DE2833442C2 - Verfahren zur Herstellung von 7β-Amino-7α-Methoxycephalosporansäurederivaten - Google Patents

Description

worin Ri eine übliche Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Iminohalogenidverbindung oder eine Iminoätherverbindung mit der Formel

R₁OOC(CHj)₃C=N-J f"³^ Ν—Ν

CH₂-S-

ss ν . .

Ν —Ν

CH₃

worin Ri und R₂ jedes eine übliche Schutzgruppe für die Carboxylgruppe bedeuten und X ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit absolutem Methanol bei - 70° C bis — 20° C umgesetzt wird.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 7 /?-Amino-7 «-methoxycephalosporansäurederivaten aus 7 y£-(4-Carboxybutyramido)-7 Λ-methoxycephalosporansäurederivaten, ohne daß die Epimerisation in ihrer 7-Position erfolgt.

Bisher ist als ein Verfahren zur Abspaltung der Acylgruppe von 7-Acylamino-7-methoxycephalosporansäurederivaten ein Verfahren bekannt, bei dem das Cephalosporansäurede^pivat mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird, z. B. Phosphorpentachlorid, um das entsprechende Iminohalid zu bilden, und dann wird das Iminohalogenid mit einem niederen Alkohol unter wasserfreien Bedingungen (vgl. DE-OS 23 51 375) umgesetzt. Jedoch wird bei dem bekannten Verfahren die Umsetzung in allen Beispielen bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt und der Erfinder hat selbst erkannt, daß die Umsetzung von einer Epimerisation begleitet ist, wodurch das 7/?-Methoxyepimere in mehr als der zweifachen Menge des 7 Λ-Methoxyepimeren erhalten wird (vgl. »Tetrahedron Letters«; No. 14,1307—1310 [1974]).

Bei einer Serie von 7-Amino-7-methoxycephalosporansäurederivaten sind die Verbindungen mit antimikrobieller Aktivität, welche als Medikament verwendbar sind, beschränkt auf die 7 Λ-Methoxyverbindungen, in der die Methoxygruppe in der 7-Position eine Λ-sterische Konfiguration besitzt. Da aber durch das vorstehend angegebene herkömmliche Verfahren das erhaltene Produkt als ein Gemisch des 7 Λ-Methoxyepimeren und des 7 /f-Methoxyepimeren vorliegt, ist es erforderlich, die wirksame Verbindung aus dem Gemisch zu isolieren. Es ist auch schon angegeben worden, daß in dem bekannten Verfahren die Schwierigkeit besteht, daß diese Epimeren nicht leicht voneinander getrennt werden können.

Diese vorstehend geschilderte Schwierigkeit bei bem bekannten Verfahren ist nun durch das durch den Anspruch gekennzeichnete erfindungsgemäße Verfahren überwunden worden.

Die Schutzgruppen (Ri und/oder R₂) für die Carboxylgruppe, die bei dieser Erfindung verwendet werden, sind die Schutzgruppen, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Cephalosporinchemie gut bekannt sind, z. B. eine niedere Alkylgruppe. eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Nitrobenzylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe, eine Phenacylgruppe.

Bei der praktischen Ausführung des Verfahrens dieser Erfindung müssen die Reaktionsbedingungen sorgfältig gesteuert werden. Hierbei ist als besonders wichtige Reaktionsbedingung die Reaktionstemperatur unterhalb

— 20°C, vorzugsweise bei -45°C bis —25°C, während der Umsetzung zu halten. Weiterhin ist bei der Bildung der Imonoätherverbindung durch Zugabe von absolutem Methanol zu der Iminohalogenidverbindung die

bo Temperatur vorzugsweise bei Temperaturen bei — 70°Cbis —45°C zu halten.

Wenn das Verfahren zur Umsetzung nach dieser Erfindung bei den vorsiehend angegebenen Temperaturen durchgeführt wird, tritt die Bildung des 7/?-Methoxyepimeren kaum ein oder aber die Bildung des 7/?-Me-

thoxyepimeren — falls diese eintritt — ist sehr geringfügig im Vergleich zum vorstehend beschriebenen bekann- j/|

ten Verfahren und es verursacht keine Schwierigkeit. Andererseits, wenn die Temperaturen höher als —20°C i|!

hi liegen, wird die 7 /?-Epimerisation sehr schnell beschleunigt. Zum Beispiel, wenn die Reaktion für eine Stunde bei !-f

— 15°C bis —12°C erfolgt, ist eine Beimengung von 25% der 7 /y-Methoxyverbindung unvermeidbar (d.h. jii gemessen durch die Bildung von 7/-Bromaceiamido-7 A-methoxycephalosporansäurederivat, wie durch Be- ijj Stimmung mittels kernmagnetischer Resonanzspektra nachgewiesen worden ist). S|

Wenn die Reaktion bei Temperaturen unterhalb von —40⁰C unter Verwendung der Iminohalogenidverbindung als Ausgangsmaterial durchgeführt wird, erfolgt die Bildung der Iminoätherverbindung mit der Formel

OCH₃

OCH₃

R₁OOC(CH₂)JC=N-J /^S\ N-N

Ν—Ν

COOR₂ I ίο

CH₃

worin Ri und R₂ die gleiche Bedeutung wie in der vorstehend genannten Formel besitzen.

Die Verbindung kann leicht durch Fortsetzen der Umsetzung bei der gleichen Temperatur isoliert werden oder durch Erhöhung der Reaktionstemperatur auf etwa —25°C. Die Verbindung in dem Reaktionssystem kann leicht in das gewünschte 7 ^-Amino-7 Λ-methoxycephalosporansäurederivat der Formel durch Methanolyse überführt werden.

Die Umsetzung gemäß dieser Erfindung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt, z. B. in Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, welche kein Wasser enthalten. Die Umsetzung kann unter etwa neutraler Bedingung ausgeführt werden, kann jedoch durch Gegenwart einer Säure beschleunigt werden.

Die so gebildete gewünschte Verbindung kann aus dem Reaktionsgemisch durch Dispergieren des Reaktionsgemisches, welches üblicherweise unterhalb —20⁰C abgekühlt vorliegt, in einer gekühlten basischen wässerigen Lösung, z. B. wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Abtrennen und Trocknen der organischen gebildeten Schicht und Chromatographieren des erhaltenen Rückstandes erhalten werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind als Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener Derivate der Aminogruppe in der 7-Position brauchbar. Durch Umsetzung der erhaltenen Verbindungen dieser Erfindung mit einem Acylierungsmittel bei Temperaturen unterhalb — 20⁰C können 7 /?-Acylamino-7 Λ-methoxycephalosporansäurederivate erhalten werden ohne Auftreten der Epimcisation in der 7-Position. Unter diesen 7_/?-Acylamino-7 A-methoxycephalosporansäurederivaten befinden sich einige Verbindungen, die ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität aufweisen, wobei semisynthetische 7 Λ-Methoxycephalosporine eingeschlossen sind und auch gewisse Zwischenprodukte für die Herstellung semisynthetischer 7 a-Methoxycephalosporine mit ausgezeichneter antimikrobieller Aktivität dazugehören. Beispielsweise die 7 /?-Bromacetamido-7 Λ-methoxyce 'halosporansäurederivatemitder Formel

OCH₃
BrCH₂CONH-J /^S\ Ν—Ν

O I Ν—Ν

COOR₂ I

CH₃

worin R₂ die gleiche schon genannte Bedeutung hat, erhalten durch Verwendung von Bromacetylhalid als Acylierungsmittel in der vorstehenden Reaktion, sind besonders wichtig als Zwischenprodukte, denn es ist sehr einfach in derartigen Verbindungen, das Bromatom durch andere verschiedene Atomgruppen zu ersetzen.

Nun wird das Verfahren dieser Erfindung weiter im einzelnen durch die folgenden Beispiele verdeutlicht:

Referenzbeispiel 1
(Herstellung des Iminoäthers)

In ein Gemisch aus 5 ml Aceton und 5 ml Dichlormethan wurden 472 mg 7₍o^>-(4-Carboxybutyramido)-7 <vmethoxy-3-(l-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-z/³-cephem-4-carbonsäure (1) suspendiert. Es wurden dann 388 mg Diphenyldiazomethan hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde über Nacht über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurden 804 mg Bis(diphenylmethyl)ester (2) der Verbindung (1) erhalten. Der Ester (2) wurde in 8 ml wasserfreiem Dichlormethan aufgelöst. Aufeinanderfolgend wurden 243 μΙ wasserfreies Pyridin und 416 mg Phosphorpcntachlorid zu der Lösung unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wurde einige Minuten bei der gleichen Temperatur und dann für 1.5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde auf —70⁰C bis —60°C abgekühlt. Dann wurde tropfenweise 1 ml absolutes Methanol zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, das erhaltene Gemisch wurde noch 1.5 Stunden t>o bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde nach Zugabe von 1,65 ml Pyridin zu dem Gemisch bei — 70⁰C bis —60°C das erhaltene Reaktionsgemisch in Eiswasser dispergiert. Die gebildete organische Schicht wurde jeweils zweimal mit Wasser, 1 normaler Chlorwasserstoffsäure und Wasser aufeinanderfolgend gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung von 13 g Silikagel unterworfen. Es wurden b5 402 mg öliges 7 a-Methoxy-7_/5'-(1-niethoxy-4-diphenylmelhyloxycarbonylbutyliden)aniino-3-(l-methyl-l H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-//^J-cephem-4-carbonsäurediphcnylmethylester aus den Fraktionen, eluiert mit einem 19:1 Gemisch aus Benzol und Äthylacctal, erhalten.

ξ! Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCIj)

ff <J(ppm): 1,94(111,2H₁-CH₂CH₂CH₂-)

⁵ 2,48 (t, J = -7Hz, 2H₁-OCOCH₂-)

/ OCH₃ j

2,62 \t, J = -7Hz, 2H₁-CH₂-C = N-]

¹⁰ 3,42 (s, 3 H, C₇-OCH₃)

(

( ₂

> 3,69 Is, 3 H, — C=N

£^;i 3,78 s, 3 H, N-CH₃

(s, IH, —O —CH

Beispiel 1

In 8 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 804 mg des Esters (2). erhalten im Referenzbeispiel 1, nämlich 7_/<?-(4-Diphenylmethyloxycarbonylbutyramido)-7 «-methoxy-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-
^-cehphem^-carbonsäurediphenylmethylester aufgelöst. Unter Eiskühlung wurden 243 μΐ wasserfreies Pyridin

und 416 mg Phosphorpentachlorid zu der Lösung hinzugefügt und nach einigen Minuten wurde das Eiswasserbad entfernt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgeführt. Danach wurde zu dem gebildeten Reaktionsgemisch tropfenweise 1 ml absolutes Methanol bei -70⁰C bis -60⁰C hinzugefügt, wobei die Iminoätherverbindung gebildet wurde. Nach beendeter Zugabe von Methanol wurde das erhaltene Gemisch 1,5 Stunden bei -30⁰C bis -25°C durchgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in kalter wässeriger

Natriumhydrogencarbonatlösung dispergiert. Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 368 mg karamelartiger 7/?-Amino-7 i*-methoxy-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-S-yOthiomethyl-^-cephem^-carbonsäurediphenyl-methvlester aus den Fraktionen, die mit einem Gemisch 4 :1 aus Benzol und Äthylacetat eluiert wurden,

erhalten.

Kernmagnetisches Resonanzspektrum( CDCb):

<5(ppm): 3,49 (s, 3 H, C₇-OCH₂)

3,82 s, 3 H, N-CH₃

4,84(s, IH, C₆-H)

6,93 is, IH,—OCh]

Beispiel 2

a) In 8 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 804 mg des Esters (2), erhalten im Referenzbeispiel 1, nämlich 7_/i'-(4-Diphenylmethyloxycarbonylbutyramido)-7Ä-methoxy-3-(l-methyl-l H-tetrazo!-5-yl)-thiomethylz/³-cephem-4-carbonsäurediphenybnethylester aufgelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad abge-

kühlt. Zu der so abgekühlten Lösung wurden 243 μΙ wasserfreies Pyridin und 416 mg Phosphorpentachlorid

hinzugefügt. Nach einigen Minuten wurde das Eiswasserbad entfernt, das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch, welches das gebildete Iminohalogenid enthielt, wurde auf —70⁰C bis -60"C abgekühlt. 1 ml absolutes Methanol wurde zu dem Reaktionsgemisch unter Durchrühren dazugegeben. Das Gemisch wurde dann b^< -40''C bis -25°C für 1,5 Stunden gehalten und

in einer kalten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung dispergiert. Die gebildete organische Schicht

wurde abgetrennt, mit kalter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Dann wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach 30 Minuten wurde das Trocknungsmittel abfiltriert.

b) (Weiterverarbeitungsbeispiel)

Zu dem Filtrat, welches 7/?-Amino-7 rt-methoxv-3-(1-methyl-l H-tetra/ol-5-yi)thioniclhyl-J^!-ccphcni-4-carbonsäurediphenylmethylester enthielt, der eine der erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen ist, wurden tropfenweise 158 mg Bromacetylchlorid bei einer Temperatur unter — 20"C hinzugefügt. Nach ■-> einigen Minuten wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser dispcrgiert, die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt und mit 1 normaler Chlorwasscrstoffsaure und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdesiilliert. der Rückstand wurde mit Benzol aufgenommen und einige Minuten stehen gehissen, wodurch farblose Kristalle aiHk'len. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Benzol gewaschen. Ks wurden 7 ,y-Bromacetamiclo· κι 7 rt-methoxy-3-)l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-z/^J-cephem-4-carbonsäurcdiphenylmcthylestcr erhalten. Nach dem Trocknen des Produktes über Nacht über Phosphorpentoxid wurden 583 mg der gewünschten Verbindung erhalten.

Schmelzpunkt: 146-147 ⁰C r> '!{·

f (unter Zersetzung)

Elementaranalyse für CiO^N₆OsBr ■ C₀Hf₅:

Berechnet: C 53,11, H 4,32, N 11,61. Br 11,04%, Gefunden: C 53,02, H 4,43, N 11,36, Br 10,92%.

Bestimmung von Benzol durch Gaschromatographie:
Berechnet 10,79% "
Gefunden: 10,62% 2>

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI3):

ö"(ppm): 3,57(s, 5 H, — OCH₃, C₂-H)

/ \

3,78 s, 3 H, N-CH₃

3,88(s, 2 H, BrCH₂CO-)

4,04(s, IH, C₆-H)

4,35 (q, 2 H, C₃-CH₂S-)

6,92 I s, IH, —OCH )

T

7,36

m, 17 H, C(C₆Hj)₂₅-NH₂,

Beispiel 3

In 6,5 ml Dichlormethan wurden 655 mg (1 Millimol) 7 *-Methoxy-7/?-(4-methoxy-d3-carbonylbutyramido)-3-(l-methyl-1 H-tetrazo!-5-y!)thiomethyl-zi³-cephern-4-carhonsäiiredinhenylmethylester aufgelöst. Nach Zugabe von 242 μΐ (3 Millimole) Pyridin und 416 mg (2 Millimole) Phosphorpentachlorid unter Eiskühlung wurde das Gemisch 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Zu dem Reaktionsgemisch, welches das so gebildete Iminohalogenid enthielt, wurden 242 μΐ (3 Millimole) Pyridin bei —60°C bis —50⁰C und dann 1 ml 55 *■ (26,4 Millimole) absolutes Methanol tropfenweise zu dem Gemisch bei einer Temperatur unterhalb —6O⁰C hinzugefügt, wobei der Iminoäther gebildet wurde. Die gebildete Lösung wurde 1,5 Stunden bei —30°C bis —25°C durchgerührt, (zum Vergleich wurde das Beispiel 3 wiederholt, jedoch wurde abweichend im Falle (b) eine Stunde bei —20°C bis —17°C durchgerührt und im Falle (c) wurde eine Stunde bei -15⁰C bis —12°C durchgerührt), wobei der gebildete Iminoäther einer Methanolyse unterworfen wurde, um 7 /?-Amino-7 Λ-methoxy-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-^³-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester zu bilden, welcher ebenfalls eine erfindungsgemäß herstellbare Verbindung ist Das Reaktionsgemisch, welches die gewünschte Verbindung enthielt, wurde erneut abgekühlt, 133 ml (16,47 Millimole) Pyridin wurden bei —70⁰C bis —60°C dazugegeben, dann wurden 1,56 ml (18,8 Millimole) Bromacetylchlorid tropfenweise zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur hinzugefügt Es wurde einige Stunden durchgerührt Dann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser dispergiert Die gebildete organische Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit kaltem Wasser und einmal mit kalter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung, dreimal mit kaltem Wasser und dann einmal mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock-

net. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel und Benzol unterworfen. Entwickelt wurde mit Benzol, cluicrt wurde mit einem 9 : 1 Gemisch aus Benzol und Äthylacetat. Aus dem Elual wurde karamelartiger 7/?-Bromacelamido-7 rt-methoxy-3-(1-methyl-1 H-tetra7.ol-5-yl)thiomcthyl-Jⁱ-cephcm-4-carbonsaurediphenylmethylester
erhalten.

Für das Beispiel wurde die Ausbeute des gewünschten Produktes und der Gehalt an 7/y-Epimeren durch kernmagnetische Resonanzspektralanalyse für die vorstehenden 3 Ausführungen bei verschiedenen Reaktionstemperaturen und Reaktionszeiten bestimmt. Die Iminoäthcrumsetzung ist in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

Iminoiilherurnsei/ungsicmpcrauir Reaktionszeit 7/y-Epimercs Ausbeu-

in Stunden in, % \c

(a)-30° C bis	-25° C	1,5	<5	85
(b)-200C bis	-17"C	1,0	10	78
(c)-15° C bis	-12°C	1.0	25	79

Die gewünschte Verbindung wurde im Falle (a) durch Umkristallisieren des in der vorstehenden Tabelle mit (a) bezeichneten Produktes mit einem Schmelzpunkt 138 bis 140°C(unter Zersetzung) erhalten.

Referenzbeispiel 2
(Herstellung des Iminohalogenids)

In 1,3 ml wasserfreies Dichlormethan wurden 130,4 mg 7 A-Methoxy-7_/o'-(4-methoxycarbonylbutyramido)-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-z/³-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester aufgelöst. Unter Eiskühlung wurden 24 μΐ Pyridin und 45,8 mg Phosphorpentachlorid aufeinanderfolgend zu der Lösung zugefügt. Nach einigen Minuten wurde das Gemisch 1.5 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit wasserfreiem Benzol extrahiert. Unlösliche Anteile wurden von dem Extrakt abfiltriert. Die erhaltene Benzollösung wurde zur Trockne unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde karamelartiger 7 ^-(l-Chlor-4-methoxycarbonylbutyliden)amino-7A-methoxy-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-/f^J-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten. Die Menge des so erhaltenen Produktes betrug 110 mg.

Kemmagnetisches Resonanzspektrum (CDCI₃):

<5(ppm): 2,00 (m, 2 H, — CH₂CH₂CH₂-) 2,40 (t, J = -7Hz₁-OCOCH₂-)

2,81 U, J = ~7Hz, -CH₂C=N-

3,62 (s, 3 H, —OCH₃ in der Seitenkette)
3,82(s, 3 H, >N —CH₃)
5,07(s, IH, C₆-H)
5,32 (s, 3 H, C₇—OCH₃)

6,90 is, IH,-OCHI

Referenzbeispiel 3
(Herstellung des Iminoäthers)

In 1 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 100 mg 7/?-(1-Chlor-4-methoxycarbonylbutyliden)amino-7a:- methoxy-3-(l-methyl-l H-tetrazol-S-ylJthiomethyl-^-cephem^-carbonsäurediphenylmethylester, (nach Referenzbeispiel 2 hergestellt), aufgelöst Es wurde 0,5 ml absolutes Methanol zu der Lösung bei einer Temperatur unter —60⁰C hinzugefügt Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser, welches Natriumhydrogencarbonat enthielt, dispergiert und mit Dichlormethan extrahiert Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und einer Silikagelsäuienchromatographie unterworfen. Aus den Fraktionen, eluiert mit einem 9 :1 Gemisch aus Benzol und Äthylacetat wurden 80 mg öliger 7 *-Methoxy-7 /?-(l-methoxy-4-methoxycarbonylbutyliden)amino-3-(l-methyl-l H-tetrazol-S-yO-thiomethyl-^-cephem-^arbonsäurediphenylmethylester
erhalten. Kemmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃):

<5(ppm): 1,94 (m, 2 H, —CH₂CH₂CH₂-)

2,36 (t, J =~7Hz, 2 H,—OCOCHj-)

2,62 [t, J =~7Hz, 2 H, -CH₂C = N-3,42 (s, 3 H, C₇-OCH₃)
3,64 (s, 3 H,— COOCH₃)
OCH₃ \

3,69

s, 3H₁-C = N-/

3,78 s, 3 H, N-CH₃ \ /

4,98(s, IH₁C₆-H) 6,92( s, IH, -OCH )

20

Beispiel 4

In 1 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 100 mg 7/?-(lChlor-4-methoxycarbonylbutyliden)amino-7 Λ-methoxy-3-(1-methyl-1 H-tetrazol-S-ylJthiomethyl-J^cephem^-carbonsäurediphenylmethylester, (hergestellt im Referenzbeispiel 2), aufgelöst. Nach Zugabe von 0,5 ml absolutem Methanol zu der Lösung bei einer Temperatur unter —60°C wurde das Gemisch 1,5 Stunden bei -70"C bis —60^cC durchgerührt, wobei der Iminoäther gebildet wurde. Dann wurde das Gemisch bei —30⁰C bis -25⁰C für 1,5 Stunden gehalten, um die Reaktion durchzuführen. Das Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel 1 angegeben, behandelt. Es wurden 75 mg 7 ß-Amino-7 A'-methoxy-3-(l-methyl-l H-tetrazol-S-ylJthiomethyl-^-cephem^-carbonsäurediphenylrnethylester
erhalten.

Die Werte des kernmagnetischen Resonanzspektrums stimmten mit jenen Werten überein, die für die Verbindung im Beispiel 1 ermittelt werden.

50

Claims (1)

1. Patentanspruch:
   Verfahren zur Herstellung von 7 /-Amino-yrt-methoxycephalosporansäurederivaten mit der Formel

   OCH₃

   H₂N-J /^S\ Ν—Ν

   J-N J-CH₂-S-/ I

   O I N — N

   COOR₂ I

   CH₃