JPH02121925A - 腎ドーパミン様作用剤とアンジオテンシン変換酵素抑制剤の相乗作用を有する組成物 - Google Patents
腎ドーパミン様作用剤とアンジオテンシン変換酵素抑制剤の相乗作用を有する組成物Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/005—Enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
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- Animal Behavior & Ethology (AREA)
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- Public Health (AREA)
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- Epidemiology (AREA)
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、特異的な腎血管拡張活性を有するが、糸球体
濾過率(GFR)を増加させないある種の選択されたベ
ンズアゼピン化合物、すなわち、ドーパミン様剤と、ア
ンジオテンシン変換酵素(ACE)抑制剤である1種以
上の公知化合物とを組み合わせた組成物に関する。この
新規配合の医薬を含む組成物は、改善された腎機能効率
および改善された抗高血圧作用を示す。腎血漿流量(R
PF)の増加と共に、糸球体濾過率の予期しない増加が
、本発明の組合わせ製剤において測定された。
濾過率(GFR)を増加させないある種の選択されたベ
ンズアゼピン化合物、すなわち、ドーパミン様剤と、ア
ンジオテンシン変換酵素(ACE)抑制剤である1種以
上の公知化合物とを組み合わせた組成物に関する。この
新規配合の医薬を含む組成物は、改善された腎機能効率
および改善された抗高血圧作用を示す。腎血漿流量(R
PF)の増加と共に、糸球体濾過率の予期しない増加が
、本発明の組合わせ製剤において測定された。
発明の背景
GFRおよびRPFは腎機能を維持し、または改善する
2つの非常に重要なパラメーターである。
2つの非常に重要なパラメーターである。
改善された腎機能は、高血圧患者および低下した腎機能
を有する患者において有益である。糸球体濾過は、哺乳
動物の水および循環溶質の***の調節における原工程で
ある。GFRの増加は水および溶質***の増加をもたら
し、GFRの減少は水および溶質の停滞を伴う。減少し
たGFRは、急性および慢性疾患プロセスならびに外科
的および外傷損傷に付随する。GFHの喪失は、2尿症
または無泳症をもたらし、流体および溶質の停滞は尿毒
症および浮腫に至る。GFRが回復しない場合、これら
の症状は体外透析を必要とする。腎および全身系血管拡
張に影響を及ぼすと同時に、GFRを増加させうる薬剤
または薬剤組合わせ体が、***を伴ううつ血性心不全
および浮腫、外科手術またはショックを伴う急性腎不全
において特異的な利点を示すであろう。該薬剤または組
合わせ体はまた、一般に治療剤のない分野である慢性腎
不全において治療的有用性を有する。
を有する患者において有益である。糸球体濾過は、哺乳
動物の水および循環溶質の***の調節における原工程で
ある。GFRの増加は水および溶質***の増加をもたら
し、GFRの減少は水および溶質の停滞を伴う。減少し
たGFRは、急性および慢性疾患プロセスならびに外科
的および外傷損傷に付随する。GFHの喪失は、2尿症
または無泳症をもたらし、流体および溶質の停滞は尿毒
症および浮腫に至る。GFRが回復しない場合、これら
の症状は体外透析を必要とする。腎および全身系血管拡
張に影響を及ぼすと同時に、GFRを増加させうる薬剤
または薬剤組合わせ体が、***を伴ううつ血性心不全
および浮腫、外科手術またはショックを伴う急性腎不全
において特異的な利点を示すであろう。該薬剤または組
合わせ体はまた、一般に治療剤のない分野である慢性腎
不全において治療的有用性を有する。
本発明の組成物の成分は、文献中、抗高血圧活性を有す
ると記載されている。特許請求の範囲における組成物中
の腎血管拡張剤成分は、米国特許第4197297号に
記載されている。該ACE抑制剤はまた、その強力な内
因性血管縮小剤ホルモンであるアンジオテンシン■の合
成を遮断する作用によって全身系血管拡張剤として当業
者によく知られている。しかしながら、先行文献におい
ては、特許請求の範囲における出願人に公知のGFRを
高め、腎臓機能を改善する組成物および方法についての
記載はない。
ると記載されている。特許請求の範囲における組成物中
の腎血管拡張剤成分は、米国特許第4197297号に
記載されている。該ACE抑制剤はまた、その強力な内
因性血管縮小剤ホルモンであるアンジオテンシン■の合
成を遮断する作用によって全身系血管拡張剤として当業
者によく知られている。しかしながら、先行文献におい
ては、特許請求の範囲における出願人に公知のGFRを
高め、腎臓機能を改善する組成物および方法についての
記載はない。
発明の記載
この組合わせ体の腎血管拡張剤成分は、式:[式中、X
はハロゲンを意味する] で示される化合物である。
はハロゲンを意味する] で示される化合物である。
式(1)の化合物の非毒性である医薬上許容される酸付
加塩もまl;同様に、本発明の組成物および方法におい
て有用である。かかる塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸
塩、マレイン酸塩またはフマル酸塩である。塩酸塩、臭
化水素酸塩またはメチルスルホン酸塩を用いることが好
ましい。これらの塩形は、当該分野においてよく知られ
た方法により調製できる。
加塩もまl;同様に、本発明の組成物および方法におい
て有用である。かかる塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸
塩、マレイン酸塩またはフマル酸塩である。塩酸塩、臭
化水素酸塩またはメチルスルホン酸塩を用いることが好
ましい。これらの塩形は、当該分野においてよく知られ
た方法により調製できる。
式(1)の化合物が、d−1l−光学異性体に分割する
ことのできるジアステレオマーとして存在しうろことは
当業者にとって明らかである。分離された立体異性体も
また有用であり、本発明に包含される。
ことのできるジアステレオマーとして存在しうろことは
当業者にとって明らかである。分離された立体異性体も
また有用であり、本発明に包含される。
式(I)の3−ベンズアゼピン化合物は、先行文献にお
いて、高血圧を有する、またはその傾向がある患者にお
いて抗高血圧効果を有すると記載されている。該化合物
は、末梢ドーパミン様作用受容体、特に腎臓での特異的
薬剤作用により、それによって腎血液流量を増加させ、
腎血管抵抗を減少させて作用すると考えられる。本発明
の組成物中のドーパミン様作用剤の量は、その生物学的
活性の強度ならびにその薬理学的特徴により異なる。
いて、高血圧を有する、またはその傾向がある患者にお
いて抗高血圧効果を有すると記載されている。該化合物
は、末梢ドーパミン様作用受容体、特に腎臓での特異的
薬剤作用により、それによって腎血液流量を増加させ、
腎血管抵抗を減少させて作用すると考えられる。本発明
の組成物中のドーパミン様作用剤の量は、その生物学的
活性の強度ならびにその薬理学的特徴により異なる。
そのような量は、患者に有用な文献中のドーパミン様作
用剤の投与量範囲から選択される。一般に、本発明の投
与単位におけるドーパミン様作用剤の量は、約15〜5
00mgの範囲から選択される。
用剤の投与量範囲から選択される。一般に、本発明の投
与単位におけるドーパミン様作用剤の量は、約15〜5
00mgの範囲から選択される。
例えば、メチルスルホン酸塩としての6−クロロ−7,
8−ジヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−
2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼ
ピンを用いる場合、塩基相当1約25〜300mgを該
組成物において用いる。好ましくは、ドーバミン様作用
剤量は50−150mgの範囲から選択される。得られ
た組成物を1日に付き1〜6回投与する。他のドーパミ
ン様作用剤も、該化合物に匹敵するその定量的効率を考
慮し、この−日のレジュメの単位投与量に基づいて用い
ることができる。
8−ジヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−
2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼ
ピンを用いる場合、塩基相当1約25〜300mgを該
組成物において用いる。好ましくは、ドーバミン様作用
剤量は50−150mgの範囲から選択される。得られ
た組成物を1日に付き1〜6回投与する。他のドーパミ
ン様作用剤も、該化合物に匹敵するその定量的効率を考
慮し、この−日のレジュメの単位投与量に基づいて用い
ることができる。
本発明の腎機能を改善する組成物のACE抑制剤成分は
、例えば、カプトプリル(captopril)、エナ
ラプリル(ena 1apr i l)、リシノブリル
(lisinopril)およびキノグリル(quin
opril)のような当業者に公知のいずれかのかかる
標準薬剤である。該ACE抑制剤は、組成物中、その標
準投与単位内の量および医薬文献に記載されている1日
のレジュメ範囲にて存在する。カプトプリルまたはその
医薬上許容される酸付加塩の1つが、この新規組合わせ
体の好ましいACE抑制剤である。標準的には、該AC
E抑制剤は、その公知強度に依存して約1mg〜約10
0mgの範囲から選択される。投与単位中、ACE抑制
剤化合物の特に効果的な非毒性量は約5111g〜約5
0+ng、好ましくよ、l Omg−2’ 5 mgで
ある。
、例えば、カプトプリル(captopril)、エナ
ラプリル(ena 1apr i l)、リシノブリル
(lisinopril)およびキノグリル(quin
opril)のような当業者に公知のいずれかのかかる
標準薬剤である。該ACE抑制剤は、組成物中、その標
準投与単位内の量および医薬文献に記載されている1日
のレジュメ範囲にて存在する。カプトプリルまたはその
医薬上許容される酸付加塩の1つが、この新規組合わせ
体の好ましいACE抑制剤である。標準的には、該AC
E抑制剤は、その公知強度に依存して約1mg〜約10
0mgの範囲から選択される。投与単位中、ACE抑制
剤化合物の特に効果的な非毒性量は約5111g〜約5
0+ng、好ましくよ、l Omg−2’ 5 mgで
ある。
前記のように、新規組成物の活性腎血管拡張剤およびA
CE抑制剤成分は、いずれの臨界比においても使用され
るものではないが、各々、その臨床的に効果的な用量に
て用いられる。得られt;組成物は、前に記載されてお
り、かつ後記に測定されている予期せぬ相乗的GFR効
果と共に各成分の十分な範囲の生物学的活性を示す。
CE抑制剤成分は、いずれの臨界比においても使用され
るものではないが、各々、その臨床的に効果的な用量に
て用いられる。得られt;組成物は、前に記載されてお
り、かつ後記に測定されている予期せぬ相乗的GFR効
果と共に各成分の十分な範囲の生物学的活性を示す。
特異的に作用する腎血管拡張剤をACE抑制剤と組み合
わせ、各々、臨床的に許容される有効量を腎機能の改善
を必要とする患者に投与することは、単に該成分の効果
を加算する以上に、該患者の糸球体濾過率を意外にもか
つ有意に増加させることが見いだされた。前記の配合実
験においては、この予期せぬ生物学的効果を前置て報告
していない。GFHの相乗作用に加えて、該組合わせ体
はまた、腎血漿流量を増加させる。したがって、本発明
の組成物は、高血圧患者の治療において血圧を増加させ
ることなく、またはたとえそれよりも高くなるとしても
該患者の腎機能を改善するのに有用である。
わせ、各々、臨床的に許容される有効量を腎機能の改善
を必要とする患者に投与することは、単に該成分の効果
を加算する以上に、該患者の糸球体濾過率を意外にもか
つ有意に増加させることが見いだされた。前記の配合実
験においては、この予期せぬ生物学的効果を前置て報告
していない。GFHの相乗作用に加えて、該組合わせ体
はまた、腎血漿流量を増加させる。したがって、本発明
の組成物は、高血圧患者の治療において血圧を増加させ
ることなく、またはたとえそれよりも高くなるとしても
該患者の腎機能を改善するのに有用である。
先行文献において記載されている腎機能プロトコルの変
形を、この目的のため特別に組み立てた離被架−様板上
にその背後を軽く押さえつけ、訓練した麻酔を施してい
ない断食させた雌の雑種成犬における腎清掃率実験にお
いて用いた。腎機能についての化合物の効果は、有効腎
血漿流量(RPF)および糸球体濾過率を測定すること
により決定した。
形を、この目的のため特別に組み立てた離被架−様板上
にその背後を軽く押さえつけ、訓練した麻酔を施してい
ない断食させた雌の雑種成犬における腎清掃率実験にお
いて用いた。腎機能についての化合物の効果は、有効腎
血漿流量(RPF)および糸球体濾過率を測定すること
により決定した。
すべてのイヌに、実験を始める30分前、水道水500
−の経口水負荷を付与した。定量注入ポンプを用い、実
験の間を通して、該イヌに4%マンニトール−リン酸塩
緩衝溶液、pH7−4を3−7分の速度にて静脈内に注
入した。糸球体濾過率はクレアチニンの清掃率として、
有効腎血漿流量はp−アミノ馬尿酸(PAH)の清掃率
として測定した。これらの清掃率は、注入液中に0.4
%クレアチニンおよび0.08%p−アミノ馬尿酸を含
めることにより同時に測定した。クレアチニンおよびp
−アミノ馬尿酸の適当な血漿レベルは、最初の尿採集(
Ul)を開始する前に、この溶液を30分間注入するこ
とにより得られる。加えて、UI採集の15分前、リン
酸塩緩衝液の1%クレアチニン溶液1.5m12/kg
を静脈注射した。尿採集は、実験の間を通して10分間
隔にて繰り返した。膀胱を内在カテーテルを用いて空に
し、該膀胱を各採集間隔の最後に温水lO−でリンスす
ることにより、尿採集を完全に行なった。この操作につ
づいて風乾した。静脈血液試料は、各清掃期間の中間点
にて、内在カテーテルを用いて採取しIこ。
−の経口水負荷を付与した。定量注入ポンプを用い、実
験の間を通して、該イヌに4%マンニトール−リン酸塩
緩衝溶液、pH7−4を3−7分の速度にて静脈内に注
入した。糸球体濾過率はクレアチニンの清掃率として、
有効腎血漿流量はp−アミノ馬尿酸(PAH)の清掃率
として測定した。これらの清掃率は、注入液中に0.4
%クレアチニンおよび0.08%p−アミノ馬尿酸を含
めることにより同時に測定した。クレアチニンおよびp
−アミノ馬尿酸の適当な血漿レベルは、最初の尿採集(
Ul)を開始する前に、この溶液を30分間注入するこ
とにより得られる。加えて、UI採集の15分前、リン
酸塩緩衝液の1%クレアチニン溶液1.5m12/kg
を静脈注射した。尿採集は、実験の間を通して10分間
隔にて繰り返した。膀胱を内在カテーテルを用いて空に
し、該膀胱を各採集間隔の最後に温水lO−でリンスす
ることにより、尿採集を完全に行なった。この操作につ
づいて風乾した。静脈血液試料は、各清掃期間の中間点
にて、内在カテーテルを用いて採取しIこ。
尿の容量は採集時に記録した。血漿および尿の試料を、
採集後、分析するまで冷凍貯蔵した。クレアチニンおよ
びp−アミノ馬尿酸の分析は、標準自動分析法(Aut
oAnalyzer methodologies)を
用いる比色法により行なった。これらの分析は各試料に
ついて同時に行なった。ピーク強度は、電気的に同定さ
れ、「オン−ライン」テレタイプ(“on −1ine
” teletype)にて記録され、保存され、その
後適当な標品と対比してタイム・シェア−ドφコンピュ
ーター(cime−shared computer)
により数学的に分析された。データーは線状最小二乗回
帰線から計算し、系再現性および確実性を評価するため
品質管理基準を同時に分析した。
採集後、分析するまで冷凍貯蔵した。クレアチニンおよ
びp−アミノ馬尿酸の分析は、標準自動分析法(Aut
oAnalyzer methodologies)を
用いる比色法により行なった。これらの分析は各試料に
ついて同時に行なった。ピーク強度は、電気的に同定さ
れ、「オン−ライン」テレタイプ(“on −1ine
” teletype)にて記録され、保存され、その
後適当な標品と対比してタイム・シェア−ドφコンピュ
ーター(cime−shared computer)
により数学的に分析された。データーは線状最小二乗回
帰線から計算し、系再現性および確実性を評価するため
品質管理基準を同時に分析した。
腎臓を実験開始と同時に空にし、3つの対照清掃率CU
r−Us、1期)を得た。
r−Us、1期)を得た。
メチルスルホン酸塩としての6−クロロ−7,8−ジヒ
ドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2゜3.
4.5−テトラヒドロ−I H−3−ベンズアゼピンを
、1期後、胃管によりその塩基2.5.5、lOおよび
20mg/kgの投与量にて経口投与した。
ドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2゜3.
4.5−テトラヒドロ−I H−3−ベンズアゼピンを
、1期後、胃管によりその塩基2.5.5、lOおよび
20mg/kgの投与量にて経口投与した。
カプトプリルを、第6清掃率(C,)の後、同一経路に
より5.0mg/kgの投与量にて投与した。
より5.0mg/kgの投与量にて投与した。
薬剤処理後の清掃率C4−CいC,−C,、Cl0CI
2(n、I[Ij−jよび■期)は、C1とC,の間で
猶予なく、直ちに採集した。観察された薬剤処理後の総
則間は1および1.5時間であった。各処理については
、4匹のイヌを用いた。
2(n、I[Ij−jよび■期)は、C1とC,の間で
猶予なく、直ちに採集した。観察された薬剤処理後の総
則間は1および1.5時間であった。各処理については
、4匹のイヌを用いた。
化合物はすべて遊離塩基含量として秤量した。
木組合わせ体をこのプロトコルを用いて試験した結果は
、以下のとおりである。
、以下のとおりである。
第 l 表
イヌにおける有効腎血漿流量(ERPF)および糸球体
濾過率(GFR)に対するフェノルドパム林、カプトプ
リルおよび組合わせ物の効果 ERF’F GFR (n) (対照からの%) カプトプリル 5mg/kg (3) 4±3 −3±2フ
エノルドパム(F enoldopam)2.5mg/
kg (4) 34±5 −2±25.0
(8) 47±16 6±510
(4) 30±2 −1±220 (4
) 44±15 1±3フエノルドパム十カプト
プリル(5+ng/kg、p−o、)2.5mg/kg
(4) 32±6 15=t−2本5.0
(4) 56±5 11±510
(4) 71th15ネ 14±1020
(4) 93±7* 20±6**:
フエノルドバム単独と比較しI;統計的有意差 **二〇−クロロ−7,8−ジヒドロ、キシ−1−(4
−ヒドロキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−I H−3−ベンズアゼピン・メチルスルホン酸塩 前記表中のデーターは、腎血漿流量ならびに特に、糸球
体濾過率に対する本発明の組合わせ体の有意な相乗作用
を有する腎効果を示す。
濾過率(GFR)に対するフェノルドパム林、カプトプ
リルおよび組合わせ物の効果 ERF’F GFR (n) (対照からの%) カプトプリル 5mg/kg (3) 4±3 −3±2フ
エノルドパム(F enoldopam)2.5mg/
kg (4) 34±5 −2±25.0
(8) 47±16 6±510
(4) 30±2 −1±220 (4
) 44±15 1±3フエノルドパム十カプト
プリル(5+ng/kg、p−o、)2.5mg/kg
(4) 32±6 15=t−2本5.0
(4) 56±5 11±510
(4) 71th15ネ 14±1020
(4) 93±7* 20±6**:
フエノルドバム単独と比較しI;統計的有意差 **二〇−クロロ−7,8−ジヒドロ、キシ−1−(4
−ヒドロキシフェニル)−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−I H−3−ベンズアゼピン・メチルスルホン酸塩 前記表中のデーターは、腎血漿流量ならびに特に、糸球
体濾過率に対する本発明の組合わせ体の有意な相乗作用
を有する腎効果を示す。
本発明の投与単位組成物は、医薬担体に配合する標準的
製剤技法により、錠剤、トローチ、カプセルまたは懸濁
液もしくは溶液用の粉末のような投与単位形に調製され
る。例えば、前記の投与量範囲から選択された有効量の
式(I)のドーパミン様作用化合物を、有効量のACE
抑制剤と一緒にし、スクリーンし、分粒し、要すれば、
充填剤、例えば、タルク、ラクトース、白陶土、ステア
リン酸マグネシウム、寒天、ペクチン、アカシア、ゼラ
チンまたはステアリン酸と混合する。活性成分と充填剤
を混合し、ハードゼラチンカプセルに充填する。また、
該成分は、滑剤および顆粒化剤を用いて錠剤化される。
製剤技法により、錠剤、トローチ、カプセルまたは懸濁
液もしくは溶液用の粉末のような投与単位形に調製され
る。例えば、前記の投与量範囲から選択された有効量の
式(I)のドーパミン様作用化合物を、有効量のACE
抑制剤と一緒にし、スクリーンし、分粒し、要すれば、
充填剤、例えば、タルク、ラクトース、白陶土、ステア
リン酸マグネシウム、寒天、ペクチン、アカシア、ゼラ
チンまたはステアリン酸と混合する。活性成分と充填剤
を混合し、ハードゼラチンカプセルに充填する。また、
該成分は、滑剤および顆粒化剤を用いて錠剤化される。
また、液体担体、例えば、落花生油、ゴマ油、オーリプ
油または水を用いることもできる。かかる混合物は、ソ
フトゼラチンカプセルにてカプセル化されるか、または
非経口使用の滅菌等張溶液の場合、複数投与量のバイア
ルの単位にてカプセル化される。
油または水を用いることもできる。かかる混合物は、ソ
フトゼラチンカプセルにてカプセル化されるか、または
非経口使用の滅菌等張溶液の場合、複数投与量のバイア
ルの単位にてカプセル化される。
部組合わせ体が時間放出処方であることが望ましい場合
、活性成分をジステアリン酸グリセリル、ワックス、ポ
リビニルピロリドン、ゼイン、エチルセルロース、カス
トーノいワックス(castor wax)、ポリメタ
クリレート、酢rj1酪酸セルロース、架橋ポリマーフ
ィルム、例えば、不飽和ジカルボン酸とエチレン化合物
から形成されたもの、またはアクリル酸またはメタクリ
ル酸七ツマ−から形成された酸コポリマーでコーディン
グしてもよい。
、活性成分をジステアリン酸グリセリル、ワックス、ポ
リビニルピロリドン、ゼイン、エチルセルロース、カス
トーノいワックス(castor wax)、ポリメタ
クリレート、酢rj1酪酸セルロース、架橋ポリマーフ
ィルム、例えば、不飽和ジカルボン酸とエチレン化合物
から形成されたもの、またはアクリル酸またはメタクリ
ル酸七ツマ−から形成された酸コポリマーでコーディン
グしてもよい。
投与単位組成物を、正常以下の腎機能、異常に高い血圧
を有する患者、または高血圧の傾向にある患者に、通常
、−日当たり1〜6回、好ましくは一日当たり2〜4回
経口投与する。ある心臓血管系の救急状態においては、
医薬上許容される塩形の組み合わせI;化合物を食塩水
に溶かし、または懸濁させ、非経口的に投与してもよい
。本発明の抗高血圧組成物は、臨床的に許容される用量
のドーパミン様作用剤およびACE抑制剤を、各薬剤の
有効半減期および治療上のピーク効果を考慮して組み合
わされていることが認識できるであろう。ある患者の場
合、本明細書に記載の新規な治療効果を達成するには、
主治医が2つの薬剤を個々に投与することが望ましいか
もしれない。また、場合によっては、臨床的に効果的な
量の6−クロロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7
,8−ジヒドロキシ−3,4,5−テトラヒドロ−I
H−3−ベンズアゼピンメチル、ヒドロクロロチアジド
またはトリアムテレン(triameterena)を
含有する経口投与単位のような、同種または異種の化合
物からの第3の薬剤を加えてもよい。
を有する患者、または高血圧の傾向にある患者に、通常
、−日当たり1〜6回、好ましくは一日当たり2〜4回
経口投与する。ある心臓血管系の救急状態においては、
医薬上許容される塩形の組み合わせI;化合物を食塩水
に溶かし、または懸濁させ、非経口的に投与してもよい
。本発明の抗高血圧組成物は、臨床的に許容される用量
のドーパミン様作用剤およびACE抑制剤を、各薬剤の
有効半減期および治療上のピーク効果を考慮して組み合
わされていることが認識できるであろう。ある患者の場
合、本明細書に記載の新規な治療効果を達成するには、
主治医が2つの薬剤を個々に投与することが望ましいか
もしれない。また、場合によっては、臨床的に効果的な
量の6−クロロ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−7
,8−ジヒドロキシ−3,4,5−テトラヒドロ−I
H−3−ベンズアゼピンメチル、ヒドロクロロチアジド
またはトリアムテレン(triameterena)を
含有する経口投与単位のような、同種または異種の化合
物からの第3の薬剤を加えてもよい。
次に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。
実施例1
成 分 配合量、mg6−クロロ
−7,8−ジヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−2,3,1004,5−テトラヒドロ−I H−
3−ベンズアゼピンメチル−スルホン酸塩 カプトプリル lOシュークロ
ース 25硫酸カルシウム・ジ
水和物 50タルク
5ステアリン酸
3澱粉 l
O活性成分、シュークロースおよび硫酸カルシウムを混
合し、熱10%ゼラチン溶液を用いて顆粒化し、メツシ
ュに付し、乾燥した。残りの成分を混合しに後、該混合
物を錠剤に打錠する。
−7,8−ジヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−2,3,1004,5−テトラヒドロ−I H−
3−ベンズアゼピンメチル−スルホン酸塩 カプトプリル lOシュークロ
ース 25硫酸カルシウム・ジ
水和物 50タルク
5ステアリン酸
3澱粉 l
O活性成分、シュークロースおよび硫酸カルシウムを混
合し、熱10%ゼラチン溶液を用いて顆粒化し、メツシ
ュに付し、乾燥した。残りの成分を混合しに後、該混合
物を錠剤に打錠する。
該錠剤自体、または破砕された錠剤を、改善された腎機
能を必要とする患者に、−日当たり2〜4回経口投与す
る。
能を必要とする患者に、−日当たり2〜4回経口投与す
る。
実施例2
成 分 配合量、mg塩基として
の6−クロロ−7,8− ジヒドロキシ−1−(4−ヒドロキ シフェニル)−2,3,4,5−テト 50ラ
ヒドロ−IH−3−ベンズアゼピ ン・メチル−スルホン酸塩 カプトプリル 10ステアリン
酸マグネシウム 2ラクトース
200前記成分を完全に混合し、ハ
ードゼラチンカプセルに充填する。該カプセルを改善さ
れた腎機能を必要とする患者に、−日当たり2〜4回経
口投与する。
の6−クロロ−7,8− ジヒドロキシ−1−(4−ヒドロキ シフェニル)−2,3,4,5−テト 50ラ
ヒドロ−IH−3−ベンズアゼピ ン・メチル−スルホン酸塩 カプトプリル 10ステアリン
酸マグネシウム 2ラクトース
200前記成分を完全に混合し、ハ
ードゼラチンカプセルに充填する。該カプセルを改善さ
れた腎機能を必要とする患者に、−日当たり2〜4回経
口投与する。
特許出明人 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイ
ション 代 理 人
ション 代 理 人
Claims (4)
- (1)(a)非毒性、ドーパミン様作用量の式:▲数式
、化学式、表等があります▼ [式中、Xはハロゲンを意味する] で示される化合物または医薬上許容される酸付加塩と、 (b)非毒性の臨床的に活性な量のアンジオテンシン変
換酵素抑制剤とからなることを特徴とする腎機能を改善
する活性を有する投与単位形の組成物。 - (2)ドーパミン様作用化合物が6−クロロ−7,8−
ジヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン
またはその医薬上許容される酸付加塩であり、アンジオ
テンシン変換酵素抑制剤がカプトプリルである請求項(
1)記載の組成物。 - (3)ドーパミン様作用化合物がそのメチルスルホン酸
塩として存在する請求項(2)記載の組成物。 - (4)ドーパミン様作用化合物の量を約50〜150m
gから選択し、該酵素抑制剤の量を約10〜25mgか
ら選択する請求項(2)記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24588988A | 1988-09-16 | 1988-09-16 | |
US245889 | 1988-09-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02121925A true JPH02121925A (ja) | 1990-05-09 |
Family
ID=22928520
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1238313A Pending JPH02121925A (ja) | 1988-09-16 | 1989-09-13 | 腎ドーパミン様作用剤とアンジオテンシン変換酵素抑制剤の相乗作用を有する組成物 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0365134A1 (ja) |
JP (1) | JPH02121925A (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0476156B1 (en) * | 1990-04-06 | 1996-08-07 | Eisai Co., Ltd. | Solid oral preparation containing catechol compound |
JP2003521496A (ja) * | 2000-01-26 | 2003-07-15 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | Ace阻害剤−バソプレッシンアンタゴニストの組み合わせ |
US20030008860A1 (en) | 2002-05-09 | 2003-01-09 | Bakker-Arkema Rebecca Guggemos | Treatment of congestive heart failure |
JP2007536208A (ja) * | 2004-05-03 | 2007-12-13 | アステラス製薬株式会社 | 腎疾患を処置するためのプロスタグランジンe2レセプターアンタゴニストおよびレニン−アンジオテンシン系インヒビターの組み合わせ |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5615207A (en) * | 1979-07-10 | 1981-02-14 | Smithkline Corp | Antihypertensive composition having synergism |
JPS58105921A (ja) * | 1981-12-08 | 1983-06-24 | スミスクライン・ベツクマン・コ−ポレイシヨン | 共同抗高血圧剤組成物 |
-
1989
- 1989-09-11 EP EP89309201A patent/EP0365134A1/en not_active Withdrawn
- 1989-09-13 JP JP1238313A patent/JPH02121925A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5615207A (en) * | 1979-07-10 | 1981-02-14 | Smithkline Corp | Antihypertensive composition having synergism |
JPS58105921A (ja) * | 1981-12-08 | 1983-06-24 | スミスクライン・ベツクマン・コ−ポレイシヨン | 共同抗高血圧剤組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0365134A1 (en) | 1990-04-25 |
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