JPS58131962A - 新規アミノ酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノ酸誘導体とこれを含有する医薬組
成物、並びＫその製法に関する。

本発明の新規化合物は下記の一般弐〇）Ｋ　＠当する０ １、一般式（１） ％式％ 〔式中、 Ｂ１は、式−８０，ＯＨ、−０８０，ＯＨ、−０ＰＯ（
ＯＨ）、又４−ｌ−８−８−Ｒ”（Ｒ”ｊｔ基Ｂ”ヲ一
般式（１）カラ１ｋｆすると得られる残基）であり； Ｒは、水素又はＣ８〜４アルキルであり；Ｒ１は、ＣＩ
〜４アルカノイル又はベンゾイルであり；Ｗは、水素、
Ｃ３〜、アルキル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカ
ルボニル、フェノキシカルボニル。

又はカルボキシアミドであり； ｎは、１，２，３．又は４であり； ｍは、ｌ、２．又は３であり： ｔは、ｌ、２．又は３である〕０ 上記化合物の塩及び光学活性異性体も本発明の範囲に包
含される。

本発明の新規化合物の成るものは有用な薬剤としての性
質を有し、他のものは有用な生理学的または薬剤の性質
を有する化合物の製造における中間体として使用できる
。

生物学的活性に関して、本発明の新規化合物の中で著し
く有利なものは下記一般式のガンマ−Ｌ−グルタミルタ
ウリンである。

Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ 晶２ ＣＨ。

響 Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨ，−ＣＨ，−８０，ＯＨこの化合物は
％ＡＧＡ８＃（生物気圏−発生−適応系統Ａｅｒｏｂｉ
ｏｓｐｈｅｒ　ｉｃａ　１−Ｇｅｎｅｔ　１ｃａｌ　−
Ａｄａｐｔａｔ　１ｏｎａ　ｌｌ−８ｙｓｔｅ　）　　
の損傷に直接的または間接的に関係した病理学的変化に
対して広範な治療及び予防効果を有する。

ＡＧＡ８の概念を説明するために、この系を構成する最
も重要な組織と器官を列挙する。

（１）　　生体と生物生活圏としての大気との境界を形
成する生物学的界面（皮膚その他の皮膚様構造。

角膜及び結膜９口腔及び咽頭腔、気道並びに肺）：（ｂ
）　　骨格系統並びに体肢（上前及び海綿質骨１球関節
、滑膜、骨格筋組織）； （Ｃ）　　地上（ｔｅｒｒｅｓｔｒｉａｌ　）イオン平
衡の調節に関係する器官（上皮を通る輸送系統、腸線及
び腎小管）： （ｄ）　　固形食物の分解に必要な種牛歯（歯床を伴な
い、歯根によって固定されている）； （ｅ）　　地上聴覚、嗅覚及び音形成器官。

本発明によって製造した化合物は上記系統の器官並びＫ
その組織に対して生物学的な好ましい治療作用を発揮す
る。

その上、さらにＡＧＡａ系に関して本発明の化合物は次
の効果をも発揮する； 放射線保護作用、創傷の癒合の促進作用、全身メンセン
カイ−ｒ　（ｍｅｎｓｅｎｃｈｙｍａ　）活性化作用、
粘膜及び皮膚の感染及び汚染の高まる危険に対する保１
１ｉ（湿った粘膜のリゾチーム製造、呼吸管の有毛上皮
の発育２等）、皮膚のウィルス性及び細菌性感染に対す
る保護の向上。

地上生命の著しく高まったストレス作用（例、気象的及
び激しい日周変化、損傷の高まる危険）に対して、この
化合物は糖性皮質性ステロイド群により誘起される末梢
組織の損傷（例、結合組織前基質等の損傷）を同時に防
止することによって適応症候群を安定化する傾向がある
。

免疫動的平衡の発達（自己及び非自己細胞の綾織の向上
）。

本発明の化合物は、一部は直接的に、また一部はより極
性のビタミンＡ代謝産物の製造によるビタミン人代謝作
用の抑制を通して、その活性を発揮する。この活性は、
腎小管の２５−ヒドロキシコレカルシフェロール−１−
ｇ−ヒドロキシラーゼ（２５−ｈｙｒｏｘｙ−ｃｈｏｌ
ｅｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ−１−ａ　−ｈｙｏｒｏｘｙｌ
ａｓｅ）酵素に対して上皮小体ホルモンが引き起すもの
と類似している。上記の事実は本発明の化合物の広範か
つ多様な生化学的、薬理学的及び治療学的活性を説明す
る。

（１）　　薬理学的及び生化学的効果 ラットの軟骨、並びに鶏胚子の水晶体や肝及び肺組織中
へのラベルした硫酸塩の混入を促進する作用：ラットの
軟骨中へのラベルしたリンの混入を促進する作用；コン
ドロイチン硫酸の合成を促進する作用；創傷の癒合を有
利にする作用（ラットや犬にコルチソンを投与して誘起
した創傷癒合の低下に対しても効果がある）；肥満細胞
の顆粒減少を増大させる作用；ラット及び鶏の実験的ビ
タミン不足または過多症の場合のビタミンＡ強化作用；
ラットのストレス潰瘍の軽減作用、リゾチーム製造を増
大させる作用；痕跡性元素（ケイ素。

鋼、亜鉛、マンガン、フッ素）の交替に影響する作用；
上皮生成を促進する作用；アルカリ性リン酸酵素の活性
を増大させる作用；ビタミンＡの局所作用によって誘起
される嚢生成に対し【発揮する作用：投与量一応答曲線
の非常に平坦な走行及び高い投与量での前兆徴候の変化
；ゴルジ体を活性化する作用；杯状細胞の生成を促進す
る作用：血清ビタミンＡの濃度を増大させる作用。

（ｂ）　　臨床治療における使用 乾性角結膜炎；ショーグレン症候群；乾性鼻喉頭咽頭炎
；臭癲症；慢性気管支炎；シノブロンキテイス（ｓｙｎ
ｏｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）　：すい臓線維症：小児期の
７ユーモパシイー（ｐｈｅｕｍｏｐａｔｈｙ）傾向；歯
周症；ウィルス性及び細菌性の感染に対する皮膚及び粘
膜の素因増大；コルチソン拮抗作用；粘膜の手術創傷及
び損傷；大腸びらん；掻痒症群；味覚及び嗅覚障害。

（Ｂ）　　非ビタミン人特性の効果 （ａｌ　　薬理学的及び生化学的効果 一過性血糖低下作用；リン酸塩尿を減少させ、血清リン
酸塩量を増大させる作用；放射線保腰作用；不活性動物
での迷路試験で標的到達を促進する作用；実験的なフッ
素沈着症及びカドミウム中毒を軽減する作用：実験的な
エジプト豆中毒症を軽減する作用；腎の環式アデノシン
−リン酸排出を増大させる作用；肝チロシンアミノトラ
ンスフエラー（の酵素活性を増大させる作用。

（ｂ）　　臨床治療における使用 あまり重くない照射傷害；白斑：筋無力症；精神高揚効
果；退行老化状態及び記憶機能をよくする作用；ケロイ
ド素因；強直形成を椎症；減損に由来する運動器官の病
気；硬化基底（ｓｃｌｅｒｏｔｉｃｆｕｎｄｕｓ）；類
でんぷん症；斑状硬皮症；線維のう胞性乳纏症。

本発明の化合物による治療の継続期間は広い範囲内で異
なる。化学的に純粋な活性物質を２μｆの経口投与量で
１日に３回服用させたところ、患者のある看は２週間後
にもう症状がなくなり（例、乾性鼻１１１１ＩＱＩＮ炎
）、別のある病気の治療には１ないし２ケ月を必要とし
く例、歯周症、シｌ−グレン症候群）、さらに別の病気
の場合には３ないし６ケ月の治療期間が必要である（例
、強直形成を椎症）。

本発明の化合物は人蓄の治療に使用するための化粧また
は薬品組成物に転換することかできる。

この組成物は、活性成分として本発明の化合物だけを含
有していてもよく、また他の生柳学的活性物質をいっし
ょに含有していてもよい。本発明の活性薬剤は体重ＩＫ
Ｉにつき５０ないし５００ナノグラムの投与量で１日に
３回服用させるのが好ましい。

１錠は、生物学的に不活性な担体（例、ラクトース、ス
ターチ）及び通常の助剤物質（例、ポリビニルピロリド
ン、ゼラチン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、超
微粉シリカ等の造粒剤及び滑剤）と混和した状態で本発
明の活性成分を２ないし２０μｔ、好ましくは約１０μ
を含有する。この非常に低い投与量を考えると、錠剤中
にこの活性物質を均一に分散させるために、溶液状の活
性成分な造粒前の錠剤塊と混和し、混練機を使用して均
質な混合物を調製するのが好ましい。必要な有効投与適
蓋が非常に低いために、数兆個の錠剤を製造する場合で
も、本発明の活性成分を大きな実験室的規模の装置によ
って満足しうる価格で製造することができる。この活性
成分は安定なので、錠剤は長期間保存できる。デボ−錠
剤またはスパンスールド（ｓｐａｎｓｕｌｅｄ　）カプ
セルの場合の活性成分含有量は１０ないし３０μｆであ
る。

任意に生物学的に不活性な水溶性希釈剤と混和した状態
でパウダーアンプル中に本発明の活性成分を含有してい
る注射用製剤は、１アンプル当り５ないしｌＯμｆの活
性成分を含有しているのが好ましい。非経口的適用は筋
肉注射、皮下注射または静脈内注射によるのがよい。所
定濃度の本発明の活性成分は組織や管壁を刺激しないの
で、点滴の形態でも適用できる。

生薬は、この目的に使用できるカカオ−バターまたは合
成脂ロウ（例、イムハウゼン０マス。

ＧＦＲ）を使用して２ないし２０μｔ、好ましくは約１
０μｔの活性成分含有量で調製できる。

通常の親水性または一水性軟こう基材（例、コレステロ
ール、パラフィン、グリセリン、ラノリン、亜麻仁油９
等）で調製した皮膚病用または化粧用の軟こうは、活性
成分含有量が０．１ないしｔ　ｏ　ｐｔ／ｌでよい。

エーロゾル製剤は活性成分を０１ないし１．０μｖ／ｌ
濃度で含有しているのがよい。舌下錠は活性成分含量が
１錠当り約ｌＯμｔで、分解時間は０５ないし１時間で
ある。

持続効果を有する高分子量のポリマーも調製でき、たと
えば活性成分含量が１ないし５μｍ／１の懸濁液の形態
とすることができる。同様に、このポリマーまたは本発
明の化合物の塩と高分子量有機塩基（例、プロタミン、
ヒストン）との混合物から持続効果を有する注射用製剤
をｖ４製できる。

この組成物はｌアングル当りＩＯないし２０μｆの量の
活性成分を含有している。

皮膚病用及び化粧用パウダーは活性成分含有量が０．１
ないしｌｐｆ／ｆでよく、通常の担体（例、タルク）′
／を含有している。

眼科用に適用される点眼液並びに涙と混和性もしくは不
混和性の軟こうは活性成分含量が０．１ないし１．０μ
ｖ／ｌである。

小児科用に対しては最も好ましい投与適音は、体重ＩＫ
ｆＫつき活性成分０．３μｆの割合である。

収繭組成物はいずれも滅菌ｒ過によって調製するのが好
ましい。

本発明の化合物を含有する上記製剤の併用剤は目的とす
る予防、治療または化粧効果を増大し、強化し、または
改良する。主として次の併用補充成分が使用されよう。

ビタミンＡ、ビタミンＣ。

ビタミンＥ、ビタミンに、痕跡性元素、コルチソンとそ
の誘導体、プロゲステロン、甲状腺ホルモン、ラジウム
類似及び免疫抑制作用の生成物、精神薬剤し特に精神安
定剤及びチモレブティックス。

ｔｈｙｍｏｌｅｐｔｉｃｓ）　、有機ケイ素化合物、老
人学的製剤、経口抗糖尿病剤、消炎剤、抗ヒスタミン剤
等。併用製剤中の各成分の適量は一般にこれを単独で使
用するときの通常の治療適量と大体同じである０ 本発明の化合物は、さらに治療及び栄養プレミックスの
添加剤としても使用できる０このような組成物に使用す
ると、この化合物は体重増加量を増大させ、またビタミ
ン人要求量を低下させ及び／またはビタミン人の吸収と
代謝を向上させる。

この化合物は痕跡性元素の吸収をよくし、またその血液
水準を高める。飼料添加剤として使用する場合、これは
体重ＩＫ４当りＺｏｏないし３００ナノグラム、好まし
くは約２００ナノグラムの日毎経口量で動物に服用させ
ることができる。これは、動物飼料と混合した場合、一
般に飼料１Ｑ当り１ないし２μｔの濃度（すなわち、１
ないし２ｑ／トンまたはＯ，Ｏ’０１ないし０．００２
　ｐｐｍ　）に相当する。必要な濃度が非常に低いこと
を考慮して、本発明の化合物はビタミンプレミックスと
か他の有用な飼料添加剤を含有するマイクロカプセルと
かに混和することもでき、また飲用水または舐める塩の
添加剤として投与することもできる。本発明の化合物は
また人の治療に適用するのと同様な形態で獣医学用に使
用することもできる（上皮形成。

創傷癒合、骨折等）。

■ 一般式（ｊ）の化合−の共通の構造上の特徴は、ａ−置
換ジカルボン酸部位を含有し、そのω−カルボキシル基
が、アルキル側鎖の中に他の置換基に加えて一位置の強
酸性基を含有している第一級または第二級アミノ基にア
ミ′ド結合を介して結合していることである。

一般式（１）の化合物またはその塩もしくは光学活性異
性体は本発明により次の方法で製造できる。

一般式（−） ＮＨ，−ＯＨ−Ｃ０ＯＨ 〔式中、 Ｒ，Ｒ″、ｎ、を及びｍはそれぞれ上述と同義であり、 Ｂ１は、式−８０，ＯＨ、−０８０，ＯＨ、−０ＰＯ（
ＯＨ）、又は−８−８−Ｒ’（Ｒ’は一般式＋１）から
基Ｂ１を除去すると得られる残基である）の基である〕
の化合物のａ−アミノ基をアシル化し、要すればこうし
て得られた化合物をその塙に変換しもしくはその塩から
遊離させ、及び／又は上記化合物を光学活性試薬の使用
もしくは得られたラセミ生成物を光学分割することによ
り光学活性態で製造する。

遊離アミノ基と遊離ａ−カルボキシル基を含有している
一般式（齢の化合物から部分置換誘導体を製造できる。

本発明の方法はアシル誘導体を生成する。すなわち、た
とえばアセチル、ペンゾイルマタはｐ−）ルエンスルホ
ニル誘導体を製造することができる。

本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明する。

ただし、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例　１ ２５．４ｑ（０，１ミリモル）のγ−Ｌ−グルタミノ ルタウリンを１００μｔ０２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
に溶解し、この溶液を激しく攪拌して合計１ノ 量で３６μｍの氷酢酸と１８０μｆの４Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を３回に分けて加え、各添加後に混合物を５
分づつ攪拌する。最後にこのアルカリ性溶液を水で希釈
して２−にし、室温で１２時間放置する。その後Ｄｏｗ
ｅｘ　５０　Ｘ　２樹脂をつめたｌＸｌＯａｗのカラム
にこの溶液を流し、カラムを水で溶離する。５０ｍｇの
溶出液を捕集し、この溶液を３５Ｃで真空蒸発する。得
られたＮ−アセチル−Ｔ−Ｌ−グルタミルタウリンを水
に溶解し、ｐＨ６，５の緩債液を使用した１紙電気泳動
法で精製する。相対移動能（システィ／酸に対して）１
．２２０ａｆ＝　０．２５　（ＩＩ−ブタノール、ピリ
ジン、氷酢酸及び水の１５：１０：３：１２混合物中）
。

実施例　２ ２５４１１Ｆ（０１ミリモル）のＴ−Ｌ−グルタミルタ
ウリンを５１！施例ＩＫ記載したよ５Ｋして１３μｔの
塩化ベンゾイルで処理する。この反応混合物を実施例１
と同様に処理してＮ−ベンゾイル−Ｔ−Ｌ−グルタミル
タウリンを得る。これをｐＨ６，５の緩衡液を使用した
１紙電気泳動法で精製する。相対移動能（システィン酸
に対して）ｔｅａ。

Ｒｆ菖０−４７（ｎ−ブタノール、ピリジン、氷酢酸及
び水の１５：１０：３：１２混合物中）０最後に本発明
の方法の好ましい態様を総括する。

１、式（■）の化合物、好ましくはγ−Ｌ−グルタイル
タウリンをアセチル化又はベンゾイル化に供する方法。

１　塩の形態とするに際し、式（１）の化合物をアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭
酸塩と、又は有機塩基と反応させる方法。

第１頁の続き 優先権主張　■１９７５年３月２６日■ハンガリー（Ｈ
Ｕ）■ＣＩ　−１５５８ ０発　明　者　アールバード・フル力 ハンガリー国１０７４ブダペスト・ チェンジエリ・ウッツア２３ ０発　明　者　フエレンツ・シエベシュティエーン ハンガリー国１１０３ブダペスト・ ジエルジエリ・ウッツア７２ ＠ｌ！　　間者　　ヨーラン・ヘルチェルハンガリー国
１０９４ブダペスト・ マールトン・ウッツア３５／アー ＠発明者　　エルジエーベト・ペンディフィハンガリー
国１１２２ブダペスト。

セーカーチュ・ウツツア１７ 手続補正書 昭和５８年１月１０日 特許庁長官　若杉和夫　殿 １、事件の表示 ２、発明の名称　新規アミノ酸誘導体の製法３、　補正
をする者 事件との関係特許出願人 ４、代理人 ５、補正命令の日付　自発 ６、補正により増加する発明の数なし ７、補正の対象明細書の発明の詳細な説明の欄８・補正
の内容別紙のとおり　　　：ノｃ、７．ア。

発明の詳細な説明の欄を次のとおりに補正する。

（１）明細書３頁７行目の「１．一般式（１）」を削除
する。

（２）同１５ｉＦ４行目の「一般式（Ｉ）」を、「一般
式（：）」と訂正する。

（３）同１８頁４行目の「アルカリ土類金属」を。

「アルカリ土類金属」と訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） ％式％ （１） 〔式中。 Ｂは、式−８０，ＯＨ、−０８０，ＯＨ、−０ＰＯ（Ｏ
   Ｈ）、又バー５−ｓ−ａ”（Ｒ”ハ基Ｂ’ヲ一般式（１
   ）カラ１１去スルと得られる残ＪＩＩＦ）であり； Ｂは、水素又はＣ８〜４アルキルであり；Ｒ１は、Ｃ１
   〜４アルカノイル又はベンゾイルであり：Ｗは、水素、
   Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシカ
   ルボニル、フェノキシカルボニル。 又はカルボキシアミドであり； ｎは、１，２，３．又は４であり； ｍは、ｌ、２．又は３であり； ｔは、ｌ、２．又は３である〕 の化合物もしくはその塩又はその光学活性異性体の製法
   であって、 一般式（−） ＮＨ，−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ 膠 〔式中、 Ｒ，Ｒ，ｎ、を及びｍはそれぞれ上述と同義であり、 Ｂ１は、式−８０，ＯＨ、−０８０，ＯＨ、−０ＰＯ（
   ＯＨ）、又は−８−８−Ｒ’（Ｒ’は一般式（ｉｔ）か
   ら基Ｂ２を除去すると得られる残基である）の基である
   〕の化合物のニーア建ノ基をアシル化し、要すればこう
   して得られた化合物をその塩に変換しもしくはその塩か
   ら遊離させ、及び／又は上記化合物を、光学活性試薬の
   使用もしくは得られたラセミ生成物を光学分割すること
   Ｋより光学活性態で製造する、 ことからなる方法。