CN108440515A - 取代的苯并呋喃基和苯并噁唑基化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

总体上，本发明涉及取代的苯并呋喃基和取代的苯并噁唑基化合物，并且更具体地涉及由结构式(A)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中这些变量是如在此定义和描述的。本发明还包括具有结构式(A)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的合成和在例如治疗癌症(例如，套细胞淋巴瘤)和其他疾病及紊乱中的用途。

Description

取代的苯并呋喃基和苯并噁唑基化合物及其用途
本申请为国际申请PCT/US2014/045479进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201480046884.2，申请日为2014年7月3日，发明名称为“取代的苯并呋喃基和苯并噁唑基化合物及其用途”)的分案申请。
相关申请
本申请要求于2013年7月3日提交的美国临时申请号61/842,856，于2013年9月17日提交的美国临时申请号61/879,070，于2013年11月15日提交的美国临时申请号61/904,843，以及于2014年4月4日提交的美国临时申请号61/975,171的权益。将这些申请的全部传授内容通过引用结合在此。
发明背景
癌症仍然是现有治疗对其而言不足的疾病。例如，每年在美国非霍奇金淋巴瘤的大约66,360新增病例中，约6％的病例涉及套细胞淋巴瘤(MCL)。针对MCL的治疗包括联合疗法、化学疗法以及干细胞移植。像很多癌症，尽管针对MCL的治疗已经得到改进，但是复发仍然常见，并且观察到治疗抗性。
对有效治疗癌症如非霍奇金淋巴瘤的另外的类药化合物存在着明确需要。
发明概述
本发明涉及作为抗癌剂有用的取代的苯并呋喃基和苯并噁唑基化合物、或其药学上可接受的盐或组合物。在本发明的一个实施例中，这些取代的苯并呋喃基化合物由结构式(A)表示：
或其药学上可接受的盐，其中每个变量是如在此定义和描述的。
本发明的另一个实施例是如下组合物，该组合物包括本发明的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明的又另一个实施例是一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、或包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
不受具体理论所束缚，据信，在此描述的化合物可以调节(例如，抑制)一种或多种p21活化激酶(PAK)，例如PAK 1-6中的一种或多种。更确切地说并且不受具体理论所束缚，据信，在此描述的化合物可以结合至一种或多种PAK并且充当一种或多种PAK的别构调节剂。例如，在此描述的化合物可以通过结合至一种或多种PAK并使其去稳定或促进一种或多种PAK的降解来发挥其对一种或多种PAK的调节作用，由此调节(例如，抑制)一种或多种PAK对这一种或多种PAK下游的一种或多种蛋白质(例如，生长信号传导蛋白如Akt、ERK1/2、p90RSK、β-连环蛋白、丝切蛋白、p21和细胞周期蛋白D1)的作用。
在一个具体实施例中，I组PAK中的一种或多种(例如，PAK1、PAK2、PAK3)被抑制。例如，PAK1被抑制，PAK2被抑制，PAK3被抑制或PAK1、PAK2和PAK3的组合(如PAK1和PAK2，PAK1和PAK3，PAK2和PAK3，或PAK1、PAK2和PAK3)被抑制。在一个具体实施例中，II组PAK中的一种或多种(例如，PAK4、PAK5、PAK6)被抑制。例如，PAK4被抑制，PAK5被抑制，PAK6被抑制或PAK4、PAK5和PAK6的组合(如PAK4和PAK5，PAK4和PAK6，PAK5和PAK6，或PAK4、PAK5和PAK6)被抑制。因此，在此描述的化合物可以有用于治疗PAK介导的紊乱。
因此，在另一个实施例中，本发明是一种治疗对其有需要的受试者的PAK介导的紊乱的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、或包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的另一个实施例是本发明的化合物用于治疗受试者的癌症或PAK介导的紊乱的用途。
本发明的另一个实施例是本发明的化合物用于制造如下药剂的用途，该药剂用于治疗受试者的癌症或PAK介导的紊乱。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐和/或组合物有用于治疗多种癌症，例如淋巴瘤，并且更具体地，套细胞淋巴瘤。
附图简要说明
上述内容根据本发明的示例性实施例的以下更具体的描述应是显而易见的。
图1是SILAC实验的示意图，并且显示了该实验设计。
图2是蛋白质印迹的图像，并且显示了在U2OS细胞中用增加浓度的化合物585进行48小时处理对自噬标记(例如pAMPK、AMPK和LC3)的水平的影响。
图3是蛋白质印迹的图像，并且显示用增加浓度的化合物585进行72小时处理对两个正常细胞系(NHDF和IMR-90)的PAK4信号传导具有很小影响至没有影响，如通过磷酸-PAK4、PAK4、磷酸-丝切蛋白、丝切蛋白、磷酸-β-连环蛋白、β-连环蛋白、PARP和半胱天冬酶3的水平所指示的。
图4是当用1μM化合物585处理U2OS细胞持续一天、两天或三天所观察到的细胞周期改变的图示。
图5是作为时间的函数的平均肿瘤体积曲线图，并且显示了化合物504和510对CB-17SCID小鼠中的MDA-MB-468异种移植物的体积的影响。
图6是作为时间的函数的平均肿瘤体积曲线图，并且显示了不同浓度的化合物585对SCID小鼠中的Z-138异种移植物的体积的影响。
图7是作为时间的函数的平均肿瘤体积曲线图，并且显示了不同浓度的化合物585对SCID小鼠中的Hep 3B异种移植物的体积的影响。
图8是作为时间的函数的中值肿瘤体积(作为给药前肿瘤体积的百分比)的曲线图，并且显示了化合物667和化合物728对SCID小鼠中的Molt-4异种移植物的体积的影响。
发明详细说明
下文描述本发明的实例性实施例。
定义
本发明的化合物包括在上文中总体上描述的那些，并且通过在此披露的类别、子类别以及种类进一步说明。如在此使用的，除非另外指明，应当使用下面的定义。出于本发明的目的，根据元素周期表，CAS版本，化学和物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)，第75版对这些化学元素进行鉴定。此外，有机化学的一般原则描述于“OrganicChemistry(有机化学)”，Thomas Sorrell(托马斯·索雷尔)，University Science Books(大学科学书籍出版社)，索萨利托：1999，以及“March’s Advanced Organic Chemistry(马奇的高等有机化学)”，第5版，Smith(史密斯)，M.B.与March(玛奇)，J.编，John Wiley&Sons(约翰威利父子出版公司)，纽约：2001中，将它们的全部内容通过引用特此结合。
在本说明书之内除非另外说明，在本说明书中使用的命名法总体上遵循在Nomenclature of Organic Chemistry(有机化学命名法)，A、B、C、D、E、F、和H章节，Pergamon Press(帕加马出版社)，牛津，1979中说明的实例和规则，对于它的示例性的化学结构命名及关于化学结构命名的规则，将它通过引用结合在此。任选地，可以使用化学命名程序(ACD/ChemSketch，5.09版/2001年9月，Advanced Chemistry Development,Inc.(高等化学发展有限公司)，多伦多，加拿大)生成化合物的名称。
本发明的化合物可以具有不对称中心、手性轴以及手性平面(例如，如描述于E.L.Eliel(伊莱尔)与S.H.Wilen(威伦)，Stereo-chemistry of Carbon Compounds(碳化合物的立体化学)，John Wiley&Sons(约翰威利父子出版公司)，纽约，1994，第1119-1190页)，并且作为外消旋体、外消旋混合物以及单个的非对映异构体或者对映异构体存在，其中全部可能的异构体及其混合物(包括旋光异构体)被包括在本发明中。
“脂肪族”意指具有指定数目碳原子的被任选取代的、饱和或不饱和的、支链或直链单价烃基。
“烷基”意指具有指定数目碳原子的被任选取代的饱和脂肪族支链或直链单价烃基。因此，“(C1-C4)烷基”意指具有从1-4个碳原子以线性或支链排列的基团。“(C1-C4)烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
“亚烷基”意指具有指定数目碳原子的被任选取代的饱和脂肪族支链或直链二价烃基。因此，“(C1-C4)亚烷基”意指具有从1-4个碳原子以线性排列的二价饱和脂肪族基团，例如，-[(CH2)n]-，其中n是从1至4的整数。“(C1-C4)亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。可替代地，“(C1-C4)亚烷基”意指具有从1-4个碳原子以支链排列的二价饱和基团，例如：-[(CH2CH(CH3)(CH2)]-以及类似物。
“氨基”意指-NH2。
如在此使用的，术语“二烷基氨基”意指(烷基)2-N-，其中可以相同或不同的烷基基团是如在此所定义的。具体的二烷基氨基基团是((C1-C4)烷基)2-N-，其中烷基基团可以相同或不同。示例性二烷基氨基基团包括二甲基氨基、二乙基氨基和甲基乙基氨基。
如在此使用的，术语“单烷基氨基”意指具有化学式烷基-NH的基团，其中烷基基团是如在此所定义的。在一个方面中，单烷基氨基是(C1-C6)烷基-氨基-。示例性单烷基氨基基团包括甲基氨基和乙基氨基。
“芳基”或“芳香族”意指芳香族的碳环***。芳基部分可以是单环、稠合双环或多环的。在一个实施例中，“芳基”是6-15元单环或多环的***。芳基***包括但并不限于苯基、萘基、芴基、茚基、薁基和蒽基。
单环芳基是具有指定数目碳原子的芳香族环。
稠合双环芳基具有两个环，这两个环具有两个共用的相邻环原子。第一环是单环芳基并且第二环是单环碳环基或单环杂环基。
多环芳基具有多于两个环(例如，形成三环的环***的三个环)并且相邻环具有至少两个共用的环原子。第一环是单环芳基并且剩余的环结构是单环碳环基或单环杂环基。多环的环***包括稠环***。稠合的多环的环***具有至少两个环，这些环具有两个共用的相邻环原子。
“碳环基”意指仅具有环碳原子的环基。“碳环基”包括3-15元饱和的、部分饱和的或不饱和的脂肪族环状烃环或6-15元芳基环。碳环基部分可以是单环、稠合双环、桥联双环、螺双环或多环的。
单环碳环基是具有指定数目碳原子的饱和的或不饱和的脂肪族环状烃环或芳香族烃环。单环碳环基包括环烷基、环烯基、环炔基以及苯基。
稠合双环碳环基具有两个环，这两个环具有两个共用的相邻环原子。第一环是单环碳环基并且第二环是单环碳环基或单环杂环基。
桥联的双环碳环基具有两个环，这两个环具有三个或更多个共用的相邻环原子。第一环是单环碳环基并且第二环是单环碳环基或单环杂环基。
螺双环碳环基具有两个环，这两个环仅具有一个共用的环原子。第一环是单环碳环基并且第二环是单环碳环基或单环杂环基。
多环碳环基具有多于两个环(例如，形成三环的环***的三个环)并且相邻环具有至少一个共用的环原子。第一环是单环碳环基并且剩余的环结构是单环碳环基或单环杂环基。多环的环***包括稠合、桥联和螺环***。稠合的多环的环***具有至少两个环，这些环具有两个共用的相邻环原子。螺多环的环***具有至少两个环，这些环仅具有一个共用的环原子。桥联的多环的环***具有至少两个环，这些环具有三个或更多个共用的相邻环原子。
“环烷基”意指饱和脂肪族环状烃环。因此，“C3-C7环烷基”意指(3-7元)饱和脂肪族环状烃环的烃基。C3-C7环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基。
“杂”是指环***中至少一个碳原子成员被至少一个选自N、S和O的杂原子置换。“杂”还指非环***中至少一个碳原子成员的置换。在一些实施例中，杂环***可以具有1、2、3或4个被杂原子置换的碳原子成员。
“杂原子”是指除碳之外的原子。杂原子的实例包括氮、氧和硫。
“杂环基”意指环状的4-15元饱和或不饱和的脂肪族族或芳香族环，其中该环中的一个或多个碳原子独立地被杂原子置换。当杂原子是S时，它可以任选地是单-或二-氧合的(即-S(O)-或-S(O)2-)。杂环基可以是单环、稠合双环、桥联双环、螺双环或多环的。
“饱和杂环基”意指没有任何不饱和度(即，没有双键或三键)的脂肪族杂环基基团。它可以是单环、稠合双环、桥联双环、螺双环或多环的。
单环饱和杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、六氢嘧啶、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、四氢-2H-1,2-噻嗪、四氢-2H-1,2-噻嗪1,1-二氧化物、异噻唑烷、异噻唑烷1,1-二氧化物。
稠合双环杂环基具有两个环，这两个环具有两个共用的相邻环原子。第一环是单环杂环基并且第二环是单环碳环(如环烷基或苯基)或单环杂环基。例如，第二环是(C3-C6)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。可替代地，第二环是苯基。稠合双环杂环基的实例包括但不限于八氢环戊二烯并[c]吡咯基、吲哚啉、异吲哚啉、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、2,3-二氢苯并[d]噁唑、2,3-二氢苯并[d]噻唑、八氢苯并[d]噁唑、八氢-1H-苯并[d]咪唑、八氢苯并[d]噻唑、八氢环戊二烯并[c]吡咯、3-氮杂双环[3.1.0]己烷以及3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。
螺双环杂环基具有两个环，这两个环仅具有一个共用的环原子。第一环是单环杂环基并且第二环是单环碳环(如环烷基或饱和杂环基)或单环杂环基。例如，第二环是(C3-C6)环烷基。可替代地，第二环是(C3-C6)饱和杂环基。螺双环杂环基的实例包括但不限于氮杂螺[4.4]壬烷、7-氮杂螺[4.4]壬烷、氮杂螺[4.5]癸烷、8-氮杂螺[4.5]癸烷、氮杂螺[5.5]十一烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷。螺双环杂环基的另外的实例包括2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和2-氮杂螺[3.3]庚烷。
桥联双环杂环基具有两个环，这两个环具有三个或更多个共用的相邻环原子。第一环是单环杂环基并且另一个环是单环碳环(如环烷基或苯基)或单环杂环基。桥联双环杂环基的实例包括但不限于氮杂双环[3.3.1]壬烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氮杂双环[3.2.1]辛烷和氮杂双环[2.2.2]辛烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷。桥联双环杂环基的另外的实例包括6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷和2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
多环杂环基具有多于两个环，其中的一个是杂环基(例如，形成三环的环***的三个环)并且相邻环具有至少一个共用的环原子。多环的环***包括稠合、桥联和螺环***。稠合的多环的环***具有至少两个环，这些环具有两个共用的相邻环原子。螺多环的环***具有至少两个环，这些环仅具有一个共用的环原子。桥联的多环的环***具有至少两个环，这些环具有三个或更多个共用的相邻环原子。
“杂芳基”或“杂芳香族环”意指5-15元单价杂芳香族环基。杂芳基部分可以是单环、稠合双环或多环的。在一个实施例中，杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子。杂芳基包括但不限于呋喃、噁唑、噻吩、1,2,3-***、1,2,4-三嗪、1,2,4-***、1,2,5-噻二唑1,1-二氧化物、1,2,5-噻二唑1-氧化物、1,2,5-噻二唑、1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、1,3,5-三嗪、咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、哒嗪、吡啶、吡啶-N-氧化物、吡嗪、嘧啶、吡咯、四唑以及噻唑。双环杂芳基环包括但不限于双环[4.4.0]以及双环[4.3.0]稠环***，如吲嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶以及蝶啶。
单环杂芳基是具有指定数目碳原子的杂芳香族环。
稠合双环杂芳基具有两个环，这两个环具有两个共用的相邻环原子。第一环是单环杂芳基并且第二环是单环碳环基或单环杂环基。
多环杂芳基具有多于两个环(例如，形成三环的环***的三个环)并且相邻环具有至少两个共用的环原子。第一环是单环杂芳基并且剩余的环结构是单环碳环基或单环杂环基。多环的环***包括稠环***。稠合的多环的环***具有至少两个环，这些环具有两个共用的相邻环原子。
“卤素(halogen)”和“卤素(halo)”在此可互换地使用并且各自是指氟、氯、溴或碘。
“氯”意指-Cl。
“氟”意指-F。
“氰基”意指-CN。
“磺酸基(sulfonate)”意指-SO2H。
“烷氧基”意指通过氧连接原子连接的烷基。“(C1-C6)烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
“硫代烷氧基”意指通过硫连接原子连接的烷基。
“卤代烷基”包括单、多和全卤代烷基基团，其中每个卤素独立地选自氟、氯和溴。
应当理解的是在本发明的化合物上的取代基与取代模式可以由本领域的普通技术人员选择，从而提供化合物，这些化合物是化学稳定的，并易于由本领域中已知的技术以及下文列举的那些方法合成。通常，不论是否由术语“任选地”在它的前面，术语“被取代的”意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基置换。除非另外指明，“被任选取代的基团”可以在该基团的每个可取代的位置上具有适合的取代基，并且当在任何给定的结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指明组的取代基取代时，在每一位置的取代基可以是相同的或者不同的。可替代地，“被任选取代的基团”可以是不经取代的。
本发明考虑的取代基的组合优选地是那些结果是形成稳定的或者化学上可行的化合物。如果取代基本身被多于一个基团取代，应当理解的是这些多个基团可以是在同一个碳原子上或者是在不同的碳原子上，只要结果是得到稳定的结构。如在此使用的术语“稳定的”是指这样的化合物，当经受它们的生产、检测所容许的条件，以及在某些实施例中，它们的回收、纯化以及用于在此披露的一个或多个目的时，它们大体上不改变。
在“被任选取代的基团”的可取代原子(例如可取代碳原子)上的合适的单价取代基独立地是：卤素；卤代烷基；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被Ro或卤素(例如，氟、氯、溴或碘)取代；-CH＝CHPh，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可以被Ro取代；-CH(OH)Ro(例如，3,5-二甲基异噁唑-4-基、4-氟苯基)；-CH(CH3)Ro(例如，4,4-二氟哌啶-1-基)；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-，SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(O)NRoNRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo，-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)C(O)NRo 2；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可以如下文所定义被取代并且独立地是氢、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或5-6元碳环基或杂环基，或者尽管上文定义，两个独立发生的Ro连同它们的一个或多个***原子一起形成3-12元碳环基或杂环基，其可以如下文所定义被取代。
在一些实施例中，在“被任选取代的基团”的可取代原子(例如可取代碳原子)上的合适的单价取代基独立地是：卤素；卤代烷基；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro，-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被Ro取代；-CH＝CHPh，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可以被Ro取代；-CH(OH)(3,5-二甲基异噁唑-4-基)；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0- 4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-，SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(O)NRoNRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo，-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)C(O)NRo 2；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可以如下文所定义被取代并且独立地是氢、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或5-6元碳环基或杂环基，或者尽管上文定义，两个独立发生的Ro连同它们的一个或多个***原子一起形成3-12元碳环基或杂环基，其可以如下文所定义被取代。
在一些实施例中，在“被任选取代的基团”的可取代原子(例如可取代碳原子)上的合适的单价取代基独立地是：卤素；卤代烷基；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro，-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被Ro取代；-CH＝CHPh，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可以被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-，SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(O)NRoNRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo，-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)C(O)NRo 2；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可以如下文所定义被取代并且独立地是氢、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或5-6元碳环基或杂环基，或者尽管上文定义，两个独立发生的Ro连同它们的一个或多个***原子一起形成3-12元碳环基或杂环基，其可以如下文所定义被取代。
在Ro(或由两个独立发生的Ro连同它们的***原子一起形成的环)上的合适的单价取代基独立地是：卤素，卤代烷基，-(CH2)0-2R●，-(卤代R●)，-(CH2)0-2OH，-(CH2)0-2OR●，-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤代R●)，-CN，-N3，-(CH2)0-2C(O)R●，-(CH2)0-2C(O)OH，-(CH2)0-2C(O)OR●，-(CH2)0-2SR●，-(CH2)0-2SH，-(CH2)0-2NH2，-(CH2)0-2NHR●，-(CH2)0-2NR● 2，-NO2，-SiR● 3，-OSiR● 3，-C(O)SR●，-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每个R●未被取代或其前有“卤代(halo)”的情况是仅由一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环。Ro的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括＝O和＝S。
如在此使用的，“杂芳基取代基”是指杂芳基基团上的取代基。此类取代基包括用于可取代原子的合适的单价取代基，如上所述。优选的杂芳基取代基包括卤素；-(CH2)0- 4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro,-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；或-(CH2)0-4N(Ro)2，其中每个Ro在上文被定义并且可以如上文所定义被取代。特别优选的杂芳基取代基包括氢，卤素；(C1-C4)烷基；(C1-C4)卤代烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)硫代烷氧基；-NO2；-CN；-N3；或-N(Ro)2，其中每个Ro在上文被定义并且可以如上文所定义被取代。
在“被任选取代的基团”的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括以下各项：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-以及-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立发生的R*选自氢、可以如以下所定义被取代的C1-6脂肪族或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环。结合到“被任选取代的”基团的邻位上的可取代碳上的适合的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立发生的R*选自氢，可以如下文所定义被取代的C1-6脂肪族，或者具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环。
R*的脂肪族基团上的适合的取代基包括卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2以及-NO2，其中每个R●是未被取代的或其前有“卤代”的情况是仅由一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族，-CH2Ph，-O(CH2)0- 1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环。
“被任选取代的基团”的可取代氮上的合适取代基包括 以及其中每个独立地是氢，可以如下文所定义被取代的C1-6脂肪族，未被取代的-OPh，或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环，或者尽管上文定义，两个独立发生的连同它们的一个或多个***原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未被取代的3-12元饱和的、部分不饱和的或芳基的单环的或双环的环。
的脂肪族基团上的适合的取代基独立地是卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●是未被取代的或其前有“卤代”的情况是仅由一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳基的环。
如在此使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织相接触，而无不当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。这些药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，S.M.Berge(贝尔热)等人在J.Pharmaceutical Sciences(药物科学杂志)，1977，66，1-19中详细描述了这些药学上可接受的盐，将其相关传授内容通过引用以其全文结合在此。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适当的无机的和有机的酸以及碱的盐，这些盐与患者的治疗兼容。
药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其他方法(如离子交换法)形成的盐。其他药学上可接受的酸加成盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、硫酸月桂盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
在一些实施例中，形成适合的盐的示例性无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸与磷酸以及酸金属盐如磷酸氢二钠与硫酸氢钾。形成适合的盐的说明性有机酸包括单羧酸、双羧酸以及三羧酸。说明性的此类酸是例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸以及其他磺酸如甲磺酸与2-羟基乙磺酸。可以形成单酸盐或二酸盐，并且此类盐能以水合、溶剂化或大体上无水形式存在。通常，这些化合物的酸加成盐与它们的游离碱形式相比较，在水中以及不同的亲水有机溶剂中是更加易溶的，并且通常展示出更高的熔点。
在一些实施例中，具有化学式I的化合物的酸加成盐最适合从药学上可接受的酸形成，并且包括例如那些与无机酸，例如盐酸、硫酸或磷酸以及有机酸，例如琥珀酸、马来酸、乙酸或富马酸形成的。
其他非药学上可接受的盐，例如草酸盐可以用于例如针对实验室中使用的，或者针对后续转化成药学上可接受的酸加成盐的具有化学式I的化合物的离析。本发明的化合物的碱加成盐(如钠、钾和铵盐)、溶剂化物以及水合物也包括在本发明的范围之内。通过应用本领域的普通技术人员熟知的标准技术可以完成从给定的化合物的盐到希望的化合物的盐的转化。
“药学上可接受的碱加成盐”是由化学式I表示的这些酸性化合物的任何无毒的有机的或者无机的碱加成盐，或其任何中间体。形成适合的盐的说明性无机碱包括但不限于锂、钠、钾、钙、镁或者钡的氢氧化物。形成适合的盐的说明性有机碱包括脂肪族的、脂环族的或者芳香族的有机胺，如甲胺、三甲基胺以及甲基吡啶或者氨。适当的盐的选择可能是重要的，使得酯官能度(如果有的话)在分子中的其他地方是不水解的。用于适当的盐的选择标准是本领域的普通技术人员熟知的。
衍生自适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵以及N+(C1-4烷基)4盐类。代表性碱或者碱土金属盐类包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐包括，在适当的情况下，无毒的铵，季铵以及使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐以及芳基磺酸盐形成的胺阳离子。
药学上可接受的盐包括(C1-C6)烷基卤盐。在此描述的化合物的(C1-C6)烷基卤盐可以例如通过以下方式形成：将具有化学式II的化合物(例如，其中q是0)用(C1-C6)烷基卤盐处理，由此烷基化氮原子(例如，处于化学式II中的基团-[C(R4a)(R4b)]n-的β位的氮原子)并且形成具有化学式II的化合物的(C1-C6)烷基卤盐。(C1-C6)烷基卤盐的实例包括甲基碘和乙基碘。
除非另行说明，在此描绘的结构还意味着包括该结构的所有同分异构的(例如，对映异构体的、非对映异构体的以及几何学的(或者构象的))形式；例如，对每个不对称中心的R与S构型，Z与E双键异构体以及Z与E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体连同对映异构体的、非对映异构体的以及几何学的(或者构象的)混合物在本发明的范围之内。除非另行说明，本发明的化合物的所有互变异构形式在本发明的范围之内。
此外，除非另行说明，在此描绘的结构还意味着包括，不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，通过用氘或氚置换氢，或者用13C-或14C-富集的碳置换碳产生的化合物在本发明的范围之内。此类化合物例如作为分析工具，在生物学测定中的探针，或者依照本发明的治疗剂是有用的。例如，在变量R1的情况下，该(C1-C4)烷基或-O-(C1-C4)烷基可以被适当地氚化(例如-CD3、-OCD3)。
术语“立体异构体”是通用术语，用于仅在它们的原子在空间的取向不同的单个分子的所有异构体。它包括镜像异构体(对映异构体)、几何(顺/反)异构体以及具有多于一个彼此不成镜像的手性中心的化合物的异构体(非对映异构体)。
术语“药学上可接受的载体”意指无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、佐剂或者其他与活性成分混合以便于容许药物组合物(即，能够给予患者的剂型)的形成的材料。这样一种载体的一个实例是典型地用于肠胃外给予的药学上可接受的油。这些药学上可接受的载体在本领域中是熟知的。
当介绍在此披露的要素时，冠词“一个/一种(a/an)”、“该(the)”以及“所述(said)”意在表明有一个或者多个这种要素。术语“包括(comprising)”、“具有(having)”和“包括(including)”旨在是开放式的并且意指除列出的要素之外还可以存在另外的要素。
本发明的化合物
本发明的第一实施例是由结构式A表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是-C(R30)-或-N-；
R30是氢、氘、(C1-C4)烷基或卤素；
Y选自-C(R8)＝C(R6)-R5-N(R7)-*和-N(R7)-R5-C(R6)＝C(R8)-*，其中“*”表示直接与-[C(R3a)(R3b)]m-邻近的Y的一部分；
R5选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-；
R6选自氢、CN和(C1-C4)烷基；
R7选自氢、(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；并且
R8选自氢和(C1-C4)烷基；
Z是-C(H)-或-N-；
每个R1独立地选自碳环基、杂环基、卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-O-卤代(C1-C4)烷基、氰基、磺酸基以及-S(O)0-2(C1-C4)烷基；
R2是杂芳基或芳基；
R3a和R3b(如果存在的话)中每个独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
R4a和R4b(如果存在的话)中每个独立地选自氢、(C1-C4)烷基以及(C3-C6)环烷基；
R9是碳环基或杂环基；
m是0、1或2；
n是0或1；并且
当Z是-C(H)-时，p是0、1、2或3，并且当Z是-N-时，p是0、1或2，其中：
每个芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、烷基或环烷基被任选地且独立地取代。
在第一实施例的第一方面中，R2是被任选取代的并且选自吡啶基、异噁唑基、噻唑基、哒嗪基以及苯基。剩余的变量的值是如第一实施例中所描述的。
在第一实施例的第二方面中，R2选自6-氨基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、噻唑-4-基、哒嗪-3-基、4-氨基苯基以及6-(二甲基氨基)吡啶-3-基。剩余的变量的值是如第一实施例或其第一方面中所描述的。
在第一实施例的第三方面中，R4a和R4b(如果存在的话)中每个是氢。剩余的变量的值是如第一实施例或其第一或第二方面中所描述的。
在第一实施例的第四方面中，n是0。剩余的变量的值是如第一实施例或其第一至第三方面中所描述的。
在第一实施例的第五方面中，Y是-C(R8)＝C(R6)-R5-N(R7)-*。剩余的变量的值是如第一实施例或其第一至第四方面中所描述的。
在第一实施例的第六方面中，Y是-CH＝CH-C(O)-NH-*。剩余的变量的值是如第一实施例或其第一至第五方面中所描述的。
在第一实施例的第七方面中，m是1或2。剩余的变量的值是如第一实施例或其第一至第六方面中所描述的。
在第一实施例的第八方面中，m是1。剩余的变量的值是如第一实施例或其第一至第九方面中所描述的。
在第一实施例的第九方面中，R3a和R3b(如果存在的话)中每个独立地选自氢和甲基。剩余的变量的值是如第一实施例或其第一至第八方面中所描述的。
在第一实施例的第十方面中，R3a和R3b(如果存在的话)中每个是氢。剩余的变量的值是如第一实施例或其第一至第九方面中所描述的。
在第一实施例的第十一方面中，X是-C(H)-。剩余的变量的值是如第一实施例或其第一至第十方面中所描述的。
在第一实施例的第十二方面中，X是-N-。剩余的变量的值是如第一实施例或其第一至第十一方面中所描述的。
在第一实施例的第十三方面中，p是0或1。剩余的变量的值是如第一实施例或其第一至第十二方面中所描述的。
在第一实施例的第十四方面中，p是1。剩余的变量的值是如第一实施例或其第一至第十三方面中所描述的。
在第一实施例的第十五方面中，每个R1独立地选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、被任选取代的(C1-C4)烷基以及被任选取代的-O-(C1-C4)烷基。剩余的变量的值是如第一实施例或其第一至第十四方面中所描述的。
在第一实施例的第十六方面中，R9任选地并且独立地被1、2或3个取代基取代并且是苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基。剩余的变量的值是如第一实施例或其第一至第十五方面中所描述的。
在第一实施例的第十七方面中，Y是-NH-C(O)-CH＝CH-*或-CH＝CH-C(O)-NH-*。剩余的变量的值是如第一实施例或其第一至第十六方面中所描述的。
在第一实施例的第十八方面中，R9是：
苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；
在相对于其附接点的间位或对位被一个取代基取代，该取代基选自-C(O)(C1-C4)烷基；-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；-S(O)2NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；以及-C(O)NHNHR12，其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基；并且
进一步任选地被1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基。
剩余的变量的值是如第一实施例或其第一至第十七方面中所定义的。
在第一实施例的第十九方面中，该化合物由结构式I表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是-C(H)-或-N-；
Y选自-C(R8)＝C(R6)-R5-N(R7)-*和-N(R7)-R5-C(R6)＝C(R8)-*，其中“*”表示直接与-[C(R3a)(R3b)]m-邻近的Y的一部分；
R5选自-C(O)-和-S(O)2-；
R6选自氢、CN和(C1-C4)烷基；
R7和R8各自独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
每个R1独立地选自碳环基、杂环基、卤素(例如，氟、氯、溴、碘)、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氰基、磺酸基以及-S(O)0-2(C1-C4)烷基；
R2是杂芳基或芳基；
R3a和R3b(如果存在的话)中每个独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
R4a和R4b(如果存在的话)中每个独立地选自氢、(C1-C4)烷基以及(C3-C6)环烷基；
R9是碳环基或杂环基；
m是0、1或2；
n是0或1；并且
p是0、1、2或3，其中：
每个芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、烷基或环烷基被任选地且独立地取代。变量的替代值是如第一实施例或其第一至第十八方面中所定义的。
在第一实施例的第二十方面中，R2是被任选取代的苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的被任选取代的C5-C6杂芳基。剩余的变量的值是如第一实施例或其第一至第十九方面中所描述的。
在第一实施例的第二十一方面中，R2任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：氨基、卤素、C1-C4烷基以及C1-C4卤代烷基。变量的值是如第一实施例或其第一至第二十方面中所描述的。
在第一实施例的第二十二方面中，R9被一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C0-C4亚烷基)NR11R12、-S(O)2NR11R12以及-C(O)NR13NR11R12，其中：
R11和R12各自独立地是氢、被任选取代的C1-C4烷基、被任选取代的碳环基或被任选取代的杂环基；或者
R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的杂环基；并且
R13是氢或被任选取代的(C1-C4)烷基。
剩余的变量(即，除R11、R12和R13之外的变量)的值和剩余的变量(即，除R9之外的变量)的任选取代基是如第一实施例或其第一至第二十一方面中所描述的。
在第一实施例的第二十三方面中，R9被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素；(C1-C4)烷基；(C1-C4)卤代烷基；-C(O)(C1-C4)烷基；-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；-S(O)2NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；以及-C(O)NHNHR12，其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基。剩余的变量(即，除R11和R12之外的变量)的值和剩余的变量(即，除R9之外的变量)的任选取代基是如第一实施例或其第一至第二十二方面中所描述的。
在第一实施例的第二十四方面中，R9被一个选自以下各项的取代基取代：-C(O)(C1-C4)烷基；-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；-S(O)2NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；以及-C(O)NHNHR12，其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基；并且进一步被1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、被任选取代的(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基。剩余的变量(即，除R11和R12之外的变量)的值和剩余的变量(即，除R9之外的变量)的任选取代基是如第一实施例或其第一至第二十三方面中所描述的。
在第一实施例的第二十五方面中，由R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基以及(C1-C3)烷氧基。变量的值和剩余的变量(即，除R11和R12之外的变量)的任选取代基是如在第一实施例或其第一至第二十四方面中所定义的。
本发明的第二实施例是由结构式B表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z是-N-或-C(H)-；并且
Z1、Z2、Z3和Z4中每个独立地选自N和C(R10)，其中：
Z1、Z2、Z3和Z4中不多于一个是氮，并且
每个R10独立地是氢或适合的杂芳基取代基。
结构式B中的剩余变量的值和替代值以及任选取代基是如第一实施例或其任何方面中所定义的。
在第二实施例的第一方面中，结构式II中的由表示的化合物的部分选自：以及并且任选地进一步被取代。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一实施例或其任何方面或者第二实施例中所描述的。
在第二实施例的第二方面中，结构式II中的由表示的化合物的部分是剩余的变量的值和任选的取代基是如第一实施例或其任何方面或者第二实施例或其第一方面中所描述的。
在第二实施例的第三方面中，该化合物由结构式II表示：
或其药学上可接受的盐。结构式II中的变量的值和替代值以及任选的取代基是如第一实施例或其任何方面或者第二实施例或其第一或第二方面中所描述的。
在第二实施例的第四方面中，每个R10独立地是氢、氨基、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一实施例或其任何方面或者第二实施例或其第一至第三方面中所描述的。
本发明的第三实施例是由结构式III或IV表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a选自氢、卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-O-卤代(C1-C4)烷基、(C3-C12)碳环基和(C3-C12)杂环基，其中每个烷基、碳环基和杂环基任选地且独立地被取代；并且
R9a是被任选取代的芳基或被任选取代的杂芳基。
结构式III和IV中的剩余变量的值和替代值以及结构式III和IV中的所有变量的任选取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面中所定义的。
在第三实施例的第一方面中，R1a选自氢、氟、氯、-CF3、-CHF2、-OCH3以及-C(CH3)3。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例中所定义的。
在第三实施例的第二方面中，R1a选自氟、氯、-CF3以及-CHF2。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一方面中所定义的。
在第三实施例的第三方面中，R1a是氯或-CF3。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一或第二方面中所定义的。
在第三实施例的第四方面中，R9a任选地并且独立地被1、2或3个取代基取代并且是苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一至第三方面中所定义的。
在第三实施例的第五方面中，R9a被一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C0-C4亚烷基)NR11R12、-S(O)2NR11R12以及-C(O)NR13NR11R12，其中：
R11和R12各自独立地是氢、被任选取代的C1-C4烷基、被任选取代的碳环基或被任选取代的杂环基；或者
R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的杂环基；并且
R13是氢或被任选取代的(C1-C4)烷基。
剩余的变量(即，除R11、R12和R13之外的变量)的值和剩余的变量(即，除R9a之外的变量)的任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一至第四方面中所定义的。
在第三实施例的第六方面中，R9a被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素；(C1-C4)烷基；(C1-C4)卤代烷基；-C(O)(C1-C4)烷基；-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；-S(O)2NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；以及-C(O)NHNHR12，其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基。剩余的变量(即，除R11和R12之外的变量)的值和剩余的变量(即，除R9a之外的变量)的任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一至第五方面中所定义的。
在第三实施例的第七方面中，R9a被一个选自以下各项的取代基取代：-C(O)(C1-C4)烷基；-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；-S(O)2NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；以及-C(O)NHNHR12，其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基；并且进一步被1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基。剩余的变量(即，除R11和R12之外的变量)的值和剩余的变量(即，除R9a之外的变量)的任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一至第六方面中所定义的。
在第三实施例的第八方面中，R9a是：
苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；
在相对于其附接点的间位或对位被一个取代基取代，该取代基选自-C(O)(C1-C4)烷基；-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；-S(O)2NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；以及-C(O)NHNHR12，其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基；并且
进一步任选地被1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基。
剩余的变量(即，除R9a、R11和R12之外的变量)的值和任选的取代基以及剩余的变量(即，除R9a之外的变量)的任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一至第七方面中所定义的。
在第三实施例的第九方面中，R9a选自4-(吗啉代磺酰基)苯基、5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基、4-(吗啉-4-羰基)苯基、3-(吗啉-4-羰基)苯基、5-乙酰基噻吩-2-基、4-(2-(吡嗪-2-基)肼-1-羰基)苯基、4-(2-吗啉代乙酰基)苯基、4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)、4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苯基、4-(3,3-二甲基吗啉-4-羰基)苯基、4-(2,2-二甲基吗啉-4-羰基)苯基、4-(2-(吡啶-2-基)肼-1-羰基)苯基、4-(3-氟吡咯烷-1-羰基)苯基、4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基、4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基、4-((3-氟吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基、4-((3-氟氮杂环丁-1-基)磺酰基)苯基、5-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基、5-氟-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基、4-(2-吗啉代-2-氧代乙酰基)苯基、2-(吗啉-4-羰基)嘧啶-5-基、2,5-二氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基、2,3-二氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基、3-氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基、6-(吗啉-4-羰基)哒嗪-3-基、4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)苯基、4-氨基羰基苯基、2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯并呋喃-2-基以及2-甲基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一至第八方面中所定义的。
在第三实施例的第十方面中：
R1a选自氢、卤素、卤代(C1-C4)烷基、被任选取代的(C1-C4)烷基以及被任选取代的-O-(C1-C4)烷基；并且
R9a是被任选取代的芳基或被任选取代的杂芳基。剩余的变量的值和所有变量的任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一至第九方面中所定义的。
在第三实施例的第十一方面中：
R1a选自被任选取代的(C3-C12)碳环基和被任选取代的(C3-C12)杂环基；并且
R9a是被任选取代的芳基或被任选取代的杂芳基。剩余的变量的值和所有变量的任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一至第十方面中所定义的。
在第三实施例的第十二方面中，R1a选自被任选取代的(C6-C12)芳基和被任选取代的(C5-C12)杂芳基。剩余的变量的值和所有变量的任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一至第十一方面中所定义的。
在第三实施例的第十三方面中，R1a选自被任选取代的苯基和被任选取代的(C6)杂芳基。剩余的变量的值和所有变量的任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一至第十二方面中所定义的。
在第三实施例的第十四方面中，该化合物是由结构式III表示的或其药学上可接受的盐。结构式III中的变量的值和替代值以及任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一至第十三方面中所定义的。
在第三实施例的第十五方面中，该化合物是由结构式IV表示的或其药学上可接受的盐。结构式IV中的变量的值和替代值以及任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一至第十三方面中所定义的。
在第三实施例的第十六方面中：
R1a选自氢、卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、(C3-C12)碳环基和(C3-C12)杂环基，其中每个烷基、碳环基和杂环基任选地且独立地被取代；并且
R9a是被任选取代的芳基或被任选取代的杂芳基。剩余的变量的值和所有变量的任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一至第十五方面中所定义的。
在第三实施例的第十七方面中，R9a是：
苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；
在相对于其附接点的间位或对位被一个取代基取代，该取代基选自-C(O)(C1-C4)烷基；-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；-S(O)2NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；以及-C(O)NHNHR12，其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基；并且
进一步任选地被1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基。
剩余的变量(即，除R9a、R11和R12之外的变量)的值和剩余的变量(即，除R9a之外的变量)的任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一至第十六方面中所定义的。
在第三实施例的第十八方面中，由R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成的杂环基任选地被1、2、3或4个(优选1或2个)独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基以及(C1-C3)烷氧基。所有变量的值和剩余的变量(即，除R11和R12之外的变量)的任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一至第十七方面中所定义的。
在第三实施例的第十九方面中，由R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成的杂环基任选地被1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素(例如，氟)、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基(例如，三氟甲基)、羟基、(C1-C3)烷氧基(例如，甲氧基)以及卤代(C1-C3)烷氧基(例如，三氟甲氧基)。所有变量的值和剩余的变量(即，除R11和R12之外的变量)的任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一至第十八方面中所定义的。
在第三实施例的第二十方面中，R1a的碳环基或杂环基任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素(例如，氟、氯)、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基(例如，三氟甲基)、羟基、(C1-C3)烷氧基(例如，甲氧基)以及卤代(C1-C3)烷氧基(例如，三氟甲氧基)。所有变量的值和剩余的变量(即，除R1a之外的变量)的任选的取代基是如第一或第二实施例或前述任何方面或者第三实施例或其第一至第十九方面中所定义的。
本发明的第四实施例是由结构式V或VI表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m′是1或2。剩余的变量的值和替代值以及任选的取代基是如第一至第三实施例或前述任何方面中所描述的。
在第四实施例的第一方面中，R1a选自氟、氯、-CF3、-CHF2、-C(CH3)3和-OCH3；并且R9a任选地且独立地被1、2或3个取代基取代并且是苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基。剩余的变量(即，除R1a和R9a之外的变量)的值和所有变量的任选的取代基是如第一至第三实施例或前述任何方面或者第四实施例中所定义的。
在第四实施例的第二方面中，R9a是：
苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；
在相对于其附接点的间位或对位被一个取代基取代，该取代基选自-C(O)(C1-C4)烷基；-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；-S(O)2NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；以及-C(O)NHNHR12，其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基；并且
进一步任选地被1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基。
剩余的变量(即，除R9a、R11和R12之外的变量)的值和剩余的变量(即，除R9a之外的变量)的任选的取代基是如第一至第三实施例或前述任何方面或者第四实施例或其第一方面中所定义的。
在第四实施例的第三方面中，R2是被任选取代的吡啶基。剩余的变量的值和所有变量的任选的取代基是如第一至第三实施例或前述任何方面或者第四实施例或其第一或第二方面中所定义的。
在第四实施例的第四方面中，R9a选自4-(吗啉代磺酰基)苯基、5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基、4-(吗啉-4-羰基)苯基、3-(吗啉-4-羰基)苯基、5-乙酰基噻吩-2-基、4-(2-(吡嗪-2-基)肼-1-羰基)苯基、4-(2-吗啉代乙酰基)苯基、4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)、4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苯基、4-(3,3-二甲基吗啉-4-羰基)苯基、4-(2,2-二甲基吗啉-4-羰基)苯基、4-(2-(吡啶-2-基)肼-1-羰基)苯基、4-(3-氟吡咯烷-1-羰基)苯基、4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基、4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基、4-((3-氟吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基、4-((3-氟氮杂环丁-1-基)磺酰基)苯基、5-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基、5-氟-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基、4-(2-吗啉代-2-氧代乙酰基)苯基、2-(吗啉-4-羰基)嘧啶-5-基、2,5-二氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基、2,3-二氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基、3-氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基、6-(吗啉-4-羰基)哒嗪-3-基以及4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)苯基。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一至第三实施例或前述任何方面或者第四实施例或其第一至第三方面中所定义的。
在第四实施例的第五方面中，m′是1。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一至第三实施例或前述任何方面或者第四实施例或其第一至第四方面中所定义的。
在第四实施例的第六方面中，R2选自6-氨基吡啶-3-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基以及噻唑-4-基。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一至第三实施例或前述任何方面或者第四实施例或其第一至第五方面中所定义的。
在第四实施例的第七方面中，该化合物是由结构式V表示的或其药学上可接受的盐。结构式V中的变量的值和替代值以及任选的取代基是如第一至第三实施例或前述任何方面或者第四实施例或其第一至第六方面中所定义的。
在第四实施例的第八方面中，该化合物是由结构式VI表示的或其药学上可接受的盐。结构式VI中的变量的值和替代值以及任选的取代基是如第一至第三实施例或前述任何方面或者第四实施例或其第一至第七方面中所定义的。
在第四实施例的第九方面中，R1a选自氟、氯、-CF3、-CHF2、-C(CH3)3、-OCH3和-OCF3；并且R9a任选地且独立地被1、2或3个取代基取代并且是苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基。剩余的变量(即，除R1a和R9a之外的变量)的值和所有变量的任选的取代基是如第一至第三实施例或前述任何方面或者第四实施例或其第一至第八方面中所定义的。
在第四实施例的第十方面中：
m′是1或2；
R1a是卤素、卤代(C1-C4)烷基(例如，三氟甲基)、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(例如，甲氧基)、-O-卤代(C1-C4)烷基(例如，三氟甲氧基)、被任选取代的(C5-C12)芳基或被任选取代的(C5-C12)杂芳基；并且
R9a任选地并且独立地被1、2或3个取代基取代并且是苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基。剩余的变量(即，除m′、R1a和R9a之外的变量)的值和所有变量的任选的取代基是如第一至第三实施例或前述任何方面或者第四实施例或其第一至第九方面中所定义的。
在第四实施例的第十一方面中，R9a被一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C0-C4亚烷基)NR11R12、-S(O)2NR11R12以及-C(O)NR13NR11R12，其中：
R11和R12各自独立地是氢、被任选取代的C1-C4烷基、被任选取代的碳环基或被任选取代的杂环基；或者
R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的杂环基；并且
R13是氢或被任选取代的(C1-C4)烷基。
剩余的变量(即，除R11、R12和R13之外的变量)的值和剩余的变量(即，除R9a之外的变量)的任选的取代基是如第一至第三实施例或前述任何方面或者第四实施例或其第一至第十方面中所定义的。
在第四实施例的第十二方面中，R9a被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素；(C1-C4)烷基；(C1-C4)卤代烷基；-C(O)(C1-C4)烷基；-C(O)(C1-C1亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；-S(O)2NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；以及-C(O)NHNHR12，其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基。剩余的变量(即，除R11和R12之外的变量)的值和剩余的变量(即，除R9a之外的变量)的任选的取代基是如第一至第三实施例或前述任何方面或者第四实施例或其第一至第十一方面中所定义的。
在第四实施例的第十三方面中，R9a被一个选自以下各项的取代基取代：-C(O)(C1-C4)烷基；-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；-S(O)2NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；以及-C(O)NHNHR12，其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基；并且进一步被1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、被任选取代的(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基。剩余的变量(即，除R11和R12之外的变量)的值和剩余的变量(即，除R9a之外的变量)的任选的取代基是如第一至第三实施例或前述任何方面或者第四实施例或其第一至第十二方面中所定义的。
在第四实施例的第十四方面中，由R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基以及(C1-C3)烷氧基。所有变量的值和剩余的变量(即，除R11和R12之外的变量)的任选的取代基是如第一至第三实施例或前述任何方面或者第四实施例或其第一至第十三方面中所定义的。
在第四实施例的第十五方面中，由R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成的杂环基任选地被1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素(例如，氟)、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基(例如，三氟甲基)、羟基、(C1-C3)烷氧基(例如，甲氧基)以及卤代(C1-C3)烷氧基(例如，三氟甲氧基)。所有变量的值和剩余的变量(即，除R11和R12之外的变量)的任选的取代基是如第一至第三实施例或前述任何方面或者第四实施例或其第一至第十三方面中所定义的。
本发明的第五实施例是由结构式VII或VIII表示的化合物：
或其药学上可接受的盐。结构式VII和VIII中的变量的值和替代值以及任选的取代基是如第一至第四实施例或前述任何方面中所描述的。
在第五实施例的第一方面中，R1a选自氯、-CF3以及-OCH3。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一至第四实施例或前述任何方面或者第五实施例中所定义的。
在第五实施例的第二方面中，R9a选自4-(吗啉代磺酰基)苯基、5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基、4-(吗啉-4-羰基)苯基)以及3-(吗啉-4-羰基)苯基。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一至第四实施例或前述任何方面或者第五实施例或其第一方面中所定义的。
在第五实施例的第三方面中，该化合物是由结构式VII表示的或其药学上可接受的盐。结构式VII中的变量的值和替代值以及任选的取代基是如第一至第四实施例或前述任何方面或者第五实施例或其第一或第二方面中所定义的。
在第五实施例的第四方面中，该化合物是由结构式VIII表示的或其药学上可接受的盐。结构式VIII中的变量的值和替代值以及任选的取代基是如第一至第四实施例或前述任何方面或者第五实施例或其第一或第二方面中所定义的。
本发明的第六实施例是由结构式VII表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
m′是1或2；
R1a是卤素、卤代(C1-C4)烷基(例如，三氟甲基)、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(例如，甲氧基)、-O-卤代(C1-C4)烷基(例如，三氟甲氧基)、被任选取代的(C5-C12)芳基或被任选取代的(C5-C12)杂芳基；并且
R9a任选地并且独立地被1、2或3个取代基取代并且是苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基。变量R1a和R9a的任选取代基是如第一至第五实施例或前述任何方面中所定义的。
在第六实施例的第一方面中，R1a是被任选取代的C6芳基或被任选取代的(C5-C6)杂芳基。剩余的变量(即，除R1a之外的变量)的值和所有变量的任选的取代基是如第一至第五实施例或前述任何方面或者第六实施例中所定义的。
在第六实施例的第二方面中，R1a是被任选取代的苯基。剩余的变量(即，除R1a之外的变量)的值和所有变量的任选的取代基是如第一至第五实施例或前述任何方面或者第六实施例或其第一方面中所定义的。
在第六实施例的第三方面中，R1a是被任选取代的C5-6杂芳基。剩余的变量(即，除R1a之外的变量)的值和所有变量的任选的取代基是如第一至第五实施例或前述任何方面或者第六实施例或其第一或第二方面中所定义的。
在第六实施例的第四方面中，R1a是被任选取代的吡啶。剩余的变量(即，除R1a之外的变量)的值和所有变量的任选的取代基是如第一至第五实施例或前述任何方面或者第六实施例或其第一至第三方面中所定义的。
在第六实施例的第五方面中，m′是1。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一至第五实施例或前述任何方面或者第六实施例或其第一至第四方面中所定义的。
在第六实施例的第六方面中，R1a是卤素、卤代(C1-C4)烷基(例如，三氟甲基)、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(例如，甲氧基)或-O-卤代(C1-C4)烷基(例如，三氟甲氧基)。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一至第五实施例或前述任何方面或者第六实施例或其第一至第五方面中所定义的。
在第六实施例的第七方面中，R1a是被任选取代的(C5-C12)芳基或被任选取代的(C5-C12)杂芳基。剩余的变量(即，除R1a之外的变量)的值和所有变量的任选的取代基是如第一至第五实施例或前述任何方面或者第六实施例或其第一至第六方面中所定义的。
在第六实施例的第八方面中，R1a的芳基或杂芳基(例如，(C5-C12)芳基、(C5-C12)杂芳基、(C5-C6)杂芳基、苯基、吡啶基)任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素(例如，氟、氯)、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基(例如，三氟甲基)、羟基、(C1-C3)烷氧基(例如，甲氧基)以及卤代(C1-C3)烷氧基(例如，三氟甲氧基)。所有变量的值和剩余的变量(即，除R1a之外的变量)的任选的取代基是如第一至第五实施例或前述任何方面或者第六实施例或其第一至第七方面中所定义的。
本发明的第七实施例是由结构式IX表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
m′是1或2；
R1a是卤素、卤代(C1-C4)烷基(例如，三氟甲基)、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(例如，甲氧基)、-O-卤代(C1-C4)烷基(例如，三氟甲氧基)、被任选取代的(C5-C15)芳基或被任选取代的(C5-C15)杂芳基；
Z5是-N-或-C(H)-；
R20是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O-(C0-C4亚烷基)碳环基、-O-(C0-C4亚烷基)杂环基、-C(H)(OH)-碳环基、-C(H)(OH)-杂环基、-C(H)(CH3)-碳环基、-C(H)(CH3)-杂环基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(S)(C1-C4)烷基、-C(O)(C0-C4亚烷基)NR11R12、-C(S)(C0-C4亚烷基)NR11R12、-S(O)2(C1-C4)烷基、-S(O)2NR11R12或-C(O)NR13NR11R12，其中：
R11和R12各自独立地是氢、被任选取代的C1-C4烷基、被任选取代的碳环基或被任选取代的杂环基；或者
R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的杂环基；并且
R13是氢或被任选取代的(C1-C4)烷基；
每个R21(如果存在的话)独立地是卤素；并且
如果Z5是-C(H)-，q是0、1、2、3或4，并且如果Z5是-N-，q是0、1、2或3。结构式IX中的变量的替代值和任选的取代基是如第一至第六实施例或前述任何方面中所描述的。
在第七实施例的第一方面中，q是0、1或2，优选0或1。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一至第六实施例或前述任何方面或者第七实施例中所定义的。
在第七实施例的第二方面中，对于每次出现并且如果存在的话，R21是氟。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一至第六实施例或前述任何方面或者第七实施例或其第一方面中所定义的。
在第七实施例的第三方面中，R20是-C(O)(C0-C4亚烷基)NR11R12或-C(S)(C0-C4亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的被任选取代的(C3-C7)杂环基。剩余的变量(即，除R20、R11和R12之外的变量)的值和所有变量的任选的取代基是如第一至第六实施例或前述任何方面或者第七实施例或其第一或第二方面中所定义的。
在第七实施例的第四方面中，Z5是-C(H)-。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一至第六实施例或前述任何方面或者第七实施例或其第一至第三方面中所定义的。
在第七实施例的第五方面中，Z5是-N-。剩余的变量的值和任选的取代基是如第一至第六实施例或前述任何方面或者第七实施例或其第一至第四方面中所定义的。
在第七实施例的第六方面中，该化合物由结构式X表示：
或其药学上可接受的盐。结构式X中的变量的值和替代值以及任选的取代基是如第一至第六实施例或前述任何方面或者第七实施例或其第一至第五方面中所描述的。
第八实施例是由结构式XI表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
m′是1或2，优选1；
Z5是-N-或-C(H)-；
Z6和Z7中每个独立地是-N-或-C(H)-，优选-C(H)-，其中Z6和Z7中不多于一个是氮；
每个R21(如果存在的话)独立地是卤素(例如，氟)；
每个R22(如果存在的话)独立地是卤素(例如，氟、氯)、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基(例如，三氟甲基)、羟基、(C1-C3)烷氧基(例如，甲氧基)或卤代(C1-C3)烷氧基(例如，三氟甲氧基)，优选卤素；
如果Z5是-C(H)-，q是0、1、2、3或4，并且如果Z5是-N-，q是0、1、2或3；并且
q′是0、1、2或3，优选0、1或2，更优选0或1。结构式XI中的剩余变量的值和替代值是如第一至第七实施例或前述任何方面中所描述的。
在第八实施例的第一方面中，Z6和Z7各自是-C(H)-。剩余的变量的值是如第一至第七实施例或前述任何方面或者第八实施例中所描述的。
在第八实施例的第二方面中，Z6是-N-并且Z7是-C(H)-。剩余的变量的值是如第一至第七实施例或前述任何方面或者第八实施例或其第一方面中所描述的。
在第八实施例的第三方面中，Z6是-C(H)-并且Z7是-N-。剩余的变量的值是如第一至第七实施例或前述任何方面或者第八实施例或其第一或第二方面中所描述的。
第九实施例是由结构式XII表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
m′是1或2，优选1；
Z5是-N-或-C(H)-；
Z6和Z7中每个独立地是-N-或-C(H)-，优选-C(H)-，其中Z6和Z7中不多于一个是氮；
R20是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O-(C0-C4亚烷基)碳环基、-O-(C0-C4亚烷基)杂环基、-C(H)(OH)-碳环基、-C(H)(OH)-杂环基、-C(H)(CH3)-碳环基、-C(H)(CH3)-杂环基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(S)(C1-C4)烷基、-C(O)(C0-C4亚烷基)NR11R12、-C(S)(C0-C4亚烷基)NR11R12、-S(O)2(C1-C4)烷基、-S(O)2NR11R12或-C(O)NR13NR11R12，其中：
R11和R12各自独立地是氢、被任选取代的C1-C4烷基、被任选取代的碳环基或被任选取代的杂环基；或者
R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的杂环基；并且
R13是氢或被任选取代的(C1-C4)烷基；
每个R21(如果存在的话)独立地是卤素(例如，氟)；
每个R22(如果存在的话)独立地是卤素(例如，氟、氯)、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基(例如，三氟甲基)、羟基、(C1-C3)烷氧基(例如，甲氧基)或卤代(C1-C3)烷氧基(例如，三氟甲氧基)，优选卤素；
如果Z5是-C(H)-，q是0、1、2、3或4，并且如果Z5是-N-，q是0、1、2或3；并且
q′是0、1、2或3，优选0、1或2，更优选0或1。结构式XII中的变量的替代值和任选的取代基是如第一至第八实施例或前述任何方面中所描述的。
示例性化合物在表1中列出。
配制品以及给药
本发明的另一个实施例是如下组合物，该组合物包括本发明的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、佐剂或运载体。在某些实施例中，本发明的组合物被配制成用于给予需要该组合物的患者。在一些实施例中，本发明的组合物被配制成用于经口、静脉内、皮下、腹膜内或者经皮肤给予对其有需要的患者。
如在此使用的，术语“患者”意指动物。在一些实施例中，该动物是哺乳动物。在某些实施例中，该患者是兽用患者(即，非人类哺乳动物患者)。在一些实施例中，该患者是狗。在其他实施例中，该患者是人。
“药学上或药理学上可接受的”包括当向动物或人酌情给药时，不产生不利、过敏或其他不良反应的分子实体与组合物。对于人类给药，制剂应当满足如FDA生物制剂标准局(FDA Office of Biologics standards)所要求的无菌性、致热原性以及一般安全性与纯度标准。
短语“药学上可接受的载体、佐剂或运载体”是指不会破坏和它一起被配制的化合物的药理学活性的无毒的载体、佐剂或运载体，并且当以有效递送治疗量的该化合物的剂量给予时是无毒的。可以在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂或运载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明的组合物可以经口给药、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内以及真皮内)给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、经颊给药、***给药或者经由植入型储器给药。在一些实施例中，提供的化合物或者组合物是可以静脉内给药的和/或腹膜内给药的。
如在此使用的，术语“肠胃外的”包括皮下的、皮内的、静脉内的、肌肉的、眼球内的、玻璃体内的、关节内的、动脉内的、滑膜内的、胸骨内的、鞘内的、病灶内的、肝内的、腹膜内病灶内的以及颅内的注射或者输注技术。优选地，将这些组合物经口给药、皮下给药、腹膜内给药或者静脉内给药。
本发明的药学上可接受的组合物可以是以任何经口可接受的剂型经口给药的，该剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液、分散液和溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药，有用的稀释剂包括乳糖与干玉米淀粉。当需要将水性悬浮液和/或乳液口服使用时，该活性成分可以悬浮或者溶解在油相中并且与乳化剂和/或悬浮剂组合。如果希望的话，还可以加入某些甜化剂、香料或者着色剂。
在一些实施例中，口服配制品被配制成用于立即释放或者持续/延迟释放。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂以及颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及***胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠，e)溶解阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵盐，g)湿润剂如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包括缓冲剂。
适用于经颊口或者舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中将活性成分与载体如糖和***胶、黄蓍胶或明胶以及甘油一起配制。
使用赋形剂如乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)，以及高分子量聚乙二醇等等，类似类型的固体组合物还可以被用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型可以用包衣和包壳，如肠溶包衣以及其他在药物配制领域已知的包衣制备。它们可以任选地包含遮光剂并且还可以是如下组合物，该组合物在肠道的某一部分，任选地，以延迟方式，仅或者优先释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物以及蜡类。
本发明的化合物还可以处于具有一种或多种如以上所指出的赋形剂的微囊化形式。在此类固体剂型中，可以将本发明的化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖和淀粉混合。作为一般惯例，此类剂型还可以包括除惰性稀释剂外的另外的物质，例如，压片润滑剂以及其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。
可以通过例如在片剂或者胶囊上的配制品的外包衣将用于口服给药的组合物设计成当它经过消化道时，保护活性成分不被降解。
在另一个实施例中，能以延长的(或“延迟的”或“持续的”)释放组合物的形式提供本发明的化合物。这种延迟释放的组合物包括与延迟释放组分组合的本发明的化合物。这样一种组合物允许提供的化合物靶向释放到低位胃肠道，例如释放到小肠、大肠、结肠和/或直肠。在某些实施例中，包括本发明的化合物的延迟释放组合物进一步包括肠溶的或者pH依赖性包衣，如乙酸邻苯二甲酸纤维素以及其他邻苯二甲酸酯(例如，聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯(丙烯酸树脂))。可替代地，通过提供pH敏感性甲基丙烯酸酯包衣、pH敏感性聚合物微球或者经由水解进行降解的聚合物，该延迟释放组合物提供向小肠和/或结肠的控制释放。可以将该延迟释放组合物与疏水或凝胶赋形剂或者包衣一起配制。可以进一步通过被细菌酶消化的包衣如直链淀粉或者果胶，通过pH依赖性聚合物，通过随时间溶胀的水凝胶栓(脉冲塞囊(Pulsincap))，通过时间依赖性水凝胶包衣和/或通过连接到偶氮芳香族键上的丙烯酸包衣，从而提供结肠的递送。
在某些实施例中，本发明的延迟释放组合物包括羟丙甲纤维素、微晶纤维素以及润滑剂。可以将本发明的化合物、羟丙甲纤维素以及微晶纤维素的混合物配制进用于口服给药的片剂或者胶囊中。在某些实施例中，将该混合物颗粒化并且将其压制成片剂。
可替代地，对于直肠给药，本发明的药学上可接受的组合物能以栓剂的形式进行给药。这些可以通过将适合的无刺激性赋形剂与本发明的化合物混合来制备，该赋形剂在室温下是固体的而在直肠温度下是液体的并且因此在直肠中将会溶化从而释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡以及聚乙二醇。
还可以将本发明的药学上可接受的组合物局部地给药，尤其是当治疗靶标包括局部施用易于接近的区域或者器官时，包括眼部、皮肤或者低位肠道的疾病。用于这些区域或者器官中每者的适合的局部配制品是易于制备的。
用于低位肠道的局部施用能以直肠栓剂配制品(见上文)或适合的灌肠剂配制品完成。还可以使用局部透皮贴剂。
对于其他局部施用，本发明的药学上可接受的组合物可以被配制在适合的软膏中，该软膏包含悬浮或者溶解在一种或者多种载体中的活性组分。用于本发明的化合物的局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡与水和穿透促进剂。可替代地，本发明的药学上可接受的组合物可以被配制在适合的洗剂或者乳膏中，该洗剂或者乳膏包含悬浮或者溶解在一种或者多种药学上可接受的载体中的活性组分。可替代地，可以用合适的洗剂或乳膏来配制该药物组合物，该洗剂或乳膏包含悬浮或溶解于具有合适乳化剂的载体中的活性化合物。在一些实施例中，适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇以及水。在其他实施例中，适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水以及穿透促进剂。
对于眼科使用，可以将本发明的药学上可接受的组合物配制为在等渗的、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选地，配制为在等渗的、pH调节的无菌盐水中的溶液(有或没有防腐剂例如苯扎氯铵)。可替代地，对于眼科使用，可以将药学上可接受的组合物配制在软膏如矿脂中。
还可以将本发明的药学上可接受的组合物通过鼻用气雾剂或者吸入剂进行给药。此类组合物是根据制药配方领域中熟知的技术制备并且可以使用苯甲醇或者其他适合的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂将此类组合物制备为盐水中的溶液。
在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物被配制为用于口服给药。
在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物被配制为用于腹膜内给药。
在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物被配制为用于局部给药。
可以与这些载体材料组合以产生处于单一剂型的组合物的本发明的化合物的量将取决于被治疗的主体、具体给药方式以及采用的化合物的活性而变化。优选地，应当这样配制组合物，使得在0.01-100mg/kg体重/天之间的抑制剂的剂量可以被给予接受该组合物的患者。
还应当理解的是，用于任何特定患者的具体剂量以及治疗方案将取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给药时间、***率、药物组合、治疗医生的判断以及要治疗的特定疾病的严重性。在该组合物中的本发明的化合物的量还将取决于在该组合物中的特定化合物。
可以在本发明的组合物中使用的其他药学上可接受的载体、佐剂和运载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送***(SEDDS)如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐、在药物剂型中使用的表面活性剂如吐温或其他类似的聚合物递送基质、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或者电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。环糊精如α-、β-和γ-环糊精，或化学修饰的衍生物(例如羟烷基环糊精)，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其他增溶衍生物也可以有利地用于增强在此所述的化合物的递送。
本发明的药物组合物优选地是通过口服给药或者通过注射进行给药的。本发明的药物组合物可以包含任何常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂或者运载体。在一些情况中，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调节配制品的pH以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。
药物组合物可以处于无菌可注射制剂的形式，例如，为无菌可注射水性或者油性悬浮液。此悬浮液可以根据本领域中已知的技术，使用适合的分散剂或者湿润剂(例如像，吐温80)以及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的运载体和溶剂是甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发油常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物在注射剂的制备中是有用的，因为它们是天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是处于它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，或者羧甲基纤维素或类似的在药学上可接受的剂型的配制品(如乳液和或悬浮液)中常用的分散剂。在药学上可接受的固体、液体或其他剂型的制造中常用的其他常用的表面活性剂，如吐温或司盘(Spans)和/或其他类似的乳化剂或生物利用率增强剂也可以用于配制目的。
当本发明的组合物包括具有在此描述的化学式的化合物与一种或者多种另外的治疗剂或者预防剂的组合时，该化合物以及该另外的药剂两者都应当在单一疗法方案中正常给药剂量的约1％至100％之间，并且更优选在约5％至95％之间的剂量水平。这种或这些另外的药剂可以与本发明的化合物分开给药，作为多剂量方案的一部分地给药。可替代地，这种或这些另外的药剂可以是单一剂型的一部分，可以在单一组合物中与本发明的化合物混合在一起。
在此描述的化合物可以例如通过注射、静脉内、动脉内、眼内、玻璃体内、皮下、经口、经颊、经鼻、穿粘膜、局部、以眼用制剂或者通过吸入给药，使用的剂量范围是，每4至120个小时，从约0.5至约100mg/kg的体重，或可替代地以从约1mg至约1000mg/剂的范围的剂量，或者根据特定药物要求而定。在此的方法考虑给予有效量的本发明的化合物或其组合物，以达到所希望的或说明的效果。典型地，本发明的药物组合物将从每天约1次至约6次给药，或者可替代地，作为连续输注给药。此类给药可以用作慢性或急性疗法。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于治疗的主体以及具体给药方式而变化。典型的制剂将包含从约5％至约95％的活性化合物(w/w)。可替代地，制剂可以包含从约20％至约80％的活性化合物。
可能需要低于或者高于上文中列举的那些的剂量。用于任何特定患者的具体剂量以及治疗方案将取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性，年龄，体重，总体健康状况，性别，饮食，给药时间，***率，药物组合，疾病、病症或者症状的严重性和诱因，患者对该疾病、病症或者症状的处置以及治疗医生的判断。
在患者病症改善时，如果需要的话，可以给予本发明的化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，当这些症状已经被减轻到希望水平时，可以随着症状的变化减少给药的剂量或频率，或两者至保持改善的病症的水平。然而，患者可能需要针对疾病症状的复发进行长期的间歇式治疗。
化合物和药学上可接受的组合物的使用
如在此使用的，“PAK介导的”紊乱或病症意指一种或多种p21活化激酶(PAK)在其中起作用的任何疾病或其他有害病症。因此，本发明的另一个实施例涉及治疗PAK介导的紊乱或病症，例如减轻其严重性。PAK介导的紊乱包括癌症、神经退行性疾病和免疫***疾病。PAK介导的紊乱的具体实例在下文详细列出。
P21活化激酶(PAK)可以被分成两组：I组和II组。I组包括PAK1、PAK2和PAK3，并且II组包括PAK4、PAK5和PAK6。本发明的一些实施例涉及治疗I组PAK介导的紊乱或病症，例如，PAK1介导的紊乱或病症、PAK2介导的紊乱或病症、PAK3介导的紊乱或病症，或者由PAK1、PAK2和PAK3的组合介导的紊乱或病症，例如，由PAK1和PAK2，PAK1和PAK3，PAK2和PAK3或PAK1、PAK2和PAK3介导的紊乱或病症。本发明的其他实施例涉及治疗II组PAK介导的紊乱或病症，例如，PAK4介导的紊乱或病症、PAK5介导的紊乱或病症、PAK6介导的紊乱或病症，或者由PAK4、PAK5和PAK6的组合介导的紊乱或病症，例如，由PAK4和PAK5，PAK4和PAK6，PAK5和PAK6或PAK4、PAK5和PAK6介导的紊乱或病症。
当“PAK”之后是数字时，如在“PAK4”中，指定对应于那个数字的具体PAK同种型。因此，如在此使用的，“PAK4介导的”紊乱或病症意意指已知PAK4在其中起作用的任何疾病或其他有害病症。因此，本发明的另一个实施例涉及治疗PAK4介导的紊乱或病症，例如减轻其严重性。PAK4介导的紊乱包括癌症、神经退行性疾病和免疫***疾病。PAK4介导的紊乱的具体实例在下文详细列出。
由本发明提供的化合物也可用作工具，例如，以研究生物和病理学现象中的PAK调节、以研究癌症或者用于鉴定和/或对比评估PAK调节剂。因此，在具体实施例中，本发明提供了一种用于研究在此描述的化合物或其盐或组合物对样品的影响的方法，该方法包括使包括培养中的细胞或一种或多种PAK的样品与该化合物或其盐或组合物接触；并且测量该化合物或其盐或组合物对这些细胞或这一种或多种PAK的影响。例如，在此描述的化合物可以在结合测定法(例如，竞争性结合测定法)中用作标准或对照物质以鉴定或评估潜在的PAK调节剂，或者作为发现工具以探测PAK调节在某些紊乱或病症(如在此描述的那些，包括癌症和PAK介导的紊乱或病症)中的作用。
调节，例如一种或多种PAK的调节，可以通过配体，特别是PAK配体完成，这些配体充当例如激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂或别构调节剂(例如，别构激动剂、正向别构调节剂、负向别构调节剂)。激动剂直接起作用来活化受体，而拮抗剂通过防止激动剂活性(通过其与受体的缔合)间接起作用来阻断受体信号传导。当配体结合在受体的别构位点而不是在正位结合位点时，发生别构调节。别构调节剂可以包括具有正位配体介导的活性的正向和负向调节剂两者。不受具体理论所束缚，据信，在此描述的化合物可以结合至一种或多种PAK并且充当别构调节剂。
在此描述的化合物和组合物有用于治疗对其有需要的受试者的癌症。因此，在某些实施例中，本发明提供了一种用于治疗癌症的方法，该方法包括将本发明的化合物或其药学上可接受的盐或组合物给予对其有需要的患者的步骤。还可以将在此描述的化合物和组合物给予培养中的细胞(例如，在体外或离体地)，或者给予受试者(例如，在体内)，从而治疗、预防和/或诊断多种紊乱，包括在下文描述的那些。
可以在体外、在体内或在细胞系中测定在本发明中使用的作为抗癌剂的化合物的活性。用于测定在本发明中使用的作为抗癌剂的化合物的详细条件列于实例中。
如在此使用的，术语“治疗”(“treat”或者“treatment”)被定义为单独地或者与第二化合物组合地将化合物施用或者给予受试者，例如，患者；或者将该化合物施用或者给予来自受试者(例如，患者)的离体组织或者细胞，例如细胞系，该受试者具有紊乱(例如，在此描述的紊乱)、紊乱的症状或者紊乱倾向的易患病体质，以治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改良或影响该紊乱、该紊乱的一种或者多种症状或者紊乱倾向的易患病体质(例如，预防该紊乱的至少一种症状或者延迟该紊乱的至少一种症状的发病)。在伤口愈合的情况下，治疗有效量是促进伤口愈合的量。
如在此使用的，“促进伤口愈合”意指治疗具有伤口的受试者并且部分或完全地实现伤口愈合。促进伤口愈合可以意指例如以下一项或多项：促进表皮闭合；促进真皮迁移；促进真皮中的真皮闭合；减少伤口愈合并发症，例如表皮增生和粘连；减少伤口开裂；以及促进正确结痂。
如在此使用的，治疗紊乱的化合物有效量，或者“治疗有效量”是指当对受试者或细胞单或多剂量给药时，有效治愈、减轻、缓解或者改良紊乱的一种或多种症状的该化合物的量。在伤口愈合的情况下，治疗有效量是促进伤口愈合的量。
如在此使用的，预防紊乱的化合物有效量，或者该化合物的“预防有效量”是指当对受试者单或多剂量给药时，有效预防或者延迟紊乱的发病或复发，或者该紊乱的一种或多种症状的量。
如在此使用的，术语“受试者”旨在包括人类和非人类动物。示例性人类受试者包括患有紊乱(例如，在此描述的紊乱)的人类患者或者正常受试者。本发明的术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如，非哺乳动物(如鸡、两栖动物、爬行动物)以及哺乳动物，如非人类灵长类、家养的和/或农业上有用动物，例如，绵羊、奶牛、猪等，以及伴侣动物(狗、猫、马等)。
例如，在此提供了治疗哺乳动物(包括人类和非人类)的不同癌症的方法，这些方法包括将本发明的化合物或其药学上可接受的盐给予对其有需要的患者。此类癌症包括恶性血液病(白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和骨髓增生综合征)以及实体瘤(癌如口腔癌、胆囊癌、***癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌，以及软组织和骨肉瘤和间质瘤)。乳腺癌(BC)可以包括基底样乳腺癌(BLBC)、三阴性乳腺癌(TNBC)以及是BLBC又是TNBC的乳腺癌。另外，乳腺癌可以包括侵入性的或非侵入性的导管癌或小叶癌，乳腺的管状癌、髓质癌、粘液癌、***状癌、筛状癌，男性乳腺癌，复发性或转移性乳腺癌，乳腺叶状瘤以及***佩吉特病(Paget’s disease)。在一些实施例中，本发明提供了一种治疗淋巴瘤，确切地说套细胞淋巴瘤的方法。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗患者的炎症性紊乱的方法，该方法包括将本发明的化合物或其药学上可接受的盐给予该患者。通过本发明的化合物可治疗的炎症性紊乱包括但不限于多发性硬化症、类风湿性关节炎、退行性关节病、***性红斑狼疮、***性硬化病、血管炎综合征(小血管、中血管和大血管)、动脉粥样硬化、炎症性肠病、肠道易激综合征、克罗恩病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、胃炎、败血症、银屑病和其他皮肤炎症性紊乱(如湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、硬皮病和具有急性炎症性组分的皮肤病、天疱疮、类天疱疮、变应性皮炎)以及荨麻疹综合征。
通过本发明的化合物可治疗的病毒性疾病包括但不限于急性发热性咽炎、咽结膜热、流行性角膜结膜炎、幼儿肠胃炎、柯萨奇病毒感染、传染性单核细胞增多、伯基特淋巴瘤、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、肝细胞癌、原发性HSV-1感染(primary HSV-1infection)(例如，儿童龈口炎、成人扁桃腺炎和咽炎、角膜结膜炎)、潜伏性HSV-1感染(latent HSV-1infection)(例如，唇疱疹以及感冒疮)、原发性HSV-2感染、潜伏性HSV-2感染、无菌性脑膜炎、传染性单核细胞增多、巨细胞包涵体病、卡波西氏肉瘤、多中心卡斯特莱曼病(multicentric Castleman disease)、原发性渗出性淋巴瘤、AIDS、流感、雷氏综合征(Reyesyndrome)、麻疹、感染后脑脊髓炎、腮腺炎、增生性上皮病变(例如，常见的、平坦的、跖和***生殖器疣，喉***状瘤，疣状表皮发育不良)、***、鳞状细胞癌、义膜性喉炎、肺炎、细支气管炎、普通感冒、脊髓灰质炎、狂犬病、流感样综合征、严重的细支气管炎与肺炎、德国麻疹、先天性风疹、水痘以及带状疱疹。通过本发明的化合物可治疗的病毒性疾病还包括慢性病毒感染，包括乙型肝炎和丙型肝炎。
示例性眼科紊乱包括但不限于黄斑水肿(糖尿病的和非糖尿病的黄斑水肿)、与年龄有关的黄斑湿性和干性变性、年龄性盘状黄斑变性、囊样黄斑水肿、眼睑水肿、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变、脉络膜视网膜病变、新生血管性黄斑病变、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、虹膜炎、视网膜脉管炎、眼内炎、全眼球炎、转移性眼炎、脉络膜炎、视网膜色素上皮炎、结膜炎、睫状体炎、巩膜炎、巩膜外层炎、视神经炎、球后视神经炎、角膜炎、睑炎、渗出性视网膜脱离、角膜溃疡、结膜溃疡、慢性钱币状角膜炎、与组织缺氧或局部缺血相关的眼科疾病、早产儿视网膜病变、糖尿病增生性视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、视网膜血管瘤样增生、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、科茨氏病(Coats'disease)、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、无脉病(高安氏病(Takayasu's disease))、视网膜静脉周围炎、抗磷脂抗体综合征、白血病性视网膜病变、血液高粘滞综合征、巨球蛋白血症、干扰素相关的视网膜病变、高血压性视网膜病变、放射性视网膜病变、角膜上皮干细胞缺乏或白内障。
通过具有化学式I的化合物可治疗的神经退行性疾病包括但不限于帕金森氏病、阿尔茨海默病和亨廷顿氏病以及肌萎缩性侧索硬化症(ALS/卢·格里克(Lou Gehrig)病)。
在此描述的化合物和组合物还可以用于治疗异常组织生长和纤维化的紊乱，包括膨胀性心肌症、肥厚性心肌病、限制性心肌病、肺纤维化、肝纤维化、肾小球肾炎、多囊肾紊乱(PKD)以及其他肾病。
在此描述的化合物和组合物还可以用于治疗与食物摄取有关的紊乱，如肥胖和饮食过多。
在另一个实施例中，在此描述的化合物或组合物可以用于治疗或者预防过敏以及呼吸紊乱，包括哮喘、支气管炎、肺纤维化、过敏性鼻炎、氧中毒、肺气肿、慢性支气管炎、急性呼吸窘迫综合征以及任何慢性阻塞性肺病(COPD)。
通过在此描述的化合物和组合物可治疗的其他紊乱包括肌肉萎缩、关节炎(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、强直性脊柱炎、外伤性脑损伤、脊髓损伤、败血症、风湿性疾病、癌性动脉粥样硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、钩端螺旋体肾病、青光眼、视网膜疾病、老化、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合征、心脏肥大、肌肉耗损、分解代谢紊乱、肥胖、胎儿生长迟缓、血胆固醇过多、心脏病、慢性心力衰竭、局部缺血/再灌注、中风、脑动脉瘤、心绞痛、肺病、囊性纤维化、酸源性肺损伤、肺动脉高压、哮喘、慢性阻塞性肺病、干燥综合征、透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、肠疾病、腹膜性子宫内膜异位、皮肤病、鼻窦、间皮瘤、无汗型外胚层性发育异常-ID、贝切特氏病(behcet’s disease)、色素失调症、结核病、哮喘、克罗恩病、结肠炎、眼部过敏、阑尾炎、佩吉特病、胰腺炎、齿根骨膜炎、子宫内膜异位、炎症性肠病、炎症性肺病、硅源性疾病、睡眠呼吸暂停、AIDS、HIV-1、自身免疫性疾病、抗磷脂综合征、狼疮、狼疮肾炎、家族性地中海热、遗传性周期性发热综合征、心理社会应激性疾病、神经病理学疾病、家族性淀粉样多神经病、炎症性神经病、帕金森氏病、多发性硬化症、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏病、白内障或听力损失。
通过在此描述的化合物和组合物可治疗的另外的其他紊乱包括头部伤害、葡萄膜炎、炎性疼痛、过敏原诱发哮喘、非过敏原诱发哮喘、肾小球肾炎、溃疡性结肠炎、坏死性肠结肠炎、具有反覆性发烧的高免疫球蛋白血症D(HIDS)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、隐热蛋白-相关周期综合征、穆-韦综合征(荨麻疹耳聋淀粉样变性)、家族性冷性荨麻疹、新生儿多***炎症性疾病(NOMID)、周期性发热、口疮性口炎、咽炎和腺炎(PFAPA综合征)、布劳综合征、化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮(PAPA)、白细胞介素-1受体拮抗因子缺乏(DIRA)、蛛网膜下腔出血、多囊肾病、移植、器官移植、组织移植、骨髓增生异常综合征、刺激物诱发炎症、植物刺激物诱发炎症、野葛/漆酚原油诱发炎症、化学刺激物诱发炎症、蜂蜇伤诱发炎症、昆虫叮咬诱发炎症、日晒病、烧伤、皮炎、内毒素血症、肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、酒精性肝炎或由寄生虫感染引起的肾损伤。
通过在此描述的化合物和组合物可治疗的又另一种障碍是精神***症。
在另外的方面中，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制造治疗癌症用的药剂的用途。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物在制造如下药剂中的用途，该药剂用于治疗癌症和/或肿瘤性紊乱、血管生成、自身免疫性紊乱、炎症性紊乱和/或疾病、表观遗传、激素紊乱和/或疾病、病毒性疾病、神经退行性紊乱和/或疾病、伤口以及眼科紊乱中的任何。
肿瘤性紊乱
在此描述的化合物或组合物可以用以***性紊乱。“肿瘤性紊乱”是如下疾病或者紊乱，其特征为具有自主生长或者复制能力的细胞，例如，异常状态或者特征为增殖性细胞生长的病症。示例性肿瘤性紊乱包括：癌，肉瘤，转移性紊乱，例如，起于***、脑、骨头、结肠、肺、乳腺、卵巢以及肝脏起源的肿瘤，造血肿瘤性紊乱，例如，白血病，淋巴瘤，骨髓瘤以及其他的恶性浆细胞紊乱和转移性肿瘤。常见癌症包括：乳腺癌、***癌、结肠癌、肺癌、肝癌以及胰腺癌。使用该化合物的治疗可以处于有效量，从而改善肿瘤性紊乱的至少一种症状，例如，减少细胞增殖、降低肿瘤质量等。
这些披露的方法在癌症(包括例如实体瘤、软组织瘤及其转移)连同在家族性癌症综合征(如李-佛美尼综合征、家族性乳腺癌与卵巢癌(BRCA1或BRAC2突变)综合征)等的预防和治疗中是有用的。这些披露的方法在治疗非实体癌中也是有用的。示例性实体瘤包括不同器官***的恶性肿瘤(例如，肉瘤、腺癌以及癌)，如肺、乳腺、淋巴、胃肠道(例如，结肠)以及泌尿生殖器道(例如，肾脏、泌尿道上皮或者睾丸肿瘤)、咽、***以及卵巢的那些。示例性腺癌包括结肠直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌以及小肠癌。
由美国国家癌症研究所描述的示例性癌症包括：急性成淋巴细胞性白血病，成人；急性成淋巴细胞性白血病，儿童；急性髓细胞性白血病，成人；肾上腺皮质癌；肾上腺皮质癌，儿童；AIDS相关的淋巴瘤；AIDS相关的恶性肿瘤；***癌；儿童小脑星形细胞瘤；儿童大脑星形细胞瘤；胆管癌，肝外的；膀胱癌；膀胱癌，儿童；骨癌，骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；脑干神经胶质瘤，儿童；脑肿瘤，成人；脑肿瘤，脑干神经胶质瘤，儿童；脑肿瘤，小脑星形细胞瘤，儿童；脑肿瘤，大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤，儿童；脑肿瘤，室管膜细胞瘤，儿童；脑肿瘤，成神经管细胞瘤，儿童；脑肿瘤，幕上原发性神经外胚层瘤，儿童；脑肿瘤，视觉通路和下丘脑神经胶质瘤，儿童；脑肿瘤，儿童(其他的)；乳腺癌；乳腺癌和妊娠；乳腺癌，儿童；乳腺癌，男性；支气管腺瘤/类癌，儿童；类癌肿瘤，儿童；类癌肿瘤，胃肠的；癌，肾上腺皮质的；癌，胰岛细胞；原发灶不明癌；中枢神经***淋巴瘤，原发性；小脑星形细胞瘤，儿童；大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤，儿童；***；儿童癌；慢性淋巴细胞性白血病；慢性粒细胞性白血病；慢性骨髓增生障碍；腱鞘的透明细胞肉瘤；结肠癌；结肠直肠癌，儿童；皮肤T细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；室管膜细胞瘤，儿童；上皮癌，卵巢；食管癌；食管癌，儿童；尤因氏家族的肿瘤；颅外生殖细胞瘤，儿童；性腺外生殖细胞瘤；肝外胆管癌；眼癌，眼内黑色素瘤；眼癌，成视网膜细胞瘤；胆囊癌；胃(Gastric，Stomach)癌；胃(Gastric，Stomach)癌，儿童；胃肠类癌瘤；生殖细胞瘤，颅外的，儿童；生殖细胞瘤，性腺外的；生殖细胞瘤，卵巢的；妊娠性滋养层细胞瘤；神经胶质瘤，儿童脑干；神经胶质瘤，儿童视觉通路和下丘脑；毛细胞性白血病；头颈癌；肝细胞性的(肝)癌，成人(原发性)；肝细胞性的(肝)癌，儿童(原发性)；霍奇金淋巴瘤，成人；霍奇金淋巴瘤，儿童；在怀孕期间的霍奇金淋巴瘤；下咽癌；下丘脑和视觉通路神经胶质瘤，儿童；眼内黑色素瘤；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波西氏肉瘤；肾癌；喉癌；喉癌，儿童；白血病，急性成淋巴细胞性，成人；白血病，急性成淋巴细胞性，儿童；白血病，急性髓细胞性，成人；白血病，急性髓细胞性，儿童；白血病，慢性淋巴细胞性；白血病，慢性粒细胞性；白血病，毛细胞；唇及口腔癌；肝癌，成人(原发性)；肝癌，儿童(原发性)；肺癌，非小细胞；肺癌，小细胞；成淋巴细胞性白血病，成人急性；成淋巴细胞性白血病，儿童急性；淋巴细胞性白血病，慢性；白血病，AIDS相关；淋巴瘤，中枢神经***(原发性)；淋巴瘤，皮肤T细胞；淋巴瘤，霍奇金，成人；淋巴瘤，霍奇金，儿童；淋巴瘤，霍奇金，在怀孕期间；淋巴瘤，非霍奇金，成人；淋巴瘤，非霍奇金，儿童；淋巴瘤，非霍奇金，在怀孕期间；淋巴瘤，原发性中枢神经***；原发性巨球蛋白血症；男性乳腺癌；恶性间皮瘤，成人；恶性间皮瘤，儿童；恶性胸腺瘤；套细胞淋巴瘤；成神经管细胞瘤，儿童；黑色素瘤；黑色素瘤，眼内的；默克尔细胞癌；间皮瘤，恶性的；隐匿原发性转移性鳞状颈癌；多发性内分泌腺瘤综合征，儿童；多发性骨髓瘤/浆细胞瘤；蕈样霉菌病；骨髓增生异常综合征；粒细胞性白血病，慢性；髓细胞性白血病，儿童急性；多发性骨髓瘤；骨髓增生障碍，慢性；鼻腔和鼻窦癌；鼻咽癌；鼻咽癌，儿童；成神经细胞瘤；非霍奇金淋巴瘤，成人；非霍奇金淋巴瘤，儿童；非霍奇金淋巴瘤，在怀孕期间；非小细胞肺癌；口腔癌，儿童；口腔和唇癌；口咽癌；骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤；卵巢癌，儿童；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞瘤；卵巢低度恶性潜能的肿瘤；胰腺癌；胰腺癌，儿童；胰腺癌，胰岛细胞；鼻窦和鼻腔癌；甲状旁腺癌；***癌；嗜铬细胞瘤；松果体和幕上原发性神经外胚层瘤，儿童；垂体瘤；浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺胚细胞瘤；妊娠及乳腺癌；妊娠及霍奇金淋巴瘤；妊娠及非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经***淋巴瘤；原发性肝癌，成人；原发性肝癌，儿童；***癌；直肠癌；肾细胞(肾)癌；肾细胞癌，儿童；肾盂和输尿管，移行细胞癌；成视网膜细胞瘤；横纹肌肉瘤，儿童；唾液腺癌；唾液腺癌，儿童；肉瘤，尤因氏家族的肿瘤；肉瘤，卡波西氏；肉瘤(骨肉瘤)/骨恶性纤维组织细胞瘤；肉瘤，横纹肌肉瘤，儿童；肉瘤，软组织，成人；肉瘤，软组织，儿童；塞扎里综合征；皮肤癌；皮肤癌，儿童；皮肤癌(黑色素瘤)；皮肤癌，默克尔细胞；小细胞肺癌；小肠癌；软组织肉瘤，成人；软组织肉瘤，儿童；隐匿原发性鳞状颈癌，转移性；胃(Gastric，Stomach)癌；胃(Gastric，Stomach)癌，儿童；幕上原发性神经外胚层瘤，儿童；T细胞淋巴瘤，皮肤；睾丸癌；胸腺瘤，儿童；胸腺瘤，恶性；甲状腺癌；甲状腺癌，儿童；肾盂和输尿管移行细胞癌；滋养层细胞瘤，妊娠性；原发灶不明癌，儿童；罕见儿童癌；输尿管和肾盂，移行细胞癌；尿道癌；子宫肉瘤；***癌；视觉通路和下丘脑神经胶质瘤，儿童；外阴癌；原发性巨球蛋白血症；以及维尔姆斯瘤。另外的示例性癌症包括弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)以及浆液性和子宫内膜样癌。又另外的示例性癌症是腺泡状软组织肉瘤。
另外的示例性癌症包括弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。又另外的示例性癌症包括***、B细胞ALL、T细胞ALL、B细胞或T细胞淋巴瘤、肥大细胞癌症、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、滤泡性淋巴瘤以及里克特氏综合征(Richter’s syndrome)。又另外的示例性癌症包括神经胶质瘤。
根据在此描述的方法还可以治疗或预防上述癌症的转移。
联合疗法
在一些实施例中，在此描述的化合物与另外的“第二”治疗剂或治疗一起给药。可以从典型地在治疗指定疾病或病症的单一疗法中使用的任何药剂中进行第二治疗剂的选择。如在此使用的，术语“一起给药”以及相关的术语是指依照本发明的治疗剂的同时的或者顺序的给药。例如，可以将本发明的化合物与另一种治疗剂同时地或者以分开的单位剂型顺序地或者以单一的单位剂型一起地进行给药。因此，本发明提供了如下单一的单位剂型，该剂型包括具有在此描述的任一化学式的化合物、另外的治疗剂以及药学上可接受的载体、佐剂或者运载体。
在本发明的一个实施例中，当将第二治疗剂给予受试者时，本发明的化合物的有效量小于当不给予该第二治疗剂时其应有的有效量。在另一个实施例中，该第二治疗剂的有效量小于当不给予本发明的化合物时其应有的有效量。以此方式，可以将与任一药剂的高剂量相关的所不希望的副作用最小化。其他潜在的优点(包括但不限于改进的给药方案和/或降低的药物成本)对于本领域普通技术人员应是显而易见的。另外的药剂可以与本发明的化合物分开给药，作为多剂量方案的一部分地给药。可替代地，这些药剂可以是单一剂型的一部分，可以在单一组合物中与本发明的化合物混合在一起。
癌症联合疗法
在一些实施例中，在此描述的化合物与另外的癌症治疗一起给药。示例性癌症治疗包括例如化学疗法，靶向疗法(例如抗体疗法)，激酶抑制剂，免疫疗法，和激素疗法，以及抗血管形成疗法。在下面提供这些治疗中每种的实例。
如在此使用的，术语“联合”、“联合的”以及相关的术语是指依照本发明的治疗剂的同时的或者顺序的给药。例如，可以将本发明的化合物与另一种治疗剂同时地或者以分开的单位剂型顺序地或者以单一的单位剂型一起地进行给药。因此，本发明提供了如下单一的单位剂型，该剂型包括本发明的化合物、另外的治疗剂以及药学上可接受的载体、佐剂或者运载体。
本发明的化合物以及另外的治疗剂两者(在包括如在上文中描述的另外的治疗剂的那些组合物中)可以与载体材料组合以产生单一剂型的量将取决于治疗的主体以及具体给药方式而变化。优选地，应当这样配制本发明的组合物，使得可以按在0.01-100mg/kg体重/天之间的本发明的化合物的剂量给药。
化学疗法
在一些实施例中，将在此描述的化合物与化学疗法一起进行给药。化学疗法是用药物治疗癌症，这些药物可以破坏癌细胞。“化学疗法”通常是指总体上影响迅速***的细胞的细胞毒性药物，与靶向疗法形成对比。化疗药物以不同的可能方式干扰细胞***，例如干扰DNA的复制或新形成的染色体的分离。虽然某种程度的特异性可以来自许多癌细胞没有正常细胞通常具有的修复DNA损伤的能力，但是化学疗法的大多数形式都靶向所有迅速***的细胞并且不特异性针对癌细胞。
用于癌症疗法中的化疗剂的实例包括例如抗代谢物(例如，叶酸、嘌呤和嘧啶衍生物)以及烷化剂(例如，氮芥、亚硝基脲、铂、磺酸烷基酯、肼、三氮烯、氮丙啶、纺锤体毒剂、细胞毒性剂、拓扑异构酶抑制剂等)。示例性药剂包括阿柔比星、放线菌素、阿利维甲酸、六甲蜜胺、氨基蝶呤、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿曲生坦、贝洛替康、蓓萨罗丁、苯达莫司汀、博来霉素、硼替佐米、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、塞来昔布、苯丁酸氮芥、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、克立他酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、道诺霉素、地西他滨、秋水仙胺、多烯紫杉醇、阿霉素、乙丙昔罗、伊利司莫、依沙芦星、依诺他滨、表柔比星、雌莫司汀、依托格鲁、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶(5FU)、福莫司汀、吉西他滨、格立得(Gliadel)植入剂、羟基脲(Hydroxycarbamide)、羟基脲(Hydroxyurea)、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、伊洛福芬、伊沙匹隆、拉洛他赛、亚叶酸、阿霉素脂质体、道诺霉素脂质体、氯尼达明、洛莫司汀、硫蒽酮、甘露舒凡、马索罗酚、美法仑、巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、氨基酮戊酸甲酯、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、丝裂霉素、米托蒽醌、奈达铂、尼莫司汀、奥利默森、奥马西他辛、奥他赛、奥沙利铂、紫杉醇、培门冬酶、培美曲塞、喷司他丁、吡柔比星、匹杉琼、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、雷替曲赛、雷莫司汀、鲁比替康、沙帕他滨、司莫司汀、塞西马集、赛特铂、链佐星、他拉泊芬、替加氟-尿嘧啶、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、替司他赛、睾内酯、四硝酸酯、塞替派、噻唑呋林、硫鸟嘌呤、替吡法呢、拓扑替康、曲贝替定、三亚胺醌、曲他胺、三合铂(Triplatin)、维甲酸、曲奥舒凡、曲磷胺、乌拉莫司汀、戊柔比星、维替泊芬、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他、佐柔比星以及在此描述的其他细胞生长抑制剂或细胞毒性剂。
由于一些药物一起使用的作用大于单独使用，因此经常同时给出两种或者更多种药物。经常地，将两种或者更多种化学治疗剂用作联合化学疗法。在一些实施例中，这些化学治疗剂(包括联合化学疗法)可以与在此描述的化合物组合使用。
靶向疗法
靶向疗法包括使用对于癌细胞的下调蛋白特异性的药剂。小分子靶向疗法药物通常是在癌细胞之内的突变的、过表达的或者另外的关键性蛋白的酶结构域的抑制剂。突出的实例是酪氨酸激酶抑制剂，如阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、厄洛替尼(erolotinib)、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼洛替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼及凡德他尼，以及周期蛋白依赖性激酶抑制剂，如阿伏西地(alvocidib)和塞立西布(seliciclib)。单克隆抗体疗法是另外一种策略，其中，该治疗剂是抗体，该抗体特异性地结合至在癌细胞表面上的蛋白。实例包括典型地用于乳腺癌的抗HER2/neu抗体曲妥珠单抗以及典型地用于多种B细胞恶性肿瘤的抗CD20抗体利妥昔单抗和托西莫单抗。其他示例性抗体包括西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、依决洛单抗以及吉妥珠单抗。示例性融合蛋白包括阿柏西普和地尼白介素(denileukindiftitox)。在一些实施例中，靶向疗法可以与在此描述的化合物，例如，格列卫(Vignari(维格纳里)和Wang(王)，2001)组合使用。
靶向疗法还可以涉及作为“导归器(homing device)”的小肽，该小肽可以结合至细胞表面受体或者影响肿瘤周围的细胞外基质。如果核素在细胞附近衰变，那么附接到这些肽(例如，RGD)上的放射性核素最终杀死癌细胞。此类疗法的一个实例包括
血管生成
在此描述的化合物和方法可以用以治疗或者预防与血管生成相关的疾病或者紊乱。与血管生成相关的疾病包括癌症、心血管疾病以及黄斑变性。
血管生成是生理学过程，涉及新血管从已有血管中的生长。血管生成是在生长和发育，连同在创伤愈合以及在肉芽组织中的正常的且至关重要的过程。然而，它也是肿瘤从休眠状态转变为恶性状态的基本步骤。血管生成可以是用于对抗疾病的目标，这些疾病的特征为很少的血管化作用或者异常的血管***。
可以抑制或者诱导在体内的新血管建立的特异性化合物的施用可以帮助对抗此类疾病。在不应当存在的部位存在的血管可以影响组织的力学特性，增加衰竭的可能性。在修复或者另外的代谢活跃组织中的血管的缺乏能抑制修复或者其他的基本功能。若干疾病，如缺血性慢性创伤是衰竭或者血管生成不足的结果，并且能通过局部血管扩张进行治疗，由此给该部位带来新的营养素，从而促进修复。其他疾病(如年龄相关的黄斑变性)可以通过局部血管扩张引起，从而干扰正常的生理学过程。
血管内皮生长因子(VEGF)已经被证明是血管生成从而在给定的血管网中增加毛细血管数目的主要贡献者。VEGF上调是对运动的生理应答的主要部分，并且它在血管生成中的作用被怀疑是在血管损伤中的可能的治疗。体外研究清楚地证明，VEGF是血管生成的有效刺激物，因为在此生长因子的存在下，盘状内皮细胞将会增殖并迁移，最终形成类似毛细血管的管状结构。
肿瘤通过分泌不同的生长因子(例如，VEGF)诱导血管生长(血管生成)。生长因子(如bFGF和VEGF)可以诱导毛细血管生长进入肿瘤中，一些研究者猜测，这供应所需要的营养素，从而允许肿瘤扩张。
血管生成代表用于心血管疾病治疗的极好治疗目标。这是基于自然方式的有效的生理学过程，以这样的方式，我们的身体响应于供给到至关重要的器官血液的减少，换句话说，生成新的并行管从而克服缺血性损伤。
除刺激血管生成外，VEGF的过表达在血管中引起渗透性增强。在湿性黄斑变性中，VEGF引起毛细血管增生进入视网膜中。由于血管生成的增加还引起浮肿，血液以及其他视网膜流体渗漏进入视网膜，从而引起失明。
抗血管生成疗法可以包括靶向血管内皮生长因子(VEGF)的激酶抑制剂如舒尼替尼、索拉非尼，或者针对VEGF或VEGF受体的单克隆抗体或受体“诱饵”包括贝伐单抗或VEGF-Trap，或者沙利度胺或其类似物(来那度胺、珀玛力度胺(pomalidomide))，或者靶向非VEGF血管生成靶标的药剂如成纤维细胞生长因子(FGF)、血管生成素，或者血管抑素或内皮抑素。
表观遗传学
在此描述的化合物和方法可以用以治疗或者预防与表观遗传学相关的疾病或者紊乱。表观遗传学是由除基础DNA序列的改变外的机制引起的表型或基因表达的遗传改变的研究。在真核生物中的表观遗传变化的一个实例是细胞分化的过程。在形态建成过程中，干细胞成为胚的不同细胞系，并进而成为完全分化的细胞。换言之，单一的受精***变为许多种细胞类型，包括神经元、肌细胞、上皮细胞、血管等，正如它继续***的那些。它通过激活一些基因同时抑制另一些基因来这样做。
当细胞***时，表观遗传变化被保持。大多数的表观遗传变化仅发生在个体生物体的生命周期过程中，但是，如果已经引起在***或***中的导致受精的DNA突变，那么一些表观遗传变化将会由一代遗传到下一代。具体的表观遗传过程包括副突变、加书签(bookmarking)、加印迹、基因沉默、X染色体失活、位置效应、重编程、反式效应(transvection)、母体效应、致癌作用的过程、致畸因子的多种效应、组蛋白修饰和异染色质的调节以及影响孤雌生殖和克隆的技术限制。
与表观遗传学相关的示例性疾病包括ATR-综合征、脆性X染色体综合征、ICF综合征、天使人综合征(Angelman’s syndrome)、普瑞德-威利氏综合征(Prader-Willssyndrome)、BWS、雷特(Rett)综合征、α-地中海贫血、癌症、白血病、鲁宾斯坦-泰比(Rubinstein-Taybi)综合征和科芬-劳里(Coffin-Lowry)综合征。
第一个与表观遗传学相关的人类疾病是癌症。研究者发现来自患有结肠直肠癌的患者的病变组织具有比来自相同患者的正常组织更少的DNA甲基化。由于甲基化的基因被典型地关闭，DNA甲基化的缺失可以通过改变染色质的排列而导致异常高的基因激活。另一方面，过多的甲基化会取消保护性的肿瘤抑制基因的工作。
DNA甲基化发生在CpG位点，并且在哺乳动物中，大部分CpG胞嘧啶被甲基化。然而，在启动子附近区域存在DNA区段，这些区段在正常细胞中具有集中度更高的、未甲基化的CpG位点(称为CpG岛)。这些CpG岛在癌细胞中变为极度甲基化，由此导致不应当沉默的基因的关闭。这种异常是在肿瘤中发生的表观遗传变化的标志并且在癌症发育早期发生。CpG岛的超甲基化可以通过关闭肿瘤抑制基因而引起肿瘤。事实上，这些类型的改变在人类癌症中比DNA序列突变更加普遍。
此外，尽管表观遗传变化不会改变DNA序列，但它们能导致突变。这些导致癌症的家族性的或者遗传性的形式的基因的大约一半通过甲基化被关闭。这些基因的大多数正常地抑制肿瘤形成并且帮助修复DNA，包括O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)、MLH1周期蛋白依赖性激酶抑制剂2B(CDKN2B)以及RASSF1A。例如，MGMT启动子的超甲基化导致G-到A-突变数目的增加。
超甲基化还可导致微卫星的不稳定，微卫星是重复的DNA序列。微卫星在正常个体中普遍存在，并且它们通常由重复的二核苷酸CA组成。DNA修复基因MLH1的启动子过度甲基化能使微卫星不稳定并且将其延长或者缩短。微卫星的不稳定性与许多癌症有关，包括结肠直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌以及胃癌。
脆性X染色体综合征是最常遗传的智力障碍，尤其是在男性中。两种性别都会受到这种病症的影响，但是由于男性仅有一条X染色体，一条脆性的X对他们的影响将更严重。确实，脆性X染色体综合征发生率大致在男性中1/4000，且在女性中1/8000。患有这种综合征的人具有严重的智力障碍，延迟的言语发育，以及“类自闭症”行为。
脆性X染色体综合征从包含基因异常的X染色体部分在显微镜下看起来的样子得名；它通常呈现出似乎由一根线悬挂着并且易于破碎。该综合征是由在FMR1(脆性X智力低下1)基因中的异常导致的。未患脆性X染色体综合征的人在他们的FMR1基因中具有6至50个三核苷酸CGG的重复。然而，具有超过200个重复的个体具有完全突变，并且他们通常表现出该综合征的症状。过多的CGG导致在FMR1基因启动子区的CpG岛变为甲基化的；而正常情况下，它们是非甲基化的。这种甲基化关闭该基因，使该FMR1基因停止产生称作脆性X智力低下蛋白的重要的蛋白。这种特异性蛋白的缺失导致了脆性X染色体综合征。虽然已经给予脆性X导致的CGG扩增突变很多的关注，与FMR1甲基化相关的表观遗传变化是该综合征的真正的原因。
脆性X染色体综合征不是唯一的与涉及表观遗传变化的智力低下相关的紊乱。其他此类病症包括鲁泰二氏(Rubenstein-Taybi)、科芬-劳里、普瑞德-威利、天使人、贝威二氏(Beckwith-Wiedemann)、ATR-X以及雷特综合征。
表观遗传学疗法包括控制表观修饰的酶，特别是DNA甲基转移酶以及组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂，它们对于一些恶性肿瘤表现出良好的抗肿瘤发生效果，连同反义寡核苷酸以及siRNA。
免疫疗法
在一些实施例中，将在此描述的化合物与免疫疗法一起进行给药。肿瘤免疫疗法是指被设计成诱导患者自身免疫***对抗肿瘤的一组不同的治疗策略。用于产生免疫应答对抗肿瘤的现代的方法包括用于浅表性膀胱癌的血管内BCG免疫疗法、***癌疫苗普罗文奇(Provenge)、以及使用干扰素和其他细胞因子在肾细胞癌和黑色素瘤患者体内诱导免疫应答。
同种异体造血干细胞移植可以视为免疫疗法的一种形式，因为供体的免疫细胞通常将以移植物抗肿瘤效应攻击肿瘤。在一些实施例中，这些免疫治疗剂可以与在此描述的化合物组合使用。
激素疗法
在一些实施例中，将在此描述的化合物与激素疗法一起进行给药。一些癌症的生长可以通过提供或阻断某些激素来抑制。激素敏感型肿瘤的常见实例包括某些类型的乳腺癌和***癌，连同某些类型的响应于某些视黄醇/视黄酸的白血病。去除或者阻断***或睾酮常常是一种重要的附加治疗。在某些癌症中，给予激素激动剂(如孕激素)可以是治疗有益的。在一些实施例中，这些激素治疗剂可以与在此描述的化合物组合使用。
激素治疗剂包括给予激素激动剂或激素拮抗剂，并且包括视黄醇/视黄酸，抑制***或睾酮的化合物，以及给予孕激素。
炎症和自身免疫性疾病
在此描述的化合物和方法可以在特别是人类和其他哺乳动物中被用以治疗或者预防与炎症相关的疾病或者紊乱。在此描述的化合物可以在炎症开始发病之前、之时或者之后给药。当预防性地使用时，这些化合物优选地在任何炎症应答或者症状之前被提供。给予这些化合物能预防或者减弱炎症应答或者症状。示例性炎性病症包括例如多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、退行性关节病、脊椎关节病、其他的血清反应阴性的炎性关节炎、风湿性多肌病、各种脉管炎(例如，巨细胞动脉炎、ANCA+脉管炎)、痛风性关节炎、***性红斑狼疮、幼年型关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、糖尿病(例如，胰岛素依赖型糖尿病或者青少年型糖尿病)、经期痉挛、纤维囊泡症、炎性肠病、过敏性肠综合征、克罗恩病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、胃炎、食道炎、胰腺炎、腹膜炎、阿尔茨海默病、休克、强直性脊椎炎、胃炎、结膜炎、胰腺炎(急性或者慢性)、多器官损伤综合征(例如，继发性败血症或创伤)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、中风、再灌注损伤(例如，由于心肺分流术或者肾透析)、急性肾小球肾炎、热损伤(即，晒伤)、坏死性小肠结肠炎、粒细胞输注相关的综合征和/或斯耶格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)。示例性皮肤炎性病症包括例如湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、硬皮病、银屑病以及具有急性炎症性组分的皮肤病。
在另一个实施例中，在此描述的化合物或者方法可以用于治疗或者预防过敏以及呼吸病症，包括哮喘、支气管炎、肺纤维化、过敏性鼻炎、氧中毒、肺气肿、慢性支气管炎、急性呼吸窘迫综合征以及任何慢性阻塞性肺病(COPD)。这些化合物可以用于治疗慢性肝炎感染，包括乙型肝炎和丙型肝炎。
此外，在此描述的化合物或者方法可以用于治疗自身免疫性疾病和/或与自身免疫性疾病相关的炎症如器官-组织自身免疫性疾病(例如，雷诺氏综合征(Raynaud'ssyndrome))、硬皮病、重症肌无力、移植排斥、内毒素休克、败血病、银屑病、湿疹、皮炎、多发性硬化症、自身免疫性甲状腺炎、葡萄膜炎、***性红斑狼疮、阿狄森氏病(Addison'sdisease)、自身免疫多腺病(也称作自身免疫性多腺体综合征)以及格雷弗氏病(Grave'sdisease)。
在一个具体实施例中，在此描述的化合物可以用于治疗多发性硬化症。
联合疗法
在某些实施例中，在此描述的化合物可以单独地或者与其他的有用于治疗或者预防炎症的化合物组合地给药。示例性抗炎剂包括例如类固醇(例如，氢化可的松、可的松、氟氢可的松、***、6[α]-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松或***)、非甾体抗炎药物(NSAIDS)(例如阿司匹林、扑热息痛、托美汀、布洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、萘丁美酮、罗非考昔、塞来昔布、依托度酸或尼美舒利)。在另一个实施例中，其他的治疗剂是抗生素(例如，万古霉素、盘尼西林、阿莫西林、氨比西林、头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、利福平甲硝唑、多西环素或者链霉素)。在另一个实施例中，其他的治疗剂是PDE4抑制剂(例如，罗氟司特或者咯利普兰)。在另一个实施例中，其他的治疗剂是抗组织胺剂(例如，赛克力嗪、羟嗪、普鲁米近或者苯海拉明)。在另一个实施例中，其他的治疗剂是抗疟药(例如，青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、磷酸氯喹、盐酸甲氟喹、盐酸多西环素、盐酸氯胍、阿托伐醌或者卤泛群)。在一个实施例中，其他的化合物是屈曲克凝α。
抗炎剂的另外的实例包括例如醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、扑热息痛、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰水杨酸、S-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿氯米松、阿芬太尼、阿尔孕酮、烯丙罗定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法罗定、阿司匹林铝、安西奈德、氨芬酸、氨氯苯噁嗪、3-氨基-4-羟丁酸、2-氨基-4-甲基吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水杨酸铵、安吡昔康、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林、安曲非宁、阿扎丙宗、丙酸倍氯米松、苄达酸、贝诺酯、苯噁洛芬、苄哌吡酮、苄达明、苄***、柏莫洛芬、倍他米松、倍他米松-17-戊酸盐、贝齐米特、[α]-没药醇、溴芬酸、对溴乙酰苯胺、5-溴水杨酸酯、溴水杨醇、布西丁、布氯酸、布可隆、布***、丁苯羟酸、丁丙二苯肼、丁丙诺啡、布他西丁、布替布芬、布托啡诺、卡马西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙兰、三氯叔丁醇、氯***、氯乙苯噁嗪酮、水杨酸胆碱、辛可芬、桂美辛、西拉马朵、环氯茚酸、氯倍他索、氯可托龙、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、氯泼尼醇、丁香(clove)、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、可的松、可的伐唑、克罗丙胺、克罗乙胺、环佐辛、地夫可特、去氢睾酮、地素***、***、去羟米松、***、***-21-异烟酸盐、右奥沙屈、右吗拉胺、右丙氧芬、去氧皮质酮、地佐辛、地恩丙胺、二醋***、双氯芬酸、二苯米唑、联苯吡胺、二氟拉松、二氟可龙、二氟尼柳、二氟泼尼酯、双氢可待因、双氢可待因酮烯醇乙酸酯、双氢***、乙酰水杨酸二羟铝、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、diprocetyl、安乃近、地他唑、屈噁昔康、依莫法宗、恩芬那酸、甘草次酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水杨胺、依索庚嗪、依托沙秦、乙甲噻丁、乙基***、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、丁香酚、联苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非诺洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非宁、氟扎可特、氟氯奈德、氟芬那酸、二氟美松、氟尼缩松、氟尼辛、氟诺洛芬、氟轻松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟可丁酯、氟考龙、氟苯乙砜、氟米龙、氟培龙、氟吡汀、氟泼尼定、氟泼尼龙、氟丙喹宗、氟氢缩松、氟比洛芬、氟替卡松、福莫可他、磷柳酸、龙胆酸、格拉非宁、葡美辛、水杨酸乙二醇酯、愈创蓝油烃、哈西奈德、乌倍他索、卤米松、卤***、***、氢可酮、氢可他酯、氢化可的松、乙酸氢化可的松、琥珀酸氢化可的松、半琥珀酸氢化可的松、氢化可的松21-赖氨酸盐、环戊丙酸氢化可的松、氢***酮、羟哌替啶、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、水杨酸咪唑、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、异氟泼尼龙、醋酸异氟泼尼龙、isoladol、异***、异尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凯托米酮、酮洛芬、酮咯酸、对乳酰乙氧苯胺、利非他明、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、氯那唑酸、氯诺昔康、洛索洛芬、赖氨酸乙酰水杨酸、马泼尼酮、甲氯芬那酸、甲羟松、甲芬那酸、美洛昔康、哌替啶、甲***、美普他酚、氨基水杨酸、美他佐辛、***、左美丙嗪、甲基氢化***、醋酸甲基氢化***、甲泼尼龙琥珀酸钠、甲基氢化***suleptnate、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、莫米松、吗拉宗、***、盐酸***、硫酸***、水杨吗啉、麦罗啡、萘丁美酮、纳布啡、烯丙***、水杨酸1-萘酯、萘普生、罂粟碱、奈福泮、尼可***、烟胺比林、尼氟灭酸、尼美舒利、5'-硝基-2'-丙氧基乙酰苯胺、去甲左啡诺、去甲***、去甲***、诺匹哌酮、奥沙拉秦、阿片、奥沙西罗、奥沙美辛、奥沙普秦、羟考酮、羟***酮、羟布宗、阿片全碱、帕拉米松、瑞尼托林、帕沙米特、喷他佐辛、哌立索唑、非那西丁、苯吗庚酮、非那佐辛、盐酸非那吡啶、非诺可、苯哌利定、非诺吡酮、非诺吗烷、乙酰水杨酸苯酯、保泰松、水杨酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米诺定、哌布宗、哌立酮、吡拉唑酸、哌腈米特、吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬、泼尼卡酯、氢化波尼松、***、***龙戊酸酯、泼尼立定、丙谷美辛、普罗庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、异丙安替比林、普罗喹宗、丙替嗪酸、普罗沙唑、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利马唑、醋水杨胺、水杨苷、水杨酰胺、水杨酰胺O-乙酸、水杨酸、水杨基硫酸、双水杨酯、沙维林、西美曲特、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼达普、替诺昔康、特罗芬那酯、粉防己碱、噻唑丁炎酮、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替诺立定、替可的松、托芬那酸、托美丁、曲马多、曲安西龙、曲安奈德、托培辛、维米醇、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬以及佐美酸。
在一个实施例中，在此描述的化合物可以与用于治疗或者预防炎症的选择性COX-2抑制剂一起给药。示例性的选择性COX-2抑制剂包括例如地拉考昔、帕瑞考昔、塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔、艾托考昔以及芦米考昔。
在一些实施例中，提供的化合物与蒽环类化合物或Topo II抑制剂组合给药。在某些实施例中，提供的化合物与阿霉素(Dox)组合给药。在某些实施例中，提供的化合物与硼替佐米(并且更广泛地包括卡非佐米(carfilzomib))组合给药。出人意料地，已经发现提供的化合物与Dox或者硼替佐米组合导致协同效应(即，大于相加的)。
病毒感染
在此描述的化合物和方法可以被用以治疗或者预防特别是在人类和其他哺乳动物中的与病毒感染相关的疾病或者紊乱。在此描述的化合物可以在病毒感染开始发病之前、之时或者之后给药。当预防性地使用时，这些化合物优选地在任何病毒感染或其症状之前被提供。
示例性病毒性疾病包括急性发热性咽炎、咽结膜热、流行性角膜结膜炎、幼儿肠胃炎、柯萨奇病毒感染、传染性单核细胞增多、伯基特淋巴瘤、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、肝细胞癌、原发性HSV-1感染(例如，儿童龈口炎、成人扁桃腺炎和咽炎、角膜结膜炎)、潜伏性HSV-1感染(例如，唇疱疹以及感冒疮)、原发性HSV-2感染、潜伏性HSV-2感染、无菌性脑膜炎、传染性单核细胞增多、巨细胞包涵体病、卡波西氏肉瘤、多中心卡斯特莱曼病、原发性渗出性淋巴瘤、AIDS、流感、雷氏综合征、麻疹、感染后脑脊髓炎、腮腺炎、增生性上皮病变(例如，常见的、平坦的、跖和***生殖器疣，喉***状瘤，疣状表皮发育不良)、***、鳞状细胞癌、义膜性喉炎、肺炎、细支气管炎、普通感冒、脊髓灰质炎、狂犬病、流感样综合征、严重的细支气管炎与肺炎、德国麻疹、先天性风疹、水痘以及带状疱疹。
示例性病毒病原体包括腺病病、柯萨奇病毒、登革热病毒、脑炎病毒、EB病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、1型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、8型人类疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、人***瘤病毒、副流感病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、呼吸道合胞病毒、风疹病毒、水痘带状疱疹病毒、西尼罗病毒、Dungee以及黄热病毒。病毒病原体还可以包括引起抗性病毒感染的病毒。
抗病毒药是一类特异性地用于治疗病毒感染的药剂。抗病毒作用通常分为三种机制之一：干扰病毒侵袭靶细胞的能力(例如，金刚烷胺、金刚乙胺和普拉康纳利)，病毒合成的抑制(例如，核苷类似物，例如阿昔洛韦和齐多夫定(AZT))以及病毒释放的抑制(例如，扎那米韦和奥塞米韦)。
在一些实施例中，该病毒病原体选自下组，该组由以下各项组成：疱疹病毒科、黄病毒科、布尼亚病毒科、沙粒病毒科、小核糖核酸病毒科、披膜病毒科、乳多空病毒科、痘病毒科、呼吸道病毒、肝病毒以及其他病毒。
示例性疱疹病毒科包括单纯性疱疹病毒-1；单纯性疱疹病毒-2；巨细胞病毒，例如，人巨细胞病毒；水痘带状疱疹病毒；EB病毒；疱疹病毒-6，例如人疱疹病毒-6；以及疱疹病毒-8，例如人疱疹病毒-8。
示例性黄病毒科包括登革热病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒、日本脑炎病毒以及玻瓦桑(Powassen)病毒。
示例性布尼亚病毒科包括裂谷热病毒、庞塔托鲁(Punta Toro)病毒、拉克罗斯(LaCrosse)病毒以及马普拉(Marporal)病毒。
示例性沙粒病毒科包括塔卡里伯(Tacaribe)病毒、皮钦德(Pinchinde)病毒、胡宁病毒以及拉沙热病毒。
示例性小核糖核酸病毒科包括脊髓灰质炎病毒；肠道病毒，例如肠道病毒-71；以及柯萨奇病毒，例如柯萨奇病毒B3。
示例性披膜病毒科包括脑炎病毒，例如委内瑞拉马脑炎病毒、东方马脑炎病毒和西方马脑炎病毒；以及基孔肯亚病毒。
示例性乳多空病毒科包括BK病毒、JC病毒和***瘤病毒。
示例性痘病毒科包括痘苗病毒、牛痘病毒和猴痘病毒。
示例性呼吸道病毒包括SARS冠状病毒；甲型流感病毒，例如H1N1病毒；以及呼吸道合胞体病毒。
示例性肝病毒包括乙型肝炎和丙型肝炎病毒。
示例性其他病毒包括腺病毒，例如腺病毒-5；狂犬病病毒；麻疹病毒；埃博拉病毒；尼帕病毒；以及诺如病毒。
眼科
在此描述的化合物和方法可以用来治疗或预防眼科紊乱。示例性眼科紊乱包括黄斑水肿(糖尿病的和非糖尿病的黄斑水肿)、与年龄有关的黄斑湿性和干性变性、年龄性盘状黄斑变性、囊样黄斑水肿、眼睑水肿、视网膜水肿、糖尿病性视网膜病变、脉络膜视网膜病变、新生血管性黄斑病变、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、虹膜炎、视网膜脉管炎、眼内炎、全眼球炎、转移性眼炎、脉络膜炎、视网膜色素上皮炎、结膜炎、睫状体炎、巩膜炎、巩膜外层炎、视神经炎、球后视神经炎、角膜炎、睑炎、渗出性视网膜脱离、角膜溃疡、结膜溃疡、慢性钱币状角膜炎、与组织缺氧或局部缺血相关的眼科疾病、早产儿视网膜病变、糖尿病增生性视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、视网膜血管瘤样增生、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、科茨氏病、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、无脉病(高安氏病)、视网膜静脉周围炎、抗磷脂抗体综合征、白血病性视网膜病变、血液高粘滞综合征、巨球蛋白血症、干扰素相关的视网膜病变、高血压性视网膜病变、放射性视网膜病变、角膜上皮干细胞缺乏以及白内障。
使用在此描述的化合物和方法可治疗的其他眼科紊乱包括增生性玻璃体视网膜病变和慢性视网膜脱离。
炎性眼病使用在此描述的化合物和方法也是可治疗的。
神经退行性疾病
神经退行性变是针对神经元的结构或功能的逐渐丧失，包括神经元死亡的涵盖性术语。包括帕金森氏症、阿尔茨海默症以及亨廷顿氏症的许多神经退行性疾病的发生是神经退行性过程的结果。随着研究进展，与这些疾病有关的疾病在亚细胞水平上彼此显示出许多相似性。这些发现的相似性为可以同时改善许多疾病的进一步治疗提供了希望。在包括非典型性蛋白质装配连同诱导性细胞死亡的不同的神经退行性紊乱之间存在许多相似之处。
阿尔茨海默病的特征为在脑皮层以及某些皮层下区域的神经元以及突触的损失。这种丧失导致患部的严重萎缩，包括颞叶和顶叶，以及部分额皮质与扣带回的退行性变。
亨廷顿氏病导致星形胶质细胞增生以及中棘神经元的损失。脑区域根据它们的结构以及它们所包含的神经元的类型，因为它们累积地失去细胞而减少的大小而受损。受影响区域主要是在纹状体，但是在额皮质以及颞皮质中也有。纹状体的丘脑下神经核传递控制信号至苍白球，苍白球开始并调节运动。来自丘脑下神经核的信号越弱，由此导致运动开始与调节的减少，从而导致典型性的运动紊乱。示例性的用于亨廷顿氏病的治疗包括丁苯那嗪、神经镇定药、苯并二氮杂卓、金刚烷胺、瑞马西胺、丙戊酸、选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、米氮平以及抗精神病药。
在帕金森氏症中脑细胞损失的机制可以包括在受损细胞中的结合至泛素的蛋白α-突触核蛋白的异常累积。该α-突触核蛋白-泛素复合体不可以导向蛋白酶体。这种蛋白累积形成了称为路易体的蛋白质细胞质内含物。最新的疾病发病机理研究表明通过α-突触核蛋白的多巴胺能神经元的死亡取决于在两种主要的细胞器-内质网(ER)与高尔基体之间的蛋白转运的结构缺陷。在动物模型中，某些蛋白质(如Rab1)可以逆转这种由α-突触核蛋白引起的缺陷。示例性的帕金森氏病疗法包括左旋多巴，多巴胺激动剂如包括溴麦角环肽、硫丙麦角林、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿扑***和麦角乙脲，多巴脱羧基抑制剂，MAO-B抑制剂如司来吉兰(selegilene)和雷沙吉兰(rasagilene)，抗胆碱能类以及金刚烷胺。
肌萎缩性侧索硬化症(ALS/卢·格里克病)是一种运动神经元选择性地靶向退行性变的疾病。示例性的ALS疗法包括利鲁唑、巴氯芬、***、苯海索以及阿米替林。
其他的示例性神经退行疗法包括反义寡核苷酸以及干细胞。
伤口愈合
伤口是由细胞或组织损伤表征的病症类型。伤口愈合是一个动态途径，它最佳地导致恢复组织完整性和功能。伤口愈合过程由三个重叠阶段组成。第一阶段是发炎期，它由内环境稳定、血小板聚集和脱粒表征。作为第一应答的血小板释放多种生长因子，以募集免疫细胞、上皮细胞和内皮细胞。发炎期典型地发生在第0-5天。伤口愈合的第二阶段是增生期，在此期间巨噬细胞和粒细胞侵入伤口。浸润性成纤维细胞开始产生胶原。此阶段的主要特征是上皮形成、血管生成、肉芽组织形成以及胶原产生。增生期典型地发生在第3-14天。第三阶段是重塑期，此时发生基质形成。成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞继续产生用于重塑的胶原和胶原酶连同基质金属蛋白酶(MMP)。发生胶原交联并且伤口经历收缩。重塑期典型地发生从第7天至一年。
在此描述的化合物和组合物可以用于促进伤口愈合(例如，促进或加速伤口闭合和/或伤口愈合，减轻伤口和/或围绕伤口的组织的瘢痕纤维化，抑制伤口周围或附近的细胞凋亡)。因此，在某些实施例中，本发明提供了一种用于促进受试者的伤口愈合的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的化合物(例如，CRM1抑制剂)或其药学上可接受的盐或组合物。该方法不需要实现完全愈合或闭合伤口；该方法足以促进任何程度的伤口闭合。在此方面中，该方法可以单独应用或作为用于愈合受伤组织的其他方法的辅助物。
在此描述的化合物和组合物可以用于治疗发炎(或早期)阶段期间、增生(或中期)伤口愈合阶段期间和/或重塑(或晚期)伤口愈合阶段期间的伤口。
在一些实施例中，对伤口愈合有需要的受试者是人或动物，例如，狗、猫、马、猪或啮齿动物(如小鼠)。
在一些实施例中，有用于伤口愈合的在此描述的化合物和组合物局部地给药(例如至伤口部位附近)或全身地给药。
更确切地说，可以通过包衣伤口或应用用在此描述的化合物或组合物包衣或处理的绷带、填料、缝线等来向伤口部位给予治疗有效量的在此描述的化合物或组合物(任选地与其他药剂组合)。因此，在此描述的化合物和组合物可以被配制用于局部给药来治疗表面伤口。局部配制品包括经由口腔(颊)递送并且递送至皮肤，使得一层皮肤(即，表皮、真皮和/或皮下层)与在此描述的化合物或组合物接触的那些。局部递送***可以用于给予在此描述的化合物和组合物的局部配制品。
可替代地，可以通过例如注射溶液、注射延长释放配制品或引入生物可降解的植入物在伤口部位处或靠近伤口部位给予在此描述的化合物和组合物，该溶液、配制品或植入物包括在此描述的化合物或组合物。
在此描述的化合物和组合物可以用于治疗急性伤口或慢性伤口。当正常修复性过程中断时产生慢性伤口。慢性伤口可以从无法识别的持续感染或不适当的初级处理导致的急性损伤发展而来。然而，在大多数情况下，慢性损害是归因于静脉、动脉或代谢血管疾病、压疮、辐射损伤或肿瘤的进行性组织分解的终末期。
在慢性伤口中，出于多种原因不会发生愈合，包括糖尿病溃疡中的不当循环、显著坏死(如在烧伤中)和感染。在这些慢性伤口中，生存能力或恢复期通常是限速步骤。这些细胞不再能生存，并且因此，由不利的伤口床环境延长了初始恢复期。
慢性伤口包括但不限于以下各项：慢性缺血性皮肤损害；硬皮病溃疡；动脉性溃疡；糖尿病足溃疡；压迫性溃疡；静脉性溃疡；未愈合的下肢伤口；归因于炎性病症的溃疡；和/或长久性伤口。慢性伤口的其他实例包括慢性溃疡，糖尿病伤口，由糖尿病性神经病、静脉机能不全和动脉机能不全引起的伤口，以及压力伤口和冷热烧伤。慢性伤口的另外的其他实例包括慢性溃疡，糖尿病伤口，由糖尿病性神经病、静脉机能不全、动脉机能不全引起的伤口，以及压力伤口。
急性伤口包括但不限于术后伤口、撕裂、痔疮以及裂伤。
在一个具体实施例中，在受试者中，在此描述的化合物和组合物可以用于糖尿病伤口愈合或加速继发于糖尿病或局部缺血的腿和足溃疡的愈合。
在一个实施例中，该伤口是表面伤口。在另一个实施例中，该伤口是手术伤口(例如，腹部或胃肠手术伤口)。在一个另外的实施例中，该伤口是烧伤。在又另一个实施例中，该伤口是辐射暴露的结果。
在此描述的化合物和组合物还可以用于糖尿病伤口愈合、胃肠伤口愈合或愈合归因于例如手术的粘连。
在此描述的化合物和组合物还可以用于愈合继发于另一种疾病的伤口。例如，在炎性皮肤病(如银屑病和皮炎)中，存在众多继发于该疾病并且由皮肤深层开裂或皮肤抓伤引起的皮肤损害事件。在此描述的化合物和组合物可以用于愈合继发于这些疾病(例如，炎性皮肤病，如银屑病和皮炎)的伤口。
在一个另外的实施例中，该伤口是内部伤口。在一个具体方面中，该内部伤口是慢性伤口。在另一个具体方面中，该伤口是血管伤口。在又另一个具体方面中，该内部伤口是溃疡。内部伤口的实例包括但不限于瘘以及与整容手术、内部适应症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、内部手术缝合线和骨骼固定相关的内部伤口。内部伤口的其他实例包括但不限于瘘以及与整容手术、内部适应症、内部手术缝合线和骨骼固定相关的内部伤口。
伤口的实例包括但不限于擦伤、撕脱伤、开放性气胸(blowing wound)(即，开放性气胸(open pneumothorax))、烧伤、挫伤、枪伤、切伤、开放性伤口、穿透伤、穿孔伤、穿刺伤、挂线(séton)伤口、戳刺伤、手术伤口、皮下伤口、糖尿病病变或切线伤口。可以通过在此描述的化合物和组合物治疗的另外的伤口实例包括急性病症或伤口，如热烧伤、化学烧伤、辐射烧伤、由过度暴露于紫外线辐射引起的烧伤(例如，晒伤)；对身体组织的损伤，如由劳动和分娩导致的***伤；医疗过程(如***切开术)期间遭受的损伤；创伤引起的损伤，包括割口(cut)、切口(incision)、表皮脱落；由于偶发事故而遭受的损伤；术后损伤，以及慢性病症，如压疮、褥疮、与糖尿病和循环不良有关的病症和所有类型的痤疮。此外，该伤口可以包括皮炎，如脓疱疮、擦烂、毛囊炎和湿疹；牙科手术之后的伤口；牙周病；创伤之后的伤口；以及肿瘤相关的伤口。伤口的另外的其他实例包括动物咬伤、动脉疾病、昆虫叮咬、骨感染、受损皮肤/肌肉移植物、坏疽、皮肤撕裂或撕裂伤、皮肤老化、手术切口(包括缓慢或未愈合的手术切口)、脑内出血、动脉瘤、皮薄弱症以及术后感染。
在优选实施例中，该伤口选自下组，该组由以下各项组成：烧伤、切伤、开放性伤口、手术或术后伤口、糖尿病病变、热烧伤、化学烧伤、辐射烧伤、压疮、褥疮以及与糖尿病或循环不良有关的病症。在更优选的实施例中，该伤口选自下组，该组由以下各项组成：切伤、开放性伤口、手术或术后伤口、糖尿病病变、压疮、褥疮以及与糖尿病或循环不良有关的病症或伤口。
在一些实施例中，该伤口选自下组，该组由以下各项组成：非辐射烧伤、切伤、开放性伤口、手术或术后伤口、糖尿病病变、热烧伤、化学烧伤、压疮、褥疮以及与糖尿病或循环不良有关的病症。在一些实施例中，该伤口选自下组，该组由以下各项组成：切伤、开放性伤口、手术或术后伤口、糖尿病病变、压疮、褥疮以及与糖尿病或循环不良有关的病症。
本披露还涉及减少受试者在伤口愈合期间瘢痕形成的方法和组合物。在此描述的化合物和组合物可以按有效减少伤口中和/或围绕伤口的瘢痕形成的量直接给予至伤口或给予至伤口附近的细胞。因此，在一些实施例中，提供了一种减少受试者在伤口愈合期间瘢痕形成的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的在此描述的化合物(例如，CRM1抑制剂)或其药学上可接受的盐。
该伤口可以包括受试者的身体的任何部分的任何损伤。根据实施例，提供了用于改善、减少或降低已经遭受烧伤的受试者的瘢痕形成的方法。根据优选实施例，提供了用于治疗已经遭受急性或慢性伤口或损伤的受试者的肥厚性瘢痕、减少肥厚性瘢痕的出现或降低肥厚性瘢痕的发生概率的方法。
其他紊乱
在此描述的化合物和组合物还可以用于治疗异常组织生长和纤维化的紊乱，包括膨胀性心肌症、肥厚性心肌病、限制性心肌病、肺纤维化、肝纤维化、肾小球肾炎以及其他肾病。
联合放射疗法
在此描述的化合物和组合物作为放射致敏剂是有用的。因此，在此描述的化合物和组合物可以与放射疗法组合给予。放射疗法是医学应用高能辐射(例如，x-射线、γ射线、带电粒子)来缩小肿瘤和杀死恶性细胞，并且通常被用作癌症治疗的一部分。放射疗法通过破坏恶性细胞的DNA来杀死它们。
放射疗法可以按若干方式递送给患者。例如，辐射可以从外源(如患者身体外的机器)来递送，如在外照射放射疗法中。用于治疗癌症的外照射放射疗法使用在患者外部的辐射源，典型地是放射性同位素(如60Co、137Cs)或高能x-射线源(如直线加速器)。该外部源产生准直射束导向患者中到达肿瘤部位。外源放射疗法避免了内源放射疗法的一些问题，但是它在辐射束的路径中不令人希望地且必然地连同肿瘤性组织一起照射显著体积的非肿瘤性或健康组织。
通过将外部辐射束以各种“机架(gantry)”角度投射到患者体内并且这些射束会聚在肿瘤部位上，可降低照射健康组织的不良影响，同时在肿瘤性组织中保持给定的辐射剂量。沿着辐射束路径的健康组织的具体体积单元改变，从而减少整个治疗期间给每个这样的健康组织单元的总剂量。
还可以通过将辐射束紧紧对准垂直于辐射束的轴所取的肿瘤的总横截面来降低健康组织的辐射。存在众多***用于产生这样的周边对准，其中有一些使用多个滑动遮挡板，它们可逐片产生任意轮廓的不透辐射的屏蔽。
对于给予外照射辐射，该量可以是对治疗区至少约1戈瑞(Gy)的份量，至少每隔一天一次。在一个具体实施例中，该辐射以至少每天一次至少约2戈瑞(Gy)的份量给予治疗区。在另一个具体实施例中，该辐射以至少每天一次至少约2戈瑞(Gy)的份量给予治疗区，每周连续五天。在另一个具体实施例中，辐射每隔一天以10Gy的份量给予治疗区，每周三次。在另一个具体实施例中，向对其有需要的患者给予总计至少约20Gy。在另一个具体实施例中，向对其有需要的患者给予至少约30Gy。在另一个具体实施例中，向对其有需要的患者给予至少约40Gy。
典型地，患者一周接受四次或五次外照射疗法。整个治疗过程通常根据癌症的类型和治疗目标而持续从一至七周。例如，患者可以在30天内接受2Gy/天的剂量。
内照射疗法是定位放射疗法，意指辐射源放在肿瘤或患区的部位。内照射疗法可以通过在需要治疗的区域内或靠近该区域放置辐射源来递送。内照射治疗法也称为近距离疗法。近距离疗法包括腔内治疗和间质治疗。在腔内治疗中，容纳放射源的容器被放在肿瘤中或靠近肿瘤。这些源被放入体腔中。在间质治疗中，仅放射源被放入肿瘤中。这些放射源可长久停留在患者体内。典型地，放射源在若干天之后从患者取出。这些放射源位于容器中。
存在许多用于给予放射性药剂的方法。例如，放射性药剂可以通过靶向递送或通过全身性递送靶向放射性缀合物(如放射性标记的抗体、放射性标记的肽和脂质体递送***)来给予。在靶向递送的一个具体实施例中，该放射性标记的药剂可以是放射性标记的抗体。参见例如，Ballangrud(巴兰格鲁德)A.M.等人Cancer Res(癌症研究).，2001；61:2008-2014和Goldenber(戈登比尔)，D.M.J.Nucl.Med.(核医学杂志)，2002；43(5):693-713，将其内容通过引用结合在此。
在靶向递送的另一个具体实施例中，该放射性药剂能以脂质体递送***(如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡)的形式给予。脂质体可以由多种磷脂(如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱)形成。参见例如，Emfietzoglou(艾姆伏特佐罗)D、Kostarelos(科斯他拉洛斯)K、Sgouros(斯古洛斯)G.An analytical dosimetry study for the use ofradionuclide-liposome conjugates in internal radiotherapy(在内部放射疗法中使用放射性核素-脂质体缀合物的分析剂量学研究).J Nucl Med(核医学杂志)2001；42:499-504，将其内容通过引用结合在此。
在靶向递送的又另一个具体实施例中，该放射性标记的药剂可以是放射性标记的肽。参见例如，Weiner(韦纳)RE、Thakur(塔库尔)ML.Radiolabeled peptides in thediagnosis and therapy of oncological diseases(肿瘤疾病的诊断和治疗中的放射性标记的肽).Appl Radiat Isot(实用放射与同位素)2002年11月；57(5):749-63，将其内容通过引用结合在此。
除了靶向递送之外，近距离疗法还可以用于向靶部位递送该放射性药剂。近距离疗法是将辐射源放得尽可能靠近肿瘤部位的技术。通常，该源直接***肿瘤中。放射源可以处于丝、粒或棒的形式。通常，使用铯、铱或碘。
全身性放射疗法是另一种类型的放射疗法并且涉及在血液中使用放射性物质。全身性放射疗法是靶向疗法的一种形式。在全身性放射疗法中，患者典型地摄取或接受放射性物质的注射液，例如放射性碘或与单克隆抗体结合的放射性物质。
如在此定义的，“放射性药剂”是指包含至少一种发出辐射的放射性同位素的药剂。放射性药剂常规用于核医学中以诊断和/或治疗各种疾病。放射性标记的药剂(例如，放射性标记的抗体)包含作为辐射源的放射性同位素(RI)。如在此所考虑的，术语“放射性同位素”包括金属和非金属放射性同位素。基于放射性标记的药剂的医疗应用来选择放射性同位素。当放射性同位素是金属放射性同位素时，典型地使用螯合剂将该金属放射性同位素与分子的其余部分结合起来。当放射性同位素是非金属放射性同位素时，该非金属放射性同位素典型地与分子的其余部分直接连接，或通过连接物连接。
如在此使用的，“金属放射性同位素”是有用于体内或体外治疗或诊断程序的任何适合的金属放射性同位素。适合的金属放射性同位素包括但不限于：锕-225、锑-124、锑-125、砷-74、钡-103、钡-140、铍-7、铋-206、铋-207、铋-212、铋-213、镉-109、镉-115m、钙-45、铈-139、铈-141、铈-144、铯-137、铬-51、钴-55、钴-56、钴-57、钴-58、钴-60、钴-64、铜-60、铜-62、铜-64、铜-67、铒-169、铕-152、镓-64、镓-67、镓-68、钆-153、钆-157、金-195、金-199、铪-175、铪-175-181、钬-166、铟-110、铟-111、铱-192、铁-55、铁-59、氪-85、铅-203、铅-210、镥-177、锰-54、汞-197、汞-203、钼-99、钕-147、镎-237、镍-63、铌-95、锇-185+191、钯-103、钯-109、铂-195m、镨-143、钷-147、钷-149、镤-233、镭-226、铼-186、铼-188、铷-86、钌-97、钌-103、钌-105、钌-106、钐-153、钪-44、钪-46、钪-47、硒-75、银-110m、银-111、钠-22、锶-85、锶-89、锶-90、硫-35、钽-182、锝-99m、碲-125、碲-132、铊-204、钍-228、钍-232、铊-170、锡-113、锡-114、锡-117m、钛-44、钨-185、钒-48、钒-49、镱-169、钇-86、钇-88、钇-90、钇-91、锌-65、锆-89以及锆-95。
如在此使用的，“非金属放射性同位素”是有用于体内或体外治疗或诊断程序的任何适合的非金属放射性同位素(nonmetallic radioisotope，non-metallicradioisotope)。适合的非金属放射性同位素包括但不限于：碘-131、碘-125、碘-123、磷-32、砹-211、氟-18、碳-11、氧-15、溴-76以及氮-13。
确定放疗最适合的同位素需要权衡各种因素。这些因素包括放射性同位素的肿瘤摄取和保留、血液清除率、辐射递送速率、半衰期和比活性，以及以经济的方式大规模生产放射性同位素的可行性。治疗用放射性药物的关键点是向肿瘤细胞递送必需量的辐射剂量并达到细胞毒或杀肿瘤效应，同时不引起难以控制的副作用。
优选的是，治疗用放射性同位素的物理半衰期与放射性药物在肿瘤部位的生物半衰期相似。例如，如果放射性同位素的半衰期过短，那么在放射性药物已经达到最大的靶标/背景比之前将已经发生大量衰减。另一方面，半衰期太长可导致向正常组织的不必要的辐射剂量。理想地，放射性同位素应该具有足够长的半衰期以达到最低剂量率并在细胞周期的辐射最敏感阶段期间照射所有这些细胞。此外，放射性同位素的半衰期必须足够长以允许足够的时间来生产、释放和运输。
在肿瘤治疗中选择用于给定应用的放射性同位素的其他实际考虑是可利用性和质量。纯度必须足够并且可再现，因为痕量的杂质可影响放射性药物的放射性标记和放射化学纯度。
肿瘤中的靶受体部位典型地是数量有限的。因此，优选的是放射性同位素具有高比活性。比活性主要取决于产生方法。痕量金属污染物必须最小化，因为它们经常与放射性同位素竞争螯合剂并且它们的金属络合物与放射性标记的螯合剂竞争受体结合。
适于在本发明的方法中使用的辐射类型可以变化。例如，辐射可以本质上是电磁辐射或微粒辐射。有用于实践本发明的电磁辐射包括但不限于x-射线和γ射线。有用于实践本发明的微粒辐射包括但不限于电子束(β粒子)、质子束、中子束、α粒子以及负π介子。可以使用常规放射性治疗仪器和方法并且通过手术中和立体定向方法递送辐射。关于适于在实践本发明中使用的辐射治疗的另外的讨论可在整个Steven A.Leibel(史蒂芬A.利贝尔)等人，Textbook of Radiation Oncology(放射肿瘤学教科书)(1998)(W.B.SaundersCompany(W.B.桑德斯公司)出版)中找到，并且特别是在第13和14章中。辐射也可以通过其他方法递送，如靶向递送，例如通过放射性“种子(seed)”，或通过全身性递送靶向放射性缀合物。J.Padawer(帕达威尔)等人，Combined Treatment with Radioestradiollucanthone in Mouse C3HBA Mammary Adenocarcinoma and with Estradiollucanthone in an Estrogen Bioassay(在小鼠C3HBA乳腺癌中用放射性***硫蒽酮进行组合治疗以及在***生物测定中用***硫蒽酮进行组合治疗)，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.(放射肿瘤生物于物理学国际期刊)7:347-357(1981)。其他辐射递送方法可以用于本发明的实践中。
为了肿瘤治疗，α和β-粒子发射体二者都已被研究。α粒子是特别好的细胞毒性剂，因为它们在一或两个细胞直径内消散大量能量。β-粒子发射体根据能量水平具有比较长的穿透范围(在组织中为2mm-12mm)。长程穿透对于具有不均匀的血流和/或受体表达的实体瘤尤为重要。β-粒子发射体产生更均匀的剂量分布，即使当它们在靶组织内不均匀分布时。
在一个具体实施例中，治疗有效量的在此描述的化合物和组合物与治疗有效量的放射疗法组合地给予来治疗癌症(例如肺癌，如非小细胞肺癌)。必要的辐射量可由本领域普通技术人员基于用于具体癌症类型的已知剂量来确定。参见例如，Cancer Medicine(癌症医学)第5版，由R.C.Bast(巴斯特)等人编辑，2000年7月，BC Decker(BC德克尔)。
上文的披露总体上描述了本发明。通过参照以下的具体实例可以获得更完整的理解。这些实例仅仅是用于说明性的目的而描述的，并且不旨在限制本发明的范围。随着建议或者赋予方便的情况，考虑形式的变化以及等值的替代。尽管已经在此使用了特定的术语，这些术语旨在说明性的意义并且不是出于限制性的目的。
实例
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
Boc 叔丁氧基羰基
CI 化学电离
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf (二苯基膦基)二茂铁
EDCI 3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺
EDTA 乙二胺四乙酸
EI 电子碰撞电离
equiv(s). 当量
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Et 乙基
g 克
h 小时
HATU (二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)异脲鎓六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基苯并***
LAH 氢化铝锂
LCMS 液相色谱质谱
LRMS 低分辨率质谱
Me 甲基
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
Ms 三甲苯基或甲磺酰基
NMR 核磁共振
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PEG 聚乙二醇
Ph 苯基
RT，rt，r.t. 室温
SDS-PAGE 十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳
T3P 丙基膦酸酐(可从阿奇米卡公司(Archimica)获得)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
tR 保留时间
通过此类过程在下文中的描述，应当理解的是，在适当的情况下，将加入适合的保护基团，并且随后以易于被有机合成领域的普通技术人员所理解的方式从不同的反应物和中间体中去除。用于使用此类保护基团的常规程序连同适合的保护基团的实例描述于例如“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，T.W.Green(格林)，P.G.M.Wuts(瓦茨)，Wiley-Interscience(威利出版社)，纽约，(1999)中。还应理解的是，通过化学操作将一个基团或者取代基转化为另一个基团或者取代基，可以在任何中间体或者终产物上，在形成终产物的合成途径下实施，其中，可能的转化类型仅受在该阶段的分子所带的其他官能度与该转化中使用的条件或者试剂的固有不相容性的限制。此类固有的不相容性以及通过以适合的顺序进行适当的转化以及合成步骤从而避免它们发生的方法将是易于被有机合成领域的普通技术人员所理解的。在下文给出了转化的实例，并且应当理解的是，所描述的转化不仅限制于针对其举例转化的通用基团或者取代基。关于其他适合的转化的参考和描述在“Comprehensive Organic Transformations-A GuidetoFunctional Group Preparations(综合有机转化-官能团制备指南)”，R.C.Larock(拉洛克)，VHC出版公司(1989)中给出。其他适合的反应的参考和描述在有机化学教科书，例如“Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)”，March(玛奇)，第4版，McGraw Hill(麦格劳-希尔集团)(1992)或者“Organic Synthesis(有机合成)”，Smith(史密斯)，麦格劳-希尔集团，(1994))中给出。
用于纯化中间体和终产物的技术包括例如在柱上或旋转板上的正相和反相色谱法、重结晶、蒸馏以及液-液或固-液萃取，它们应易于被在本领域的普通技术人员所理解。除非进行不同地定义，取代基和基团的定义是如在化学式I中的。除非另外说明，术语“室温”和“环境温度”应当意指在16℃与25℃之间的温度。除非另外说明，术语“回流”应当意指关于在指定的溶剂沸点或其之上温度下使用溶剂。
下文描述了用来表征合成的化合物的典型LCMS方法：
流动相：A：水(0.01％TFA)；B：CAN(0.01％TFA)
梯度：在1.2分钟内5％B增加至100％B，100％B持续1.3min
流速：2.0mL/min
柱：SunFire C18，4.6*50mm，3.5μm
柱温：50℃
检测：UV(214，254nm)和MS(ESI，阳性模式，110-1000amu)。
除非另外指明，使用这种LCMS方法获得针对合成的化合物报道的保留时间。
应当理解的是，其特定合成未示出的化合物可以根据在此披露的通用程序来制备。
实例1.合成方法
(E)-N-((5-(5-乙酰基噻吩-2-基)-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(500)和(E)-N-((5-(5-乙酰基噻吩-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(503)的合成。
5-溴-3-氯-2-羟基苯甲醛(2)的合成：在室温下，将3-氯-2-羟基苯甲醛(1)(10g，63.87mmol)溶解于PEG-400(50mL)中。将N-溴代琥珀酰亚胺(11.94g，67.06mmol)添加到该反应混合物中并且搅拌2h。将反应混合物转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将有机层在减压下浓缩，以给出5-溴-3-氯-2-羟基苯甲醛(2)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),10.12(s,1H),8.00(s,1H),7.84(s,1H)。
5-溴-7-氯苯并呋喃-2-甲酸乙酯(3)的合成：在室温下，将5-溴-3-氯-2-羟基苯甲醛(2)(13.90g，59.03mmol)溶解于DMF中。添加2-溴乙酸乙酯(10.19mL，88.55mmol)和碳酸钾(20.40g，147.58mmol)并且将反应混合物在120℃下加热2h。允许将反应混合物冷却至室温，转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将有机层在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-4％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，以获得5-溴-7-氯苯并呋喃-2-甲酸乙酯(3)。(收率：4.40g，25％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71-7.66(m,1H),7.51(s,1H),6.80(s,1H),4.10-4.08(m,2H),1.50-1.49(m,3H)。
(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲醇(4)的合成：在室温下，将5-溴-7-氯苯并呋喃-2-甲酸乙酯(3)(4.80g，15.82mmol)溶解于THF(150mL)中。将反应混合物冷却至-20℃并且逐滴添加在THF(11mL，11mmol)中的1M氢化铝锂。将反应混合物搅拌15min，转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x250mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将有机层在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-15％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，以获得(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲醇(4)。(收率：3g，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.63(s,1H),6.86(s,1H),5.66-5.63(m,1H),4.62(d,J＝4Hz,2H)。LCMS:m/z262.5[M+H]+,tR＝2.30min。
(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基甲磺酸酯(5)的合成：将(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲醇(4)(4g，15.29mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中。将反应混合物冷却至0℃并且逐滴添加三乙胺(3.19mL，22.94mmol)，接着添加甲磺酰氯(1.44mL，18.35mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌4h。将反应混合物转移进冰水中并用二氯甲烷(3x250mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以给出4.8g的粗(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基甲磺酸酯(5)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.76(s,1H),7.25(s,1H),5.50(s,2H),3.33(s,3H)。LCMS:m/z 339.56[M+H]+,tR＝2.78min。
2-(叠氮基甲基)-5-溴-7-氯苯并呋喃(6)的合成：在室温下，将(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基甲磺酸酯(5)(4.8g，14.13mmol)溶解于乙腈(48mL)中。在室温下，将叠氮化钠(1.83g，28.26mmol)、二甲亚砜(1.50mL，21.20mmol)和15-冠-5(0.48g，2.12mmol)添加至反应混合物中并且然后将反应混合物在90℃下加热30min。然后将反应混合物冷却至室温，转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x250mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。将有机层在减压下浓缩，以给出4g的粗2-(叠氮基甲基)-5-溴-7-氯苯并呋喃(6)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.70(s,1H),7.07(s,1H),4.75(s,2H)。
(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲胺(7)的合成：在室温下，将2-(叠氮基甲基)-5-溴-7-氯苯并呋喃(6)(4g，13.96mmol)溶解于乙醇(40mL)中。将反应混合物用N2气脱气并且添加10％钯碳(0.8g)。将反应混合物用H2气吹扫并且搅拌2h。将反应混合物过滤并且用二氯甲烷(3x100mL)洗涤。将这些合并的有机层在减压下浓缩，以给出3.45g的粗(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲胺(7)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.58(s,1H),6.79(s,1H),3.86(s,2H),2.02-1.94(m,2H)。LCMS:m/z 262.0[M+H]+,tR＝1.80min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(8)的合成：
通用程序1：酰胺偶联
将(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲胺(7)(3.45g，13.24mmol)溶解于二氯甲烷(35mL)中。将反应混合物冷却至0℃并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(3.25g，19.86mmol)、EDCI(3.04g，15.89mmol)和HOBt(2.14g，15.89mmol)，接着添加DIPEA(6.80mL，39.72mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌8h。将反应混合物转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x250mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-5％MeOH于CH2Cl2中)进行纯化，以获得(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(8)。(收率：5.14g，95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.69-8.67(m,1H),8.09(s,1H),7.83(s,1H),7.68-7.63(m,2H),7.35(d,J＝16Hz,1H),6.83(s,1H),6.64(s,2H),6.54-6.52(m,1H),6.43(d,J＝15.6Hz,1H),4.59-4.57(m,1H)。LCMS:m/z 406.6[M+H]+,tR＝2.04min。
(E)-N-((5-(5-乙酰基噻吩-2-基)-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(500)和(E)-N-((5-(5-乙酰基噻吩-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(503)的合成：
通用程序2：交叉偶联
在室温下，将(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(8)(0.23g，0.56mmol)溶解于1,4-二噁烷(3mL)中并且用N2气脱气5min。在室温下，添加四(三苯基膦)钯(0)(0.032g，0.02mmol)和5-乙酰基噻吩-2-硼酸(0.14g，0.84mmol)并且搅拌5min。添加K2CO3(0.12g，0.84mmol)于0.5mL水中的脱气溶液并且将反应混合物在微波下在80℃下辐射15min。允许将反应混合物冷却至室温，转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-6％MeOH于CH2Cl2中)进行纯化，以获得(E)-N-((5-(5-乙酰基噻吩-2-基)-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(500)和(E)-N-((5-(5-乙酰基噻吩-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(503)。
500的数据：(收率：0.017g，6.65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.63(m,1H),8.09(s,1H),7.99-7.97(m,2H),7.85(s,1H),7.73(d,J＝4Hz,1H),7.64-7.62(m,1H),7.36(d,J＝15.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.49-6.40(m,4H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),2.55-2.50(m,3H)。LCMS:m/z 452.93[M+H]+,tR＝2.06min。
503的数据：(收率：0.02g，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61-8.58(m,1H),8.08(d,J＝2Hz,1H),8.02(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(d,J＝3.6Hz,1H),7.69(dd,J1＝2Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.65-7.60(m,3H),7.35(d,J＝16Hz,1H),6.81(s,1H),6.49-6.40(m,4H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),2.55-2.50(m,3H)。LCMS:m/z 418.48[M+H]+,tR＝1.92min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-2-基)甲基)丙烯酰胺(501)的合成：
2-氨基-4-溴-6-氯苯酚(10)的合成：在室温下，将4-溴-2-氯-6-硝基苯酚(9)(10g，39.61mmol)溶解于甲醇(100mL)中。在室温下，将锌粉(13g，198mmol)添加到该反应混合物中，接着逐滴添加饱和NH4Cl(100mL)(注意：观察到放热反应)。在完成添加之后，将反应混合物在50℃下加热1h。允许将反应混合物冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯(3x150mL)洗涤。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出粗2-氨基-4-溴-6-氯苯酚(10)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97-8.85(bs,1H),6.71(s,1H),6.68(s,1H),5.57-5.10(bs,2H)。
5-溴-7-氯-2-(氯甲基)苯并[d]噁唑(11)的合成：在室温下，将2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(0.3mL，2.04mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中并且冷却至0℃。逐滴添加三氟化硼醚化物(0.5mL，4.09mmol)，接着添加2-氨基-4-溴-6-氯苯酚(10)(0.5g，2.25mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌4h。将反应混合物转移进饱和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出粗化合物，将粗化合物通过硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，以获得5-溴-7-氯-2-(氯甲基)苯并[d]噁唑(11)。(收率：0.18g，19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.58(s,1H),4.78(s,2H)。
2-(叠氮基甲基)-5-溴-7-氯苯并[d]噁唑(12)的合成：在室温下，将5-溴-7-氯-2-(氯甲基)苯并[d]噁唑(11)(0.1g，0.35mmol)溶解于乙腈(2mL)中。添加叠氮化钠(0.03g，0.42mmol)、15-冠-5(0.010g)和碘化钠(0.03g，0.177mmol)并且将反应混合物在90℃下加热18h。允许将反应混合物冷却至室温，转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以获得0.13g的粗2-(叠氮基甲基)-5-溴-7-氯苯并[d]噁唑(12)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(d,J＝2Hz,1H),4.93(s,2H)。
(5-溴-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲胺(13)的合成：在室温下，将2-(叠氮基甲基)-5-溴-7-氯苯并[d]噁唑(12)(0.3g，1.04mmol)溶解于甲醇(40mL)中。将反应混合物用N2气脱气并且添加10％钯碳(0.06g)。将反应混合物用H2气吹扫并且搅拌2h。将反应混合物过滤并且用二氯甲烷(3x50mL)洗涤。将这些合并的有机层在减压下浓缩，以给出粗(5-溴-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲胺(13)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。LCMS:m/z 262.98[M+H]+,tR＝1.71min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-溴-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲基)丙烯酰胺(14)的合成：在室温下，将(5-溴-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲胺(13)(0.5g，1.91mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中。将反应混合物冷却至0℃并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.37g，2.29mmol)、EDCI(0.43g，2.29mmol)和HOBt(0.31g，2.29mmol)，接着添加DIPEA(0.65mL，3.82mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌8h。将反应混合物转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-5％MeOH于CH2Cl2中)进行纯化，以获得(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-溴-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲基)丙烯酰胺(14)。(收率：0.14g，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80-8.77(m,1H),8.16(s,1H),8.08(s,1H),7.79(s,1H),7.66-7.36(m,1H),7.34(d,J＝16Hz,1H),6.49-6.35(m,4H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H)。LCMS:m/z 409.0[M+H]+,tR＝1.89min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-2-基)甲基)丙烯酰胺(501)的合成：在室温下，将(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-溴-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲基)丙烯酰胺(14)(0.02g，0.049mmol)溶解于THF(2mL)中并且用N2气脱气15min。在室温下，添加溴(三叔丁基磷)Pd(I)二聚体(1mg)和4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸(0.02g，0.073mmol)和KF(0.01g，0.15mmol)并且搅拌5min。将反应混合物在微波下在100℃下辐射30min。允许将反应混合物冷却至室温，转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出粗化合物，将粗化合物通过硅胶色谱法(0-6％MeOH于CH2Cl2中)进行纯化，以获得(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-2-基)甲基)丙烯酰胺(501)。(收率：0.009g，36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83-8.80(m,1H),8.09(s,1H),8.04(s,1H),7.86-7.83(m,3H),7.67-7.64(m,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝16Hz,1H),6.50-6.44(m,4H),4.74(d,J＝6Hz,1H),3.63-3.41(m,8H)。LCMS:m/z 518.24[M+H]+,tR＝1.82min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(502)的合成：
在室温下，将(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(0.20g，0.49mmol)(8)溶解于1,4-二噁烷(3mL)中并且用N2气脱气5min。在室温下，添加四(三苯基膦)钯(0)(0.028g，0.02mmol)和4-吗啉-4-羰基苯基硼酸(0.17g，0.73mmol)并且搅拌5min。添加K2CO3(0.10g，0.73mmol)于0.5mL水中的脱气溶液并且将反应混合物在微波下在80℃下辐射1h。允许将反应混合物冷却至室温，转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出粗化合物，将粗化合物通过硅胶色谱法(0-6％MeOH于CH2Cl2中)进行纯化，以获得(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(502)。(收率：0.12g，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.63(m,1H),8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(s,1H),7.62(d,J＝11.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.90(s,1H),6.49-6.41(m,4H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),3.62(s,8H)。LCMS:m/z 517.98[M+H]+,tR＝1.88min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(504)的合成：
使用通用程序2合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(504)。(收率：10mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.08(d,J＝4Hz,1H),8.03-7.99(m,3H),7.82(t,J＝2Hz,3H),7.62(d,J＝6Hz,1H),7.35(d,J＝16Hz,1H),6.93(s,1H),6.49(s,1H),6.46(s,2H),6.42(d,J＝16Hz,1H),4.61(s,2H),3.65(t,J＝4.4Hz,4H),2.92(t,J＝4.4Hz,4H)。LCMS:m/z 553.4[M+H]+,tR＝1.97min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(2-(吡嗪-2-基)肼羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(505)的合成：
4-溴-N'-(吡嗪-2-基)苯并酰肼(15)的合成：将4-溴苯甲酸(0.5g，2.4mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中并且冷却至0℃。在0℃下，添加2-肼基吡嗪(0.32g，2.9mmol)、EDCI(0.55g，2.9mmol)、HOBt(0.39g，2.9mmol)和DIPEA(0.96g，7.4mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌4h。将反应混合物转移进水(100mL)中并且用CH2Cl2(3x25mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-5％MeOH于CH2Cl2中)进行纯化，以获得4-溴-N'-(吡嗪-2-基)苯并酰肼(15)。(收率：0.15g，20％)。LCMS:m/z 295.18[M+2],tR＝1.8min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(2-(吡嗪-2-基)肼羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(505)的合成：在室温下，将(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(16)(0.25g，0.55mmol)溶解于中1,4-二噁烷(2mL)中并且使用N2脱气5min。添加四(三苯基膦)钯(0)(31mg，20mol)和4-溴-N'-(吡嗪-2-基)苯并酰肼(0.24g，0.82mmol)并且搅拌5min。添加K2CO3(0.15g，1.1mmol)于2mL水中的脱气溶液并且将反应混合物在微波下在100℃下辐射30min。将反应混合物转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过色谱法进行纯化，以获得(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(2-(吡嗪-2-基)肼-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(505)。(收率：0.01g，4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.07(s,1H),8.66(t,J＝5.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.10-8.07(m,2H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.97(s,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(s,1H),7.61(dd,J1,J2＝2.4Hz,1H),7.36(d,J＝15.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.49-6.41(m,4H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H)。LCMS:m/z 540.18[M+H]+,tR＝1.73min。
(E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯甲酰胺(506)的合成：
使用通用程序2合成(E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯甲酰胺(506)。(收率：0.12mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝4Hz,1H),8.08(d,J＝4Hz,1H),8.00-7.94(m,3H),7.83-7.75(m,3H),7.62(d,J＝6Hz,1H),7.42(s,1H),7.35(d,J＝16Hz,1H),6.90(s,1H),6.49(s,1H),6.47(s,2H),6.42(d,J＝16Hz,1H),4.57(s,2H)。LCMS:m/z 446.99[M+H]+,tR＝4.84min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(2-吗啉代乙酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(507)的合成：
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(16)的合成：在室温下，将(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(8)(0.5g，1.22mmol)溶解于1,4-二噁烷中。添加4,4,4',4',5,5,5'-七甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(0.62g，2.44mmol)和乙酸钾(0.24g，2.44mmol)并且使用N2将反应混合物脱气15min，接着添加双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(0.08g，0.12mmol)。将反应混合物在微波下在100℃下辐射40min。允许将反应混合物冷却至室温，转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-4％MeOH于CH2Cl2中)进行纯化，以获得(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(16)。(收率：0.3g，55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(t,J＝5.8Hz,1H),8.07(d,J＝2Hz,1H),7.90(d,J＝0.8Hz,1H),7.61(dd,J1,J2＝2.4Hz,1H),7.53(d,J＝0.8Hz,1H),7.34(d,J＝16Hz,1H),6.87(s,1H),6.48-6.39(m,4H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),1.33(s,12H)。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(2-吗啉代乙酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(507)的合成：在室温下，将(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(16)(0.05g，0.11mmol)溶解于中1,4-二噁烷(2mL)中并且使用N2脱气5min。在室温下，添加四(三苯基膦)钯(0)(7mg，20mol)和1-(4-溴苯基)-2-吗啉代乙酮(0.47g，0.16mmol)并且搅拌5min。添加K2CO3(0.03g，0.22mmol)于2mL水中的脱气溶液并且将反应混合物在微波下在100℃下辐射30min。允许将反应混合物冷却至室温，转移进水中并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-5％MeOH于CH2Cl2中)进行纯化，以获得(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(2-吗啉代乙酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(507)。(收率：0.01g，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(t,J＝5.8Hz,1H),8.08(d,J＝4.4Hz,3H),7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(dd,J1,J2＝2.4Hz,1H),7.34(d,J＝16Hz,1H),6.91(s,1H),6.48-6.40(m,4H),4.61(d,J＝5.6Hz,2H),3.88(s,2H)3.60-3.58(m,4H),3.34-3.32(m,4H)。LCMS:m/z 531.4[M+H]+,tR＝1.65min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(508)的合成。
4-溴-2-氯-6-碘苯酚(18)的合成：将4-溴-2-氯苯酚(17)(2.06g，10.0mmol)溶解于氨(30mL)中。在25℃下，添加于5mL水中的KI(0.166g，1.0mmol)以及碘(2.54g，10.0mmol)并且将反应混合物在25℃下搅拌4h。将反应混合物用水淬灭，使用浓HCl酸化并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以获得粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％-20％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，以提供呈灰白色固体的4-溴-2-氯-6-碘苯酚(18)(2.3g，70.0％收率)。LCMS:m/z 332.1[M+H]+,tR＝1.92min。
(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(19)的合成：将4-溴-2-氯-6-碘苯酚(18)(500mg，1.5mmol)溶解于DMF(10mL)中。在25℃在氮气氛下添加丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(233mg，1.5mmol)和四甲基胍(TMG)(345mg，3.0mmol)、CuI(28.8mg，0.15mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(105mg，0.15mmol)并且在40℃下搅拌16h。将反应混合物转移进冰水中并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以获得粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％-20％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，以提供(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(19)(240mg，44.4％收率)。LCMS:m/z 381.9[M+Na]+,tR＝2.05min。
(7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(21)的合成：使用通用程序2合成(7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(21)。收率(60％)。LCMS:m/z 477.0[M+H]+,tR＝1.91min。
(4-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(22)的合成：使用通用程序3(见下文，24至25的转化)合成(4-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮。收率(89％)。LCMS:m/z 377.0[M+H]+,tR＝1.36min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(508)的合成：使用通用程序1合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(508)。收率(12％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10-7.65(m,8H),7.51-7.36(m,2H),6.95-6.52(m,3H),4.60(s,4H),4.45(s,2H)。LCMS:m/z 523.1[M+H]+,tR＝1.39min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-2-基)甲基)丙烯酰胺(509)的合成：
(5-溴-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(23)的合成：将(5-溴-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲胺(13)(640mg，2.46mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中。在0℃下，添加二碳酸二叔丁酯(638mg，2.95mmol)和三乙胺(496mg，4.92mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物转移进冰水中并且用二氯甲烷(50mL X3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出(5-溴-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(23)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。LCMS:m/z 305.0[M-55]+,tR＝1.87。
(7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(24)的合成：将(5-溴-7-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(23)(310mg，0.86mmol)、吗啉代(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(20)(278mg，0.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(63mg，0.086mmol)和K2CO3(237mg，1.72mmol)于15mL二噁烷和3mL H2O中的混合物在85℃下在氮气氛下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(20mL X3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且将溶剂在减压下去除以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈黄色固体的(7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(24)(收率：180mg，44％)。LCMS:m/z 422[M-55]+；tR＝1.77min。
(4-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)苯基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(25)的合成：
通用程序3。Boc脱保护。
将(7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(24)(100mg，0.21mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。在0℃下，添加TFA(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并且在减压下浓缩，以给出粗(4-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)苯基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(25)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(100％)。LCMS:m/z 378.1[M+H]+；tR＝1.69min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-2-基)甲基)丙烯酰胺(509)的合成：
在0℃下，将(4-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并[d]噁唑-5-基)苯基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮(25)(100mg，0.265mmol)溶解于DMF(5mL)中，并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(44mg，0.65mmol)。在0℃下，添加EDCl(100mg，0.53mmol)和HOBt(72mg，0.53mmol)，接着逐滴添加DIPEA(68mg，0.53mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌2h。将反应混合物转移进冰水(20mL)中并用EtOAc(25mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过色谱法进行纯化，以提供(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-2-基)甲基)丙烯酰胺(509)。收率(46mg，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09-8.08(m,1H),7.92(d,J＝1.5Hz,1H),7.82-7.77(m,6H),7.5(d,J＝15.6Hz,1H),6.63(d,J＝8.9Hz,1H),6.54(d,J＝15.7Hz,1H),4.85-4.83(m,4H),4.63-4.51(m,2H)。LCMS:m/z524.2[M+H]+；tR＝1.35min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(510)的合成：
4-溴-2-碘-6-(三氟甲基)苯酚(27)的合成：将4-溴-2-(三氟甲基)苯酚(26)(8g，33.3mmol)、KI(16g，99.9mmol)和I2(8.5g，33.3mmo)于50mL NH3OH和50mL H2O中的混合物在30℃下搅拌16h。将HCl添加至该溶液中以达到pH为7。将反应混合物用EtOAc(100mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的4-溴-2-碘-6-(三氟甲基)苯酚(27)(收率：8g，67％)。LCMS:tR＝1.53min。
(5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(28)的合成。将4-溴-2-碘-6-(三氟甲基)苯酚(27)(1g，2.7mmol)、丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(500mg，3.24mmol)、Pd(PPh3)Cl2(118mg，0.27mmol)和CuI(51mg，0.27mmol)于20mL三乙胺中的混合物在80℃下在氮气氛下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(50mL X3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的(5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(28)(收率：600mg，57％)。LCMS:m/z 417.9[M+Na]+；tR＝2.04min。
(5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(29)的合成：将(5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(28)(200mg，0.51mmol)、吗啉代(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(193mg，0.61mmol)、Pd(dppf)Cl2(38mg，0.051mmol)和KOAc(100mg，1.02mmol)于8mL二噁烷和2mLH2O中的混合物在85℃下在氮气氛下搅拌2h。将混合物用EtOAc(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(40％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的(5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯29。(收率：150mg，47％)。LCMS:m/z 505.0[M+H]+；tR＝1.85min。
(4-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮(30)的合成：将(5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯29(120mg，0.24mmol)溶解于CH2Cl2(4mL)中。在0℃下，添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并且在减压下浓缩以给出粗(4-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮(30)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(100％)。LCMS:m/z405.0[M+H]+；tR＝1.316min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(510)的合成：将(4-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮(30)(来自前述步骤的粗产物，0.24mmol)溶解于DMF(3mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(39mg，0.24mmol)。将反应混合物冷却至0℃。在0℃下，将EDCI(55mg，0.28mmol)和HOBt(32mg，0.24mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(93mg，0.72mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌2h。将反应混合物转移进水(20mL)中并用EtOAc(25mL x 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，以提供(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(收率：68mg，52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(t,J＝5.7Hz,1H),8.25-8.21(m,4H),8.11(dd,J＝2.0Hz,J＝9.2Hz,1H),7.87-7.82(m,3H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(d,J＝15.8Hz,1H),7.00-6.96(m,2H),6.62(d,J＝15.8Hz,1H),4.64(d,J＝5.7Hz,1H),3.41-3.32(m,8H)。LCMS:m/z 551.1[M+H]+；tR＝1.423min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-叔丁基-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(511)的合成。
根据以上针对26转化为27描述的程序合成4-溴-2-叔丁基-6-碘苯酚(32)。收率(37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝2.5Hz,1H),7.36(d,J＝2.2Hz,1H),5.51(s,1H),1.39(s,9H)。
根据以上针对27转化为28描述的程序合成(5-溴-7-叔丁基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(33)。收率(27％)。LCMS:tR＝1.427min。
使用通用程序2合成(7-叔丁基-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(35)。收率(59％)。LCMS:m/z 493.2[M+H]+；tR＝1.945min。
使用通用程序3合成(4-(2-(氨基甲基)-7-叔丁基苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮35。收率(100％)。LCMS:m/z 393.1[M+H]+；tR＝0.874min。
使用通用程序1合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-叔丁基-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(511)。收率(40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(t,J＝6.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.15-8.08(m,2H),7.75-7.73(m,3H),7.51-7.44(m,3H),7.37(d,J＝1.8Hz,1H),6.97(d,J＝9.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.61(d,J＝16Hz,1H),4.61(d,J＝5.9Hz,1H),3.71-3.40(m,8H),1.50(s,9H)。LCMS:m/z 539.2[M+H]+；tR＝1.477min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(2-(7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)丙-2-基)丙烯酰胺(512)的合成。
2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)丙-2-醇(36)的合成。根据以上针对27转化为28描述的程序合成2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)丙-2-醇(36)。收率(71％)。LCMS:m/z＝271.0[M-OH]+；tR＝1.192min。
2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)丙-2-基甲磺酸酯(37)的合成。将2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)丙-2-醇(36)(500mg，1.74mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中。在0℃下，添加甲烷磺酰氯(299mg，2.08mmol)和三乙胺(263mg，2.61mmol)并且允许将反应混合物加温至室温并搅拌4h。将反应混合物转移进冰水中并用二氯甲烷(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出粗2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)丙-2-基甲磺酸酯(37)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。LCMS:m/z 270.9[M-OMs]+；tR＝1.38min。
2-(2-叠氮基丙-2-基)-5-溴-7-氯苯并呋喃(38)的合成。将2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)丙-2-基甲磺酸酯(37)(粗品，1.74mmol)溶解于DMF(5mL)中。在室温下添加叠氮化钠(226mg，3.48mmol)。将反应混合物在80℃下回流2h。在冷却至室温之后，将混合物转移进冰水中并用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出450mg粗2-(2-叠氮基丙-2-基)-5-溴-7-氯苯并呋喃(38)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。LCMS:m/z 270.9[M-N3]+；tR＝1.37min。
2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)丙-2-胺(39)的合成。将2-(2-叠氮基丙-2-基)-5-溴-7-氯苯并呋喃(38)(100mg，0.32mmol)溶解于甲醇(2mL)中。在氢气氛下添加拉尼镍(100mg，湿)并且将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩，以给出70mg的粗2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)丙-2-胺(39)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。LCMS:m/z 271[M-NH2]+；tR＝0.87min。
2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(40)的合成。将2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)丙-2-胺(39)(220mg，0.77mmol)溶解于中二氯甲烷(5mL)并且在0℃下添加二碳酸二叔丁酯(184mg，0.847mmol)。将三乙胺(116g，1.15mmol)添加至反应混合物中并且在室温下搅拌4h。将反应混合物转移进冰水中并用二氯甲烷(50mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出该粗产物，将粗产物通过色谱法(0-10％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，以给出2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯40。收率(100mg，87％)。LCMS:m/z 410.0[M+Na]+；tR＝1.33min。
2-(7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(41)的合成。使用通用程序2合成2-(7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(41)。收率(78％)。LCMS:m/z 499.1[M+H]+,tR＝1.90min。
(4-(2-(2-氨基丙-2-基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮(42)的合成。使用通用程序3合成(4-(2-(2-氨基丙-2-基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮(42)。收率(100％)。LCMS:m/z 382.0[M-NH2]+,tR＝1.337min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(2-(7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)丙-2-基)丙烯酰胺(512)的合成。使用通用程序1合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(2-(7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)丙-2-基)丙烯酰胺(512)。收率(11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.99(d,J＝9.9Hz,2H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(d,J＝15.6Hz,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,1H),),6.84(s,1H),6.61(d,J＝15.8Hz,1H),3.71-3.55(m,8H),1.72(s,6H)。LCMS:m/z 545.1[M+H]+,tR＝1.498min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(513)的合成。
((7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(43)的合成。根据以下针对合成((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(60)描述的程序合成((7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(43)。
4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(45)的合成：将4-溴-2-甲基苯甲酸(44)(2.5g，11.6mmol)溶解于甲醇(30mL)中。在0℃下，添加SOCl2(4069mg，34.2mmol)。添加后，将混合物回流过夜。将混合物浓缩，以获得粗4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯45，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(75.5％)。LCMS:m/z 229[M+H]+,tR＝1.91min。
4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(46)的合成：将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯45(2000mg，8.77mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(3035mg，17.54mmol)、过氧化苯甲酰(BPO)(1061mg，4.39mmol)于CCl4(20mL)中的溶液在氮气氛下回流过夜。在冷却至室温后，将混合物用盐水(20mL X 2)洗涤并且经无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下去除以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(2％-5％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯46(收率：1.8g，67％)。LCMS:m/z 308.7[M+H]+；tR＝1.88min。
5-溴-2-甲基异吲哚啉-1-酮(47)的合成：将4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯46(1000mg，3.27mmol)于在乙醇(10mL)中的30％氨中的溶液在回流下加热过夜。将溶剂在减压下去除，并且将残余物倾倒进10mL的水中并且用乙酸乙酯(15mL X 3)萃取。将这些合并的有机层经无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下去除以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的5-溴-2-甲基异吲哚啉-1-酮47(收率：400mg，54％)。LCMS:m/z 226.7[M+H]+；tR＝1.49min。
(7-氯-5-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(48)的合成：使用通用程序2合成(7-氯-5-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(48)。收率(79％)。LCMS:m/z 427[M+H]+,tR＝1.20min。
5-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮(49)的合成：使用通用程序3合成5-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮(49)。收率(70％)。LCMS:m/z 327[M+H]+；tR＝1.17min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(513)的合成：使用通用程序1合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(513)。收率(13.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.64(t,J＝5.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.94-7.93(m,2H),7.82-7.61(m,5H),7.36(d,J＝15.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.49-6.41(m,3H),4.61-4.52(m,4H),3.10(s,3H)。LCMS:m/z 473.7[M+H]+；tR＝1.55min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(2-甲基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(514)的合成。
使用通用程序2合成(7-氯-5-(2-甲基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(50)。收率(63％)。LCMS:m/z 463.7[M+Na]+,tR＝1.90min。
使用通用程序3合成5-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)-2-甲基异吲哚啉-1,3-二酮(51)。收率(65％)。LCMS:m/z 324[M-NH2]+；tR＝1.22min。
使用通用程序1合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(2-甲基-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(514)。收率(35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.34(t,J＝5.6Hz,1H),8.17-8.05(m,4H),7.94-7.87(m,2H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝15.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.49-6.41(m,3H),4.61(d,J＝5.6Hz,2H),3.07(s,3H)。LCMS:m/z 488.7[M+H]+；tR＝1.79min。
(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(515)的合成。
4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(52)：使用通用程序2合成4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(52)。收率(60％)。LCMS:m/z:438[M+Na]+,tR＝1.95min。
4-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(53)：使用通用程序3合成4-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(53)。收率(79％)。LCMS:m/z:299[M-NH2]+；tR＝1.01min。
(E)-甲基4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯甲酸酯(54)：使用通用程序1合成(E)-甲基4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯甲酸酯(54)。收率(47.8％)。LCMS:m/z:462.7[M+H]+；tR＝1.35min。
(E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯甲酸(55)：将(E)-甲基4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯甲酸酯(54)(350mg，0.759mmol)溶解于5mL THF和5mL H2O中。在0℃下，添加LiOH(64mg，1.52mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物转移进水中并且用稀HCl(1N，直至pH 3)进行中和。将混合物用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以获得(E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯甲酸(55)。收率(300mg，88％)。LCMS:m/z:447.7[M+H]+；tR＝1.29min。
(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(515)的合成。在0℃下，将(E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯甲酸(55)(60mg，0.134mmol)溶解于DMF(2mL)中并且添加(S)-2-甲基吗啉(16mg，0.161mmol)。在0℃下，将HATU(102mg，0.268mmol)添加至此反应混合物中。允许将反应混合物加温至室温并且搅拌过夜。将混合物通过色谱法直接纯化，以提供(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(515)。收率(12mg，14％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d6)δ8.65(s,1H),8.08-7.34(m,9H),6.89(s,1H),6.41(s,4H),4.60(s,2H),3.81-3.35(m,7H),1.25(s,3H)。LCMS:m/z 531.2[M+H]+；tR＝1.72min。
(R,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(516)的合成。
根据以上针对合成(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(515)描述的程序合成(R,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(516)。收率(17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(t,J＝4.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.90(s,1H),7.80-7.72(m,4H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝15.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.49-6.41(m,4H),4.60(d,J＝5.2Hz,1H),3.80-3.31(m,7H),1.27(d,J＝7.20Hz,3H)。LCMS:m/z 531.2[M+H]+；tR＝1.74min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3,3-二甲基吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(517)的合成。
4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(56)的合成。将(5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(28)(3.5g，8.9mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(2.0g，10.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(679mg，0.89mmol)和KOAc(1.8g，17.8mmol)于20mL的二噁烷和1mL的H2O中的混合物在85℃下在氮气氛下搅拌2h。将混合物用EtOAc(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥，并且将溶剂在减压下去除以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(40％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(56)。收率(2.5g，63％)。LCMS:m/z 472.0[M+Na]+,tR＝2.03min。
4-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(57)的合成。将4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(56)(2.4g，5.5mmol)溶解于CH2Cl2(20mL)中。在0℃下，添加TFA(6mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并且在减压下浓缩，以给出粗4-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(57)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(100％)。LCMS:m/z 367.0[M+H]+；tR＝0.71min。收率(100％)。LCMS:m/z 333.0[M-NH2]+,tR＝1.49min。
(E)-甲基4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸酯(58)的合成。在0℃下，将粗4-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(57)(来自前述步骤的粗混合物，5.5mmol)溶解于DMF(20mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(918mg，5.6mmol)。在0℃下，将EDCI(1.3g，6.7mmol)和HOBt(756mg，5.6mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(2.2g，16.8mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌4h。将粗混合物通过制备型-HPLC进行纯化而未再加工，以提供(E)-甲基4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸酯(58)。收率(1.5g，55％)。LCMS:m/z 496.0[M+H]+,tR＝0.99min。
(E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(59)的合成。将(E)-甲基4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸酯58(1.0g，2mmol)溶解于THF(4mL)中，将LiOH(169mg，4mmol)和水(1mL)添加至此混合物中。将混合物在室温下搅拌8h，然后添加1N HCl溶液并且将pH调节至pH 6。将(E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(59)通过过滤收集。收率(600mg，83％)。LCMS:m/z 482.0[M+H]+,tR＝1.29min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3,3-二甲基吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(517)的合成。在0℃下，将(E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(59)(60mg，0.12mmol)溶解于DMF(2mL)中，并且添加3,3-二甲基吗啉(14mg，0.12mmol)。在0℃下，将HATU(57mg，0.15mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(31mg，0.24mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌4h。将反应混合物转移进水(20mL)中并用EtOAc(25mL x 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过制备型-HPLC进行纯化以提供(517)。(收率：20mg，27％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(dd,J＝2Hz,J＝9.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.80-7.75(m,3H),7.56(d,J＝8Hz,2H),7.49(d,J＝15.6Hz,1H),7.05(d,J＝9.2Hz,1H),6.93(s,1H),6.65(d,J＝15.6Hz,1H),4.73(s,2H),3.78(t,J＝4.8Hz,2H),3.52(s,2H),3.46(t,J＝5.2Hz,2H),1.54(s,6H)。LCMS:m/z 579.3[M+H]+；tR＝1.85min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(2-(吡啶-2-基)肼羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(518)的合成。
根据通用程序1使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(2-(吡啶-2-基)肼羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(518)。收率(31％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),8.09-8.06(m,4H),7.85-7.83(m,3H),7.76(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.50(d,J＝15.6Hz,1H),6.94-6.83(m,3H),6.62-6.47(m,2H),4.73(s,2H)。LCMS:m/z 573.3[M+H]+；tR＝1.70min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(2-(吡嗪-2-基)肼羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(519)的合成。
根据通用程序1使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(2-(吡嗪-2-基)肼羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(519)。收率(9.8％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(s,2H),8.12-8.06(m,4H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),7.87-7.77(m,3H),7.76(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝15.6Hz,1H),6.92(d,J＝14Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝15.6Hz,1H),4.73(s,2H)。LCMS:m/z 574.2[M+H]+；tR＝1.63min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(520)的合成。
使用通用程序1合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(520)。收率(32％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.82-7.74(m,7H),7.50(d,J＝16Hz,1H),6.93(s,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),6.49(d,J＝16Hz,1H),4.72-4.59(m,6H)。LCMS:m/z557.2[M+H]+；tR＝1.80min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(521)的合成。
((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(60)的合成：将(5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(28)(1.0g，2.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(839mg，3mmol)、Pd(dppf)Cl2(184mg，0.25mmol)和AcOK(485mg，5mmol)于20mL的二噁烷中的混合物在90℃下在氮气氛下搅拌4小时。在冷却至室温后，将混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(60)(收率：1.0g，89％)。LCMS:m/z 386.0[M-55]+,tR＝2.17min。
(5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(61)的合成。使用通用程序2合成(5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(61)。收率(40％)。LCMS:m/z 506.2[M+H]+,tR＝1.127min。
(6-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(62)的合成。使用通用程序3合成(6-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(62)。收率(100％)。LCMS:m/z 406.0[M+H]+,tR＝1.13min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(521)的合成：使用通用程序1合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(521)。收率(5％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.77-8.76(m,1H),8.54(s,1H),8.35(s,1H),8.11-8.07(m,2H),8.01-7.99(m,1H),7.76(dd,J＝2.2Hz,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝16.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.62(d,J＝8.9Hz,1H),6.49(d,J＝15.6Hz,1H),4.73(s,2H),3.81-3.71(m,8H)。LCMS:m/z 552.2[M+H]+,tR＝1.65min。
(R,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-氟吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(522)的合成。
根据通用程序1使用所指示的试剂合成(R,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-氟吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(522)。收率(15％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(d,J＝12Hz,2H),7.78-7.64(m,6H),7.48(d,J＝15.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.59(d,J＝8.8Hz,1H),6.47(d,J＝15.6Hz,1H),5.44-5.31(m,1H),4.70(s,2H),3.90-3.67(m,4H),2.29-2.04(m,2H)。LCMS:m/z 553.3[M+H]+；tR＝1.76min。
(R,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-氟吡咯烷-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(523)的合成。
根据通用程序1使用所指示的试剂合成(R,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-氟吡咯烷-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(523)。收率(11％)。1HNMR(400MHz,MeOD-d6)δ8.15(dd,J＝2.0Hz,J＝9.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.81-7.76(m,3H),7.69-7.63(m,3H),7.50(d,J＝15.6Hz,1H),6.99(d,J＝9.2Hz,1H),6.89(s,1H),6.63(d,J＝15.6Hz,1H),4.72(s,2H),3.92-3.78(m,4H),2.33-2.178(m,2H)。LCMS:m/z 519.7[M+H]+；tR＝1.61min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(524)的合成。
根据通用程序1使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(524)。收率(34％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(d,J＝0.8Hz,1H),8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.81-7.73(m,6H),7.49(d,J＝15.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(d,J＝15.6Hz,1H),5.52-5.34(m,1H),4.84(s,2H),4.72-4.23(m,4H)。LCMS:m/z 539.3[M+H]+；tR＝1.75min。
(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-氟吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(525)的合成。
根据通用程序1使用所指示的试剂合成(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-氟吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(525)。收率(17％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10-8.05(m,2H),7.80-7.65(m,6H),7.49(d,J＝15.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.48(d,J＝15.6Hz,1H),5.45-5.32(m,1H),4.88(s,2H),3.91-3.65(m,4H),2.28-2.05(m,2H)。LCMS:m/z 553.3[M+H]+；tR＝1.76min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(526)的合成。
根据通用程序1使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(526)。收率(28％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H),8.24(s,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.86-7.73(m,5H),7.62(dd,J＝2Hz,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝16Hz,1H),6.94(s,1H),6.49-6.41(m,3H)4.61(d,J＝3.6Hz,2H),4.05-4.02(m,3H),3.75(s,2H),1.25(s,6H)。LCMS:m/z 549.3[M+H]+；tR＝1.87min。
(R,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-氟吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(527)的合成。
(R)-1-(4-溴苯基磺酰基)-3-氟吡咯烷(64)的合成：将(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(125mg，1mmol)溶解于10mL CH2Cl2中。将混合物冷却至0℃并且向此混合物中添加Et3N(202mg，2mmol)和4-溴苯-1-磺酰氯(63)(255mg，1mmol)。允许该所得混合物加温至室温并搅拌1h。将该混合物用H2O(10mL X 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，以给出308mg的呈白色固体的(R)-1-(4-溴苯基磺酰基)-3-氟吡咯烷(64)(100％收率)。LCMS:m/z 307.9[M+H]+；tR＝1.74min。
(R)-叔丁基(7-氯-5-(4-(3-氟吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸酯(65)的合成：使用通用程序2合成(R)-叔丁基(7-氯-5-(4-(3-氟吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸酯(65)。收率(68％)。LCMS:m/z 509.2[M+H]+；tR＝2.10min。
(R)-(7-氯-5-(4-(3-氟吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(66)的合成。使用通用程序3合成(R)-(7-氯-5-(4-(3-氟吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(66)。收率(100％)。LCMS:m/z 409.2[M+H]+；tR＝1.83min。
(R,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-氟吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(527)的合成。使用通用程序1合成(R,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-氟吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(527)。收率(15％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(t,J＝5.6Hz,1H),8.19(s,1H),8.19-7.88(m,8H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.43(d,J＝13.2Hz,1H),6.96-6.93(m,2H),6.59(d,J＝15.6Hz,1H),5.29-5.16(m,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H),3.25-3.15(m,4H),2.08-2.01(m,2H)。LCMS:m/z 555.1[M+H]+,tR＝1.70min。
(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-氟吡咯烷-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(528)的合成。
根据通用程序1使用所指示的试剂合成(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-氟吡咯烷-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(528)。收率(26％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(t,J＝5.6Hz,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.67-7.61(m,3H),7.36(d,J＝15.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.49-6.41(m,4H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),3.79-3.56(m,4H),2.16-2.03(m,2H)。LCMS:m/z 519.7[M+H]+；tR＝1.63min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(529)的合成。
根据通用程序1使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(529)。收率(25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(t,J＝5.6Hz,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.80-7.60(m,6H),7.35(d,J＝15.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.49-6.40(m,4H),4.60(d,J＝5.6Hz,2H),4.03(s,2H),3.75(s,2H),1.26(s,6H)。LCMS:m/z 515.7[M+H]+；tR＝1.74min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(2,2-二甲基吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(530)的合成。
根据通用程序1使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(2,2-二甲基吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(530)。收率(27％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.80-7.73(m,4H),7.56(s,2H),7.49(d,J＝15.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),6.48(d,J＝15.6Hz,1H),4.72(s,2H),4.63(s,2H),3.82-3.49(m,4H),1.31-1.16(s,6H)。LCMS:m/z579.2[M+H]+；tR＝1.68min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(531)的合成。
4-(4-溴苯基磺酰基)吗啉(68)的合成。根据以上针对合成(R)-1-(4-溴苯基磺酰基)-3-氟吡咯烷(64)描述的程序合成4-(4-溴苯基磺酰基)吗啉(68)。收率(100％)。LCMS:m/z 306.0[M+H]+,tR＝1.06min。
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基磺酰基)吗啉(69)的合成：将4-(4-溴苯基磺酰基)吗啉(68)(6.0g，19.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(5.0g，19.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.6g，1.97mmol)和AcOK(3.8g，39.4mmol)于100mL的二噁烷中的混合物在90℃下在氮气氛下搅拌2小时。在冷却至室温后，将混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出5.2g的呈浅黄色固体的4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基磺酰基)吗啉(69)(收率：75％)。LCMS:m/z 354.0[M+H]+,tR＝1.89min。
(5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(70)的合成：使用通用程序2合成(5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(70)。收率(47％)。LCMS:m/z 541.0[M+H]+；tR＝1.97min。
(5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲胺(71)的合成。使用通用程序3合成(5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲胺(71)。收率(88％)。LCMS:m/z 441.1[M+H]+；tR＝1.29min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(531)的合成。使用通用程序1合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(531)。收率(77％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06-7.95(m,5H),7.85-7.36(m,5H),6.83-6.35(m,3H),4.61(s,2H),3.63-6.22(m,4H),2.92-2.90(m,4H)。LCMS:m/z 587.0[M+H]+；tR＝1.47min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(2-(7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)乙基)丙烯酰胺(532)的合成。
2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)乙醇(72)的合成。将4-溴-2-碘-6-(三氟甲基)苯酚(18)(6.8g，20.48mmol)、丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(1.48g，20.48mmol)、Pd(PPh3)Cl2(710mg，1.02mmol)和CuI(503mg，2.66mmol)于20mL的Et3N中的混合物在80℃下在氮气氛下搅拌4h。将混合物用EtOAc(50mL x 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且将溶剂在减压下去除以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出2.8g的呈白色固体的2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)乙醇(72)(收率：50％)。LCMS:m/z 256.8[M-17]+；tR＝1.79min。
2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)乙基甲磺酸酯(73)的合成：将(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)乙醇(72)(500mg，1.83mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)中。在0℃下，添加甲烷磺酰氯(416mg，3.66mmol)和三乙胺(370mg，3.66mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌4h。将反应混合物转移进冰水中并用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出600mg粗2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)乙基甲磺酸酯73，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。LCMS:m/z 376[M+Na]+,tR＝1.85min。
2-(2-叠氮基乙基)-5-溴-7-氯苯并呋喃(74)的合成：将2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)乙基甲磺酸酯(73)(600mg，1.71mmol)溶解于DMF(10mL)中。在室温下添加叠氮化钠(222mg，3.42mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌8h。在冷却至室温之后，将混合物转移进冰水中并用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出600mg的粗产物，将粗产物通过色谱法(0-10％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，以获得2-(2-叠氮基乙基)-5-溴-7-氯苯并呋喃74(收率：400mg，80％)。LCMS:m/z 300[M+H]+,tR＝1.96min。
2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)乙胺(75)的合成：将2-(2-叠氮基乙基)-5-溴-7-氯苯并呋喃(74)(100mg，0.34mmol)溶解于乙醇(8mL)中。添加10％Pd/C(50％湿(10mg))并且将反应烧瓶用氢气吹扫。将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩，以给出60mg的粗2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)乙胺(75)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。LCMS:m/z 274[M+H]+,tR＝1.32min。
2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(76)的合成：在0℃下，将(2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)乙胺(75)(250mg，0.92mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中并且添加二碳酸二叔丁酯(400mg，1.84mmol)。然后添加三乙胺(185mg，1.84mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物转移进冰水中并用二氯甲烷(15mL x 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出300mg粗2-(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(76)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。LCMS:m/z 395[M+Na]+,tR＝2.11。
2-(7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(77)的合成：使用通用程序2合成2-(7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(77)。收率(77％)。LCMS:m/z 485[M+H]+,tR＝2.02。
(4-(2-(2-氨基乙基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮(78)的合成：使用通用程序3合成((4-(2-(2-氨基乙基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮(78)。收率(72％)，LCMS:m/z 385[M+H]+,tR＝1.28。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(2-(7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)乙基)丙烯酰胺(532)的合成：使用通用程序1合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(2-(7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)乙基)丙烯酰胺(532)。收率(47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(t,J＝5.6Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(dd,J＝2.4Hz,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝15.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.46-6.30(m,4H),3..60-3.55(m,8H),3.04(t,J＝5.6Hz,2H)。LCMS:m/z:531.7[M+H]+；tR＝1.71min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(533)的合成。
1-(4-溴苯基磺酰基)-3-氟氮杂环丁烷(80)的合成：根据以上针对合成(R)-1-(1-溴苯基磺酰基)-3-氟吡咯烷(64)描述的程序合成1-(4-溴苯基磺酰基)-3-氟氮杂环丁烷(80)。收率(90％)。LCMS:m/z 294.0[M+H]+,tR＝1.08min。
(7-氯-5-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(81)的合成：使用通用程序2合成(7-氯-5-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(81)。收率(73％)。LCMS:m/z 517.0[M+Na]+,tR＝1.82min。
(7-氯-5-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(82)的合成。使用通用程序3合成(7-氯-5-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(82)。收率(100％)。LCMS:m/z 395.1[M+H]+,tR＝1.28min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(533)的合成：使用通用程序1合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-氟氮杂环丁烷-1基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(533)。收率(35％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(dd,J＝9.6Hz J＝2Hz,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(s,4H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(d,J＝15.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.65(d,J＝15.6Hz,1H),5.25-5.22(m,1H),5.11-5.08(m,1H),4.73(s,2H),4.18-4.09(m,2H),3.91-3.82(m,2H)。LCMS:m/z 541.0[M+H]+,tR＝1.48min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(534)的合成：
使用通用程序2合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(534)。(收率：0.06g，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝4Hz,1H),8.67-8.62(m,2H),8.18(t,J＝2Hz,1H),8.09(d,J＝4Hz,1H),8.01(s,1H),7.84(d,J＝4Hz,1H),7.62(dd,J1,J2＝4Hz,1H),7.35(d,J＝16Hz,1H),6.91(s,1H),6.49(s,1H),6.46(s,2H),6.42(d,J＝16Hz,1H),4.61(d,J＝8Hz,2H),3.68(s,4H),3.58(s,2H),3.41(s,2H)。LCMS:m/z 518.4[M+H]+,tR＝1.70min。
(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)丙烯酰胺(535)的合成：
使用通用程序1合成(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)丙烯酰胺(535)。(收率：0.01g，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(t,J＝6.0Hz,1H),8.62(d,J＝6Hz,2H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.56-7.47(m,5H),6.95-6.91(m,2H),4.65(s,1H),4.64(s,1H),3.62-3.38(m,8H)。LCMS:m/z 502.63[M+H]+,tR＝1.90min。
(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(536)的合成：
使用通用程序1合成(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(536)。(收率：0.02g，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.99(m,2H),8.31-8.28(m,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.50(s,1H),6.98-6.94(m,2H),4.66(s,1H),4.65(s,1H),3.76-3.62(m,8H)。LCMS:m/z 570.39[M+H]+,tR＝2.32min。
(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氯吡啶-3-基)丙烯酰胺(537)的合成：
使用通用程序1合成(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氯吡啶-3-基)丙烯酰胺(537)。(收率：0.01g，7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(t,J＝5.6Hz,1H),8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(dd,J1,J2＝2.4Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.60-7.51(m,4H),6.94(s,1H),6.83(d,J＝16Hz,1H),4.64(d,J＝5.6Hz,2H),3.63-3.16(m,8H)。LCMS:m/z 536.20[M]+,tR＝2.22min。
((E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(538)的合成：
(7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(83)的合成：在室温下，将(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(19)(0.85g，2.35mmol)溶解于1,4-二噁烷(8mL)中并且用N2气脱气5min。在室温下添加四(三苯基膦)钯(0)(0.25g，0.21mmol)和4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸(0.83g，3.55mmol)并且搅拌5min。添加K2CO3(0.65g，4.71mmol)于水(2mL)中的脱气溶液并且将反应混合物在微波下在90℃下辐射30min。将反应混合物转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以给出粗化合物，将粗化合物通过硅胶色谱法(0-90％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，以获得(7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(83)。(收率：0.50g，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.80(s,1H),7.78(s,1H),7.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.54-7.50(m,2H),6.83(s,1H),4.34(s,1H),4.33(s,1H),3.42-3.37(m,8H),1.42(s,9H)。
(4-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮盐酸盐(84)的合成：在室温下，将(7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(83)(0.5g，1.06mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中。将反应混合物冷却至0℃并且逐滴添加在二噁烷(5mL)中的HCl。允许该反应混合物缓慢加温至室温并搅拌18h。将该反应混合物在减压下浓缩并且将粗产物用二***结晶并且在减压下干燥，以获得(4-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮盐酸盐(84)。(收率：0.33g，85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(bs,3H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.83-7.80(m,3H),7.55(s,1H),7.51(s,1H),7.21(s,1H),4.35(s,2H),3.63-3.41(m,8H)。
(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(538)的合成：在室温下，将(4-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮盐酸盐(84)(0.1g，0.26mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。将反应混合物冷却至0℃并且添加(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(0.06g，0.40mmol)、EDCI(0.077g，0.40mmol)和HOBt(0.054g，0.4mmol)，接着添加DIPEA(0.05mL，0.53mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌3h。将反应混合物转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水干燥Na2SO4并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-5％MeOH于CH2Cl2中)进行纯化，以获得(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(538)。(收率：0.01g，7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,J＝5.6Hz,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.57(dd,J1＝1.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),8.03-7.92(m,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.53-7.44(m,3H),6.94(s,1H),6.83(d,J＝15.6Hz,1H),4.65(s,1H),4.63(s,1H),3.63-3.49(m,8H)。LCMS:m/z 502.63[M+H]+,tR＝1.96min。
(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺(539)的合成：
使用通用程序1合成(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺(539)。(收率：0.015g，11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(t,J＝5.8Hz,1H),8.63(d,J＝3.6Hz,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.87-7.78(m,3H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.55-7.50(m,3H),7.39-7.36(m,1H),7.16(d,J＝15.6Hz,1H),6.93(s,1H),4.65(s,1H),4.64(s,1H),3.62-3.38(m,8H)。LCMS:m/z 502.38[M+H]+,tR＝2.06min。
(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(哒嗪-3-基)丙烯酰胺(540)的合成：
使用通用程序1合成(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(哒嗪-3-基)丙烯酰胺(540)。(收率：0.02g，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(dd,J1,J2＝1.6Hz,1H),9.15(t,J＝11.2Hz,1H),7.99-7.91(m,3H),7.81-7.76(m,4H),7.52(s,1H),7.50(s,1H),7.29(d,J＝16Hz,1H),6.96(s,1H),4.68(s,1H),4.66(s,1H),3.62-3.35(m,8H)。LCMS:m/z 503.43[M+H]+,tR＝1.94min。
(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)丙烯酰胺(541)的合成：
使用通用程序1合成(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)丙烯酰胺(541)。(收率：0.012g，9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝11.6Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.79(s,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝16.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.51(d,J＝16Hz,1H),4.63(d,J＝5.6Hz,2H),3.63-3.35(m,8H),2.49(s,3H),2.34(s,3H)。LCMS:m/z520.4[M+H]+,tR＝2.19min。
(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(噻唑-2-基)丙烯酰胺(542)的合成：
使用通用程序1合成(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(噻唑-2-基)丙烯酰胺(542)。(收率：0.02g，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝1.2Hz,1H),8.96(t,J＝10.4Hz,1H),8.02(d,J＝2Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.54-7.51(m,3H),6.94(d,J＝14.4Hz,2H),4.63(d,J＝5.6Hz,2H),3.63-3.35(m,8H)。LCMS:m/z 508.33[M+H]+,tR＝2.07min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(543)的合成：
使用通用程序2合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(543)。(收率：0.05g，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(t,J＝6Hz,1H),8.08(d,J＝4Hz,1H),7.91(d,J＝4Hz,1H),7.80(dd,J1,J2＝4Hz,1H),7.72(d,J＝4Hz,2H),7.61(dd,J1,J2＝4Hz,1H),7.54(t,J＝8Hz,1H),7.39(d,J＝8Hz,1H),7.35(d,J＝16Hz,1H),6.89(s,1H),6.47(d,J＝8Hz,1H),6.45(s,2H),6.42(d,J＝16Hz,1H),4.60(d,J＝4Hz,2H),3.65-3.38(m,8H)。LCMS:m/z 517.63[M+H]+,tR＝1.84min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-氟-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(544)的合成：
使用通用程序2合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-氟-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(544)。(收率：0.02g，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J＝4Hz,1H),8.66(t,J＝4Hz,1H),8.30(dd J1,J2＝4Hz,1H),8.09(s,1H),8.06(s,1H),7.90(s,1H),7.63(dd,J1,J2＝2Hz,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.92(s,1H),6.51(d,J＝4Hz,1H),6.49(s,2H),6.43(d,J＝16Hz,1H),4.61(d,J＝4Hz,2H),3.69-3.29(m,8H)。LCMS:m/z536.43[M+H]+,tR＝1.77min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(2-吗啉代-2-氧代乙酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(545)的合成：
使用通用程序2合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(2-吗啉代-2-氧代乙酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(545)。(收率：0.02g，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(t,J＝5.8Hz,1H),8.09(d,J＝2Hz,1H),8.01-7.96(m,5H),7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(dd,J1＝2.0Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.35(d,J＝15.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.49-6.40(m,4H),4.61(d,J＝5.6Hz,2H),3.73-3.67(m,4H),3.56-3.54(m,2H),3.34-3.32(m,2H)。LCMS:m/z 545.29[M+H]+,tR＝1.87min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(2-(吗啉-4-羰基)嘧啶-5-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(546)的合成：
使用通用程序2合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(2-(吗啉-4-羰基)嘧啶-5-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(546)。(收率：0.03g，17％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,2H),8.66(s,1H),8.08(d,J＝4Hz,2H),7.94(d,J＝4Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.94(s,1H),6.48(d,J＝8Hz,1H),6.46(s,2H),6.43(d,J＝16Hz,1H),4.59(d,J＝4Hz,2H),3.67(s,4H),3.54(t,J＝4Hz,2H),3.25(t,J＝4Hz,2H)。LCMS:m/z 519.03[M+H]+,tR＝1.69min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(2,5-二氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(547)的合成：
使用通用程序2合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(2,5-二氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(547)。(收率：0.02g，11％)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(t,J＝4Hz,1H),8.08(s,1H),7.82(s,1H),7.65-7.62(m,3H),7.51-7.48(m,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.92(s,1H),6.48(d,J＝8Hz,1H),6.46(s,2H),6.43(d,J＝16Hz,1H),4.61(d,J＝5.2Hz,2H),3.66(s,4H),3.57(s,2H),3.34(s,2H)。LCMS:m/z 553.39[M+H]+,tR＝1.89min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(2,3-二氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(548)的合成：
使用通用程序2合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(2,3-二氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(548)。(收率：0.02g，11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(t,J＝5.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.81(s,1H),7.63-7.61(m,2H),7.51-7.48(m,1H),7.37-7.32(m,2H),6.93(s,1H),6.49-6.40(m,4H),4.61(d,J＝5.6Hz,2H),3.67(s,4H)3.56-3.55(m,2H),3.34-3.32(m,2H)。LCMS:m/z 554.21[M+H]+,tR＝1.86min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(3-氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(549)的合成：
使用通用程序2合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(3-氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(549)。(收率：0.02g，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(t,J＝6.0Hz,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.73-7.61(m,3H),7.61-7.49(m,1H),7.35(d,J＝15.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.49-6.40(m,4H),4.61(d,J＝5.2Hz,2H),3.67(s,4H),3.56-3.54(m,2H),3.30-3.28(m,2H)。LCMS:m/z 535.13[M+H]+,tR＝1.85min。
(E)-3-(4-氨基苯基)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(550)的合成：
使用通用程序1合成(E)-3-(4-氨基苯基)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(550)。(收率：0.012g，9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(t,J＝5.8Hz,1H),7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝15.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),6.89(s,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,2H),6.36(d,J＝15.6Hz,1H),5.61(s,2H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),3.68-3.41(m,8H)。LCMS:m/z 516.18[M+H]+,tR＝2.08min。
(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(551)的合成：
使用通用程序1合成(E)-N-((7-氯-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(551)。(收率：0.02g，14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(t,J＝5.8Hz,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.78(s,1H),7.75-7.72(m,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(s,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),6.48(d,J＝15.6Hz,1H),4.61(d,J＝5.2Hz,2H),3.62-3.47(m,8H),3.02(s,6H)。LCMS:m/z 545.44[M]+,tR＝1.90min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(6-(吗啉-4-羰基)哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(552)的合成。
使用通用程序2合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(6-(吗啉-4-羰基)哒嗪-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(552)。(收率：0.012g，7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(t,J＝5.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.26(s,1H),8.09(s,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(m,2H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.99(s,1H),6.50(s,1H),6.47(s,2H),6.43(d,J＝16Hz,1H),4.61(d,J＝4.8Hz,2H),3.73(s,4H),3.62(d,J＝4Hz,2H),3.53(d,J＝4Hz,2H)。LCMS:m/z 519.28[M+H]+,tR＝1.69min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(553)的合成：
使用通用程序2合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(553)。(收率：0.01g，4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(t,J＝5.8Hz,1H),8.08(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.66-7.60(m,4H),7.37-7.31(m,3H),6.88(s,1H),6.49-6.40(m,4H),4.60(d,J＝5.2Hz,2H),3.77(s,2H),3.55-3.51(m,4H),3.48-3.30(m,4H)。LCMS:m/z 531.28[M]+,tR＝1.87min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-4-(4-(吗啉磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(554)的合成：
4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(86)的合成：在室温下，将6-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(85)(10g，43.2mmol)溶解于DMF(100mL)中。添加K2CO3(14.92g，108.0mmol)和溴乙酸乙酯(7.47mL，64.9mmol)并且将反应混合物在100℃下加热6h。允许将反应混合物冷却至室温，转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-5％乙酸乙酯于己烷中)进行纯化，以获得4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(86)。(收率：6.7g，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.49(d,J＝8Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),4.34-4.40(m,2H),3.96(s,3H),1.36-1.33(m,3H)。LCMS:m/z 299.12[M]+,tR＝2.72min。
(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲醇(87)的合成：在室温下，将4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(86)(1.7g，5.6mmol)溶解于THF(40mL)中。将反应混合物冷却至0℃并且在相同温度下逐滴添加于THF(3.9mL，0.02mmol)中的1M LAH并且搅拌15min。将反应混合物转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出粗产物，使用正戊烷将粗产物结晶以获得(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲醇(87)。(收率：1.40g，97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(s,1H),5.59-5.56(m,1H),4.58(d,J＝6.4Hz,2H),3.92(s,3H)。
(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲基甲磺酸酯(88)的合成：在室温下，将(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲醇(87)(1.48g，5.7mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中。将反应混合物冷却至0℃，并且逐滴添加甲烷磺酰氯(0.54mL，6.9mmol)，接着添加三乙胺(1.19mL，8.5mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌2h。将反应混合物转移进冰水中并用CH2Cl2(3x100mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以获得粗(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲基甲磺酸酯(88)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
2-(叠氮基甲基)-4-溴-7-甲氧基苯并呋喃(89)的合成：在室温下，将(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲基甲磺酸酯(88)(1.55g，4.6mmol)溶解于乙腈(ACN)(20mL)中。将叠氮化钠(0.60g，9.2mmol)、DMSO(0.48mL，6.9mmol)和15-冠-5(0.15g，0.70mmol)添加至反应混合物中，将其在95℃下加热30min。允许将反应混合物冷却至室温，转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以给出粗2-(叠氮基甲基)-4-溴-7-甲氧基苯并呋喃(89)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲胺(90)的合成：在室温下，将2-(叠氮基甲基)-4-溴-7-甲氧基苯并呋喃(89)(1.4g，4.96mmol)溶解于乙醇(15mL)和水(7mL)中。将氯化铵(0.618g，115.6mmol)和锌粉(0.42g，6.50mmol)添加至反应混合物中，将其加热在90℃下加热1h。允许将反应混合物冷却至室温，转移进乙酸乙酯(20mL，含0.2mL氨溶液)中。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩，以给出粗(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲胺(90)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J＝8.4Hz 1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(s,1H),3.93(s,3H),3.80(s,2H)。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((4-溴-7-叔丁基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(91)的合成：在室温下，将(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲胺(90)(1.05g，4.09mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。在0℃下，添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(1.00g，6.14mmol)、EDCI(0.94g，4.91mmol)、HOBt(0.66g，4.91mmol)和DIPEA(2.1mL，12.2mmol)。允许将反应混合物加温至室温并且搅拌2h，转移进冰水中并且用CH2Cl2(3x50mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶柱色谱法(0-3％MeOH于CH2Cl2中)进行纯化，以获得(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(91)(收率：1.5g，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(t,J＝5.8Hz,1H),8.08(d,J＝2Hz,1H),7.65(dd,J1＝2.4Hz,J2＝2Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(s,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.60(bs,2H),6.52(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(d,J＝16Hz,1H),4.54(d,J＝5.6Hz,2H),3.89(s,3H)。LCMS m/z 403.24[M+H]+,tR＝1.87min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-4-(4-(吗啉磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(554)的合成：在室温下，将(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(91)(0.3g，0.74mmol)溶解于1,4-二噁烷(5mL)中。在室温下，添加(4-(吗啉磺酰基)苯基)硼酸(0.30g，1.11mmol)以及K2CO3(0.20g，1.48mmol)于1mL水中的脱气溶液并且使用N2脱气10min。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.04g，0.03mmol)并且将反应混合物在微波辐射下在80℃下辐射1h。允许将反应混合物冷却至室温，转移进冰水中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出粗化合物，将粗化合物通过制备型HPLC进行纯化，以获得(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-4-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(554)。(收率：0.18g，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(t,J＝5.8Hz,1H),8.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.88-.7.82(m,4H),7.60(dd,J1＝2.4Hz,J2＝2Hz 1H),7.42(d,J＝8Hz,1H),7.33(d,J＝15.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.47-6.38(m,4H),4.53(d,J＝5.6Hz,2H),3.98(s,3H),3.66(t,J＝8.8Hz,4H),2.93(t,J＝4.4Hz,4H)。LCMS:m/z549.61[M+H]+,tR＝1.90min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(555)的合成。
(7-氯-5-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(94)的合成：使用通用程序2合成(7-氯-5-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(94)。收率(64％)。LCMS:m/z 505.1[M+H]+；tR＝1.30min。
(7-氯-5-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(95)的合成：使用通用程序3合成(7-氯-5-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(95)。收率(100％)。LCMS:m/z 405.1[M+H]+；tR＝0.95min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(555)的合成：使用通用程序1合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(555)。收率(31％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.97-7.88(m,5H),7.76-7.74(m,1H),7.69(s,1H),7.50(d,J＝16Hz,1H),6.89(s,1H),6.60(d,J＝9Hz,1H),6.48(d,J＝16Hz,1H),4.71(s,2H),3.50(s,4H),1.07(s,6H)。LCMS:m/z 551.2[M+H]+；tR＝1.92min。
(E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯(556)的合成。
(7-氯-5-(4-羟基苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(96)的合成：使用通用程序2合成(7-氯-5-(4-羟基苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(96)。收率(92％)。LCMS:m/z 396.0[M+Na]+；tR＝1.88min。
4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯(97)的合成：将(7-氯-5-(4-羟基苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(96)(311mg，0.83mmol)溶解于20mL的CH2Cl2中。依次添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(97mg，0.83mmol)、Et3N(167mg，1.66mmol)和吗啉-4-碳酰氯(148mg，1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，用水(20mL)淬灭，用CH2Cl2(20mL X 2)萃取。将合并的有机溶剂用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩至干燥，以给出298mg的4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯(97)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(74％)。LCMS:m/z 487.0[M+H]+；tR＝1.98min。
4-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯(98)的合成：使用通用程序3合成4-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯(98)。收率(100％)。LCMS:m/z 387.0[M+H]+；tR＝1.29min。
(E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯(556)的合成：使用通用程序1合成(E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯(556)。收率(51％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.69-6.59(m,1H),8.05(d,J＝2Hz,1H),7.75-7.45(m,5H),7.29-7.20(m,2H),7.04(d,J＝9Hz,1H),6.86(s,1H),6.65(d,J＝16Hz,1H),4.71(s,2H),3.82-3.52(m,8H)。LCMS:m/z 533.2[M+H]+；tR＝1.31min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(二氟甲基)-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(557)的合成。
5-溴-2-羟基-3-碘苯甲醛(100)的合成：将5-溴-2-羟基苯甲醛(99)(10g，50mmol)溶解于DMF(100mL)中。在室温下添加NIS(11g，50mmol)并且将反应混合物搅拌48h。将反应混合物转移进冰水中并用乙酸乙酯(100mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出14g的5-溴-2-羟基-3-碘苯甲醛(100)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(85％收率)。LCMS:tR＝1.93min。
(5-溴-7-甲酰基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(101)的合成：将5-溴-2-羟基-3-碘苯甲醛(100)(3.3g，10mmol)、丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(1.6g，10mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(700mg，1mmol)和CuI(191mg，1mmol)于3mL的Et3N和20mL的DMF中的混合物脱气并在80℃下在氮气氛下加热2h。冷却至室温后，将反应混合物用20mL的H2O稀释，用EtOAc(50mL X3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出2.2g的呈黄色固体的(5-溴-7-甲酰基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(101)(收率：63％)。LCMS:m/z378.0[M+H]+；tR＝1.18min。
(5-溴-7-(二氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(102)的合成：将(5-溴-7-甲酰基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(101)(353mg，1mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。在0℃(冰浴)下，添加DAST(386mg，2.4mmol)。允许该反应混合物加温至室温，此时将其搅拌2h。将反应混合物转移进冰水中并且用二氯甲烷(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水干燥Na2SO4,并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(15％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出200mg的(5-溴-7-(二氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(102)(53％收率)。LCMS:m/z 375.9[M+H]+,tR＝1.89min。
(7-(二氟甲基)-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(103)的合成：将(5-溴-7-(二氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(102)(375mg，1mmol)和吗啉代(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(317mg，1mmol)溶解于二噁烷(10mL)中并且脱气5min。添加Pd(dppf)Cl2(82mg，0.1mmol)、K2CO3(276mg，2mmol)和1mL的水。将反应混合物在90℃下加热2h。将反应混合物转移进水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过色谱法(10％-20％乙酸乙酯/石油)进行纯化，以给出呈浅黄色固体的(7-(二氟甲基)-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯103(200mg，41％收率)。LCMS:m/z 487.2[M+1]+,tR＝1.73min。
(4-(2-(氨基甲基)-7-(二氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮(104)的合成：将(7-(二氟甲基)-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(103)(200mg，0.41mmol)溶解于CH2Cl2(6mL)中。在0℃(冰浴)下，添加TFA(1mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出粗(4-(2-(氨基甲基)-7-(二氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮(104)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。(120mg，76％收率)。LCMS:m/z 387.2[M+H]+；tR＝1.20min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(二氟甲基)-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(557)的合成：在0℃下，将(4-(2-(氨基甲基)-7-(二氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮(104)(120mg，0.31mmol)溶解于DMF(5mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(51mg，0.31mmol)。添加EDCI(60mg，0.31mmol)和HOBt水合物(42mg，0.31mmol)，接着逐滴添加DIPEA(80mg，0.62mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌1h。将反应混合物通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以提供呈白色固体的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(二氟甲基)-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(557)(80mg，49％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J＝6Hz,1H),8.46-8.19(m,2H),8.15-8.09(m,2H),7.84-7.76(m,3H),7.58-7.37(m,4H),7.01(d,J＝9Hz,1H),6.91(s,1H),6.64(d,J＝16Hz,1H),4.63(d,J＝5Hz,2H),3.68-3.43(m,9H)。LCMS:m/z 533.3[M+H]+；tR＝1.29min。
(E)-3-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯(558)的合成
(5-(3-羟基苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(105)的合成：使用通用程序2合成(5-(3-羟基苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(105)。收率(96％)。LCMS:m/z 430.1[M+Na]+；tR＝1.80min。
3-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯(106)的合成：将(5-(3-羟基苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(105)(268mg，0.66mmol)溶解于20mL的CH2Cl2中。依次添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(80mg，0.66mmol)、Et3N(132mg，1.32mmol)和吗啉-4-碳酰氯(196mg，1.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，用水(20mL)淬灭，用CH2Cl2(20mL X 2)萃取。将合并的有机溶剂用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩至干燥，以给出279mg的3-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯(106)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(82％)。LCMS:m/z 521.1[M+H]+；tR＝1.26min。
3-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯(107)的合成：使用通用程序3合成3-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯(107)。收率(100％)。LCMS:m/z 421.3[M+H]+；tR＝1.27min。
(E)-3-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯(558)的合成：使用通用程序1合成(E)-3-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯基吗啉-4-甲酸酯(558)。收率(60％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(d,J＝9Hz,1H),8.07(d,J＝13Hz,2H),7.79(s,1H),7.60-7.43(m,4H),7.18(d,J＝8Hz,1H),7.05(d,J＝9Hz,1H),6.93(s,1H),6.66(d,J＝16Hz,1H),4.73(s,2H),3.80-3.55(m,8H)。LCMS:m/z 567.2[M+H]+；tR＝1.35min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(559)的合成。
2-(2-溴-6-甲酰基苯氧基)乙腈(109)的合成：将3-溴-2-羟基苯甲醛(108)(1.2g，6mmol)溶解于30mL的CH3CN中。添加2-氯乙腈(450mg，6mmol)和K2CO3(1.66g，12mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16h。在完成之后，将30mL的H2O添加至此混合物中。将混合物用EtOAc(40mL X 3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，并且通过硅胶色谱法(10％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，以给出1.28g的2-(2-溴-6-甲酰基苯氧基)乙腈(109)。收率(91％)。LCMS:m/z 239.9[M+H]+；tR＝1.56min。
7-溴苯并呋喃-2-甲腈(110)的合成：将2-(2-溴-6-甲酰基苯氧基)乙腈(109)溶解于CH3CN中。添加Cs2CO3(5.7g，17.6mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。冷却至室温后，添加30mL的H2O，将反应混合物用EtOAc(40mL X 3)萃取。将合并的有机溶剂用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(10％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，以给出210mg的7-溴苯并呋喃-2-甲腈(110)。收率(11％)。LCMS:tR＝1.78min。
7-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲腈(111)的合成：将吗啉代(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(301mg，0.95mmol)、7-溴苯并呋喃-2-甲腈(110)(210mg，0.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，0.1mmol)和K2CO3(262mg，1.95mmol)于10mL的二噁烷和2mL的H2O中的混合物在90℃下在氮气氛下搅拌3h。将混合物用EtOAc(10mLX 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且将溶剂在减压下去除，以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出185mg的7-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲腈(111)。收率(58％)。LCMS:m/z 333.1[M+H]+；tR＝1.62min。
(4-(2-(氨基甲基)苯并呋喃-7-基)苯基)(吗啉代)甲酮(112)的合成：将7-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-甲腈(111)(154mg，0.46mmol)溶解于15mL的EtOH中。添加100mg的拉尼镍。将混合物在H2气氛下搅拌20min。将混合物过滤，将滤液浓缩并且通过Prep-TLC(50％EtOAc/石油醚)纯化，以给出132mg的(4-(2-(氨基甲基)苯并呋喃-7-基)苯基)(吗啉代)甲酮(112)。收率(85％)。LCMS:m/z 337.2[M+H]+；tR＝0.83min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(559)的合成：在0℃下，将(4-(2-(氨基甲基)苯并呋喃-7-基)苯基)(吗啉代)甲酮(112；100mg，0.3mmol)溶解于DMF(5mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(49mg，0.3mmol)。在0℃下，将EDCI(84mg，0.44mmol)和HOBt(59mg，0.44mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(77mg，0.6mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌4h。将反应混合物转移进水(20mL)中并用EtOAc(25mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过Prep-HPLC进行纯化，以提供(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(559)(43mg，收率：30％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22-8.18(m,1H),8.07-7.99(m,3H),7.61-7.46(m,5H),7.38-7.32(m,1H),7.05(d,J＝9Hz,1H),6.82(s,1H),6.63(d,J＝16Hz,1H),4.71(s,2H),3.83-3.53(m,8H)。LCMS:m/z 483.1[M+H]+；tR＝1.22min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(560)的合成。
(7-氯-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(113)的合成：使用通用程序2合成(7-氯-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(113)。收率(69％)。LCMS:m/z:472.0[M+H]+,tR＝1.70min。
(6-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(114)的合成：使用通用程序3合成(6-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(114)。收率(100％)。LCMS:m/z:372.0[M+H]+,tR＝0.78min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(560)的合成：使用通用程序1合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(560)。收率(69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝6Hz,1H),8.72(d,J＝2Hz,1H),8.37(d,J＝2Hz,1H),8.27-7.92(m,7H),7.44(d,J＝16Hz,1H),7.01-6.93(m,2H),6.60(d,J＝16Hz,1H),4.63(d,J＝6Hz,2H),3.78-3.36(m,8H)。LCMS:m/z 518.2[M+H]+；tR＝1.26min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(561)的合成。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(561)的合成。
通用程序4：使用HATU的酰胺偶联。
在0℃下，将(E)丙烯酰胺基-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基))甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酸(59)(60mg，0.12mmol)溶解于DMF(2mL)中，并且添加1-甲基哌嗪(12mg，0.12mmol)。在0℃下，将HATU(68mg，0.18mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(31mg，0.24mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌4h。将反应混合物转移进水(20mL)中并用EtOAc(25mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水干燥Na2SO4并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过Prep-HPLC进行纯化，以提供(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(561)。收率(9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03-7.93(m,3H),7.73-7.61(m,5H),7.49-7.35(m,4H),6.81(s,1H),6.50(d,J＝9Hz,1H),6.37(d,J＝16Hz,1H),4.61(s,2H),3.77-3.38(m,4H),2.51-2.30(m,4H)。LCMS:m/z 564.3[M+H]+；tR＝1.71min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(562)的合成。
(7-氯-5-(4-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(115)的合成：使用通用程序2合成(7-氯-5-(4-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(115)。收率(60％)。LCMS:m/z:489.1[M+H]+,tR＝1.72min。
(5-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)-2-氟苯基)(吗啉代)甲酮(116)的合成：使用通用程序3合成(5-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)-2-氟苯基)(吗啉代)甲酮(116)。收率(100％)。LCMS:tR＝1.26min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(562)的合成：使用通用程序1合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(562)。收率(23％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15-8.06(m,1H),7.93(s,1H),7.70-7.34(m,5H),7.25-7.16(m,1H),6.95(d,J＝9Hz,1H),6.75(s,1H),6.54(d,J＝16Hz,1H),4.60(s,2H),3.75-3.52(m,6H),3.36-3.29(m,2H)。LCMS:m/z 535.2[M+H]+；tR＝1.73min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(563)的合成。
(5-(4-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(117)的合成：使用通用程序2合成(5-(4-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(117)。收率(70％)。LCMS:m/z:523.2[M+H]+,tR＝1.91min。
(5-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)-2-氟苯基)(吗啉代)甲酮(118)的合成：使用通用程序3合成(5-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)-2-氟苯基)(吗啉代)甲酮(118)。收率(100％)。LCMS:m/z:423.0[M+H]+,tR＝0.90min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(563)的合成：使用通用程序1合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(563)。收率(23％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,2H),7.85-7.69(m,4H),7.49(d,J＝16Hz,1H),7.38-7.30(m,1H),6.91(s,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.48(d,J＝16Hz,1H),4.71(s,2H),3.86-3.75(m,4H),3.70-3.65(m,2H),3.47-3.40(m,2H)。LCMS:m/z 569.2[M+H]+,tR＝1.66min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(564)的合成。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(564)的合成：使用通用程序4合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(564)。收率(9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02-7.94(m,2H),7.72-7.61(m,4H),7.47-7.35(m,3H),6.81(s,1H),6.50(d,J＝9Hz,1H),6.37(d,J＝16Hz,1H),4.60(s,2H),3.70-3.61(m,2H),3.44-3.32(m,2H),2.87-2.64(m,4H)。LCMS:m/z 550.2[M+H]+,tR＝1.51min。4.
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(565)的合成。
(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(119)的合成：将(5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(28)(140g，356mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(100g，392mmol)、Pd(dppf)Cl2(30g，36mmol)和乙酸钾(70g，712mmol)添加至1.5L的二噁烷中并且脱气。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热6h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(5％-20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生143g的呈黄色固体的(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(119)(90％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.88(s,1H),6.59(s,1H),4.97(s,1H),4.42(d,J＝5Hz,2H),1.40(s,9H),1.30(s,12H)。LCMS:m/z 464.1[M+Na]+,tR＝2.05min。
6-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)烟酸甲酯(120)的合成：将(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(119)(2.4g，5.52mmol)、6-溴烟酸甲酯(1g，4.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(337mg，0.46mmol)和K2CO3(1.26g，9.2mmol)于20mL的二噁烷和4mL的H2O中的混合物在85℃下在氮气氛下搅拌2h。将混合物用EtOAc(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(40％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出2g的呈黄色固体的6-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)烟酸甲酯(120)。收率(96％)。LCMS:m/z 451.1[M+H]+,tR＝1.88min。
6-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)烟酸甲酯(121)的合成：将6-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)烟酸甲酯(120)(2g，4.4mmol)溶解于CH2Cl2(20mL)中。在0℃下，添加TFA(6mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并且在减压下浓缩，以给出粗6-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)烟酸甲酯(121)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(100％)。LCMS:m/z 351.0[M+H]+；tR＝0.89min。
(E)-甲基6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)烟酸酯(122)的合成：在0℃下，将粗6-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)烟酸甲酯(121)(来自前述步骤的粗混合物，4.4mmol)溶解于DMF(8mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(722mg，4.4mmol)。在0℃下，将HATU(2.5g，6.6mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(1.13g，8.8mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌4h。将粗混合物通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以提供800mg的(E)-甲基6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)烟酸酯(122)。收率(36％)。LCMS:m/z 497.1[M+H]+,tR＝1.38min。
(E)-6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)烟酸(123)的合成：将(E)-甲基6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)烟酸酯(122)(800mg，1.6mmol)溶解于THF(10mL)中。将LiOH(98mg，2.4mmol)和水(2mL)添加至此混合物中。将混合物在室温下搅拌8h，添加1N HCl溶液并且调节至pH约6。将700mg的(E)-6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)烟酸(123)通过过滤收集并且在真空中干燥。收率(90％)。LCMS:m/z 483.1[M+H]+,tR＝1.34min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(565)的合成：根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(565)。(10mg；收率14％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74-8.73(m,1H),8.49(d,J＝1Hz,1H),8.31(s,1H),8.07-8.06(m,2H),7.98-7.95(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.49(d,J＝16Hz,1H),6.94(s,1H),6.60(d,J＝9Hz,1H),6.48(d,J＝16Hz,1H),4.72(s,2H),3.83(s,2H),3.57(s,2H),2.56-2.49(m,4H),2.35(s,3H)。LCMS:m/z565.2[M+H]+；tR＝1.53min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(566)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(566)。收率(77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.18(m,1H),7.87(s,1H),7.76-7.47(m,7H),6.80(s,1H),6.49(d,J＝8Hz,1H),6.34-6.20(m,2H),4.77(d,J＝6Hz,2H),4.71(s,2H),3.98-3.49(m,4H),2.15-1.92(m,4H)。LCMS:m/z 585.3[M+H]+；tR＝1.81min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(567)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(567)。收率(55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(t,J＝6Hz,1H),8.25(s,1H),8.09(d,J＝2Hz,1H),7.87-7.82(m,3H),7.64-7.61(m,1H),7.53(d,J＝8Hz,2H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.95(s,1H),6.49-6.41(m,4H),5.00-4.85(m,1H),4.02(d,J＝6Hz,2H),3.68-3.47(m,4H),1.96-1.75(m,4H)。LCMS:m/z 567.2[M+H]+；tR＝1.70min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氟苯基)-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(568)的合成。
(7-(4-氟苯基)-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(124)的合成：将(7-氯-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(83)(140mg，0.3mmol)、4-氟苯基硼酸(125mg，0.9mmol)、Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)、三环己基膦(17mg，0.06mmol)和K3PO4(201mg，0.9mmol)添加至10mL的二噁烷和1mL的水中。将反应混合物脱气并在130℃下在氮气氛下加热12h。将反应混合物冷却至室温，倾倒进5mL的水中，用EtOAc(10mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的(7-(4-氟苯基)-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(124)(100mg，63％收率)。LCMS:m/z 532.1[M+H]+；tR＝1.78min。
(6-(2-(氨基甲基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(125)的合成：将(7-(4-氟苯基)-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(124)(110mg，0.21mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在0℃下，逐滴添加TFA(1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌4h。将该反应混合物在减压下浓缩，以给出(6-(2-(氨基甲基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(125)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(80mg，89％产率)。LCMS:m/z 432.1[M+H]+；tR＝0.87min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氟苯基)-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(568)的合成：在室温下，将(6-(2-(氨基甲基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(125)(80mg，0.2mmol)、(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(35mg，0.2mmol)、HOBt水合物(40mg，0.3mmol)、EDCI(55mg，0.3mmol)和DIPEA(74mg，0.6mmol)添加至DMF(6mL)中。将该反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(10mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过Pre-HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氟苯基)-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(568)(36mg，34％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.73(s,1H),8.38(s,1H),8.26-7.94(m,9H),7.50-7.36(m,3H),7.01-6.91(m,2H),6.60(d,J＝16Hz,1H),4.62(d,J＝5Hz,2H),3.94-3.42(m,8H)。LCMS:m/z 578.2[M+H]+,tR＝1.32min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3,3-二甲基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(569)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3,3-二甲基吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(569)。收率(49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73-8.66(m,3H),8.38(s,1H),8.18(d,J＝8Hz,1H),8.08(s,1H),7.98-7.95(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),7.00(s,1H),6.48-6.41(m,4H),4.62(d,J＝6Hz,2H),3.71-3.69(m,2H),3.44(s,2H),3.33(s,2H),1.44(s,6H)。LCMS:m/z 580.0[M+H]+；tR＝1.37min。
(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-氟吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(570)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-氟吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(570)。收率(22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89-8.85(m,1H),8.70-8.65(m,2H),8.40(s,1H),8.22-8.08(m,3H),7.64-7.61(m,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),7.00(s,1H),6.49-6.41(m,4H),5.48-5.29(m,1H),4.62(d,J＝6Hz,2H),3.80-3.60(m,4H),2.19-2.17(m,2H)。LCMS:m/z 554.2[M+H]+；tR＝1.31min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(571)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(571)。收率(45％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98-7.94(m,2H),7.68-7.62(m,4H),7.43-7.36(m,3H),6.80(s,1H),6.49(d,J＝5Hz,1H),6.37(d,J＝16Hz,1H),4.67-4.51(m,2H),4.17-4.14(m,1H),3.43-3.21(m,3H),1.60-1.47(m,4H),1.17(s,3H)。LCMS:m/z 579.3[M+H]+；tR＝1.69min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(572)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(572)。收率(52％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),8.06(d,J＝2Hz,1H),7.80-7.74(m,4H),7.54-7.48(m,3H),6.92(s,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.49(d,J＝4Hz,1H),4.72-4.64(m,4H),3.74-3.45(m,2H),2.85-2.76(m,2H),1.23(s,3H),1.06(s,3H)。LCMS:m/z 578.3[M+H]+；tR＝1.63min。
(E)-N-((5-(4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(573)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(573)。收率(24％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12-8.04(m,2H),7.84-7.74(m,4H),7.61-7.46(m,3H),6.92(s,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.49(d,J＝16Hz,1H),4.72(s,2H),3.87-3.77(m,2H),3.63-3.53(m,2H),3.13-2.87(m,4H),2.00-1.78(m,2H)。LCMS:m/z 564.2[M+H]+,tR＝1.19min。
(E)-N-((5-(4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(574)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(574)。收率(51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(t,J＝6.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.08(d,J＝2Hz,1H),7.86-7.81(m,3H),7.65-7.63(m,1H),7.51(d,J＝8Hz,2H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.95(s,1H),6.50-6.41(m,4H),4.61(d,J＝5Hz,2H),3.75-3.59(m,8H),1.91-1.73(m,2H)。LCMS:m/z 565.2[M+H]+；tR＝1.62min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(575)的合成。
(E)-叔丁基4-(4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(126)的合成：使用通用程序4合成(E)-叔丁基4-(4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯甲酰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(126)。收率(35％)。LCMS:m/z 678.3[M+H]+；tR＝1.86min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(575)的合成：根据通用程序3使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(2,2-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(575)。收率(14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(t,J＝6Hz,1H),8.26-8.08(m,3H),7.86-7.92(m,2H),7.50(d,J＝8Hz,1H),6.94(s,1H),6.55-6.31(m,5H),5.80(d,J＝13Hz,1H),4.62-4.56(m,2H),3.20-3.17(m,4H),2.76-2.74(m,2H),2.62(s,2H),1.44(s,6H)。LCMS:m/z 578.3[M+H]+,tR＝1.59min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(576)的合成。
(7-氯-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(127)的合成：根据通用程序2使用所指示的试剂合成(7-氯-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(127)。收率(87％)。LCMS:m/z 484.1[M+H]+；tR＝1.39min。
(4-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(128)的合成：根据通用程序3使用所指示的试剂合成(4-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(128)。收率(100％)。LCMS:m/z 385.2[M+H]+；tR＝1.54min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(576)的合成：根据通用程序1使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(576)。收率(100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(t,J＝6Hz,1H),8.08-7.61(m,6H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.90(s,1H),6.49-6.41(m,4H),4.61-4.59(m,2H),3.78-3.54(m,4H),2.34-2.33(m,4H),2.20(s,3H)。LCMS:m/z 530.2[M+H]+；tR＝1.54min。
(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-氟吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(577)的合成。
(E)-叔丁基4-(6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)烟酰基)哌嗪-1-甲酸酯(129)的合成：根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-叔丁基4-(6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)烟酰基)哌嗪-1-甲酸酯(136)。(52％收率)。LCMS:m/z 651.2[M+H]+；tR＝1.73min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(577)的合成：根据通用程序3使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(577)。收率(50％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.53(s,1H),8.34(s,1H),8.10-7.93(m,4H),7.50(d,J＝16Hz,1H),6.95(d,J＝13Hz,1H),6.66-6.51(m,1H),6.47-6.37(m,1H),4.73-4.67(m,2H),3.79-3.50(m,4H),2.94-2.86(m,4H)。LCMS:m/z551.2[M+H]+；tR＝1.45min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)(羟基)甲基)噻吩-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(578)的合成。
(5-溴噻吩-2-基)(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲醇(131)的合成：将4-碘-3,5-二甲基异噁唑(130)(3.35g，15mmol)溶解于45mL的THF中。将该混合物脱气并且冷却至-78℃。缓慢添加n-BuLi(6.6mL，16.5mmol，2.5N于己烷中)。在-78℃下搅拌1h之后，添加5-溴噻吩-2-甲醛(3.15g，16.5mmol)。将该混合物在-78℃下再搅拌1h，并且然后允许缓慢地加温至0℃。添加10mL的NH4Cl水溶液以淬灭反应并且将该混合物用EtOAc(35mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(10％-20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出455mg的呈黄色油状物的(5-溴噻吩-2-基)(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲醇(131)(收率：8％)。LCMS:m/z 290.0[M+H]+；tR＝1.66min。
(7-氯-5-(5-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)(羟基)甲基)噻吩-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(132)的合成：将(5-溴噻吩-2-基)(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲醇(131)(160mg，0.55mmol)和(7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(203mg，0.5mmol)溶解于二噁烷(6mL)中并且脱气。添加Pd(dppf)Cl2(40mg，0.05mmol)、K2CO3(138mg，1mmol)和0.6mL的水。将反应混合物在100℃下加热2h。将反应混合物转移进水中并用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过色谱法(20％-30％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，以给出呈浅黄色固体的(7-氯-5-(5-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)(羟基)甲基)噻吩-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(132)(160mg，66％收率)。LCMS:m/z 489.1[M+H]+,tR＝1.85min。
(5-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基)(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲醇(133)的合成：将(7-氯-5-(5-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)(羟基)甲基)噻吩-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(132)(80mg，0.16mmol)溶解于CH2Cl2(4mL)中。在0℃(冰浴)下，添加TFA(1mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出粗(5-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基)(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲醇(133)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。(80mg，收率：100％)。LCMS:m/z371.1[M+H]+；tR＝1.38min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)(羟基)甲基)噻吩-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(578)的合成：在0℃下，将(5-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基)(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲醇(133)(80mg，0.16mmol)溶解于DMF(3mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(32mg，0.19mmol)。在0℃下，将EDCI(37mg，0.19mmol)和HOBt(26mg，0.19mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(41mg，0.32mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌18h。将粗混合物通过Prep-HPLC进行纯化，以提供(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)(羟基)甲基)噻吩-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(578)(6mg，7％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(d,J＝2Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.57-7.48(m,2H),7.27(d,J＝4Hz,1H),6.88(m,1H),6.81(s,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.48(d,J＝16Hz,1H),6.00(s,1H),4.68(s,2H),2.43(s,3H),2.21(s,3H)。LCMS:m/z 535.0[M+H]+,tR＝1.64min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-氟-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(579)的合成。
(5-(5-氟-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(134)的合成：根据通用程序2使用所指示的试剂合成(5-(5-氟-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸酯(134)。收率：68％。LCMS:m/z 524.2[M+H]+；tR＝1.78min。
(6-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)-3-氟吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(135)的合成：根据通用程序3使用所指示的试剂合成(6-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)-3-氟吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(135)。收率：75％。LCMS:m/z 424.0[M+H]+；tR＝1.22min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-氟-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(579)的合成：根据通用程序1使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-氟-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(579)。收率：38％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J＝6Hz,1H),8.61(s,1H),8.34-7.98(m,7H),7.44(d,J＝16Hz,1H),7.02(s,1H),6.94(d,J＝9Hz,1H),6.60(d,J＝16Hz,1H),4.64(d,J＝6Hz,2H),3.75-3.56(m,8H)。LCMS:m/z 570.2[M+H]+,tR＝1.32min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-氟-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(580)的合成。
(2-溴-5-氟吡啶-4-基)(吗啉代)甲酮(137)的合成：在0℃下，将2-溴-5-氟异烟酸(136)(1.0g，4.6mmol)溶解于DCM(20mL)中并且添加吗啉(0.4g，4.6mmol)。将EDCI(1.3g，6.8mmol)和HOBt水合物(0.9g，6.8mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(1.2g，9.0mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌4h。将反应混合物用水(10mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(15％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出1.2g的(2-溴-5-氟吡啶-4-基)(吗啉代)甲酮(137)。收率(90％)。LCMS:m/z 289.0[M+H]+,tR＝1.50min
(5-(5-氟-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(138)的合成：将(2-溴-5-氟吡啶-4-基)(吗啉代)甲酮(137)(100mg，0.34mmol)、(7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(60)(150mg，0.34mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg，0.034mmol)和K2CO3(94mg，0.68mmol)于5mL的二噁烷和1mL的H2O中的混合物脱气。将反应混合物在85℃下在氮气氛下加热2h。冷却至室温后，将反应混合物倾倒进冰水(10mL)中，用EtOAc(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过prep-TLC(30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出124mg的呈白色固体的(5-(5-氟-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(138)。收率(70％)。LCMS:m/z 524.2[M+H]+,tR＝1.89min。
(2-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)-5-氟吡啶-4-基)(吗啉代)甲酮(139)的合成：将(5-(5-氟-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(138)(90mg，0.17mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在0℃(冰浴)下，添加TFA(1mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出75mg的粗(2-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)-5-氟吡啶-4-基)(吗啉代)甲酮(139)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(100％)。LCMS:m/z 424.0[M+H]+；tR＝1.63min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-氟-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(580)的合成：在0℃(冰浴)下，将(2-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)-5-氟吡啶-4-基)(吗啉代)甲酮(139)(75mg，0.17mmol)溶解于DMF(5mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(31mg，0.19mmol)。在0℃下，将EDCI(54mg，0.28mmol)和HOBt水合物(38mg，0.28mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(49mg，0.38mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌4h。将粗混合物通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以给出23mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-氟-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(580)。收率(20％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),8.38(s,1H),8.19(s,1H),7.99-7.94(m,2H),7.64(d,J＝9Hz,1H),7.38(d,J＝16Hz,1H),6.83(s,1H),6.50(d,J＝9Hz,1H),6.37(d,J＝16Hz,1H),4.61(s,2H),3.75-3.66(m,4H),3.59-3.55(m,2H),3.34-3.30(m,2H)。LCMS:m/z 570.2[M+H]+,tR＝1.63min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-氟-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(581)的合成。
(6-氯-3-氟吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(141)的合成：将6-氯-3-氟吡啶甲酸(140)(700mg，4.0mmol)溶解于DCM(20mL)中。在室温下添加吗啉(348mg,4.0mmol)、HATU(1.5g，4.0mmol)和DIPEA(774mg，6.0mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(20mL)、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以给出694mg的呈白色固体的(6-氯-3-氟吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(141)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(60％)。LCMS:m/z 245.1[M+H]+；tR＝1.56min。
(7-氯-5-(5-氟-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(142)的合成：将(7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(43)(322mg，0.79mmol)、(6-氯-3-氟吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(141)(193mg，0.79mmol)、Pd2(dba)3(56mg，0.08mmol)、PCy3(45mg，0.16mmol)和K3PO4(335mg，1.58mmol)于8mL的二噁烷和2mL的H2O中的混合物脱气。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热2h。冷却至室温后，将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(25％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出160mg的呈油状物的(7-氯-5-(5-氟-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(142)。收率(70％)。LCMS:m/z 490.2[M+H]+,tR＝1.85min。
(6-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)-3-氟吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(143)的合成：将(7-氯-5-(5-氟-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(142)(160mg，0.33mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在0℃(冰浴)下，添加TFA(0.5mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出粗(6-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)-3-氟吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(143)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(130mg，100％)。LCMS:m/z 390.0[M+H]+；tR＝1.29min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-氟-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(581)的合成：在0℃(冰浴)下，将(6-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)-3-氟吡啶-2-基)(吗啉代)甲酮(143)(370mg，0.95mmol)溶解于DMF(8mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(7；156mg，0.95mmol)。将EDCI(274mg，1.42mmol)和HOBt水合物(192mg，1.42mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(245mg，1.9mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌2h。将反应混合物倾倒进水(30mL)中并用EtOAc(30mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过pre-HPLC进行纯化，以给出33mg的呈白色固体的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-氟-6-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(581)。收率(83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝6Hz,1H),8.31-7.94(m,8H),7.43(d,J＝16Hz,1H),6.97(s,1H),6.93(d,J＝9Hz,1H),6.59(d,J＝16Hz,1H),4.63(d,J＝6Hz,2H),3.71(s,4H),3.60-3.56(m,2H),3.35-3.32(m,2H)。LCMS:m/z 536.2[M+H]+,tR＝1.21min。
(E)-N-(4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(582)的合成。
(5-(4-氨基苯基)-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(144)的合成：将(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(19)(360mg，1mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(219mg，1mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg，0.1mmol)和K2CO3(276mg，2mmol)于10mL的二噁烷和1mL的H2O中的混合物脱气。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热1h。冷却至室温后，将混合物倾倒进冰水(10mL)中，用EtOAc(30mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(25％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出300mg的呈黄色固体的(5-(4-氨基苯基)-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(144)。收率：(81％)。LCMS:m/z373.1[M+H]+,tR＝1.66min。
(7-氯-5-(4-(吗啉-4-甲酰胺基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(145)的合成：将(5-(4-氨基苯基)-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(144)(300mg，0.8mmol)溶解于15mL的CH2Cl2中。在室温下添加吗啉-4-碳酰氯(120mg，0.8mmol)、DMAP(98mg，0.8mmol)和Et3N(162mg，1.6mmol)。将反应混合物回流48h。冷却至室温后，将反应混合物用H2O(15mL)、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出280mg的呈黄色固体的(7-氯-5-(4-(吗啉-4-甲酰胺基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(145)。收率：(72％)。LCMS:m/z 486.2[M+H]+,tR＝2.30min。
N-(4-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(146)的合成：将(7-氯-5-(4-(吗啉-4-甲酰胺基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(145)(280mg，0.58mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。在0℃(冰浴)下，添加TFA(1mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出230mg的粗N-(4-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(146)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率：(100％)。LCMS:m/z 386.1[M+H]+；tR＝1.22min。
(E)-N-(4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(582)的合成：在0℃(冰浴)下，将N-(4-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(146)(220mg，0.57mmol)溶解于DMF(8mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(94mg，0.57mmol)。将EDCI(163mg，0.85mmol)和HOBt水合物(115mg，0.85mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(147mg，1.14mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌2h。将混合物倾倒进水(20mL)中并用EtOAc(30mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过prep-HPLC进行纯化，以给出53mg的呈白色固体的(E)-N-(4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(582)。收率：(17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝6Hz,1H),8.67(s,1H),8.35-8.06(m,4H),7.81(s,1H),7.67-7.56(m,5H),7.44(d,J＝16Hz,1H),6.99(d,J＝9Hz,1H),6.88(s,1H),6.61(d,J＝16Hz,1H),4.61(d,J＝6Hz,2H),3.67-3.58(m,4H),3.48-3.41(m,4H)。LCMS:m/z532.2[M+H]+,tR＝1.23min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(吗啉-4-羰基)嘧啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(583)的合成。
2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(147)的合成：将(7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(43)(1.2g，2.9mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(460mg，2.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(190mg，0.25mmol)和K2CO3(680mg，4.9mmol)添加至二噁烷(10mL)和H2O(1mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在90℃下在氮气氛下加热2h。将反应混合物冷却至室温，用冰水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出370mg的呈白色固体的2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(147)。收率(35％)。LCMS:m/z 432.1[M+H]+,tR＝2.02min。
2-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(148)的合成：将2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(147)(370mg，0.86mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在0℃(冰浴)下，添加TFA(0.5mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出粗2-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(148)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(290mg，100％)。LCMS:m/z 332.0[M+H]+；tR＝1.98min。
(E)-乙基2-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸酯的合成(149)：在0℃(冰浴)下，将2-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(148)(150mg，0.34mmol)溶解于DMF(5mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(55mg，0.34mmol)。添加HATU(155mg，0.41mmol)，接着逐滴添加DIPEA(87mg，0.68mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌2h。将反应混合物倾倒进冰水(10mL)中，用EtOAc(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以提供120mg的(E)-乙基2-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸酯(149)。收率(75％)。LCMS:m/z 478.2[M+H]+,tR＝1.92min。
(E)-2-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸(150)的合成：将(E)-乙基2-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸酯(149)(120mg，0.25mmol)溶解于THF(4mL)中。在室温下，添加LiOH(32mg，0.75mmol)和水(1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃(冰浴)，添加2N HCl水溶液并调节至pH＝6。将混合物用EtOAc(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，以提供100mg的(E)-2-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸(150)。收率(89％)。LCMS:m/z 450.1[M+H]+,tR＝1.28min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(吗啉-4-羰基)嘧啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(583)的合成：将(E)-2-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸(150)(50mg，0.11mmol)溶解于DMF(3mL)中。在室温下添加吗啉(10mg，0.11mmol)、HATU(84mg，0.22mmol)和DIPEA(28mg，0.22mmol)。将该反应混合物在室温下进一步搅拌2h。添加15mL的EtOAc和10mL的H2O。分离有机相，并且将水相用EtOAc(15mL X 2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过Prep-HPLC进行纯化，以提供15mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(吗啉-4-羰基)嘧啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(583)。收率(26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02-8.97(m,2H),8.65(t,J＝4Hz,2H),8.39(d,J＝2Hz,1H),8.08(d,J＝2Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),7.01(s,1H),6.50-6.39(m,4H),4.61(d,J＝6Hz,2H),3.73-3.43(m,8H)。LCMS:m/z 519.2[M+H]+,tR＝1.62min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(584)的合成。
(6-溴吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(152)的合成：在0℃下，将6-溴烟酸(151)(500mg，2.5mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)中并且添加1-甲基哌嗪(274mg，2.7mmol)。在0℃下，将EDCI(573mg，3mmol)和HOBt(402mg，3mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(642mg，5mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌2h。将反应混合物转移进水(20mL)中并用CH2Cl2(30mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以给出(6-溴吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(152)。收率(400mg，52％)。LCMS:m/z 285.1M+H]+；tR＝1.35min。
(7-氯-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(153)的合成：根据通用程序2使用所指示的试剂合成(7-氯-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(153)。收率(47％)。LCMS:m/z 485.2[M+H]+；tR＝1.26min。
(6-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(154)的合成：根据通用程序3使用所指示的试剂合成(6-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(154)。收率(100％)。LCMS:m/z 385.1[M+H]+；tR＝1.45min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(584)的合成：根据通用程序1使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(584)。收率(52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72-8.64(m,2H),8.35(s,1H),8.19-8.07(m,3H),7.97-7.90(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.95(s,1H),6.51-6.39(m,4H),4.60(d,J＝6Hz,2H),3.64(s,4H),2.41-2.29(m,4H),2.20(s,3H)。LCMS:m/z 531.2[M+H]+,tR＝1.05min
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(585)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(585)。收率(28％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(s,1H),8.53(s,1H),8.34(s,1H),8.10-8.00(m,3H),7.77-7.74(m,1H),7.50(d,J＝16Hz,1H),6.96(s,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.49(d,J＝16Hz,1H),4.73(s,2H),3.91-3.65(m,4H),2.17-2.03(m,4H)。LCMS:m/z 586.2[M+H]+；tR＝1.81min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(586)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(586)。收率：17％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,2H),8.66(s,2H),8.39(s,1H),8.09(s,1H),7.62(d,J＝8Hz,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),7.01(s,1H),6.52-6.38(m,4H),4.61(d,J＝5Hz,2H),3.70-3.60(m,2H),3.49-3.42(m,2H),2.42-2.29(m,4H),2.21(s,3H)。LCMS:m/z 532.3[M+H]+,tR＝1.61min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(587)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(587)。收率(18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(t,J＝6Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),7.91-7.75(m,5H),7.66-7.61(m,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.95(s,1H),6.51-6.39(m,4H),4.62(d,J＝6Hz,2H),4.57-4.07(m,4H),1.61(d,J＝22Hz,3H)。LCMS:m/z 553.2[M+H]+,tR＝1.39min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-氟-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(588)的合成。
(7-氯-5-(5-氟-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(155)的合成：根据通用程序2使用所指示的试剂合成(7-氯-5-(5-氟-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(155)。收率：44％。LCMS:m/z 490.2[M+H]+,tR＝1.85min。
(2-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)-5-氟吡啶-4-基)(吗啉代)甲酮(156)的合成。根据通用程序3使用所指示的试剂合成(2-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)-5-氟吡啶-4-基)(吗啉代)甲酮(156)。收率：100％。LCMS:m/z 390.1[M+H]+；tR＝1.30min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-氟-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(588)的合成：根据通用程序1使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-氟-4-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(588)。收率：23％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J＝6Hz,1H),8.77(s,1H),8.37-8.06(m,7H),7.44(d,J＝16Hz,1H),6.98(d,J＝9Hz,1H),6.95(s,1H),6.61(d,J＝16Hz,1H),4.63(d,J＝6Hz,2H),3.78-3.48(m,8H)。LCMS:m/z 536.1[M+H]+,tR＝1.28min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(589)的合成。
4-溴-2-氯-6-碘苯酚(158)的合成：类似中间体(18)的程序使用所指示的试剂合成4-溴-2-氯-6-碘苯酚(158)。收率(63％)。
(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(159)的合成：使用中间体(19)的类似程序合成(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(159)。收率(75％)。LCMS:m/z 306.0[M-55]+；tR＝2.07min。
(7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(160)的合成：类似中间体(20)的程序使用所指示的试剂合成(7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(160)。收率(92％)。LCMS:m/z 352.1[M-55]+；tR＝2.15min。
6-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)烟酸甲酯(161)的合成：根据通用程序2使用所指示的试剂合成6-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)烟酸甲酯(161)。收率(96％)。LCMS:m/z 417.1[M+H]+；tR＝2.16min。
6-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)烟酸甲酯(162)的合成：根据通用程序3使用所指示的试剂合成6-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)烟酸甲酯(162)。收率(100％)。LCMS:m/z 317.1[M+H]+；tR＝1.83min。
(E)-甲基6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)烟酸酯(163)的合成：根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-甲基6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)烟酸酯(163)。收率(89％)。LCMS:m/z463.1[M+H]+；tR＝1.81min。
(E)-6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)烟酸(164)的合成：根据中间体(55)的类似程序使用所指示的试剂合成(E)-6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)烟酸(164)。收率(78％)。LCMS:m/z449.1[M+H]+；tR＝1.25min。
(E)-叔丁基4-(6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)烟酰基)哌嗪-1-甲酸酯(165)的合成：根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-叔丁基4-(6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)烟酰基)哌嗪-1-甲酸酯(165)。收率(37％)。LCMS:m/z 617.2[M+H]+；tR＝1.70min
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(589)的合成：根据通用程序3使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(589)。收率(61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.62(m,2H),8.36(s,1H),8.17-8.08(m,4H),7.93-7.91(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.35(d,J＝16Hz,1H),6.95(s,1H),6.49-6.40(m,4H),4.60(d,J＝6Hz,2H),3.58-3.56(m,2H),2.76-2.65(m,6H)。LCMS:m/z 517.2[M+H]+；tR＝1.50min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(590)的合成。
2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(166)的合成：将(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(60)(3.0g，6.8mmol)、2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(1.5g，38.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(450mg，0.6mmol)和Cs2CO3(4.4g，13.6mmol)添加至二噁烷(50mL)和H2O(5mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在90℃下在氮气氛下加热2h。将反应混合物冷却至室温，用冰水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出2.8g的呈黄色固体的2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(166)。收率(81％)。LCMS:m/z 466.2[M+H]+,tR＝1.97min。
2-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(167)的合成：将2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(166)(0.75g，1.6mmol)溶解于CH2Cl2(20mL)中。在0℃(冰浴)下，添加TFA(5mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出粗2-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(167)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(0.6g，100％)。LCMS:m/z 366.1[M+H]+；tR＝1.31min。
(E)-乙基2-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸酯(168)的合成：在0℃(冰浴)下，将2-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(167)(0.6g，1.6mmol)溶解于DMF(15mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.3g，1.8mmol)。添加HATU(0.71g，1.8mmol)，接着逐滴添加DIPEA(0.4g，3.1mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌2h。将反应混合物倾倒进冰水(50mL)中，用EtOAc(50mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以提供700mg的(E)-乙基2-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸酯(168)。收率(88％)。LCMS:m/z 512.2[M+H]+,tR＝1.36min。
(E)-2-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸(169)的合成：将(E)-乙基2-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸酯(168)(630mg，1.2mmol)溶解于THF(10mL)中。在室温下，添加LiOH(150mg，3mmol)和水(2.5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃(冰浴)，添加2N HCl溶液并调节至pH＝6。将混合物用EtOAc(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，以提供550mg的(E)-2-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸(169)。收率(92％)。LCMS:m/z 484.1[M+H]+,tR＝1.22min。
(E)-叔丁基4-(2-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-羰基)哌嗪-1-甲酸酯(170)的合成：将(E)-2-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸(169)(20mg，0.04mmol)溶解于DMF(3mL)中。在室温下添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8mg，0.04mmol)、HATU(30mg，0.08mmol)和DIPEA(10mg，0.08mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌4h。将粗混合物通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以提供20mg的(E)-叔丁基4-(2-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-羰基)哌嗪-1-甲酸酯(170)。收率(60％)。LCMS:m/z 652.7[M+H]+,tR＝1.89min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(590)的合成：将(E)-叔丁基4-(2-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-羰基)哌嗪-1-甲酸酯(170)(20mg，0.03mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在0℃(冰浴)下，添加TFA(1mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过Prep-HPLC进行纯化，以提供18mg的呈白色固体的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(590)。(90％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07-8.97(m,4H),8.65-8.67(m,3H),8.10-8.07(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.07(s,1H),6.50-6.39(m,3H),4.67-4.59(m,2H),3.16-3.09(m,4H),1.35-1.13(m,4H)。LCMS:m/z 552.2[M+H]+；tR＝1.48min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(591)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(591)。收率(16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.66-8.63(m,1H),8.37(d,J＝2Hz,1H),8.17-8.03(m,3H),8.01-7.98(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.95(s,1H),6.49-6.41(m,4H),4.61(d,J＝6Hz,2H),3.75-3.49(m,4H),2.08-2.07(m,4H)。LCMS:m/z 552.2[M+H]+；tR＝1.65min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(592)的合成。
4-溴-2-碘-6-甲氧基苯酚(171)的合成：将4-溴-2-甲氧基苯酚(1；14.5g，71.8mmol)溶解于500mL的NH4OH中。将KI(36.0g，220mmol)和I2(18.2g，71.8mmol)于120mL的H2O中的溶液添加至此混合物中并且将该反应混合物在30℃下搅拌4h。将HCl添加至该反应混合物中直至pH＝7。将混合物用EtOAc(200mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出12.0g的呈黄色固体的4-溴-2-碘-6-甲氧基苯酚(171)(收率：52％)。LCMS:tR＝1.83min。
(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(172)的合成：将4-溴-2-碘-6-甲氧基苯酚(171)(12.0g，36.6mmol)、丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(6.84g，44.1mmol)、Pd(PPh3)Cl2(1.56g，3.66mmol)和CuI(695mg，3.66mmol)于100mL的Et3N中的混合物在80℃下在氮气氛下搅拌2h。冷却至室温后，将混合物倾倒进冰水中并且用EtOAc(100mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出6.7g的呈白色固体的(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(172)(收率：51％)。LCMS:m/z 380.0[M+Na]+,tR＝1.92min。
(7-甲氧基-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(173)的合成：将(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(172)(200mg，0.56mmol)、吗啉代(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(213mg，0.67mmol)、Pd(dppf)Cl2(44mg，0.06mmol)和K2CO3(155g，1.1mmol)于6mL的二噁烷和0.6mL的H2O中的混合物在100℃下在氮气氛下搅拌2h。将混合物用EtOAc(15mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(25％-50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出140mg的呈黄色固体的(7-甲氧基-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(173)。收率(95％)。LCMS:m/z 467.1[M+H]+,tR＝1.68min。
(4-(2-(氨基甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮(174)的合成：将(7-甲氧基-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(173)(140mg，0.3mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在0℃下，添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并且在减压下浓缩，以给出粗(4-(2-(氨基甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮(174)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(100％)。LCMS:m/z 367.2[M+H]+；tR＝1.17min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(592)的合成：在0℃下，将(4-(2-(氨基甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮(174)(110mg，0.3mmol)溶解于DMF(3mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(74mg，0.45mmol)。在0℃下，将EDCI(86mg，0.45mmol)和HOBt(61mg，0.45mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(77mg，0.6mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌18h。将粗混合物通过Prep-HPLC进行纯化，以提供(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(592)(5mg，收率：3％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(d,J＝9Hz,1H),8.05(s,1H),7.76(d,J＝8Hz,2H),7.55-7.42(m,4H),7.13(s,1H),7.03(d,J＝9Hz,1H),6.77(s,1H),6.64(d,J＝16Hz,1H),4.68(s,2H),4.06(s,3H),3.82-3.53(m,8H)。LCMS:m/z 513.2[M+H]+,tR＝1.18min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(吗啉-4-羰基)嘧啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(593)的合成。
2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸(175)的合成：将2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(166)(300mg，0.82mmol)溶解于THF(6mL)中，将LiOH(103mg，2.46mmol)和水(1.5mL)添加至此混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌2h。添加1N HCl溶液并且调节至pH＝3。将250mg的2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸(175)通过过滤收集(90％收率)。LCMS:m/z 438.1[M+H]+；tR＝1.3min。
(5-(5-(吗啉-4-羰基)嘧啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(176)的合成：将2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-甲酸(175)(200mg，0.46mmol)溶解于DMF(3mL)中。在室温下添加吗啉(40mg，0.46mmol)、HATU(348mg，0.92mmol)和DIPEA(119mg，0.92mmol)。将该反应混合物在室温下进一步搅拌2h。添加15mL的EtOAc和10mL的H2O。分离有机相，并且将水相用EtOAc(15mL X2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以提供70mg的(5-(5-(吗啉-4-羰基)嘧啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(176)。收率(30％)。LCMS:m/z 507.1[M+H]+,tR＝1.84min。
(2-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-基)(吗啉代)甲酮(177)的合成：将(5-(5-(吗啉-4-羰基)嘧啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(176)(70mg，0.14mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在0℃下，添加TFA(1mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出粗(2-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-基)(吗啉代)甲酮(177)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(80mg)。收率(100％)。LCMS:m/z 407.1[M+H]+,tR＝1.55min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(吗啉-4-羰基)嘧啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(593)的合成：在0℃下，将(2-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-5-基)(吗啉代)甲酮(177)(20mg，0.05mmol)溶解于DMF(5mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(9mg，0.05mmol)。在0℃下，将EDCI(14mg，0.075mmol)和HOBt(10mg，0.075mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(13mg，0.10mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌18h。将反应混合物通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以提供(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(吗啉-4-羰基)嘧啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(593)(10mg，收率：36％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88-8.84(m,3H),8.63(s,1H),7.95(s,1H),7.67-7.60(m,1H),7.38(d,J＝16Hz,1H),6.86(s,1H),6.50(d,J＝9Hz,1H),6.37(d,J＝16Hz,1H),4.61(s,2H),3.72-3.46(m,8H)。LCMS:m/z 553.2[M+H]+,tR＝1.57min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(594)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(594)。收率(50％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(s,3H),8.62(s,1H),7.95(s,1H),7.67-7.60(m,1H),7.38(d,J＝16Hz,1H),6.85(s,1H),6.49(d,J＝9Hz,1H),6.37(d,J＝16Hz,1H),4.61(s,2H),3.75-3.46(m,4H),2.50-2.36(m,4H),2.25(s,3H)。LCMS:m/z 566.2[M+H]+,tR＝1.55min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(595)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(595)。收率(79％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J＝6Hz,1H),8.30-7.77(m,8H),7.55-7.39(m,3H),7.01-6.90(m,2H),6.60(d,J＝15.8Hz,1H),4.64(d,J＝6Hz,2H),3.65-3.54(m,4H),1.69-1.45(m,6H)。LCMS:m/z 549.3[M+H]+；tR＝1.33m
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(596)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(596)。收率(37mg，43％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J＝6Hz,1H),8.34-8.07(m,4H),7.92(d,J＝2Hz,1H),7.80(d,J＝8Hz,2H),7.74(d,J＝2Hz,1H),7.56(d,J＝8Hz,2H),7.45(d,J＝16Hz,1H),6.99(d,J＝9Hz,1H),6.92(s,1H),6.62(d,J＝16Hz,1H),4.63(d,J＝6Hz,2H),3.82-3.66(m,4H),2.14-1.97(m,4H)。LCMS:m/z 551.2[M+H]+；tR＝1.31min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(598)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(4-氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(598)。收率(32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(t,J＝6Hz,1H),8.36-8.06(m,4H),7.94-7.70(m,4H),7.56-7.40(m,3H),7.03-6.89(m,2H),6.62(d,J＝16Hz,1H),5.04-4.83(m,1H),4.64(t,J＝9Hz,2H),3.75-3.64(m,4H),2.02-1.64(m,4H)。LCMS:m/z 533.2[M+H]+；tR＝1.28min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(599)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(599)。收率(10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(t,J＝6Hz,1H),8.10-8.08(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.84-7.73(m,6H),7.66-7.59(m,1H),7.39-7.32(m,1H),6.90(s,1H),6.49-6.40(m,3H),4.60(d,J＝6Hz,2H),4.54-4.40(m,2H),4.20-4.11(m,2H),1.61(d,J＝22Hz,3H)。LCMS:m/z 519.3[M+H]+,tR＝1.65min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(600)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(600)。收率(70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J＝6Hz,1H),8.24-7.97(m,4H),7.91(d,J＝2Hz,1H),7.81-7.70(m,3H),7.50-7.39(m,3H),6.97-6.89(m,2H),6.60(d,J＝16Hz,1H),4.62(d,J＝6Hz,2H),3.64-3.55(m,4H),1.68-1.42(m,6H)。LCMS:m/z 515.2[M+H]+；tR＝1.31min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(601)的合成。
根据通用程序4和3使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(601)。收率(90％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.96-7.91(m,1H),7.69-7.61(m,4H),7.50-7.35(m,4H),6.74(s,1H),6.49(d,J＝9Hz,1H),6.37(d,J＝16Hz,1H),4.58(s,2H),3.76-3.34(m,4H),2.92-2.71(m,4H)。LCMS:m/z 516.3[M+H]+,tR＝1.17min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(602)的合成。
根据通用程序4合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(602)。收率(47％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13-8.04(m,1H),7.98-7.90(m,1H),7.72-7.60(m,3H),7.50(d,J＝2Hz,1H),7.44-7.32(m,3H),6.93(d,J＝9Hz,1H),6.76(s,1H),6.54(d,J＝16Hz,1H),4.60(s,2H),4.20-4.10(m,1H),3.49-3.25(m,3H),1.65-1.40(m,4H),1.17(s,3H)。LCMS:m/z 545.2[M+H]+；tR＝1.21min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(603)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(603)。收率(49％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13-7.90(m,3H),7.74-7.52(m,5H),7.38(d,J＝16Hz,1H),6.95(d,J＝9Hz,1H),6.82(s,1H),6.55(d,J＝16Hz,1H),4.61(s,2H),3.94-3.65(m,4H),2.47-2.28(m,2H)。LCMS:m/z 571.2[M+H]+；tR＝1.32min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(604)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4-氟-4-甲基哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(604)。收率(4％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14-7.91(m,3H),7.73-7.62(m,3H),7.52-7.34(m,3H),6.96(d,J＝9Hz,1H),6.82(s,1H),6.55(d,J＝16Hz,1H),4.62(s,2H),4.41-3.27(m,4H),2.09-1.50(m,4H),1.36-1.15(m,3H)。LCMS:m/z 581.2[M+H]+；tR＝1.07min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(三氟甲基)-5-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(605)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(三氟甲基)-5-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(605)。收率(46％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04-7.93(m,2H),7.71-7.62(m,4H),7.48-7.34(m,3H),6.81(s,1H),6.50(d,J＝9Hz,1H),6.37(d,J＝16Hz,1H),4.60(s,2H),4.56-4.47(m,1H),3.88-3.73(m,1H),3.15-3.04(m,1H),2.87-2.73(m,1H),2.52-2.37(m,1H),1.99-1.72(m,2H),1.56-1.35(m,2H)。LCMS:m/z 617.3[M+H]+；tR＝1.94min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(606)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(606)。收率(42％)。％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14-7.90(m,3H),7.76-7.53(m,5H),7.38(d,J＝16Hz,1H),6.95(d,J＝9Hz,1H),6.83(s,1H),6.55(d,J＝16Hz,1H),4.62(s,2H),3.87-3.41(m,4H),2.34-1.92(m,2H)。LCMS:m/z 619.2[M+H]+；tR＝1.30min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4-氯哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(607)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4-氯哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(607)。收率(52％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10-7.94(m,3H),7.70-7.36(m,6H),6.95-6.53(m,3H),4.62(s,2H),4.32-4.26(m,1H),3.97-3.20(m,4H),2.10-1.70(m,4H)。LCMS:m/z 583.2[M+H]+；tR＝1.46min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(608)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(608)。收率(8％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03-7.93(m,2H),7.74-7.50(m,6H),7.38(d,J＝16Hz,1H),6.81(s,1H),6.51(d,J＝9Hz,1H),6.38(d,J＝16Hz,1H),4.61(s,2H),3.82-3.48(m,4H),2.21-1.95(m,2H),1.56-1.35(m,3H)。LCMS:m/z 567.3[M+H]+；tR＝1.83min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(609)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(609)。收率(39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(t,J＝6Hz,1H),8.25(s,1H),8.12(d,J＝2Hz,1H),7.94-7.71(m,4H),7.55(d,J＝8Hz,2H),7.39(d,J＝16Hz,1H),7.03-6.93(m,3H),6.64(d,J＝9Hz,1H),6.49(d,J＝16Hz,1H),6.17(s,1H),4.62(d,J＝5Hz,2H),4.54-4.42(m,1H),3.68-3.52(m,1H),3.23-2.93(m,2H),1.84-1.58(m,4H)。LCMS:m/z 633.2[M+H]+；tR＝1.70min。
(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-氯吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(610)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-氯吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(610)。收率(21％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d6)δ7.99-7.90(m,2H),7.71-7.49(m,6H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.78(s,1H),6.48(d,J＝9Hz,1H),6.36(d,J＝16Hz,1H),4.68-4.48(m,3H),3.95-3.46(m,4H),2.43-2.07(m,2H)。LCMS:m/z 569.2[M+H]+；tR＝1.83min。
(E)-N-((5-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(611)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(611)。收率：24％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.83(m,1H),8.27(s,1H),8.21(s,1H),8.12-8.04(m,3H),7.92-7.81(m,3H),7.73(d,J＝8Hz,2H),7.45(d,J＝16Hz,1H),7.01-6.90(m,2H),6.60(d,J＝16Hz,1H),4.70(s,4H),4.64(d,J＝6Hz,2H),4.53(s,2H),4.24(s,2H)。LCMS:m/z 563.2[M+H]+,tR＝1.33min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(612)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(612)。收率(42％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75-8.07(m,3H),7.98-7.92(m,4H),7.39-6.53(m,4H),4.62(s,2H),3.93-3.74(m,4H),2.41-2.37(m,2H)。LCMS:m/z 572.1[M+H]+；tR＝1.28min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(613)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-羟基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(613)。收率(48％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.81-8.71(m,1H),8.41(s,1H),8.24-7.87(m,4H),7.38(d,J＝16Hz,1H),6.95(d,J＝9Hz,1H),6.86(s,1H),6.55(d,J＝16Hz,1H),4.61(s,2H),3.96-3.44(m,4H),2.32-1.94(m,2H)。LCMS:m/z 620.1[M+H]+；tR＝1.26min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-氯哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(614)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-氯哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(614)。收率(33％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64-8.09(m,4H),7.98-7.86(m,3H),7.40-6.53(m,4H),4.63(s,2H),4.33-4.28(m,1H),3.96-3.20(m,4H),2.11-1.77(m,4H)。LCMS:m/z 584.1[M+H]+；tR＝1.40min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(三氟甲基)-5-(5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(615)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(三氟甲基)-5-(5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(615)。收率(16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77-8.61(m,3H),8.39(s,1H),8.20(d,J＝8Hz,1H),8.09(d,J＝2Hz,1H),8.03-7.95(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),7.00(s,1H),6.52-6.39(m,4H),4.69-4.53(m,3H),3.71(s,1H),3.24-3.14(m,1H),2.94-2.60(m,2H),2.00-1.72(m,2H),1.55-1.40(m,2H)。LCMS:m/z 618.3[M+H]+；tR＝1.87min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(616)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(616)。收率(23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83-8.60(m,3H),8.39(s,1H),8.24-7.97(m,3H),7.66-7.63(m,1H),7.38(d,J＝15.7Hz,1H),7.01(s,1H),6.55-6.39(m,4H),6.21(s,1H),4.70-4.42(m,3H),3.71-3.52(m,1H),3.22-2.94(m,2H),1.89-1.57(m,4H).LCMS:m/z 634.2[M+H]+；tR＝1.62min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(617)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(617)。收率(14％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,J＝8Hz,1H),8.41(s,1H),8.22(s,1H),8.03-7.90(m,3H),7.69-7.61(m,1H),7.38(d,J＝16Hz,1H),6.86-6.82(m,1H),6.51(d,J＝9Hz,1H),6.38(d,J＝16Hz,1H),4.61(s,2H),3.85-3.47(m,4H),2.20-1.94(m,2H),1.55-1.38(m,3H)。LCMS:m/z 568.2[M+H]+；tR＝1.76min。
(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-氯吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(618)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-氯吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(618)。收率(7％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,J＝16Hz,1H),8.42(s,1H),8.23(s,1H),8.06-7.91(m,3H),7.68-7.59(m,1H),7.38(d,J＝16Hz,1H),6.85(s,1H),6.50(d,J＝9Hz,1H),6.37(d,J＝16Hz,1H),4.70-4.54(m,3H),4.02-3.56(m,4H),2.45-2.08(m,2H)。LCMS:m/z570.2[M+H]+；tR＝1.65min。
(E)-6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)烟酰胺(619)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)烟酰胺(619)。收率(28％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.10(d,J＝2Hz,1H),8.57(s,1H),8.39-8.31(m,2H),8.25(dd,J＝9Hz,2Hz,1H),8.12(d,J＝9Hz,1H),8.07(s,1H),7.51(d,J＝16Hz,1H),7.08(d,J＝9Hz,1H),7.00(s,1H),6.67(d,J＝16Hz,1H),4.75(s,2H),1.43(t,J＝7Hz,2H),1.30-1.25(m,2H)。LCMS:m/z 590.2[M+H]+,tR＝1.26min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(620)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(620)。收率(30％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J＝6Hz,1H),8.73-8.67(m,2H),8.39(s,1H),8.25-8.16(m,4H),8.11(d,J＝9Hz,1H),7.99-7.93(m,1H),7.45(d,J＝16Hz,1H),7.02(s,1H),6.99(d,J＝9Hz,1H),6.61(d,J＝16Hz,1H),4.65(d,J＝6Hz,2H),4.17-4.09(m,1H),3.42-3.20(m,4H),1.62-1.39(m,4H),1.17(s,3H)。LCMS:m/z 580.3[M+H]+,tR＝1.26min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(621)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(621)。收率(6％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.95(s,1H),8.54(s,1H),8.35(s,1H),8.27-8.02(m,4H),7.50(d,J＝15Hz,1H),7.11-6.94(m,2H),6.67(d,J＝15Hz,1H),4.75(s,2H),4.40-4.06(m,4H),1.55(s,3H)。LCMS:m/z 552.2[M+H]+,tR＝1.36min。
(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(三氟甲基)-5-(5-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(622)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(三氟甲基)-5-(5-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(622)。收率(40％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.75-8.65(m,2H),8.41(s,1H),8.23(d,J＝8Hz,1H),8.16-8.07(m,2H),7.64(dd,J＝9Hz,2Hz,1H),7.38(d,J＝16Hz,1H),7.01(s,1H),6.51-6.42(m,4H),5.17-5.04(m,1H),4.64(d,J＝5Hz,2H),3.77-3.47(m,2H),2.30-2.17(m,1H),2.08-1.85(m,3H)。LCMS:m/z 604.2[M+H]+,tR＝1.80min。
(E)-N-((5-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(623)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(623)。收率(8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2Hz,1H),8.77-8.70(m,2H),8.44(s,1H),8.23(d,J＝8Hz,1H),8.14(d,J＝2Hz,1H),8.07(dd,J＝8Hz,2Hz,1H),7.68(dd,J＝8Hz,2Hz,1H),7.41(d,J＝16Hz,1H),7.05(s,1H),6.56-6.36(m,4H),4.67(d,J＝6Hz,2H),4.00(d,J＝12Hz,1H),3.86-3.78(m,1H),3.51-3.43(m,2H),1.69-1.58(m,2H),0.72(dd,J＝12Hz,7Hz,1H),0.25-0.18(m,1H)。LCMS:m/z 548.3[M+H]+,tR＝1.73min。
(R,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(三氟甲基)-5-(5-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(624)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(R,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(三氟甲基)-5-(5-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(624)。收率(17％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.74-8.66(m,2H),8.39(d,J＝16Hz,1H),8.23(d,J＝8Hz,1H),8.15-8.07(m,2H),7.63(dd,J1＝9Hz,J2＝2Hz,1H),7.37(d,J＝16Hz,1H),7.01(s,1H),6.51-6.40(m,4H),5.17-5.02(m,1H),4.63(d,J＝6Hz,2H),3.77-3.45(m,2H),2.29-2.15(m,1H),2.07-1.84(m,3H)。LCMS:m/z 604.2[M+H]+,tR＝1.39min。
(E)-N-((5-(5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(625)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(625)。收率(36％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2Hz,1H),8.73-8.65(m,2H),8.41(s,1H),8.22(d,J＝8Hz,1H),8.15-8.06(m,2H),7.63(dd,J1＝9Hz,J2＝2Hz,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),7.00(s,1H),6.51-6.40(m,4H),4.70(q,J＝7Hz,4H),4.62(d,J＝6Hz,2H),4.58(s,2H),4.26(s,2H)。LCMS:m/z 564.2[M+H]+；tR＝1.25min。
(E)-N-((5-(5-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(626)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(5-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(626)。收率(42％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.74-8.65(m,2H),8.40(s,1H),8.21(d,J＝8Hz,1H),8.14-8.06(m,2H),7.63(d,J＝8Hz,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),7.00(s,1H),6.52-6.31(m,4H),4.70-4.47(m,4H),4.04-3.97(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.65-3.53(m,2H),3.34-3.32(m,1H),3.12-3.04(m,1H)。LCMS:m/z 563.9[M+H]+；tR＝1.77min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(627)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(627)。收率(16％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.77-8.69(m,1H),8.40(s,1H),8.21(s,1H),8.00-7.92(m,3H),7.63(dd,J1＝9Hz,J2＝2Hz,1H),7.38(d,J＝16Hz,1H),6.84(s,1H),6.49(d,J＝9Hz,1H),6.37(d,J＝16Hz,1H),4.61(s,2H),3.78-3.48(m,3H),3.35(dd,J1＝43Hz,J2＝12Hz,1H),1.95-1.83(m,2H),1.37-1.27(m,3H)。LCMS:m/z 566.2[M+H]+；tR＝1.23min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(628)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(628)。收率(50mg，17％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93-8.85(m,1H),8.71(s,1H),8.66(t,J＝6Hz,1H),8.41(s,1H),8.24-8.06(m,3H),7.63(d,J＝9Hz,1H),7.37(d,J＝16Hz,1H),7.01(s,1H),6.52-6.39(m,4H),5.28(dd,J1＝50Hz,J2＝30Hz,1H),4.63(d,J＝5Hz,2H),4.15-3.53(m,5H),3.38(s,3H)。LCMS:m/z 584.2[M+H]+；tR＝1.32min。
(E)-6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)-N-(4,4-二氟环己基)烟酰胺(629)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)-N-(4,4-二氟环己基)烟酰胺(629)。收率(40％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝2Hz,1H),8.72(s,1H),8.67(t,J＝6Hz,1H),8.56(d,J＝6Hz,1H),8.40(s,1H),8.33(dd,J＝8Hz,2Hz,1H),8.24(d,J＝8Hz,1H),8.09(d,J＝2Hz,1H),7.63(dd,J＝8Hz,2Hz,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),7.01(s,1H),6.51-6.39(m,4H),4.63(d,J＝6Hz,2H),4.10-3.99(m,1H),2.15-1.88(m,6H),1.73-1.61(m,2H)。LCMS:m/z 600.2[M+H]+；tR＝1.74min。
(E)-6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)-N-(吡啶-3-基甲基)烟酰胺(630)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-6-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)-N-(吡啶-3-基甲基)烟酰胺(630)。收率(26％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.48-9.40(m,1H),9.17(s,1H),8.93-8.84(m,1H),8.79-8.70(m,2H),8.68-8.61(m,1H),8.44-8.34(m,3H),8.29-8.18(m,3H),8.15-8.09(m,2H),7.73-7.64(m,1H),7.46(d,J＝16Hz,1H),7.03(s,1H),7.00(d,J＝9Hz,1H),6.62(d,J＝16Hz,1H),4.68-4.58(m,4H)。LCMS:m/z 573.3[M+H]+；tR＝1.63min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(631)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(631)。收率(35mg，38％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝2Hz,1H),8.70-8.63(m,2H),8.39(s,1H),8.18(d,J＝8Hz,1H),8.09(d,J＝2Hz,1H),8.03(dd,J＝8Hz,2Hz,1H),7.63(dd,J＝8Hz,2Hz,1H),7.37(d,J＝16Hz,1H),7.00(s,1H),6.51-6.40(m,4H),4.63(d,J＝6Hz,2H),3.88-3.82(m,1H),3.69-3.59(m,2H),3.27(d,J＝11Hz,1H),1.50-1.42(m,2H),1.02(s,3H),0.90(s,3H)。LCMS:m/z 576.3[M+H]+,tR＝1.86min。
(E)-N-((5-(5-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(632)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(5-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(632)。收率(54％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.69(s,1H),8.66(t,J＝6Hz,1H),8.39(s,1H),8.20(d,J＝8Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(d,J＝8Hz,1H),7.63(d,J＝9Hz,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),7.00(s,1H),6.50-6.40(m,4H),4.63(d,J＝6Hz,2H),4.46-4.37(m,1H),4.28-4.15(m,2H),3.53-3.43(m,1H),3.30-3.24(m,1H),3.09-2.99(m,1H),1.89-1.60(m,4H)。LCMS:m/z 578.2[M+H]+；tR＝1.67min。
(E)-N-((5-(5-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(633)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(5-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(633)。收率(9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88-8.82(m,1H),8.72-8.64(m,2H),8.41(d,J＝6Hz,1H),8.22(t,J＝9Hz,1H),8.14-8.02(m,2H),7.63(dd,J1＝9Hz,J2＝2Hz,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),7.01(s,1H),6.53-6.37(m,4H),4.92-4.45(m,4H),4.00-3.52(m,4H),1.98-1.75(m,2H)。LCMS:m/z 564.3[M+H]+；tR＝1.62min。
(E)-N-((5-(5-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(634)的合成。
根据通用程序3和4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(5-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺(634)。收率(21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝2Hz,1H),8.71(s,1H),8.67(t,J＝6Hz,1H),8.41(s,1H),8.21(d,J＝8Hz,1H),8.17-8.12(m,1H),8.09(d,J＝2Hz,1H),7.66-7.59(m,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),7.00(s,1H),6.51-6.39(m,4H),4.67-4.54(m,4H),4.47-4.33(m,3H),4.21-4.12(m,1H),2.86(t,J＝8Hz,2H)。LCMS:m/z 564.3[M+H]+；tR＝1.65min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(635)的合成。
(7-甲氧基-5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(178)的合成：根据通用程序2使用所指示的试剂合成(7-甲氧基-5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(178)。收率(54％)。LCMS:m/z 503.1[M+H]+；tR＝1.70min。
(7-甲氧基-5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(179)的合成：根据通用程序3使用所指示的试剂合成(7-甲氧基-5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(179)。收率(100％)。LCMS:m/z 403.2[M+H]+；tR＝1.10min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(635)的合成：根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-5-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(635)。收率(4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22-8.20(m,1H),7.83-7.74(m,4H),7.62-7.52(m,3H),7.36-7.34(m,1H),6.99-6.97(m,1H),6.74(s,1H),6.50(d,J＝8Hz,1H),6.25(d,J＝16Hz,1H),4.75(d,J＝6Hz,2H),4.67(s,2H),4.09(s,3H),3.79-3.76(m,4H),3.07-3.04(m,4H)。LCMS:m/z 549.2[M+H]+,tR＝1.32min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-氟-3-(吗啉代磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(636)的合成。
4-(5-溴-2-氟苯基磺酰基)吗啉(181)的合成：将吗啉(0.64g，7.3mmol)溶解于20mL的CH2Cl2中。在0℃下，添加Et3N(0.74g，7.3mmol)和5-溴-2-氟苯-1-磺酰氯(1.0g，3.67mmol)。允许该混合物加温至室温并搅拌3h。将混合物倾倒进冰水中，用CH2Cl2(10mL X3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出呈白色固体的4-(5-溴-2-氟苯基磺酰基)吗啉(181)(1.18g，收率：100％)。LCMS:m/z 324[M+H]+；tR＝1.63min。
(7-氯-5-(4-氟-3-(吗啉代磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(182)的合成：根据通用程序2使用所指示的试剂合成(7-氯-5-(4-氟-3-(吗啉代磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(182)。收率(77％)。LCMS:m/z 547.1[M+Na]+；tR＝1.78min。
(7-氯-5-(4-氟-3-(吗啉代磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(183)的合成：根据通用程序3使用所指示的试剂合成(7-氯-5-(4-氟-3-(吗啉代磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(183)。收率(100％)。LCMS:m/z 426.0[M+H]+；tR＝1.72min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-氟-3-(吗啉代磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(636)的合成：根据通用程序1使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-氟-3-(吗啉代磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(636)。收率(31％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(d,J＝9Hz,1H),7.97-7.81(m,3H),7.64(s,1H),7.48-.30(m,3H),6.94(d,J＝9Hz,1H),6.76(s,1H),6.54(d,J＝16Hz,1H),4.60(s,2H),3.66-3.58(m,4H),3.12-3.03(m,4H)。LCMS:m/z 571.1[M+H]+,tR＝1.40min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(637)的合成。
4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(184)的合成。将(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(172)(2.0g，5.6mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(1.2g，6.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.37g，0.84mmol)和K2CO3(1.56g，11.2mmol)于40mL的二噁烷和4mL的H2O中的混合物在100℃下在氮气氛下搅拌2小时。在冷却至室温后，将混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出2.3g的呈黄色固体的4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(184)(收率：97％)。LCMS:m/z 434.1[M+Na]+,tR＝1.79min。
4-(2-(氨基甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(185)的合成。将4-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(184)(2.3g，5.6mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)中。在0℃下，添加TFA(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h，并且在减压下浓缩，以给出粗4-(2-(氨基甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(185)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(100％)。LCMS:m/z 334.0[M+Na]+；tR＝1.23min。
(E)-甲基4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)苯甲酸酯(186)的合成：在0℃下，将粗4-(2-(氨基甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)苯甲酸甲酯(185；来自前述步骤的粗混合物，5.6mmol)溶解于DMF(50mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(1.1g，6.6mmol)。在0℃下，将HATU(2.5g，6.6mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(1.4g，11.2mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌2h。将混合物用EtOAc(30mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出1.64g粗产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(64％)。LCMS:tR＝1.30min。
(E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)苯甲酸(187)的合成：将(E)-甲基4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)苯甲酸酯(186)(200mg，0.44mmol)溶解于THF(10mL)中。将LiOH(30mg，1.3mmol)和水(2.5mL)添加至此混合物中。将混合物在室温下搅拌2h，添加1N HCl溶液并且调节至pH＝6。将180mg的(E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)苯甲酸(187)通过过滤收集。收率(90％)。LCMS:m/z 444.3[M+H]+,tR＝1.17min。
(E)-叔丁基4-(4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯(188)的合成：在0℃下，将(E)-4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)苯甲酸(187)(180mg，0.4mmol)溶解于DMF(10mL)中并且添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(89mg，0.48mmol)。在0℃下，将HATU(180mg，0.48mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(31mg，0.22mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌2h。将反应混合物转移进水(20mL)中并用EtOAc(10mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以给出200mg粗产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(81％)。LCMS:m/z 612.3[M+H]+,tR＝1.33min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(637)的合成：将(E)-叔丁基4-(4-(2-((3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰胺基)甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯(188)(0.2g，0.33mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。在0℃下，添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以提供16mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-5-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(637)。收率(10％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07-8.00(m,1H),7.93(s,1H),7.67(d,J＝8Hz,2H),7.47(d,J＝8Hz,2H),7.37(d,J＝16Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.01(s,1H),6.89(d,J＝9Hz,1H),6.65(s,1H),6.52(d,J＝16Hz,1H),4.56(s,2H),3.94(s,3H),3.90-3.67(m,4H),3.27-3.22(m,4H)。LCMS:m/z 512.3[M+H]+,tR＝1.06min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-5-(5-(吗啉-4-羰基)嘧啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(638)的合成。
按与实例637类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-5-(5-(吗啉-4-羰基)嘧啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(638)。收率(10％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(s,2H),8.23(s,1H),8.12-8.05(m,1H),7.97-7.91(m,2H),7.37(d,J＝16Hz,1H),6.94(d,J＝9Hz,1H),6.71(s,1H),6.53(d,J＝16Hz,1H),4.58(s,2H),3.96(s,3H),3.76-3.44(m,8H)。LCMS:m/z 515.2[M+H]+,tR＝1.14min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-5-(5-(哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(639)的合成。
根据通用程序2和3使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-5-(5-(哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(639)。收率(31％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.83(s,2H),8.19(s,1H),8.08-8.03(m,1H),7.91-7.87(m,2H),7.34(d,J＝16Hz,1H),6.92(d,J＝9Hz,1H),6.69(s,1H),6.52(d,J＝16Hz,1H),4.57(s,2H),3.94(s,3H),3.92-3.76(m,4H),3.31-3.23(m,4H)。LCMS:m/z 514.2[M+H]+,tR＝1.04min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(640)的合成。
按与实例565类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-5-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(640)。收率(50％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.10-7.87(m,4H),7.66(s,1H),7.45(s,1H),7.34(d,J＝16Hz,1H),6.92(d,J＝9Hz,1H),6.68(s,1H),6.51(d,J＝16Hz,1H),4.57(s,2H),3.95(s,3H),3.76-3.39(m,8H)。LCMS:m/z 514.1[M+H]+,tR＝1.15min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-5-(5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(641)的合成。
根据通用程序2和3使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-甲氧基-5-(5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(641)。收率(50％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.08(d,J＝9Hz,1H),7.96-7.87(m,3H),7.70(s,1H),7.50(s,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.94(d,J＝9Hz,1H),6.69(s,1H),6.53(d,J＝16Hz,1H),4.57(s,2H),3.96(s,3H),3.91-3.70(m,4H),3.30-3.22(m,4H)。LCMS:m/z 513.2[M+H]+,tR＝1.05min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(642)的合成。
1-(4-溴苯基磺酰基)-3,3-二氟氮杂环丁烷(198)的合成：使用与中间体(199)类似的程序合成1-(4-溴苯基磺酰基)-3,3-二氟氮杂环丁烷(198)。收率(92％)。LCMS:m/z311.9[M+H]+,tR＝1.85min。
(7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(199)的合成：(7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(199)的合成是使用通用程序2合成的。收率(53％)。LCMS:m/z 513.0[M+H]+,tR＝1.98min。
(7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(200)的合成：使用通用程序3合成(7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(200)。收率(100％)。LCMS:m/z 413.7[M+H]+,tR＝1.29min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(642)的合成：使用通用程序4合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(642)。收率(25％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(s,1H),7.91-7.84(m,4H),7.77(s,1H),7.64(d,J＝9Hz,1H),7.58(s,1H),7.38(d,J＝16Hz,1H),6.78(s,1H),6.50(d,J＝9Hz,1H),6.37(d,J＝16Hz,1H),4.60(s,2H),4.13(t,J＝12Hz,4H)。LCMS:m/z 559.1[M+H]+,tR＝1.85min。
(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-氟吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(643)的合成。
按与实例642类似的方式使用所指示的试剂合成(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(4-(3-氟吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(643)。收率(12％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(d,J＝2Hz,1H),7.97-7.84(m,5H),7.78-7.73(m,1H),7.67(d,J＝2Hz,1H),7.50(d,J＝16Hz,1H),6.88(s,1H),6.62(d,J＝9Hz,1H),6.49(d,J＝16Hz,1H),5.18(d,J＝52Hz,1H),4.71(s,2H),3.65-3.43(m,4H),2.19-1.90(m,2H)。LCMS:m/z 555.2[M+H]+,tR＝1.81min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(644)的合成。
按与实例(643)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(644)。收率(27％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),8.07-8.06(m,5H),7.89(s,1H),7.77-7.74(m,1H),7.50(d,J＝16Hz,1H),6.95(s,1H),6.62(d,J＝9Hz,1H),6.49(d,J＝16Hz,1H),4.77-4.73(m,2H),4.28-4.22(m,4H)。LCMS:m/z 593.2[M+H]+；tR＝1.89min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(645)。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(645)。收率(43％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,1H),8.56(s,1H),8.37(s,1H),8.23-8.20(m,1H),8.12-8.07(m,2H),7.77-7.74(m,1H),7.50(d,J＝16Hz,1H),6.97(s,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.49(d,J＝16Hz,1H),4.73(s,2H),4.61(s,4H)。LCMS:m/z 558.2[M+H]+；tR＝1.78min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(646)的合成。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(646)的合成：按与实例(644)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(二甲基氨基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(646)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(t,J＝6Hz,1H),8.21-8.07(m,3H),8.00(s,1H),7.84(d,J＝9Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),7.35(d,J＝16Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),6.88(s,1H),6.51-6.36(m,4H),4.58(d,J＝6Hz,2H),2.99(s,6H)。LCMS:m/z 448.2[M+H]+,tR＝1.70min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-氟苯基)-3-甲基异噁唑-4-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(648)的合成。
根据通用程序1使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-氟苯基)-3-甲基异噁唑-4-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(648)。收率：41％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91(s,1H),7.72-7.58(m,2H),7.44-7.31(m,4H),7.03-6.91(m,2H),6.76(s,1H),6.48(d,J＝9Hz,1H),6.41-6.29(m,1H),4.59(s,2H),2.11(s,3H)。LCMS:m/z 537.2[M+H]+,tR＝1.83min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(649)的合成。
根据通用程序4和3使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(649)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.04-8.96(m,2H),8.68(s,1H),8.49(s,1H),8.20(d,J＝9Hz,1H),8.05(s,1H),7.49(d,J＝16Hz,1H),7.05(d,J＝9Hz,1H),6.94(s,1H),6.66(d,J＝16Hz,1H),4.73(s,2H),4.05-3.87(m,4H),3.43-3.34(m,4H)。LCMS:m/z 518.2[M+H]+,tR＝1.14min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(650)的合成。
1-(5-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基)乙酮(214)的合成：在室温下，将(5-(5-乙酰基噻吩-2-基)-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(213；200mg，0.49mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中并且逐滴添加TFA(1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过Prep-TLC(5％MeOH/DCM)进行纯化，以给出120mg的1-(5-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基)乙酮(214)(80％收率)。LCMS:m/z306.0[M+H]+；tR＝0.97min。
2-(5-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基)丙-2-醇(215)的合成：在0℃(冰浴)下，将1-(5-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基)乙酮(214)(200mg，0.65mmol)溶解于THF(10mL)中并且逐滴添加CH3MgBr(1.8mL，5.2mmol，3M于THF中)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌3h。将反应混合物冷却至0℃(冰浴)，将饱合NaHCO3水溶液(10mL)添加至该反应混合物中并且用二氯甲烷(15mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过Prep-HPLC进行纯化，以给出100mg的2-(5-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基)丙-2-醇(215)(48％收率)。LCMS:m/z 344.9[M+Na]+；tR＝1.34min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(650)的合成。在室温下，将2-(5-(2-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基)丙-2-醇(215)(100mg，0.3mmol)溶解于DMF(2mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(49mg，0.3mmol)、HATU(136mg，0.36mmol)、DIPEA(77mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h并且通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以给出9mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(650)。收率6％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.78-7.69(m,2H),7.58-7.45(m,2H),7.21(d,J＝4Hz,1H),6.94(d,J＝4Hz,1H),6.81(s,1H),6.62(d,J＝9Hz,1H),6.48(d,J＝16Hz,1H),4.68(s,2H),1.65(s,6H)。LCMS:m/z 468.0[M+H]+,tR＝1.74min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(651)的合成。
按与实例(640)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氚甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(651)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77-8.71(m,1H),8.64-8.54(m,1H),8.15-7.92(m,4H),7.70(s,1H),7.65-7.58(m,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.82(s,1H),6.49-6.40(m,4H),4.56(s,2H),4.03(s,3H),3.83-3.43(m,4H),2.18-2.00(m,4H)。LCMS:m/z 548.0[M+H]+,tR＝1.37min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)嘧啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(652)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)嘧啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(652)。收率83％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.91-8.82(m,3H),8.63(s,1H),8.10(d,J＝9Hz,1H),7.97-7.91(m,1H),7.38(d,J＝16Hz,1H),6.95(d,J＝9Hz,1H),6.88(s,1H),6.55(d,J＝16Hz,1H),4.63(s,2H),3.90-3.50(m,4H),2.11-1.94(m,4H)。LCMS:m/z 587.1[M+H]+,tR＝1.30min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)嘧啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(653)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)嘧啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(653)。收率50％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(s,3H),8.62(s,1H),7.95(s,1H),7.67-7.60(m,1H),7.38(d,J＝16Hz,1H),6.85(s,1H),6.49(d,J＝9Hz,1H),6.37(d,J＝16Hz,1H),4.61(s,2H),3.75-3.46(m,4H),2.50-2.36(m,4H),2.25(s,3H)。LCMS:m/z 566.2[M+H]+,tR＝1.55min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(617)的手性拆分。
将120mg的化合物617在以下手性HPLC条件下进行拆分，以提供顺反异构体654和656的粗混合物以及顺反异构体655和657的粗混合物：
柱：AD-H(250*4.6mm x 5μm)
流动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝10:90
流速：1.0mL/分钟
温度：40℃
波长：214nm和254nm
仪器：SHIMADZU。
顺式、单一对映异构体656在反式、单一对映异构体654的浓缩期间形成，并且顺式、单一对映异构体657在反式、单一对映异构体655的浓缩期间形成。654和656随后经由制备型TLC(6％MeOH/CH2Cl2)彼此分离以给出反式(或E)、单一对映异构体654和顺式(或Z)、单一对映异构体656。获得10mg的654和10mg的656。655和657也经由制备型TLC(6％MeOH/CH2Cl2)彼此分离以给出反式、单一对映异构体655和顺式、单一对映异构体657。获得7mg的655和11mg的657。
化合物654、655、656和657的绝对构型还未确定。因此，如在此关于具体化合物使用的，654、655、656和657中每者是指具有在以上针对化合物617的手性拆分描述的手性制备型HPLC方法中所指示的分析数据及所指示的保留时间的化合物。654、655、656和657中每者的分析数据和保留时间在下文指出。
(654)(通过手性制备型HPLC确定的，tR＝19.46分钟)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77-8.69(m,1H),8.39(s,1H),8.20(s,1H),8.01-7.89(m,3H),7.65-7.58(m,1H),7.37(d,J＝16Hz,1H),6.82(s,1H),6.48(d,J＝9Hz,1H),6.36(d,J＝16Hz,1H),4.60(s,2H),3.85-3.49(m,4H),2.23-1.92(m,2H),1.55-1.37(m,3H)。LCMS:m/z 568.2[M+H]+,tR＝1.27min。
(655)(通过手性制备型HPLC确定的，tR＝30.74分钟)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.94-8.78(m,1H),8.52(s,1H),8.34(s,1H),8.13-8.05(m,3H),7.79-7.69(m,1H),7.50(d,J＝16Hz,1H),6.95(s,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.49(d,J＝16Hz,1H),4.73(s,2H),3.98-3.60(m,4H),2.31-2.06(m,2H),1.67-1.48(m,3H)。LCMS:m/z 568.2[M+H]+,tR＝1.31min。
(657)(通过手性制备型HPLC确定的，tR＝7.51分钟)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76-8.70(m,1H),8.39(s,1H),8.21(s,1H),8.03-7.94(m,3H),7.87-7.79(m,1H),6.81(s,1H),6.51(d,J＝12Hz,1H),6.26(d,J＝9Hz,1H),5.81(d,J＝12Hz,1H),4.54(s,2H),3.86-3.48(m,4H),2.23-1.89(m,2H),1.55-1.35(m,3H)。LCMS:m/z 568.2[M+H]+,tR＝1.26min。
(656)(通过手性制备型HPLC确定的，tR＝8.16分钟)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78-8.67(m,1H),8.37(s,1H),8.20(s,1H),8.02-7.89(m,3H),7.86-7.79(m,1H),6.78(s,1H),6.51(d,J＝13Hz,1H),6.26(d,J＝9Hz,1H),5.80(d,J＝13Hz,1H),4.54(s,2H),3.84-3.49(m,4H),2.21-1.91(m,2H),1.55-1.36(m,3H)。LCMS:m/z 568.2[M+H]+,tR＝1.30min。
(R,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺、(R,Z)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺、(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺和(S,Z)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺可以分别描绘如下：
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)丙烯酰胺(658)的合成。
5-溴-3-碘吡啶-2-醇(218)的合成：在室温下，将5-溴吡啶-2-醇(1.74g，10mmol)溶解于DMF(40mL)中并且添加NIS(2.7g，12mmol)。将该反应混合物在50℃下加热6h。将反应混合物冷却至室温，倾倒进50mL的水中，用EtOAc(60mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的5-溴-3-碘吡啶-2-醇(218)(1.0g，33％收率)。LCMS:m/z 301.9[M+H]+；tR＝1.34min。
(5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(219)的合成：将5-溴-3-碘吡啶-2-醇(218)(200mg，0.67mmol)、丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(104mg，0.67mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(47mg，0.07mmol)、CuI(13mg，0.07mmol)和三乙胺(135mg，1.34mmol)添加至10mL的DMF中并且脱气。将反应混合物在90℃下在氮气氛下加热3h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生150mg的呈黄色固体的(5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(219)(69％收率)。LCMS:m/z 329.0[M+H]+；tR＝1.76min。
(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(220)的合成：将(5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(219)(600mg，1.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(460mg，1.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(147mg，0.18mmol)和乙酸钾(353mg，3.6mmol)添加至10mL的二噁烷中并且脱气。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热2h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(5％-20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生300mg的呈黄色固体的(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(220)(45％收率)。LCMS:m/z 375.2[M+H]+,tR＝1.36min。
(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(221)的合成：将(6-溴吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(83mg，0.27mmol)、(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(220)(100mg，0.27mmol)、Pd(dppf)Cl2(22mg，0.03mmol)和K2CO3(75mg，0.54mmol)添加至二噁烷(10mL)和水(1mL)的(10:1)混合物中并且脱气。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热3h。将该反应混合物冷却至室温并过滤。将收集的固体用乙酸乙酯冲洗并丢弃。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生100mg的呈灰白色固体的(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(221)(收率39％)。LCMS:m/z473.2[M+H]+,tR＝1.65min。
(6-(2-(氨基甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(222)的合成。将(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(221)(47.2mg，0.1mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在0℃下，逐滴添加TFA(1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出(6-(2-(氨基甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(222)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(35mg，收率85％)。LCMS:m/z 373.2[M+H]+；tR＝1.21min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)丙烯酰胺(658)的合成：在室温下，将(6-(2-(氨基甲基)呋喃并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(222)(37.2mg，0.1mmol)、(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(16.4mg，0.1mmol)、HATU(38mg，0.1mmol)和三乙胺(21mg，0.2mmol)添加至DMF(5mL)中。将该反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过Pre-HPLC进行纯化，以给出(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)丙烯酰胺(658)(30mg，收率57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(t,J＝2Hz,1H),8.83-7.98(m,6H),7.67-7.31(m,1H),6.90(s,1H),6.58-5.77(m,5H),4.65-4.52(m,2H),3.83-3.48(m,4H),2.18-2.01(m,4H)。LCMS:m/z 519.2[M+H]+,tR＝1.50min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-环丙基-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(659)的合成。
(7-环丙基-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(224)的合成。将(7-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(223)(300mg，0.6mmol)、环丙基硼酸(155mg，1.8mmol)、Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)、PCy3(40mg，0.12mmol)和磷酸钾(407mg，1.8mmol)添加至二噁烷(5mL)和H2O(0.5mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在140℃下在微波条件下加热1h。冷却至室温后，将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生150mg的呈白色固体的(7-环丙基-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(224)(50％收率)。LCMS:m/z 512.3[M+H]+,tR＝1.84min。
(6-(2-(氨基甲基)-7-环丙基苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(225)的合成：将(7-环丙基-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(224)(100mg，0.2mmol)溶解于CH2Cl2(12mL)中。在0℃下，逐滴添加TFA(2mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出(6-(2-(氨基甲基)-7-环丙基苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(225)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(80mg，100％收率)。LCMS:m/z 412.2[M+H]+；tR＝1.35min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-环丙基-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(659)的合成。在0℃下，将(6-(2-(氨基甲基)-7-环丙基苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(225)(80mg，0.19mmol)溶解于DMF(3mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(34mg，0.21mmol)。在0℃下，将HATU(87mg，0.23mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(74mg，0.57mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌1h。将反应混合物通过Prep-HPLC进行纯化，以提供40mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-环丙基-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(659)(38％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝6Hz,1H),8.72(d,J＝2Hz,1H),8.33-8.05(m,6H),7.95(dd,J1＝8Hz,J2＝2Hz,1H),7.62(d,J＝2Hz,1H),7.45(d,J＝16Hz,1H),7.00(d,J＝9Hz,1H),6.82(s,1H),6.62(d,J＝16Hz,1H),4.61(d,J＝5Hz,2H),3.83-3.42(m,4H),2.35-2.27(m,1H),2.16-2.00(m,4H),1.12-0.96(m,4H)。LCMS:m/z 558.2[M+H]+,tR＝1.32min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(甲氧基-d3)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(660)的合成。
(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-羟基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(227)的合成：将(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(226)(1g，2mmol)溶解于15mL的DMF中。将癸硫醇(521mg，3mmol)和t-BuOK(336mg，3mmol)添加至此混合物中。将混合物加热至110℃，并且搅拌1.5h。在冷却至室温之后，将混合物倾倒进20mL的H2O中，并且用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％-20％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，以提供300mg的(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-羟基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(227)(31％收率)。LCMS:m/z 488.1[M+H]+；tR＝1.58min。
(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氚甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(228)的合成。将(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-羟基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(227；20mg，0.05mmol)溶解于5mL的CH3CN中。在室温下，添加K2CO3(14mg，0.1mmol)和CD3I(15mg，0.1mmol)。将该混合物在室温下搅拌18h。添加3mL的水并且将混合物用乙酸乙酯(10mL X3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，以给出10mg的(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氚甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(228)(50％收率)。LCMS:m/z 505.1[M+H]+；tR＝1.68min。
(6-(2-(氨基甲基)-7-(三氚甲氧基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(229)的合成：在室温下，将(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氚甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(228)(100mg，0.2mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中并且逐滴添加TFA(1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩以给出该粗产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(60mg，75％收率)。LCMS:m/z 405.2[M+H]+；tR＝1.28min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(甲氧基-d3)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(660)的合成：在室温下，将(6-(2-(氨基甲基)-7-(三氚甲氧基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(229)(60mg，0.15mmol)溶解于DMF(3mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(25mg，0.15mmol)、HATU(113mg，0.3mmol)、DIPEA(39mg，0.3mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以给出30mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(甲氧基-d3)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(660)。收率(37％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.74(s,1H),8.49-8.07(m,5H),8.03-7.93(m,2H),7.69(s,1H),7.46(d,J＝16Hz,1H),7.03(d,J＝9Hz,1H),6.84(s,1H),6.61(d,J＝16Hz,1H),4.59(d,J＝5Hz,2H),3.82-3.43(m,4H),2.14-2.02(m,4H)。LCMS:m/z 551.2[M+H]+,tR＝1.82min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(661)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(661)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.82(d,J＝2Hz,1H),8.42(s,1H),8.23(s,1H),8.07-8.03(m,1H),7.99-7.93(m,2H),7.66-7.61(m,1H),7.38(d,J＝16Hz,1H),6.84(s,1H),6.49(d,J＝9Hz,1H),6.37(d,J＝16Hz,1H),4.61(s,2H),4.46(s,2H),4.20(s,2H),2.78-2.73(m,4H)。LCMS:m/z 598.2[M+H]+；tR＝1.25min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(662)的合成。
5-溴-2-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(230)的合成：将5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(10g，43.3mmol)和NaI(7.8g，52mmol)添加至200mL的DMF中。将混合物冷却至0℃并且添加氯胺-T水合物(14.7g，52mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌5h，用200mL的H2O淬灭，用EtOAc(500mLX 3)萃取。将这些合并的有机层用饱和亚硫酸氢钠和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩并且通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出8.6g的5-溴-2-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(230)(55％收率)。LCMS:m/z 356.2[M-55]+；tR＝1.95min。
5-溴-2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯(231)的合成：将5-溴-2-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(230)(7.5g，21mmol)、丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(3.6g，23mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.5g，2.1mmol)、CuI(800mg，4.2mmol)于80mL的Et3N中的混合物在90℃下在氮气氛下加热2h。在冷却至室温后，将混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(33％-59％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出6.1g的呈浅黄色固体的5-溴-2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯(231)(76％收率)。LCMS:m/z 408.0[M+Na]+；tR＝1.82min。
2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯(232)的合成：将5-溴-2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯(231)(5g，13mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(4.6g，18mmol)、Pd(dppf)Cl2(913mg，1.3mmol)和AcOK(2.6g，26mmol)于50mL的二噁烷中的混合物脱气并在100℃下在氮气氛下加热6h。在冷却至室温后，将混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出4.65g的呈黄色固体的2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯(232)(83％收率)。LCMS:m/z 453.9[M+Na]+,tR＝2.12min。
2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯(233)的合成：将(6-溴吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(3.1g，10mmol)、2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯(232)(4.3g，10mmol)、Pd(dppf)Cl2(702mg，1mmol)和K2CO3(2.8g，20mmol)于50mL的二噁烷和5mL的H2O中的混合物脱气。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热6h，冷却至室温并且过滤。将滤液在减压下浓缩以去除大部分的溶剂，并且添加50mL水。将所得混合物用EtOAc(30mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(50％-70％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出3.2g的呈黄色固体的2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯(233)。(60％收率)。LCMS:m/z 530.2[M+H]+,tR＝1.92min。
(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(肼羰基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(234)的合成：将2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-7-甲酸甲酯(233)(1g，1.9mmol)溶解于9mL的EtOH中。在室温下，添加水合肼(3mL)。将反应混合物在100℃下加热2h。冷却至室温后，将沉淀通过过滤收集并且在减压下干燥，以提供0.81g的(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(肼羰基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(234)。(68％收率)。LCMS:m/z 530.2[M+H]+,tR＝1.71min。
(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(235)的合成：将(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(肼羰基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(234)(423mg，0.8mmol)添加至26mL的原甲酸三乙酯中。添加4-甲基苯磺酸(7mg，0.04mmol)。将反应混合物在125℃下加热2h。将溶剂在减压下去除并且将残余物通过硅胶色谱法(50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出215mg的(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(235)(50％收率)。LCMS:m/z 540.3[M+H]+,tR＝1.83min。
(6-(2-(氨基甲基)-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(236)的合成：将(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(235)(162mg，0.3mmol)溶解于CH2Cl2(4mL)中。在0℃(冰浴)下，添加TFA(1mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出167mg的粗(6-(2-(氨基甲基)-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(236)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。(100％收率)。LCMS:m/z 440.2[M+H]+；tR＝1.54min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(662)的合成。
在0℃下，将(6-(2-(氨基甲基)-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(236)(167mg，0.3mmol)溶解于DMF(4mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(59mg，0.36mmol)。在0℃下，将HATU(148mg，0.39mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(77mg，0.6mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌4h。将20mL的EtOAc和10mL的水添加至此混合物中。将水相分离并且用EtOAc(15mL X 2)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(50％EtOAc/石油醚至5％MeOH/EtOAc)进行纯化，以给出40mg的呈黄色固体的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(662)(23％收率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.20(s,1H),8.80(d,J＝2Hz,1H),8.73(d,J＝2Hz,1H),8.52(d,J＝2Hz,1H),8.11(d,J＝8Hz,1H),8.07-8.02(m,2H),7.77-7.74(m,1H),7.50(d,J＝16Hz,1H),6.97(s,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.50(d,J＝16Hz,1H),4.78(s,2H),3.99-3.63(m,4H),2.23-2.05(m,4H)。LCMS:m/z 586.2[M+H]+,tR＝1.23min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(663)的合成。
4-溴-2-碘-6-(三氟甲氧基)苯酚(237)的合成：将4-溴-2-(三氟甲氧基)苯酚(3.2g，12mmol)溶解于100mL的NH4OH中。将KI(6.2g，37mmol)和I2(3.3g，13mmol)于50mL的H2O中的溶液添加至该反应混合物中并且在室温下搅拌高达5h。将反应混合物冷却至0℃(冰浴)，用HCl(浓)中和直至pH约6-7；用EtOAc(150mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用饱和亚硫酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出4g的呈黄色固体的4-溴-2-碘-6-(三氟甲氧基)苯酚(237)(85％收率)。LCMS:tR＝1.79min。
(5-溴-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(238)的合成：将4-溴-2-碘-6-(三氟甲氧基)苯酚(237)(4g，15.7mmol)、丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(2.9g，18.8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.73g，1.6mmol)、CuI(0.6g，3.1mmol)添加至50mL的三乙胺中并且脱气。将反应混合物在85℃下在氮气氛下回流2h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(5％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生3.6g的呈淡黄色固体的(5-溴-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(238)(82％收率)。LCMS:m/z 354.0[M-55]+,tR＝1.88min。
(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(239)的合成：将(5-溴-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(238)(4.7g，11mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(5.8g，22mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.9g，1.2mmol)和乙酸钾(2.3g，22mmol)添加至50mL的二噁烷中并且脱气。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热2h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生5.1g的呈白色固体的(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(239)(96％收率)。LCMS:m/z 480.2[M+Na]+,tR＝1.93min。
(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(240)的合成：将(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(239)(5g，11mmol)、(6-溴吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(3.7g，12mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.8g，1.1mmol)和K2CO3(3g，22mmol)添加至二噁烷(50mL)和水(5mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热5h。将反应混合物冷却至室温，过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生4.7g的呈白色固体的(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(240)(收率78％)。LCMS:m/z 556.2[M+H]+,tR＝2.06min。
(6-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(241)的合成：将(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(240)(3.7g，6.7mmol)溶解于CH2Cl2(30mL)中。在室温下逐滴添加TFA(3mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出粗(6-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(241)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(3g，100％收率)。LCMS:m/z 456.1[M+H]+,tR＝1.83min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(663)的合成。在0℃下，将(6-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(241)(2.2g，4.8mmol)溶解于DMF(40mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(0.9g，5.3mmol)。在0℃下，将HATU(3.7g，9.7mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(12g，96mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌4h。将反应混合物倾倒进冰水(100mL)中，用EtOAc(100mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％MeOH/EtOAc)进行纯化，以提供1g的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(663)(34％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝2Hz,1H),8.65(t,J＝6Hz,1H),8.43(d,J＝1Hz,1H),8.17(d,J＝8Hz,1H),8.15-8.07(m,2H),8.05-7.99(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.97(s,1H),6.52-6.38(m,4H),4.61(d,J＝6Hz,2H),3.83-3.43(m,4H),2.17-2.00(m,4H)。LCMS:m/z 602.4[M+H]+；tR＝1.80min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(664)的合成。
4-溴-2-碘-5-(三氟甲基)苯酚(242)的合成：将4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(2g，8.3mmol)溶解于100mL的NH4OH中。将KI(4.1g，25mmol)和I2(2.1g，8.3mmol)于50mL的H2O中的溶液添加至该反应混合物中并且在室温下搅拌高达2h。将反应混合物冷却至0℃(冰浴)，用HCl(浓)中和直至pH约6-7；用EtOAc(150mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用饱和亚硫酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出2.1g的呈黄色固体的4-溴-2-碘-5-(三氟甲基)苯酚(242)(70％收率)。LCMS:tR＝1.22min。
(5-溴-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(243)的合成：将4-溴-2-碘-5-(三氟甲基)苯酚(242)(2.1g，5.7mmol)、丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(0.93g，6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.42g，0.6mmol)、CuI(0.1g，0.05mmol)添加至50mL的三乙胺中并且脱气。将反应混合物在85℃下在氮气氛下回流2h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(5％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生2.2g的呈淡黄色固体的(5-溴-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(243)(95％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.79(s,1H),6.60(s,1H),4.47(d,J＝6Hz,2H),1.47(s,9H)。LCMS:m/z 339.9[M-55]+；tR＝1.95min。
(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(244)的合成：将(5-溴-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(243)(1g，2.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.8g，11mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.3g，0.42mmol)和乙酸钾(1.1g，11mmol)添加至50mL的二噁烷中并且脱气。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热2h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生240mg的呈白色固体的(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(244)(22％收率)。LCMS:tR＝2.02min。
(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(245)的合成：将(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(244)(200mg，0.45mmol)、(6-溴吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(130mg，0.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(48mg，0.05mmol)和K2CO3(124mg，0.9mmol)添加至二噁烷(10mL)和水(1mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热5h。将反应混合物冷却至室温，过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生135mg的呈白色固体的(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(245)(收率56％)。LCMS:m/z 540.2[M+H]+,tR＝1.33min。
(6-(2-(氨基甲基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(246)的合成：将(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(245)(135mg，0.25mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。在室温下逐滴添加TFA(1.5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出粗(6-(2-(氨基甲基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(246)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(110mg，100％收率)。LCMS:m/z 440.1[M+H]+,tR＝1.36min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(664)的合成。在0℃下，将(6-(2-(氨基甲基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(246)(50mg，0.10mmol)溶解于DMF(3mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(18mg，0.10mmol)。在0℃下，将HATU(46mg，0.12mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(65mg，0.50mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌1h。将反应混合物通过Prep-HPLC进行纯化，以提供15mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(664)(26％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75-8.71(m,1H),8.68-8.62(m,1H),8.12(s,1H),8.08(d,J＝2Hz,1H),8.02-7.98(m,1H),7.78(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.91(s,1H),6.49-6.39(m,4H),4.63(d,J＝6Hz,2H),3.82-3.70(m,2H),3.53-3.44(m,2H),2.19-2.03(m,4H)。LCMS:m/z 586.2[M+H]+,tR＝1.63min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(665)的合成。
按与实例(659)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(665)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.79(m,1H),8.76(d,J＝2Hz,1H),8.38(d,J＝2Hz,1H),8.28-8.16(m,3H),8.08-7.97(m,4H),7.48-7.35(m,3H),7.30-6.89(m,4H),6.64-6.54(m,1H),4.62(d,J＝6Hz,2H),3.82-3.68(m,4H),2.15-2.03(m,4H)。LCMS:m/z 612.2[M+H]+；tR＝1.44min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(666)的合成。
按与实例(659)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(666)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.91-8.83(m,3H),8.79(s,1H),8.56(s,1H),8.48(s,1H),8.35-8.18(m,6H),8.12(d,J＝8Hz,1H),8.04(d,J＝10Hz,1H),7.48(d,J＝16Hz,1H),7.04-6.96(m,2H),6.62(d,J＝16Hz,1H),4.67(d,J＝6Hz,2H),3.84-3.43(m,4H),2.17-2.02(m,4H)。LCMS:m/z 595.2[M+H]+,tR＝1.65min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(667)的合成。
(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(252)的合成：将(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(251)(200mg，0.37mmol)和劳森试剂(Lawesson’s reagent)(105mg，0.26mmol)添加至10mL的吡啶中。将该反应混合物在80℃下加热12h。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过Prep-HPLC进行纯化，以提供55mg的呈淡黄色固体的(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(252)(27％收率)。)。LCMS:m/z556.2[M+H]+；tR＝1.82min。
(6-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲烷硫酮(253)的合成：将(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(252)(55mg，0.10mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。在0℃下，逐滴添加TFA(1.5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出粗(6-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲烷硫酮(253)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(45mg，100％收率)。LCMS:m/z 456.1[M+H]+；tR＝1.37min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(667)的合成：在0℃下，将(6-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲烷硫酮(253)(45mg，0.10mmol)溶解于DMF(3mL)中并且添加(Z)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(16mg，0.10mmol)。在0℃下，添加HATU(46mg，0.15mmol)，接着逐滴添加DIPEA(39mg，0.30mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌1h。将反应混合物通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以提供25mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(667)(收率：42％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.84(m,1H),8.72-8.66(m,2H),8.38(s,1H),8.20(s,1H),8.17(d,J＝8Hz,1H),8.12-8.05(m,1H),7.93(dd,J＝8Hz,2Hz,1H),7.46(d,J＝16Hz,1H),7.02(s,1H),6.95(d,J＝8Hz,1H),6.60(d,J＝16Hz,1H),4.65(d,J＝5Hz,2H),4.48-4.41(m,2H),3.75-3.70(m,2H),2.32-2.11(m,4H)。LCMS:m/z 602.2[M+H]+；tR＝1.46min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5'-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-2,7'-二苯并呋喃-2'-基)甲基)丙烯酰胺(668)的合成。
按与实例(659)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5'-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-2,7'-二苯并呋喃-2'-基)甲基)丙烯酰胺(668)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2Hz,1H),8.70(d,J＝2Hz,2H),8.43(d,J＝2Hz,1H),8.21(d,J＝8Hz,1H),8.11(d,J＝2Hz,1H),8.03(dd,J1＝8Hz,J2＝2Hz,1H),7.80-7.74(m,3H),7.64(dd,J1＝8Hz,J2＝2Hz,1H),7.46-7.29(m,3H),6.97(s,1H),6.51-6.41(m,4H),4.71(d,J＝6Hz,2H),3.86-3.44(m,4H),2.17-2.03(m,4H)。LCMS:m/z 634.5[M+H]+；tR＝1.86min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(669)的合成。
按与实例(659)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(669)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24-9.14(m,1H),8.77(s,1H),8.69-8.63(m,1H),8.45(s,2H),8.43-7.95(m,6H),7.66-7.53(m,2H),6.94(s,1H),6.56-6.36(m,3H),6.36-6.26(m,1H),4.64-4.50(m,2H),3.83-3.67(m,2H),3.60-3.46(m,2H),2.15-2.03(m,4H)。LCMS:m/z 595.6[M+H]+；tR＝1.66min。
(E)-3-(3-氨基异喹啉-7-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(670)的合成。
(E)-乙基3-(3-氨基异喹啉-7-基)丙烯酸脂(259)的合成：将7-溴异喹啉-3-胺(258)(450mg，2.0mmol)、丙烯酸乙脂(300mg，3.0mmol)、Pd(OAc)2(45mg，0.2mmol)、三邻甲苯基膦(122mg，0.4mmol)和DIPEA(516mg，4.0mmol)添加至DMF(4mL)中并且脱气。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热3h。冷却至室温后，将反应混合物倾倒进冰水(20mL)中，用EtOAc(100mL X3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶柱色谱法(10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的(E)-乙基3-(3-氨基异喹啉-7-基)丙烯酸脂(259)(400mg，83％收率)。LCMS:m/z243.2[M+H]+；tR＝1.34min。
(E)-3-(3-氨基异喹啉-7-基)丙烯酸(260)的合成：在室温下，将(E)-乙基3-(3-氨基异喹啉-7-基)丙烯酸脂(259)(400mg，1.7mmol)和LiOH(200mg，8.3mmol)添加至THF(10mL)和H2O(1mL)的混合物中。将反应混合物在70℃下加热3h。将反应混合物在减压下浓缩以去除THF，用水(10mL)稀释，用2N HCl中和直至pH＝3，用CH2Cl2(50mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出200mg的呈白色固体的(E)-3-(3-氨基异喹啉-7-基)丙烯酸(260)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(57％收率)。LCMS:m/z 215.1[M+H]+；tR＝1.09min。
(E)-3-(3-氨基异喹啉-7-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(670)的合成：在0℃下，将(6-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(211)(75mg，0.17mmol)溶解于DMF(3mL)中并且添加(E)-3-(3-氨基异喹啉-7-基)丙烯酸(260)(35mg，0.16mmol)。在0℃下，将HATU(122mg，0.32mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(62mg，0.48mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌1h。将反应混合物通过Prep-HPLC进行纯化，以给出53mg的(E)-3-(3-氨基异喹啉-7-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(670)(52％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),8.88(s,1H),8.81-8.69(m,4H),8.41(s,1H),8.23(d,J＝8Hz,1H),8.06-8.01(m,2H),7.77(d,J＝9Hz,1H),7.65(d,J＝9Hz,1H),7.58(d,J＝16Hz,1H),7.04(s,1H),6.86-6.80(m,1H),6.75(d,J＝16Hz,1H),4.67(d,J＝5Hz,2H),3.81-3.71(m,2H),3.55-3.44(m,2H),2.15-2.03(m,4H)。LCMS:m/z 636.2[M+H]+；tR＝1.46min。
(E)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(671)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(671)。收率：75％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),8.67(d,J＝2Hz,1H),8.56(d,J＝5Hz,1H),8.43(s,1H),8.31(d,J＝8Hz,1H),8.24(s,1H),8.01-7.88(m,2H),7.69-7.62(m,1H),7.58(d,J＝16Hz,1H),6.89(s,1H),6.80(d,J＝16Hz,1H),4.65(s,2H),3.87-3.49(m,4H),2.11-1.91(m,4H)。LCMS:m/z 571.2[M+H]+,tR＝1.50min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(异喹啉-6-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(672)的合成。
按与实例(658)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(异喹啉-6-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(672)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67-9.59(m,1H),8.89-8.73(m,3H),8.68-8.61(m,1H),8.54-8.42(m,5H),8.30-8.00(m,6H),7.48(d,J＝16Hz,1H),7.02-6.95(m,2H),6.62(d,J＝16Hz,1H),4.68(d,J＝5Hz,2H),3.82-3.46(m,4H),2.18-2.03(m,4H)。LCMS:m/z645.3[M+H]+；tR＝1.70min。
(E)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(673)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(673)。收率：17％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝2Hz,1H),8.91(d,J＝5Hz,1H),8.81-8.75(m,2H),8.69-8.64(m,1H),8.59-8.53(m,1H),8.46(d,J＝2Hz,1H),8.38(d,J＝8Hz,1H),8.32(d,J＝2Hz,1H),8.26(d,J＝8Hz,1H),8.05-7.96(m,2H),7.63-7.57(m,1H),7.55(d,J＝16Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),6.98(s,1H),6.82(d,J＝16Hz,1H),4.65(d,J＝5Hz,2H),3.81-3.46(m,4H),2.17-2.01(m,4H)。LCMS:m/z 580.2[M+H]+,tR＝1.71min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(674)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(674)。收率：10％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94-8.88(m,1H),8.81-8.73(m,4H),8.60-8.47(m,2H),8.40(s,1H),8.26(d,J＝8Hz,1H),8.08-7.96(m,4H),7.56(d,J＝16Hz,1H),7.50-7.41(m,1H),6.99(s,1H),6.83(d,J＝16Hz,1H),4.67(d,J＝6Hz,2H),3.82-3.45(m,4H),2.09(s,4H)。LCMS:m/z 580.2[M+H]+,tR＝1.70min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(675)的合成。
2-溴-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐(263)的合成：在室温下，将(6-溴吡啶-3-基)甲醇(1)(1.0g，5.3mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)中，逐滴添加SOCl2(3mL，42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，以给出呈白色固体的2-溴-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐(263)(1.3g，98％收率)。LCMS:m/z 205.1[M+H]+；tR＝1.78min。
2-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶(264)的合成：将2-溴-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐(263)(1.3g，5.2mmol)、4,4-二氟哌啶(692mg，5.7mmol)、K2CO3(3.6g，26mmol)和KI(86mg，0.52mol)添加至CH3CN(15mL)中。将反应混合物在45℃下加热6h。LC-MS分析显示反应完成。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用H2O(100mL)、盐水洗涤，经无Na2SO4干燥，在减压下浓缩，以给出呈白色固体的2-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶(264)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(1.3g，85％收率)。LCMS:m/z 291.1[M+H]+；tR＝1.77min。
(5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(265)的合成：将2-溴-5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶(264)(190mg，0.65mmol)、(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.68mmol)、Pd(dppf)Cl2(48mg，0.065mmol)和K2CO3(180mg，1.3mmol)添加至二噁烷(15mL)和H2O(0.3mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在90℃下在氮气氛下加热16h。LC-MS分析显示反应完成。冷却至室温后，将反应混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(50mL X 2)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶柱色谱法(30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的(5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(265)(40mg，24％收率)。LCMS:m/z 526.1[M+H]+；tR＝1.48min。
(5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲胺(266)的合成：在室温下，将(5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(265)(40mg，0.076mmol)溶解于CH2Cl2(3mL)中，并且逐滴添加TFA(1mL)。在室温下将反应混合物搅拌1h。TLC显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，以提供5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲胺(266)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(35mg，99％收率)。LCMS:m/z 426.2[M+H]+；tR＝1.81min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(675)的合成：将(5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲胺(266)(35mg，0.076mmol)、(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(16mg，0.1mmol)、HATU(0.11mol)和DIPEA(59mg，0.46mmol)添加至DMF(2mL)中。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以给出呈白色固体的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(675)(10mg，23％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69-8.60(m,3H),8.34(s,1H),8.11-8.06(m,2H),7.86(d,J＝8Hz,1H),7.63(d,J＝9Hz,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.98(s,1H),6.51-6.40(m,4H),4.62(d,J＝6Hz,2H),3.64(s,2H),2.56-2.51(m,4H),2.03-1.92(m,4H)。LCMS:m/z 572.5[M+H]+；tR＝1.90min。
(E)-3-(4-氨基-3-氟苯基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(676)的合成。
(E)-乙基3-(4-氨基-3-氟苯基)丙烯酸脂(267)的合成：按与中间体(259)类似的方式合成(E)-乙基3-(4-氨基-3-氟苯基)丙烯酸脂(267)。收率：95％。LCMS:m/z 210.2[M+H]+；tR＝1.59min。
(E)-3-(4-氨基-3-氟苯基)丙烯酸(268)的合成：按与中间体(260)类似的方式合成(E)-3-(4-氨基-3-氟苯基)丙烯酸(268)。收率：87％。LCMS:m/z 182.1[M+H]+；tR＝1.30min。
(E)-3-(4-氨基-3-氟苯基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(676)的合成：根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(4-氨基-3-氟苯基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(676)。收率：6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝2Hz,1H),8.70(s,1H),8.67(t,J＝6Hz,1H),8.39(s,1H),8.22(d,J＝8Hz,1H),8.05-8.01(m,1H),7.34(d,J＝16Hz,1H),7.24(d,J＝11Hz,1H),7.14(d,J＝8Hz,1H),7.00(s,1H),6.75(t,J＝9Hz,1H),6.43(d,J＝16Hz,1H),4.62(d,J＝6Hz,2H),3.80-3.72(m,2H),3.53-3.44(m,2H),2.14-2.04(m,4H)。LCMS:m/z 603.3[M+H]+；tR＝1.90min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(677)的合成。
5-溴-2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛(270)的合成：将4-溴-2-(三氟甲基)苯酚(20g，83mmol)溶解于CF3CO2H(100mL)中，经10min分部分地添加六亚甲基四胺(23.2g，166mmol)。将反应混合物在90℃下在氮气氛下搅拌18h。将该混合物冷却至室温。添加H2O(100mL)，接着添加50％H2SO4(60mL)，将该混合物搅拌2h。添加H2O(100mL)，将所得沉淀通过过滤收集，以提供呈黄色固体的粗5-溴-2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛(270)(12.5g，56％收率)，将其直接使用。LCMS:m/z 271.1[M+H]+；tR＝1.58min。
4-溴-2-(1-羟基乙基)-6-(三氟甲基)苯酚(271)的合成：在0℃下在氮气氛下，将5-溴-2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛(270)(12.5g，46mmol)溶解于THF(100mL)中，逐滴添加CH3MgBr(38.3mL，115mmol，3M于二***中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，用NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，用EtOAc(200mL X 2)萃取。将这些合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法(6％EtOAc/石油醚)进行纯化，以提供呈黄色固体的4-溴-2-(1-羟基乙基)-6-(三氟甲基)苯酚(271)(7.5g，57％收率)。LCMS:m/z 269.2[M-OH]+；tR＝1.70min。
1-(5-溴-2-羟基-3-(三氟甲基)苯基)乙酮(272)的合成：将PDC(11.8g，315mmol)添加至4-溴-2-(1-羟基乙基)-6-(三氟甲基)苯酚(271)(6.0g，21mmol)于CH2Cl2(260mL)中的搅拌溶液中，将该混合物在室温下搅拌2h，并且过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(6％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的1-(5-溴-2-羟基-3-(三氟甲基)苯基)乙酮(272)(300mg，6％收率)。LCMS:m/z 285.0[M+H]+；tR＝1.70min。
2-(2-乙酰基-4-溴-6-(三氟甲基)苯氧基)乙腈(273)的合成：将1-(5-溴-2-羟基-3-(三氟甲基)苯基)乙酮(272)(300mg，1.06mmol)溶解于DMF(4mL)中。添加K2CO3(293mg，2.1mmol)和2-溴乙腈(0.1mL，1.4mmol)。将反应混合物在40℃下在氮气氛下搅拌2h。将该混合物倾倒进水(10mL)中，用EtOAc(50mL X 2)萃取，经无水Na2SO4干燥，浓缩，并且通过硅胶色谱法(6％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的2-(2-乙酰基-4-溴-6-(三氟甲基)苯氧基)乙腈(273)(150mg，收率44％)。LCMS:m/z 322.0[M+H]+；tR＝1.66min。
5-溴-3-甲基-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲腈(274)的合成：将2-(2-乙酰基-4-溴-6-(三氟甲基)苯氧基)乙腈(273)(150mg，0.46mmol)溶解于CH3CN(4mL)中。添加K2CO3(254mg，1.84mmol)。将混合物在95℃下搅拌18h，浓缩，并且通过硅胶色谱法(6％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的5-溴-3-甲基-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲腈(274)(60mg，43％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.17(s,1H),2.48(s,3H)。
3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲腈(275)的合成：将5-溴-3-甲基-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲腈(274)(60mg，0.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(76mg，0.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol)和乙酸钾(39mg，0.4mmol)添加至3mL的二噁烷中并且脱气。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热3h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生60mg的呈白色固体的3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲腈(275)(85％收率)。LCMS:m/z 352.1[M+H]+；tR＝2.01min。
5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲腈(276)的合成：将3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲腈(275)(60mg，0.17mmol)、(6-溴吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(61mg，0.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(13mg，0.02mmol)和K2CO3(47mg，0.34mmol)添加至二噁烷(3mL)和水(0.2mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热3h。将反应混合物冷却至室温，过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生40mg的呈白色固体的5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲腈(276)(收率53％)。LCMS:m/z450.1[M+H]+；tR＝1.81min。
(6-(2-(氨基甲基)-3-甲基-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(277)的合成：将5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-甲腈(276)(40mg，0.09mmol)、拉尼镍(5mg)于C2H5OH(5mL)中的溶液在氢气氛下在室温下搅拌2h。将混合物过滤，将滤液浓缩，以给出呈白色固体的(6-(2-(氨基甲基)-3-甲基-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(277)(20mg，收率50％)。LCMS:m/z 454.2[M+H]+；tR＝1.83min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(677)的合成：在0℃下，将(6-(2-(氨基甲基)-3-甲基-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(277)(20mg，0.04mmol)溶解于DMF(3mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(8mg，0.05mmol)。在0℃下，将HATU(23mg，0.06mmol)添加至此反应混合物中，接着添加DIPEA(8mg，0.08mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌2h。将反应混合物通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以给出5mg的((E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(677)。收率：21％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.83-8.76(m,2H),8.68(s,1H),8.42(s,1H),8.31(d,J＝8Hz,1H),8.17(s,1H),8.07-8.01(m,2H),7.42(d,J＝16Hz,1H),6.93(d,J＝9Hz,1H),6.54(d,J＝16Hz,1H),4.60(d,J＝6Hz,2H),3.80-3.72(m,2H),3.53-3.44(m,2H),2.37(s,3H),2.15-2.03(m,4H)。LCMS:m/z 600.2[M+H]+；tR＝1.43min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙-2-烯硫代酰胺(678)的合成。
将(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(585)(293mg，0.5mmol)和劳森试剂(404mg，1mmol)溶解于甲苯(10mL)中。将反应混合物加热至回流持续16h。将混合物在减压下浓缩，将其通过Prep-HPLC进行纯化，以提供3mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙-2-烯硫代酰胺(678)。收率：1％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67-7.34(m,8H),7.01-5.97(m,3H),5.20(s,2H),4.55-4.87(m,2H),3.87-3.76(m,2H),2.34-2.01(m,2H),2.12-2.05(m,2H)。LCMS:m/z618.2[M+H]+,tR＝2.00min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(679)的合成。
1-(4-溴苯基磺酰基)-4,4-二氟哌啶(278)的合成：将4-溴苯-1-磺酰氯(2.5g，10mmol)溶解于DCM(30mL)中并且添加三乙胺(3g，30mmol)。在0℃(冰浴)下，添加4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.8g，12mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌1h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出2.9g的1-(4-溴苯基磺酰基)-4,4-二氟哌啶(278)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(87％收率)。LCMS:m/z 340.0[M+H]+,tR＝1.73min。
(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(279)的合成：将1-(4-溴苯基磺酰基)-4,4-二氟哌啶(278)(1.5g，4.4mmol)、(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.1g，4.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.36g，0.44mmol)和K2CO3(1.8g，13.2mmol)添加至二噁烷(30mL)和水(6mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在90℃下在氮气氛下加热6h。将反应混合物冷却至室温，过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％-30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生1.5g的呈白色固体的(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(279)(58％收率)。LCMS:m/z 575.1[M+H]+,tR＝1.86min。
(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲胺(280)的合成：将(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(279)(1g，3.1mmol)溶解于CH2Cl2(20mL)中。在室温下逐滴添加TFA(5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲胺(280)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(580mg，70％收率)。LCMS:m/z 475.1[M+H]+,tR＝1.44min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(679)的合成：在0℃下，将(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲胺(280)(250mg，0.53mmol)溶解于DMF(4mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(95mg，0.58mmol)。在0℃下，将HATU(222mg，0.58mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(205mg，1.6mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌2h。将反应混合物通过Prep-HPLC进行纯化，以提供70mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(679)(21％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.88-8.82(m,1H),8.34(s,1H),8.20(s,1H),8.09-7.84(m,8H),7.45(d,J＝16Hz,1H),7.02-6.90(m,2H),6.60(d,J＝16Hz,1H),4.68-4.61(m,2H),3.19-3.07(m,4H),2.16-2.03(m,4H)。LCMS:m/z 621.2[M+H]+,tR＝1.91min。
(E)-N-((5-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(680)的合成。
按与实例(677)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(680)。收率：24％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99-8.94(m,1H),8.86(s,1H),8.68-8.60(m,1H),8.34(s,1H),8.20-8.14(m,1H),8.10-8.03(m,2H),7.97(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.62-7.55(m,2H),7.01(s,1H),6.87(d,J＝16Hz,1H),4.68(d,J＝5Hz,2H),3.18-3.11(m,4H),2.14-2.06(m,4H)。LCMS:m/z 606.2[M+H]+,tR＝1.96min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6,7-二氟苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(681)的合成。
4-溴-2,3-二氟-6-碘苯酚(281)的合成：将4-溴-2,3-二氟苯酚(2g，9.7mmol)溶解于100mL的NH4OH中。将KI(4.8g，29mmol)和I2(2.5g，9.7mmol)于50mL的H2O中的溶液添加至该反应混合物中并且在室温下搅拌高达1h。将反应混合物冷却至0℃(冰浴)，用HCl(浓)中和直至pH约6-7；用EtOAc(200mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用饱和亚硫酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出2.8g的呈黄色固体的4-溴-2,3-二氟-6-碘苯酚(281)(85％收率)。LCMS:m/z tR＝1.31min。
(5-溴-6,7-二氟苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(282)的合成：将4-溴-2,3-二氟-6-碘苯酚(281)(2g，5.9mmol)、丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(1.1g，7.1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.6g，0.9mmol)、CuI(0.17g，0.9mmol)添加至30mL的三乙胺中并且脱气。将反应混合物在80℃下在氮气氛下回流2h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(5％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生1.7g的呈淡黄色固体的(5-溴-6,7-二氟苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(282)(80％收率)。LCMS:m/z384.3[M+Na]+,tR＝2.13min。
(6,7-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(283)的合成：将(5-溴-6,7-二氟苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(282)(500mg，1.4mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(534mg，2.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(190mg，0.2mmol)和乙酸钾(280mg，2.8mmol)添加至10mL的二噁烷中并且脱气。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热2h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生0.4g的呈白色固体的(6,7-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(283)(70％收率)。LCMS:m/z tR＝1.87min。
(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6,7-二氟苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(284)的合成：将(6,7-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(283)(0.4g，0.96mmol)、(6-溴吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(0.29g，0.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.11g，0.14mmol)和K2CO3(0.26g，1.92mmol)添加至二噁烷(10mL)和水(1mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热5h。将反应混合物冷却至室温，过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生0.38g的呈白色固体的(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6,7-二氟苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(284)(收率80％)。LCMS:m/z 508.1[M+H]+,tR＝1.96min。
(6-(2-(氨基甲基)-6,7-二氟苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(285)的合成：将(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6,7-二氟苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(284)(100mg，0.2mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在室温下逐滴添加TFA(1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出粗(6-(2-(氨基甲基)-6,7-二氟苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(285)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(81mg，100％收率)。LCMS:m/z 408.1[M+H]+,tR＝1.22min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6,7-二氟苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(681)的合成:在0℃下，将(6-(2-(氨基甲基)-6,7-二氟苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(285)(81mg，0.2mmol)溶解于DMF(2mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(33mg，0.2mmol)。在0℃下，将HATU(152mg，0.4mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(52mg，0.4mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌2h。将反应混合物通过Prep-HPLC进行纯化，以提供23mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6,7-二氟苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(681)(20％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96-8.76(m,2H),8.32-7.82(m,7H),7.45(d,J＝16Hz,1H),7.08-6.89(m,2H),6.60(d,J＝16Hz,1H),4.68-4.58(m,2H),3.82-3.71(m,2H),3.56-3.42(m,2H),2.15-2.02(m,4H)。LCMS:m/z554.2[M+H]+；tR＝1.71min。
(E)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(682)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(682)。收率：31％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(t,J＝6Hz,1H),8.79(d,J＝2Hz,1H),8.62-8.53(m,1H),8.27(s,1H),8.06-8.00(m,1H),7.91-7.81(m,3H),7.61-7.52(m,3H),7.49-7.43(m,1H),6.99(s,1H),6.84(d,J＝16Hz,1H),4.66(d,J＝6Hz,2H),3.78-3.43(m,4H),2.16-1.96(m,4H)。LCMS:m/z 569.9[M+H]+,tR＝2.03min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(683)的合成。
按与实例(538)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(683)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98(s,1H),8.74(s,1H),8.63-8.55(m,1H),8.07(s,1H),7.94-7.86(m,1H),7.78-7.65(m,3H),7.46-7.38(m,2H),7.01-6.91(m,2H),4.78(s,2H),3.98-3.81(m,2H),3.73-3.57(m,2H),2.20-1.99(m,4H)。LCMS:m/z 603.2[M+H]+,tR＝1.44min。
(E)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(684)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(684)。收率：37％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02-8.84(m,2H),8.70-8.61(m,1H),8.29-8.12(m,2H),7.79(s,1H),7.72(t,J＝8Hz,1H),7.68-7.55(m,2H),7.50(d,J＝11Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.01(s,1H),6.92-6.83(m,1H),4.67(d,J＝6Hz,2H),3.82-3.65(m,2H),3.54-3.35(m,2H),2.15-1.99(m,4H)。LCMS:m/z 588.2[M+H]+,tR＝1.58min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(685)的合成。
按与实例(521)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)噻吩-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(685)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.83(s,1H),7.76(d,J＝9Hz,1H),7.53-7.45(m,3H),6.91(s,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.48(d,J＝16Hz,1H),4.71(s,2H),3.95-3.89(m,4H),2.18-2.07(m,4H)。LCMS:m/z 591.2[M+H]+,tR＝1.84min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(686)的合成。
按与实例(663)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(686)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(t,J＝6Hz,1H),8.08(d,J＝2Hz,1H),7.99(d,J＝2Hz,1H),7.83-7.77(m,2H),7.68-7.54(m,4H),7.35(d,J＝16Hz,1H),6.92(s,1H),6.53-6.31(m,4H),4.60(d,J＝6Hz,2H),3.79-3.42(m,4H),2.13-1.98(m,4H)。LCMS:m/z 601.3[M+H]+,tR＝1.84min。
(E)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(687)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(687)。收率：27％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,J＝6Hz,1H),8.79(d,J＝2Hz,1H),8.60-8.53(m,1H),8.05-7.98(m,2H),7.84-7.77(m,2H),7.67(s,1H),7.60-7.43(m,4H),6.96(s,1H),6.82(d,J＝16Hz,1H),4.64(d,J＝6Hz,2H),3.79-3.41(m,4H),2.14-1.97(m,4H)。LCMS:m/z 586.2[M+H]+,tR＝1.88min。
(E)-N-((5-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(688)的合成。
按与实例(517)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(688)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.85(m,2H),8.66(s,1H),8.30-8.18(m,2H),7.89(s,1H),7.84(d,J＝8Hz,2H),7.73(d,J＝8Hz,2H),7.68-7.55(m,2H),6.99(s,1H),6.89(d,J＝16Hz,1H),4.75-4.63(m,6H),4.53(s,2H),4.24(s,2H)。LCMS:m/z 548.2[M+H]+,tR＝1.39min。
(E)-N-((5-(5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(689)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(689)。收率(22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98-8.88(m,2H),8.79(d,J＝2Hz,1H),8.72(s,1H),8.60-8.53(m,1H),8.41(s,1H),8.22(d,J＝8Hz,1H),8.14-8.10(m,1H),8.02(d,J＝8Hz,1H),7.56(d,J＝16Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.04(s,1H),6.84(d,J＝16Hz,1H),4.75-4.62(m,6H),4.58(s,2H),4.26(s,2H)。LCMS:m/z 549.2[M+H]+,tR＝1.61min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙基)丙烯酰胺(690)的合成。
2-(5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙醇(297)的合成：将4-溴-2-碘-6-(三氟甲基)苯酚(20g，55mmol)、丁-3-炔-1-醇(3.9g，55mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.9g，5.5mmol)、CuI(1.1g，5.5mmol)添加至400mL的三乙胺中并且脱气。将反应混合物在80℃下在氮气氛下回流2h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生13.5g的呈淡黄色固体的2-(5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙醇(297)(80％收率)。LCMS:tR＝1.94min。
2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙醇(298)的合成：将2-(5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙醇(297)(10g，32.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(12.4g，48.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.4g，3.3mmol)和乙酸钾(6.4g，65mmol)添加至200mL的二噁烷中并且脱气。将反应混合物在80℃下在氮气氛下加热2h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生9g的呈白色固体的2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙醇(298)(80％收率)。LCMS:m/z 357.1,tR＝1.86min。
(4,4-二氟哌啶-1-基)(6-(2-(2-羟基乙基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)甲酮(299)的合成：将2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙醇(298)(8g，22.5mmol)、(6-溴吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(6.9g，22.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.6g，2.3mmol)和K2CO3(3.5g，25mmol)添加至二噁烷(150mL)和水(15mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在80℃下在氮气氛下加热2h。将反应混合物冷却至室温，过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生9g的呈白色固体的(4,4-二氟哌啶-1-基)(6-(2-(2-羟基乙基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)甲酮(299)(收率90％)。LCMS:m/z 455.1[M+H]+,tR＝1.82min。
2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙基甲磺酸酯(300)的合成：将(4,4-二氟哌啶-1-基)(6-(2-(2-羟基乙基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)甲酮(299)(3g，6.6mmol)溶解于DCM(50mL)中并且添加三乙胺(1.3g，13.2mmol)。在0℃(冰浴)下经10min逐滴添加甲烷磺酰氯(0.75g，6.6mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌1h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出3.3g的2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙基甲磺酸酯(300)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(95％收率)。LCMS:m/z 533.1[M+H]+,tR＝1.67min。
(6-(2-(2-叠氮基乙基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(301)的合成：将2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙基甲磺酸酯(300；1g，1.9mmol)溶解于20mL的DMF中。添加NaN3(0.4g，5.7mmol)和K2CO3(0.5g，3.7mmol)。将反应混合物在60℃下加热2h，冷却至室温，倾倒进冰水(50mL)中，用EtOAc(50mL X 3)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以提供0.8g的呈黄色固体的(6-(2-(2-叠氮基乙基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(301)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(90％收率)。LCMS:m/z 480.1[M+H]+；tR＝1.80min。
(6-(2-(2-氨基乙基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(302)的合成。：将(6-(2-(2-叠氮基乙基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(301；200mg，0.42mmol)溶解于甲醇(10mL)中。添加10％拉尼镍(50％湿的)(0.3g)并且在室温下吹扫氢气持续1h。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩，以给出170mg的(6-(2-(2-氨基乙基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(302)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(9％收率)。LCMS:m/z 454.1[M+H]+；tR＝1.33min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙基)丙烯酰胺(690)的合成。在0℃下，将(6-(2-(2-氨基乙基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(302；50mg，0.11mmol)溶解于DMF(2mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(18mg，0.11mmol)。在0℃下，将HATU(84mg，0.22mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(28mg，0.22mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌2h。将反应混合物通过Prep-HPLC进行纯化，以提供38mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(2-(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙基)丙烯酰胺(690)(58％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82-8.76(m,1H),8.50(s,1H),8.30(s,1H),8.19(d,J＝9Hz,1H),8.13-8.00(m,3H),7.43(d,J＝16Hz,1H),7.06(d,J＝9Hz,1H),6.87(s,1H),6.57(d,J＝16Hz,1H),4.00-3.87(m,2H),3.77(t,J＝7Hz,2H),3.71-3.61(m,2H),3.19(t,J＝7Hz,2H),2.21-2.03(m,4H)。LCMS:m/z 600.1[M+H]+,tR＝1.40min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(2-(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙基)丙烯酰胺(691)的合成。
按与实例(690)类似的方式使用所指示的试剂制备(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(2-(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)乙基)丙烯酰胺(691)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41-8.15(m,5H),8.09(d,J＝9Hz,1H),7.87-7.79(m,3H),7.58(d,J＝8Hz,2H),7.38(d,J＝16Hz,1H),6.99(d,J＝9Hz,1H),6.91(s,1H),6.51(d,J＝16Hz,1H),3.80-3.45(m,6H),3.08(t,J＝7Hz,2H),2.15-1.98(m,4H)。LCMS:m/z 599.1[M+H]+,tR＝1.47min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氟苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(692)的合成。
(7-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(308)的合成：使用通用程序2合成(7-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(308)。收率：91％。LCMS:m/z 448.1[M+Na]+,tR＝1.95min。
(7-(4-氟苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(309)的合成：根据通用程序2使用所指示的试剂合成(7-(4-氟苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(309)。收率：61％。LCMS:m/z 508.1[M+Na]+,tR＝1.99min。
(7-(4-氟苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(310)的合成：根据通用程序3使用所指示的试剂合成(7-(4-氟苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(310)。收率：98％。LCMS:m/z 369.0[M-NH2]+,tR＝1.56min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氟苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(692)的合成：根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氟苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(692)。收率：45％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(t,J＝6Hz,1H),8.11-7.99(m,5H),7.96(d,J＝2Hz,1H),7.86-7.76(m,3H),7.64-7.58(m,1H),7.44-7.31(m,3H),6.88(s,1H),6.50-6.39(m,4H),4.60(d,J＝6Hz,2H)。LCMS:m/z 532.2[M+H]+,tR＝2.05min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(693)的合成。
(7-氯-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(312)的合成：将(5-溴-7-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(19，500mg，1.9mmol)、4-(甲基磺酰基)苯基硼酸(311，460mg，2.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(163mg，0.2mmol)和K2CO3(787mg，5.7mmol)添加至二噁烷(30mL)和H2O(6mL)的混合物中。将反应混合物在95℃下在氮气氛下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈浅黄色固体的(7-氯-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(312)(450mg，54％收率)。LCMS:m/z 458.0[M+23]+,tR＝1.73min。
(7-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(313)的合成：将(7-氯-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(312，220mg，0.5mmol)、4-氟苯基硼酸(84mg，0.6mmol)、Pd(PhP3)4(58mg，0.05mmol)、PCy3(14mg，0.05mmol)和K3PO4(320mg，1.5mmol)添加至二噁烷(2mL)和H2O(0.2mL)的混合物中。将该混合物在微波下加热至140℃持续1.5h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈灰白色固体的(7-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(313)(200mg，80％收率)。LCMS:m/z 518.0[M+23]+,tR＝1.79min。
(7-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(314)的合成：将(7-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(313，200mg，0.4mmol)溶解于CH2Cl2(20mL)中。在0℃下，添加TFA(4mL)。将反应混合物在15℃下搅拌2h，并且在减压下浓缩，以给出粗(7-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(314)(160mg，100％收率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。LCMS:m/z396.1[M+H]+；tR＝1.33min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(693)的合成：将(7-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(314，80mg，0.20mmol)、(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(36mg，0.22mmol)和HATU(84mg，0.22mmol)溶解于DMF(3mL)中并且缓慢地添加DIPEA(78mg，0.60mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将混合物通过Pre-HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(693)(40mg，37％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝6Hz,1H),8.20(s,1H),8.11-7.96(m,10H),7.82(d,J＝2Hz,1H),7.48-7.36(m,3H),6.94(d,J＝9Hz,1H),6.90(s,1H),6.59(d,J＝16Hz,1H),4.62(d,J＝6Hz,2H),3.28(s,3H)。LCMS:m/z 542.2[M+H]+,tR＝1.40min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(694)的合成。
按与实例(693)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(694)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),8.01-7.84(m,4H),7.65(d,J＝9Hz,1H),7.57(s,1H),7.46-7.20(m,5H),6.87-6.77(m,1H),6.53-6.37(m,2H),4.57(s,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H)。LCMS:m/z 483.2[M+H]+,tR＝1.84min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)环丙基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(695)的合成。
(E)-乙基3-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)丙烯酸脂(318)的合成：将(5-溴-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(28；2.0g，5.1mmol)、丙烯酸乙脂(1.02g，10.2mmol)、Pd(OAc)2(228mg，1.02mmol)、三邻甲苯基膦(620mg，2.04mmol)和DIPEA(1.32g，10.2mmol)于30mL的DMF中的混合物在100℃下在氮气氛下搅拌16h。将混合物用EtOAc(50mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出0.7g的呈黄色液体的(E)-乙基3-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)丙烯酸脂(318)。收率：30％。LCMS:m/z 357.9[M-55]+,tR＝2.29min。
2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5基)环丙烷甲酸乙酯(319)的合成：在0℃下，将氢化钠(20mg，0.5mmol，60％于矿物油中)添加至碘化三甲基氧化锍(198mg，0.86mmol)于10mL的DMSO中的搅拌溶液中。将该混合物在0℃下搅拌一小时。将在2mL的DMSO和2mL的THF中的(E)-乙基3-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)丙烯酸脂(318；206mg，0.5mmol)添加至该反应混合物中。在反应完成后，添加1NHCl并且将反应混合物用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出50mg的呈黄色液体的2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5基)环丙烷甲酸乙酯(319)。收率：23％。LCMS:m/z 450.1[M+Na]+,tR＝1.71min。
2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)环丙烷甲酸(320)的合成：将2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5基)环丙烷甲酸乙酯(319；150mg，0.35mmol)溶解于THF(5mL)中。将LiOH(30mg，0.7mmol)和水(2mL)添加至此混合物中。将混合物在室温下搅拌16h，添加1N HCl溶液并且调节至pH约6。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出110mg的呈淡黄色固体的2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)环丙烷甲酸(320)。收率：79％。LCMS:m/z 422.1[M+Na]+,tR＝1.66min。
(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)环丙基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(321)的合成：在0℃下，将2-(2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)环丙烷甲酸(320；40mg，0.1mmol)和4,4-二氟哌啶盐酸盐(16mg，0.1mmol)溶解于DMF(5mL)中。将HATU(38mg，0.1mmol)添加至此反应混合物中，接着添加DIPEA(26mg，0.2mmol)。将该反应混合物搅拌4h。将反应混合物转移进水(20mL)中并且用乙酸乙酯(20mLX 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以给出30mg的(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)环丙基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(321)，将其不经任何纯化而直接用于下一步骤中。收率：60％。LCMS:m/z 503.1[M+H]+,tR＝1.77min。
(2-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)环丙基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(322)的合成：将(5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)环丙基)-7-(三氟甲基)-苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(321；50mg，0.1mmol)溶解于CH2Cl2(6mL)中。在0℃下，添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并且在减压下浓缩，以给出40mg的(2-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)环丙基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(322)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率：99％。LCMS:m/z 403.1[M+H]+；tR＝1.30min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)环丙基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(695)的合成：在0℃下，将(2-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)环丙基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(322；40mg，0.1mmol)和(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(16.4mg，0.1mmol)溶解于DMF(5mL)中。在0℃下，将HATU(38mg，0.1mmol)添加至此反应混合物中，接着添加DIPEA(26mg，0.2mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌4h。将反应混合物转移进水(20mL)中并且用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水干燥Na2SO4并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过Prep-HPLC进行纯化，以提供30mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(2-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)环丙基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(695)。收率：55％。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(d,J＝9Hz,1H),7.94(s,1H),7.54(s,1H),7.37(d,J＝16Hz,1H),7.28(s,1H),6.95(d,J＝9Hz,1H),6.70(s,1H),6.53(d,J＝16Hz,1H),4.57(s,2H),3.78-3.57(m,4H),2.51-2.44(m,1H),2.29-2.22(m,1H),1.98-1.80(m,4H),1.52-1.45(m,1H),1.36-1.28(m,1H)。LCMS:m/z 549.1[M+H]+,tR＝1.38min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(696)的合成。
(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(324)的合成：将(7-氯-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(323；200mg，0.4mmol)、3-氟吡啶-4-基硼酸(85mg，0.6mmol)、催化剂(31mg，0.04mmol)和K3PO4(2mL，1mmol，0.5M)添加至THF(4mL)中并且脱气。将反应混合物在40℃下加热2h。将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(324)(200mg，88％收率)。LCMS:m/z 566.2[M+H]+；tR＝1.97min。
(4-(2-(氨基甲基)-7-(3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(325)的合成：将(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(324；200mg，0.35mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在0℃(冰浴)下，逐滴添加TFA(1mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出(4-(2-(氨基甲基)-7-(3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(325)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(200mg，100％收率)。LCMS:m/z466.1[M+H]+；tR＝1.74min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(696)的合成：将(4-(2-(氨基甲基)-7-(3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(325；200mg，0.34mmol)溶解于DMF(2mL)中。在室温下添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(85mg，0.52mmol)、HATU(260mg，0.68mmol)和DIPEA(220mg，1.7mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物通过Pre-HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(3-氟吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(696)(75mg，36％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84-8.74(m,2H),8.61(d,J＝5Hz,1H),8.37-8.01(m,5H),7.91-7.73(m,4H),7.60-7.54(m,2H),7.43(d,J＝16Hz,1H),6.99(d,J＝9Hz,1H),6.91(s,1H),6.59(d,J＝16Hz,1H),4.58(d,J＝5Hz,2H),3.78-3.47(m,4H),2.15-1.97(m,4H)。LCMS:m/z 612.3[M+H]+；tR＝1.38min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(2,4,6-三氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(697)的合成。
按与实例(696)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(2,4,6-三氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(697)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62-8.53(m,1H),8.10-8.01(m,2H),7.80(d,J＝8Hz,2H),7.69-7.52(m,4H),7.43(t,J＝9Hz,2H),7.33(d,J＝16Hz,1H),6.86(s,1H),6.50-6.35(m,4H),4.52(d,J＝6Hz,2H),3.77-3.45(m,4H),2.15-1.97(m,4H)。LCMS:m/z 647.3[M+H]+；tR＝1.86min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(698)的合成。
按与实例(696)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(698)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(t,J＝5Hz,1H),8.10-7.98(m,3H),7.88-7.81(m,2H),7.76(t,J＝9Hz,1H),7.68(s,1H),7.63-7.52(m,3H),7.34(d,J＝16Hz,1H),6.86(s,1H),6.50-6.36(m,4H),4.54(d,J＝5Hz,2H),3.75-3.46(m,4H),2.14-1.97(m,4H)。LCMS:m/z 663.2[M+H]+；tR＝1.91min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5'-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-2,7'-二苯并呋喃-2'-基)甲基)丙烯酰胺(699)的合成。
按与实例(696)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5'-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-2,7'-二苯并呋喃-2'-基)甲基)丙烯酰胺(699)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20-8.16(m,1H),8.09(s,1H),7.91-7.84(m,3H),7.81-7.75(m,1H),7.74-7.68(m,2H),7.66-7.59(m,3H),7.56(d,J＝16Hz,1H),7.39-7.26(m,2H),6.91(s,1H),6.62(d,J＝9Hz,1H),6.54(d,J＝16Hz,1H),4.82(s,2H),3.96-3.64(m,4H),2.21-2.01(m,4H)。LCMS:m/z 633.3[M+H]+；tR＝1.94min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(3,5-二氯苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(700)的合成。
(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(332)的合成。：将(4-溴苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(4.1g，14.6mmol)、(7-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(193；5g，12.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.91g，1.2mmol)和K2CO3(3.4g，24.8mmol)于50mL的二噁烷和5mL的H2O中的混合物在90℃下搅拌4h。冷却至室温后，将反应混合物转移进水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，以给出1.75g的(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(332)(30％收率)。LCMS:m/z 501.1[M+H]+；tR＝1.72min。
(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-羟基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(333)的合成：将(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(332；1g，2mmol)溶解于20mL的DMF中。将癸硫醇(521mg，3mmol)和t-BuOK(336mg，3mmol)添加至此混合物中。将混合物加热至110℃，并且搅拌4h。在冷却至室温之后，将混合物倾倒进20mL的H2O中，并且用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％-20％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，以提供500mg的(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-羟基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(333)(31％收率)。LCMS:m/z 487.1[M+H]+；tR＝1.63min。
2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-7-基三氟甲磺酸酯(334)的合成：将(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-羟基苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(333；500mg，1.03mmol)溶解于20mL的CH2Cl2中。在0℃下，添加Et3N(312mg，3.1mmol)和Tf2O(348mg，1.23mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，用20mL的H2O稀释，用CH2Cl2(20mL X 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(20％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，以产生210mg的2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-7-基三氟甲磺酸酯(334)。收率：40％。LCMS:m/z 619.1[M+H]+；tR＝1.80min。
(7-(3,5-二氯苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(335)的合成：将2-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-7-基三氟甲磺酸酯(334；40mg，0.07mmol)、3,5-二氯苯基硼酸(37mg，0.19mmol)、Pd(PPh3)4(8mg，0.007mmol)、三环己基膦(5mg，0.02mmol)和K3PO4(28mg，0.13mmol)添加至二噁烷(2mL)和水(0.2mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在微波辐射下在140℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，倾倒进5mL的水中，用EtOAc(10mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过Prep-TLC(50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的(7-(3,5-二氯苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(335)(30mg，75％收率)。LCMS:m/z 615.1[M+H]+；tR＝1.93min。
(4-(2-(氨基甲基)-7-(3,5-二氯苯基)苯并呋喃-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(336)的合成：将(7-(3,5-二氯苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(335；30mg，0.05mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在0℃下，逐滴添加TFA(1mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出(4-(2-(氨基甲基)-7-(3,5-二氯苯基)苯并呋喃-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(336)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(25mg，100％收率)。LCMS:m/z 515.0[M+H]+；tR＝1.50min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(3,5-二氯苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(700)的合成：将(4-(2-(氨基甲基)-7-(3,5-二氯苯基)苯并呋喃-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(336；25mg，0.05mmol)溶解于DMF(3mL)中。在室温下添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(10mg，0.06mmol)、HATU(37mg，0.1mmol)和DIPEA(13mg，0.1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将粗混合物通过Pre-HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(3,5-二氯苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(700)(3mg，10％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(d,J＝9Hz,1H),7.94-7.83(m,6H),7.75(s,1H),7.60-7.50(m,5H),6.90(s,1H),6.61(d,J＝16Hz,1H),4.74(s,2H),3.99-3.60(m,4H),2.18-2.01(m,4H)。LCMS:m/z 661.0[M+H]+；tR＝1.57min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(701)的合成。
1-溴-4-(4-氟苯氧基)苯(338)的合成：将4-(4-氟苯氧基)苯胺(337；200mg，1mmol)溶解于10mL的AcOH中，将该混合物冷却至0℃并且脱气。添加NaNO2(76mg，1.1mmol)。在搅拌0.5h之后，添加CuBr(240mg，1.5mmol)和HBr水溶液(5mL)。将该混合物在70℃下搅拌3h。冷却至室温后，将混合物用20mL的H2O稀释，用EtOAc(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法进行纯化，以给出200mg的呈白色固体的1-溴-4-(4-氟苯氧基)苯(338)。收率：80％。LCMS:tR＝1.86min。
(7-氯-5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(339)的合成：将1-溴-4-(4-氟苯氧基)苯(338；300mg，1.12mmol)、(7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(456mg，1.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg，0.12mmol)和K2CO3(309mg，2.24mmol)于10mL的二噁烷和1mL的H2O中的混合物在100℃下在氮气氛下搅拌2h。将混合物用EtOAc(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且将溶剂在减压下去除以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(40％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出400mg的呈白色固体的(7-氯-5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(339)。收率(80％)。LCMS:m/z 490.1[M+Na]+,tR＝2.3min。
(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(340)的合成：将(7-氯-5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(339；150mg，0.32mmol)、4-氟苯基硼酸(90mg，0.64mmol)、Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)、三环己基膦(27mg，0.1mmol)和K3PO4(136mg，0.64mmol)添加至二噁烷(5mL)和水(0.5mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在微波辐射下在140℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，倾倒进5mL的水中，用EtOAc(10mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(17％-50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(340)(130mg，80％收率)。LCMS:m/z 550.1[M+H]+；tR＝1.99min。
(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(341)的合成：将(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(340；100mg，0.19mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在0℃下，逐滴添加TFA(2mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(341)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(80mg，100％收率)。LCMS:m/z 411.0[M-NH2]+；tR＝1.56min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(701)的合成：将(5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(341；80mg，0.19mmol)溶解于DMF(3mL)中。在室温下添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(46mg，0.28mmol)、HATU(108mg，0.28mmol)和DIPEA(49mg，3.8mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将粗混合物通过Pre-HPLC进行纯化而未再加工，以给出呈黄色固体的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(701)(5mg，5％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),8.01-7.89(m,2H),7.80-7.62(m,5H),7.50(d,J＝16.0Hz,1H),7.30-7.02(m,8H),6.83(s,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.48(d,J＝16Hz,1H),4.70(s,2H)。LCMS:m/z 574.2[M+H]+；tR＝2.18min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(702)的合成。
2-溴-6-碘-4-(三氟甲基)苯酚(342)的合成：将2-溴-4-(三氟甲基)苯酚(3g，12.4mmol)溶解于100mL的NH4OH中。将KI(6g，37.2mmol)和I2(3.2g，12.4mmol)于200mL的H2O中的溶液添加至此混合物中并且将该反应混合物在20℃下搅拌6h。将该混合物冷却至0℃，将HCl(浓)添加至反应混合物中直至pH＝7。将混合物用EtOAc(300mL X 2)萃取。将这些合并的有机层用饱和亚硫酸氢钠溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的2-溴-6-碘-4-(三氟甲基)苯酚(342)(4.5g，99％收率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。LCMS:tR＝1.76min。
(7-溴-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(343)的合成：将2-溴-6-碘-4-(三氟甲基)苯酚(342，4.5g，12.3mmol)、丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(2.1g，13.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(882mg，1.2mmol)和CuI(228mg，1.2mmol)于100mL三乙胺中的混合物在70℃下在氮气氛下搅拌2h。冷却至室温后，将混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(EtOAc/石油醚0～15％)进行纯化，以给出呈橙色固体的(7-溴-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(343)(1.7g，35％收率)。LCMS:m/z 340[M-55]+；tR＝1.86min。
(7-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(344)的合成：将(7-溴-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(343，420mg，1.1mmol)、(4,4-二氟哌啶-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(420mg，1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg，0.1mmol)和K2CO3(455mg，3.3mmol)添加至二噁烷(20mL)和H2O(4mL)的混合物中。将反应混合物在95℃下在氮气氛下搅拌16h。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的(7-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(344)(480mg，85％收率)。LCMS:m/z 483.1[M-55]+,tR＝1.81min。
(4-(2-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(345)的合成：将(7-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸酯(344，95mg，0.18mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。在0℃下，添加TFA(1mL)。将该反应混合物在15℃下搅拌3h，并且在减压下浓缩，以给出粗(4-(2-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(345)(77mg，100％收率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。LCMS:m/z 439.1[M+H]+；tR＝1.41min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(702)的合成：将(4-(2-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-7-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(345，95mg，0.18mmol)、(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(33mg，0.2mmol)和HATU(76mg，0.2mmol)溶解于DMF(3mL)中并且缓慢地添加DIPEA(70mg，0.54mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将混合物通过Pre-HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(702)(40mg，39％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88-8.79(m,1H),8.22-7.96(m,7H),7.83(s,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝16Hz,1H),6.98(s,1H),6.93(d,J＝9Hz,1H),6.58(d,J＝16Hz,1H),4.64(d,J＝5Hz,2H),3.89-3.38(m,4H),2.20-1.92(m,4H)。LCMS:m/z 584.8[M+H]+,tR＝2.02min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(703)和(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氟苯基)-5-(5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(704)的合成。
(6-溴吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲酮(348)的合成：将6-溴-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(347；2g，8.1mmol)溶解于THF(10mL)中。在0℃(冰浴)下，经5min逐滴添加(4-氟苯基)溴化镁(346；4.5mL，9mmol，2M于THF中)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，用EtOAc(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出1.7g的呈白色固体的(6-溴吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲酮(348)(75％收率)。LCMS:m/z 280.1[M+H]+；tR＝1.93min。
(7-氯-5-(5-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(349)的合成：将(7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.8g，4.3mmol)、(6-溴吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲酮(348；1g，3.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.29g，0.4mmol)和K2CO3(1g，7.2mmol)添加至二噁烷(10mL)和水(1mL)的(10:1)混合物中并且脱气。将反应混合物在80℃下在氮气氛下加热2h。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，用EtOAc(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，以给出1.4g的(7-氯-5-(5-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(349)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(81％收率)。LCMS:m/z 481.1[M+H]+；tR＝1.88min。
(5-(5-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(350)的合成：将(7-氯-5-(5-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(349；200mg，0.42mmol)、4-氟苯基硼酸(175mg，1.25mmol)、Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)、三环己基膦(35mg，0.08mmol)和Cs2CO3(410mg，1.25mmol)添加至二噁烷(5mL)和水(0.5mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在微波辐射下在140℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，倾倒进10mL的水中，用EtOAc(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的(5-(5-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(350)(120mg，54％收率)。LCMS:m/z 541.2[M+H]+；tR＝2.21min。
(6-(2-(氨基甲基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲酮(351)的合成：将(5-(5-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(350；120mg，0.22mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在0℃(冰浴)下，逐滴添加TFA(1mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌2h。将该反应混合物在减压下浓缩，以给出(6-(2-(氨基甲基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲酮(351)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(70mg，72％产率)。LCMS:m/z 441.2[M+H]+；tR＝2.21min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(703)的合成：将(6-(2-(氨基甲基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲酮(351；70mg，0.18mmol)溶解于DMF(5mL)中。在室温下添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(30mg，0.18mmol)和HATU(116mg，0.31mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物通过Pre-HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(703)(60mg，57％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.66-8.59(m,1H),8.46(s,1H),8.37-8.28(m,2H),8.26-8.18(m,1H),8.09(s,1H),8.06-7.91(m,4H),7.62(d,J＝10Hz,1H),7.50-7.33(m,6H),6.94(s,1H),6.51-6.38(m,3H),4.61(d,J＝5Hz,2H)。LCMS:m/z 587.2[M+H]+；tR＝1.97min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氟苯基)-5-(5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(704)的合成：将(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-氟苯甲酰基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(703；40mg，0.07mmol)溶解于THF(5mL)和MeOH(5mL)中。在室温下，添加硼氢化钠(5mg，0.14mmol)并且搅拌5h。将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过Pre-HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氟苯基)-5-(5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(704)(5mg，12％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.62(s,1H),8.12-7.99(m,4H),7.96-7.85(m,4H),7.43-7.34(m,3H),7.16(t,J＝9Hz,2H),7.02(t,J＝9Hz,2H),6.94(d,J＝9Hz,1H),6.81(s,1H),6.53(d,J＝16Hz,1H),5.89(s,1H),4.62(s,2H)。LCMS:m/z 589.0[M+H]+；tR＝1.44min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)苯基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(705)的合成。
(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(352)的合成：将(7-氯-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(323；250mg，0.5mmol)、吡啶-4-基硼酸(183mg，1.5mmol)、Pd(PPh3)4(57mg，0.05mmol)、三环己基膦(42mg，0.15mmol)和K3PO4(210mg，1mmol)添加至二噁烷(3mL)和水(0.3mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在微波辐射下在140℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，倾倒进5mL的水中，用EtOAc(10mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(17％-20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(352)(209mg，71％收率)。LCMS:m/z548.3[M+H]+；tR＝1.92min。
(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)苯基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(353)的合成：将5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(352；209mg，0.38mmol)和劳森试剂(170mg，0.42mmol)添加至30mL的甲苯中。将该反应混合物在100℃下加热1h。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％-25％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出145mg的呈黄色固体的(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)苯基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(353)。收率：67％。LCMS:m/z 564.3[M+H]+；tR＝2.04min。
(4-(2-(氨基甲基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲烷硫酮(354)的合成：将(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)苯基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(353；159mg，0.28mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。在0℃下，逐滴添加TFA(2mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出(4-(2-(氨基甲基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲烷硫酮(354)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(168mg，100％收率)。LCMS:m/z464.2[M+H]+；tR＝1.82min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)苯基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(705)的合成。
将(4-(2-(氨基甲基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲烷硫酮(354；138mg，0.30mmol)溶解于DMF(3mL)中。在室温下添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(49mg，0.3mmol)、HATU(110mg，0.36mmol)和DIPEA(192mg，1.49mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将粗混合物通过Pre-HPLC进行纯化而未再加工，以给出呈黄色固体的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)苯基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(705)(22mg，11％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝6Hz,2H),8.64(t,J＝6Hz,1H),8.11-8.00(m,4H),7.95-7.93(m,1H),7.84(d,J＝8Hz,2H),7.65-7.59(m,1H),7.48(d,J＝8Hz,2H),7.37(d,J＝16Hz,1H),6.89(s,1H),6.52-6.37(m,4H),4.62(d,J＝5Hz,2H),4.51-4.39(m,2H),3.76-3.63(m,2H),2.30-2.06(m,4H)。LCMS:m/z 610.2[M+H]+；tR＝1.81min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2,4-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(706)的合成。
按与实例(705)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2,4-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(706)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(t,J＝6Hz,1H),8.07(s,1H),7.97(s,1H),7.84-7.75(m,3H),7.64-7.57(m,2H),7.51-7.42(m,3H),7.37-7.25(m,2H),6.85(s,1H),6.55-6.34(m,4H),4.59-4.39(m,4H),3.75-3.62(m,2H),2.29-2.05(m,4H)。LCMS:m/z 645.3[M+H]+,tR＝1.98min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)吡啶-2-基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(707)的合成。
按与实例(705)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)吡啶-2-基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(707)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61-8.54(m,3H),8.26-8.20(m,2H),8.02-7.89(m,4H),7.81-7.76(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.40(d,J＝16Hz,1H),6.82(s,1H),6.51(d,J＝9Hz,1H),6.38(d,J＝16Hz,1H),4.63(s,2H),4.48-4.38(m,2H),3.77-3.70(m,2H),2.23-1.96(m,4H)。LCMS:m/z 611.3[M+H]+,tR＝1.90min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2,4-二氟苯基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(708)的合成。
按与实例(706)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2,4-二氟苯基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(708)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.58(s,1H),8.42(s,1H),8.14-8.05(m,3H),7.91-7.75(m,2H),7.60(d,J＝8Hz,1H),7.52-7.44(m,1H),7.37-7.26(m,2H),6.90(s,1H),6.51-6.35(m,4H),4.54(d,J＝5Hz,2H),4.47-4.39(s,2H),3.77-3.69(m,2H),2.31-2.11(m,4H)。LCMS:m/z 646.2[M+H]+,tR＝1.91min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(乙基磺酰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(709)的合成。
(7-氯-5-(4-(乙基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(364)的合成：将4-(乙基磺酰基)苯基硼酸(300mg，1.4mmol)、(7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(43)(500mg，1.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg，0.14mmol)和K2CO3(380mg，2.8mmol)于20mL的二噁烷和1mL的H2O中的混合物在100℃下在氮气氛下加热5h。将该反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出600mg的呈白色固体的(7-氯-5-(4-(乙基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(364)。收率(96％)。LCMS:m/z 394.0[M-55]+,tR＝2.01min。
(5-(4-(乙基磺酰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(365)的合成：将(7-氯-5-(4-(乙基磺酰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(364；200mg，0.44mmol)、4-氟苯基硼酸(187mg，1.32mmol)、Pd(PPh3)4(51mg，0.05mmol)、三环己基膦(25mg，0.10mmol)和K3PO4(280mg，1.32mmol)添加至二噁烷(3mL)和水(0.3mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在微波辐射下在140℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，倾倒进5mL的水中，用EtOAc(10mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出220mg的呈白色固体的(5-(4-(乙基磺酰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(365)(98％收率)。LCMS:m/z 410.1[M+H-100]+；tR＝2.08min。
(5-(4-(乙基磺酰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(366)的合成：将(5-(4-(乙基磺酰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(365；220mg，0.43mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在0℃(冰浴)下，逐滴添加TFA(5mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出5-(4-(乙基磺酰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(366)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(175mg，100％收率)。LCMS:m/z 410.2[M+H]+；tR＝1.86min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(乙基磺酰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(709)的合成：将(5-(4-(乙基磺酰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(366；175mg，0.43mmol)溶解于DMF(5mL)中。在室温下添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(78mg，0.48mmol)、HATU(245mg，0.64mmol)和DIPEA(166mg，1.30mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物通过Pre-HPLC进行纯化，以给出呈白色固体的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(乙基磺酰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(709)(120mg，50％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(d,J＝9Hz,1H),8.07-7.93(m,7H),7.88(d,J＝2Hz,1H),7.75(s,1H),7.49(d,J＝16Hz,1H),7.26(t,J＝9Hz,2H),7.05(d,J＝9Hz,1H),6.89(s,1H),6.65(d,J＝16Hz,1H),4.73(s,2H),3.27(q,J＝7Hz,2H),1.28(t,J＝7Hz,3H)。LCMS:m/z 556.1[M+H]+；tR＝1.42min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2,4-二氟苯基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(710)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2,4-二氟苯基)-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(710)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84-8.78(m,1H),8.75(s,1H),8.44(s,1H),8.36-8.08(m,6H),7.99(d,J＝6Hz,1H),7.82-7.73(m,1H),7.53-7.39(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.01(d,J＝10Hz,1H),6.92(s,1H),6.59(d,J＝16Hz,1H),4.57(d,J＝5Hz,2H),3.80-3.44(m,4H),2.15-2.02(m,4H)。LCMS:m/z 630.2[M+H]+,tR＝1.41min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(3-氯-4-氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(711)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(3-氯-4-氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(711)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(t,J＝5Hz,1H),8.25-8.20(m,1H),8.11-8.00(m,2H),7.97-7.79(m,4H),7.65-7.52(m,4H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.87(s,1H),6.50-6.38(m,4H),4.60(d,J＝5Hz,2H),3.77-3.42(m,4H),2.14-1.98(m,4H)。LCMS:m/z 645.3[M+H]+；tR＝1.91min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((6-氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(713)的合成。
1-溴-3-氯-5-(2-氯烯丙氧基)苯(373)的合成：将3-溴-5-氯苯酚(13.4g，64.6mmol)溶解于100mL的DMF中。添加2,3-二氯丙-1-烯(14.4g，129.2mmol)和K2CO3(17.8g，129.2mmol)。将该混合物在110℃下搅拌4h。将混合物冷却至室温，用H2O(100mL)稀释，用EtOAc(30mL X 3)萃取。将合并的有机溶剂经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(石油醚)进行纯化，以给出15.5g的呈无色固体的1-溴-3-氯-5-(2-氯烯丙氧基)苯(373)。收率(85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.16(m,1H),7.01-7.00(m,1H),6.89-6.88(m 1H),5.57-5.56(m,1H),5.50(s,1H),4.57(s,2H)。
4-溴-6-氯-2-甲基苯并呋喃(374a)和6-溴-4-氯-2-甲基苯并呋喃(374b)的合成：将1-溴-3-氯-5-(2-氯烯丙氧基)苯(373；22g，78mmol)溶解于100mL的N,N-二乙基苯胺中。将混合物加热至220℃持续32h。在冷却至室温之后，添加500mL的EtOAc。将混合物用2N HCl水溶液(200mL X 3)、盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(石油醚)进行纯化，以提供1.4g的呈白色固体的4-溴-6-氯-2-甲基苯并呋喃(374a)和6-溴-4-氯-2-甲基苯并呋喃(374b)的混合物。收率(7％)。LCMS:tR＝2.01min。
4-溴-2-(溴甲基)-6-氯苯并呋喃(375a)和6-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯并呋喃(375b)的合成。将4-溴-6-氯-2-甲基苯并呋喃(374a)和6-溴-4-氯-2-甲基苯并呋喃(374b)(500mg，2mmol)溶解于20mL的CCl4中。添加NBS(399mg，2.2mmol)和AIBN(66mg，0.4mmol)。将混合物脱气并搅拌5h，冷却至室温并过滤，将滤液浓缩，以给出650mg的4-溴-2-(溴甲基)-6-氯苯并呋喃(375a)和6-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯并呋喃(375b)，将其直接用于下一步骤。收率(98％)。LCMS:tR＝1.95min。
2-(叠氮基甲基)-4-溴-6-氯苯并呋喃(376a)和2-(叠氮基甲基)-6-溴-4-氯苯并呋喃(376b)的合成：将4-溴-2-(溴甲基)-6-氯苯并呋喃(375a)和6-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯并呋喃(375b)(650mg，2mmol)溶解于10mL的DMF中。添加NaN3(195mg，3mmol)和K2CO3(553mg，4mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(10mL X 3)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以提供550mg的呈黄色固体的2-(叠氮基甲基)-4-溴-6-氯苯并呋喃(376a)和2-(叠氮基甲基)-6-溴-4-氯苯并呋喃(376b)，将其直接使用。收率(96％)。LCMS:tR＝1.91min。
(4-溴-6-氯苯并呋喃-2-基)甲胺(377a)和(6-溴-4-氯苯并呋喃-2-基)甲胺(377b)的合成：将2-(叠氮基甲基)-4-溴-6-氯苯并呋喃(376a)和2-(叠氮基甲基)-6-溴-4-氯苯并呋喃(376b)(500mg，1.7mmol)溶解于20mL的THF中。添加PPh3(668mg，2.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌1h，并且添加H2O(10mL)。将该混合物在60℃下搅拌4h，冷却至室温，浓缩并且通过硅胶色谱法(EtOAc)进行纯化，以提供360mg的(4-溴-6-氯苯并呋喃-2-基)甲胺(377a)和(6-溴-4-氯苯并呋喃-2-基)甲胺(377b)。收率(62％)。LCMS:m/z 244.9[M-NH2]+；tR＝1.27min。
(4-溴-6-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(378a)和(6-溴-4-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(378b)的合成：将(4-溴-6-氯苯并呋喃-2-基)甲胺(377a)和(6-溴-4-氯苯并呋喃-2-基)甲胺(377b)(310mg，1.2mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中。在0℃下添加二碳酸二叔丁酯(523mg，2.4mmol)和三乙胺(364mg，3.6mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物浓缩并且通过硅胶色谱法(10％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，以给出360mg的(4-溴-6-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(378a)和(6-溴-4-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(378b)(84％收率)。LCMS:m/z 388.9.7[M+Na]+；tR＝1.87min。将两种化合物通过手性HPLC(AD-H柱)彼此分离，以给出100mg的(4-溴-6-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯378a和100mg的(6-溴-4-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯378b。
(6-氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(379)的合成：将(4-溴-6-氯苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(378a；50mg，0.14mmol)、(4,4-二氟哌啶-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(73mg，0.21mmol)、Pd(dppf)Cl2(10mg，0.01mmol)和K2CO3(38g，0.28mmol)于10mL的二噁烷和2mL的H2O中的混合物在100℃下在氮气氛下搅拌2h。将混合物浓缩并且通过Prep-TLC(33％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出60mg的呈白色固体的(6-氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(379)。收率(83％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(d,J＝8Hz,2H),7.62(d,J＝8Hz,2H),7.54(s,1H),7.36(s,1H),6.78(s,1H),4.39(s,2H),3.92-3.54(m,4H),2.01-2.20(m,4H),1.47(s,9H)。LCMS:m/z 449.0[M-55]+,tR＝1.82min。
(4-(2-(氨基甲基)-6-氯苯并呋喃-4-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(380)的合成：将(6-氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(379；60mg，0.1mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。在0℃下，添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并且在减压下浓缩，以给出47mg的(4-(2-(氨基甲基)-6-氯苯并呋喃-4-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(380)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(98％)。LCMS:m/z 405.1[M+H]+；tR＝1.37min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((6-氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(713)的合成：在0℃下，将(4-(2-(氨基甲基)-6-氯苯并呋喃-4-基)苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(380；47mg，0.1mmol)溶解于DMF(2mL)中并且添加(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(25mg，0.15mmol)。在0℃下，将HATU(57mg，0.15mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(38mg，0.3mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌1h。将粗混合物通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以产生25mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((6-氯-4-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(713)。收率(39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(t,J＝6Hz,1H),8.07(s,1H),7.81(s,1H),7.73(d,J＝8Hz,2H),7.64-7.57(m,3H),7.46(d,J＝2Hz,1H),7.33(d,J＝16Hz,1H),6.91(s,1H),6.50-6.34(m,4H),4.58(d,J＝5Hz,2H),3.82-3.44(m,4H),2.19-1.97(m,4H)。LCMS:m/z 551.2[M+H]+,tR＝1.85min。
(E)-3-(5-氨基吡啶-2-基)-N-((4-氯-6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(714)的合成：
按与实例(713)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(5-氨基吡啶-2-基)-N-((4-氯-6-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(714)。收率(16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(t,J＝5Hz,1H),8.09(s,1H),7.96(s,1H),7.85(d,J＝8Hz,2H),7.71(s,1H),7.66-7.53(m,3H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.83(s,1H),6.55-6.34(m,4H),4.67-4.56(m,2H),3.83-3.39(m,4H),2.20-1.95(m,4H)。LCMS:m/z 551.2[M+H]+,tR＝1.79min。
化合物(608)的手性拆分。
使用以下条件拆分200mg的化合物(608)，以给出27mg的单一对映异构体715和40mg的单一对映异构体716：
柱：As-H(250*4.6mm，5μM)
流动相：己烷:甲醇(0.1％DEA)(70:30)
流速：3mL/min
温度：40℃
波长：214nm和254mm。
在这些手性HPLC条件下，化合物715的保留时间是5.09分钟并且化合物716的保留时间是5.99分钟。
化合物715和716的绝对构型还未确定。因此，如在此关于具体化合物使用的，715是指具有在以上针对化合物608的手性拆分描述的手性HPLC方法中所指示的分析数据及5.09分钟的保留时间的化合物。如在此关于具体化合物使用的，716是指具有在以上针对化合物608的手性拆分描述的手性HPLC方法中所指示的分析数据及5.99分钟的保留时间的化合物。化合物715和716的分析数据在下文指出。
715:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),8.07(s,1H),7.84-7.64(m,6H),7.50(d,J＝16Hz,1H),6.93(s,1H),6.62(d,J＝9Hz,1H),6.49(d,J＝16Hz,1H),4.72(s,2H),3.93-3.59(m,4H),2.34-2.01(m,2H),1.67-1.48(m,3H)。LCMS:m/z 567.3[M+H]+；tR＝1.38min。
716:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(s,1H),8.07(d,J＝2Hz,1H),7.83-7.64(m,6H),7.50(d,J＝16Hz,1H),6.92(s,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.49(d,J＝16Hz,1H),4.72(s,2H),3.94-3.60(m,4H),2.35-2.01(m,2H),1.66-1.48(m,3H)。LCMS:m/z 567.3[M+H]+；tR＝1.38min。
(R,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺和(S,E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺可以分别描绘如下：
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(717)的合成。
(5-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(383)的合成：根据通用程序2使用所指示的试剂合成(5-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(383)。收率：67％。LCMS:m/z 504.9[M+H]+；tR＝1.81min。
(3-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮(384)的合成：根据通用程序3使用所指示的试剂合成(3-(2-(氨基甲基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-5-基)苯基)(吗啉代)甲酮(384)。收率(100％)。LCMS:m/z 404.8[M+H]+；tR＝1.27min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(717)的合成：根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(717)。(45mg，收率：48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.83(m,1H),8.26-7.42(m,11H),6.96(s,1H),6.91(d,J＝10Hz,1H),6.58(d,J＝16Hz,1H),4.64(d,J＝6Hz,2H),3.65-3.40(m,8H)。LCMS:m/z 550.8[M+H]+,tR＝1.35min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((6-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(718)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((6-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(718)。收率：46％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝6Hz,1H),8.75(s,1H),8.41-8.20(m,4H),8.17-8.04(m,3H),7.98(dd,J＝8Hz,2Hz,1H),7.71(d,J＝8Hz,1H),7.45(d,J＝16Hz,1H),7.02(d,J＝9Hz,1H),6.83(s,1H),6.62(d,J＝16Hz,1H),4.61(d,J＝5Hz,2H),3.81-3.45(m,4H),2.15-2.02(m,4H)。LCMS:m/z 518.2[M+H]+,tR＝1.27min。
(E)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(719)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(719)。收率：18％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94-8.87(m,1H),8.83(s,1H),8.77(s,1H),8.64-8.56(m,1H),8.39(s,1H),8.27-7.95(m,6H),7.62-7.49(m,2H),7.44-7.35(m,2H),6.95(s,1H),6.84(d,J＝16Hz,1H),4.64(d,J＝5Hz,2H),3.81-3.46(m,4H),2.18-2.01(m,4H)。LCMS:m/z597.2[M+H]+,tR＝1.53min。
(E)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(3-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(720)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(3-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(720)。收率：52％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97-8.90(m,1H),8.90-8.85(m,1H),8.80-8.74(m,1H),8.68-8.62(m,1H),8.44(s,1H),8.32-8.16(m,3H),8.04-7.98(m,1H),7.88-7.80(m,2H),7.65-7.55(m,3H),7.34-7.27(m,1H),6.98(s,1H),6.88(d,J＝16Hz,1H),4.69-4.62(m,2H),3.82-3.45(m,4H),2.16-2.02(m,4H)。LCMS:m/z 597.2[M+H]+,tR＝1.53min。
(E)-N-((5'-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-[2,7'-二苯并呋喃]-2'-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(721)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5'-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-[2,7'-二苯并呋喃]-2'-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(721)。收率：40％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02-8.94(m,1H),8.82(s,1H),8.76-8.68(m,1H),8.65(s,1H),8.56(d,J＝8Hz,1H),8.29(s,1H),8.17-8.03(m,2H),7.87(s,1H),7.79-7.68(m,3H),7.63(d,J＝8Hz,1H),7.42-7.27(m,2H),7.04-6.94(m,2H),4.86(s,2H),4.00-3.63(m,4H),2.22-2.05(m,4H)。LCMS:m/z 619.2[M+H]+,tR＝1.61min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(722)的合成。
根据通用程序3和4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(722)。收率：40％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝6Hz,2H),8.63(t,J＝6Hz,1H),8.11-8.01(m,4H),7.96-7.86(m,3H),7.65-7.54(m,3H),7.37(d,J＝16Hz,1H),6.90(s,1H),6.53-6.38(m,4H),4.62(d,J＝5Hz,2H),3.78-3.44(m,4H),2.14-2.01(m,4H)。LCMS:m/z 594.2[M+H]+,tR＝1.68min。
(E)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(723)的合成。
根据通用程序3和4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(吡啶-4-基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(723)。收率：48％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(t,J＝6Hz,1H),8.82-8.71(m,3H),8.57(d,J＝4Hz,1H),8.09-7.99(m,4H),7.97-7.86(m,3H),7.62-7.52(m,3H),7.49-7.42(m,1H),6.94(s,1H),6.83(d,J＝16Hz,1H),4.66(d,J＝5Hz,2H),3.79-3.43(m,4H),2.14-1.99(m,4H)。LCMS:m/z 579.2[M+H]+,tR＝1.72min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(724)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(724)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.86-8.79(m,1H),8.71-8.65(m,1H),8.50-8.41(m,1H),8.20(s,1H),8.13-8.06(m,1H),8.02-7.98(m,1H),7.93-7.86(m,2H),7.68-7.52(m,3H),7.45(d,J＝16Hz,1H),6.97(d,J＝9Hz,1H),6.91(s,1H),6.59(d,J＝16Hz,1H),4.63(d,J＝5Hz,2H),3.60-3.43(m,4H),2.16-1.98(m,4H)。LCMS:m/z 594.2[M+H]+,tR＝1.34min。
(E)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(725)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(725)。收率：20％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝2Hz,1H),8.93(t,J＝6Hz,1H),8.90-8.84(m,1H),8.78-8.72(m,1H),8.67-8.60(m,2H),8.21-8.15(m,1H),8.03(d,J＝2Hz,1H),7.96-7.87(m,3H),7.81-7.74(m,1H),7.63-7.54(m,4H),6.95(s,1H),6.86(d,J＝16Hz,1H),4.66(d,J＝6Hz,2H),3.78-3.45(m,4H),2.13-1.99(m,4H)。LCMS:m/z 579.2[M+H]+,tR＝1.74min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(3-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(726)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(3-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(726)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝6Hz,1H),8.20(s,1H),8.10-8.03(m,1H),7.96(d,J＝2Hz,1H),7.92-7.81(m,6H),7.63-7.54(m,4H),7.44(d,J＝16Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),6.95(d,J＝9Hz,1H),6.89(s,1H),6.59(d,J＝16Hz,1H),4.63(d,J＝6Hz,2H),3.81-3.60(m,4H),2.15-2.01(m,4H)。LCMS:m/z 611.3[M+H]+,tR＝1.79min。
(E)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(3-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(727)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(3-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(727)。收率：39％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J＝6Hz,1H),8.78(d,J＝2Hz,1H),8.59-8.53(m,1H),8.01(d,J＝8Hz,1H),7.96(d,J＝2Hz,1H),7.93-7.81(m,5H),7.63-7.51(m,4H),7.49-7.42(m,1H),7.32-7.25(m,1H),6.91(s,1H),6.82(d,J＝16Hz,1H),4.65(d,J＝6Hz,2H),3.81-3.44(m,4H),2.14-2.00(m,4H)。LCMS:m/z 596.3[M+H]+,tR＝2.11min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(728)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(728)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝6Hz,1H),8.27-8.15(m,2H),8.13-8.00(m,3H),7.92(d,J＝2Hz,1H),7.87(d,J＝8Hz,2H),7.82-7.71(m,2H),7.61-7.52(m,2H),7.49-7.33(m,3H),6.99(d,J＝9Hz,1H),6.88(s,1H),6.60(d,J＝16Hz,1H),4.62(d,J＝6Hz,2H),3.80-3.40(m,4H),2.14-1.98(m,4H)。LCMS:m/z 611.3[M+H]+,tR＝1.88min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(729)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(729)。收率：19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J＝6Hz,1H),8.78(d,J＝2Hz,1H),8.59-8.54(m,1H),8.08-7.98(m,3H),7.93(d,J＝2Hz,1H),7.87(d,J＝8Hz,2H),7.77(d,J＝2Hz,1H),7.60-7.51(m,3H),7.48-7.43(m,1H),7.42-7.34(m,2H),6.90(s,1H),6.82(d,J＝16Hz,1H),4.63(d,J＝5Hz,2H),3.79-3.44(m,4H),2.14-2.01(m,4H)。LCMS:m/z 596.3[M+H]+,tR＝1.92min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(730)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(730)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(t,J＝6Hz,1H),8.07(d,J＝2Hz,1H),7.91(d,J＝2Hz,1H),7.81(d,J＝8Hz,2H),7.62-7.46(m,6H),7.33(d,J＝16Hz,1H),7.22(d,J＝9Hz,1H),6.82(s,1H),6.49-6.36(m,4H),4.52(d,J＝6Hz,2H),3.76(s,3H),3.72-3.44(m,4H),2.13-1.99(m,4H)。LCMS:m/z 657.3[M+H]+,tR＝1.89min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(731)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(731)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(t,J＝6Hz,1H),8.34-8.06(m,6H),7.99(d,J＝2Hz,1H),7.93-7.85(m,3H),7.84-7.75(m,2H),7.57(d,J＝8Hz,2H),7.45(d,J＝16Hz,1H),6.99(d,J＝9Hz,1H),6.91(s,1H),6.60(d,J＝16Hz,1H),4.63(d,J＝6Hz,2H),3.79-3.42(m,4H),2.14-1.97(m,4H)。LCMS:m/z 661.2[M+H]+,tR＝1.54min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(3-氰基苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(732)的合成。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(3-氰基苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(732)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.59(m,1H),8.48(s,1H),8.38(d,J＝8Hz,1H),8.10-8.06(m,1H),8.01-7.96(m,1H),7.96-7.87(m,4H),7.76(t,J＝8Hz,1H),7.65-7.53(m,3H),7.37(d,J＝16Hz,1H),6.89(s,1H),6.54-6.38(m,4H),4.61(d,J＝5Hz,2H),3.81-3.46(m,4H),2.16-1.99(m,4H)。LCMS:m/z 618.2[M+H]+,tR＝1.81min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(733)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(733)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(t,J＝6Hz,1H),8.26-8.18(m,2H),8.08(s,1H),7.99(s,1H),7.95-7.83(m,5H),7.64-7.53(m,3H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.89(s,1H),6.49-6.30(m,4H),4.60(d,J＝5Hz,2H),3.80-3.43(m,4H),2.13-1.99(m,4H)。LCMS:m/z661.3[M+H]+,tR＝1.93min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(3,5-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(734)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(3,5-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(734)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(t,J＝5Hz,1H),8.08(s,1H),7.99(s,1H),7.94-7.87(m,3H),7.84-7.77(m,2H),7.65-7.53(m,3H),7.41-7.29(m,2H),6.92-6.85(m,1H),6.50-6.32(m,4H),4.62(d,J＝5Hz,2H),3.80-3.44(m,4H),2.15-2.01(m,4H)。LCMS:m/z 629.3[M+H]+,tR＝1.89min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(6-氟吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(735)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(6-氟吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(735)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝2Hz,1H),8.84(t,J＝5Hz,1H),8.65-8.58(m,1H),8.23-8.03(m,4H),7.99(d,J＝2Hz,1H),7.93-7.86(m,3H),7.60-7.54(m,2H),7.48-7.37(m,2H),6.96(d,J＝9Hz,1H),6.91(s,1H),6.59(d,J＝16Hz,1H),4.63(d,J＝5Hz,2H),3.80-3.45(m,4H),2.15-1.99(m,4H)。LCMS:m/z 612.3[M+H]+,tR＝1.78min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2,4-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(736)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2,4-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(736)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63-8.57(m,1H),8.07(s,1H),7.98(s,1H),7.85-7.76(m,3H),7.64-7.43(m,5H),7.37-7.25(m,2H),6.85(s,1H),6.50-6.36(m,4H),4.53(d,J＝6Hz,2H),3.80-3.43(m,4H),2.13-1.98(m,4H)。LCMS:m/z 628.9[M+H]+,tR＝2.02min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(3,4-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(737)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(3,4-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(737)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(t,J＝6Hz,1H),8.15-8.06(m,2H),7.97-7.79(m,5H),7.65-7.53(m,4H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.87(s,1H),6.50-6.39(m,4H),4.61(d,J＝6Hz,2H),3.80-3.42(m,4H),2.16-1.96(m,4H)。LCMS:m/z 629.3[M+H]+,tR＝1.88min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2-氯-4-氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(738)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2-氯-4-氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(738)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(d,J＝9Hz,1H),7.92(s,1H),7.79(s,1H),7.73-7.65(m,2H),7.51-7.42(m,3H),7.42-7.27(m,3H),7.16-7.08(m,1H),6.94(d,J＝9Hz,1H),6.76(s,1H),6.50(d,J＝16Hz,1H),4.53(s,2H),3.85-3.45(m,4H),2.09-1.84(m,4H)。LCMS:m/z645.2[M+H]+,tR＝1.50min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氯-2-氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(739)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氯-2-氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(739)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(d,J＝9Hz,1H),8.05(s,1H),7.91(d,J＝2Hz,1H),7.84-7.55(m,9H),7.47(d,J＝16Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.07(d,J＝9Hz,1H),6.88(s,1H),6.63(d,J＝16Hz,1H),4.68(s,2H),3.94-3.60(m,4H),2.19-1.97(m,4H)。LCMS:m/z645.3[M+H]+,tR＝1.92min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2,5-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(740)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2,5-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(740)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(t,J＝6Hz,1H),8.09-7.97(m,2H),7.87-7.82(m,2H),7.72-7.28(m,8H),6.86(s,1H),6.56-6.31(m,4H),4.60-4.49(m,2H),3.84-3.41(m,4H),2.18-1.94(m,4H)。LCMS:m/z 629.3[M+H]+,tR＝1.88min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(3-氯苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(741)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(3-氯苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(741)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.56(m,1H),8.13-7.77(m,7H),7.70-7.48(m,5H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.87(s,1H),6.56-6.36(m,4H),4.70-4.48(m,2H),3.84-3.40(m,4H),2.18-1.96(m,4H)。LCMS:m/z 627.1[M+H]+,tR＝1.91min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氯苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(742)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氯苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(742)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.58(m,1H),8.13-7.51(m,12H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.87(s,1H),6.57-6.31(m,4H),4.68-4.51(m,2H),3.85-3.42(m,4H),2.19-1.96(m,4H)。LCMS:m/z 627.2[M+H]+,tR＝1.94min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(743)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(743)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82-8.76(m,1H),8.30-8.00(m,5H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),7.60-7.52(m,4H),7.42(d,J＝16Hz,1H),7.29(s,1H),6.97(d,J＝9Hz,1H),6.89(s,1H),6.56(d,J＝16Hz,1H),4.55(d,J＝5Hz,2H),3.77-3.44(m,4H),2.28(s,3H),2.10-2.00(m,4H)。LCMS:m/z 626.2[M+H]+,tR＝1.41min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-甲基吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(744)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(4-甲基吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(744)。收率：51％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84-8.69(m,3H),8.39-8.04(m,5H),7.88-7.54(m,6H),7.42(d,J＝16Hz,1H),7.00(d,J＝9Hz,1H),6.91(s,1H),6.58(d,J＝16Hz,1H),4.56(s,2H),3.84-3.38(m,4H),2.36(s,3H),2.14-1.99(m,4H)。LCMS:m/z 608.1[M+H]+,tR＝1.30min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(745)的合成。
5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-胺(424)的合成：将5-溴吡啶-2-胺(423；1g，5.8mmol)溶解于二噁烷(20mL)中。在25℃下，添加4-氟苯酚(0.7g，5.8mmol)、CuI(0.1g，0.6mmol)和Cs2CO3(3.8g，11.6mmol)。将该反应混合物在110℃下加热16h。冷却至室温后，将反应混合物倾倒进水(20mL)中，用EtOAc(50mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出150mg的呈白色固体的5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-胺(424)(13％收率)。LCMS:m/z 205.1[M+H]+；tR＝1.23min。
2-溴-5-(4-氟苯氧基)吡啶(3)的合成：将5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-胺(424；200mg，1mmol)溶解于5mL的AcOH中，将该混合物冷却至0℃并且脱气。添加NaNO2(76mg，1.2mmol)。在搅拌0.5h之后，添加CuBr(170mg，1.2mmol)和HBr水溶液(2mL)。将该混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物用20mL的水稀释，用EtOAc(20mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出100mg的呈白色固体的2-溴-5-(4-氟苯氧基)吡啶(425)(37％收率)。LCMS:m/z 270.0[M+H]+；tR＝1.73min。
(7-氯-5-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(426)的合成：将2-溴-5-(4-氟苯氧基)吡啶(425；135mg，0.5mmol)、(7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(203mg，0.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(41mg，0.05mmol)和K2CO3(138mg，1mmol)于5mL的二噁烷和0.5mL的H2O中的混合物在100℃下在氮气氛下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(20mL X3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且将溶剂在减压下去除以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出170mg的呈白色固体的(7-氯-5-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(426)(71％收率)。LCMS:m/z 469.1[M+H]+,tR＝1.89min。
(5-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(427)的合成：将(7-氯-5-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(426；180mg，0.4mmol)、4-氟苯基硼酸(60mg，0.4mmol)、Pd(PPh3)4(42mg，0.04mmol)、XPhos(36mg，0.08mmol)和K3PO4(170mg，0.8mmol)添加至二噁烷(5mL)和水(0.5mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在110℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出100mg的呈白色固体的(5-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(427)(47％收率)。LCMS:m/z 529.2[M+H]+；tR＝1.92min。
(5-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(428)的合成：将(5-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(427；100mg，0.19mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在0℃下，逐滴添加TFA(1mL)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出(5-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(428)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(80mg，100％收率)。LCMS:m/z 429.1[M+H]+；tR＝1.49min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(745)的合成：将(5-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(428；80mg，0.19mmol)溶解于DMF(3mL)中。在室温下添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(31mg，0.19mmol)、HATU(72mg，0.19mmol)和DIPEA(50mg，0.38mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将粗混合物通过Pre-HPLC进行纯化而未再加工，以给出呈白色固体的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(745)(45mg，41％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(d,J＝3Hz,1H),7.94-7.76(m,6H),7.64-7.57(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.15-6.99(m,6H),6.72(s,1H),6.48(d,J＝9Hz,1H),6.35(d,J＝16Hz,1H),4.57(s,2H)。LCMS:m/z 575.2[M+H]+,tR＝2.01min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(746)的合成。
按与实例(699)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(746)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76-8.69(m,1H),8.40-8.34(m,1H),8.25(d,J＝2Hz,1H),8.09-7.98(m,2H),7.94(s,1H),7.90-7.85(m,2H),7.75(d,J＝9Hz,1H),7.63-7.57(m,2H),7.54-7.42(m,2H),6.92-6.85(m,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.49(d,J＝16Hz,1H),4.75(s,2H),3.95-3.61(m,4H),2.18-2.04(m,4H)。LCMS:m/z 594.2[M+H]+；tR＝1.74min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(747)的合成。
3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯(432)的合成：将3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯(431，1.0g，6.1mmol)溶解于THF(20mL)中。在0℃(冰浴)下，经5min逐滴添加TMSCF3(2.2g，9.1mmol)，接着添加TBAF(156mg，0.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20min。在0℃下，添加TBAF(1.6g，6.1mmol)于THF(5mL)中的溶液。允许该反应混合物加温至室温并搅拌15min。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(20mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以给出呈白色固体的3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯(432)(1.1g，82％收率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.50-7.27(m,5H),5.13(s,2H),4.24(s,2H),3.98(s,2H)。
3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(433)的合成：将3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯(432，500mg，1.9mmol)溶解于甲醇(40mL)中。添加钯碳(10％Pd，100mg)。将该反应混合物在H2气氛下在室温下搅拌1h。将反应混合物过滤并且将滤液用HCl(2mL，1N水溶液)处理。将反应混合物在室温下搅拌1h并且在减压下浓缩，以给出3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(433)(340mg，100％收率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(747)的合成：根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(747)。(50mg，22％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.92-8.86(m,1H),8.73(s,1H),8.43(s,1H),8.27-8.17(m,4H),8.13(d,J＝9Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(d,J＝16Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),6.62(d,J＝16Hz,1H),4.71(d,J＝10Hz,1H),4.65(d,J＝5Hz,2H),4.41(d,J＝9Hz,1H),4.34(d,J＝10Hz,1H),4.12(d,J＝11Hz,1H),2.93(s,1H)。LCMS:m/z 606.2[M+H]+,tR＝1.40min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(748)的合成。
(4-溴-3-氟苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(435)的合成。
在0℃(冰浴)下，将4-溴-3-氟苯甲酸(434；2.2g，10mmol)溶解于CH2Cl2(40mL)中并且添加4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.6g，10mmol)。在0℃下，将EDCI(2.3g，12mmol)和HOBt水合物(1.6g，12mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(2.6g，20mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌2h。将反应混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用水(50mL)、盐水洗涤，经无水干燥Na2SO4，浓缩并且在减压下浓缩，以给出(4-溴-3-氟苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(435)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(3g，93％收率)。LCMS:m/z 322.1[M+H]+,tR＝1.63min。
(7-氯-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(436)的合成：将(4-溴-3-氟苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(435；786mg，2.45mmol)、(7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(43；1g，2.45mmol)、Pd(dppf)Cl2(204mg，0.25mmol)和K2CO3(676mg，4.9mmol)添加至二噁烷(20mL)和水(2mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在95℃下在氮气氛下加热2h。将反应混合物冷却至室温，过滤并且将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生1.0g的呈白色固体的(7-氯-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(436)(78％收率)。LCMS:m/z 523.1[M+H]+,tR＝2.06min。
(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(437)的合成：将(7-氯-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(436；500mg，0.96mmol)、吡啶-3-基硼酸(177mg，1.4mmol)、Pd(PPh3)4(222mg，0.19mmol)、三环己基膦(81mg，0.29mmol)和K3PO4(248mg，1.9mmol)添加至二噁烷(10mL)和水(2mL)的混合物中并且脱气。将反应混合物在微波辐射下在140℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，倾倒进10mL的水中，用EtOAc(20mL X3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱法(50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出呈白色固体的(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(437)(240mg，44％收率)。LCMS:m/z 566.2[M+H]+；tR＝1.59min。
(4-(2-(氨基甲基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-5-基)-3-氟苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(438)的合成：将(5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(437；240mg，0.43mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在室温下逐滴添加TFA(1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出(4-(2-(氨基甲基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-5-基)-3-氟苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(438)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(250mg，100％收率)。LCMS:m/z 466.1[M+H]+,tR＝1.56min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(748)的合成：在0℃下，将(4-(2-(氨基甲基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-5-基)-3-氟苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(438；250mg，0.43mmol)溶解于DMF(4mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(84mg，0.51mmol)。在0℃下，将HATU(194mg，0.51mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(111mg，0.86mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌1h。将反应混合物通过Prep-HPLC进行纯化，以提供38mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-7-(吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(748)(15％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝2Hz,1H),8.69-8.59(m,2H),8.38-8.30(m,1H),8.08(d,J＝2Hz,1H),7.87(s,1H),7.81-7.71(m,2H),7.64-7.54(m,2H),7.48(d,J＝11Hz,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),7.35(d,J＝16Hz,1H),6.91(s,1H),6.51-6.36(m,4H),4.61(d,J＝6Hz,2H),3.82-3.64(m,2H),3.58-3.40(m,2H),2.14-2.00(m,4H)。LCMS:m/z 612.2[M+H]+,tR＝1.72min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(749)的合成。
按与实例(748)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(749)。收率：43％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(t,J＝5Hz,1H),8.22-8.14(m,2H),8.09(s,1H),7.93-7.85(m,3H),7.80-7.71(m,2H),7.65-7.59(m,1H),7.49(d,J＝11Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),6.91(s,1H),6.52-6.38(m,4H),4.61(d,J＝5Hz,2H),3.79-3.43(m,4H),2.16-1.99(m,4H)。LCMS:m/z 679.2[M+H]+,tR＝1.95min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氯苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(750)的合成。
按与实例(748)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氯苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(750)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(t,J＝6Hz,1H),8.09(s,1H),8.02-7.95(m,2H),7.83(s,1H),7.75(t,J＝8Hz,1H),7.68-7.56(m,4H),7.48(d,J＝11Hz,1H),7.44-7.32(m,2H),6.89(s,1H),6.51-6.39(m,4H),4.59(d,J＝6Hz,2H),3.79-3.42(m,4H),2.15-2.00(m,4H)。LCMS:m/z 645.2[M+H]+,tR＝1.51min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(751)的合成。
按与实例(748)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(751)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(t,J＝6Hz,1H),8.09(s,1H),8.02-7.95(m,2H),7.83(s,1H),7.75(t,J＝8Hz,1H),7.68-7.56(m,4H),7.48(d,J＝11Hz,1H),7.44-7.32(m,2H),6.89(s,1H),6.51-6.39(m,4H),4.59(d,J＝6Hz,2H),3.79-3.42(m,4H),2.15-2.00(m,4H)。LCMS:m/z 645.2[M+H]+,tR＝1.51min。
(E)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(752)的合成。
根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-7-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(752)。收率：27％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(t,J＝6Hz,1H),8.81-8.74(m,2H),8.60-8.54(m,1H),8.45(d,J＝2Hz,1H),8.20-8.11(m,2H),8.05-7.98(m,2H),7.55(d,J＝16Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.01(s,1H),6.83(d,J＝16Hz,1H),4.65(d,J＝6Hz,2H),3.79-3.44(m,4H),2.15-2.02(m,4H)。LCMS:m/z 587.2[M+H]+,tR＝1.82min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2,4-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(753)的合成。
(7-(2,4-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(445)的合成：将(7-氯-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(436；150mg，0.29mmol)、2,4-二氟苯基硼酸(68mg，0.43mmol)、催化剂(23mg，0.03mmol)和K3PO4(1.2mL，0.6mmol，0.5M)添加至THF(4mL)中并且脱气。将反应混合物在40℃下加热2h。将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出(7-(2,4-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(445)(160mg，92％收率)。LCMS:m/z 601.2[M+H]+；tR＝1.82min。
(4-(2-(氨基甲基)-7-(2,4-二氟苯基)苯并呋喃-5-基)-3-氟苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(446)的合成：将(7-(2,4-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(445；160mg，0.27mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。在0℃(冰浴)下，添加TFA(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h，并在减压下浓缩，以给出133mg的(4-(2-(氨基甲基)-7-(2,4-二氟苯基)苯并呋喃-5-基)-3-氟苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(446)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(100％收率)。LCMS:m/z 501.1[M+H]+；tR＝1.27min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2,4-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(753)的合成：在0℃下，将(4-(2-(氨基甲基)-7-(2,4-二氟苯基)苯并呋喃-5-基)-3-氟苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(446；130mg，0.25mmol)溶解于DMF(5mL)中并且添加(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(46mg，0.28mmol)。在0℃下，将HATU(148mg，0.39mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(100mg，0.78mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌1h。将粗混合物通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以产生60mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2,4-二氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(753)。收率(36％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(d,J＝2Hz,1H),7.82(s,1H),7.77-7.66(m,3H),7.52(s,1H),7.48(d,J＝16Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.18-7.09(m,2H),6.86(s,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.46(d,J＝16Hz,1H),4.67(s,2H),3.95-3.58(m,4H),2.20-1.99(m,4H)。LCMS:m/z 647.2[M+H]+,tR＝1.88min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(2,6-二氟吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(754)的合成。
按与实例(753)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)-7-(2,6-二氟吡啶-3-基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(754)。收率：28％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62-8.51(m,2H),8.09-8.00(m,2H),7.87-7.80(m,2H),7.74(s,1H),7.62-7.53(m,3H),7.43-7.38(m,1H),7.34(d,J＝16Hz,1H),6.88(s,1H),6.50-6.36(m,4H),4.55(d,J＝5Hz,2H),3.77-3.41(m,4H),2.14-1.97(m,4H)。LCMS:m/z 630.3[M+H]+,tR＝1.81min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(755)的合成。
按与实例(753)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(755)。收率：34％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝6Hz,1H),8.24-8.03(m,4H),7.86-7.38(m,9H),7.29(t,J＝9Hz,1H),6.96(d,J＝9Hz,1H),6.91(s,1H),6.60(d,J＝16Hz,1H),4.64(d,J＝6Hz,2H),3.77-3.44(m,4H),2.15-2.00(m,4H)。LCMS:m/z 629.2[M+H]+,tR＝1.47min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(3-氯苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(756)的合成。
按与实例(753)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(3-氯苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(756)。收率：15％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08-8.05(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.85(d,J＝8Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.77-7.69(m,2H),7.66-7.62(m,1H),7.54-7.47(m,2H),7.45-7.37(m,3H),6.87(s,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.49(d,J＝16Hz,1H),4.73(s,2H),3.94-3.60(m,4H),2.20-2.03(m,4H)。LCMS:m/z 645.2[M+H]+,tR＝1.93min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(3-氯-4-氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(757)的合成。
按与实例(753)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(3-氯-4-氟苯基)-5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(757)。收率：8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(t,J＝5Hz,1H),8.20-8.14(m,1H),8.10-8.05(m,1H),8.03-7.96(m,1H),7.84(s,1H),7.77(t,J＝8Hz,1H),7.70(s,1H),7.64-7.56(m,2H),7.47(d,J＝11Hz,1H),7.40(d,J＝8Hz,1H),7.36(d,J＝16Hz,1H),6.89(s,1H),6.49-6.38(m,4H),4.61(d,J＝5Hz,2H),3.79-3.43(m,4H),2.15-1.99(m,4H)。LCMS:m/z 663.2[M+H]+,tR＝1.90min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)-2-氟苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(758)的合成。
按与实例(705)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(4,4-二氟哌啶-1-硫代羰基)-2-氟苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(758)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(t,J＝6Hz,1H),8.09(s,1H),8.04-7.96(m,2H),7.80(s,1H),7.69(t,J＝8Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.42-7.27(m,5H),6.88(s,1H),6.52-6.38(m,4H),4.60(d,J＝6Hz,2H),4.48-4.38(m,2H),3.76-3.66(m,2H),2.33-2.09(m,4H)。LCMS:m/z 645.3[M+H]+,tR＝1.99min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2,4-二氟苯基)-5,5'-二苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(759)的合成。
(7-氯-5,5'-二苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(457)的合成：将7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(43；1.2g，3mmol)、5-溴苯并呋喃(500mg，2.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(200mg，0.25mmol)和K2CO3(1g，7.5mmol)添加至二噁烷(20mL)和水(2mL)的(10:1)混合物中并且脱气。将反应混合物在90℃下在氮气氛下加热16h。将反应混合物冷却至室温，过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生720mg的呈无色油状物的(7-氯-5,5'-二苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(457)(收率71％)。LCMS:m/z420.0[M+Na]+,tR＝1.91min。
(7-(2,4-二氟苯基)-5,5'-二苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(458)的合成：将(7-氯-5,5'-二苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(457；500mg，1.3mmol)、2,4-二氟苯基硼酸(300mg，1.9mmol)、催化剂(76mg，0.13mmol)和K3PO4(7.6mL，3.8mmol，0.5M)添加至THF(20mL)中并且脱气。将反应混合物在40℃下加热1h。将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出7-(2,4-二氟苯基)-5,5'-二苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(458)(470mg，56％收率)。LCMS:m/z498.0[M+Na]+；tR＝1.92min。
(7-(2,4-二氟苯基)-5,5'-二苯并呋喃-2-基)甲胺(459)的合成：将(7-(2,4-二氟苯基)-5,5'-二苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(458；150mg，0.32mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。在0℃(冰浴)下，添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h，并在减压下浓缩，以给出118mg的(7-(2,4-二氟苯基)-5,5'-二苯并呋喃-2-基)甲胺(459)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(100％收率)。LCMS:m/z 359.0[M-NH2]+；tR＝1.45min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2,4-二氟苯基)-5,5'-二苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(759)的合成：在0℃下，将(7-(2,4-二氟苯基)-5,5'-二苯并呋喃-2-基)甲胺(459；118mg，0.31mmol)溶解于DMF(3mL)中并且添加(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(56mg，0.34mmol)。在0℃下，将HATU(130mg，0.34mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(120mg，0.93mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌1h。将粗混合物通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以产生45mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(2,4-二氟苯基)-5,5'-二苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(759)。收率(27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(t,J＝5Hz,1H),8.07(s,1H),8.04(d,J＝2Hz,1H),7.99(s,1H),7.93(s,1H),7.83-7.77(m,1H),7.70-7.57(m,4H),7.49-7.41(m,1H),7.34(d,J＝16Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.01(d,J＝2Hz,1H),6.85(s,1H),6.49-6.36(m,4H),4.54(d,J＝5Hz,2H)。LCMS:m/z 522.2[M+H]+,tR＝1.99min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(760)的合成。
1-(4-溴苯基)乙醇(461)的合成：将4-溴苯甲醛(460；3g，16.2mmol)溶解于THF(100mL)中。将混合物冷却至0℃(冰浴)。经30min逐滴添加甲基溴化镁(8.1mL，24.3mmol，3M于醚中)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，用EtOAc(100mL X3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出2.6g的呈无色油状物的1-(4-溴苯基)乙醇(461)(80％收率)。
1-溴-4-(1-氯乙基)苯(462)的合成：将1-(4-溴苯基)乙醇(461；1.1g，5.5mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)中。将混合物冷却至0℃(冰浴)。经10min逐滴添加SOCl2(10mL)。允许该反应加温至室温，并且然后在50℃下加热2h。将反应混合物在减压下浓缩以给出残余物，将其溶解于EtOAc(150mL)中。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、盐水洗涤，经无水干燥Na2SO4干燥，浓缩，以给出940mg的呈无色油状物的1-溴-4-(1-氯乙基)苯(462)(78％收率)。
1-(1-(4-溴苯基)乙基)-4,4-二氟哌啶(463)的合成：将1-溴-4-(1-氯乙基)苯(462；1.4g，6.2mmol)溶解于乙腈(80mL)中。在25℃下，添加4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.2g，7.4mmol)、K2CO3(2.6g，18.6mmol)和KI(100mg，0.6mmol)。将该反应混合物在80℃下加热6h。冷却至室温后，将反应混合物用水(60mL)稀释，用EtOAc(100mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出1.5g的呈无色油状物的1-(1-(4-溴苯基)乙基)-4,4-二氟哌啶(463)(79％收率)。LCMS:m/z 304.0[M+H]+,tR＝1.29min。
(7-氯-5-(4-(1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(464)的合成：将1-(1-(4-溴苯基)乙基)-4,4-二氟哌啶(463；740mg，2.4mmol)、(7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(43；1.2g，2.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(195mg，0.2mmol)和K2CO3(1g，7.2mmol)于20mL的二噁烷和2mL的H2O中的混合物在100℃下在氮气氛下加热16h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出800mg的呈无色油状物的(7-氯-5-(4-(1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(464)(65％收率)。LCMS:m/z 505.1[M+H]+,tR＝1.53min。
(5-(4-(1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(465)的合成：将(7-氯-5-(4-(1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(464；320mg，0.63mmol)、4-氟苯基硼酸(132mg，0.95mmol)、催化剂(35mg，0.06mmol)和K3PO4(3.8mL，1.9mmol，0.5M)添加至THF(10mL)中并且脱气。将反应混合物在40℃下加热1h。将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出(5-(4-(1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(465)(350mg，98％收率)。LCMS:m/z 444.2[M-120]+；tR＝2.37min。
(5-(4-(1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(466)的合成：将(5-(4-(1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(465；140mg，0.25mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。在0℃(冰浴)下，添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并在减压下浓缩，以给出115mg的(5-(4-(1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(466)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(100％收率)。LCMS:m/z 344.1[M-120]+；tR＝1.27min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(760)的合成：在0℃下，将(5-(4-(1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(466；115mg，0.25mmol)溶解于DMF(3mL)中并且添加(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(46mg，0.28mmol)。在0℃下，将HATU(110mg，0.28mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(97mg，0.75mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌1h。将粗混合物通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以产生12mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-(1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(760)。收率(7％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),8.00-7.93(m,2H),7.80-7.63(m,5H),7.53-7.41(m,3H),7.25(t,J＝8Hz,2H),6.83(s,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.48(d,J＝16Hz,1H),4.70(s,2H),3.64(q,J＝6Hz,1H),2.71-2.54(m,4H),2.07-1.91(m,4H),1.47(d,J＝6Hz,3H)。LCMS:m/z 611.3[M+H]+,tR＝2.11min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(761)的合成。
1-溴-3-(2-氯烯丙氧基)-5-(三氟甲基)苯(468)的合成：将3-溴-5-(三氟甲基)苯酚(467；5g，20.7mmol)溶解于50mL的DMF中。添加2,3-二氯丙-1-烯(4.6g，41.4mmol)和K2CO3(5.7g，41.4mmol)。将反应混合物在100℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，用H2O(100mL)稀释，用EtOAc(100mL X 3)萃取。将合并的有机溶剂用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(石油醚)进行纯化，以给出6.4g的呈无色固体的1-溴-3-(2-氯烯丙氧基)-5-(三氟甲基)苯(468)。收率(98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(s,1H),7.28(s,1H),7.12(s,1H),5.58(s,1H),5.52(s,1H),4.63(s,2H)。
4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)苯并呋喃(469a)和6-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯并呋喃(469b)的合成：将1-溴-3-(2-氯烯丙氧基)-5-(三氟甲基)苯(468；6.4g，20.3mmol)溶解于20mL的N,N-二乙基苯胺中。将反应混合物在220℃下加热15h。在冷却至室温之后，添加100mL的EtOAc。将混合物用2N HCl水溶液(100mL X 3)、盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(石油醚)进行纯化，以提供呈白色固体的4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)苯并呋喃(469a)和6-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯并呋喃(469b)的混合物(2.8g，49％收率)。LCMS:tR＝1.95min。
4-溴-2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃(470a)和6-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯并呋喃(470b)的合成：将4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)苯并呋喃(469a)和6-溴-2-甲基-4-(三氟甲基)苯并呋喃(469b)(1g，3.6mmol)的混合物溶解于40mL的CCl4中。添加NBS(770mg，4.3mmol)和AIBN(118mg，0.7mmol)。将反应混合物脱气并在80℃下加热5h。将反应混合物冷却至室温，过滤并且将滤液在减压下浓缩，以给出4-溴-2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃(470a)和6-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯并呋喃(470b)的混合物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(1.2g，86％收率)。LCMS:tR＝1.92min。
2-(叠氮基甲基)-4-溴-6-(三氟甲基)苯并呋喃(471a)和2-(叠氮基甲基)-6-溴-4-(三氟甲基)苯并呋喃(471b)的合成：将4-溴-2-(溴甲基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃(470a)和6-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯并呋喃(470b)(1.2g，3.3mmol)溶解于50mL的DMF中。添加NaN3(325mg，5mmol)和K2CO3(926mg，6.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h，用H2O(100mL)稀释，用EtOAc(50mL X 3)萃取，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，以提供2-(叠氮基甲基)-4-溴-6-(三氟甲基)苯并呋喃(471a)和2-(叠氮基甲基)-6-溴-4-(三氟甲基)苯并呋喃(471b)的混合物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(950mg，88％收率)。LCMS:tR＝1.89min。
(4-溴-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲胺(472a)和(6-溴-4-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲胺(472b)的合成：将2-(叠氮基甲基)-4-溴-6-(三氟甲基)苯并呋喃(471a)和2-(叠氮基甲基)-6-溴-4-(三氟甲基)苯并呋喃(471b)(950mg，2.9mmol)溶解于30mL的THF中。添加PPh3(1.1g，4.4mmol)。将该混合物在室温下搅拌1h，并且添加H2O(10mL)。将反应混合物在60℃下加热2h。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩并通过硅胶色谱法(EtOAc)进行纯化，以给出(4-溴-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲胺(472a)和(6-溴-4-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲胺(472b)的混合物(800mg，91％产率)。LCMS:m/z 277.0[M-55]+；tR＝1.91min。
(4-溴-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(473a)和(6-溴-4-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(473b)的合成。
将(4-溴-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲胺(472a)和(6-溴-4-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲胺(472b)(800mg，2.7mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中。在0℃下，添加二碳酸二叔丁酯(1.2g，5.4mmol)和三乙胺(819mg，8.1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩并且通过硅胶色谱法(20％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，以给出(4-溴-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(473a)和(6-溴-4-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(473b)的混合物(900mg，84％收率)。LCMS:m/z338.0[M+Na]+；tR＝2.18min。将两种化合物通过手性HPLC((R,R)-Whelk-O1柱)彼此分离，以给出290mg的(4-溴-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(473a)和270mg的(6-溴-4-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(473b)。
(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(474)的合成：将(4-溴-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(473a；200mg，0.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(190mg，0.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)和乙酸钾(98mg，1mmol)添加至20mL的二噁烷中并且脱气。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热6h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(15％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生200mg的呈黄色固体的(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(474)(85％收率)。LCMS:m/z 464.1[M+Na]+,tR＝1.94min。
(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(475)的合成：将(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(474；200mg，0.45mmol)、(6-溴吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(213mg，0.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)和K2CO3(124mg，0.9mmol)于30mL的二噁烷和5mL的H2O中的混合物在100℃下在氮气氛下加热4h。将反应混合物在减压下浓缩并且通过Prep-TLC(33％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出110mg的呈白色固体的(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(475)。收率(45％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.84(s,1H),8.06-8.01(m,3H),7.87(s,1H),7.28(s,1H),4.46(s,2H),3.92-3.61(m,4H),2.11(s,4H),1.20(s,9H)。LCMS:m/z 540.2[M+H]+,tR＝2.01min。
(6-(2-(氨基甲基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-4-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(476)的合成：将(4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(475；60mg，0.15mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。在0℃下，添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并且在减压下浓缩，以给出46mg的(6-(2-(氨基甲基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-4-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(476)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。收率(94％)。LCMS:m/z 440.1[M+H]+；tR＝1.83min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(761)的合成：在0℃下，将(6-(2-(氨基甲基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-4-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(476；46mg，0.1mmol)溶解于DMF(2mL)中并且添加(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(25mg，0.15mmol)。在0℃下，将HATU(57mg，0.15mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(38mg，0.3mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌1h。将粗混合物通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以产生6mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((4-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(761)。收率(10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.82(m,1H),8.67(t,J＝6Hz,1H),8.21-8.03(m,5H),7.66-7.58(m,1H),7.43(s,1H),7.35(d,J＝16Hz,1H),6.52-6.38(m,4H),4.66(d,J＝6Hz,2H),3.82-3.48(m,4H),2.18-2.00(m,4H)。LCMS:m/z 586.2[M+H]+,tR＝1.96min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((6-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(762)的合成。
按与实例(761)类似的方式使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((6-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(762)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.69-8.61(m,2H),8.45(s,1H),8.29(d,J＝8Hz,1H),8.09(s,1H),8.03(d,J＝8Hz,1H),7.62(d,J＝9Hz,1H),7.37(d,J＝16Hz,1H),6.93(s,1H),6.50-6.38(m,4H),4.66(d,J＝6Hz,2H),3.80-3.45(m,4H),2.16-2.01(m,4H)。LCMS:m/z 586.2[M+H]+,tR＝1.94min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-((4,4-二氟环己基)氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(763)的合成。
1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(481)的合成：将1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(480；10g，64mmol)溶解于MeOH(200mL)中。将混合物冷却至0℃(冰浴)。分部分地添加NaBH4(7.3g，192mmol)。允许该反应混合物加温至25℃并搅拌2h。将反应混合物用水(100mL)淬灭，用EtOAc(200mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，以给出9.2g的呈无色油状物的1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(481)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(91％收率)。LCMS:m/z 159.2[M+H]+,tR＝1.18min。
8-(4-溴苯氧基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(482)的合成：将1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(481；4g，25mmol)溶解于THF(100mL)中。在25℃下，添加4-溴苯酚(5.3g，30mmol)、DEAD(6.1g，30mmol)和PPh3(7.9g，30mmol)并且搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，用EtOAc(100mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(5％-10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出4.2g的呈白色固体的8-(4-溴苯氧基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(482)(54％收率)。LCMS:m/z 315.0[M+H]+,tR＝1.83min。
4-(4-溴苯氧基)环己酮(483)的合成：将8-(4-溴苯氧基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(482；1.8g，5.8mmol)溶解于DCM(10mL)中。添加TFA(1mL)和水(1mL)。将该反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，用DCM(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出1.4g的呈白色固体的4-(4-溴苯氧基)环己酮(483)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(90％收率)。LCMS:m/z 269.0[M+H]+,tR＝1.71min。
1-溴-4-(4,4-二氟环己氧基)苯(484)的合成：将4-(4-溴苯氧基)环己酮(483；1.6g，6mmol)溶解于DCM(20mL)中。将该混合物冷却至0℃并且添加DAST(1.9g，12mmol)。允许该反应混合物加温至25℃并搅拌1h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩并通过硅胶色谱法(0-5％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出1g的呈白色固体的1-溴-4-(4,4-二氟环己氧基)苯(484)(60％收率)。LCMS:m/z未发现，tR＝1.87min。
(7-氯-5-(4-(4,4-二氟环己氧基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(485)：根据通用程序2使用所指示的试剂合成(7-氯-5-(4-(4,4-二氟环己氧基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(485)。收率：45％。LCMS:m/z 514.1[M+Na]+,tR＝1.90min。
(5-(4-(4,4-二氟环己氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(486)：按与实例(445)类似的方式使用所指示的试剂合成(5-(4-(4,4-二氟环己氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(486)。收率：90％。LCMS:m/z574.1[M+Na]+,tR＝1.96min。
(5-(4-(4,4-二氟环己氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(487)：根据通用程序3使用所指示的试剂合成(5-(4-(4,4-二氟环己氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(487)。收率：100％。LCMS:m/z 474.1[M+Na]+,tR＝1.51min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-((4,4-二氟环己基)氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(763)：根据通用程序4使用所指示的试剂合成(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(4-((4,4-二氟环己基)氧基)苯基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(763)。收率：20％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(t,J＝5Hz,1H),8.08(s,1H),8.05-7.98(m,2H),7.79(s,1H),7.73-7.57(m,4H),7.41-7.31(m,3H),7.10(d,J＝9Hz,2H),6.83(s,1H),6.51-6.35(m,4H),4.72-4.62(m,1H),4.58(d,J＝5Hz,2H),2.17-1.79(m,8H)。LCMS:m/z 598.2[M+H]+,tR＝2.09min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-氟吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(764)的合成。
(6-氯-5-氟吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(489)的合成：将6-氯-5-氟烟酸(488；875mg，5mmol)溶解于DCM(20mL)中并且添加4,4-二氟哌啶盐酸盐(942mg，6mmol)。添加EDCI(1.2g，6mmol)、HOBt水合物(810mg，6mmol)和DIPEA(2g，15mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出790mg的呈无色油状物的(6-氯-5-氟吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(489)(57％收率)。LCMS:m/z 279.0[M+H]+,tR＝1.51min。
(7-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-氟吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(490)的合成：将(6-氯-5-氟吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(489；790mg，2.8mmol)、(7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(43，1.4g，3.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(245mg，0.3mmol)和K2CO3(1.2g，8.4mmol)于20mL的二噁烷和2mL的H2O中的混合物在100℃下在氮气氛下加热3h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出1.2g的呈白色固体的(7-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-氟吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(490)(81％收率)。LCMS:m/z 524.1[M+H]+,tR＝1.74min。
(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-氟吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(491)的合成：将(7-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-氟吡啶-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(490；320mg，0.6mmol)、4-氟苯基硼酸(125mg，0.9mmol)、催化剂(48mg，0.06mmol)和K3PO4(3.6mL，1.8mmol，0.5M)添加至THF(10mL)中并且脱气。将反应混合物在40℃下加热1h。将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-氟吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(491)(330mg，94％收率)。LCMS:m/z 584.2[M+H]+；tR＝1.78min。
(6-(2-(氨基甲基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-5-氟吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(492)的合成：将(5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-氟吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(491；330mg，0.57mmol)溶解于CH2Cl2(20mL)中。在0℃(冰浴)下，添加TFA(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并且在减压下浓缩，以给出270mg的(6-(2-(氨基甲基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-5-氟吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(492)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(100％收率)。LCMS:m/z484.1[M+H]+；tR＝1.36min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-氟吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(764)的合成。在0℃下，将(6-(2-(氨基甲基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-5-基)-5-氟吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(492；270mg，0.56mmol)溶解于DMF(3mL)中并且添加(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(102mg，0.62mmol)。在0℃下，将HATU(240mg，0.62mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(220mg，1.7mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌1h。将粗混合物通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以产生70mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-氟吡啶-2-基)-7-(4-氟苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(764)。收率(20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.64-8.59(m,1H),8.19(s,1H),8.11-7.93(m,5H),7.62(d,J＝7Hz,1H),7.44-7.33(m,3H),6.95(s,1H),6.51-6.38(m,4H),4.61(d,J＝5Hz,2H),3.82-3.47(m,4H),2.17-2.04(m,4H)。LCMS:m/z 630.5[M+H]+,tR＝1.83min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-3-基)甲基)丙烯酰胺(766)的合成。
4-溴-2-氯苯基乙酸酯(901)的合成：将4-溴-2-氯苯酚(900；15g，73mmol)溶解于DCM(300mL)中并且添加三乙胺(15g，145mmol)。将该混合物冷却至0℃(冰浴)并且逐滴添加乙酰氯(8.5g，109mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌1h，然后用1N HCl(100mL)淬灭。将反应混合物用DCM(100mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出16.5g的4-溴-2-氯苯基乙酸酯(901)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(92％收率)。LCMS:tR＝1.79min。
1-(5-溴-3-氯-2-羟基苯基)乙酮(902)的合成：将4-溴-2-氯苯基乙酸酯(901；14.5g，58mmol)和AlCl3(12g，88mmol)的混合物在160℃下加热1h。冷却至室温后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释，倾倒进稀HCl水溶液(1N，100mL)中。将混合物用DCM(100mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出5.1g的(5-溴-3-氯-2-羟基苯基)乙酮(902)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(35％收率)。LCMS:m/z 250.9[M+H]+,tR＝1.76min。
2-(2-乙酰基-4-溴-6-氯苯氧基)乙酸乙酯(903)的合成：将1-(5-溴-3-氯-2-羟基苯基)乙酮(902；6g，24mmol)溶解于丙酮(150mL)中并且添加K2CO3(3.3g，24mmol)，接着添加2-溴乙酸乙酯(4g，24mmol)。将反应混合物在回流下加热3h。将反应混合物在减压下浓缩并通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出5.1g的呈白色固体的2-(2-乙酰基-4-溴-6-氯苯氧基)乙酸乙酯(903)(63％收率)。LCMS:m/z 337.0[M+H]+,tR＝1.76min。
2-(2-乙酰基-4-溴-6-氯苯氧基)乙酸(904)的合成：将2-(2-乙酰基-4-溴-6-氯苯氧基)乙酸乙酯(903；6.2g，18.5mmol)溶解于EtOH(150mL)中并且添加NaOH(1.5g，37mmol)于H2O(50mL)中的溶液。将该反应混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至0℃，用HCl(6N)中和至pH＝5～6，用EtOAc(100mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出5.2g的2-(2-乙酰基-4-溴-6-氯苯氧基)乙酸(904)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(90％收率)。LCMS:m/z 308.9[M+H]+,tR＝1.53min。
5-溴-7-氯-3-甲基苯并呋喃(905)的合成：将2-(2-乙酰基-4-溴-6-氯苯氧基)乙酸(904；5.1g，16.6mmol)和KOAc(9.8g，100mmol)于50mL的Ac2O中的混合物在150℃下加热1h。冷却至室温后，将反应混合物倾倒进饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc(100mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩并且通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出760mg的5-溴-7-氯-3-甲基苯并呋喃(905)(19％收率)。LCMS:tR＝2.24min。
5-溴-3-(溴甲基)-7-氯苯并呋喃(906)的合成：将5-溴-7-氯-3-甲基苯并呋喃(905；760mg，3.1mmol)溶解于30mL的CCl4中。添加NBS(830mg，4.6mmol)和AIBN(50mg，0.3mmol)。将反应混合物脱气并在80℃下加热3h。将混合物冷却至室温并过滤，将滤液浓缩，以给出600mg的粗5-溴-3-(溴甲基)-7-氯苯并呋喃(906)，将其直接用于下一步骤(60％收率)。LCMS:tR＝1.88min。
3-(叠氮基甲基)-5-溴-7-氯苯并呋喃(907)的合成：将5-溴-3-(溴甲基)-7-氯苯并呋喃(906；600mg，1.9mmol)溶解于10mL的DMF中。添加NaN3(240mg，3.7mmol)和K2CO3(510mg，3.7mmol)。将反应混合物在80℃下加热2h，冷却至室温，倾倒进冰水(50mL)中，用EtOAc(50mL X 3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以提供450mg的3-(叠氮基甲基)-5-溴-7-氯苯并呋喃(907)(85％收率)。LCMS:tR＝1.74min。
(5-溴-7-氯苯并呋喃-3-基)甲胺(908)的合成：将3-(叠氮基甲基)-5-溴-7-氯苯并呋喃(907，450mg,1.6mmol)溶解于THF(10mL)中并且添加PPh3(825mg，3.2mmol)、水(2mL)。将反应混合物在60℃下加热2h。冷却至室温后，将反应混合物倾倒进冰水中，用EtOAc(50mL X 3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/石油醚)进行纯化，以提供330mg的呈淡黄色固体的(5-溴-7-氯苯并呋喃-3-基)甲胺(908)(84％收率)。LCMS:m/z 262.0[M+H]+；tR＝1.83min。
(5-溴-7-氯苯并呋喃-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(909)的合成：将(5-溴-7-氯苯并呋喃-3-基)甲胺(908；330mg，1.3mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。在0℃(冰浴)下，添加二碳酸二叔丁酯(550mg，2.5mmol)和三乙胺(260mg，2.5mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌12h。将反应混合物转移进冰水中并用二氯甲烷(50mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩并且通过硅胶色谱法(0-10％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，以给出460mg的(5-溴-7-氯苯并呋喃-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(909)(100％收率)。LCMS:m/z 306.0[M-55]+；tR＝2.19min。
(7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(910)的合成：将(5-溴-7-氯苯并呋喃-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(909；200mg，0.55mmol)溶解于二噁烷(10mL)中并且脱气。在室温下，添加Pd(dppf)Cl2(44mg，0.06mmol)、KOAc(108mg，1.1mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(211mg，0.83mmol)。将反应混合物在100℃下加热5h。将反应混合物过滤，将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-10％乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，以给出170mg的呈白色固体的(7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(910)(76％收率)。LCMS:m/z 352.0[M-55]+；tR＝2.28min。
(7-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(911)的合成：将(7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(910；176mg，0.43mmol)、(6-溴吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(132mg，0.43mmol)、Pd(dppf)Cl2(13mg，0.04mmol)和K2CO3(120mg，0.86mmol)添加至二噁烷(10mL)和水(1mL)的(10:1)混合物中并且脱气。将反应混合物在100℃下在氮气氛下加热4h。将该反应混合物冷却至室温。冷却至室温后，将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/石油醚)进行纯化，以产生120mg的呈白色固体的(7-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(911)(55％收率)。LCMS:m/z 506.2[M+H]+,tR＝2.03min。
(6-(3-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(912)的合成：将(7-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(911；120mg，0.24mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。在室温下逐滴添加TFA(2mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以给出(6-(3-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(912)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(90mg，93％收率)。LCMS:m/z 406.1[M+H]+,tR＝1.32min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-3-基)甲基)丙烯酰胺(766)的合成：在0℃下，将(6-(3-(氨基甲基)-7-氯苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(912；90mg，0.22mmol)溶解于DMF(4mL)中并且添加(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(40mg，0.24mmol)。在0℃下，将HATU(99mg，0.26mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(85mg，0.66mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌1h。将反应混合物通过Prep-HPLC进行纯化，以提供27mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-氯-5-(5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)苯并呋喃-3-基)甲基)丙烯酰胺(766)(22％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80-8.69(m,1H),8.38-8.29(m,1H),8.19-8.11(m,1H),8.09-7.89(m,4H),7.76-7.64(m,1H),7.56-7.43(m,1H),6.63-6.53(m,1H),6.49-6.37(m,1H),4.69(s,2H),3.99-3.57(m,4H),2.24-1.97(m,4H)。LCMS:m/z 552.2[M+H]+,tR＝1.75min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氟苯基)-5-(4-(6-氟吡啶-3-基氧基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(767)的合成。
2-氟-5-(4-硝基苯氧基)吡啶(915)的合成：将6-氟吡啶-3-醇(914；2g，17.7mmol)溶解于DMF(20mL)中。添加1-氟-4-硝基苯(2.5g，17.7mmol)和K2CO3(4.9g，35.4mmol)。将该反应混合物在80℃下加热2h。冷却至室温后，将反应混合物倾倒进冰水中，用EtOAc(50mL X3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出4g的2-氟-5-(4-硝基苯氧基)吡啶(915)(97％收率)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。LCMS:m/z 235.1[M+H]+；tR＝1.60min。
4-(6-氟吡啶-3-基氧基)苯胺(916)的合成：将2-氟-5-(4-硝基苯氧基)吡啶(915；4g，17.1mmol)溶解于MeOH(50mL)中并且添加Pd/C(400mg，10％)。将反应混合物在H2气氛下搅拌12h。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩，以给出3.4g的呈白色固体的4-(6-氟吡啶-3-基氧基)苯胺(916)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(98％收率)。LCMS:m/z 205.1[M+H]+；tR＝1.33min。
5-(4-溴苯氧基)-2-氟吡啶(917)的合成：将4-(6-氟吡啶-3-基氧基)苯胺(916；3.4g，16.7mmol)添加至HBr于AcOH(50mL，33％w/w)中的溶液中。将该混合物冷却至0℃，并且添加NaNO2(1.7g，25mmol)。在0℃下搅拌0.5h之后，添加CuBr(2.9g，20mmol)。允许该反应混合物加温至室温，并且在80℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温，用50mL的H2O稀释，用EtOAc(100mL X 3)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出2.7g的呈黄色固体的5-(4-溴苯氧基)-2-氟吡啶(917)(60％收率)。LCMS:m/z 268.0[M+H]+；tR＝1.77min。
(7-氯-5-(4-(6-氟吡啶-3-基氧基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(918)的合成：将5-(4-溴苯氧基)-2-氟吡啶(917；500mg，1.8mmol)、(7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(760mg，1.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(150mg，0.2mmol)和K2CO3(520mg，3.7mmol)于二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物脱气并在90℃下加热5h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩并且通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出500mg的呈白色固体的(7-氯-5-(4-(6-氟吡啶-3-基氧基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(918)(57％收率)。LCMS:m/z 469.1[M+H]+,tR＝2.22min。
(7-(4-氟苯基)-5-(4-(6-氟吡啶-3-基氧基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(919)的合成将(7-氯-5-(4-(6-氟吡啶-3-基氧基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(918；200mg，0.43mmol)、4-氟苯基硼酸(90mg，0.64mmol)、催化剂(32mg，0.04mmol)和K3PO4(1.8mL，0.9mmol，0.5M)添加至THF(10mL)中并且脱气。将该反应混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将粗产物通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)进行纯化，以给出(7-(4-氟苯基)-5-(4-(6-氟吡啶-3-基氧基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(919)(150mg，66％收率)。LCMS:m/z 551.2[M+Na]+；tR＝1.93min。
(7-(4-氟苯基)-5-(4-(6-氟吡啶-3-基氧基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(920)的合成：将(7-(4-氟苯基)-5-(4-(6-氟吡啶-3-基氧基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(919；150mg，0.28mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。在0℃(冰浴)下，添加TFA(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h，并在减压下浓缩，以给出120mg的(7-(4-氟苯基)-5-(4-(6-氟吡啶-3-基氧基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(920)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中(100％收率)。LCMS:m/z 428.1[M+H]+；tR＝1.20min。
(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氟苯基)-5-(4-(6-氟吡啶-3-基氧基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(767)的合成：在0℃下，将(7-(4-氟苯基)-5-(4-(6-氟吡啶-3-基氧基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲胺(920；120mg，0.28mmol)溶解于DMF(4mL)中并且添加(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(51mg，0.31mmol)。在0℃下，将HATU(128mg，0.34mmol)添加至此反应混合物中，接着逐滴添加DIPEA(109mg，0.84mmol)。允许该反应混合物加温至室温并进一步搅拌1h。将粗混合物通过Prep-HPLC进行纯化而未再加工，以产生40mg的(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)-N-((7-(4-氟苯基)-5-(4-(6-氟吡啶-3-基氧基)苯基)苯并呋喃-2-基)甲基)丙烯酰胺(767)。收率(25％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),8.01-7.92(m,3H),7.78-7.61(m,6H),7.49(d,J＝16Hz,1H),7.24(t,J＝9Hz,2H),7.18-7.09(m,3H),6.83(s,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.47(d,J＝16Hz,1H),4.69(s,2H)。LCMS:m/z 575.2[M+H]+；tR＝2.00min。
实例2.MTT细胞增殖测定
MTT细胞增殖测定用于研究这些化合物的细胞毒特性。根据由罗氏分子生物化学(Roche Molecular Biochemical)(进行了少许修饰)所述的方法来进行该测定。该测定是基于在电子耦合试剂的存在下，四唑鎓盐MTT的切割。必须将产生的水不溶性甲臜盐在另外的步骤中溶解。将在96孔组织培养板上生长的细胞与该MTT溶液一起孵育大约4小时。此孵育时间之后，水不溶性甲臜染料形成。溶解之后，使用扫描多孔分光光度计(酶标仪(ELISAreader))对甲臜染料进行定量。吸光度揭示直接与细胞数目相关。以96孔板每孔5,000-10,000个细胞将这些细胞接种于100μL的新鲜培养基中并且允许其贴壁过夜。在100μL细胞培养基中对这些化合物的储备溶液进行稀释，以获得每种测试化合物的八种浓度，范围从1nM至30μM。孵育大约64–72小时之后，将20uL的CellTiter 96水性单溶液试剂(Aqueous OneSolution Reagent)(普洛麦格(Promega)，G358B)添加至每个孔中并且将板返回培养箱(37℃；5％CO2)，直到对照细胞的绝对OD达到1.5。使用Vmax动力学酶标仪(MicroplateReader)(分子设备公司(Molecular Devices))在490nm下测量所有光密度。在大多数情况下，该测定以一式两份进行并且结果作为对于阴性对照±SE的平均抑制百分比而呈现。使用下式计算抑制百分比：抑制(％)＝(1-(ODo/OD))X 100。
针对MS751、Z138和3T3细胞测试这些化合物。MS751细胞系来源于诊断患有宫颈鳞状细胞癌的患者的人宫颈的***转移。Z138细胞系是来源于患有急性淋巴细胞性白血病的患者的成熟B细胞急性成淋巴细胞性白血病细胞系。3T3细胞是标准的成纤维细胞，其最初分离自瑞士小鼠胚胎组织。
MTT测定的结果报告于表1中。
表1.MTT测定(IC50：A＝<100nM；B＝100nM至<5μM；C＝5μM至10μM；D＝>10μM)
将选择的化合物在MTT细胞增殖测定中针对列于表2中的细胞系进行进一步测试。M24细胞系来源于人黑色素瘤细胞。U2OS细胞系是表达野生型p53和Rb，但缺乏p16的人骨肉瘤细胞系。MM1S细胞系是多发性骨髓瘤细胞系；亲本细胞系MM.1建立自已变得对基于类固醇的疗法有抗性的多发性骨髓瘤患者的外周血。RPMI8226细胞系来源于人B淋巴细胞。NHDF细胞是正常人真皮成纤维细胞。MRC-5细胞系来源于男性胎儿的正常肺组织。PC3细胞系是人***癌细胞系。DU-145细胞系是人***癌细胞系。MDA-MB-231细胞系是人乳腺癌细胞系。MDA-MB-468细胞系是人乳腺癌细胞系。HL-60细胞是人早幼粒细胞白血病细胞。HepG2细胞是人肝细胞癌细胞。HEP 3B细胞是人肝细胞癌细胞。DLD-1细胞系是结直肠腺癌细胞系。HCT-15细胞系是人结肠癌细胞系。Colo-205细胞系来源于人结肠腺癌。LoVo细胞系是人结肠腺癌细胞系。
MTT测定的进一步结果报告于表2中。
表2.MTT测定(IC50：A＝<100nM；B＝100nM至<5μM；C＝5μM至30μM；D＝>30μM；NT＝未测试)
在72小时MTT细胞增殖测定中，针对选择的实体和血液学癌症细胞系和选择的正常细胞系进一步测试化合物504、510、525和585。化合物504和510的MTT测定的进一步结果报告于表3中。化合物525的MTT测定的进一步结果报告于表4中。化合物585的MTT测定的进一步结果报告于表5中。
表3.化合物504和510的MTT测定
表4.化合物525的MTT测定
细胞系 化合物525(uM)
Z-138 MTT 0.1
MS751 MTT 0.3
MM 1S MTT 0.31
RPM I8226 MTT 0.43
HL-60 MTT 1.06
3T3 MTT ＞10
表5.化合物585的MTT测定
表5显示化合物585在所测试的72％(91/126)的癌症细胞系中具有小于1μM的IC50。化合物585在所测试的91％(30/33)的血液学癌症细胞系中具有小于500nM的IC50，并且在所测试的45％(42/93)的实体癌症细胞系中具有小于500nM的IC50。测试的血液学癌症细胞系包括MOLT-4、Z-138、THP-1、MO7E、AML-193、Jurkat、Daudi、Toledo、AML-5、TF-1、Farage、DOHH-2、Pfieffer、HH、MV-4-11、MM1S、Raji、MINO、HEL.92.1.7、KG-1、RPMI 8226、BL-2、MM1R、HS-Sultan、HL-60、RL、U-937、DB、BL-40、U-266、NCI-H929、ANBL-6和K562。测试的实体癌细胞系包括NCI-H520、RKO、U118MG、海拉(HeLa)、HuCCT-1、CAPAN-1、U2OS、NCI-H889、NCI-H187、L3.6pl、HEP 3B、MS751、NCI-H69、DU-4475、AU-565、SHSY 5Y、Tera-1、SW-620、PC3、LS-180、HepG2、SW-48、NCI-H1299、Colo-205、NCI-H28、HCC-1143、HT1080、SHP-77、MDA-MB-468、MSTO-211H、LoVo、HCT-15、NCI-H2030、Calu-6、SW-403、HPAC、NCI-H1563、PATU-8988S、A549、HPAF-II、Colo-201、NCI-H747、SW-837、HCC-4006、NCI-H358、HCC-827、Panc-1、PANC-10.05、MiaPaCa-2、SW-948、DLD-1、SW-1116、MDA-MB-231、NCI-H508、BT-549、MCF7、LN-18、HCC-202、CaOV3、NCI-H820、HCC-2935、SNU-398、DU145、NCI-H2122、BT-474、NCI-H226、LS-174T、NCT116、MDA-MB-175、MDA-MB-361、SW-900、NCI-H1993、HCT116.1、C6、HTB-38、MHCC97H和SKOV3。
表6还显示化合物585不抑制正常细胞(n＝10)。测试的正常细胞系包括NHDF、3T3、NHEK、NT2-90、PBMC、ARPE-19、HS738.st、WI-38、MRC-5和RWPE-1。
实例3.靶标鉴定
不受具体理论所束缚，据信，在此描述的化合物可以调节(例如，抑制)一种或多种p21活化激酶(PAK)，例如PAK 1-6中的一种或多种。更确切地说并且不受具体理论所束缚，据信，在此描述的化合物可以结合至一种或多种PAK并且充当一种或多种PAK的别构调节剂。例如，在此描述的化合物可以通过结合至一种或多种PAK并使其去稳定或促进一种或多种PAK的降解来发挥其对一种或多种PAK的调节作用，由此调节(例如，抑制)一种或多种PAK对这一种或多种PAK下游的一种或多种蛋白质(例如，生长信号传导蛋白如Akt、ERK1/2、p90RSK、β-连环蛋白、丝切蛋白、p21和细胞周期蛋白D1)的作用。
在一个具体实施例中，I组PAK中的一种或多种(例如，PAK1、PAK2、PAK3)被调节。例如，PAK1被调节，PAK2被调节，PAK3被调节或PAK1、PAK2和PAK3的组合(例如PAK1和PAK2，PAK1和PAK3，PAK2和PAK3，或PAK1、PAK2和PAK3)被调节。在一个具体实施例中，II组PAK中的一种或多种(例如，PAK4、PAK5、PAK6)被调节。例如，PAK4被调节，PAK5被调节，PAK6被调节或PAK4、PAK5和PAK6的组合(例如PAK4和PAK5，PAK4和PAK6，PAK5和PAK6或PAK4、PAK5和PAK6)被调节。因此，在此描述的化合物可以有用于治疗PAK介导的紊乱。
在另一个具体实施例中，I组PAK中的一种或多种(例如，PAK1、PAK2、PAK3)被抑制。例如，PAK1被抑制，PAK2被抑制，PAK3被抑制或PAK1、PAK2和PAK3的组合(如PAK1和PAK2，PAK1和PAK3，PAK2和PAK3，或PAK1、PAK2和PAK3)被抑制。在一个具体实施例中，II组PAK中的一种或多种(例如，PAK4、PAK5、PAK6)被抑制。例如，PAK4被抑制，PAK5被抑制，PAK6被抑制或PAK4、PAK5和PAK6的组合(如PAK4和PAK5，PAK4和PAK6，PAK5和PAK6，或PAK4、PAK5和PAK6)被抑制。因此，在此描述的化合物可以有用于治疗PAK介导的紊乱。
PAK是丝氨酸/苏氨酸激酶家族，其参与多个细胞内信号传导途径。迄今为止，已鉴定六种人PAK(PAK 1-6)。基于结构域结构、序列同源性以及调节，PAK可以被分类成两个亚家族：1组，包括PAK 1-3；以及2组，包括PAK 4-6(1)。
I组PAK的特征在于如下N-末端区域，该区域包括与自主抑制结构域(AID)重叠的保守性p21结合结构域(PBD)，以及C-末端激酶结构域。已知I组PAK参与调节正常细胞活动并且可以在疾病进展中起作用。例如，PAK1在细胞骨架动力学、细胞粘附、迁移、增殖、细胞凋亡、有丝***和囊泡介导的转运过程中起重要作用，并且已经显示在乳腺癌、卵巢癌和甲状腺癌症中被上调。还已经显示PAK1活性在来自阿尔茨海默病患者的脑裂解物中被抑制。PAK2在多种不同信号传导途径中起作用，所述信号传导途径包括细胞骨架调节、细胞运动、细胞周期进程、细胞凋亡和增殖。PAK3在细胞骨架调节、细胞迁移和细胞周期调节中起作用。
II组PAK的特征在于N-末端PBD和C-末端激酶结构域，但缺乏在I组PAK中发现的其他基序。PAK4是一种多能激酶，已知可介导细胞运动和形态、增殖、胚胎发育、细胞存活、免疫防御和致癌性转化(2)，并且对于Cdc42(Rho GTP酶家族的一个亚组)是关键效应子，已经显示Ras驱动的肿瘤发生需要Cdc42(3)。PAK5在该PAK家族中是独特的，因为它组成性地定位于线粒体，并且其定位独立于激酶活性和Cdc42结合。需要PAK5的线粒体定位来发挥其抗凋亡作用并促进细胞存活。一项报告表明PAK5在结肠直肠癌中被过表达并且促进癌细胞侵入。PAK4和PAK5两者都已经与神经突增生的调节相联系；然而PAK5诱导神经突增生，PAK4抑制神经突增生。PAK4和PAK5与神经元发育的关系表明PAK4和PAK5可以参与神经紊乱如帕金森氏病、痴呆和脑萎缩的进展。已经发现PAK6特异性结合至雄激素受体(AR)和***受体α(ERα)，并且与响应于雄激素的AR共转位到细胞核中。PAK6在成体组织中的表达主要局限于***和睾丸。然而，已经发现PAK6在许多癌症细胞系，尤其是***癌和***癌中被过表达。
因为这些PAK并且特别是PAK4是信号传导级联的关键枢纽，所以抑制其功能可以有益于治疗如在此描述的癌症、神经退行性疾病和免疫***疾病。
使用SILAC(细胞中氨基酸的稳定同位素标记法)的靶标鉴定
将MS751细胞蛋白用非放射性重型赖氨酸(L-赖氨酸-2HCl，13C6，15N2)和精氨酸(L-精氨酸-HCl，13C6，15N2)进行标记，倍增7至8次。将重型同位素与大于95％通过LC-MS鉴定的重型蛋白有效地结合。将细胞的隔板保持在轻氨基酸中。图1是SILAC实验的示意图，并且显示了该实验设计。
在成功同位素标记之后，收集重板和轻板的MS751细胞并裂解于ModRIPA缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 7.8)，150mM NaCl，1％NP-40、0.1％脱氧胆酸钠，1mM EDTA)中，并且使用皮尔斯(Pierce)660试剂定量蛋白质。将两毫克的轻型总蛋白与50倍过量的可溶性竞争物(例如，本发明的化合物或本发明的聚乙二醇化化合物)混合，同时将两毫克的重型蛋白裂解物与等量的运载体(DMSO)混合。在第二重复中，将重型蛋白和轻型蛋白颠倒(flipped)。将混合物在4℃下孵育1h，伴以恒定转动。将30μL的浆料(例如，在15μL的PBS中的15μL的固定在树脂上的本发明的12.5％聚乙二醇化化合物)添加至含有DMSO或可溶性竞争物的蛋白质混合物的独立管中，并且孵育16至24h，伴以恒定转动。
第二天，通过快速离心收集这些珠粒并且去除上清液。将树脂在ModRIPA缓冲液中分别洗涤两次，伴以洗涤后旋转。将轻型(本发明的聚乙二醇化化合物)和重型(DMSO)树脂混合在一起，然后用ModRIPA洗涤两次，伴以洗涤后旋转，并且为SDS-PAGE做好准备。
将裂解物在梯度SDS-PAGE凝胶上跑胶并且用考马斯蓝染色。从凝胶上切割来自每个重复的六条带，用胰蛋白酶消化，脱盐，并且为LC-MS蛋白质组学做好准备。
将样品于Q-Exactive上运行，并且使用MaxQuan和R适度T检验(R Moderated TTest)鉴定重肽和轻肽用于统计分析。统计分析显示相比于可溶性竞争物样品，PAK4在DMSO样品中富集。
使用固定化抑制剂的蛋白质拉下(Pull-Down)
收集MS751、U2OS或海拉细胞并裂解于ModRIPA缓冲液中，并且使用皮尔斯660试剂定量蛋白含量。将两毫克的总蛋白与50倍过量的可溶性竞争物(例如，本发明的化合物或本发明的聚乙二醇化化合物)或等量的DMSO混合于三个独立管中。将混合物在4℃下孵育1h，伴以恒定转动。将30μL的浆料(例如，在15μL的PBS中的15μL的固定在树脂上的本发明的12.5％聚乙二醇化化合物)添加至含有DMSO或可溶性竞争物的蛋白质混合物的独立管中，并且孵育16至24h，伴以恒定转动。
第二天，通过快速离心收集这些珠粒并且去除上清液。将树脂在ModRIPA缓冲液中分别洗涤三次，每次洗涤后伴以旋转。制备每个样品连同输入裂解物用于SDS-PAGE。
将样品煮沸，在4％-20％SDS-PAGE凝胶上跑胶并转移至硝酸纤维素膜用于进行蛋白质印迹。将抗PAK4第一抗体在膜上孵育过夜并且用荧光第二抗体检测。蛋白质印迹显示PAK4与用DMSO预处理的树脂结合，而不与对应于用可溶性竞争物预处理的样品的树脂结合。
实例4.化合物585诱导自噬。
将U2OS细胞铺板于6孔板中过夜。第二天，将细胞用1μM或10μM化合物585处理48小时，然后收集并裂解于RIPA缓冲液中。将裂解物在SDS-PAGE上跑胶并且进行PAK4、PUMA、CHOP、p21、细胞周期蛋白D、MLH1、p-AMPK、AMPK和LC3的蛋白质印迹。
图2是蛋白质印迹的图像，并且显示了在U2OS细胞中用增加浓度的化合物585进行48小时处理对自噬标记(例如pAMPK、AMPK和LC3)的水平的影响。用化合物585处理48小时诱导胁迫应答和自噬的标记，如通过增加的AMPK磷酸化和短式LC3溶酶体标记的存在所证明。用化合物585处理还减少细胞周期蛋白p21和细胞周期蛋白D1。
实例5.PAK4信号传导在正常细胞系中未改变。
将正常人真皮成纤维细胞(NHDF)和正常肺细胞(IMR-90)用化合物585处理72小时，此时将细胞裂解于RIPA缓冲液中。将裂解物在SDS-PAGE上跑胶并且进行磷酸-PAK4、PAK4、磷酸-丝切蛋白、丝切蛋白、磷酸-β-连环蛋白、β-连环蛋白、PARP和半胱天冬酶-3的蛋白质印迹。
图3是蛋白质印迹的图像，并且显示用增加浓度的化合物585进行72小时处理对两个正常细胞系(NHDF和IMR-90)的PAK4信号传导具有很小影响至没有影响，如通过磷酸-PAK4、PAK4、磷酸-丝切蛋白、丝切蛋白、磷酸-β-连环蛋白、β-连环蛋白、PARP和半胱天冬酶3的水平所指示的。
实例6.化合物585减少β-连环蛋白和丝切蛋白信号并且增加应力纤维。
使U2OS细胞在盖玻片上生长并用DMSO或1μM化合物585处理48小时，此时将细胞固定并染色。将这些细胞用磷酸-β-连环蛋白或总β-连环蛋白抗体；磷酸-丝切蛋白或总丝切蛋白抗体；或者488鬼笔环肽进行标记。磷酸-β-连环蛋白和总β-连环蛋白两者通过用化合物585处理都减少了。磷酸-丝切蛋白和总丝切蛋白两者通过用化合物585处理都减少了。使用488鬼笔环肽染色F-肌动蛋白。化合物585导致应力纤维形成增加。
实例7.化合物585导致细胞周期改变。
将U2OS细胞用DMSO或1μM化合物585处理一天、两天或三天。在每个时间点，将细胞用10μM BrdU处理2小时，并且然后通过胰酶消化收集。将细胞随后洗涤，固定，并针对BrdU和总DNA(7-AAD)染色。在BD Fortessa分析仪上使用流式细胞术进行BrdU掺入和细胞周期分析。然后使用FCS Express 4软件分析数据。
图4是当用1μM化合物585处理U2OS细胞持续一天、两天或三天所观察到的细胞周期改变的图示。在第48-72小时，用化合物585处理导致S期丧失并且G2期增加。在48-72小时左右，亚-G1(Sub-G1)期开始出现。
实例8.在SCID小鼠中的MDA-MB-468异种移植物。
在CB-17SCID小鼠中使用MDA-MB-468(三阴性乳腺癌)异种移植物模型测试化合物504和化合物510的肿瘤学影响。MDA-MB-468(ATCC#HTB-102)乳腺癌细胞获得自ATCC。使这些细胞在补充有10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素及2mM L-谷氨酰胺的高葡萄糖DMEM中生长。通过以1:4的比率稀释将这些细胞进行继代培养。通过胰酶消化收获MDA-MB-468细胞并且使用血球计数器进行计数。将细胞以4x108个细胞/mL再悬浮于PBS中。将细胞置于冰上并与等体积的基质胶(BD生物科学(BD Biosciences)CB-40234)混合。用4x107个MDA-MB-468细胞皮下接种三十二只(32)CB-17SCID小鼠的左肋部。当肿瘤达到约100mm3的平均体积时启动处理。将小鼠分为每组八只(8)小鼠的四个(4)组，这样使得平均肿瘤体积在每组中是约100mm3。将小鼠用运载体、护理/阳性对照药物标准品(紫杉醇)、化合物504或化合物510处理。在每周周一至周五每天一次口服地(PO)给予化合物504(15mg/kg)和化合物510(15mg/kg)。每天记录动物的体重和情况，并且在周一、周三和周五测量肿瘤。
图5是作为时间的函数的平均肿瘤体积曲线图，并且显示了化合物504和510对CB-17 SCID小鼠中的MDA-MB-468异种移植物的体积的影响。该模型展示出肿瘤生长抑制而无主要毒性(最小或没有副作用或重量减轻高达200mg/kg每日剂量)。
将携带MDA-MB-468肿瘤的小鼠通过每天口服30mg/kg化合物525处理三周。将肿瘤从小鼠切除并且固定于缓冲***中并且放入石蜡块中。将这些块切片并用抗Ki67、Apotag、c-Myc、p-S473-Akt1或p-S450-Akt1的抗体染色。将细胞用尼康(Nikon)显微镜成像。
当用化合物525处理时，出现增殖(Ki67)减少和细胞凋亡(Apotag)增加。还出现经由Akt(磷酸-Akt1)的c-Myc和PAK4途径信号传导的总体减少。
实例9.在SCID小鼠中的Z-138异种移植物。
在SCID小鼠中使用Z-138套细胞淋巴瘤癌异种移植物模型测试化合物585对肿瘤生长的影响。Z-138(ATCC#CRL-3001)套细胞淋巴瘤细胞获得自ATCC。使这些细胞在补充有10％马血清、1％青霉素和链霉素及2mM L-谷氨酰胺的IMEM培养基中生长。通过以1:5至1:10的比率稀释将这些细胞进行继代培养。通过离心收获Z-138细胞并且使用血球计数器进行计数。将细胞以2x108个细胞/mL再悬浮于PBS中。将细胞置于冰上并与等体积的基质胶(BD生物科学CB-40234)混合。将此混合物保持在冰上并且以0.2mL的体积注入小鼠的左肋部，相当于2x107个细胞/只小鼠。用2x107个Z-138细胞皮下接种四十只(40)CB-17SCID小鼠的左肋部。当肿瘤达到125.2mm3的平均体积时启动处理。将小鼠分为每组八只(8)小鼠的五个(5)组，这样使得每组中的平均肿瘤体积在106.5mm3至138.8mm3的范围内。将小鼠用运载体、护理/阳性对照药物标准品(环磷酰胺)或化合物585处理。从第1天开始每天口服地(PO)给予化合物585(10mg/kg、30mg/kg或60mg/kg)。每天记录动物的体重和情况，并且在周一、周三和周五测量肿瘤。
图6是作为时间的函数的平均肿瘤体积曲线图，并且显示了不同浓度的化合物585对SCID小鼠中的Z-138异种移植物的体积的影响。该模型展示出肿瘤生长抑制和甚至肿瘤消退而无主要毒性(最小或没有副作用或重量减轻高达200mg/kg每日剂量)。
实例10.在SCID小鼠中的Hep3B异种移植物。
在SCID小鼠中使用Hep3B肝细胞癌异种移植物模型评估化合物585对肿瘤生长的影响。Hep 3B(ATCC#HTB-8064)肝细胞癌细胞获得自ATCC。使这些细胞在补充有10％胎牛血清和1％青霉素和链霉素的DMEM培养基中生长。通过以1:4的比率稀释将这些细胞进行继代培养。通过离心收获Hep3B细胞并且使用血球计数器进行计数。将细胞以5x107个细胞/mL再悬浮于PBS中。将细胞置于冰上，然后与等体积的基质胶TM(BD生物科学CB-40234)混合。将此混合物保持在冰上并且以0.2mL的体积注入小鼠的左肋部，相当于5x106个细胞/只小鼠。用5x106个Hep 3B细胞皮下接种三十二只(32)SCID小鼠的左肋部。当肿瘤达到103.7mm3(标准差±30mm3，范围17mm3-183mm3)的平均体积时启动处理。将小鼠分为每组八只(8)小鼠的四个(4)组，这样使得每组中的平均肿瘤体积在95mm3至104mm3的范围内。将小鼠用运载体、护理对照标准品(阿霉素)或化合物585处理。除阿霉素之外(将其IP给予)，所有化合物都通过口服强饲法给予。每天口服地(PO)给予化合物585(20mg/kg或60mg/kg)。每天记录动物的体重和情况，并且在周一、周三和周五测量肿瘤。
图7是作为时间的函数的平均肿瘤体积曲线图，并且显示了不同浓度的化合物585对SCID小鼠中的Hep 3B异种移植物的体积的影响。该模型展示出肿瘤生长抑制而无主要毒性(最小或没有副作用或重量减轻高达200mg/kg每日剂量)。
实例11.在SCID小鼠中的MOLT-4异种移植物。
在本研究中，在SCID小鼠中使用Molt-4T-ALL癌异种移植物模型测试化合物667和728对肿瘤生长的影响。MOLT-4(CRL-1582)急性成淋巴细胞性白血病细胞获得自ATCC。使这些细胞在补充有10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素的RPMI-1640培养基中生长。通过将漂浮细胞转移至新的烧瓶中并且在以1:4的比率进行继代培养之前胰酶消化贴壁细胞而将细胞进行继代培养。通过离心收获Molt-4细胞并且使用血球计数器进行计数。将细胞以5x107个细胞/mL再悬浮于PBS中。将细胞置于冰上并与等体积的基质胶(BD生物科学CB-40234)混合。将此混合物保持在冰上并且以0.2mL的体积注入小鼠的左肋部，相当于5x106个细胞/只小鼠。用Molt-4细胞皮下接种二十四只(24)CB-17SCID小鼠的左肋部。当肿瘤达到大约100mm3的平均体积时启动处理。将小鼠分为三个(3)组，每组八只(8)小鼠。将小鼠用运载体、化合物667或化合物728处理。从第1天开始每天两次(BID)口服地(PO)给予化合物667和728(100mg/kg)。每天记录动物的体重和情况，并且在周一、周三和周五测量肿瘤。
图8是作为时间的函数的中值肿瘤体积(作为给药前肿瘤体积的百分比)的曲线图，并且显示了化合物667和化合物728对SCID小鼠中的Molt-4异种移植物的体积的影响。该模型展示出肿瘤生长抑制。
参考文献
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在此引用的全部专利、公开的申请以及参考文献的传授内容通过引用以其全文进行结合。
虽然本发明参考其示例性实施例已经进行了具体显示和描述，本领域的技术人员应当理解的是，在不偏离由所附权利要求书所包括的本发明的范围下，可以在其中做出在形式和细节方面的多种改变。

Claims (86)

1.一种由结构式A表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是-C(R30)-或-N-；
R30是氢、氘、(C1-C4)烷基或卤素；
Y选自-C(R8)＝C(R6)-R5-N(R7)-*和-N(R7)-R5-C(R6)＝C(R8)-*，其中“*”表示直接与-[C(R3a)(R3b)]m-邻近的Y的一部分；
R5选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-；
R6选自氢、CN和(C1-C4)烷基；
R7选自氢、(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；并且
R8选自氢和(C1-C4)烷基；
Z是-C(H)-或-N-；
每个R1独立地选自碳环基、杂环基、卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-O-卤代(C1-C4)烷基、氰基、磺酸基以及-S(O)0-2(C1-C4)烷基；
R2是杂芳基或芳基；
R3a和R3b(如果存在的话)中每个独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
R4a和R4b(如果存在的话)中每个独立地选自氢、(C1-C4)烷基以及(C3-C6)环烷基；
R9是碳环基或杂环基；
m是0、1或2；
n是0或1；并且
当Z是-C(H)-时，p是0、1、2或3，并且当Z是-N-时，p是0、1或2，其中：
每个芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、烷基或环烷基被任选地且独立地取代。
2.如权利要求1所述的化合物，由结构式I表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是-C(H)-或-N-；
Y选自-C(R8)＝C(R6)-R5-N(R7)-*和-N(R7)-R5-C(R6)＝C(R8)-*，其中“*”表示直接与-[C(R3a)(R3b)]m-邻近的Y的一部分；
R5选自-C(O)-和-S(O)2-；
R6选自氢、CN和(C1-C4)烷基；
R7和R8各自独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
每个R1独立地选自碳环基、杂环基、卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氰基、磺酸基以及-S(O)0-2(C1-C4)烷基；
R2是杂芳基或芳基；
R3a和R3b(如果存在的话)中每个独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
R4a和R4b(如果存在的话)中每个独立地选自氢、(C1-C4)烷基以及(C3-C6)环烷基；
R9是碳环基或杂环基；
m是0、1或2；
n是0或1；并且
p是0、1、2或3，其中：
每个芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、烷基或环烷基被任选地且独立地取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：氨基、卤素、C1-C4烷基以及C1-C4卤代烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，由结构式B表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z1、Z2、Z3和Z4中每个独立地选自N和C(R10)，其中：
Z1、Z2、Z3和Z4中不多于一个是氮，并且
每个R10独立地是氢或适合的杂芳基取代基。
5.如权利要求4所述的化合物，由结构式II表示：
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求5所述的化合物，其中由表示的化合物的部分选自： 并且任选地进一步被取代。
7.如权利要求6所述的化合物，其中由表示的化合物的部分是
8.如权利要求4-6中任一项所述的化合物，其中每个R10独立地是氢、氨基、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
9.如权利要求1、2或3所述的化合物，其中R2是被任选取代的苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的被任选取代的C5-C6杂芳基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R2是被任选取代的并且选自吡啶基、异噁唑基、噻唑基、哒嗪基以及苯基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R2选自6-氨基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、噻唑-4-基、哒嗪-3-基、4-氨基苯基以及6-(二甲基氨基)吡啶-3-基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R4a和R4b(如果存在的话)中每个是氢。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n是0。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中Y是-C(R8)＝C(R6)-R5-N(R7)-*。
15.如权利要求14所述的化合物，其中Y是-CH＝CH-C(O)-NH-*。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中m是1或2。
17.如权利要求16所述的化合物，其中m是1。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b(如果存在的话)中每个独立地选自氢和甲基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R3a和R3b(如果存在的话)中每个是氢。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中X是-C(H)-。
21.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中X是-N-。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中p是0或1。
23.如权利要求22所述的化合物，其中p是1。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中每个R1独立地选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、被任选取代的(C1-C4)烷基以及被任选取代的-O-(C1-C4)烷基。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R9任选地并且独立地被1、2或3个取代基取代并且是苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R9被一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C0-C4亚烷基)NR11R12、-S(O)2NR11R12以及-C(O)NR13NR11R12，其中：
R11和R12各自独立地是氢、被任选取代的C1-C4烷基、被任选取代的碳环基或被任选取代的杂环基；或者
R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的杂环基；并且
R13是氢或被任选取代的(C1-C4)烷基。
27.如权利要求26所述的化合物，其中R9被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素；(C1-C4)烷基；(C1-C4)卤代烷基；-C(O)(C1-C4)烷基；-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；-S(O)2NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；以及-C(O)NHNHR12，其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R9被一个选自以下各项的取代基取代：-C(O)(C1-C4)烷基；-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；-S(O)2NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；以及-C(O)NHNHR12，其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基；并且进一步被1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、被任选取代的(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基。
29.如权利要求26-28中任一项所述的化合物，其中由R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基以及(C1-C3)烷氧基。
30.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，由结构式III或IV表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a选自氢、卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-O-卤代(C1-C4)烷基、(C3-C12)碳环基和(C3-C12)杂环基，其中每个烷基、碳环基和杂环基任选地且独立地被取代；并且
R9a是被任选取代的芳基或被任选取代的杂芳基。
31.如权利要求30所述的化合物，其中R1a选自氢、卤素、卤代(C1-C4)烷基、被任选取代的(C1-C4)烷基以及被任选取代的-O-(C1-C4)烷基。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R1a选自氢、氟、氯、-CF3、-CHF2、-OCH3以及-C(CH3)3。
33.如权利要求32所述的化合物，其中R1a选自氟、氯、-CF3以及-CHF2。
34.如权利要求33所述的化合物，其中R1a是氯或-CF3。
35.如权利要求30所述的化合物，其中R1a选自被任选取代的(C3-C12)碳环基和被任选取代的(C3-C12)杂环基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R1a选自被任选取代的(C6-C12)芳基和被任选取代的(C5-C12)杂芳基。
37.如权利要求36所述的化合物，其中R1a选自被任选取代的苯基和被任选取代的(C6)杂芳基。
38.如权利要求30-37中任一项所述的化合物，其中R9a任选地并且独立地被1、2或3个取代基取代并且是苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基。
39.如权利要求38所述的化合物，其中R9a被一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C0-C4亚烷基)NR11R12、-S(O)2NR11R12以及-C(O)NR13NR11R12，其中：
R11和R12各自独立地是氢、C1-C4烷基、被任选取代的碳环基或被任选取代的杂环基；或者
R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的杂环基；并且
R13是氢或C1-C4烷基。
40.如权利要求39所述的化合物，其中R9a被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素；(C1-C4)烷基；(C1-C4)卤代烷基；-C(O)(C1-C4)烷基；-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；-S(O)2NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；以及-C(O)NHNHR12，其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基。
41.如权利要求40所述的化合物，其中R9a被一个选自以下各项的取代基取代：-C(O)(C1-C4)烷基；-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；-S(O)2NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；以及-C(O)NHNHR12，其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基；并且进一步被1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基。
42.如权利要求39-41中任一项所述的化合物，其中由R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基以及(C1-C3)烷氧基。
43.如权利要求30-42中任一项所述的化合物，由结构式V或VI表示：
或其药学上可接受的盐，其中m′是1或2。
44.如权利要求43所述的化合物，其中：
R1a选自氟、氯、-CF3、-CHF2、-C(CH3)3、-OCH3以及-OCF3；并且
R9a任选地并且独立地被1、2或3个取代基取代并且是苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基。
45.如权利要求30-44中任一项所述的化合物，其中R9a是：
苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元杂芳基；
在相对于其附接点的间位或对位被一个取代基取代，该取代基选自-C(O)(C1-C4)烷基；-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；-S(O)2NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基；以及-C(O)NHNHR12，其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基；并且
进一步任选地被1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基。
46.如权利要求1-3和12-45中任一项所述的化合物，其中R2是被任选取代的吡啶基。
47.如权利要求30-45中任一项所述的化合物，由结构式VII或VIII表示：
或其药学上可接受的盐。
48.如权利要求47所述的化合物，由结构式VII表示：
或其药学上可接受的盐。
49.如权利要求43、47或48所述的化合物，其中：
m′是1或2；
R1a是卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-O-卤代(C1-C4)烷基、被任选取代的(C5-C12)芳基或被任选取代的(C5-C12)杂芳基；并且
R9a任选地并且独立地被1、2或3个取代基取代并且是苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基。
50.如权利要求47、48或49所述的化合物，其中R1a是卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基或-O-卤代(C1-C4)烷基。
51.如权利要求47、48或49所述的化合物，其中R1a是被任选取代的(C5-C12)芳基或被任选取代的(C5-C12)杂芳基。
52.如权利要求51所述的化合物，其中R1a是被任选取代的C6芳基或被任选取代的C5-6杂芳基。
53.如权利要求52所述的化合物，其中R1a是被任选取代的苯基。
54.如权利要求52所述的化合物，其中R1a是被任选取代的C5-6杂芳基。
55.如权利要求54所述的化合物，其中R1a是被任选取代的吡啶。
56.如权利要求43-56中任一项所述的化合物，其中m′是1。
57.一种由结构式IX表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
m′是1或2；
R1a是卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-O-卤代(C1-C4)烷基、被任选取代的(C5-C15)芳基或被任选取代的(C5-C15)杂芳基；
Z5是-N-或-C(H)-；
R20是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O-(C0-C4亚烷基)碳环基、-O-(C0-C4亚烷基)杂环基、-C(H)(OH)-碳环基、-C(H)(OH)-杂环基、-C(H)(CH3)-碳环基、-C(H)(CH3)-杂环基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(S)(C1-C4)烷基、-C(O)(C0-C4亚烷基)NR11R12、-C(S)(C0-C4亚烷基)NR11R12、-S(O)2(C1-C4)烷基、-S(O)2NR11R12或-C(O)NR13NR11R12，其中：
R11和R12各自独立地是氢、被任选取代的C1-C4烷基、被任选取代的碳环基或被任选取代的杂环基；或者
R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的杂环基；并且
R13是氢或被任选取代的(C1-C4)烷基；
每个R21(如果存在的话)独立地是卤素；并且
q是0、1、2、3或4。
58.如权利要求57所述的化合物，由结构式XII表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z6和Z7中每个独立地是-N-或-C(H)-，其中Z6和Z7中不多于一个是氮；
每个R22(如果存在的话)独立地是卤素、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、羟基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基；并且
q′是0、1、2或3。
59.如权利要求57或58所述的化合物，其中q是0、1或2。
60.如权利要求57、58或59所述的化合物，其中对于每次出现并且如果存在的话，R21是氟。
61.如权利要求57-60中任一项所述的化合物，其中R20是-C(O)(C0-C4亚烷基)NR11R12或-C(S)(C0-C4亚烷基)NR11R12，其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的被任选取代的(C3-C7)杂环基。
62.如权利要求57-61中任一项所述的化合物，其中由R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、羟基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基以及(C1-C3)烷氧基。
63.如权利要求57-62中任一项所述的化合物，其中Z5是-C(H)-。
64.如权利要求57-62中任一项所述的化合物，其中Z5是-N-。
65.如权利要求57-64中任一项所述的化合物，由结构式X表示：
或其药学上可接受的盐。
66.如权利要求26-28、39-42、45和57-64中任一项所述的化合物，其中由R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成的杂环基任选地被1或2个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、羟基、(C1-C3)烷氧基以及卤代(C1-C3)烷氧基。
67.如权利要求30、35-43、45-49和51-66中任一项所述的化合物，其中R1a的碳环基或杂环基任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、羟基、(C1-C3)烷氧基以及卤代(C1-C3)烷氧基。
68.如权利要求65所述的化合物，由结构式XI表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Z6和Z7中每个独立地是-N-或-C(H)-，其中Z6和Z7中不多于一个是氮；
每个R22(如果存在的话)独立地是卤素、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、羟基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基；并且
q′是0、1、2或3。
69.一种由表1中任一个结构式表示的化合物，或其药学上可接受的盐。
70.一种药物组合物，包括：
(a)如权利要求1-69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及
(b)药学上可接受的载体。
71.一种治疗对其有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的如权利要求1-69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者如权利要求70所述的药物组合物。
72.如权利要求71所述的方法，其中该癌症是淋巴瘤。
73.如权利要求71所述的方法，其中该癌症是***。
74.如权利要求71所述的方法，其中该癌症是套细胞淋巴瘤。
75.一种治疗对其有需要的受试者的PAK介导的紊乱的方法，该方法包括向对其有需要的该受试者给予治疗有效量的如权利要求1-69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者如权利要求70所述的药物组合物。
76.如权利要求75所述的方法，其中该PAK介导的紊乱是I组PAK介导的紊乱。
77.如权利要求76所述的方法，其中该PAK介导的紊乱是PAK1介导的紊乱。
78.如权利要求76所述的方法，其中该PAK介导的紊乱是PAK2介导的紊乱。
79.如权利要求76所述的方法，其中该PAK介导的紊乱是PAK3介导的紊乱。
80.如权利要求76所述的方法，其中该PAK介导的紊乱是由PAK1、PAK2或PAK3或者前述的组合介导的紊乱。
81.如权利要求75所述的方法，其中该PAK介导的紊乱是II组PAK介导的紊乱。
82.如权利要求81所述的方法，其中该PAK介导的紊乱是PAK4介导的紊乱。
83.如权利要求81所述的方法，其中该PAK介导的紊乱是PAK5介导的紊乱。
84.如权利要求81所述的方法，其中该PAK介导的紊乱是PAK6介导的紊乱。
85.如权利要求81所述的方法，其中该PAK介导的紊乱是由PAK4、PAK5或PAK6或者前述的组合介导的紊乱。
86.如权利要求75-85中任一项所述的方法，其中该PAK介导的紊乱是癌症、神经退行性疾病或免疫***疾病。
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