JPS5813523A - 抗腫瘍作用を有する医薬組成物 - Google Patents
抗腫瘍作用を有する医薬組成物Info
- Publication number
- JPS5813523A JPS5813523A JP56112856A JP11285681A JPS5813523A JP S5813523 A JPS5813523 A JP S5813523A JP 56112856 A JP56112856 A JP 56112856A JP 11285681 A JP11285681 A JP 11285681A JP S5813523 A JPS5813523 A JP S5813523A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- protease
- acidic
- purified
- human urine
- acidic protease
- Prior art date
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- Granted
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本実、!!3−は、ヒト尿中から精製した酸性プロテア
ーゼを有効成分とする抗腫瘍作用を有する1薬組成物6
二関する。
ーゼを有効成分とする抗腫瘍作用を有する1薬組成物6
二関する。
従来より、極めて多くの抗腫傷薬が開発されて来た。こ
れらの抗腫傷薬は大別して次の2種に分類される。すな
わち、第1はいわゆる細胞毒であり、その作用−二より
直接c’−瘍の増殖を抑制するものである。第2は、免
疫賦活作用を有するもので、宿主の免疫防禦機能を賦活
し、異物である腫瘍の増殖を間接的C:抑制するもので
ある。しかしながら、前者6二属する薬物は m瘍細胞
1=対する選択毒性が充分でなく、生体の正常細胞C二
対しても毒作用′を発現するため、その使用総量にはか
なり制限が設けられている。一方、後者の免疫賦活剤は
副作用発現の頻度が少なく、安全性の高いものが多いが
0本来、腫瘍は患者の正常−鞠より派生したものである
ため、免疫防禦機能、にようては。
れらの抗腫傷薬は大別して次の2種に分類される。すな
わち、第1はいわゆる細胞毒であり、その作用−二より
直接c’−瘍の増殖を抑制するものである。第2は、免
疫賦活作用を有するもので、宿主の免疫防禦機能を賦活
し、異物である腫瘍の増殖を間接的C:抑制するもので
ある。しかしながら、前者6二属する薬物は m瘍細胞
1=対する選択毒性が充分でなく、生体の正常細胞C二
対しても毒作用′を発現するため、その使用総量にはか
なり制限が設けられている。一方、後者の免疫賦活剤は
副作用発現の頻度が少なく、安全性の高いものが多いが
0本来、腫瘍は患者の正常−鞠より派生したものである
ため、免疫防禦機能、にようては。
異物として充分認識されず、充分な抗腫瘍作用は得にく
いとtlう本質的な間層を有す、る。゛これらの観点か
ら1本発明者らは充分な抗腫瘍作用を有し、安全性も高
い医薬を・提供すべく、ヒ、ト由来の蛋白性物質につい
て多年1=わたり研究を行った結果、ヒト尿中から精製
した酸性プロテアーゼに抗腫瘍作用を見出し0本発明を
完成させた。。
いとtlう本質的な間層を有す、る。゛これらの観点か
ら1本発明者らは充分な抗腫瘍作用を有し、安全性も高
い医薬を・提供すべく、ヒ、ト由来の蛋白性物質につい
て多年1=わたり研究を行った結果、ヒト尿中から精製
した酸性プロテアーゼに抗腫瘍作用を見出し0本発明を
完成させた。。
本発明の有効成分である酸性プロテアーゼ幌公知の酵素
であり、〔エテリントンら(Ether ington
) 。
であり、〔エテリントンら(Ether ington
) 。
バイオケミ力 エト バイオフィジカ アクタ(Bio
−chimica et Biophysica Ac
ts ) 2 B 6巻、92頁。
−chimica et Biophysica Ac
ts ) 2 B 6巻、92頁。
1971年〕蛋白質を精製する場合に用いる一般的方法
9例えば塩析法、無機吸着体による吸着クロマトグラフ
ィー、イオン交換樹脂によるイオン交換クロマトグラ2
ィフ0分子ふるい効果を有するゲルクロマトグラフィー
などを適宜組み合わせることによりヒト尿から採取する
ことができる。
9例えば塩析法、無機吸着体による吸着クロマトグラフ
ィー、イオン交換樹脂によるイオン交換クロマトグラ2
ィフ0分子ふるい効果を有するゲルクロマトグラフィー
などを適宜組み合わせることによりヒト尿から採取する
ことができる。
例えば、ヒト尿をセイファーら(8eijffers
)の方法〔ア、〆リカン ジャーナル オブ フィジオ
C7!> −(Amer、Physiol、 ) 20
6巻、1106頁。
)の方法〔ア、〆リカン ジャーナル オブ フィジオ
C7!> −(Amer、Physiol、 ) 20
6巻、1106頁。
1964年〕に準じ、α1M酢酸緩鈎液(pH5,5)
にて平衡化したDmAg−セルロースカラムを通過させ
ることC:より、酸性“プロテアーゼを吸着させたのち
、agMの塩化す)9ウムを含む同緩衝液にて溶出する
。溶出液を鏝縮後、19%の生理食塩水に膨潤せしめた
セファデックスG−100によるゲルクロマトグラフィ
ーにてさら1:精製し。
にて平衡化したDmAg−セルロースカラムを通過させ
ることC:より、酸性“プロテアーゼを吸着させたのち
、agMの塩化す)9ウムを含む同緩衝液にて溶出する
。溶出液を鏝縮後、19%の生理食塩水に膨潤せしめた
セファデックスG−100によるゲルクロマトグラフィ
ーにてさら1:精製し。
酸処理を行うことにより本発明の酸性プロテアーゼを得
ることができる。
ることができる。
零法C二より得た酸性プロテアーゼは、セフアゾ1゜
ックスG−1onゲルクロマトグラフィーによる分析の
結果1分子量!52000−58000であり。
結果1分子量!52000−58000であり。
アンフオライン等電点電気泳動法による等電点は1〜S
であり極大吸収278nm、ニンヒドリン反応陽性、水
に易溶、エーテルクロロホルムに不溶である。以下、こ
の酸性プロテアーゼの有効性。
であり極大吸収278nm、ニンヒドリン反応陽性、水
に易溶、エーテルクロロホルムに不溶である。以下、こ
の酸性プロテアーゼの有効性。
毒性、用法および用量(:ついて説明する。
実験例、t −ヒト乳癌細胞MX−1およびマウス白血
病細胞L1210の培養増殖におよ ぼす影響 培養可能なヒト乳癌細胞MX−1およびマウス白血病細
胞L 1’210を10”7m1(7)細胞濃度で。
病細胞L1210の培養増殖におよ ぼす影響 培養可能なヒト乳癌細胞MX−1およびマウス白血病細
胞L 1’210を10”7m1(7)細胞濃度で。
10%仔牛血清添加イーグル培地および被検・化合物の
希釈液を添加し、5%炭酸ガス下57℃で4s時間培養
後、生細胞数をトリパンブルー染色法により測定した。
希釈液を添加し、5%炭酸ガス下57℃で4s時間培養
後、生細胞数をトリパンブルー染色法により測定した。
結果は次式により増殖抑制率を計算し、第1表に示した
。
。
以上の結果か、ら明かなように酸性プロテアーゼは低一
度で腫瘍細胞の増殖を抑制した。
度で腫瘍細胞の増殖を抑制した。
実験例2 ヌードマウス砿:移植したヒト乳癌細胞MX
−1の増殖におよぼす彰轡 ヌードマウ、x(BALB/C系、 nu/nu )
g: ”C継代されたヒト乳癌細胞M X −12m
m角を、1群5匹の同系ヌードマウス背部皮下に一植2
週後より、被検物質を1日2回18日間静□脈内投与し
た。被検物質投与18日目(壬腫瘍を摘出し、その重量
を測定した。結果を第2表に示した。
−1の増殖におよぼす彰轡 ヌードマウ、x(BALB/C系、 nu/nu )
g: ”C継代されたヒト乳癌細胞M X −12m
m角を、1群5匹の同系ヌードマウス背部皮下に一植2
週後より、被検物質を1日2回18日間静□脈内投与し
た。被検物質投与18日目(壬腫瘍を摘出し、その重量
を測定した。結果を第2表に示した。
第2表
酸性プロテアーゼは低用量で明らかな抗腫瘍作用を承し
た。
た。
実験例& 白血病細胞P38Bを移植したマウスC二お
ける延命効果 一群5匹のB D P、雄マウスの腹腔内C二白血病細
胞psis 10”個を移植し、翌日より動物が死亡
するまで1日2回、被検物質を静脈内投与した。
ける延命効果 一群5匹のB D P、雄マウスの腹腔内C二白血病細
胞psis 10”個を移植し、翌日より動物が死亡
するまで1日2回、被検物質を静脈内投与した。
被検物質の延命効果を次式より算出し、百分率で表した
。
。
結果を第3表に示す。
第3表
*危険率5%以下で対照−二比し、推計学的5;有意本
実験においても、酸性プロテアーイは明らかな抗腫瘍作
用を示した。
実験においても、酸性プロテアーイは明らかな抗腫瘍作
用を示した。
実験例4.急性毒性試験
体重20−251のddY系雄マクスを1群10匹とし
、生理食塩水に溶解した酸性プロテアーゼ2 g/kg
を静脈内または腹腔内にそれぞれ投与した後、1週間に
わたって症状を観察したが、何ら異常を認めなかった。
、生理食塩水に溶解した酸性プロテアーゼ2 g/kg
を静脈内または腹腔内にそれぞれ投与した後、1週間に
わたって症状を観察したが、何ら異常を認めなかった。
以上の実験例で明らかなようC二1本発明の主成分であ
る酸性プロテアーゼは9強力な抗腫瘍作用−を有し、そ
の用量は、急性毒性実験の結果から。
る酸性プロテアーゼは9強力な抗腫瘍作用−を有し、そ
の用量は、急性毒性実験の結果から。
充分安全な用量である。また、ヒト由来の蛋白質である
ためIn、抗原性4=起因するアナフィラキシーシ欝ツ
タなどの重篤な副作用を招来する危険性も少ないと考え
られ、諸1の腫瘍に対し、)臨床上極めて有用な薬剤と
考えられる。
ためIn、抗原性4=起因するアナフィラキシーシ欝ツ
タなどの重篤な副作用を招来する危険性も少ないと考え
られ、諸1の腫瘍に対し、)臨床上極めて有用な薬剤と
考えられる。
本発明。治療剤7□常注射−・・87.静脈内。
動脈内、皮下、筋肉内および腫瘍局所などに投与される
が、経口剤、吸入側、直腸用坐割として用いることもで
きる。酸性プロテアーゼの成人の治500 mgである
が、症状あるいは用法に応じて適宜増減することができ
る。
が、経口剤、吸入側、直腸用坐割として用いることもで
きる。酸性プロテアーゼの成人の治500 mgである
が、症状あるいは用法に応じて適宜増減することができ
る。
本酸性プロテアーゼは任意、慣用製薬用担体あるいは賦
形剤とともに慣用の方法で医薬用製剤に調製することが
できる。
形剤とともに慣用の方法で医薬用製剤に調製することが
できる。
注射剤としては用時溶ジして用いる凍結乾燥製剤、吸入
剤としては凍結乾燥剤、直腸内投与剤としては直腸用画
側とするのが好ましい。
剤としては凍結乾燥剤、直腸内投与剤としては直腸用画
側とするのが好ましい。
次C二本発明の実施例を示す。
実施例−1
酸性プロテアーゼ100mgを1量mtの生理食塩水に
溶解し、メンブレンフィルターを用いて無菌的にr遇す
る。P波を滅菌したガラス容器に1゜mlずつ充填して
凍結乾燥し、、これを密栓して凍結乾燥粉末製剤とする
。
溶解し、メンブレンフィルターを用いて無菌的にr遇す
る。P波を滅菌したガラス容器に1゜mlずつ充填して
凍結乾燥し、、これを密栓して凍結乾燥粉末製剤とする
。
実施例−2
凍結乾燥した酸性プロテアーゼ100g、乳糖す一7g
およびステアリン酸マグネシウム3gをそれぞれ秤量し
たのち均−C:混合する。これをNo、 2のゼラチン
カプセルi”−200mgずつ充填したのち腸溶皮膜を
施し、腸溶カプセル剤とする。
およびステアリン酸マグネシウム3gをそれぞれ秤量し
たのち均−C:混合する。これをNo、 2のゼラチン
カプセルi”−200mgずつ充填したのち腸溶皮膜を
施し、腸溶カプセル剤とする。
特許出願人 持ll1II薬株式会社手続補正書
3、 、 、 t、 、 KmWItf’1Mk’;4
if&に8111114%事件−との関係 特許出願人 0量か 1 名) □ 5、補正命令の日付 「自 発」 6、補正の対象 χ補正の内容 (υ 特許請求の範−を胴紙のとシ〕補正する。
if&に8111114%事件−との関係 特許出願人 0量か 1 名) □ 5、補正命令の日付 「自 発」 6、補正の対象 χ補正の内容 (υ 特許請求の範−を胴紙のとシ〕補正する。
臼)゛明細書菖1頁第8行の「から精、製した」を削除
する。
する。
―) 岡菖2頁纂10行の「から精製した」を特徴する
特許請求の範囲
rk)尿中酸性プaテアーゼを有効成分′とする、抗腫
瘍作用を有する医薬組成物、」 手続補正書 昭和57年3月 9日 、 抗腫瘍作用を有する医薬組成物 3、補正する者 事件との関係 特許□出願人 り補正の内容 (1) @MA@1IE2頁第14行〜嬉17行の「
酵素であり、【エテリントンら−−−−−19’11年
〕」を次のと*)補正する。
瘍作用を有する医薬組成物、」 手続補正書 昭和57年3月 9日 、 抗腫瘍作用を有する医薬組成物 3、補正する者 事件との関係 特許□出願人 り補正の内容 (1) @MA@1IE2頁第14行〜嬉17行の「
酵素であり、【エテリントンら−−−−−19’11年
〕」を次のと*)補正する。
「酵素であるが(i#xキーら(Mlrsky ata
4)、ジャーナル オプ り讐エカk インベステイグ
ーv w y (J、 Cjlm、 Invest、
)! 1巻、$18貞、1948年〕、従来、履修に対
する治療剤としては用−られたことがなか0九。
4)、ジャーナル オプ り讐エカk インベステイグ
ーv w y (J、 Cjlm、 Invest、
)! 1巻、$18貞、1948年〕、従来、履修に対
する治療剤としては用−られたことがなか0九。
ζ0@性グレテアー七は」
働 同11411gX行の「溶である。」を次のと訃珈
補正する。
補正する。
「涛である。また、ζo@性1−テアー4&t。
pH7,0以下の酸性領域にて、へ毫ダ四ビyK対して
高−氷解活性を示すが、ベプスーtykよって着用に抑
制される性質を有する。また、この酸性プ四テアーゼは
PH7,0以下の酸性領域にて安定、pH10以上のア
ルカ9性にて不安定である。」
高−氷解活性を示すが、ベプスーtykよって着用に抑
制される性質を有する。また、この酸性プ四テアーゼは
PH7,0以下の酸性領域にて安定、pH10以上のア
ルカ9性にて不安定である。」
Claims (1)
- ヒト尿中から精製した酸性プロテアーゼを有効成分とす
る抗腫瘍作用を有する医薬組成物。
Priority Applications (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56112856A JPS5813523A (ja) | 1981-07-18 | 1981-07-18 | 抗腫瘍作用を有する医薬組成物 |
CA000395742A CA1181005A (en) | 1981-02-10 | 1982-02-08 | Therapeutic agent for treatment of allergic diseases, immune complex diseases and tumors |
CH782/82A CH653557A5 (de) | 1981-02-10 | 1982-02-09 | Zur behandlung von allergischen zustaenden, immunkomplexkrankheiten und tumoren geeignetes therapeutisches mittel. |
GB8203682A GB2095993B (en) | 1981-02-10 | 1982-02-09 | Compositions containing human urinary acid protease |
AU80290/82A AU531314B2 (en) | 1981-02-10 | 1982-02-09 | Therapeutic agent containing human urinary acid protease |
SE8200748A SE455163B (sv) | 1981-02-10 | 1982-02-09 | Uropepsin for anvendning som terapeutikum mot allergiska sjukdomar, immunkomplexsjukdomar och tumorer |
IT47761/82A IT1154280B (it) | 1981-02-10 | 1982-02-10 | Agente terapeutico a base di protea si acida e suo impiego in pazienti affetti da disordini allergici,malattie da immuno-complessi e tumori |
DE19823204631 DE3204631A1 (de) | 1981-02-10 | 1982-02-10 | Therapeutisches mittel und dessen verwendung |
DE8282100973T DE3273953D1 (en) | 1981-02-10 | 1982-02-10 | Therapeutic agent containing a human urinary pepsin |
NL8200509A NL8200509A (nl) | 1981-02-10 | 1982-02-10 | Geneesmiddel voor allergiekwalen, immuuncomplexziekten en tumoren; werkwijze voor het behandelen van patienten die hieraan lijden. |
FR8202145A FR2499409A1 (fr) | 1981-02-10 | 1982-02-10 | Agent therapeutique a base d'une protease acide, pour le traitement des troubles allergiques, des maladies avec immunocomplexe et des tumeurs |
EP82100973A EP0059346B1 (en) | 1981-02-10 | 1982-02-10 | Therapeutic agent containing a human urinary pepsin |
US06/365,465 US4540569A (en) | 1981-02-10 | 1982-04-05 | Method for treatment of allergic disorders and immune complex diseases |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56112856A JPS5813523A (ja) | 1981-07-18 | 1981-07-18 | 抗腫瘍作用を有する医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5813523A true JPS5813523A (ja) | 1983-01-26 |
JPS6237614B2 JPS6237614B2 (ja) | 1987-08-13 |
Family
ID=14597240
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56112856A Granted JPS5813523A (ja) | 1981-02-10 | 1981-07-18 | 抗腫瘍作用を有する医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5813523A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6261926A (ja) * | 1985-09-13 | 1987-03-18 | Hiroshi Maeda | 制癌剤 |
-
1981
- 1981-07-18 JP JP56112856A patent/JPS5813523A/ja active Granted
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6261926A (ja) * | 1985-09-13 | 1987-03-18 | Hiroshi Maeda | 制癌剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6237614B2 (ja) | 1987-08-13 |
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