JPS62223123A - 去痰剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は去痰剤に関する。さらに詳しくは、痰のレオロ
ジカルな性状に作用し、線毛運動による口腔側への移動
を促進させる作用をもつＮ−アセチルノイラミン酸塩か
らなる去痰剤に関する。

（従来の技術） ひとの気道には粘液性分泌物が存在している。

それは吸入された外気に一定の温度と湿度を与え、また
外来異物を除去するという重要な役割を果たしている。

そして所謂痰と呼ばれているものは、′その気道分泌物
を主体にしているものである。

ところで、ある程度の量の分泌物は無意識のうちに飲み
こまれたり、呼吸にともなって飛散したりすることはあ
っても、喀出されることはない。

それ故、痰が喀出されるという現象自体、呼吸器官に何
らかの異常がおこっていることを意味している。また喀
出されるべき痰が気道内に貯溜停滞ずろことは経気道感
染が１透発されやすいという条件になる。従って去痰と
いうことは呼吸器疾患の治療に重大な意味を有するもの
である。

しかしながら、痰はときとして非常に高い粘稠度あるい
は非常に強い粘着力を示すようになり、それを溶出する
際に大きな苦痛を生じるという問題があった。そこで、
かかる痰の熔出困難を容易にするために去痰剤と呼ばれ
るものが知られているが、それらは従来経口または注射
により全身投与されるものがほとんどであった。このよ
うに投与された去痰薬は、気道粘膜の分泌を増大するこ
とにより痰をうすめたり、粘膜からの遊離を促したり、
分泌には影ツ７なく、痰そのものの粘稠度を下げる等に
よって所謂去痰作用を呈するものであった。しかしなが
ら全身投与は作用機序や作用効果の面から臨床上の各種
問題があった。

さらには、びまん性汎細気管支炎患者、肺気腫患者など
の熔出困難な粘性の低い痰に対処する薬剤は今まで知ら
れていなかった。

本発明者らはこれらの各種問題点を解決すべく鋭依研究
を重ね、その結果局所投与により使用できる化合物とし
て有用なシアル酸に到達した。さらにシアル酸の中でも
代表的なＮ−アセチルノイラミン酸塩の去痰作用につき
研究を巾ね、本発明に至ったのである。

（発明の目的） 本発明はＮ−アセチルノイラミン酸塩からなり、局所投
与により線毛の運動を活性化し、痰のレオロジカルな性
質に作用し痰の溶出を容易にする去痰剤を提供すること
を目的とするものである。

（問題点を解決するための手段） 本発明の去痰剤は次の一般式で示されるＮ−アセチルノ
イラミン酸塩を有効成分とする。

（ただし、ｎが１の時Ｚはリチウムまたはカリウムであ
り、ｎが２の時Ｚはバリウムまたはマグネシウムを表わ
す。） Ｎ−アセチルノイラミン酸それ自体は公知の化合物であ
る。その塩はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物、あるいはそれらの炭酸塩により中和せしめ、次
いで夫々対応するアルカリ金属塩またはアルカリ土類金
属塩を系より分離ずろことにより得ることができる。

本発明においては、かかる化合物を公知の局所投与形態
、例えば微粒子化してエアゾル吸入可能な形態にして用
いる。

Ｎ−アセチルノイラミン酸塩の去痰剤としての作用は、
第一に痰のレオロジカルな性質、すなわら痰の流動性、
降伏値、曳糸性、粘着力、応力緩和時間等に作用して痰
を熔出容易な性状にし、線毛による痰の輸送性を促進す
ることによる。特に粘稠度の低い痰に作用し、線毛によ
る輸送性を促進する。これらの作用は蛙の口蓋粘膜を用
いての線毛による痰の輸送性及びヒト気道線毛細胞を用
いての線毛運動にともなう細胞集団の回転運動性及び痰
のレオロジカルな性質を、Ｎ−アセチルノイラミン酸塩
の適用の前後で比較することにより確Ｓ忍されｊこ。

以下、本発明の化合物の合成法及びそれらの作用効果を
、実施例及び参考例により具体的に１悦明する。

参考例Ｉ Ｎ−アセチルノイラミン酸リチウム塩の合成Ｎ−アセチ
ルノイラミン酸（２，０ｇ、０．００６４７ｍｏｌｅ）
　　の水溶液（ｌ　ＯＯｍｌりに、炭酸リチウム（０，
２３９ｇ、　０．００３２３ｍｏｌｅ）　　を加え、室
温で３０分間把拌した。反応混合物を濾過後、凍結Ｐｆ
ｉ、ｈし、得られた固体を減圧屹煙し、融点７０．０−
９５．５℃分解の無色針状晶を２．０３　ｇ　ｉＴｈた
。収率９９．５％。

参考例２ Ｎ−アセチルノイラミン酸カリウム塩の合成Ｎ−アセチ
ルノイラミン酸（２，０ｇ　、　０．００６４７ｍｏｌ
ｅ）　　の水溶液（８０ｍ１）に、炭酸カリウム（０，
４４７ｍｇ、０．００３２３ｍｏｌｅ）　　を加え、室
温で３０分間造押した。反応混合物を濾過後、凍結乾燥
し、得られた固体を減圧乾燥し、融点１２．５．０−１
４０．０℃分解の白色固体を２．１８　ｇを得た。

収率９７．０９６゜ ｌＲ’ｌｌａＭ　Ｃｍ−’　：　１６２０．１５６０参
考例３ Ｎ−アセチルノイラミン酸バリウム塩の合成Ｎ−アセチ
ルノイラミン酸（２，０ｇ、０．００６４７ｍｏ　ｌ　
ｅ＞　　の水溶液（１００ｎ＋ｆ）に炭酸バリウム（０
，６３８ｇ、　０．００３２３ｍｏｌｅ）　　を加え、
室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過後、凍結乾燥
し、碍られた固体を減圧’：’１ｗ　ｈし、融点１８５
．０−１９４．０℃分解の無色針状晶２．３９　ｇを１
）だ。

収・１シ９８．２％。

１ＲＩ７．、、　ｃｍ−’　：　１６１０．１５６５参
考例４ Ｎ−アセチルノイラミン酸マグネシウム塩の合Ｎ−アセ
チルノイラミン酸（２，０ｇ、０．００６４７ｍｏｌｅ
）　　の水溶液（１［）Ｏｍｆ）に、水酸化７り不ソウ
ｌ、（０，１８９ｇ、０．００３２３ｍｏｌｅ）　　を
ＩＪＩ＋え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過
後、凍結＋ｌｉ、燥し、ｉ斗られた固体を減圧乾燥し、
融点９６．５−１２１．５℃分解のｊｌｌ（色針状品２
．０６　ｇを肖だ。

収率９９．５％。

実施例１ 被験剤のカエルロ蓋粘膜の線毛圧動に対する作用 （１）実験動物 体重３００〜４５０ｇのウシガエル（埼玉実験動物）を
Ｍ雄の別なく用いた。

（２）実験材料 被験剤はＮ−アセチルノイラミン酸のリチウム塩、カリ
ウム塩、バリウム塩およびマクＩ、シウム塩（以上、関
東医師製葵σ＠製）を用いた。

（３）実験方法 線毛圧動の測定はパーティクル−トランスポート法に準
じて行なった。カエルを断頭後、口蓋粘膜表面をできる
だけ損傷しないように剥１離し、ぺｌ−ＩＪ皿中のコル
ク板に固定し、該被検剤のトリス塩酸リンゲル溶液（ｐ
Ｈ７、８）　２０Ｉｒｌｌ（コントロールには該被検剤
を入れない）でＪｌたし、測定開始まで約３０分間放置
した。測定開始時には、同上リンゲル液を除去し、粘膜
表面上に微小コルク片（薬用ふるいの６号を通過しない
が５号を通過する）を１１き、ｌ　ｃｍを移動する時間
（秒）を正確に測定した。なお、移動速度はカエルロ蓋
粘膜上から同上リンゲル液または薬液を除去後に測定し
た。

（４）結果 バリウム塩では１０−２及び１０−’ｍｇ／ｍｅ適用１
０分適用１岐 た。カリウム塩ではｔｏ−’ｍｇ／ｆｆＬｉ！適用１０
分と１５分後に、粘液線毛輸送速度の増加傾向が見られ
た。リチウム塩及びマグネシウム塩では、表１に示した
嶽度で、粘液線毛輸送速度の増加傾向が一応認められた
。

（５）判　定 Ｎ−アセチルノイラミン酸のカリウム塩及びバリウム塩
は、粘液線毛輸送を促進したので、痰の熔出を容易にす
ることができる。リチウム塩及びマグネシウム塩は促進
の傾向が一応あるので、他の作用との複合作用によって
痰の熔出を容易にすることが考えられる。

実施例２ 被験剤の線毛細胞の回転運動に対する作用（１）被験剤 Ｎ　−’７”セチルノイラミン酸のリチウム塩、カリウ
ム塩、バリウム塩およびマグネシウム塩（以上、関東医
師製薬味製）を用いた。

（２）口　的 ヒト気道線毛細胞と蛙線毛細抱を用い、線毛運動に伴う
細胞集団の回転運動を観察し、被膜剤適用前後の回転速
度の相対的変化を測定し、線毛細胞への薬剤のおよぼす
ｌ　ｔ、７について比較検、ｉ、ｔ　した。

（３）方　法 ヒト線毛細胞は、気管支鏡的には正常と考えられている
ヒト気管支を用い、気管支鏡下に中枢部気道の気管支擦
過を行い、線毛細胞を：／！ｌｌ離さ「た。蛙線毛細胞
には口蓋粘膜を！！１（処置で擦過して円だ。線毛細胞
は、培養液１９９（ギブコ社製）に浮遊させ位相差顕微
鏡下に、線毛運動に伴う回転運動の見られる数個からな
る線毛細胞集団をマイクロシリンジを用いて損傷しない
ように吸い上げ、これをカバースリップに移し、ニワト
リ血漿（ディフコ社製）および５０％ニワｌ−ＩＪ胚抽
出物（ディフコ社製）を各々−滴ずつ加えて血ｆｆ）ｆ
を形成させ、血餅中での回転運動をビデオに記録し、１
分間あたりの回転数を測定した。薬剤は培養液１９９に
溶解し、ローズチャンバーに付けられたチューブを介し
て注入し、注入直後、５分後、１０分後および１５分後
の回転運動をビデオに記録し、１分間あたりの回転数を
測定した。

（４）結　果 Ｎ−アセチルノイラミン酸のリチウム塩、カリウム塩、
バリウム塩及びマグネシウム塩では、表２に示した濃度
で回転数の増加傾向又は減少傾向は見られなかった。

（５）判　定 Ｎ−アセチルノイラミン酸のリチウム塩、カリウム塩、
バリウム塩及びマグネシウム塩は、線毛細胞の回転運動
を阻害することがないので他の作用との複合作用によっ
て有用な去痰剤となることが期待できる。

実施例３ 簡易急性毒性１試験 被験剤のマウスに対する静脈注射に３よる簡易急性ｉｉ
ｉ性、試験を次のように行った。

１、試験材料および方法 （１，）被験剤 Ｎ−アセチルノイラミン酸のリチウム塩、カリウム塩、
バリウム塩およびマグネシウム塩（以」二、関東医師製
薬ａ＠製）を用いた。

（２）１試験動物 ｄ　ｔ、Ｉ　ｙ系Ｍｔ性マウス 試験開始時体重：　１．７．７〜２１．１　ｇルベル動
物数：３匹 （３）室温゛２３±ｉ℃　　湿度：５５±７％（４）投
与経路：静脈内 （５）役り・方法および投与量 」二記被験剤を生理食塩水で溶解し、投与液ｊ１１がマ
ウス体ｐ　２０　ｇ当たり０．２ｍｊ！となるよう濃度
を調製したものを、尾静脈内に注射した。投与量は５０
０．１０００および ２０００ｍｇ／ｋｇの３用量とした。

（６）一般症状および死亡状況の観察 投与直後から７日後まで、一般症状及び死亡の有ｊｉｉ
ｊの観察を行なった。

２、結果 （１）死亡率 死亡率を表３に示した。

１０００および２０００ｍｇ／ｋｇではＮ−アセチルノ
イラミン酸のマグネシウム塩、バリウム塩およびカリウ
ム塩で３例中３例が死亡した。５００ｍｇ　／　ｋｇで
はＮ−アセチルノイラミン酸バリウム塩で３例中３例が
死亡した。

その他には死亡はなかった。

（２）一般症状 死亡例は間代性痙彎および尿失禁を伴ない、犬邪分が投
与直後〜１分以内に死亡した。生存例では少数例に自発
連動の抑制がみられたが、１時間以内に回復した。

参考例５ 投与形態 本発明の去痰剤は、臨床上使われる時、次のような製剤
として投与される。

く製剤〉 Ｎ−アセチルノイラミン酸塩をメノー乳鉢に入れ、よく
すりつぶし、粒径が１〜２０μの微粉−にとする。これ
に乳糖を入れ粉砕混合し、さらにこの微粉末に少遣ずつ
乳糖を加えてよくすり混Ｕ′、１０〜４０倍敗とした。

この２０〜４０ｍｇを常法によりカプセル又は分包し、
製剤とした。

カプセルは粉末エアゾル用、分包剤は液体エアゾル用と
した。

く投与法〉 患者の症状により、粉末エアゾルを使用するが、液体エ
アゾルを使用するか判断する。

通常は、実施例１から予想される投与量として、０．５
〜５ｍｇ／回であり、症状により、１日２回〜適宜増減
される。

尚、桑物仙力学試験の結果や、簡易急性毒性試験の結果
から１日の投与回数は制限されるものではない。

粉末エアゾルを使用するか、液体エアゾルを使用するか
は、１患者の症状や状態により決まるものである。粉末
エアゾルとしては吸入器（インハレーター）等を、液体
エアゾルとしては、薬液噴霧器（ネブライザー）等を使
用する。

（発明の効果） Ｎ−アセチルノイラミン酸塩を有効成分とする去痰剤は
、局所投与により優れた去痰作用を示す。

ずｔ工わら、降伏値、粘稠度等の痰のレオロジカルな性
状に作用して痰自体を喀出されやすい性状にし、痰が線
毛の動きにより速やかに喀出されるように線毛に対して
作用する。

手続補正書 特許庁長官　　宇　賀　道　部　　殿 １、事件の表示　　　昭和６１年特許願第５１８９８号
２、発明の名称　　　　　去　　痰　　剤３、補正をす
る者 事件との関係　　出願人 名称　メクト株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付　　自　　発 ６、補正の対象　　　　明細書の発明の詳細な説明の欄
明細書中下記の個所をそれぞれ訂正する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）気道の線毛細胞に対する直接作用ならびに痰のレ
   オロジカルな性状に作用する下記一般式で示される化合
   物を有効成分とする去痰剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼・〔Ｚ〕 （ただし、ｎが１の時Ｚはリチウムまたはカリウムであ
   り、ｎが２の時Ｚはバリウムまたはマグネシウムを表わ
   す。）
2. （２）気道に対する投与がエアゾール吸入法であること
   を特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載の去痰剤。