JPS62114946A - フエニルセリンアミド誘導体およびそれを有効成分とする中枢神経系用剤 - Google Patents
フエニルセリンアミド誘導体およびそれを有効成分とする中枢神経系用剤Info
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- JPS62114946A JPS62114946A JP60252879A JP25287985A JPS62114946A JP S62114946 A JPS62114946 A JP S62114946A JP 60252879 A JP60252879 A JP 60252879A JP 25287985 A JP25287985 A JP 25287985A JP S62114946 A JPS62114946 A JP S62114946A
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- dihydroxyphenyl
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は医薬の分野、さらに詳しくは中枢神経系疾患の
治療剤として有用な新規フェニルセリンアミド誘導体に
関するものである。
治療剤として有用な新規フェニルセリンアミド誘導体に
関するものである。
従来の技術
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（以下Ｄ
ＯＰＳと称す）及びその類縁化合物のうちある秤のもの
は抗パーキンソン症剤、抗うつ剤及び抗高血圧剤として
有用であることが知られている。（特開昭５２−１２５
６３０号、同５５−２０７４７号、同５８−２２！５０
４４号、同５９−１１２９１４号公報）。
ＯＰＳと称す）及びその類縁化合物のうちある秤のもの
は抗パーキンソン症剤、抗うつ剤及び抗高血圧剤として
有用であることが知られている。（特開昭５２−１２５
６３０号、同５５−２０７４７号、同５８−２２！５０
４４号、同５９−１１２９１４号公報）。
発明が解決しようとする問題点
前掲のＤＯＰＳ及びその関連化合物には、有用な各種の
生理活性を有するものが多く、近年様々な研究がなされ
ているが、その周辺化合物については合成上の制約等か
らほとんど知られていない。
生理活性を有するものが多く、近年様々な研究がなされ
ているが、その周辺化合物については合成上の制約等か
らほとんど知られていない。
問題点を解決するための手段
発明者らは、ＤＯＰＳ及びその関連化合物について鋭意
研究した結果、後記の構造式［工］で表されるフェニル
セリンアミド誘導体が、優れた薬理活性を有することを
見い出し本発明を完成した。
研究した結果、後記の構造式［工］で表されるフェニル
セリンアミド誘導体が、優れた薬理活性を有することを
見い出し本発明を完成した。
作 用
本発明は、一般式
（式中、ＲＩは水素原子、低級アルキル基又は１ないし
３個の水酸基を有してもよいベンジル基を。
３個の水酸基を有してもよいベンジル基を。
爬は水素原子又は低級アルキル基を、ｎは０．１又は２
をそれぞれ示す）で表されるフェニルセリンアミド誘導
体およびその医薬として許容し得る塩。
をそれぞれ示す）で表されるフェニルセリンアミド誘導
体およびその医薬として許容し得る塩。
並びにそれらの中枢神経系用剤としての用途に関するも
のである。
のである。
次にこの明細書の記載において言及される本発明の範囲
内に包含される各種用語の定義と具体例について述べる
。
内に包含される各種用語の定義と具体例について述べる
。
低級アルキル基とは９例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、イソブチル基。
ピル基、イソプロピル基、イソブチル基。
ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル
基等の１ないし６個の炭素原子からなる直鎖状または分
校状のアルキル基である。また、１ないし３個の水酸基
を有してもよいベンジル基。
基等の１ないし６個の炭素原子からなる直鎖状または分
校状のアルキル基である。また、１ないし３個の水酸基
を有してもよいベンジル基。
としては２例えばベンジル基、４−ヒドロキシベンジル
基、３，４−ジヒドロキシベンジル基、３゜４、α−ト
リヒドロキシベンジル基等である。
基、３，４−ジヒドロキシベンジル基、３゜４、α−ト
リヒドロキシベンジル基等である。
本発明化合物［Ｉ］の医薬として許容し得る塩で適当な
ものは慣用の非毒性塩であり、その例としては、塩酸塩
、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無芸酸との塩、またト
リフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸
塩、クエン１塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩等の有Ｒ酸との塩、さらにはナト
リウム塩。
ものは慣用の非毒性塩であり、その例としては、塩酸塩
、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無芸酸との塩、またト
リフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸
塩、クエン１塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩等の有Ｒ酸との塩、さらにはナト
リウム塩。
カリウム塩等のアルカリ金属との塩がそれぞれ挙げられ
る。
る。
本発明により提供される一般式［Ｉ］の化合物の具体例
を挙げれば以下のものがある。
を挙げれば以下のものがある。
Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリル１
グリシン Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリルコ
グリシン メチルエステル Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリルコ
グリシン エチルエステル Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリル１
アラニン Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリル］
−β−アラニン Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリル］
フェニルアラニン Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリル］
−４−アミノブタン酸 Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリル］
−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン ただし９本発明はこれら代表例により限定されるもので
はない。また一般式［Ｉ］で表される化合物には不斉炭
素原子が２個ないし３個存在することから、それらによ
って生ずる立体異性体及びそれらの混合物は全て本発明
の技術的範囲内に含まれる。
グリシン Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリルコ
グリシン メチルエステル Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリルコ
グリシン エチルエステル Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリル１
アラニン Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリル］
−β−アラニン Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリル］
フェニルアラニン Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリル］
−４−アミノブタン酸 Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリル］
−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン ただし９本発明はこれら代表例により限定されるもので
はない。また一般式［Ｉ］で表される化合物には不斉炭
素原子が２個ないし３個存在することから、それらによ
って生ずる立体異性体及びそれらの混合物は全て本発明
の技術的範囲内に含まれる。
本発明化合物［Ｉ］は２例えば以下の方法より製造され
る。
る。
一般式
（式中、Ｒ及びＲｂは水素原子又は保護基を示す）で表
される誘導体またはその反応性誘導体を。
される誘導体またはその反応性誘導体を。
一般式
］
［
（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基または保護基を
示し Ｒ１及びｎは前記の意味を有する）で表されるア
ミン誘導体と反応させ９次いで要すれば保護基を除去す
ることにより製造される。
示し Ｒ１及びｎは前記の意味を有する）で表されるア
ミン誘導体と反応させ９次いで要すれば保護基を除去す
ることにより製造される。
かかる縮合反応には従来公知の各種のアミド結合形成反
応が利用できるが１例えば以下の工法が収率や操作上の
簡便さ等の面から優れている。
応が利用できるが１例えば以下の工法が収率や操作上の
簡便さ等の面から優れている。
まず第一の方法は、前記一般式［ｎｌで表されるフェニ
ルセリン誘導体と式［Ｉ［［］で表されるアミン誘導体
を、脱水剤を用いて脱水縮合させる方法である。ここで
用いる脱水剤としては２例えばＮ、Ｎ−−ジシクＯへキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（水溶性カ
ルボジイミド）、フェニルジクロロホスフェート等が挙
げられる。
ルセリン誘導体と式［Ｉ［［］で表されるアミン誘導体
を、脱水剤を用いて脱水縮合させる方法である。ここで
用いる脱水剤としては２例えばＮ、Ｎ−−ジシクＯへキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（水溶性カ
ルボジイミド）、フェニルジクロロホスフェート等が挙
げられる。
反応は９通常反応に関与しない溶媒中、前記２種の原料
を等モル、さらに脱水剤を原料に対して等モルないし少
過剰用いて行われる。
を等モル、さらに脱水剤を原料に対して等モルないし少
過剰用いて行われる。
この際使用される溶媒としては１例えばアセトニトリル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、クロロ
ホルム又はそれらの混合溶媒等があげられる。反応温度
及び反応時間は、それぞれ１〜５０℃、１〜２４時間が
適当である。
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、クロロ
ホルム又はそれらの混合溶媒等があげられる。反応温度
及び反応時間は、それぞれ１〜５０℃、１〜２４時間が
適当である。
次に第二の方法は前記一般式［［］のフェニルセリン誘
導体を酸ハライド、活性エステルあるいは混合酸無水物
等の反応性誘導体とし、これを塩基の存在下又は非存在
下に式［ｒｆｉｌで表されるアミン誘導体と反応させる
方法である。式［ＩＩ］のフェニルセリン誘導体の反応
性誘導体とは、カルボキシル基の活性化に汎用されるも
のであり、その例としては、塩化チオニルによるクロル
化により製造される酸クロライド、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）をＤＣＣで縮合させて得ら
れる活性エステル、またクロル炭酸エチルを塩基の存在
下に縮合させた混合酸無水物等がある。
導体を酸ハライド、活性エステルあるいは混合酸無水物
等の反応性誘導体とし、これを塩基の存在下又は非存在
下に式［ｒｆｉｌで表されるアミン誘導体と反応させる
方法である。式［ＩＩ］のフェニルセリン誘導体の反応
性誘導体とは、カルボキシル基の活性化に汎用されるも
のであり、その例としては、塩化チオニルによるクロル
化により製造される酸クロライド、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）をＤＣＣで縮合させて得ら
れる活性エステル、またクロル炭酸エチルを塩基の存在
下に縮合させた混合酸無水物等がある。
この式［ｎｌのフェニルセリン誘導体の反応性誘導体と
式［１１１］で表わされるアミン誘導体との縮合反応は
１通常反応に関与しない溶媒中、好ましくは塩基の存在
下に実施される。反応温度及び反応時間は、それぞれＯ
ないし５０℃、 １ないし１０時間が普通である。使用
される溶媒としては９例えばアセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、クロロホルム、ジメチルホルム
アミド等があり、また９反応条件等によってはこれら溶
媒と水との混合溶媒も利用できる。場合により使用され
る塩基としては、トリエチルアミン、ジメチルアニリン
、ごリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が適当である。
式［１１１］で表わされるアミン誘導体との縮合反応は
１通常反応に関与しない溶媒中、好ましくは塩基の存在
下に実施される。反応温度及び反応時間は、それぞれＯ
ないし５０℃、 １ないし１０時間が普通である。使用
される溶媒としては９例えばアセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、クロロホルム、ジメチルホルム
アミド等があり、また９反応条件等によってはこれら溶
媒と水との混合溶媒も利用できる。場合により使用され
る塩基としては、トリエチルアミン、ジメチルアニリン
、ごリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が適当である。
ところで１本発明の化合物の製造に使用される原料化合
物である式［［］及び式［Ｉ［［］で表される化合物の
水酸基、アミノ基及びカルボキシル基の保護基としては
以下のものが例示される。すなわち、芳香族水ＩＩの保
ＩＩとしては１例えばベンジル基、メトキシメチルＬ
ｔ−ブトキシカルボニル基等、アミノ基の保護基として
は９例えばベンジル基、ベンジルオキシカルボニルｉ、
ｔ−ブトキシカルボニル基等、さらにはカルボキシル基
の保ＩＷとしてはベンジル基、４−ニトロベンジル基、
ｔ−ブチル基等である。前記の縮合反応の終了時の生成
物中に前記保護基が残存する場合には、それぞれの保護
基に適当な方法２例えばベンジル基、４−ニトロベンジ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基には接触還元法、ｔ
−ブチル基。
物である式［［］及び式［Ｉ［［］で表される化合物の
水酸基、アミノ基及びカルボキシル基の保護基としては
以下のものが例示される。すなわち、芳香族水ＩＩの保
ＩＩとしては１例えばベンジル基、メトキシメチルＬ
ｔ−ブトキシカルボニル基等、アミノ基の保護基として
は９例えばベンジル基、ベンジルオキシカルボニルｉ、
ｔ−ブトキシカルボニル基等、さらにはカルボキシル基
の保ＩＷとしてはベンジル基、４−ニトロベンジル基、
ｔ−ブチル基等である。前記の縮合反応の終了時の生成
物中に前記保護基が残存する場合には、それぞれの保護
基に適当な方法２例えばベンジル基、４−ニトロベンジ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基には接触還元法、ｔ
−ブチル基。
メトキシメチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基にはトリ
フルオロ酢酸、希塩酸等による酸加水分解法等により、
これら保護基を除去することができる。
フルオロ酢酸、希塩酸等による酸加水分解法等により、
これら保護基を除去することができる。
かくして生成した本発明の目的化合物［Ｉ］は。
例えば濃縮、抽出、カラムクロマトグラフィー。
再結晶等の通常の分離手段により適宜取得される。
本方法の生成物は薬物として２例えば適合し得る薬剤上
の担体との配合物として薬剤調製物の形態で用いること
ができる。この担体は経口または非経口投与に適した有
機または無機の不活性担体物質であることができ２例え
ば水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸
マグネシウム。
の担体との配合物として薬剤調製物の形態で用いること
ができる。この担体は経口または非経口投与に適した有
機または無機の不活性担体物質であることができ２例え
ば水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸
マグネシウム。
タルク、植物油、アラビアゴム、ポリアルキレングリコ
ール、黄色ワセリン等である。薬剤調製物は固体の形態
２例えば錠剤、糖衣丸、坐剤又はカプセル剤、あるいは
液体の形態１例えば溶液、懸濁剤又は乳剤にすることが
でき、また補助剤２例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳
化剤もしくは浸透圧を変えるための塩又は緩衝剤を含ま
せることができる。またこの調剤には他の治療上価値あ
る物質を含ませることもできる。有利な薬剤投与形態は
本方法の生成物的１．Ｏａ９ないし約５００Ｉｒｒｇを
含有する。有利な経口投与量の範囲は約１η／に３／日
ないし約２０ｍｙ／Ｋｙ／日であり、非経口投与の場合
は約０．１１Ｉｔｇ／Ｋｙ／日ないし約５ｔｒｔｙ／に
９／日である。前記の範囲は個々の必要性に従い且つ手
当する医師の処方に従って、増加又は減少させ得ること
は明らかである。
ール、黄色ワセリン等である。薬剤調製物は固体の形態
２例えば錠剤、糖衣丸、坐剤又はカプセル剤、あるいは
液体の形態１例えば溶液、懸濁剤又は乳剤にすることが
でき、また補助剤２例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳
化剤もしくは浸透圧を変えるための塩又は緩衝剤を含ま
せることができる。またこの調剤には他の治療上価値あ
る物質を含ませることもできる。有利な薬剤投与形態は
本方法の生成物的１．Ｏａ９ないし約５００Ｉｒｒｇを
含有する。有利な経口投与量の範囲は約１η／に３／日
ないし約２０ｍｙ／Ｋｙ／日であり、非経口投与の場合
は約０．１１Ｉｔｇ／Ｋｙ／日ないし約５ｔｒｔｙ／に
９／日である。前記の範囲は個々の必要性に従い且つ手
当する医師の処方に従って、増加又は減少させ得ること
は明らかである。
以下に中枢神経系用剤の薬効評価法として常用される抗
レセルピン作用による薬理試験例を挙げ。
レセルピン作用による薬理試験例を挙げ。
本発明化合物の医薬としての有用性を明らかにする。
試験薬物
化合物Ａ：Ｎ−［Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）セリルコグリシン化合物Ｂ：Ｎ−［Ｌ−
スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリル
］−Ｌ−アラニン化合物Ｃ：Ｎ−［Ｌ−スレオ−３−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）セリル］−β−アラニ
ン化合物Ｄ：Ｎ−［Ｌ−スレオ−３−（３４−ジヒドロ
キシフェニル）セリルコグリシン メチルエステル 薬理試験例 ｄｄｙ系マウス（体重２７〜３２り、雄性）にレセルピ
ン２．５ｔｒｔｔｉ／Ｋｙ皮下投与した。その８時間後
に体温降下を観察した後、試験薬物を経口投与した。
キシフェニル）セリルコグリシン化合物Ｂ：Ｎ−［Ｌ−
スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリル
］−Ｌ−アラニン化合物Ｃ：Ｎ−［Ｌ−スレオ−３−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）セリル］−β−アラニ
ン化合物Ｄ：Ｎ−［Ｌ−スレオ−３−（３４−ジヒドロ
キシフェニル）セリルコグリシン メチルエステル 薬理試験例 ｄｄｙ系マウス（体重２７〜３２り、雄性）にレセルピ
ン２．５ｔｒｔｔｉ／Ｋｙ皮下投与した。その８時間後
に体温降下を観察した後、試験薬物を経口投与した。
試験薬物投与後１時間間隔で３〜４時間まで経時的に体
温を測定することにより、レセルピン投与により生じた
体温降下に対する拮抗作用を調べた。
温を測定することにより、レセルピン投与により生じた
体温降下に対する拮抗作用を調べた。
その結果を表−１に示す。
なお２体温測定には電気体温計ＨＧＡ −［［−２１９
（日本光電社製）を用い、測定はマウス直腸で行なった
。使用動物数は対照群については１０匹であり、試験化
合物投与群については１検体につき５匹である。表１に
示されるごとく、各被験化合物は顕著な抗レセルピン作
用を有し、うつ病、パーキンソン病、老人性痴呆症等の
中枢神経系障害の治療薬として期待される。
（日本光電社製）を用い、測定はマウス直腸で行なった
。使用動物数は対照群については１０匹であり、試験化
合物投与群については１検体につき５匹である。表１に
示されるごとく、各被験化合物は顕著な抗レセルピン作
用を有し、うつ病、パーキンソン病、老人性痴呆症等の
中枢神経系障害の治療薬として期待される。
（以 下 余 白）
表−１抗しセ
実験番号 試験薬物 酉−碧ｍ ＜ｍｇ／Ｋｙ）
経 路１ 対照群 ｉｏ ｐ、
ｏ・化合物Ａ ５ ２００ １）、０゜
２ 対照群 １０ｐ・０・ 化合物８ ５ ２００ ｐ、ｏ。
経 路１ 対照群 ｉｏ ｐ、
ｏ・化合物Ａ ５ ２００ １）、０゜
２ 対照群 １０ｐ・０・ 化合物８ ５ ２００ ｐ、ｏ。
３ 対照群 ｉｏ ｐ、ｏ。
化合物Ｃ５２００ｐ、０゜
４ 対照群 １０ Ｄ、Ｏ。
化合物［） ５ ２００ ｐ、ｏ。
寥危険率２ｘ＊＊危険率０．５％
・ルピン作用
２７．４±０．５ ２７．５±０．５ ２７．２
±０．５ ２７．２±０．３−＊＊＊
傘＊＊ 参本市２７．１
±０．１ ３２．２±０．８ ３２．２±０．４ ３１
．５±０．６−２９．２±０．８ ２９．１±０．８
２８．７±０．７ ２８．１±０．６ ２７．５±０．
６本率 ＊＊＊＊−＊２９．１
±１．３ ３１．７±１．６ ３２．７±２．１ ３３
．１±０．７ ３２．８±０，６２８．０＋ ６．９
２７．３±０．７ ２６．５±０．８ ２６．６±０
．８ ２６．９±０．７本
＊＊＊ 市＊宰
＊本＊２８．４±０．７ ３０．２±０．６
３０．８±０．３ ３０．７±０．７ ３１．２±１．
１２６．２±０．３ ２６．９±０．４ ２７．１±０
．３ ２７．５±０゜４ ２７．８±０．５＊
傘車 本＊
２６．３±０．５ ２８，８±０．８ ３０．３±１．
４ ３１．３±１．３ ３１．８±１．２＊材危険率０
．１％ 叉−通一圀 以下に実施例をあげ１本発明を具体的に説明する。しか
し２本発明はこれらによって限定されるものではない。
±０．５ ２７．２±０．３−＊＊＊
傘＊＊ 参本市２７．１
±０．１ ３２．２±０．８ ３２．２±０．４ ３１
．５±０．６−２９．２±０．８ ２９．１±０．８
２８．７±０．７ ２８．１±０．６ ２７．５±０．
６本率 ＊＊＊＊−＊２９．１
±１．３ ３１．７±１．６ ３２．７±２．１ ３３
．１±０．７ ３２．８±０，６２８．０＋ ６．９
２７．３±０．７ ２６．５±０．８ ２６．６±０
．８ ２６．９±０．７本
＊＊＊ 市＊宰
＊本＊２８．４±０．７ ３０．２±０．６
３０．８±０．３ ３０．７±０．７ ３１．２±１．
１２６．２±０．３ ２６．９±０．４ ２７．１±０
．３ ２７．５±０゜４ ２７．８±０．５＊
傘車 本＊
２６．３±０．５ ２８，８±０．８ ３０．３±１．
４ ３１．３±１．３ ３１．８±１．２＊材危険率０
．１％ 叉−通一圀 以下に実施例をあげ１本発明を具体的に説明する。しか
し２本発明はこれらによって限定されるものではない。
実施例１
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−スレオ−３−（３
，４−ジベンジルオキシフェニル）セリン・Ｎ、Ｎ−ジ
シクロヘキシルアミン塩に当量ｆＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−し−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフェニル）セリンとＮ、Ｎ−ジシクロヘキシルアミン
をアセトンに）溶解後、イソプロピルエーテルを加えて
晶出させたもの。ｍ、ｐ、１４９〜１５１℃ｌ ７０
０＃１９とグリシンベンジルエステル・ｐ−トルエンス
ルホン酸塩５３２■をアセトニトリル２０ｒｄに溶解し
、水冷撹拌下Ｎ、Ｎ＝−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド２３４１ｎ９を加えて室温で１５時間撹拌する。生成
した沈澱を濾別し、ａ！液を減圧濃縮後、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー〈ワコーゲルＣ−２００５０ｇ
。
，４−ジベンジルオキシフェニル）セリン・Ｎ、Ｎ−ジ
シクロヘキシルアミン塩に当量ｆＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−し−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキ
シフェニル）セリンとＮ、Ｎ−ジシクロヘキシルアミン
をアセトンに）溶解後、イソプロピルエーテルを加えて
晶出させたもの。ｍ、ｐ、１４９〜１５１℃ｌ ７０
０＃１９とグリシンベンジルエステル・ｐ−トルエンス
ルホン酸塩５３２■をアセトニトリル２０ｒｄに溶解し
、水冷撹拌下Ｎ、Ｎ＝−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド２３４１ｎ９を加えて室温で１５時間撹拌する。生成
した沈澱を濾別し、ａ！液を減圧濃縮後、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー〈ワコーゲルＣ−２００５０ｇ
。
ベンゼン／酢酸エチル−５／１で溶出）により精製する
と、Ｎ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−スレオ
−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリルコ
グリシン ベンジルエステル７４０Ｒｇ（収率９４．６
％）、ｍｐ１３１〜１３３℃、が得られる。
と、Ｎ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−スレオ
−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリルコ
グリシン ベンジルエステル７４０Ｒｇ（収率９４．６
％）、ｍｐ１３１〜１３３℃、が得られる。
ＮＨＲ（ＣＤ３００）δ ：４．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−
６Ｈｚ）、 ４．９０〜５．１５（８Ｈ，ｍ）、５．６
５（ＩＨ，ｄ。
６Ｈｚ）、 ４．９０〜５．１５（８Ｈ，ｍ）、５．６
５（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝６Ｈｚ）、 ６．８５〜７．５０（２３Ｈ。
ｍ）
上記テ得られた化合物７５０＊ （０，９１ｍｍｏ ｌ
）を５％酢酸−メタノール溶液１５−に懸濁し、１０
％パラジウム−炭素８０〜を加えて５時間常圧接触還元
する。
）を５％酢酸−メタノール溶液１５−に懸濁し、１０
％パラジウム−炭素８０〜を加えて５時間常圧接触還元
する。
触媒を濾別少溶媒を減圧留去し、残漬をメタノール−エ
チルエーテルから再結晶すれば、Ｎ−［Ｌ−スレオー３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリル］グリシン
２１０■（収率９０．１％）、ｍｐ８８〜９０℃、が得
られる。
チルエーテルから再結晶すれば、Ｎ−［Ｌ−スレオー３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリル］グリシン
２１０■（収率９０．１％）、ｍｐ８８〜９０℃、が得
られる。
Ｎ）４Ｒ（Ｄ２０） δ ：４．１０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈ２） 、 ４．２０（２Ｈ，ｓ）、５．５０（
ＩＨ，ｄ、）。
Ｊ＝７Ｈ２） 、 ４．２０（２Ｈ，ｓ）、５．５０（
ＩＨ，ｄ、）。
６．８０〜７．１０（３Ｈ，ｍ）
実施例２
実施例１においてグリシン ベンジルエステル・ｐ−ト
ルエンスルホンＦｉ塩に代えてＬ−アラニン ベンジル
エステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩を使用し、その他
は同様な反応を行うと以下の化合物が得られる。
ルエンスルホンＦｉ塩に代えてＬ−アラニン ベンジル
エステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩を使用し、その他
は同様な反応を行うと以下の化合物が得られる。
Ｎ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−スレオ−３
−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリル］−Ｌ
−アラニン ベンジルエステルＩＩＩ Ｏ１２１〜 １
２５℃ Ｎ１４Ｒ（ＤＨＳＯ−ｄ６）δ ：１．３５（３Ｎ、ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２０〜４．４０（２Ｈ，ｍ）、４
．７０〜 ５．２５（８Ｈ，ｍ）、５．５０（１Ｈ，ｄ。
−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリル］−Ｌ
−アラニン ベンジルエステルＩＩＩ Ｏ１２１〜 １
２５℃ Ｎ１４Ｒ（ＤＨＳＯ−ｄ６）δ ：１．３５（３Ｎ、ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２０〜４．４０（２Ｈ，ｍ）、４
．７０〜 ５．２５（８Ｈ，ｍ）、５．５０（１Ｈ，ｄ。
Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８５〜７．５６（２３Ｈ，ｍ）
Ｎ−［Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）セリル］−Ｌ−アラニン ｍ ｐ ９０〜９４℃ ｍａｘ１３０Ｏ Ｎ）ＩＲ（Ｄ２０） δ ：ｔ、３５（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、 ３．８０〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、５．
２０（ＩＨ，（ＩＪ＝７．５Ｈｚ）、６．５０〜７．０
Ｏ（３Ｈ，ｍ） 実 施 例 ３ 実施例１においてグリシン ベンジルエステル・ρ−ト
ルエンスルホン酸塩に代えてβ−アラニン ベンジルエ
ステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩を使用し、その他は
同様な反応を行うと以下の化合物が得られる。
ル）セリル］−Ｌ−アラニン ｍ ｐ ９０〜９４℃ ｍａｘ１３０Ｏ Ｎ）ＩＲ（Ｄ２０） δ ：ｔ、３５（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、 ３．８０〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、５．
２０（ＩＨ，（ＩＪ＝７．５Ｈｚ）、６．５０〜７．０
Ｏ（３Ｈ，ｍ） 実 施 例 ３ 実施例１においてグリシン ベンジルエステル・ρ−ト
ルエンスルホン酸塩に代えてβ−アラニン ベンジルエ
ステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩を使用し、その他は
同様な反応を行うと以下の化合物が得られる。
Ｎ＝［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−７ｉ−３− （
３．４−ジベンジルオキシフェニル）セリル１−β−ア
ラニン ベンジルエステルｍ ｐ １４０〜１４２℃ ＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６）δ：２．１０ 〜２．４０（
２Ｈ，ｍ）。
３．４−ジベンジルオキシフェニル）セリル１−β−ア
ラニン ベンジルエステルｍ ｐ １４０〜１４２℃ ＮＨＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６）δ：２．１０ 〜２．４０（
２Ｈ，ｍ）。
４、３５（ＩＨ，ｄｄ．Ｊ＝８．０Ｈｚ，５Ｈｚ）４、
９２（２Ｈ，ｍ）、５．０６（６Ｈ，ｓ）。
９２（２Ｈ，ｍ）、５．０６（６Ｈ，ｓ）。
５、４０〜 ５． ６０（ＩＨ， ｍ） 、 ６． ８
０〜 ７． ６０（２３Ｈ， ｍ）、 ７． ９０（Ｉ
Ｈ。
０〜 ７． ６０（２３Ｈ， ｍ）、 ７． ９０（Ｉ
Ｈ。
ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）
Ｎ− ［Ｌ−スレオ−３− （３．４−ジヒドロキシフ
ェニル）セリル］−β−アラニン ｍ ｐ ９２〜９６℃ ＮＨＲ （Ｄ２０） δ ：２．２２（２ｔｌ， ｔ
．Ｊ＝７１１ｚ）、３．２１（２Ｈ，ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ）
、３．９８（１１１，ｄ。
ェニル）セリル］−β−アラニン ｍ ｐ ９２〜９６℃ ＮＨＲ （Ｄ２０） δ ：２．２２（２ｔｌ， ｔ
．Ｊ＝７１１ｚ）、３．２１（２Ｈ，ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ）
、３．９８（１１１，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、４．８５（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ６、８
０〜７．０５（３ｔ（、ｍ） 実−］Ｌ−３ｍｌ 実施例１においてグリシン ベンジルエステル・ｐ−１
−ルエンスルホン酸塩に代えてＬ−フェニルアラニン
ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩を使用し
、その他は同様な反応を行うと以下の化合物が得られる
。
０〜７．０５（３ｔ（、ｍ） 実−］Ｌ−３ｍｌ 実施例１においてグリシン ベンジルエステル・ｐ−１
−ルエンスルホン酸塩に代えてＬ−フェニルアラニン
ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩を使用し
、その他は同様な反応を行うと以下の化合物が得られる
。
Ｎ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−スレオ−３
−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリル］フェ
ニルアラニン ベンジルエステルｍ ｐ １５１〜１５
３℃ ｍａｘ１５４０．１５１０．１２６０．７４０゜０Ｏ ＮＨＲ（Ｄ）１ｓＯ−ｄ６）δ：３．２０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈ２）、 ４．３０（２Ｈ，ＩＩＩ）、５．０
５（１０Ｈ，ｍ）。
−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリル］フェ
ニルアラニン ベンジルエステルｍ ｐ １５１〜１５
３℃ ｍａｘ１５４０．１５１０．１２６０．７４０゜０Ｏ ＮＨＲ（Ｄ）１ｓＯ−ｄ６）δ：３．２０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈ２）、 ４．３０（２Ｈ，ＩＩＩ）、５．０
５（１０Ｈ，ｍ）。
５．４５（１Ｎ、ｄ、Ｊ＝７Ｈ２）、６．６０〜７．６
０（２８Ｈ，ｍ） Ｎ−［Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）セリル］−Ｌ−フェニルアラニンｍｐｔ１３〜１１
５℃ ＮＨＲ（Ｄ２０） δ ：２．８０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−
６Ｈｚ）、４．２０（２Ｈ，ｉ）、 ５．１０（ＩＨ，
ｄ、 Ｊ＝７１（ｚ）６．６５〜７．００（３Ｈ，ｎ＋
）、７．２５（５８，Ｓ） 実施例５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−スレオ−３−（３
，４−ジベンジルオキシフェニル）セリン１２８３■を
テトラヒドロフラン１０ｍに溶解し、水冷攪拌下１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール３３０■およびＮ、Ｎ”−
ジシクロへキシルカルボジイミド５０３Ｒｇを加えて３
時間攪拌する。
０（２８Ｈ，ｍ） Ｎ−［Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）セリル］−Ｌ−フェニルアラニンｍｐｔ１３〜１１
５℃ ＮＨＲ（Ｄ２０） δ ：２．８０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−
６Ｈｚ）、４．２０（２Ｈ，ｉ）、 ５．１０（ＩＨ，
ｄ、 Ｊ＝７１（ｚ）６．６５〜７．００（３Ｈ，ｎ＋
）、７．２５（５８，Ｓ） 実施例５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−スレオ−３−（３
，４−ジベンジルオキシフェニル）セリン１２８３■を
テトラヒドロフラン１０ｍに溶解し、水冷攪拌下１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール３３０■およびＮ、Ｎ”−
ジシクロへキシルカルボジイミド５０３Ｒｇを加えて３
時間攪拌する。
続いて反応液にグリシン メチルエステル２６７１ｆｔ
ｇのテトラヒドロフラン溶液１０７！を加え、Ｖ温で一
夜攪拌後生成した沈澱を濾別する。
ｇのテトラヒドロフラン溶液１０７！を加え、Ｖ温で一
夜攪拌後生成した沈澱を濾別する。
濾液を減圧濃縮後残渣に酢酸エチルを加え、１０％クエ
ン酸水溶液及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後
無水硫酸マグネシウムにより乾燥する。乾燥剤を濾別後
、ｉＩ！液を減圧濃縮し、残漬をシリカゲルり、ロマト
グラフィ−（ワコーゲルＣ−２００５０ｇ、クロロホル
ム：メタノール＝１０／１で溶出）で精製すれば、Ｎ−
［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− ジルオキシフェニル）セリルコグリシン メチルエステ
ル１２０３■（収率６０．３％） 、 ｍ ｐ １２１
〜１２４℃．が得られる。
ン酸水溶液及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後
無水硫酸マグネシウムにより乾燥する。乾燥剤を濾別後
、ｉＩ！液を減圧濃縮し、残漬をシリカゲルり、ロマト
グラフィ−（ワコーゲルＣ−２００５０ｇ、クロロホル
ム：メタノール＝１０／１で溶出）で精製すれば、Ｎ−
［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− ジルオキシフェニル）セリルコグリシン メチルエステ
ル１２０３■（収率６０．３％） 、 ｍ ｐ １２１
〜１２４℃．が得られる。
Ｎ）ＩＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６／Ｄ２０）δ：３．６０（１
１１，ｓ）、３．８６（２Ｈ。
１１，ｓ）、３．８６（２Ｈ。
ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ）、４．３５（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、４．７５ 〜５．２０
（６）１，ｍ）、５．３０（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）、
６．７０ 〜７．５０（１８Ｈ， ＩＩＩ） 上記で得られた化合物１０１３１Ｘ１９をメタノール２
０ｍに懸濁し，１６．７％塩酸−メタノール溶液０．３
６ｍ及び１０％パラジウム−炭素１１０■を加えて５時
間常圧接触還元する。触媒を濾別後溶媒を減圧留去し．
残渣を少憬のメタノールを含むイソプロパノ−ルーイソ
プロビルエーテルから再結晶すれば。
６．７０ 〜７．５０（１８Ｈ， ＩＩＩ） 上記で得られた化合物１０１３１Ｘ１９をメタノール２
０ｍに懸濁し，１６．７％塩酸−メタノール溶液０．３
６ｍ及び１０％パラジウム−炭素１１０■を加えて５時
間常圧接触還元する。触媒を濾別後溶媒を減圧留去し．
残渣を少憬のメタノールを含むイソプロパノ−ルーイソ
プロビルエーテルから再結晶すれば。
Ｎ−［Ｌ−スレオ−３−（３．４−ジヒドロキシフェニ
ル）セリルコグリシン メチルエステル３５２■（収率
６９．８％）が得られる。
ル）セリルコグリシン メチルエステル３５２■（収率
６９．８％）が得られる。
ｍ ｐ １３５〜１３８℃
ｌＴｌ”×１３００．１２４０
Ｎ）ＩＲ（Ｄ２０） δ ：３．６８（３Ｈ，Ｓ）、
３．９０（２Ｈ，ｓ）。
３．９０（２Ｈ，ｓ）。
４．２０（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ）、 ５．１０
（１８，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２）、６．９０（３Ｈ。
（１８，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２）、６．９０（３Ｈ。
ｂｒ、 ｓ）
発明の効果
本発明化合物はレセルピンによる体温降下作用と抑制す
ることから、中枢神経系用剤、すなわちうつ病、パーキ
ンソン病及び老人性痴呆症等の治療又は予防剤として使
用することができる。
ることから、中枢神経系用剤、すなわちうつ病、パーキ
ンソン病及び老人性痴呆症等の治療又は予防剤として使
用することができる。
Claims (2)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ I ］ （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基又は１ない
し３個の水酸基を有してもよいベンジル基を、Ｒ＾２は
水素原子又は低級アルキル基を、ｎは０、１又は２をそ
れぞれ示す）で表されるフェニルセリンアミド誘導体又
はその医薬として許容し得る塩。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ I ］ （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基又は１ない
し３個の水酸基を有してもよいベンジル基を、Ｒ＾２は
水素原子又は低級アルキル基を、ｎは０、１又は２をそ
れぞれ示す）で表されるフェニルセリンアミド誘導体又
はその医薬として許容し得る塩を有効成分とする中枢神
経系用剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60252879A JPS62114946A (ja) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | フエニルセリンアミド誘導体およびそれを有効成分とする中枢神経系用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60252879A JPS62114946A (ja) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | フエニルセリンアミド誘導体およびそれを有効成分とする中枢神経系用剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62114946A true JPS62114946A (ja) | 1987-05-26 |
Family
ID=17243430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60252879A Pending JPS62114946A (ja) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | フエニルセリンアミド誘導体およびそれを有効成分とする中枢神経系用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62114946A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0476327A1 (en) | 1990-08-20 | 1992-03-25 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Data-retainable photographic film product and process for producing color print |
| WO2008109286A1 (en) * | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Allergan, Inc. | Methods for treating cognitive disorders using 1-aryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 1-heteroaryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines and related compounds |
| US8173683B2 (en) | 2007-03-06 | 2012-05-08 | Allergan, Inc. | Methods for treating cognitive disorders |
| US8623891B2 (en) | 2007-03-06 | 2014-01-07 | Allergan, Inc. | Methods for treating cognitive disorders using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds |
| US9314466B2 (en) | 2007-03-06 | 2016-04-19 | Allergan, Inc. | Methods for treating cognitive disorders using 1-benzyl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds |
-
1985
- 1985-11-13 JP JP60252879A patent/JPS62114946A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0476327A1 (en) | 1990-08-20 | 1992-03-25 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Data-retainable photographic film product and process for producing color print |
| WO2008109286A1 (en) * | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Allergan, Inc. | Methods for treating cognitive disorders using 1-aryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 1-heteroaryl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines and related compounds |
| US8173683B2 (en) | 2007-03-06 | 2012-05-08 | Allergan, Inc. | Methods for treating cognitive disorders |
| US8623891B2 (en) | 2007-03-06 | 2014-01-07 | Allergan, Inc. | Methods for treating cognitive disorders using 3-aryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides, 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds |
| US8629165B2 (en) | 2007-03-06 | 2014-01-14 | Allergan, Inc. | Methods for treating cognitive disorders |
| US9314466B2 (en) | 2007-03-06 | 2016-04-19 | Allergan, Inc. | Methods for treating cognitive disorders using 1-benzyl-1-hydroxy-2,3-diamino-propyl amines, 3-benzyl-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds |
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