JPS5810577A - ２−セノイルメルカプトプロピオニルグリシンのエステル、その製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明鑓、一般式（り： （式中、Ｒはｐ−アセト・アミドフェニル基、ｐ−ブリ
ピオニルオキシカルボフェニル基または炭素数１〜４個
のオキシアルキル基好ましくはメトキシ基またはエトキ
シ基を有する０−アルキル−オキシカルボフェニル基で
ある）で表わされる２−七ノイルメルカプトプロピオニ
ルグリシンのエステル、その製造法およびそれを有効成
分とする粘液溶解作用および抗炎症作用を有する医薬組
成物に関する。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物としては、た
とえばつぎに示すものをあげることができる。

（１）ｐ−（２−セノイルメルカブトブロピオニルグリ
シロイル）安息香酸のプロピルエステル（２）ｐ−（２
−七ノイルメルカプトプロビオニルグリシνキシ）ア七
ドアミドベンゼン （８）ｏ−（２−セノイルメルカプトプ有ピオニルグリ
シロイル）安息香酸のメチルエステル（４）ｏ−（２−
セノイルメルカブトプロピオエルグリシａイル）安息香
酸のエチルエステル（５）Ｑ−（２−セノイルメルカブ
トプロビオニルグリシ！イル）安息香酸のプロピルエス
テル（６）Ｏ−（２−セノイルメルカプトプロビオニル
グリシソイル）安息香酸のブチルエステルメルカプトプ
賞ピオニルグリシンとヒドロキシベンゼンとくにグライ
コールとのエステルはすでに知られている（ヨーロッパ
特許出願第７９８３００５２．１号明細書参照）。そし
てそれら化合物は粘液溶解作用を有することが判明して
いもしかしながら、これら化合物は気管支分泌物を増加
させずすぐれた粘液溶解作用を有するが、そのいくつか
は化学的に不安定であるため、これを用いて医薬組成物
としたばあいに短期間保存搏も不快な臭気を発し、この
医薬組成物の使用者に不快感を与え、その治療上の効果
も好ましくないものとなる。この欠点は長期間保存した
り熱帯地方で用いられるばあいには助長される。さらに
これら化合物のいくつかは油状ないしはピッチ状の物質
であり、携帯および混合が困難であるという欠点も有す
る。

本発明の一般式（１）で表わされるエステルは、気管支
分泌物を増加させずすぐれた粘液溶解作用を有するとと
もに、従来のグライコールエステルと比較して非常に安
定であり、そのうえ固形の粉末状物質であるため容易に
携帯および混合が可能であるという特徴を有する。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされるエステルの製造法は
、 （ａ）　２−セノイルメルカプシプｐピオニルグリシン
に一般式（１）： ％式％（１） （式中、Ｒ′は炭素数１〜４個のアルキル基を表わす）
で表わされるアにキルク０１２ホルメートを反応させて
無水物をうる工程島 （ｂ）工程（ａ）でえられた無水物に、ｐ−とドロキシ
ベンゼンア七ドアミド、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピ
ルおよび０−ヒドロキシ安息香酸の炭素数１〜４個を有
するアルキルエステルよりなる群から選ばれたヒト誼キ
シベンゼン誘導体と反応させる工程からなる。

さらに詳細には工程（＆）において、２−セノイルメル
カブトプロビオニルグリシシと無水の有機塩基、好まし
くはトリエチルアミンまたはピリジンの当モル量を塩化
メチレン、テトラへイドロフランおよびジオキサンなど
の不活性有機溶媒に加える。この溶液を約０〜−２０°
ａの温度になるまで徐々に冷却し、前記と同じ不活性有
機溶媒に溶解したアル中ルク田しホルメートの溶液を攪
拌しながら徐々に加える。アル中ルクロ四ホルメートの
量は、好ましくは２−セノイルメルカブトブロビオニル
グリシンと当モル量である。この反応混合物を約１０〜
６０分間攪拌し、えられた無水物を単離するかまたは溶
液のままつぎの工程（ｂ）に供す０ 工程〜）に関しては、前記工程（＆）でえられた無水物
の溶液を温度約５〜−２０ａＯの温度範囲に保ち、メチ
レンタレライド、テトラヒドリ７ランおよびジオキサン
などの不活性無水有機溶媒中、とトリキシベンゼン誘導
体および無水の有機塩基（トリエチルアミン）の溶液を
加える。反応混合物を低温度（約５〜１５°０）で約１
５〜６０分間攪拌し、つづいて室温で約２〜２４時間攪
拌し続ける。この反応を水不溶性溶媒、すなわちメチレ
ンタレライド中で行なうときは、この溶液を水、希塩酸
、ついで水で洗浄し、中性とし、乾燥濃縮（真空下）す
る。また他の溶媒（たとえばテトラヒドロ７ランおよび
ジオキサン）を使用するときは、有機塩基の塩酸塩をｐ
過し真空下で溶媒を除去して濃縮し、単離する。

つぎに実施例をあげて本発明を説明するが、本発明はか
かる実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ （ｐ　−（２−セノイルメルカプトプ四ピオニルグリシ
ロキシ）安息香酸のプレビルエステルの製造法）２−セ
ノイルメルカブトプＶピオニルグリシン５．４９　（０
，０２０モル）とトリエチルアミン２．０ｇ（０，０２
０モル）をテトラヒドリ７ラン５（１１ｊに加えた。反
応混合物の温度をＯｑｏとし、テトラヒドリ７ラン１〇
−中にエチルクａｎホルメートｚ、ｚｙ　（０，０２０
モル）を溶解させた溶液を徐々に加えた。つづいてトリ
エチルアミン２．０２（０，０２０モル）、テトラヒド
ロ７ラン２０−およびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロヒル
５．６９　（０，０２０モル）よりなる溶液を徐々に加
えた。

反応液を５°Ｏで１時間、その後室温で４時間攪拌し続
けたのちＥ過した。ｐ液を乾燥し、温ヘキサンで数回抽
出し冷却すると、黄色の油状物が沈殿した。この油状物
をヘキサンから析出させた。えられた化合物はつぎの物
性を有する表題の化合物であった。

融　　　点：９４〜９５°Ｏ 薄層クロマトグラフィー分析＝（シリカゲル、トルエン
：エーテル−６０＝４０） ＨＰＬＯ分析＝（カラム：リツチソルブＲＰ１８、溶離
剤：）１２０６５、雫−１５，０Ｈ３０００Ｈ１）ＵＶ
デｆり＃−−２５４ｗａｐ ＭＭＲスペクトル分析＝　（溶媒：　ｍｏ　％δ値：ｐ
ｐｍ）１．０５　（ｔ、釦、町−へ）、１．６０　（ｄ
、甜、０Ｈ−０５）、１．７５（ｍ、鵠、う「島）、４
．２２Ｊ（１，鵠、冊−５）、４．３０（ｔ、四、ジ（
ツ）３）、４−５０　（ｑ１１ＨＳ豐棒ψ、７．１０〜
８．０３圓猟チオフエン）、７．２６〜８．１．５（＋
１１餌、芳香環）実施例２ （ｐ　−（２−セノイルメルカブトブリピオエルグリシ
ロイル）ア七ドアミドベンゼンの製造） テトラヒドロ７ラン５０−に２−七ノイルメルカプドブ
ａピオニルグリシンｓ、４ｐ　（０，０２０モル）を加
えた。反応混合物の温度を０°ＣＪとし、無水０Ｈ２”
２１０−にエチルフルロホルメート２．２２（０，０２
０モル）を溶解させた溶液を徐々に加えた。

つづいてｐ−ヒドロキシアセトアミドベンゼン３．０９
　（０，０２０モル）、トリエチルアミン２．０ｇ（０
，０２０モル）およびテトラヒドロ７ラン２０ｍ１より
なる溶液を徐々に加えた。

反応液を５００で１時間、その後室温で４時間攪拌した
のち、固形の生成物を理数し、水で洗浄してメタノール
から再結晶した。白色固形の結晶性生成物かえられた。

そのものの融点は２０３〜２０４　’Ｏであった。

薄層りｏ′Ｉｒトゲラフイー分析＝（シリカゲル、トル
エン：エーテル−６０〜４０） ＨＰＬ（ｌ析：　　（カラム：リツチロソルブＲＰ１８
、溶媒：Ｈ２Ｏ６５，０Ｈ３ＯＮ　５５．０Ｈ３０００
Ｈ１）ＵＶデテク１−−２５０　ｍｐ ｗｍｘベクトル分析：　（溶媒：Ｔｓｌ！３０、δ値：
ｐｐｍ）１．５８（ｄ、甜、囲−同一、２．１５（ｓ、
胆、００Ｃ９，４，２６（６，２Ｈ％　０Ｈ２）、４−
５６　（ｑ　ｘ　ＩＨ１君鳴り、７　、２０−７　、８
０　（＋１、鶴、芳香環）、７．２か−８，５０（ｍ、
３Ｈ１チオフエン）、？−０５（ｔｓ　　ＩＨＳｌｉＨ
Ｏ）馳）、１０．２６（−１，唱１１、１賎ｘ−ｏｏ） 式（１）で表わされる化合物の急性毒性１去痰活性１粘
液溶解活性および繊毛能動性に関する試験をつぎに示す
とおり行なった。

急性毒性試験 前記１〜６で示した式（１）で表わされる本発明の化合
物のＬＤ５０をＶｅｉｌの方法（”Ｔａ１１１Ｉｌｅａ
　ｆｏｒｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ　　　ｃａｌｃｕｌａｔ
ｉｏｎ　　　ｏｆ　　ｍｅｄｉａｎ　　ｅｆｆ＠ｃｔｉ
ｖｅ　　ｄｏｓｅ（ｌＩＤ５０　ｏｒ　ｌＣＤ５０　）
　ｙｔｌ　１ｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ　ｉｘｘ　ｔｈｅ
ｉｒ　ｕｓｅ”Ｂｉｏｍｅｔｒｉｏｓ　１２４９〜２５
３　（１９５２）　）にしたがってマウスに投与した。

えられた結果を第１表に示す。

この方法においてＮ値、Ｋ値はＭ＝に＝４とした。

第　　１　　表 去痰性活性 試験は体重２〜３ｋｐ雄のウサギを用いて行ない、エチ
ルウレタンで麻酔し、つぎに述べるＦｅｒｒｙらの方法
（Ｊ、　Ｐｈａｍ　、　ＢＦｃｐ　、　Ｔｈｅｒ、　７
５．６５．１９４１参照）にしたがって行なった。

麻酔したウサギを解剖台の上に６０度の角度であお向け
にしてしはり、気管にカニユーレを挿入した。おのおの
のカニユーレを温度６６〜６８°０１８０％の一定湿度
の空気を一定量の割合で供給する空気供給器に連結した
。またカニユーレを目盛りつきシリンダーに取付け、気
管支分泌物を集めた。実験動物を自発的に呼吸させるこ
とで、正常の呼吸に見合う空気呼吸量で呼吸できるよう
にさせた。カニユーレの挿入の１時間後に、−前記６つ
の化合物を２０〜４０ｍｙの水に溶、解、してえられる
溶液を経口投与（胃チューブによる）した。１つの化合
物につき５匹の実験動物に投与した。対照のため８匹の
実験動物に水だけを与えた。分泌物の量は投与１時間後
、２時間後および４時間後に測定したｉ結果を第２表に
示す。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物の去痰性活性はあまり
期待できないことが判明した。

粘液溶解活性 Ｍｏｒａｎｄｉｎｉらの方法（Ｌｏｔｔａ　ｃｏｎｔｒ
ｏ　ｌ＊ｔｕｂｅｒｃｏｌｏｓｉ　４７、ｎ　、　４．
１９７７参照）にしたがって試験管内で行なった。人の
喀痰のレオロジー特性に関し、一般式（１）で表わされ
る前記１〜６の化合物およびアセチルシスティンにより
引きおこされた変化を追跡するためにスロムポエラスト
グラ７　（ｔｈｒｏｍｂｏｅｌａｓｔｒｏｇｒａｐｈ）
を使用した。結果を第６表に示す。

第３表は、一般式（１）で表わされる前記１〜６で示さ
れる６つの化合物およびアセチルシスティンの１０％溶
液１１を人の喀痰に加えて希釈状態（５０および、））
とし、最大ピーク（粘液溶解指標）に対する喀痰密度の
降下の割合を示した第　　　３　　　表 一般式（Ｉ）で示される化合物は、アセチルシスティン
に比較して人の喀痰密度を大きく減少させることが判明
した。

繊毛活性の効果 一般的（Ｉ）で示される化合物の繊毛能動性に対する活
性を、ラットの気管リングを被検化合物の溶液に浸しそ
の繊毛運動を顕微鏡により観察して調べた。この試験に
よって化合物の濃度と接触時間に関連した被検化合物に
より誘発された繊毛運動ブロック（繊毛上皮からの粘液
浄化に関係する）を検討することが可能となった。

溶液の形で用いられる被検化合物は前記のブロックが接
触から１５分間未満では生じないようにしなければなら
ない。

一般式＜Ｉ）で表わされる化合物の２％水溶液は繊毛運
動ブリックを１８〜２０分間で生じせしめた。

第６表から明らかなように、本発明の化合物１ま喀痰の
レオロジカルな性質をかなり修正し、投与量が多くなる
ほど（希釈度が低くなるほど）喀痰の濃度を減少させ、
投与量が少ないばあい（希釈度が高いばあい）において
もアセチルシスティンが誘発する喀痰の濃度の減少値よ
りも常に高い値を示すことが判明した。一方、化合物の
一つは気管支分泌物を増加させ、気管リングの上皮の繊
毛運動を許容される時間間隔よりも短い間隔で妨害する
ことはない。

鎮咳効果 １０％のクエン酸溶液を煙霧器により圧縮空気で一定圧
にて噴霧しているガラスチャンバー中にモルモットを置
き、モルモットの咳の回数をチャンバーに接続した電気
記録計によりカウントした。

噴霧状態にモルモットを置く時間は１０分間であり、実
験動物としては被検化合物を経口投与する前に７日間コ
ントａ−ル試験に供したモルモツ・トと同じモルモット
を用いた。投与前、投与後の試験結果を第４表に示した
。すなわち第４表に、本試験開始１時間前に被検化合物
を単独でそれぞれ２００ｗ９〜体重経口投与したときの
抗咳活性を示した。

第　　４　　表 本発明のエステルは気道（呼吸路）疾患の治療に対し効
果があり、治療学的に有効な量を経口および非経口投与
する。

一般式（１）で表わされる本発明のエステルは経口およ
び非経口投与され１その量は一日につき約１５〜７０町
／ｋｐ体重であり、この範囲よりも多い量または少ない
量を投与するばあいには、医師の立合のもと患者の年齢
、体重、状態を医学的に勘案し、て確かな医学的な判断
により投与する。

本発明のエステルは製薬業界で一般に知られている通常
の方法により調剤された剤形で経口ないし非経口投与さ
れる。これらの剤形は錠剤１カプセル、溶液、シロップ
などの経口用のユニットおよびアンプルもしくは小瓶用
の無菌溶液などの注射用剤を含む。

以下に経口ないし非経口投与に適した組成の処方例を示
すが、本発明はかかる処方例のみに限定されない。これ
ら処方例において、有効成分としてｐ−（２−セノイル
メルカブトプロビオエルグリシロキシ）アセトアミドベ
ンゼンを用いている。

処方例 （噴−投与または筋肉内投与のためのアンプル剤）有効
成分　　　　　　　　　　　　ｏ、４ｏｐピロ盈硫際ナ
トリウム　　　　　　　　　　　　１０ａ＋９ピロゲン
−７しく　ｙｒｏｇ＠ｎ　−ｆ’ｒｅ　）希釈液　　　
　　　５ａｔ（シロップ） 有効成分　　　　　　　　　　　　４．０＃ソルビ）−
ルア０％　　　　　　　　　　　　　　　１５゜スクロ
ース　　　　　　　　　５０ｇ エタノール　　　　　　　　　　１ｍＡｐ−ヒトー今シ
〆くンゾ比−ト　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０・２町芳香剤　　　　Ｑ、５ｍｌ 希　　釈　　水　　　　　　　　　　　　　　１ＱＱｍ
ｌまでの充分量サッカリン　　　　　　　　　　０・２
０９（生薬） 有効成分　　　　　　　　　　０．４０９ピロ亜硫醸ナ
トリウム　　　　　　　　　　　　　０．０２ｈ賦形剤
　　　　　　　　　　充分量 （小児用生薬） 有効成分　　　　　　　　　　０．２０９ピロ亜硫酸ナ
トリウム　　　　　　　　　　　　　　０．０１０ｇ賦
形剤　　　　　　　　　充分量 （離乳児用生薬） 有効成分　　　　　　　　　　０・１０ｇピロ亜硫酸ナ
シリウム　　　　　　　　　　　　　　０．００５，１
賦形剤　　　　　　　　　　充分量 （分包剤、１包５＃） １０口２含有量に対し 有効成分　　　　　　　　　　！、８０＃サッカリン　
　　　　　　　　０．２０゜オレンジ芳香剤　　　　　
　　　　　　　０．５ｇオレンη東結乾噸物　　　　　
　　　　　　　　１０ｇスクロース　　　　　　　　　
充分量 代理人弁理士　　朝　日　奈　宗　太

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（１）　： （式中、Ｒはｐ−アセトアミドフェニル、Ｔ）−プロピ
   ルオキシカルボフェニルまたはオキシアルキル基が炭素
   数１〜４個の炭素原子を含むＯ−フルキルオキシカルボ
   フェニル基を表わす）で表わされる２−セノイルメルカ
   ブトブｐピオニルグリシンのエステル。 ２０−アルキルオキシカルボフェニル基がＯ−メトキシ
   カルボフェニル基または〇−エトキシカルボフェニル基
   である特許請求の範囲第１項記載のエステル。 ３ｐ−（２−七ノイルメルカプドブａピオニルグリシロ
   キシ）安息香酸のプロピルエステルである特許請求の範
   囲第１項記載のエステル。 ４ｐ−（２−七ノイルメルカプトプロピオニルグリシロ
   キシ）アセトアミドベンゼンである特許請求の範囲第１
   項記載のエステル。 ５ｏ−（２−セノイルメルカブトプロビオニルグリシｐ
   キシ）安息香酸のメチルエステルである特許請求の範囲
   第１項記載のエステル。 ６Ｏ−（２−セノイルメルカプトプａピオニルグリシｐ
   キシ）安息香酸のエチルエステルである特許請求の範囲
   第１項記載のエステル。 ７　　ｏ−（２−セノイルメルカブトプｐピオニルグリ
   シｐキシ）安息香酸のプロピルエステルである特許請求
   の範囲第１項記載のエステル。 ８Ｏ−（２−七ノイルメルカプドブｐピオニルグリシジ
   キシ）安息香酸のブチルエステルである特許請求の範囲
   第１項記載のエステル。 ９（ａ）一般式（１）： ａｔａｏｏＲ’　　　　　　　　　　　　（１）（式中
   　Ｒ／は炭素＆１〜４個のアルキル基を表わす′）で表
   わされるアルキルクνロホルメートに２−セノイルメル
   カブトブロビオニルグリシンを反応させて無水物をうる
   工程、および （Ｔｈ）工程（−でえられた無水物に、ｐ−ヒドロキシ
   ベンゼンアセドアミド、ｐ−ヒドロキシ安息香−プ讐ビ
   ルおよび０−ヒドロキシ安息香酸のアルキル（炭素数１
   〜４個）エステルよりなる群から選ばれたヒドロキシベ
   ンゼン誘導体を厘応させる工程とからなる一般式（Ｉ）
   ：（式中、ｌはｐ−ア竜トアミドアエニル、ｐ−ツービ
   ルオ◆シ烏に＃フェニルおよびオキシアに命島基が炭素
   数１〜４個の炭素原子な會むＯ−アルキルオキシカルボ
   フェニル基を表わす）で表わされる２−セノイルメルカ
   プトプｑピオニルグリシンのエステルの製造法。 １０　０−アルキルオキシカルボフェニル基がＯ−エト
   キシカルボフェニル基または０−エトキシカルボフェニ
   ル基である特許請求の範囲第９項記載の製造法。 １１　一般式（Ｉ）： （式中、Ｒはｐ−ア七ドアミドフェニル、ｐ−プロピル
   オキシカルボフェニルおよびオキシアルキル基が炭素数
   １〜４個の炭素原子を含む０−アルキルオキシカルボフ
   ェニル基ヲ表わす）で表わされる２−セノイルメルカプ
   トプ胃ピオニルグリシンを有効成分として含有する粘液
   溶解作用および抗炎症作用を有する医薬組成物。 １２　０−アル中ルオキシカルボフェニルＭがＯ−メト
   中シカにぎフェニル基または０−工）今シ身に＃フエ＆
   身基である特許請求の範囲第１１項Ｍ５＠の［１１１１
   成物。