鉄0.83.9
から鉄錯体を得る。
に従って得られたグロビン1y及び塩化鉄0.83.9
から鉄錯体を得る。
凍結乾燥により得られた固体は、5%相当の錯鉄を含有
し、蛋白質窒素の・9−センテーノが15.2であった
。
し、蛋白質窒素の・9−センテーノが15.2であった
。
手続補正書
昭和61年12月 8日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)重量で2乃至20%量の鉄を含有し、鉄欠乏性貧
血症の治療に有用な、高度な生体有用性を有する、グロ
ビン及びアセチルグロビンの鉄誘導体。 (2)重量で2乃至20%量の鉄を含有し、ヒトに於け
る鉄欠乏性貧血症の治療に有用な、高度な生体有用性を
有する、グロビン及びアセチルグロビンの鉄誘導体の調
製方法であって次の様な過程によることを特徴とする方
法、 (a)動物の赤血球を出発材料とするグロビンの調製。 (b)グロビンのアセチル化に由るアセチルグロビンの
調製。 (c)鉄炭水化物誘導体の調製。 (d)アセチルグロビン及びグロビンを鉄化合物と各々
反応させることに由る鉄アセチルグロビン及び鉄グロビ
ンの調製。 (3)前記グロビンの調製が、遠心分離に付した動物の
血液をHCl(塩酸)との間の重量比を1:0.002
にして濃縮HCl溶液で3乃至10℃の温度にて処理す
ることにより行なわれることを特徴とする特許請求の範
囲第(2)項による方法。 (4)前記アセチルグロビンの調製が、水素化ナトリウ
ム溶液を同時添加することによりpHの値を7.5乃至
8.5に維持したグロビン水溶液に無水酢酸を徐々に添
加することにより行なわれることを特徴とする特許請求
の範囲第(2)項による方法。 (5)前記鉄炭水化物誘導体の調製が、限外ろ過法によ
る精製及び濃縮の過程を経てゲル溶媒化構造による分子
縮合を行なうことを特徴とする特許請求の範囲第(2)
項による方法。 (6)前記アセチルグロビンの調製が、室温にて濃度5
乃至10%の該鉄炭水化物誘導体の溶液を濃度2.5乃
至10%の前記アセチルグロビンの溶液に徐々に添加し
、反応混合物を1乃至3時間撹拌し、pH4乃至5に達
する迄鉄アセチルグロビンをHClで沈澱させることに
より行なわれることを特徴とする特許請求の範囲第(2
)項による方法。 (7)前記鉄アセチルグロビンの調製に用いるアセチル
グロビンと鉄との割合が、19:1乃至4:1であるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第(6)項による方法。 (8)沈澱した鉄アセチルグロビンを前記溶液により分
離し、HCl希釈混合物で洗浄し、再びNaOH混合物
中に溶解し、得られた溶液をろ過し或いは透析し或いは
凍結乾燥することを特徴とする特許請求の範囲第(6)
項による方法。 (9)前記鉄アセチルグロビンの調製が、濃度8乃至1
2%の無機塩混合物を室温にて濃度2.5乃至10%の
アセチルグロビン混合物に添加し、還流状態で反応を1
0乃至60分間進行させることにより行なわれることを
特徴とする特許請求の範囲第(2)項による方法。 (10)前記鉄アセチルグロビンの調製に用いるアセチ
ルグロビンと鉄との割合が、49:1乃至15:1であ
ることを特徴とする特許請求の範囲第(9)項による方
法。 (11)前記鉄アセチルグロビンの調製が、室温にて濃
度5乃至10%の前記鉄炭水化物誘導体混合物を濃度2
.5乃至10%のグロビン混合物に添加し、反応混合物
を30乃至60分間撹拌し続けることにより行なわれる
ことを特徴とする特許請求の範囲第(2)項による方法
。 (2)前記鉄グロビンの調製に用いるグロビンと鉄との
割合が19:1乃至14:1であることを特徴とする特
許請求の範囲第(11)項による方法。 (13)前記鉄グロビンの調製が、室温にて濃度2.5
乃至10%の鉄混合物を濃度2.5乃至10%のグロビ
ン混合物に添加し、反応混合物を30乃至60分間撹拌
することにより行なわれることを特徴とする特許請求の
範囲第(2)項による方法。 (14)前記鉄グロビンの調製に用いるグロビンと鉄と
の割合が49:1乃至15:1である特許請求の範囲第
(13)項による方法。 (15)活性な有効成分として、特許請求の範囲第(1
)乃至(14)項に示した様に、グロビン及びアセチル
グロビンの鉄誘導体を含有する、ヒトの鉄欠乏性貧血症
の治療に有用な薬学的化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT22730/85A IT1186787B (it) | 1985-11-06 | 1985-11-06 | Ferro-derivati della globina e dell'acetilglobina dotati di elevata biodisponibilita',processo di preparazione e composizioni farmaceutiche |
IT22730A/85 | 1985-11-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62209100A true JPS62209100A (ja) | 1987-09-14 |
Family
ID=11199757
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61262867A Pending JPS62209100A (ja) | 1985-11-06 | 1986-11-06 | 生体に有用な性質を持つグロビン及びアセチルグロビンの鉄誘導体、その調製法及び薬学的処方物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4746730A (ja) |
EP (1) | EP0223153A3 (ja) |
JP (1) | JPS62209100A (ja) |
KR (1) | KR900003695B1 (ja) |
IT (1) | IT1186787B (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK398987D0 (da) * | 1987-07-30 | 1987-07-30 | Wismer Pedersen Joergen | Fremgangsmaade til fremstilling af blodprotein |
ES2258391B1 (es) | 2004-11-03 | 2007-12-01 | Tedec-Meiji Farma, S.A. | Aducto de ovoalbumina soluble con complejos polialcoholicos de hierro trivalente y metodo para su obtencion. |
US8030480B2 (en) * | 2004-12-06 | 2011-10-04 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Cost-effective process for preparation of manufacture of iron sucrose |
FR2889449B1 (fr) * | 2005-08-05 | 2011-06-10 | Khorionyx | Preparations implantables |
GB201416293D0 (en) | 2014-09-15 | 2014-10-29 | Solvotrin Therapeutics Ltd | Methods and preparations |
MY196575A (en) | 2016-03-15 | 2023-04-19 | Solvotrin Therapeutics Ltd | Compositions and Methods for Increasing Iron Intake in a Mammal |
CA3078625C (en) | 2017-10-09 | 2023-01-17 | Terumo Bct Biotechnologies, Llc | Lyophilization container and method of using same |
CA3130668A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-12-03 | Terumo Bct Biotechnologies, Llc | Multi-part lyophilization container and method of use |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE579299A (ja) * | 1958-06-04 | |||
SE451539B (sv) * | 1979-11-16 | 1987-10-19 | Sik Svenska Livsmedelsinst | Hemjernanrikat aminosyrapreparat framstellt av hemproteiner och forfarande for dess framstellning |
IT1150213B (it) * | 1982-03-02 | 1986-12-10 | Italfarmaco Spa | Derivati di ferro biodisponibile esenti da gastrolesivita',procentimento di preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
FI65070C (fi) * | 1982-03-12 | 1984-03-12 | Valtion Teknillinen | Saett att separera blodets hemoglobin till hem och globin |
HUT40311A (en) * | 1983-06-03 | 1986-12-28 | Kiskunhalasi Aag | Process for producing protein concentrates, blood-curd and nutriments from blood and its elements |
-
1985
- 1985-11-06 IT IT22730/85A patent/IT1186787B/it active
-
1986
- 1986-11-05 EP EP86115334A patent/EP0223153A3/en not_active Withdrawn
- 1986-11-06 KR KR1019860009346A patent/KR900003695B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-11-06 JP JP61262867A patent/JPS62209100A/ja active Pending
-
1987
- 1987-07-17 US US07/074,862 patent/US4746730A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0223153A2 (en) | 1987-05-27 |
EP0223153A3 (en) | 1989-03-15 |
KR900003695B1 (ko) | 1990-05-30 |
IT1186787B (it) | 1987-12-16 |
US4746730A (en) | 1988-05-24 |
KR870004706A (ko) | 1987-06-01 |
IT8522730A0 (it) | 1985-11-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4493829A (en) | Bio-available succinylated protein-iron derivatives which do not cause gastric lesions, method of preparation and related pharmaceutical compounds | |
JPH08510262A (ja) | Gcsf及びepo用ビタミンb▲下1▼▲下2▼介在経口デリバリーシステム | |
US4153685A (en) | Bismuth complex preparations | |
JPS62209100A (ja) | 生体に有用な性質を持つグロビン及びアセチルグロビンの鉄誘導体、その調製法及び薬学的処方物 | |
JPH08268905A (ja) | コロイド状絹フィブロイン及びそれを含有する組成物 | |
EP0894094A1 (de) | Verfahren zur gewinnung eines komplexes aus wachstumsfaktoren | |
US5284832A (en) | Iron complexes containing conalbumin and its derivatives | |
RU2557992C1 (ru) | Антиоксидантное средство с гепатопротекторным эффектом на основе наноструктурированного селена и способы его получения и применения | |
EP0194497A2 (en) | Chitosan derivatives in the form of coordinated complexes with ferrous ions | |
JPH01146900A (ja) | 鉄含量が高い可溶性ポリペプチド誘導体とその製法及びこれを含有する製薬組成物 | |
JPH07215868A (ja) | 細胞内グルタチオンを刺激する方法及び組成物 | |
AU2015365885B2 (en) | A process for producing iron (III) casein N-acetyl-aspartylated complexes and use thereof in pharmaceutical compositions | |
US3065138A (en) | Therapeutic preparations of elemental iron | |
JP2720079B2 (ja) | 酸性非ステロイド性抗炎症薬含有薬剤 | |
JPH08242773A (ja) | カルシウム−カゼインホスホペプチド調製物の製造方法、骨塩減少抑制食品及び骨塩減少抑制剤 | |
WO1993008830A1 (en) | Compounds of bioavailable iron with acylated ovotransferrin or with acylated hydrolysis derivatives thereof | |
JPH01165377A (ja) | 生物学的に大いに利用可能な形態の鉄分含有蛋白質誘導体およびその製法、ならびにそれらを含有する製薬組成物 | |
KR100340095B1 (ko) | 철분-트랜스페린 추출물의 제조방법 | |
CN114698845A (zh) | 茯苓多糖egc组合物在抑制胃肠道精氨嘧啶形成中的应用 | |
CN117771209A (zh) | 一种用于改善高尿酸血症的木犀草素纳米蛋白粉及其制备方法和应用 | |
JPS58162595A (ja) | 徐放性アルブミン複合体の製法 | |
JPH07506564A (ja) | 医薬的ペンタペプチド組成物およびその使用法 | |
JP2001513578A (ja) | 副作用が十分に無くなった造影剤の製造方法 | |
JPS63183536A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
OA18236A (en) | A process for producing iron (III) casein Nacetyl-aspartylated complexes and use thereof in pharmaceutical compositions. |