JPS5811861B2 - ピペリジンユウドウタイノシンキセイゾウ - Google Patents
ピペリジンユウドウタイノシンキセイゾウInfo
- Publication number
- JPS5811861B2 JPS5811861B2 JP49100278A JP10027874A JPS5811861B2 JP S5811861 B2 JPS5811861 B2 JP S5811861B2 JP 49100278 A JP49100278 A JP 49100278A JP 10027874 A JP10027874 A JP 10027874A JP S5811861 B2 JPS5811861 B2 JP S5811861B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound represented
- general formula
- pyridine
- quaternary ammonium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式
で表わされる1−(3−(4−フルオロベンゾイル)プ
ロピルツー4−ハイドロキシ−4−(4−クロロフェニ
ル)ピペリジン(ハロペリドール)の新規な製造法に関
する。
ロピルツー4−ハイドロキシ−4−(4−クロロフェニ
ル)ピペリジン(ハロペリドール)の新規な製造法に関
する。
本発明は、向精神薬としてきわめて有用なハロペリドー
ルを工業的に有利に製造する方法を提供することにある
。
ルを工業的に有利に製造する方法を提供することにある
。
N−ベンジル−第四級アンモニウム塩の脱ベンジル化法
については、例えば、テトラヘドロン、レターズ、19
69635にアルカリ性媒体中タオフェノールの存在に
よって有利に脱ベンジル体を得るとの報告がある。
については、例えば、テトラヘドロン、レターズ、19
69635にアルカリ性媒体中タオフェノールの存在に
よって有利に脱ベンジル体を得るとの報告がある。
本発明者等は之等とは全く異なり、N−ベンジル−第四
級アンモニウム塩が、アミンと加熱することによって容
易に脱ベンジル化される事を見出し、本発明を完成する
に至ったものである。
級アンモニウム塩が、アミンと加熱することによって容
易に脱ベンジル化される事を見出し、本発明を完成する
に至ったものである。
本性を用いることによりチオフェノールの悪臭や、カセ
イソーダ等の劇物取扱の煩等の不利を避けることができ
、本発明の工業的な効果は多大である。
イソーダ等の劇物取扱の煩等の不利を避けることができ
、本発明の工業的な効果は多大である。
本発明方法によって式(1)の化合物を得るためには、
一般式 〔式中Xは酸素または−0−CH2CH2−O−を、Y
はハロゲンまたは活性エステル残基を示す。
一般式 〔式中Xは酸素または−0−CH2CH2−O−を、Y
はハロゲンまたは活性エステル残基を示す。
〕で表わされる第四級アンモニウム塩を有機第三級アミ
ンないしはピリジン塩基と共に加熱し、Xがエチレンケ
タールである場合には、ついで加水分解すればよい。
ンないしはピリジン塩基と共に加熱し、Xがエチレンケ
タールである場合には、ついで加水分解すればよい。
有機第三級アミンないしピリジン塩基としては、トリエ
チルアミン、トリーn−プロピルアミン等のアルキルア
ミン、N−メチルピペリジン、N−ブチルモルホリン等
の飽和異項環状アミン、ジメチルアニリン、ジエチルア
ニリン等の芳香族アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、キノリン等の異項芳香族アミン、トリエチレンジア
ミン、1,8−ジアザビシクロ(5,4゜0〕ウンデセ
ン−7(DBU)、1,5−ジアザビシクロ(4,3,
0)ノネン−5(DBN)等の縮合異項項アミンが用い
られる。
チルアミン、トリーn−プロピルアミン等のアルキルア
ミン、N−メチルピペリジン、N−ブチルモルホリン等
の飽和異項環状アミン、ジメチルアニリン、ジエチルア
ニリン等の芳香族アミン、ピリジン、ピコリン、ルチジ
ン、キノリン等の異項芳香族アミン、トリエチレンジア
ミン、1,8−ジアザビシクロ(5,4゜0〕ウンデセ
ン−7(DBU)、1,5−ジアザビシクロ(4,3,
0)ノネン−5(DBN)等の縮合異項項アミンが用い
られる。
これら有機第三級アミンないしピリジン塩基は単独に用
いてもよく、また所望によっては任意の二種以上を混合
して用いる事もでき、さらに溶媒を兼ねて多量に用いて
もよい。
いてもよく、また所望によっては任意の二種以上を混合
して用いる事もでき、さらに溶媒を兼ねて多量に用いて
もよい。
使用するアミンの量は、式(I)の第四級アンモニウム
塩に対して等モルの使用で充分であるが、有利には1.
2乃至2当量使用するとよい。
塩に対して等モルの使用で充分であるが、有利には1.
2乃至2当量使用するとよい。
上述の様にアミンが溶媒を兼ねる時は此の限りではない
。
。
本発明の脱ベンジル反応は、反応を妨げない様な一般的
な溶媒を媒体として用いる事もさしつかえない。
な溶媒を媒体として用いる事もさしつかえない。
溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパツール
、ブタノール等のアルコール類、モノグライム、ジグラ
イム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、灯油
等の飽和炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキサイド、ヘキサメチルホスホロアミド等の極性
非プロトン性溶媒、水等があげられ、これらの中単独若
しくは任意の溶媒の混合物が用いられる。
、ブタノール等のアルコール類、モノグライム、ジグラ
イム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン、灯油
等の飽和炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキサイド、ヘキサメチルホスホロアミド等の極性
非プロトン性溶媒、水等があげられ、これらの中単独若
しくは任意の溶媒の混合物が用いられる。
反応温度は、50〜200℃の範囲で任意に選択するこ
とが出来るが、100〜150℃が有利である。
とが出来るが、100〜150℃が有利である。
反応時間は、通常2乃至24時間で充分であり、更に詳
しくは5〜15時間が好適である。
しくは5〜15時間が好適である。
反応終了後は通常の手段によって目的物を単離し、Xが
エチレンケタールである場合には、常法により、パラト
ルエンスルホン酸、塩酸などの酸で加水分解を行ない、
化合4m1)を得る。
エチレンケタールである場合には、常法により、パラト
ルエンスルホン酸、塩酸などの酸で加水分解を行ない、
化合4m1)を得る。
かくして得られる化合物(I)は、所望により、塩酸塩
、硫酸塩、修酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩などの
酸付加塩に導きうる。
、硫酸塩、修酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩などの
酸付加塩に導きうる。
実施例 1
1−ベンジル−1−(4−(4−フルオロフェニル)−
4,4−エチレンジオキシブチルシー4−ハイドロキシ
−4−(4−クロロフェニル)ピペリジニウム・アイオ
ダイド12.7g、トリエチレンジアミン4.5g、ジ
メチルホルムアミド50−を混合し、5時間還流加熱す
る。
4,4−エチレンジオキシブチルシー4−ハイドロキシ
−4−(4−クロロフェニル)ピペリジニウム・アイオ
ダイド12.7g、トリエチレンジアミン4.5g、ジ
メチルホルムアミド50−を混合し、5時間還流加熱す
る。
氷片上に注加し、クロロホルムを加えて析出物をとかし
たのち、有機層を分取し、水洗、乾燥し涙過する。
たのち、有機層を分取し、水洗、乾燥し涙過する。
クロロホルム留去後、ジメチルホルムアミドを留去し、
残留油状物にエーテル−ヘキサンを加えて冷却すると、
融点124〜126℃の結晶6.6g(79%)を得た
。
残留油状物にエーテル−ヘキサンを加えて冷却すると、
融点124〜126℃の結晶6.6g(79%)を得た
。
本市ケタール体、■−(4−(4−フルオロフェニル)
−4,4−エチレンジオキシフチル)−4−ハイドロキ
シ−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン1gをとり
、パラトルエンスルホン酸0.9gと共にアセトン40
m1に溶解し、室温で24時間放置後2N炭酸ナトリウ
ム水溶液中に注加する。
−4,4−エチレンジオキシフチル)−4−ハイドロキ
シ−4−(4−クロロフェニル)ピペリジン1gをとり
、パラトルエンスルホン酸0.9gと共にアセトン40
m1に溶解し、室温で24時間放置後2N炭酸ナトリウ
ム水溶液中に注加する。
水層をエーテルにて数回抽出し、エーテル除去後、クロ
ロホルム−エーテルで再結晶すれば、融点149〜15
1℃の1−(3−(4−フルオロベンゾイル)フロビル
〕−4−ハイドロキシ−4−(4−クロロフェニル)ピ
ペリジン0.65g(72%)を得た。
ロホルム−エーテルで再結晶すれば、融点149〜15
1℃の1−(3−(4−フルオロベンゾイル)フロビル
〕−4−ハイドロキシ−4−(4−クロロフェニル)ピ
ペリジン0.65g(72%)を得た。
実施例1のケタール体は次のa〜cの方法によっても容
易に調製される。
易に調製される。
(a)1−ベンジル−1−(4−(4−フルオロフェニ
ル)−4,4−エチレンジオキシブチルシー4−ハイド
ロキシ−4−(4−クロロフェニル)ピペリジニウム・
アイオダイド127gをピリジン100m1と還流加熱
した。
ル)−4,4−エチレンジオキシブチルシー4−ハイド
ロキシ−4−(4−クロロフェニル)ピペリジニウム・
アイオダイド127gをピリジン100m1と還流加熱
した。
13時時間域圧でピリジンの殆どを留去し、残査を水に
注加後、クロロホルムにて抽出した。
注加後、クロロホルムにて抽出した。
抽出液を水洗、乾燥後、クロロホルムを留去し、残留油
状物にエーテル−ヘキサンを加えて冷却すると、ケター
ル体6.3gを得た。
状物にエーテル−ヘキサンを加えて冷却すると、ケター
ル体6.3gを得た。
水晶のTLC,IRNMR等は実施例1の結果と全く一
致した。
致した。
(b)上記(a)におけるピリジンの代りに、DBU(
1,8−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデセン−7
)6g、ジメチルホルムアミド50m1を用い加熱還流
10時間した。
1,8−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデセン−7
)6g、ジメチルホルムアミド50m1を用い加熱還流
10時間した。
以下(a)と同様に処理して、ケタール体6.6g (
78,5%)を得た。
78,5%)を得た。
(C) 上記(b)におけるDBUの代りに、DBN
(15−ジアザビシクロ(4,3,0)ノネン−5)5
gを用いて同様の反応を行い、ケタール体6.9gを得
た。
(15−ジアザビシクロ(4,3,0)ノネン−5)5
gを用いて同様の反応を行い、ケタール体6.9gを得
た。
実施例 2′
1−(3−(4−フルオロベンゾイル)プロピルシー1
−ベンジル−4−(4−クロロフェニルツー4−ハイド
ロキシピペリジニウム・アイオダイド11.88g、ピ
リジン50m1、ジメチルアニリン4.84gを13時
間還流加熱後、氷中に注加しクロロホルムで抽出後、水
洗乾燥し、ついでクロロホルムを留去する。
−ベンジル−4−(4−クロロフェニルツー4−ハイド
ロキシピペリジニウム・アイオダイド11.88g、ピ
リジン50m1、ジメチルアニリン4.84gを13時
間還流加熱後、氷中に注加しクロロホルムで抽出後、水
洗乾燥し、ついでクロロホルムを留去する。
暗黒色半固体にクロロホルム−エーテルを加えれば1−
(3−(4−フルオロヘンソイル)フロビル)−4−(
4−クロロフェニル)−4−ハイドロキシ−ピペリジン
6.6gを得る。
(3−(4−フルオロヘンソイル)フロビル)−4−(
4−クロロフェニル)−4−ハイドロキシ−ピペリジン
6.6gを得る。
水晶をクロロホルム−エーテルより再結晶すると、融点
149〜151℃を示す。
149〜151℃を示す。
収量5.90g(78,6%)。
実施例 3
実施例2においてピリジン50T1ジメチルアニリン4
.84gの代りに、ピリジン100m1を用いて同様に
処理し、5.20g(69,3%)のハロペリドールを
得た。
.84gの代りに、ピリジン100m1を用いて同様に
処理し、5.20g(69,3%)のハロペリドールを
得た。
実施例 4
実施例2においてピリジン50rnj!、ジメチルアニ
リン4.84gの代りにDBN5g 、DMFlo。
リン4.84gの代りにDBN5g 、DMFlo。
mlを用い、還流加熱5時間後同様に処理し、ハロペリ
ドール6.55g(87,2%)を得た。
ドール6.55g(87,2%)を得た。
なお、上記実施例に用いられた原料物質たる1−ベンジ
ル−1−(4−(4−フルオロフェニル)−4,4−エ
チレンジオキシブチルシー4−ハイドロキシ−4−(4
−クロロフェニル)ピペリジニウム・アイオダイド(融
点208〜210℃)は、4−(4−フルオロフェニル
)−4,4−エチレンジオキシブチルクロライド(また
はブロマイド)と1−ベンジル−4−(4−クロルフェ
ニル)−4−ハイドロキシピペリジンとをヨウ化カリウ
ムの存在下に反応させることによって得ちれ、又1−ベ
ンジル−1−C3−(4−フルオロベンソイル)フロビ
ル)−4−(4−10ルフエニル)−4−ハイドロキシ
ピペリジニウム・アイオダイド(融点185〜186℃
)は、相当するエチレンケタールの加水分解によって得
られる。
ル−1−(4−(4−フルオロフェニル)−4,4−エ
チレンジオキシブチルシー4−ハイドロキシ−4−(4
−クロロフェニル)ピペリジニウム・アイオダイド(融
点208〜210℃)は、4−(4−フルオロフェニル
)−4,4−エチレンジオキシブチルクロライド(また
はブロマイド)と1−ベンジル−4−(4−クロルフェ
ニル)−4−ハイドロキシピペリジンとをヨウ化カリウ
ムの存在下に反応させることによって得ちれ、又1−ベ
ンジル−1−C3−(4−フルオロベンソイル)フロビ
ル)−4−(4−10ルフエニル)−4−ハイドロキシ
ピペリジニウム・アイオダイド(融点185〜186℃
)は、相当するエチレンケタールの加水分解によって得
られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中Xは酸素または−0−CH2CH2−O−をYは
ハロゲンまたは活性エステル残基を示す。 〕で表わされる第四級アンモニウム化合物を、有機ご第
三級アミンないしはピリジン塩基と接触させて脱ベンジ
ル化反応に付すことを特徴とする、一般式 〔式中Xは前記と同義である。 〕で表わされる化合物の製造法。 2 一般式 〔式中Xは−0−CH2CH2−0−を、Yはハロゲン
または活性エステル残基を示す。 〕で表わされる第四級アンモニウム化合物を、有機第三
級アミンないしはピリジン塩基と接触させて脱ベンジル
化反応に付し、ついで、生成する一般式 〔式中Xは前記と同義である。 〕で表わされる化合物を加水分解反応に付すことを特徴
とする、式 で表わされる化合物の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP49100278A JPS5811861B2 (ja) | 1974-08-31 | 1974-08-31 | ピペリジンユウドウタイノシンキセイゾウ |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP49100278A JPS5811861B2 (ja) | 1974-08-31 | 1974-08-31 | ピペリジンユウドウタイノシンキセイゾウ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5129485A JPS5129485A (ja) | 1976-03-12 |
JPS5811861B2 true JPS5811861B2 (ja) | 1983-03-04 |
Family
ID=14269722
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP49100278A Expired JPS5811861B2 (ja) | 1974-08-31 | 1974-08-31 | ピペリジンユウドウタイノシンキセイゾウ |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5811861B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0238371Y2 (ja) * | 1984-04-02 | 1990-10-16 | ||
JPH0332005Y2 (ja) * | 1987-04-24 | 1991-07-08 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS53131456U (ja) * | 1977-03-25 | 1978-10-18 | ||
JPS59136403A (ja) * | 1983-01-21 | 1984-08-06 | Shizuo Togo | 超硬耐摩耐衝撃工具の製造法 |
CN1075494C (zh) * | 1996-06-25 | 2001-11-28 | 汕头大学医学院 | 具有心血管活性的氟哌啶醇季铵盐衍生物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4986379A (ja) * | 1972-12-25 | 1974-08-19 |
-
1974
- 1974-08-31 JP JP49100278A patent/JPS5811861B2/ja not_active Expired
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4986379A (ja) * | 1972-12-25 | 1974-08-19 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0238371Y2 (ja) * | 1984-04-02 | 1990-10-16 | ||
JPH0332005Y2 (ja) * | 1987-04-24 | 1991-07-08 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5129485A (ja) | 1976-03-12 |
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