JPH1160578A - ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルまたはこれらの塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗菌剤として有用なピリドンカルボン酸誘導
体およびその合成中間体を提供する。 【解決手段】 下記式 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキル基や低級アルケニル基，低級
シクロアルキル基などを意味し、Ｘは水素原子やハロゲ
ン原子、アミノ基などを意味し、Ｙは水素原子またはハ
ロゲン原子を意味し、Ａは窒素原子またはＣ−Ｚで表さ
れる基を意味し、ここでＺは水素原子や低級アルコキシ
基などを意味する。Ｒ₁ およびＲ₂ は同一または異なっ
て、水素原子や低級アルキル基などを意味し、ｎは０ま
たは１の整数を意味する。）で表されるピリドンカルボ
ン酸誘導体およびその合成中間体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗菌剤として有用な
新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその合成中間体
に関する。

【０００２】

【従来の技術】７位に２環性アミノ基が置換されたピリ
ドンカルボン酸誘導体は文献に記載されているが、後述
の如き本発明化合物は知られていない。

【０００３】例えば、特開平６−２３９８５７号公報に
は、下記の一般式が開示されているが、そこには後述の
本発明化合物は包含されていない。

【０００４】

【化３】

【０００５】〔式中、Ｘ₁ およびＸ₂ はハロゲン原子で
あり、Ｒ₁ は置換基を有することもあるアミノ基などで
あり、Ｒ₃ およびＲ₄ は水素原子やアルキル基などであ
り、ＹはＯ，Ｎまたはメチレン基などであり、ＺはＯ，
Ｓまたはメチレン基などであり、ｍおよびｎは０〜２の
整数であって、その和が２または３であり、ｐ，ｑ，ｒ
は０〜３の整数であって、これらの和が０〜３であり、
ＡはＮまたはＣ−Ｘ（ここでＸは水素やハロゲン等）で
あり、Ｒは水素原子などである。〕

【０００６】前記一般式〔化３〕の７位の置換基たる２
環性アミノ基は、窒素原子を含む第一の環と酸素原子な
どを含む第二の環から構成されているが、第一の環に後
述の本発明化合物におけるＲ₁ Ｒ₂ Ｎ（ＣＨ₂ ）ｎ−で
表される置換基が置換されていない点において、本発明
化合物とは構造を異にする。

【０００７】更に、例えば、特開平６−１９２２６２号
公報には次の一般式が開示されている。

【０００８】

【化４】

【０００９】〔式中、Ｘ₁ はハロゲン、ニトロであり、
Ｘ₂ は水素、アミノなどであり、Ｒ₁はアルキル、シク
ロアルキルなどであり、Ｒ₂ は水素などであり、ＡはＮ
またはＣ−Ｒ₅ であり、ここにおいてＲ₅ は水素、ハロ
ゲンなどである。Ｚは次式で表されるいずれかの基であ
り、次式において、Ｒ₃ およびＲ₄ は水素、メチルなど
である。〕

【００１０】

【化５】

【００１１】しかし、前記〔化５〕で表される２環性ア
ミノ基Ｚは、窒素原子を含む第一の環と酸素原子を含む
第二の環の融合形式が後述の本発明化合物の場合とは異
なる。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】従来の２環性アミノ基
で置換されたピリドンカルボン酸誘導体は、抗菌剤とし
て有用であるものの抗菌活性が必ずしも十分とはいえな
かった。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明は、抗菌活性、な
かんずく生体内における抗菌活性がより増強されたピリ
ドンカルボン酸誘導体を開発すべく種々探索した結果、
完成されたものである。

【００１４】本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されるピ
リドンカルボン酸誘導体、そのエステルまたはこれらの
塩に関するものである。

【００１５】

【化６】

【００１６】〔式中、Ｒは低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級シクロアルキル基またはフェニル基（これ
らの基はハロゲン原子で置換されていてもよい）を意味
し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキ
ル基または保護されていてもよいアミノ基を意味し、Ｙ
は水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ａは窒素原子
またはＣ−Ｚで表される基を意味し、ここにおいてＺは
水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味するか、
低級アルコキシ基または低級アルキル基（これらの基は
ハロゲン原子で置換されていてもよい）を意味し、Ｒ₁
およびＲ₂ は同一または異なって、水素原子、低級アル
キル基またはアミノ保護基を意味し、ｎは０または１の
整数を意味する。〕

【００１７】また、本発明は、上記式（Ｉ）で表される
ピリドンカルボン酸誘導体の中間体として有用な下記式
（II）で表される新規２環性アミン化合物またはその塩
に関するものである。

【００１８】

【化７】 〔式中、Ｒ₁ ，Ｒ₂ およびｎは前掲と同じものを意味す
る。〕

【００１９】以下、本発明化合物についてさらに詳細に
説明する。本明細書において、「低級」なる用語は、特
に断らないかぎり、この語が付された基が１〜７個の炭
素原子を含むことを意味する。従って、「低級アルキル
基」は、直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜７のアルキ
ルを意味し、例えば、メチル，エチル，プロピル，イソ
プロピル，ブチル，tert−ブチル，ペンチルなどがその
例として挙げられる。「低級アルケニル基」は、炭素数
２〜７の直鎖状または分枝鎖状のアルケニルを意味し、
例えば、ビニル，アリル，１−プロペニル，イソプロペ
ニルなどがその例として挙げられる。「低級シクロアル
キル基」は、炭素数３〜７のシクロアルキルを包含し、
例えば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシルなどがその例として挙げられ、シク
ロプロピルが好適である。「低級アルコキシ基」は、低
級アルキル部分が上記の意味を有する低級アルキルオキ
シ基であり、例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，イソプロポキシ，ブトキシなどが挙げられ、特にメ
トキシが好ましい。「ハロゲン原子」としては、フッ
素，塩素または臭素などが挙げられる。

【００２０】置換基Ｘにおける「保護されていてもよい
アミノ基」における「アミノ保護基」とＲ₁ またはＲ₂
における「アミノ保護基」とは、実質的に同じであり、
通常の加水分解または加水素分解により母核構造を破壊
することなく、容易に脱離できるものならばいずれもが
採用できる。

【００２１】加水分解により容易に脱離できる易加水分
解性アミノ保護基の例としては、エトキシカルボニル，
tert−ブトキシカルボニル，ベンジルオキシカルボニ
ル，ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル，ビニルオ
キシカルボニル，β−（ｐ−トルエンスルホニル）エト
キシカルボニルの如きオキシカルボニル基、ホルミル，
アセチル，トリフルオロアセチルの如きアシル基のほ
か、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル，トリメチルシリ
ル，テトラヒドロピラニル，ジフェニルホスフェニルな
どが挙げられる。

【００２２】また、加水素分解により容易に脱離される
易加水素分解性アミノ保護基としては、ｐ−トルエンス
ルホニルの如きアリールスルホニル基、ベンジル，トリ
チル，ベンジルオキシメチルの如きフェニルもしくはベ
ンジルオキシによって置換されたメチル基、ベンジルオ
キシカルボニルやｏ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルの如きアリールメトキシカルボニル基、β，β，β−
トリクロロエトキシカルボニル，β−ヨードエトキシカ
ルボニルの如きハロゲノエトキシカルボニル基などが挙
げられる。

【００２３】本発明化合物（Ｉ）のエステルとしては、
化学的手段または酵素学的手段により脱離されてカルボ
ン酸体に変換できるものが好適である。加水分解の如き
化学的手段によりカルボン酸体に変換可能なエステルと
しては、例えば、メチルエステル，エチルエステルの如
き低級アルキルエステルなどが挙げられる。また、化学
的手段のみならず、酵素学的手段によりカルボン酸体に
変換可能なエステルとしては、例えば、２−ジメチルア
ミノエチルエステルや２−（１−ピぺリジニル）エチル
エステルなどのアミノエチルエステル類，アセトキシメ
チルエステル，１−アセトキシエチルエステル，ピバロ
イルオキシメチルエステル，１−エトキシカルボニルオ
キシエチルエステル，コリンエステル，３−ブチロラク
トニルエステル，フタリジルエステルなどが挙げられ
る。

【００２４】本発明化合物（Ｉ）の塩としては、酢酸，
乳酸，シュ酸，フマル酸，コハク酸，メタンスルホン
酸，マレイン酸，マロン酸やグルコン酸またはアスパラ
ギン酸やグルタミン酸の如きアミノ酸などの有機酸との
塩；塩酸，リン酸などの無機酸との塩；ナトリウム，カ
リウム，亜鉛，銀などの金属塩；トリメチルアミン，ト
リエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの有機
塩基との塩またはアンモニウム塩などが挙げられる。

【００２５】また、２環性アミン化合物（II）の塩とし
ては、塩酸や硫酸などの無機酸との塩、ギ酸，酢酸，ト
リフルオロ酢酸，メタンスルホン酸，ｐ−トルエンスル
ホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。

【００２６】本発明化合物（Ｉ）および（II）は、とき
として、水和物、溶媒和物、光学活性体または立体異性
体（シス型，トランス型）などとして存在することもあ
り、これらも本発明に包含される。

【００２７】本発明化合物（Ｉ）の具体例としては、後
記実施例に記載の化合物が挙げられるが、このほかにも
以下の化合物が例示される。なお、下記の化学名で表さ
れる化合物のなかには、各種の立体異性体や光学異性
体、特に７位の２環性アミノ基における立体異性体や光
学異性体およびこれらの混合物が、当然ながら包含され
る。

【００２８】７−（８−アミノ−３−オキサ−６−アザ
ビシクロ〔３．３．０〕オクタ−６−イル）−８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸

【００２９】７−（８−アミノ−３−オキサ−６−アザ
ビシクロ〔３．３．０〕オクタ−６−イル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−8-メチ
ル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸

【００３０】５−アミノ−７−（８−アミノ−３−オキ
サ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタ−６−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−8-メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸

【００３１】７−（８−アミノ−３−オキサ−６−アザ
ビシクロ〔３．３．０〕オクタ−６−イル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−８−（２−フルオロエトキ
シ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸

【００３２】５−アミノ−７−（８−アミノ−３−オキ
サ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタ−６−イ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−（２−
フルオロエトキシ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸

【００３３】５−アミノ−７−（８−アミノ−３−オキ
サ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタ−６−イ
ル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロシクロプロピ
ル）−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸

【００３４】５−アミノ−７−（８−アミノ−３−オキ
サ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタ−６−イ
ル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸

【００３５】６−フルオロ−１−（２−フルオロシクロ
プロピル）−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−
（８−メチルアミノ−３−オキサ−６−アザビシクロ
〔３．３．０〕オクタ−６−イル）−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸

【００３６】５−アミノ−６−フルオロ−１−（２−フ
ルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−８−メト
キシ−７−（８−メチルアミノ−３−オキサ−６−アザ
ビシクロ〔３．３．０〕オクタ−６−イル）−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸

【００３７】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。本発明化合物（Ｉ）は、例えば、(a) アミノ化反
応、(b) アミノ保護基脱離反応、(c) 加水分解反応、
(d) エステル化反応または(e) 閉環反応などの方法によ
り製造できる。以下、代表的な製造方法であるアミノ化
反応につき説明する。

【００３８】本発明化合物（Ｉ）は、一般式(III)

【００３９】

【化８】 〔式中、Ｌは脱離基を意味し、Ｒ，Ｘ，ＹおよびＡは前
掲と同じものを意味する。〕で表される化合物またはそ
のホウ素キレート誘導体に前記の一般式(II)で表される
２環性アミン化合物を反応させ、生成物中にホウ素キレ
ート部分が存在するときはこれを加水分解することによ
り容易に製造することができる。

【００４０】本反応は、不活性溶媒中、10〜180 ℃、好
ましくは20〜130 ℃において化合物（II）と(III) とを
10分〜７日間、好ましくは30分〜３日間攪拌することに
より実施できる。溶媒としては、水，メタノール，エタ
ノール，アセトニトリル，クロロホルム，ピリジン，ジ
メチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，１−メチ
ル−２−ピロリドンなどが挙げられる。これらの溶媒は
単独あるいは混合して使用してもよい。

【００４１】本反応は、酸受容体の存在下に化合物（I
I）を化合物(III) に対して当量ないしやゝ過剰量を使
用して行うのが一般的であるが、化合物（II）を過剰に
用いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。酸受
容体としては、例えばトリエチルアミン，１，８−ジア
ザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ），ピリジン，キノリン，ピコリンなどの有機塩基、
または水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カ
リウムなどの無機塩基が挙げられる。

【００４２】一般式(II)におけるＲ₁ および／またはＲ
₂ がアミノ保護基であるとき、あるいは一般式（III)に
おけるＸが保護されたアミノ基であるときは、当分野で
よく知られた方法、例えば、加水分解反応または加水素
分解反応によりこれらの保護器を脱離することができ
る。

【００４３】また、２環性アミン化合物（II）はすべて
新規であり、後述の実施例ＡまたはＢに記載の方法また
はこれに準じる方法により容易に製造することができ
る。更に、化合物(III) は既知の方法またはそれに準ず
る方法により製造することができる。

【００４４】かくして製造される本発明化合物(I) およ
び(II)は、常法に従い単離、精製される。単離、精製条
件によって、塩の形，遊離の形または水和物の形で得ら
れるが、これらは目的に応じて相互に変換され、目的と
する形の本発明化合物を製造することができる。

【００４５】本発明化合物(I) および(II)の立体異性体
は通常の方法、例えば分別結晶，クロマトグラフィーな
どにより互いに分離することができる。また、本発明化
合物の光学活性体は、公知の光学分割方法を適用するこ
とによって分離することができる。

【００４６】次に、一般式(I) に包含される代表的化合
物の抗菌活性について、データを挙げて説明する。

【００４７】

【表１】

【００４８】^*1：最小発育阻止濃度は Chemotherapy,29
(1),76(1981)に準じて測定した。^*2 ：試験に供した化合物は後記実施例１−３において特
定されている。

【００４９】

【表２】

【００５０】実験条件： 使用動物：Ｓｔｄ−ｄｄｙ系雄性マウス（体重約20
ｇ）。 感染菌量と感染方法：５×10⁸ 生菌 (S. aureus 50774)
／生理食塩水0.5 ml／マウス（静脈内注射）。４×10⁴
生菌 (P. aeruginosa No.12)／４％ムチン含有生理食塩
水0.5 ml／マウス（腹腔内注射）。 投薬方法：化合物を生理食塩水に溶解し、これを感染直
後および６時間後の２回静脈内投与した。 結果の判定方法：感染14日後の生存率からプロビット法
によりＥＤ₅₀値（mg／kg）を算出した。

【００５１】表１および表２に示すように、本発明化合
物(I) は、in vitro (MIC)のみならず、in vivo(ED₅₀)
においても優れた抗菌活性を有する。

【００５２】かくして、本発明化合物（Ｉ）、そのエス
テルまたはこれらの生理的に許容される塩は、抗菌剤と
して、ヒトを含む哺乳動物、鳥類ならびに魚類における
細菌性疾患の処置のために好適に使用することができ
る。

【００５３】本発明化合物(I) を抗菌剤としてヒトに使
用する場合、その投与量は、年齢，体重，症状，投与経
路などにより異なるが、１日当たり５mg〜５ｇを１回な
いし数回に分けて投与することが推奨される。投与経路
は、経口，非経口のいずれでもよい。

【００５４】本発明化合物は、原末のまま用いてもよい
が、通常製剤担体と共に調製された製剤の形で投与され
る。製剤の具体例としては、錠剤，液剤，カプセル剤，
顆粒剤，細粒剤，散剤，シロップ剤，注射剤，軟膏剤な
どが挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製され
る。製剤用担体としては、デンプン，マンニット，結晶
セルロース，CMC Na，水，エタノール、油脂, 水，生理
食塩水，グルコース溶液，輸液剤などが用いられる。

【００５５】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）、そのエステルまた
はこれらの塩はいずれも新規化合物であり、これらは優
れた抗菌活性を有し、抗菌剤として価値あるものであ
る。本発明化合物（Ｉ）またはその塩は、ヒト用および
動物用の医薬品のみならず、魚病薬，農薬，食品の保存
剤などとしても使用できる。また、式（Ｉ）のエステル
体は、カルボン酸体の合成原料として勿論価値あるもの
であるが、その他にこのエステル体が生体内において容
易にカルボン酸体に変換する場合には抗菌剤としても有
用である。

【００５６】また、本発明の２環性アミン化合物（II）
は新規化合物であり、本発明化合物（Ｉ）を製造する際
における直接の原料として有用である。

【００５７】

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明する。なお、以下の実施例に記載されている化学名
で示される立体構造は、相対的なものであり、絶対的な
ものではない。なお、以下の実施例ＡおよびＢは本発明
化合物(II)の製造法に関するものであり、実施例１−５
は本発明化合物(I) の製造法に関するものであり、実施
例Ｃは本発明化合物(I) を有効成分とする製剤に関する
ものである。

【００５８】実施例 Ａ− （１Ｒ^* ，５Ｒ^* ，８Ｓ^* ）−８−（tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−３−オキサ−６−アザビシクロ
〔３．３．０〕オクタン

【００５９】Ａ−(1) ナトリウムエトキシドの２０％
エタノール溶液248 mlをエタノール200 mlで希釈し、マ
ロン酸ジエチル115 mlのエタノール溶液100 mlを滴下し
た。２時間還流した後、室温まで冷却し、これに３，６
−ジアザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン50.2 gのエタ
ノール溶液50 ml を３０分間かけて滴下した。反応液を
室温で２日間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を１０％
塩酸水で酸性となし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、トラ
ンス−３−ジ（エトキシカルボニル）メチル−４−ヒド
ロキシテトラヒドロフラン64.0 gを得た。

【００６０】IR (neat) : 3445, 1732 cm ^-1 MS (m/z) : 247 (MH⁺ )

【００６１】NMR (CDCl₃) δ：4.32-4.08(m, 5H), 3.95
(dd , 1H, J=10, 6 Hz), 3.72(dd, 1H, J=9, 4Hz), 3.5
3(dd, 1H, J=9, 7Hz), 3.41(d, 1H, J=10Hz), 1.29と1.
28(2t,6H, J=7Hz)

【００６２】Ａ−(2) 前項で得た化合物12.3g を塩化
メチレン100 mlに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン
610 mg、トリエチルアミン9.1 mlおよび塩化ｐ−トルエ
ンスルホニル11.4 gを加え、室温で１日攪拌した。反応
溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１
０％塩酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）で精製して、トランス−３−ジ（エトキシカル
ボニル）メチル−４−トシルオキシテトラヒドロフラン
12.6 gを得た。

【００６３】IR (neat): 1732, 1369. 1171 cm ^-1 MS m/z: 401 (MH ⁺ )

【００６４】NMR (CDCl₃) δ：7.78(d, 2H, J=9Hz), 7.
35(d, 2H, J=9Hz), 5.09(quint, 1H,J=2.5Hz), 4.24-4.
08(m, 5H), 3.87(dd, 1H, J=11, 5Hz), 3.78(dd, 1H, J
=11,2.5Hz), 3.61(dd, 1H, J=9, 5Hz), 3.45(d, 1H, J=
8Hz), 3.08-2.92(m, 1H), 2.46(S, 3H), 1.27 と1.25(2
t, 6H, J=7Hz)

【００６５】Ａ−(3) 前項で得た化合物58.1 gをジメ
チルホルムアミド500 mlに溶解し、アジ化ナトリウム1
4.1 gを加えた。８０℃で３時間加熱した後、氷水を加
え、ついで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）で精製して、シス−３−アジド−４−ジ（エトキシ
カルボニル）メチルテトラヒドロフラン23.1 gを得た。

【００６６】IR (neat): 2106, 1730 cm^-1 MS m/z: 272 (MH ⁺ )

【００６７】NMR (CDCl₃) δ：4.35-3.95(m, 8H), 3.60
(d, 1H, J=11Hz), 3.57(dd, 1H, J=10, 8.5Hz), 3.08-
2.86(m, 1H), 1.29(q, 6H, J=7Hz)

【００６８】Ａ−(4) 前項で得た化合物2.86 gをエタ
ノール３０mlに溶解し、１０％パラジウム炭素250 mgを
加えて、５０℃で接触還元を行った。反応終了後、触媒
を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液クロロホルム：メタノー
ル＝50:1）で精製して（１Ｒ^* ，５Ｓ^* ，８Ｒ^* ）−８
−エトキシカルボニル−７−オキソ−３−オキサ−６−
アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン1.6gを得た。

【００６９】融点 : 109-111℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンから再結晶） IR (KBr): 3192, 1734, 1687 cm ^-1 MS m/z: 200 (MH ⁺ )

【００７０】NMR (CDCl₃) δ：6.63(br s, 1H), 4.33(d
d, 1H, J=8, 4.5Hz), 4.25(q, 2H, J=7Hz), 3.89-3.73
(m, 3H), 3.58(dd, 1H, J=10, 4.5Hz), 3.44-3.32(m, 1
H), 3.29(d, 1H, J=4Hz), 1.31(t, 3H, J=7Hz)

【００７１】Ａ−(5) 水素化リチウムアルミニウム1
6.2 gをテトラヒドロフラン250 mlに懸濁させ、氷冷
下、前(4) 項で得た化合物24.3 gのテトラヒドロフラン
溶液280 mlを３０分間で滴下した。２３時間加熱還流し
た後、氷冷し、氷および２０％水酸化ナトリウム水を加
えて過剰の試薬を分解した。この溶液にクロロギ酸ベン
ジル19.2 ml を滴下した。室温で１５時間攪拌した後、
不溶分を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロ
ホルム：メタノール＝100 ：１）で精製して、（１
Ｒ^* ，５Ｓ^* ，８Ｒ^* ）−６−ベンジルオキシカルボニ
ル−８−ヒドロキシメチル−３−オキサ−６−アザビシ
クロ〔３．３．０〕オクタン22.3g を得た。

【００７２】IR (neat): 3444, 1694 cm^-1 MS m/z: 278 (MH ⁺ )

【００７３】NMR (CDCl₃) δ：7.36(s, 5H), 5.13(s, 2
H), 4.43-4.31(m, 1H), 4.07と3.90(2d, 1H, J=10Hz),
3.80-3.40(m, 7H), 2.82-2.66(br, 1H), 2.35-2.19(br,
1H)

【００７４】Ａ−(6) 前項で得られた化合物1.4 g を
ジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、ジクロム酸ピリ
ジニウム5.7 g を加えて室温で２日間攪拌した。水を加
えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液 クロロホルム；メタノール＝40：１）で精
製して、（１Ｒ^* ，５Ｓ^* ，８Ｒ^* ）−６−ベンジルオ
キシカルボニル−３−オキサ−６−アザビシクロ〔３．
３．０〕オクタン−３−カルボン酸560 mgを得た。

【００７５】IR (neat): 1733, 1716, 1698 cm^-1 MS m/z: 292 (MH ⁺ )

【００７６】NMR (CDCl₃) δ：7.36(s, 5H), 5.14(s, 2
H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.12-3.64(m,6H), 3.26-3.12
(m, 1H), 3.06-2.94(m, 1H)

【００７７】Ａ−(7) 前項で得た化合物500 mgをtert
−ブタノール１０mlに溶解し、これにアジ化ジフェニル
ホスホリル0.56 ml およびトリエチルアミン0.36mlを加
え、２日間加熱還流した。氷冷後、水を加え酢酸エチル
で抽出した。抽出液を１０％塩酸水、飽和炭酸水素ナト
リウム水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、（１
Ｒ^* ，５Ｓ^* ，８Ｒ^* ）−６−ベンジルオキシカルボニ
ル−８−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキ
サ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン100 mgを
得た。

【００７８】融点：125-126 ℃（ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶） IR (KBr) : 3382, 1724, 1696, 1680, 1670 cm^-1 MS m/z : 363(MH ⁺ )

【００７９】NMR (CDCl₃) δ：7.35(s, 5H), 5.18 と5.
10(2d, 2H, J=11Hz), 4.78-4.56(br,1H), 4.50-4.36(m,
1H), 4.15-3.90(m, 2H), 3.79(d, 2H, J=6Hz), 3.68-
3.47(m, 3H), 2.93-2.74(br, 1H), 1.45(s, 9H)

【００８０】Ａ−(8) 前項で得た化合物620 mgをエタ
ノール２０mlに溶解し、これに５％パラジウム炭素120
mgを加えて接触還元を行った。触媒を濾去し、濾液を減
圧濃縮して得た残渣にジイソプロピルエーテルを加えて
結晶を濾過して、（１Ｒ^* ，５Ｒ^* ，８Ｓ^* ）−８−
（tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−オキサ−６−
アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン320 mgを得た。

【００８１】融点：116-119 ℃（クロロホルム−ジイソ
プロピルエーテルから再結晶） IR (KBr) : 3360, 3202, 1688 cm^-1 MS m/z : 229(MH ⁺ )

【００８２】NMR (CDCl₃) δ：4.93(br d, 1H, J=7Hz),
4.05-3.95(m, 1H), 3.92-3.73(m, 4H), 3.65(dd, 1H,
J=10, 5Hz), 3.19(dd, 1H, J=11, 5Hz), 2.83(dd, 1H,
J=11,3Hz), 2.68-2.55(m, 1H), 2.49(br s, 1H), 1.45
(s, 9H)

【００８３】実施例 Ｂ− （１Ｒ^* ，５Ｓ^* ，８Ｒ^* ）−８−（Ｎ−tert−ブトキ
シカルボニル）アミノメチル−３−オキサ−６−アザビ
シクロ〔３．３．０〕オクタン

【００８４】Ｂ−(1) 実施例Ａ−(5) で得た化合物45
0 mgを塩化メチレン５mlに溶解し、これに４−ジメチル
アミノピリジン２０mgおよびトリエチルアミン0.34 ml
を加えた。これに塩化メタンスルホニル0.19 ml を滴下
し、室温で６時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、水、
１０％塩酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム：メタノール
＝50：１）で精製して、（１Ｒ^* ，５Ｓ^* ，８Ｒ^* ）−
６−ベンジルオキシカルボニル−８−メシルオキシメチ
ル−３−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オク
タン520m gを得た。

【００８５】IR (neat) : 1688, 1418, 1354, 1174 cm
^-1 MS m/z : 356(MH ⁺ )

【００８６】NMR (CDCl₃) δ：7.36(s, 5H), 5.13(s, 2
H), 4.48-4.35(m, 1H), 4.17-3.87(m,3H), 3.77(d, 2H,
J=5Hz), 3.67(dd, 1H, J=10, 5Hz), 3.00と2.98(2s, 3
H), 2.87-2.68(m, 1H), 2.59-2.43(m, 1H)

【００８７】Ｂ−(2) 前項で得た化合物520 mgをジメ
チルホルムアミド５mlに溶解し、アジ化ナトリウム190
mgを加えた。100 ℃で2.5 時間加熱した後、氷水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液 クロロホルム：メタノール＝50：１）で精
製して、（１Ｒ^* ，５Ｓ^*，８Ｒ^* ）−８−アジドメチ
ル−６−ベンジルオキシカルボニル−３−オキサ−６−
アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン410 mgを得た。

【００８８】IR (neat): 2101, 1698 cm^-1 MS m/z:303 (MH⁺ )

【００８９】NMR (CDCl₃) δ：7.46(s, 5H), 5.13(s, 2
H), 4.46-4.30(m, 1H), 4.07と3.90(2d, 1H 、J=9Hz),
3.76-3.57(m, 4H), 3.50-3.28(m, 3H), 2.80-2.60(m, 1
H), 2.37-2.20(m, 1H)

【００９０】Ｂ−(3) 前項で得た化合物390 mgをエタ
ノール５mlに溶解し、５％パラジウム炭素４０mgを加え
て、室温で接触還元を行った。反応終了後、触媒を濾去
し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール５mlに溶解
し、二炭酸−ジ−tert−ブチル733 mgを加え、室温で一
夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホル
ム：メタノール＝100:1）で精製して（１Ｒ^* ，５
Ｓ^* ，８Ｓ^* ）−６−ベンジルオキシカルボニル−８−
（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノメチル−３−
オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン440
mgを得た。

【００９１】IR (neat) : 3352, 1698 cm ^-1 MS m/z : 377 (MH ⁺ ), 321

【００９２】NMR (CDCl₃) δ：7.35(s, 5H), 5.17 と5.
08(2d, 2H, J=12Hz), 4.77-4.58(br,1H), 4.42-4.30(m,
1H), 4.05 と3.88(2d, 1H, J=9Hz), 3.78-2.90(m, 7
H), 2.72-2.56(m, 1H), 2.33-2.16(m, 1H), 1.42(s,9H)

【００９３】Ｂ−(4) 前項で得た化合物2.81 gをエタ
ノール３５mlに溶解し、１０％パラジウム炭素300 mgを
加えて５０℃で接触還元を行った。触媒を濾去し、つい
で溶媒を減圧留去して（１Ｒ^* ，５Ｓ^* ，８Ｒ^* ）−８
−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノメチル−３
−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン1.
8 g を得た。

【００９４】実施例 １− ５−アミノ−７−〔（１Ｒ^* ，５Ｓ^* ，８Ｒ^* ）−８−
アミノ−３−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕
オクタ−６−イル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（化合物１）

【００９５】(1) 実施例Ａで得た（１Ｒ^* ，５Ｒ^* ，
８Ｓ^* ）−８−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−
３−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン
1.01 g、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８
−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸1.10 gおよび１，８−ジアザビシク
ロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン780 mgをアセトニト
リル２０mlに溶解し、８０℃で２日間加熱した。冷却
後、析出結晶を濾取して、粗結晶910 mgを得た。

【００９６】(2) 前記粗結晶にメタノール１０ml、１
０％塩酸水１０mlおよび３０％酢酸水２０mlを加え、８
０℃で１時間加熱した。冷却後、アンモニア水で中和
し、析出結晶を濾取した。この結晶を３０％酢酸水に溶
解し、不溶物を濾去し、濾液をアンモニア水で中和して
析出結晶を濾取した。これを水、メタノール、ジイソプ
ロピルエーテルで順次洗浄して310 mgの表記化合物１を
得た。融点：240-244 ℃（分解）

【００９７】実施例 ２− ７−〔（１Ｒ^* ，５Ｓ^* ，８Ｒ^* ）−８−アミノ−３−
オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタ−６−
イル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（化合物２）

【００９８】(1) 実施例Ａで得た（１Ｒ^* ，５Ｒ^* ，
８Ｓ^* ）−８−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−
３−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン
1.01g、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸−ＢＦ₂ キレ−ト1.27 gおよびトリエ
チルアミン0.8 mlをジメチルスルホキシド18mlに溶解
し、室温で４日間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出
結晶を濾取し、水およびメタノールで洗浄して粗結晶1.
65 gを得た。

【００９９】(2) 前記粗結晶にメタノール２０mlおよ
び１Ｎ−塩酸水２０mlを加え、７０−８０℃で１時間加
熱した。減圧下、約半量まで濃縮し、アンモニア水を加
えて結晶化させた。この粗結晶を３０％酢酸水に溶解
し、不溶物を濾過後、濾液をアンモニア水で中和して析
出結晶を濾取した。これを水、メタノール、ジイソプロ
ピルエーテルで順次洗浄して600 mgの表記化合物２を得
た。融点：234-237 ℃（分解）

【０１００】実施例 ３−実施例２に記載の方法とほぼ
同様な方法により次の化合物３を得た。

【０１０１】５−アミノ−７−〔（１Ｒ^* ，５Ｓ^* ，８
Ｒ^* ）−８−アミノ−３−オキサ−６−アザビシクロ
〔３．３．０〕オクタ−６−イル〕−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物３）、融
点：244-247 ℃（分解）

【０１０２】実施例 ４−実施例１に記載の方法とほぼ
同様な方法により次の化合物を得た。

【０１０３】７−〔（１Ｒ^* ，５Ｓ^* ，８Ｒ^* ）−８−
アミノ−３−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕
オクタ−６−イル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸、融点：241-244℃（分解）

【０１０４】７−〔（１Ｒ^* ，５Ｓ^* ，８Ｒ^* ）−８−
アミノ−３−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕
オクタ−６−イル〕−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、融点：263-26
6 ℃（分解）

【０１０５】７−〔（１Ｒ^* ，５Ｓ^* ，８Ｒ^* ）−８−
アミノ−３−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕
オクタ−６−イル〕−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸、融点：244-247 ℃（分解）

【０１０６】７−〔（１Ｒ^* ，５Ｓ^* ，８Ｒ^* ）−８−
アミノ−３−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕
オクタ−６−イル〕−８−シアノ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸、融点：260-263 ℃（分解）

【０１０７】実施例 ５−実施例２に記載の方法とほぼ
同様な方法により次の化合物を得た。

【０１０８】７−〔（１Ｒ^* ，５Ｓ^* ，８Ｓ^* ）−８−
アミノメチル−３−オキサ−６−アザビシクロ〔３．
３．０〕オクタ−６−イル〕−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩、融点：243-245
℃（分解）

【０１０９】実施例 Ｃ−−錠剤の製造−−

【０１１０】 実施例１の化合物 ２５０ｇ コーンスターチ ５４ｇ カルボキシメチルセルロース−Ｃａ ４０ｇ 微結晶セルロース ５０ｇ ステアリン酸マグネシウム ６ｇ

【０１１１】上記成分をエタノールとともに混合し、常
法により顆粒を製造し、これを打錠して２００ｍｇ重量
の錠剤を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式で表されるピリドンカルボン
   酸、そのエステルまたはこれらの塩： 【化１】 〔式中、Ｒは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
   シクロアルキル基またはフェニル基（これらの基はハロ
   ゲン原子で置換されていてもよい）を意味し、Ｘは水素
   原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基または保
   護されていてもよいアミノ基を意味し、Ｙは水素原子ま
   たはハロゲン原子を意味し、Ａは窒素原子またはＣ−Ｚ
   で表される基を意味し、ここにおいてＺは水素原子、ハ
   ロゲン原子またはシアノ基を意味するか、低級アルコキ
   シ基または低級アルキル基（これらの基はハロゲン原子
   で置換されていてもよい）を意味し、Ｒ₁ およびＲ₂ は
   同一または異なって、水素原子、低級アルキル基または
   アミノ保護基を意味し、ｎは０または１の整数を意味す
   る。〕
2. 【請求項２】 下記一般式で表される２環性アミン化合
   物またはその塩： 【化２】 〔式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は同一または異なって、水素原
   子、低級アルキル基またはアミノ保護基を意味し、ｎは
   ０または１の整数を意味する。〕