JPH11514353A - 抗がん活性及びサイトカン阻害活性を有する置換イミダゾール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物が開示されている。ＡＲは、６〜１０原子の芳香族基を表し、（ａ）は、少なくとも１個の窒素原子及び任意に１〜２個の追加の窒素原子と０〜１個の酸素またはイオウ原子とを含む４〜１０員の非芳香族複素環を表す。医薬組成物も開示されている。癌及びサイトカイン媒介疾患の治療方法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 抗がん活性及びサイトカン阻害活性を有する置換イミダゾール 発明の背景 本発明は抗がん活性を有する置換イミダゾールに関する。化学的に関連のない 多くの抗がん性化合物が合成されたり、天然に存在する植物及び生物から誘導さ れてきた。これまでに発見された抗がん活性を示す化合物の中に本発明の化合物 は含まれていない。本発明の化合物はキナーゼＲａｆを拮抗させることにより抗 がん活性を示す。ｒａｆ遺伝子はＮ−末端融合、切断または点突然変異により発 がん的に活性化され得るタンパク質群をコードする。ＲＡＦは、ＰＤＧＦ、ＥＧ Ｆ、インシュリン、トロンビン、エンドセリン、酸性ＦＧＦ、ＣＳＦ１またはＴ ＰＡに応答して、またがんたんばく質ｖ−ｆｍｓ、ｖ−ｓｒｃ、ｖ−ｓｉｓ、Ｈ ｒａｓ及びポリオーマ中間Ｔ抗原に応答して活性化され、急速リン酸化を受け得 る。ｃ−Ｒａｆの細胞レベル、よってＲａｆ活性を低下させるアンセチンス構築 物は、一般的な細胞毒性を殆どもしくは全く示すことなく、がん遺伝子を形質転 換したげっ歯動物の繊維芽細胞の増殖を軟寒天で抑制する。 軟寒天で増殖が抑制されることから全動物での腫瘍応答性が高率で予測されるの で、これらの研究から、ＲＡＦを拮抗させることはＲＡＦが関与するがんの治療 における有効な手段であると示唆される。 ＲＡＦが過剰発現により関与するがんの例には、脳、性尿器官、リンパ系、胃 、喉頭及び肺のがんが含まれ、特に組織球性リンパ腫、肺の腺癌及び小細胞肺癌 が例示される。別のがんの例には、Ｒａｆ−活性化がん遺伝子（例えばＫ−ｒａ ｓまたはｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が認められるがんが含まれ、特に 膵臓癌及び乳癌がその例である。 多くの本発明の化合物は、サイトカインを阻害し、サイトカインが高レベルで 存在する病気に関連する病変をも抑制する。サイトカインが関与する病気は、１ 種以上のサイトカインが過剰にまたはコントロールされずに産生または活性化す る病気または病状を指す。インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子 （ＴＮＦ）は、免疫調節及び他の生理学的状態に関わる様々な細胞から産生され るサイトカインである。 ＩＬ−１は多くの病気に関与している。これらの病気の中には、リウマチ様関 節炎、骨関節炎、内毒素血症、毒素ショック 症候群、エンドトキシンにより引き起こされる炎症反応や炎症性腸疾患のような 急性及び慢性炎症性疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、 乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ様関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹 関節炎（ｒｕｂｅｌｌａ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）及び急性滑膜炎が含まれる。Ｉ Ｌ−１の作用が糖尿病に関係することが最近証明された。 インターロイキン−１は、免疫調節及び他の生理学的状態において重要である と考えられる各種生物学的作用を仲介することが判明している［例えば、Ｄｉｎ ａｒｅｌｌｏら、Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ、６、５１（１９８４ ）を参照されたい］。ＩＬ−１の公知の生物学的作用には、ヘルパーＴ−細胞の 活性化、発熱、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球走化 性、急性期タンパク質の誘導及び血清鉄レベルの抑制が含まれる。 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が過度にまたはコントロールされずに産生または活性 化されると、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節症、痛風性関節炎、 他の関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、 毒素ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症 性疾患、ケイ粉症、肺肉腫化（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓａｒｃｏｓｉｓ）、骨再 吸収疾患、再還流傷害、異種片対宿主拒絶反応、同種移植片拒絶反応、感染に起 因する発熱及び筋肉痛、感染または悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全 症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、ケロイ ド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎及び熱病（ｐｙｒｅｓｉｓ） が引き起こされまたは悪化する。 ＴＮＦのようなモノカインは、単球及び／またはマクロファージにおいてＨＩ Ｖ複製を活性化させることが判明しており［Ｐｏｌｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８７：７８２−７８４（１９９０）を参照されたい］、従 ってモノカインの産生および活性化を抑制することはＨＩＶの進行を止めるのに 役立つ。ＴＮＦは他のウィルス感染、例えばサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、 インフルエザウィルス及びヘルペスウィルスの感染での各種役割に関与する。 インターロイキン−６（ＩＬ−６）は、免疫系及び造血に影響を与えるサイト カインである。ＩＬ−６は、ＩＬ−１と同様に各種因子に応答して数種の哺乳動 物細胞から産生され、血管濾泡性リンパ様過形成のような病気に関連している。 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、１９８７年に初めて同定されキャラク タライゼーションされた走化性因子である。ＩＬ−８に対しては、好中球活性化 タンパタ質−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好 中球活性化因子（ＮＡＦ）や細胞−Ｔリンパ球走化性因子のように多くの別名が 付けられた。ＩＬ−８は、ＩＬ−１と同様に、単核細胞、繊維芽細胞、内皮細胞 及び角化細胞を含めた数種の細胞から産生される。その産生はＩＬ−１、ＴＮＦ 及びリポ多糖（ＬＰＳ）により誘導される。ＩＬ−８はインビトロで多数の細胞 機能を刺激し、好中球、Ｔ−リンパ球及び好塩基球に対する誘引物質である。Ｉ Ｌ−８は好塩基球からのヒスタミン放出を誘導する。リソソーム酵素の遊離及び 好中球からの呼吸バーストを引き起こし、ｄｅ ｎｏｖｏタンパク質合成なしに 好中球に対するＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させるこ とが判明している。 ＲＡＦが関与するがんの治療に有効な化合物及びＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ− ８及びＴＮＦのようなサイトカインの産生及び活性化を抑制、阻止または拮抗さ せる化合物が依然として求められている。発明の要旨 本発明は式Ｉ： で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。 上記式中、 ＡＲは、６〜１０個の原子を含む芳香族基を表し； Ｘ及びＸ’はそれぞれ独立に、−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−｛式中、ｍ及 びｎはｍ＋ｎの合計が０〜６になるように０〜４の範囲内の整数であり、Ｙは直 接結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_y（ここで、ｙは０、１または２である）、ＮＲｑ’（こ こで、Ｒｑ’は以下に定義する通りである）、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ） Ｏ、ＳＯ_xＮＲｑ’（ここで、ｘは１または２であり、Ｒｑ’は以下に定義する 通りである）、ＮＲｑ’ＳＯ^x、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ及びＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）から選択 される｝； ２個の更なるＮ原子及び０〜１個のＯもしくはＳ原子とを含む４〜１０員の非芳 香族複素環を表し； Ｒ^xは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃またはＣ（ Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表し； Ｒ及びＲ”はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、 ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂ 、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、Ｎ Ｈ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯ₂Ｈ 、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、アリール （Ｒｑ）₃、ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、ＳＯ_yＣ_1-6アルキ ル（Ｒｑ）₃（ここで、ｙは前記と同義である）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6ア ルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂アリール（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒ ｑ）₃、Ｎ（Ｒｑ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ （Ｃ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃）、Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3及びＣ_2-4アルキニル（ Ｒｑ）_1-3からなる群から選択され； Ｒ’はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_3-8シクロ アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ ）₃、ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＮＨ（Ｒｑ”）、ＮＨＣ_1-6アルキル（ Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃ 、Ｎ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、Ｃ_2-4アルケニ ル（Ｒｑ）_2-3、アリール（Ｒｑ）₃、ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、Ｃ_2-4アルキニ ル（Ｒｑ）_1-3、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｓ Ｏ₂ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨ ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂アリール（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂ヘテロ アリール（Ｒｑ）₃、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｒｑ’）Ｃ（ Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃ ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、−ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃、 −ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、−Ｃ（＝ＮＲｑ’）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｎ Ｒ ｑ’）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、−Ｃ（＝ＮＲｑ’）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（ Ｒｑ）₃）₂、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アル キル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯＮＨＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_3-8シ クロアルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ） Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯ₂Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_3-8 シクロアルキル（Ｒｑ）₃、−［Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k− ＮＲ⁷］_p−Ｒ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、−Ｃ（Ｏ）ヘテロ シクリル（Ｒｑ）₃、−ＣＯＮ［Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃］［Ｃ_3-8シクロアルキ ル（Ｒｑ）₃］、−Ｃ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｒ ｑ）₃、 （ここで、ｊ及びｋは独立に、０〜３の整数を表し、 Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に、Ｈ、アリール、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃であるか、また は一緒になってＣＲ⁵Ｒ⁶は３〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基 、アリール基またはヘテロアリール基を表し、 ｐは１、２または３であり、ただしｐが１のときＣＲ⁵Ｒ⁶は３〜６員のシクロ アルキルもしくはヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し 、ｊ及びｋの少なくとも１つは１、２または３であり、 Ｒ⁷及びＲ⁸は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールであり、 Ｒ⁹は、Ｈ、正に帯電した基によりバランスが保たれる負電荷または保護基で ある） からなる群から選択され； Ｒｑは、Ｒｑ’、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキ ル、ＮＨ（Ｒｑ”）、アリール（Ｒ^a）₃、ヘテロアリール（Ｒ^a）₃、ＮＨＣ_1-4 アルキル、Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、ＣＯＮＨ₂、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_yＣ_1-6アルキル （Ｒ^a）₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒ^a）₃、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（ Ｒ^a）₃）₂、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂、ヘテロアルキル（Ｒ^a）₃、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ Ｈ₂、 個の環原子を含み、そのうちの１〜４個はＮであり、０〜１個はＯまたはＳ（Ｏ ）_y（ここで、ｙは０、１または２である）であり、任意に１〜２個のカルボニ ル基を含む、非芳香族もしくは部分的に芳香族の単環系または二環系を表す） からなる群から選択され； Ｒ^aはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキル、アラルキル、 置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アルアルコキシ、 置換アルアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アル キル、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_{1 -6} アルキル、フェニル、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（ここで、ｙ は前記と同義である）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、ＮＨＳＯ₂（置 換アリール）、ＮＨＳＯ₂（置換ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、 ＮＨＳＯ₂アリール、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ （Ｃ_1-6アルキル）₂、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6ア ルキル）、Ｃ_2-4アルケニル及びＣ_2-4アルキニルからなる群から選択され； Ｒｑ’は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、−ＯＣ_1-4アルキル、 アリールまたはＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキルを表し； Ｒｑ”は、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ_1-4アルキルを表す。 本発明には、上記に定義した式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得るキ ャリアを含む医薬組成物も包含される。 本発明には、癌の治療を要する哺乳動物患者に対して上記に定義した式Ｉを有 する化合物を癌の治療に有効な量投与することからなる癌の治療方法も包含され る。 また、本発明には、サイトカインが関与する病気の治療を要する哺乳動物患者 に対して式Ｉを有する化合物をサイトカインが関与する病気の治療に有効な量投 与することからなる哺乳動物におけるサイトカニンが関与する病気の治療方法も 包含される。発明の詳細な説明 特記しない限り以下のように定義される用語を用いて本発明を詳細に説明する 。 「アルキル」は、特記しない限り、１〜１５個の炭素原子を含む一価のアルカ ン（炭化水素）から誘導される基を指す。アルキル基は直鎖でも、分枝鎖でも、 環状でもよい。好ましい直鎖もしくは分枝鎖アルキル基にはメチル、エチル、プ ロピル、 イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基に はシクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。 上記アルキル基には、シクロアルキレン部分を含むかまたは該基が割り込んだ 直鎖もしくは分枝鎖アルキル基が含まれる。そのような基の例を以下に示す。 （ここで、ｘ及びｙは０〜１０であり、ｗ及びｚは０〜９である） アルキル基のアルキレン部分及び一価のアルキル部分は、シクロアルキレン部 分への結合のために利用される点で結合され得る。 置換アルキルが存在する場合、置換アルキルは上記に定義した直鎖、分枝鎖も しくは環状のアルキル基が各変数に関して定義される１〜３個の基で置換された ものを指す。 ヘテロアルキルは、２〜１５個の炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され る１〜４個のヘテロ原子が割り込んだアルキ ル基を指す。 「アルケニル」は、２〜１５個の炭素原子を含み、炭素−炭素二重結合を少な くとも１個含む直鎖、分枝鎖もしくは環状の炭化水素基を指す。炭素−炭素二重 結合を１個含むものが好ましく、非芳香族（非共鳴）炭素−炭素二重結合は４個 まで存在し得る。好ましいアルケニル基にはエテニル、プロペニル、ブテニル及 びシクロヘキセニルが含まれる。アルキルに関して上記したように、アルケニル 基の直鎖、分枝鎖もしくは環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換アルケ ニル基の場合には置換基を含む。 「アルキニル」は、２〜１５個の炭素原子を含み、炭素−炭素三重結合を少な くとも１個含む直鎖、分枝鎖もしくは環状の炭化水素基を指す。炭素−炭素三重 結合は３個まで存在し得る。好ましいアルキニル基にはエチニル、プロピニル及 びブチニルが含まれる。アルキルに関して上記したように、アルキニル基の直鎖 、分枝鎖もしくは環状部分は三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基の 場合には置換基を含む。 「アリール」は、フェニルや置換フェニルのような芳香族環及びナフチルのよ うな縮合環を指す。従って、アリールは少な くとも６個の原子を含む環を少なくとも１つ含み、前記環を２つまで含むとき該 環に含まれる原子数は最高１０個であり、隣接する炭素原子間に交互（共鳴）二 重結合を有する。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルである。アリール 基も下記するように置換されていてもよい。好ましい置換アリールは１または２ 個の基で置換されたフェニル及びナフチルである。 「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含み、 ５または６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基または８〜１０個の原子 を有する二環式芳香族基を指し、前記した炭素または窒素原子は結合点であり、 １個の更なる炭素原子が任意にＯまたはＳ原子で置換されていてもよく、１〜３ 個の更なる炭素原子が任意にＮ原子で置換されていてもよい。ヘテロアリール基 は場合により３個までの基で置換され得る。 従って、ヘテロアリールには１個以上のヘテロ原子を含む芳香族及び部分的に 芳香族の基が含まれる。この基の例にはチオフェン、プリン、イミダゾピリジン 、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジン、ピラゾール、テトラゾー ル、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジンが含 まれる。部分的に芳香族の基の例には以下に定義するテトラヒドロイミダゾ［４ ，５−ｃ］ピリジン、フタリジル及びサッカリニルが含まれる。 Ｒ^aはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキル、アラルキル、 置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アルアルコキシ、 置換アルアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アル キル、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_{1 -6} アルキル、フェニル、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（ここで、ｙ は前記と同義である）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、ＮＨＳＯ₂（置 換アリール）、ＮＨＳＯ₂（置換ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、 ＮＨＳＯ₂アリール、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ （Ｃ_1-6アルキル）₂、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6ア ルキル）、Ｃ_2-4アルケニル及びＣ_2-4アルキニルから選択される。置換アラルキ ル、置換ヘテロアラルキル及び置換アルアルコキシ中のアリール、ヘテロアリー ルまたはアルキル部分は場合により置換されていてもよい。 置換アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、及びアラルキル、アルア ルコキシ、ヘテロアラルキル、ヘテロアルアルコキシ等の置換部分は、ハロ、ヒ ドロキシ、シアノ、アシル、アシルアミノ、アルアルコキシ、アルキルスルホニ ル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミ ノ、アルキルアミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオ キシ、アルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びスルホ ニルアミノから選択される１〜３個の基で置換されている。 「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は、環中の炭素原子の１個 がＯ、Ｓ（Ｏ）_y及びＮから選択されるヘテロ原子で置換され、更なる炭素原子 が最高３個まで前記ヘテロ原子で置換されていてもよいシクロアルキル（非芳香 族）基を指す。複素環中に３個のヘテロ原子が存在するときこれらのヘテロ原子 は互いに結合していない。 ヘテロシクリル基の例としてはピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、 テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、ピロリジン−２−オン 、ピペリジン−２−オン等が挙げられる。 本明細書中に使用される「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル及び−Ｃ（ Ｏ）−アリールを指す。 アシルアミノは、基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル及び−ＮＨＣ（Ｏ）−アリ ールを指す。 アルアルコキシは、基−ＯＣ_1-6アルキルアリールを指す。 アルキルスルホニルは、基−ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキルを指す。 アルキルスルホニルアミノは、基−ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキルを指す。 アリールスルホニルアミノは、基−ＮＨＳＯ₂アリールを指す。 アルキルアミノカルボニルは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキルを指す。 アリールオキシは、基−Ｏ−アリールを指す。 スルホニルアミノは、基−ＮＨＳＯ₃Ｈを指す。 ハロは、個別に選択されるＣｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩを指す。 結合する任意の置換基である。 子を含み、そのうちの１〜４個はＮであり、０〜１個はＯまたはＳ（Ｏ）_y（こ こで、ｙは０、１または２である）である非芳香族もしくは部分的に芳香族の単 環系または二環系を表し、部分的に芳香族の場合その非芳香族部分は任意に１〜 ２個のカルボニル基を含む。従って、これらの環系は上記したヘテロア 系に含まれている窒素原子を介して直接にまたはＲ’の一部である連結基を挟ん でＨＥＴＣｙに結合される。その例は以下に詳しく定義するフタリジル及びサッ カリニルである。 にしてＨＥＴＣｙに結合される。 フタリジルは、ヘテロアリール 基を指す。 サッカリニルは、ヘテロアリール 基を指す。 −Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷Ｒ⁸、−Ｏ−Ｃ（Ｏ ）−（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_jＣＲ⁵Ｒ⁶（ ＣＨ₂）_kＮＲ⁷Ｒ⁸、及び−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_jＣＲ⁵Ｒ⁶（ＣＨ₂）_kＮＲ⁷Ｃ（ Ｏ）（ＣＨ₂）_jＣＲ⁵Ｒ⁶（ＣＨ₂）_kＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_jＣＲ⁵Ｒ⁶（ＣＨ₂）_k ＮＲ⁷Ｒ⁸を意味する。 −［Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷］_p−Ｒ⁸では、基− ［Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷］−は１〜３個存在し得 る。従って、−［Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷］_p−Ｒ⁸ （ここで、ｐは１、２または３である）は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶− （ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷−Ｒ⁸、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷ −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷Ｒ⁸、及び−Ｃ（Ｏ）（ ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷Ｒ⁸を意 味する。 −ＮＲ⁷−（ＣＨ₂）_k−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_j−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ⁹、−ＮＲ⁷−（ ＣＨ₂）_k−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_j−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷（ＣＨ₂）_kＣＲ⁵Ｒ⁶（ＣＨ₂）_j ＣＯ₂Ｒ⁹、または−ＮＲ⁷（ＣＨ₂）_kＣＲ⁵Ｒ⁶（ＣＨ₂）_jＣ（Ｏ）ＮＲ⁷（ＣＨ₂ ）_kＣＲ⁵Ｒ⁶（ＣＨ₂）_jＣ（Ｏ）ＮＲ⁷（ＣＨ₂）_kＣＲ⁵Ｒ⁶（ＣＨ₂）_jＣＯ₂Ｒ⁹を 意味する。 変数は、基毎に独立に決められる。例えば、ｊが２以上存在するとき変数は同 一でも異なっていてもよい。Ｒ⁵及びＲ⁶は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃または アリールであるか、または一緒になってＣＲ⁵Ｒ⁶は３〜６員のシクロアルキルも しくはヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基を取り得る。、適 当なＣＲ⁵Ｒ⁶基を以下に例示する。 上記した結合パターンは、適宜ヘテロ原子を含み得る。ＣＲ⁵Ｒ⁶がアリールまた はヘテロアリール基を表す場合、同一の炭素原子を介して結合され得ない。 「ＴＮＦが関与する病気または病状」は、ＴＮＦそれ自体が産生されるかまた はその活性が増加することにより、または別のモノカイン、例えばＩＬ−１また はＩＬ−６を放出させることにより、ＴＮＦが役割を果たす病状を指す。従って 、例えばＩＬ−１が主要成分であり、その産生または活性がＴＮＦに応答して悪 化したり分泌される病状が、ＴＮＦが関与する病状と考えられる。 本明細書で使用される「サイトカイン」は、細胞の機能に悪影響を与え、且つ 免疫、炎症または造血反応において細胞間の相互作用を調節する分泌ポリペプチ ドを意味する。サイトカインには例えば、細胞が産生するかに関わらずモノカイ ン及びリンホカインが含まれる。サイトカインの非限定的例として、インターロ イキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキ ン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）及び腫瘍壊死因子−β（ ＴＮＦ−β）が挙げられる。 「サイトカイン阻害またはサイトカイン抑制量」は、サイトカインが過度にも しくはコントロールされずに産生されるかまたは活性化されることにより悪化し たり引き起こされる病状を予防または治療する目的で患者に投与したとき、ｉｎ ｖｉｖｏでサイトカインの活性またはレベルが正常乃至ほぼ正常レベルまで低 下させる式Ｉの化合物の有効量を意味する。 本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含み得、ラセミ体または光学活性 体として存在し得る。本発明には化合物のすべての形態が含まれる。 本発明において重要な化合物群は、１または２個のＲ”が存在し、それぞれが 独立にＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＮＲｑ’ Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃及びＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒ ｑ）₃から選択される式Ｉの化合物である。 本発明において重要な別の化合物群は、ＡＲが未置換であるかまたは１または ２個のＲ基で置換されたフェニル環を表す式Ｉの化合物である。 本発明において重要な別の化合物群は、ＡＲがフェニルであり、１または２個 のＲ基が存在し、該基がヒドロキシ、ハロ、 Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨ₂、ＣＦ₃及びＮＯ₂ から選択される式Ｉの化合物である。 本発明において重要な別の化合物群は、各Ｒがハロ、ヒドロキシまたはＣＦ₃ を表す式Ｉの化合物である。 本発明において重要な別の化合物群は、ＨＥＴＣｙが１〜２個の窒素原子を含 む５〜６員の非芳香族複素環を表す式Ｉの化合物である。 本発明において重要な別の化合物群は、各Ｒ’がＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｏ Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ及びＮＯ₂から選択される式Ｉの化合物である。 本発明において重要な別の化合物群は、ＲｑがＲｑ’、ＣＮ、 Ｒｑ’がＨ、Ｃ_1-4アルキル、ＯＨまたはアリールを表し、Ｒ ッカリニルから選択される部分的に芳香族の二環式基を表し、 本発明において重要な別の化合物群は、各Ｒ’が−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロア ルキル（Ｒｑ）₃、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、− ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（ Ｒｑ）₃、−ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｒｑ ）₃、−Ｏ［Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷］_pＲ⁸及び−［ ＮＲ⁷−（ＣＨ₂）_kＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_j−Ｃ（Ｏ）］_pＯＲ⁹から選択される式 Ｉの化合物である。 本発明において重要な別の化合物群は、 ＲｑがＨ、Ｃ_1-4アルキルまたはＯＣ_1-4アルキルを表し、 Ｒｑ”がＨまたはＣ_1-4アルキルを表し、 ｐが１または２であり、ただしｐが１のときｊは１であり且つｋは０、１また は２であり、ｐが２のときｊは０または１であり且つｋは０、１または２であり 、 Ｒ⁵及びＲ⁶がＨまたはＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表すか、またはＲ⁵及びＲ⁶の 一方がアリールを表し、他方がＨまたはＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃であり、 Ｒ⁷及びＲ⁸がＨまたはＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表し、 Ｒ⁹がＨを表す式Ｉの化合物である。 本発明において重要な別の化合物群は、各Ｒ’がＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6ア ルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル （Ｒｑ）₃）₂、ＣＯＮＨＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_3-8シクロ アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_{1- 6} アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯ₂Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_3-8シク ロアルキル（Ｒｑ）₃、−［Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷ ］_p−Ｒ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリ ル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ［Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃］［Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ ）₃］、Ｃ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃及びＣ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｒｑ）₃から なる群から選択され、ｐが１、２または３であり、他の変数はすべて前記と同義 である式Ｉの化合物である。 本発明において重要な別の化合物群は、 各Ｒ’が独立に、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_{1 -6} アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、−［Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷ ］_p−Ｒ⁸、Ｃ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃及びＣ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｒｑ）₃ からなる群から選択され、 Ｒｑ’がＨ、Ｃ_1-4アルキル、ＯＨまたはアリールを表し、 る部分的に芳香族の二環式基を表し、 本発明において重要な別の化合物群は、 Ｒ’がＣＯＮＨ₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6ア ルキル（Ｒｑ）₃及び−［Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷］_p −Ｒ⁸からなる群から選択され、 ＲｑがＨ、Ｃ_1-4アルキルまたはＯＣ_1-4アルキルを表し、 ｐが１であり、 ｊが０または１であり、 ｋが０、１または２であり、 Ｒ⁷及びＲ⁸がそれぞれ好ましくはＨまたはＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表す式Ｉ の化合物である。 本発明において重要な別の化合物群は、Ｒ^xがＨまたはＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃ を表す式Ｉの化合物である。 本発明において重要な別の化合物群は、Ｘ’が直接結合を表す式Ｉの化合物で ある。 本発明において重要な別の化合物群は、Ｘが−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_n− を表し、Ｙが直接結合、Ｏ、ＳまたはＣ（Ｏ）を表し、ｍが０または１であり、 ｎが０または１である式Ｉの化合物である。 特に、本発明において重要な別の化合物群は、Ｘが直接結合である式Ｉの化合 物である。 特に、本発明において重要な別の化合物群は、 ＡＲがフェニルまたはナフチルであり、 ＸおよびＸ’が−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_n（ここで、ｍおよびｎは０であ り、Ｙは結合である）であり、 ＨＥＴＣｙがピロリジニルまたはピペリジニル基であり、 Ｒ基が１または２個存在し、該基がハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＦ₃、ＮＯ₂及びＳ Ｏ₂ＮＨ₂からなる群から選択され、 Ｒ’基が１または２個存在し、該基がＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アル キル（Ｒｑ）₃、ＣＮ及びＮＯ₂からなる群から選択され、 ＲｑがＲｑ’、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＮＨ（Ｒｑ”）、 を表し、 Ｒｑ’がＨ、Ｃ_1-4アルキル、ＯＨまたはフェニルを表し、 Ｒｑ”がＨまたはＯＨを表し、 特に、本発明において重要な別の化合物群は、 ＡＲが、６〜１０個の原子を含む芳香族基を表し、 Ｘ及びＸ’がそれぞれ独立に、−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−｛式中、ｍ及 びｎはｍ＋ｎの合計が０〜６として０〜４の範囲内の整数であり、Ｙは直接結合 、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_y（ここで、ｙは０、１または２である）、ＮＲｑ’（ここで、 Ｒｑ’は以下に定義する通りである）、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ Ｏ_xＮＲｑ’（ここで、ｘは１または２であり、Ｒｑ’は以下に定義する通りで ある）、ＮＲｑ’ＳＯ_x、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ及びＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）から選択される ｝、 ２個の更なるＮ原子及び０〜１個のＯもしくはＳ原子とを含む ４〜１０員の非芳香族複素環を表し、 Ｒ^xが、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃またはＣ（ Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表し； Ｒがそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮ ＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨ₂、ＮＨ Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_{1 -6} アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、アリール（Ｒｑ）₃、 ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒ ｑ）₃、ＮＨＳＯ₂アリール（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、Ｎ （Ｒｑ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6ア ルキル（Ｒｑ）₃）、Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3及びＣ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3 からなる群から選択され、 Ｒ”がそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_{1- 6} アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯ ＮＨＣ_1-6アルキル （Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル（ Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒ ｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、アリール（Ｒｑ）₃、ヘテロアリール （Ｒｑ）₃、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃（ここで、ｙは 前記と同義である）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＳＯ₂Ｎ （Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂ アリール（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｒｑ’）Ｃ（Ｏ ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃） 、Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3及びＣ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3からなる群から 選択され、 Ｒ’がそれぞれ独立に、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_3-8シクロ アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ ）₃、ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＮＨ（Ｒｑ”）、ＮＨＣ_1-6アルキル（ Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃ 、Ｎ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、Ｃ_2-4アルケニ ル（Ｒｑ）_2-3、アリール（Ｒｑ）₃、 ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、Ｃ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_3-8シ クロアルキル（Ｒｑ）₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＳＯ₂ Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨＳ Ｏ₂アリール（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、−ＯＣ（Ｏ）ヘテ ロシクリル（Ｒｑ）₃、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｒｑ’ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒ ｑ）₃、−ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｒｑ）₃ 、−Ｃ（＝ＮＲｑ’）ＮＨ₂、−Ｃ（＝ＮＲｑ’）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃ 、−Ｃ（＝ＮＲｑ’）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯＮＨＣ_3-8シ クロアルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯ₂Ｈ 、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯ₂Ｃ_{3- 8} シクロアルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、−［Ｃ（ Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷］_p−Ｒ⁸、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_3-8シク ロアルキル（Ｒｑ）₃、−Ｃ（Ｏ） ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃、−ＣＯＮ［Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃］［Ｃ_3-8シクロ アルキル（Ｒｑ）₃］、−Ｃ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリー ル（Ｒｑ）₃、 （ここで、ｊ及びｋは独立に、０〜３の整数を表し、 Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に、Ｈ、アリール、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃であるか、また はＣＲ⁵Ｒ⁶は一緒になって３〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基 、アリール基またはヘテロアリール基を表し、 ｐは１、２または３であり、ただしｐが１のときＣＲ⁵Ｒ⁶は３〜６員のシクロ アルキルもしくはヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し 、ｊ及びｋの少なくとも１つは１、２または３であり、 Ｒ⁷及びＲ⁸は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールであり、 Ｒ⁹は、Ｈ、正に帯電した基によりバランスが保たれる負電荷または保護基で ある） からなる群から選択され、 Ｒｑは、Ｒｑ’、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキ ル、ＮＨ（Ｒｑ”）、アリール（Ｒ^a）₃、ヘテロアリール（Ｒ^a）₃、ＮＨＣ_1-4 アルキル、Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、ＣＯＮＨ₂、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_yＣ_1-6アルキル （Ｒ^a）₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒ^a）₃、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（ Ｒ^a）₃）₂、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂、ヘテロアルキル（Ｒ^a）₃、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ Ｈ₂、 個の環原子を含み、そのうちの１〜４個はＮであり、０〜１個はＯまたはＳ（Ｏ ）_y（ここで、ｙは０、１または２である）であり、任意に１〜２個のカルボニ ル基を含む、非芳香族もしくは部分的に芳香族の単環系または二環系を表す） からなる群から選択され、 Ｒ^aはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキル、アラルキル、 置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アルアルコキシ、 置換アルアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アル キル、 ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アル キル、フェニル、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（ここで、ｙは前記 と同義である）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、ＮＨＳＯ₂（置換アリ ール）、ＮＨＳＯ₂（置換ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＮＨＳ Ｏ₂アリール、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ（Ｃ_{1- 6} アルキル）₂、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル ）、Ｃ_2-4アルケニル及びＣ_2-4アルキニルからなる群から選択され、 Ｒｑ’は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、−ＯＣ_1-4アルキル、アリールまたはＣ （Ｏ）Ｃ_1-4アルキルを表し、 Ｒｑ”は、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ_1-4アルキルを表す式Ｉの化合物である。 上記した化合物群の中で、本発明において重要な化合物はＸが結合を表す式Ｉ の化合物である。 特に、本発明において重要な化合物群は下記式Ｉａを有する化合物及びその医 薬的に許容され得る塩である。 上記式中、 ＸおよびＸ’はそれぞれ独立に−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−｛式中、ｍ及 びｎはｍ＋ｎの合計が０〜６となるような０〜４の範囲内の整数であり、Ｙは直 接結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_y（ここで、ｙは０、１または２である）、ＮＲｑ’（こ こで、Ｒｑ’は以下に定義する通りである）、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ） Ｏ、ＳＯ_xＮＲｑ’（ここで、ｘは１または２であり、Ｒｑ’は以下に定義する 通りである）、ＮＲｑ’ＳＯ_x、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ及びＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）から選択 される｝； Ｒ^xは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃またはＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表し ； Ｒはそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒ ｑ）₃、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_1-6ア ルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル （Ｒｑ）₃）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキ ル（Ｒｑ）₃、アリール（Ｒｑ）₃、ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、ＣＦ₃、ＳＨ、Ｎ Ｏ₂、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂アリール（Ｒｑ）₃、ＮＨＳ Ｏ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｒｑ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、 ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）、Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_{2 -3} 及びＣ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3からなる群から選択され； Ｒ”はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_{1- 6} アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯ ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨ₂、Ｎ ＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂ Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、アリール（Ｒｑ）₃ 、ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、ＣＦ₃、ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃（ここで、 ｙは前 記と同義である）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＳＯ₂Ｎ（ Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂ア リール（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｒｑ’）Ｃ（Ｏ） Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）、 Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3及びＣ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3からなる群から選 択され； Ｒ’はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_3-8シクロ アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ ）₃、ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＮＨ（Ｒｑ”）、ＮＨＣ_1-6アルキル（ Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃ 、Ｎ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＦ₃、Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3 、アリール（Ｒｑ）₃、ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、Ｃ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3 、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6ア ルキル（Ｒｑ）₃、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロ シクリル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_1-6 アルキル （Ｒｑ）₃）₂、ＣＯＮＨＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_3-8シクロ アルキル（Ｒｑ）₃）₂、Ｃ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃及びＣ（Ｏ）ヘテロアリー ル（Ｒｑ）₃からなる群から選択され、 Ｒｑは、Ｒｑ’、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキ ル、ＮＨ（Ｒｑ”）、アリール（Ｒ^a）₃、ヘテロアリール（Ｒ^a）₃、ＮＨＣ_1-4 アルキル、Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、ＣＯＮＨ₂、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_yＣ_1-6アルキル （Ｒ^a）₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒ^a）₃、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（ Ｒ^a）₃）₂、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂、ヘテロアルキル（Ｒ^a）₃、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ Ｈ₂、 個の環原子を含み、そのうちの１〜４個はＮであり、０〜１個はＯまたはＳ（Ｏ ）_y（ここで、ｙは０、１または２である）であり、任意に１〜２個のカルボニ ル基を含む、非芳香族もしくは部分的に芳香族の単環系または二環系を表す） からなる群から選択され； Ｒ^aはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキル、アラルキル、 置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アルアルコキシ、 置換アルアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アル キル、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_{1 -6} アルキル、フェニル、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（ここで、ｙ は前記と同義である）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、ＮＨＳＯ₂（置 換アリール）、ＮＨＳＯ₂（置換ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、 ＮＨＳＯ₂アリール、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ （Ｃ_1-6アルキル）₂、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6ア ルキル）、Ｃ_2-4アルケニル及びＣ_2-4アルキニルからなる群から選択され； Ｒｑ’は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、−ＯＣ_1-4アルキル、アリールまたはＣ （Ｏ）Ｃ_1-4アルキルを表し； Ｒｑ”は、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ_1-4アルキルを表す。 特に、本発明において重要な化合物群は下記式Ｉｂを有する化合物及びその医 薬的に許容され得る塩である。 上記式中、 Ｒ^xは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃またはＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表し ； Ｒはそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮ ＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨ₂、ＮＨ Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_{1 -6} アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、アリール（Ｒｑ）₃、 ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒ ｑ）₃、ＮＨＳＯ₂アリール（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、Ｎ （Ｒｑ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＲｑ’Ｃ （Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）、Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3及びＣ_{2- 4} アルキニル（Ｒｑ）_1-3からなる群から選択され； Ｒ”はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_{1- 6} アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯ ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨ₂、Ｎ ＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂ Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、アリール（Ｒｑ）₃ 、ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、ＣＦ₃、ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃（ここで、 ｙは前記と同義である）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｓ Ｏ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨ ＳＯ₂アリール（Ｒｑ）₃、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｒｑ’）Ｃ （Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＲｑ’Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ ）₃）、Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3及びＣ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3からなる 群から選択され； Ｒ’はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、 Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_3-8シクロア ルキル（Ｒｑ）₃、ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＮＨ（Ｒｑ”）、ＮＨＣ_{1- 6} アルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＮＨＣ_3-8シクロアルキ ル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＦ₃、Ｃ_2-4アルケニル （Ｒｑ）_2-3、アリール（Ｒｑ）₃、ヘテロアリール（Ｒｑ）₃、Ｃ_2-4アルキニル （Ｒｑ）_1-3、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、−ＯＣ（ Ｏ）ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、 ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂、ＣＯＮＨＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃ 、ＣＯＮ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃）₂、Ｃ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃及び Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｒｑ）₃からなる群から選択され、 Ｒｑは、Ｒｑ’、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキ ル、ＮＨ（Ｒｑ”）、アリール（Ｒ^a）₃、ヘテロアリール（Ｒ^a）₃、ＮＨＣ_1-4 アルキル、Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、ＣＯＮＨ₂、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）_yＣ_1-6アルキル （Ｒ^a）₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒ^a）₃、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6 アルキル（Ｒ^a）₃）₂、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂、ヘテロアルキ ５〜１０個の環原子を含み、そのうちの１〜４個はＮであり、０〜１個はＯまた はＳ（Ｏ）_y（ここで、ｙは０、１または２である）であり、任意に１〜２個の カルボニル基を含む、非芳香族もしくは部分的に芳香族の単環系または二環系を 表す） からなる群から選択され； Ｒ^aはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキル、アラルキル、 置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アルアルコキシ、 置換アルアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アル キル、ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_{1 -6} アルキル、フェニル、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（ここで、ｙ は前記と同義である）、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、ＮＨＳＯ₂（置 換アリール）、ＮＨＳＯ₂（置換ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、 ＮＨＳＯ₂アリール、ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ （Ｃ_1-6アルキル）₂、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6ア ルキル）、Ｃ_2-4アルケニル及びＣ_2-4アルキニルからなる群から選択され； Ｒｑ’は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、−ＯＣ_1-4アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_{1- 4} アルキルを表し； Ｒｑ”は、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ_1-4アルキルを表す。 本発明の代表的な化合物を以下に例示する。 ４−［５−（４−フロオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、 ４−ベンジル−［４−（４−フロオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１ Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル、 ３−［５−（４−フロオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、 ４−［５−（４−フロオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−１−アセチルピペリジン、 ４−［５−（４−フロオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−ピペリジン、 ４−［５−（４−フロオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−１−メチルピペリジン、 ４−［５−（４−フロオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−１−ベンジルピペリジン、 ４−［５−（４−フロオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−１−エチルピペリジン、 ４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イ ミダゾル−２−イル］−ピペリジン、 ４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イ ミダゾル−２−イル］−１−メチルピペリジン、 ２−（４−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブチル）−イソ インドール−１，３−ジオン、 ２−（５−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリ ジン−１−イル｝−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン、 ２−（６−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ヘキシル）−イ ソインドール−１，３−ジオン、 ４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イ ミダゾル−２−イル］−１−ベンジルピペリジン、 ２−（５−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ペンチル）−２ ，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、 ４−（４−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−ピリ ジン、 ２−（５−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ペンチル）−１ ，１−ジオキソベンゾ［ｄ］ イソチアゾール−３−オン、 ２−（４−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブチル）−１， １−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン、 ４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミ ダゾル−２−イル］−１−メチル−ピペリジン、 ３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−ピペリジン、 ３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−１−メチル−ピペリジン、 ４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−１，４−ジメチル−ピペリジン、 ４−ベンジル−［４−（４−フロオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１ Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル、 ４−ベンジル−［４−（４−フロオロフェニル）−５−ピリジ ン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン、 ２−アミノ−１−｛５−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン− ４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン 、 ４−｛５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［１−（２−フェニルエチル） −ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピリジン、 ４−｛５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［１−（３−フェニルプロピル ）−ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］−ピリジン、 ２−（６−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ヘキシル）−１ ，１−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン、 ２−（３−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピル）−１ ，１−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン、 ４−（５−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４− ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル− メチル｝−イミダゾール−１−イル−メチル）−ベンゾニトニル、 ４−［２−［１−（４−ベンジルオキシベンジル）−４−ピペリジン−４−イル −５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル−ピリジン 、 ４−［４−フルオロフェニル−３−ピリジン−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イ ル］−１−アセチル−ピペリジン、 ３−［４−フルオロフェニル−３−ピリジン−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イ ル］−１−アセチル−ピペリジン、及び ２−（３−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピル）−イ ソインドール−１，３−ジオン、 並びにこれらの化合物の医薬的に許容され得る塩。 本発明の化合物の別の例を以下の表にまとめて示す。 上記した化合物の医薬的に許容され得る塩も包まれる。 本発明の化合物の別の例を以下に示す。 ４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ− イミダゾール−２−イル〕ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、 ４−〔５−（３−メトキシフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、 ４−〔５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル〕−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル、 ４−〔１−プロピル−５−ピリジン−４−イル−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕ピペリジン−１ −カルボン酸ベンジルエステル、 ４−〔１−ヒドロキシ−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（３− トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕ピペリジン− １−カルボン酸ベンジルエステル、 ４−〔５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチ ルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕ピペリジン−１−カルボン酸ベ ンジルエステル、 ４−〔５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン−１ −カルボン酸ベンジルエステル、及び、 （Ｓ）−４−〔５−（２−（１−フェニルエチルアミノ）ピリジン−４−イル） −１−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール −２−イル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル。 本発明の化合物は添付の反応スキームに示す手順で製造される。イミダゾール 核を製造するために常用されている２種類の 方法をスキーム１及び２に示す。第一の方法では、適宜保護したピコリルアルコ ールをｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドのような強塩基 で脱保護し、得られたアニオンを適当なＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミドと反 応させて、被保護アルファヒドロキシケトンを得る。被保護アルファヒドロキシ ケトンを次に、酢酸アンモニウム、酢酸及び酢酸銅の存在下で、適宜官能化し保 護したアミノアルデヒドと縮合させる。本発明の実施例に使用したアルデヒドは いずれも適宜保護された窒素原子を含んでいる。イミダゾール核を形成させた後 、窒素を脱保護し、次いで適当な求電子試薬と反応させると、最終化合物が得ら れる。 第二の方法では、適宜保護したピコリルアルコールをｎ−ブチルリチウムまた はリチウムジイソプロピルアミドのような強塩基によって脱保護し、得られたア ニオンを適当なアリールまたはアルキルアルデヒドと反応させて、モノ保護され たジオールを得る。保護基を除去し、得られたジオールを（ＳｗｅｒｎまたはＭ ｏｆｆａｔの方法で）酸化してジオンとする。ジオンを次に、酢酸中の酢酸アン モニウムの存在下で、適宜官能化し保護したアミノアルデヒドと縮合させること によってイミダゾ ールを得る。 同様にして窒素を脱保護し、次いで適当な求電子試薬と反応させると、式Ｉの 化合物が得られる。 本発明に記載の化合物の更に別の製造方法を反応スキーム６に示す。ｎ−ブチ ルリチウムのような強塩基によって４−ジメトキシメチルピリジンのアニオンを 形成し、求電子剤、例えば適宜置換したハロゲン化ベンジルによって反応停止さ せる。ケタールを次に、酸性条件下で加水分解し、酸性条件下で適当なアルキル または金属ニトリルで処理することによってオキシム基を導入する。オキシイミ ノケトンを次に、適宜保護した複素環アルデヒド及びアミンと縮合させてイミダ ゾール−Ｎ−オキシドとする。次いで、種々の条件下、例えば塩化チタン（ＩＩ Ｉ）の存在下で、対応するイミダゾールを還元する。これを脱保護すると所望の 化合物が得られる。 本発明の化合物の更に別の製造方法を反応スキーム７に示す。リチウムジイソ プロピルアミドのような強塩基によって２−フルオロ−４−メチルピリジンのア ニオンを形成し、適宜置換したＮ−メトキシ−Ｏ−メトキシアミドによって反応 停止させるとケトンが得られる。次に、例えば酸性条件下でアルキルニト リルで処理することによってオキシイミノ基を導入する。適宜保護した複素環ア ルデヒド及び酢酸アンモニウムと酢酸中で縮合させると、還元後にイミダゾール が得られる。次いで、フルオロピリジン置換基を第一アミンまたは第二アミンの ような求電子剤で置換すると、置換ピリジンが得られるので、これを脱保護する 。 スキーム１ スキーム２ スキーム３ スキーム４ スキーム５ スキーム５（続き） スキーム６ スキーム７ スキーム７（続き） 上記のスキームで使用したＴＢＤＭＳＯはｔ−ブチルジメチルシリルオキシを 示す。ＴＦＡＡはトリフルオロ酢酸無水物を示す。ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメ チルシリルを示す。ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドを示す。Ｃ ｂｚはカルボキシベンジルを示す。Ａｃはアセチルを示す。ＬＤＡはリチウムジ イソプロピルアミドを示す。ＥＤＣはエチルジメチルアミノプロピルカルボジイ ミドを示す。 Ｅは複素環窒素原子に結合した求電子剤を示す。適当な求電子剤の例は、アル キルハライド、アルキルトリフレート、アルキルメシレート、ベンジルハライド 、ビニルピリジン、などである。従って、Ｅはアルキル、ベンジル、ピリジルエ チルなどを表す。 本発明の化合物は医薬として許容される種々の塩の形態で使用され得る。「医 薬として許容される塩」なる用語は、薬剤学者に明らかな塩の形態、即ち、実質 的に無毒であり、所望の薬剤動態特性、服用適性、吸収特性、分布特性、代謝特 性または分泌特性を与える塩の形態を意味する。選択にあたって重要なより実際 的な別の要因は、原料の価格、結晶化の難易度、収率、得られたバルク薬品の安 定性、吸湿性及び流動性である。有効 成分と医薬として許容される担体とを混合して医薬組成物を調製する方法が便利 である。 式Ｉの化合物の医薬として許容される塩としては、無毒の無機酸または有機酸 から形成された式Ｉの化合物の慣用の無毒の塩、例えば第四級アンモニウム塩が ある。無毒の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸な どの無機酸から誘導されてもよく、また、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリ コール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸 、パモ酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスル ホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ト リフルオロ酢酸などの有機酸から調製されてもよい。 本発明の医薬として許容される塩は慣用の化学的方法によって合成できる。一 般には、適当な溶媒または混合溶媒中で、遊離の塩基または酸を、所望の塩を形 成する化学量論的量または過剰量の無機または有機の酸または塩基と反応させる ことによって塩を形成する。 本発明の化合物は非対称中心を有していてもよく、ラセミ化合物、ラセミ混合 物及び個々のジアステレオマーとして生成さ れてもよい。光学異性体を含むこれらのすべての異性体は本発明に包含される。 記載の本発明はまた、本文中に記載の化合物と医薬として許容される担体との 組合せから成る医薬組成物を包含する。 記載の本発明はまた、癌の治療に有効な量の本文中に記載の化合物を治療を要 する哺乳類患者に投与する癌の治療方法を包含する。 記載の本発明はまた、サイトカイン媒介疾患の治療に有効な量の本文中に記載 の化合物を治療を要する哺乳類患者に投与するサイトカイン媒介疾患の治療方法 を包含する。 抗炎症に有効な量の本文中に記載の化合物を治療を要する患者に投与する哺乳 類の炎症の治療方法は特に重要である。 特に重要な別の方法は、疾患が骨粗鬆症であるようなサイトカイン媒介疾患の 治療方法である。 特に重要な別の方法は、疾患が骨粗鬆症以外の骨吸収であるようなサイトカイ ン媒介疾患の治療方法である。 特に重要な更に別の方法は、疾患がクローン病であるようなサイトカイン媒介 疾患の治療方法である。 本発明はまた、癌の治療に有効な量の式Ｉの化合物を治療を 要する患者に投与することから成る哺乳類の癌の抑制方法に関する。このような 方法は、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭及び肺に発生した癌の治療を含む。 このような方法は更に、組織球性リンパ腫、肺腺癌及び小細胞肺癌の治療を含む 。 癌を治療するために患者に投与する場合、癌の種類、患者の年齢及び全身状態 、投与される特定化合物、薬物の毒性または他の副作用の有無または程度、並び にその他の要因に従って使用する薬用量を調整し得る。薬用量の代表的な適正範 囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇの下限値から約１００ｍｇ／ｋｇの上限値までの範 囲である。しかしながら一般には、投与される薬用量は医師の裁量に委ねられて いる。 本発明はまた、必要に応じて１種または複数のサイトカインを標準レベルまた はいくつかの場合には標準以下のレベルまで阻害するために有効な量の式Ｉの化 合物を哺乳動物に投与して哺乳動物体内の１種または複数のサイトカインを阻害 し、病状の緩和、予防または治療を図る方法に関する。 式Ｉの化合物は、サイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴ ＮＦの過剰産生または無制御産生を原因とする哺乳動物の病状の悪化または発病 に対する予防的または治療 的処置に使用され得る。 式Ｉの化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦのようなサイトカ インを阻害するので、リューマチ様関節炎、リューマチ様脊椎炎、変形性関節症 、痛風性関節炎及びその他の関節炎性疾患のようなサイトカインの存在または活 性が関与する疾病の治療に有効である。 式Ｉの化合物はまた、ＴＮＦの過剰なまたは無制御の産生または活性によって 媒介される他の疾病の治療に有効である。このような疾病の非限定例としては、 敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショッ ク症候群、成人呼吸障害症候群、脳性マラリア、肺の慢性炎症疾患、珪肺、肺サ ルコイド症、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、再潅流時の外傷、移植片対宿主拒絶 、同種移植拒絶、発熱、感染による筋肉痛、感染または悪性に伴うカヘキシー、 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に伴うカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩ ＤＳ関連複合症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸 炎、発熱があり、また、ＡＩＤＳ及びその他のウイルス感染症、例えば、サイト メガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルスの感染症、帯状ヘルペス、 単純ヘルペスＩ 及びＩＩなどのヘルペス科ウイルスの感染症がある。 式Ｉの化合物はまた、炎症を治療する外用剤として、リューマチ様関節炎、リ ューマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎及びその他の関節炎性疾患、炎 症関節、湿疹、乾癬またはその他の日焼けを含む皮膚炎症状態、結膜炎を含む目 の炎症状態、炎症に関連する発熱、疼痛、などに対して有効である。 式Ｉの化合物はまた、過度のＩＬ−８活性を特徴とする疾病の治療に有用であ る。これらの疾病としては、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓及び腎臓の再潅流 時の外傷、成人呼吸障害症候群、血栓症、糸球体腎炎がある。 従って、本発明は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓及び腎臓の再潅流時の外 傷、成人呼吸障害症候群、血栓症、糸球体腎炎のような疾病及び障害の治療を要 する哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与するこれらの疾病の治療方法 を包含する。 １種または複数のサイトカインが関与する疾病を治療するために患者に投与す る場合、疾病の種類、患者の年齢及び全身状態、投与される特定化合物、薬物の 毒性または副作用の有無または程度並びにその他の要因に従って使用する薬用量 を調節し 得る。薬用量の代表的な適正範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇの下限値から約１０ ０ｍｇ／ｋｇの上限値までの範囲である。しかしながら一般には、投与される薬 用量は医師の裁量に委ねられている。 好ましい治療方法では式Ｉの化合物を非経口投与する。本文中で使用された「 非経口」なる用語は、静脈内、筋肉内または腹膜組織内投与を意味する。一般に は皮下及び筋肉内の形態の非経口投与が好ましい。本発明ではまた、式Ｉの化合 物を、皮下、鼻孔内、直腸内、経皮または膣内に投与してもよい。 また、式Ｉの化合物を吸入によって投与してもよい。「吸入」なる用語は、鼻 及び口から吸入させる投与を意味する。このような投与に好適なエアゾール製剤 または計量吸入器のような剤形は慣用の技術によって製造できる。 本発明はまた、式Ｉの化合物と医薬として許容される担体とから成る医薬組成 物に関する。医薬組成物は式Ｉの化合物と共に第二の治療有効化合物を含有して もよい。 使用される医薬担体は例えば、固体、液体または気体でよい。固体担体の例は 、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ス テアリン酸マグネシウム、ス テアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、 水などである。気体担体の例は、二酸化炭素及び窒素である。 担体または希釈剤はまた、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸 グリセリルのような当業界で公知の徐放剤を単独でまたはロウと共に含有し得る 。 多様な種類の医薬剤形を使用できる。経口投与に固体剤形を使用する場合、製 剤は錠剤、硬質ゼラチンカプセル、トローチまたはドロップの形態を有し得る。 固体担体の使用量は広範囲に調節し得るが、一般には約０．０２５ｍｇ〜約１ｇ である。経口投与に液体剤形が望ましい場合、製剤は典型的にはシロップ、エマ ルジョン、軟質ゼラチンカプセル、懸濁液または溶液の形態である。非経口剤形 を使用する場合には、薬剤は固体または液体のいずれの形態でもよく、直接投与 製剤の形態でもよくまたは復元に好適な形態でもよ。 外用剤の形態も使用される。外用剤の形態の例は、固体、液体及び半固体であ る。固体には散布剤、パップ剤などがある。液体には溶液、懸濁液、エマルジョ ンがある。半固体はクリーム、軟膏、ゲルなどである。 外用剤として使用される式Ｉの化合物の量は勿論、選択された化合物、疾病の 種類及び重篤度に従って調節され、医師の裁量で加減できる。外用剤の形態の式 Ｉの化合物の代表的な薬用量は下限値約０．０１ｍｇ〜上限値約２．０ｇの範囲 であり、この量を１日あたり１〜４回、好ましくは１〜２回の頻度で投与する。 外用剤として投与される製剤中の有効成分は約０．００１％〜約１０％ｗ／ｗ である。 本発明の滴剤は、滅菌または非滅菌の水性または油性の溶液または懸濁液であ り、任意に抗菌剤及び／または抗真菌剤及び／または他の任意の適当な防腐剤を 含有し且つ任意に界面活性剤を含有している適当な水溶液中に有効成分を溶解さ せることによって調製し得る。得られた溶液を次に、濾過によって清澄化し、適 当な容器に移し、密封してオートクレーブ処理するかまたは９８〜１００℃に半 時間維持することによって滅菌する。あるいは、溶液を濾過によって滅菌し、無 菌状態で容器に移してもよい。滴剤に封入される好適な抗菌剤及び抗真菌剤の例 は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンズアルコニウム（ ０．０１％）及び酢酸クロロヘキシジン（０．０１％） である。油性溶液の調製に好適な溶媒はグリセロール、希アルコール及びプロピ レングリコールである。 本発明のローション剤は皮膚薬または眼薬として好適である。眼科用ローショ ンは、任意に抗菌剤を含有する滅菌水溶液から成り、滴剤と同様の方法で調製さ れ得る。皮膚に塗布されるローションまたはリニメント剤は、乾燥を促進し皮膚 を冷却するアルコールまたはアセトンのような成分を含有し、及び／または、グ リセロールまたはヒマシ油もしくはピーナツ油などの油を湿潤剤として含有する 。 本発明のクリーム、軟膏またはパスタ剤は外用に適した有効成分の半固体製剤 である。このような製剤を調製するためには、微粒または粉末の形態の有効成分 を単独でまたは水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液として、油脂 性または非油脂性の基剤と混合させる。基剤は、硬質、軟質または液体パラフィ ン、グリセロール、蜜ロウ、金属セッケンのような炭化水素；粘滑薬；アーモン ド油、トウモロコシ油、ピーナツ油、ヒマシ油またはオリーブ油のような天然油 ；羊脂もしくはその誘導体、または、ステアリン酸もしくはオレイン酸のような 脂肪酸とプロピレングリコールまたはマクロゴールのようなアル コールとの組合せから成る。製剤は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシ エチレン誘導体のような、アニオン性、カチオン性または非イオン性の適当な任 意の界面活性剤を含有してもよい。更に、天然ゴム、セルロース誘導体のような 懸濁化剤またはシリカのような無機材料、及び、ラノリンのような他の成分を含 有させてもよい。 実施例１ ４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸三級ブチルエステル 段階１−Ａ １−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エ タノン三級ブチルジメチルシリルエーテル −７８℃に冷却されたＴＨＦ（４００ｍＬ）中にジイソプロ ピルアミン（０．４２モル、４２．５ｇ）を含む攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウ ム（０．４２モル、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液２６３ｍＬ）を添加した。反応液 を−２０℃まで加温し、そして４−ピリジルカルビノール三級ブチルジメチルシ リルエーテル（０．３２モル、６７．０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に添加し た。反応液を−２０℃で、０．５時間攪拌し、そして４−フルオロフェニル−Ｎ ，Ｏ−ジメチルベンズヒドロキサミドを添加し、そしてその溶液を−２０℃で、 ０．５時間攪拌した。反応液を１Ｌ飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、層を 分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。混合有機層を ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させ た。２０％ＥｔＯＡＣ：ヘキサンで溶出して、残渣をシリカ上でクロマトグラフ ィーにかけた。精製画分を合せて、そして減圧下で蒸発して、７４．６５ｇの薄 い橙色の油状物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ８．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３ （ｄｄ、Ｊ＝８．８および５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ 、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、０ ．８９９（ｓ、９Ｈ）、０．１１２（ｓ、３Ｈ）、−０．０１１（ｓ、３Ｈ）。段階１−Ｂ ４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸三級ブチルエステル 酢酸（１０ｍＬ）中に１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２− ピリジン−４−イル−エタノン三級ブチルジメチルシリルエーテル（１．５ミリ モル、０．５ｇ）を含む攪拌溶液に、Ｎ−三級ブトキシカルボニル−４−ピペリ ジン カルボアルデヒド（１．７ミリモル、０．３５ｇ）、酢酸アンモニウム（ １５．０ミリモル、１．１５ｇ）および酢酸銅（３．０ミリモル、０．５４ｇ） を添加した。反応液を加熱して１時間還流した。その後、反応液を氷冷３０％水 酸化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ、そ してこれを０．５時間攪拌した。層を分離し、そして水層を酢酸エチル（５０ｍ Ｌ）で抽出した。有機層を合せて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で 乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。２．５％ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出し て、シリカ上で残渣をクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を収集し、 そして減圧下で蒸発させた。得られた発泡体をジエチ ルエーテルから結晶化させて、０．２８ｇの標記化合物を白色粉末として得た。 融点＝１５７−１６０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．４０（ｓ、２Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、 ４Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、 ２Ｈ）、３．０８−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ、２Ｈ）、 １．９０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₄ Ｏ₂Ｆ・０．７０Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ６６．２５、Ｈ６．５８、Ｎ１２．８８；実測 値：Ｃ６６．３１、Ｈ６．６５、Ｎ１３．０５。 実施例２ ４−ベンジル−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１ Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸三級ブチルエステル 段階２−Ａ ４−ベンジルピペリジン−１，４−ジカルボン酸三級ブチルエステルエチルエス テル −７８℃に冷却されたＴＨＦ（５０ｍＬ）中にジイソプロピルアミン（３８． ０ミリモル、３．８４ｇ）を含む攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４１．２ミ リモル、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液１６．５ｍＬ）を滴下した。これに、２０ｍ Ｌ ＴＨＦのピペリジン−１，４−ジカルボン酸三級ブチルエステルエチルエス テル（３１．７ミリモル、８．１６ｇ）を添加した。反応液を５分間攪拌させ、 そして臭化ベンジル（３１．７ミリモル、５．４２ｇ）を添加した。その後、反 応液を室温に加温させた。その後、反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し 、そして１０％ＫＨＳＯ₄で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出 した。有機層を合せて、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥 させた。その溶液を濾過し、そして減圧下で蒸発させて、１２．１３ｇの標記化 合物を黄色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７．３０−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０５−７． ００（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２−３．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ、４ Ｈ）、２．１５−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ、３Ｈ）、１ ．４４（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。段階２−Ｂ ４−ベンジルピペリジン−１，４−ジカルボン酸三級ブチルエステル イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中に４−ベン ジルピペリジン−１，４−ジカルボン酸三級ブチルエステルエチルエーテル（３ １．６ミリモル、１１．０１ｇ）を含む攪拌溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（６３．４ ミリモル、２１．１ｍＬ）を添加し、そしてその二相溶液を加熱して還流した。 反応液を８時間加熱し、その後一晩室温で攪拌させたままにした。その後、反応 液を水（２００ｍＬ）で希釈し、そして氷酢酸でｐＨ＝４に酸性化した。その後 、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で水性混合物を抽出した。有機層を混ぜて、ブ ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた 。得られた固形物をジエチルエーテルで粉砕して、６．７ｇの白色固形物を得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７．３０−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０５−７． ００（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ 、４Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ、２Ｈ） 、１．４４（ｓ、９Ｈ）。段階２−Ｃ ４−（メトキシメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸三級ブチルエ ステル ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に４−ベンジルピペリジン−１，４−ジカルボン酸三級 ブチルエステル（１２．５ミリモル、４．０ｇ）を含む攪拌溶液に、塩化チオニ ル（１３．８ミリモル、１．６４ｇ）およびピリジン（０．２ｍＬ）を添加した 。反応液を室温で１時間攪拌した。その後、反応液を減圧下で蒸発させ、そして 残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）に採取した。この溶液に、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチル ヒドロキシルアミン（１３．８ミリモル、１．３５ｇ）およびトリエチルアミン （２５．０ミリモル、２．５３ｇ）を添加した。反応液を室温で１時間攪拌した 。その後、反応液をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）で希釈し、そして１０％ ＫＨＳ Ｏ₄（１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウ ム（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム 上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残渣をエチルエーテル：ヘキサンか ら蒸発させて、４．１４ｇの標記化合物を白色固形物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ７．３０−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７． ００（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、 ３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．１２−２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．３０−２．１５ （ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。段階２−Ｄ ２−（三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２ −ピリジン−４−イル−エタノン ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に４−（メトキシメチルカルバモイル）ピペリジン−１ −カルボン酸三級ブチルエステル（１．０ｇ、２．８ミリモル）を含む攪拌溶液 に、塩化アルミニウムリチウム（２．８ミリモル、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液２．８ｍ Ｌ）を添加した。反応液を室温で０．５時間攪拌した。その後、反応液を水（２ ｍＬ）で急冷し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。反応液を濾過し、 濾液を１０％ＫＨＳＯ₄（５０ｍＬ）、 ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸 発させて、０．８２ｇの標記化合物を無色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ９．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．１４（ｍ、 ３Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．０２−３．７５（ｍ、２Ｈ）、 ２．９０−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、２．００−１．８５ （ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。段階２−Ｅ ４−ベンジル−４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル −１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸三級ブチルエス テル 酢酸（１０ｍＬ）中に２−（三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４− フルオロフェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン（２．４ミリモル、０ ．８０ｇ）を含む攪拌溶液に、４−ベンジル−４−ホルミルピペリジン−１−カ ルボン酸三級ブチルエステル（２．７ミリモル、０．８２ｇ）、酢酸アンモニウ ム（２４．０ミリモル、１．８４ｇ）および酢酸銅（４．８ミリモル、０．８７ ｇ）を添加した。これを加熱して １時間還流させた。その後、反応液を氷冷３０％水酸化アンモニウム水溶液（２ ００ｍＬ）に注ぎ、そして０．５時間攪拌した。相を分離し、そして水層を酢酸 エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を合せて、ブラインで洗浄し、無 水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。３％ＭｅＯ Ｈ：ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出させて、シリカ上で残渣をクロマトグラフィーにかけた。 生成物含有画分を採集し、そして減圧下で蒸発させて、オフホワイト（灰色がか った白色）の固形物を得た。１％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶出させて、シリカ上 でこれをクロマトグラフィーにかけた。純粋画分を採集し、そして減圧下で蒸発 させて、１３３ｍｇの標記化合物をオフホワイトの発泡体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．４５−８．３５（ｍ、２Ｈ）、７．９５−７． ８８（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．１０（ｍ、９Ｈ）、６．７０−６．６０（ｍ 、２Ｈ）、４．０２−３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、３．００ −２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２ −１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。 実施例３ ３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸三級ブチルエステル 段階３−Ａ Ｎ−三級ブトキシカルボニル−３−ピペリジンカルボン酸 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中にニペコチン酸（３８．７ミリモル、５ｇ ）を含む攪拌溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（４．６ミリモル、４．６ｍＬ）および重 炭酸ジ三級ブチル（３８．７ミリモル、８．４５ｇ）を添加した。反応液を２時 間、室温で攪拌した。反応液を１０％ＫＨＳＯ₄（５０ｍＬ）で希釈し、そして 酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。混合有機層をブラインで洗浄し、そ して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、８． ５３ｇの標記化合物を 白色粉末として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ４．２５−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３． ８５（ｍ、１Ｈ）、３．１５−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．７８（ｍ 、１Ｈ）、２．５５−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．００（ｍ、１Ｈ） 、１．７８−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．４ ５（ｓ、９Ｈ）。段階３−Ｂ Ｎ−三級ブトキシカルボニル−３−ピペリジン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカル ボキサミド ＴＨＦ（５０ｍＬ）中にＮ−三級ブトキシカルボニル−３−ピペリジンカルボ ン酸（１７．４ミリモル、４．０ｇ）を含む攪拌溶液に、塩化チオニル（１９． ２ミリモル、２．２８ｇ）およびピリジン（０．１ｍＬ）を添加した。反応液を ２時間室温で攪拌し、減圧下で蒸発させ、そして残渣を塩化メチレン（１０ｍＬ ）中に取込み、そして塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１７．４ミリ モル、１．６９ｇ）の攪拌懸濁液に滴下した。その後、トリエチルアミン（３４ ．８ミリモル、３．５２ｇ）を添加し、反応液を室温で１時間攪拌した。その 後、反応液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、そして１０％ＫＨＳＯ₄（５ ０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水硫 酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させて、４．１４ｇの標 記化合物を薄い黄色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ４．２５−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、 ３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．９５−２．５８（ｍ、３Ｈ）、１．９５− １．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ ）。段階３−Ｃ Ｎ−三級−ブトキシカルボニル−３−ピペリジンカルボキサルデヒド 氷冷したＴＨＦ（４０ｍＬ）中にＮ−三級ブトキシカルボニル−３−ピペリジ ン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド（１４．８ミリモル、４．０３ｇ ）を含む攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１４．８ミリモル、ＴＨＦ 中の１Ｍ溶液１４．８ｍＬ）を添加した。反応液を０．５時間攪拌し、そしてそ の後、水（３ｍＬ）で急冷した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、濾 過し、そして濾液を１０％ＫＨＳＯ₄ （５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発 させて、２．５４ｇの標記化合物を無色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ９．６９（ｓ、１Ｈ）、４．００−３．８５（ｍ、 １Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４およ び８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３５ （ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．５６（ｍ、２ Ｈ）、１．５６−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。段階３−Ｄ ３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸三級ブチルエステル 酢酸（４０ｍＬ）中に１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２− ピリジン−４−イルエタノン三級ブチルジメチルシリルエーテル（１１．９ミリ モル、３．４２ｇ）を含む攪拌溶液に、Ｎ−三級ブトキシカルボニル−３−ピペ リジンカルボキサルデヒド（１１．９ミリモル、２．５４ｇ）、酢酸ア ンモニウム（０．１２モル、９．２５ｇ）および酢酸銅（２３．８ミリモル、４ ．３２ｇ）を添加した。反応液を加熱して、１時間攪拌した。その後、反応液を 氷冷３０％水酸化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、そして０．５時間攪 拌した。得られた懸濁液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を 合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減 圧下で蒸発させた。３％ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出させて、シリカ上で残渣を クロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を採集し、そして減圧下で蒸発させた 。得られた固形物をジエチルエーテルで粉砕して、１．７５ｇの標記化合物を白 色粉末として得た。 融点＝１９３−１９４℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ８．４０（ｓ、２Ｈ）、７．５５−７．４０（ｍ、 ４Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、 １Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１２（ｍ、 １Ｈ）、３．００−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ、１Ｈ）、 ２．００−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４６ （ｓ、９Ｈ）。分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₄ Ｏ₂Ｆ・０．２０Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ６７．６５、Ｈ６．４８、Ｎ１３．１５；実測 値：Ｃ６７．６４、Ｈ６．３３、Ｎ１３．０２。 実施例４ ４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−１−アセチルピペリジン ＴＨＦ（５ｍＬ）中に４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン− ４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジン（０．７６ミリモル、０． ３０ｇ）を含む攪拌溶液に、トリエチルアミン（２．７ミリモル、０．２７ｇ） および塩化アセチル（０．９１ミリモル、７１．５ｍｇ）を添加し、そして反応 液を一晩室温で攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム （１０ｍＬ）で希釈し、そして水相を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。 混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させ た。 ２．５％〜５％ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出させて、シリカ上で残渣をクロマト グラフィーにかけた。生成物含有画分を合せて、蒸発させ黄色油状物を得た。こ の油状物をジエチルエーテルから結晶化させて、７５ｍｇの標記化合物を白色粉 末として得た。 融点＝２３５−６℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ８．３９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０ −７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．７０− ５．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０５ （ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２． １５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．７５（ｍ、３Ｈ）。 分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₄ＯＦ・０．４５Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ６７．７１、Ｈ５．９３、Ｎ １５．０４；実測値：Ｃ６７．７５、Ｈ５．８９、Ｎ１４．９６。 実施例５ ４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］ピペリジン 酢酸エチル（５ｍＬ）中に４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジ ン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸三 級ブチルエステル（０．３６ミリモル、０．１５ｇ）を含む攪拌溶液に、塩化水 素ガスを０．５時間曝気した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を 飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を塩化メチレン で抽出し（５×２０ｍＬ）、有機層を合せて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナト リウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた材料をジエチ ルエーテルから結晶化させて、３０ｍｇの標記化合物を白色粉末として得た。 融点＝２６７−２７０℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．４０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０ −７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９２ （ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、２ Ｈ）、１．９０−１．７５（ｍ、２Ｈ）。 分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₄Ｆ・０．４０Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ６９．２４、Ｈ６．０６、Ｎ１ ７．００；実測値：Ｃ６９．２３、Ｈ５．８１、Ｎ１６．７４。 実施例６ ４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−１−メチルピペリジン ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン −４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸三級ブ チルエステル（０．９０ミリモル、０．３８ｇ）を含む攪拌溶液に、水素化アル ミニウムリ チウム（２．７ミリモル、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液２．７ｍＬ）を添加 した。反応液を加熱して一晩還流した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈 し、そして水（２．０ｍＬ）で急冷した。懸濁液を濾過し、そして濾液を無水硫 酸ナトリウム上で乾燥させた。その後、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた固 形物をジエチルエーテルで破砕し、濾過して、エタノール：ジエチルエーテルか ら再結晶させて、１６０ｍｇの標記化合物を白色粉末として得た。 融点＝２５９−２６１℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ８．３９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０ −７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５− ２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ ）、２．２５−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．８５（ｍ、４Ｈ）。 分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₄Ｆ・０．６０Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ６９．１８、Ｈ６．４４、Ｎ１ ６．１４；実測値：Ｃ６９．１８、Ｈ６．２１、Ｎ１６．３３。 実施例７ ４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−１−ベンジル−ピペリジン： アセトニトリル（４．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）中に４−［５ −（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２ −イル］ピペリジン（０．５１ミリモル、０．２０ｇ）を含む攪拌溶液に、重炭 酸ナトリウム（１．８ミリモル、０．１５ｇ）および塩化ベンジル（０．５１ミ リモル、６４．０ｍｇ）を添加した。反応液を加熱して、一晩還流し、冷却し、 水（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。混合 有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。 ２．５％〜１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出させて、 シリカ上で残渣をクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を減圧下で蒸発 させ、そしてジエチルエーテルから結晶化させて、７４ｍｇの標記化合物を白色 粉末として得た。 融点＝２１２−２１５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ８．３９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０ −７．２５（ｍ、９Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ ｓ、２Ｈ）、３．１２−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．７８（ｍ、１Ｈ ）、２．３０−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１８−１．８５（ｍ、４Ｈ）。 実施例８ ４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−１−エチルピペリジン ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に４−［５−（４−フルオロフェニ ル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−アセチルピペ リジン（０．１１ミリモル、４１．４ｍｇ）を含む攪拌溶液に、水素化アルミニ ウムリチウム（０．１４ミリモル、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液０．１４ｍＬ）を添加し 、そして反応液を室温で２時間攪拌した。その後、反応液を水（０．１ｍＬ）で 急冷し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、懸濁液を濾過し、濾液を無水硫酸ナ トリウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエー テルで破砕して、２５ｍｇの標記化合物を白色粉末として得た。 融点＝２４２−２４４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ８．３９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０ −７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８− ３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｑ、Ｊ＝ ７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５−１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７ ．３Ｈｚ、３Ｈ）。 分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₄Ｆ・０．２０Ｈ₂Ｏ・０．２５ＥｔＯＡＣと算定：Ｃ７０．２ ７、Ｈ６．８１、Ｎ１４．９０；実測値：Ｃ７０．２１、Ｈ６．７３、Ｎ１４． ８３。 実施例９ ４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イ ミダゾル−２−イル］ピペリジン 段階９−Ａ １−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２ −ジオール −７８℃でテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中にジイソプロピルアミン（１ ４．９ｇ、１９．４ｍＬ、１４８ミリモル）を含む攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチ ウム（テトラヒドロフラン中の２．５Ｍ溶液５９ｍＬ）を滴下した。１０分後、 テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の４−ピリジルカルビノール ｔ−ブチル ジメチルシリルエーテル（３０ｇ、１３４ミリモル）を含む溶液を滴下し、そし て温度を−１５℃まで上げた。その 溶液を再度−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中に３，４ −ジヒドロベンズアルデヒド（２５．９ｇ、１３４ミリモル）を含む溶液を滴下 した。その溶液を−２０℃まで加温した後、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液 （２Ｌ）中に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出（３×４００ｍＬ）し、混合有機 層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で濃縮し た。得られた油状物をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶解させ、そしてこ の溶液に臭化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液 １４８ｍＬ）を滴下した。１０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして９５ ：５ジクロロメタン：メタノールで溶出して、得られた油状物をシリカゲル上で クロマトグラフィーにかけて、標記化合物をジアステレオマーのジオールの混合 物として、さらに精製なしに使用される発泡体（３１．７ｇ）として得た。段階９−Ｂ １−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２ −ジオン −７８℃でジクロロメタン（７５０ｍＬ）中にメチルスルホキシド（３８．３ ｇ、３５ｍＬ、４９０ミリモル）を含む攪拌 溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（７７ｇ、５２ｍＬ、３６８ミリモル）を滴下 した。１０分後、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の１−（３，４−ジクロロフ ェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１，２−ジオール（３１．７ｇ、 １１２ミリモル）を滴下した。さらに１０分後、トリエチルアミン（７０ｇ、９ ６ｍＬ、６９０ミリモル）を滴下し、そしてその反応混合物を直ちに０℃まで加 温し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）に注いだ。水層を酢 酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ）、そして有機層を合せて、無水硫酸ナトリ ウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固形物を酢酸エチルで 破砕して、ジオンを黄色固形物として得た（２３ｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ８．９０（ｄｄ、Ｊ＝３．７および ２．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７． ７３（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。段階９−Ｃ ４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イ ミダゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル １−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタン−１， ２−ジオン（２．８ｇ、１０ミリモル）、４−ホルミルピペリジン−１−カルボ ン酸ベンジルエステル（２．４７ｇ、１０ミリモル）および酢酸アンモニウム（ ７．７ｇ、１００ミリモル）を酢酸（６５ｍＬ）中に溶解し、加熱して２．５時 間還流し、そして周囲温度まで冷却した。その後、反応混合物を水酸化アンモニ ウム（１００ｍＬ）および氷の混合物に注いだ。この水層を酢酸エチルで抽出し （３×２００ｍＬ）、そして有機層を合せて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し 、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。９７：３ジ クロロメタン：メタノールで溶出させて、得られた油状物をシリカゲルでクロマ トグラフィーにかけて、イミダゾールを発泡体として得た（２．３ｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．４５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２ Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ 、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．２６（ｍ、 ８Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３ ．１０−２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．０８−１９．５（ｍ、 ２Ｈ）、１．９１−１．７３（ｍ、２Ｈ）。段階９−Ｄ ４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イ ミダゾル−２−イル］ピペリジン 酢酸（２０ｍＬ）中の臭化水素（３０重量％）に溶解させた４−［５−（３， ４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イ ル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．８ｇ、７．５ミリモル ）を８０℃まで１時間加熱し、その後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧 下で濃縮した。その後、残渣を塩酸（１Ｎのもの１００ｍＬ）に溶解させ、そし て酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。その後、水酸化ナトリウム（３Ｎのも の３５ｍＬ）で水層を塩基化し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ ｍＬ）で緩衝剤で処理した。水層をクロロホルム（５×２００ｍＬ）で抽出し、 そしてその有機層を合せて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして 減圧下で濃縮した。得られた発泡体を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、遊 離アミンを得た（２．２ｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．４９−８．４３ （ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８ ．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８ ．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｔｔ 、Ｊ＝１１．９、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、２．５ Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．７５（ｍ、１ Ｈ）。融点＝２３２−２３４℃。分析；Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₄Ｃｌ₂・０．９５Ｈ₂Ｏ・０ ．１５ＥｔＯＡｃと算定：Ｃ５８．３３、Ｈ５．２７、Ｎ１３．８８。実測値： Ｃ５８．２３、Ｈ４．９５、Ｎ１３．８３。 実施例１０ ４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イ ミダゾル−２−イル］メチルピペリジン テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に４−［５−（３，４− ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ −ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．７５ｇ、１．５ミリモル ）（上記段階９−Ｃから得られた）を含む攪拌溶液に、アルゴン下で、水素化ア ルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液４．５ｍＬ）を滴下 した。その後、その溶液を加熱して還流した。３０分後、反応混合物を周囲温度 まで冷却し、そして水（５ｍＬ）をゆっくりと添加した。酢酸エチル（１０ｍＬ ）を添加し、ろ紙を通して混合物を吸引濾過してアルミニウム塩を除去し、飽和 炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３× ７５ｍＬ）。有機層を合せてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネ シウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、固形物を得、そして酢酸エ チル／ヘキサンから再結晶化して生成物を白色固形物として得た（２８０ｍｇ） 。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．４８−８．４３（ｍ、２Ｈ）、 ７．６１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ ）、７．４８−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．９Ｈ ｚ、１ Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔｔ、Ｊ＝１１．９、３． ９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、２． ５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−１．８４（ｍ、４Ｈ）。融点＝２３９−２４１℃。 分析；Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₄Ｃｌ₂・０．６０Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ６０．３４、Ｈ５．３７、 Ｎ１４．０７。実測値：Ｃ６０．３２、Ｈ５．１８、Ｎ１３．８３。 実施例１１ ２−（４−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ブチル）−イソ インドール−１，３−ジオン アセトニトリル（３ｍＬ）中に４−［５−（３，４−ジクロ ロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリ ジン（９０ｍｇ、０．２４ミリモル）を含む攪拌溶液に、Ｎ−（５−ブロモペン チル）フタルイミド（８２ｍｇ、０．２８ミリモル）および重炭酸ナトリウム（ １０１ｍｇ、１．２ミリモル）を添加し、そしてその懸濁液を加熱して４時間還 流した。周囲温度まで冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸 エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合せて、ブライン（４０ｍＬ）で 洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、そして減圧下で濃縮し た。９７：３クロロホルム（アンモニニアで飽和した）：メタノールで溶出させ て、得られた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、そして続いて酢 酸エチル／ヘキサンから結晶化した（４５ｍｇ）。 融点＝１９９−２０２℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．４９−８．４２（ｍ、２Ｈ）、 ７．８９−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７ ．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．９Ｈ ｚ、１Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝ １１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、 ２．４７（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．０９（ｍ、２ Ｈ）、２．０７−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．５３（ｍ、４Ｈ）。分 析；Ｃ₃₁Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₂Ｃｌ₂・０．３５Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ６４．１１、Ｈ５．１５、 Ｎ１２．０６。実測値：Ｃ６４．１５、Ｈ５．１０、Ｎ１１．８６。 実施例１２、１３および１４を、実質的に、実施例１１で上に記載されたとお りの手順を使用して行った。 実施例１２ ２−（５−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンチル）イソイン ドール−１，３−ジオン 融点＝１２９−１３４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．４９−８．４３（ｍ、２Ｈ）、 ７．８９−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７ ．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈ ｚ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１１ ．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２． ５９（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．３１（ｍ、２Ｈ） 、２．１６−１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．４ ５−１．３２（ｍ、２Ｈ）。 分析；Ｃ₃₂Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂Ｃｌ₂・１．５０Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ６２．４４、Ｈ５．５７ 、Ｎ１１．３８。実測値：Ｃ６２．４０、Ｈ５．２２、Ｎ１１．３１。 実施例１３ ２−（６−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ヘキシル）イソイン ドール−１，３−ジオン 融点＝１２９−１３４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．４８−８．４３（ｍ、２Ｈ）、 ７．８９−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７ ．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．９Ｈ ｚ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝１１ ．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔｔ、Ｊ＝１２．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２． ５９（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．３１（ｍ、２Ｈ） 、２．１７−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．４９（ｍ、６Ｈ）、１．４ ５−１．３２（ｍ、２Ｈ）。 分析；Ｃ₃₃Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂Ｃｌ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ・０．５０ＣＨ₂Ｃｌ₂と算定：Ｃ６ １．９５、Ｈ５．３５、Ｎ１０．７８。実測値：Ｃ６１．９７、Ｈ５．３５、Ｎ １０．８１。 実施例１４ ４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イ ミダゾル−２−イル］−１−ベンジルピペリジン 融点＝１９２−１９５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．４８−８．４２（ｍ、２Ｈ）、 ７．６２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ ）、７．４７−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．２５（ｍ、６Ｈ）、３． ６１（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔｔ 、Ｊ＝１１．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２． ０７−１．８５（ｍ、４Ｈ）。 分析；Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₄Ｃｌ₂・０．３５Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ６６．４９、 Ｈ５．３０、Ｎ１１．９３。実測値：Ｃ６６．４５、Ｈ５．２２、Ｎ１２．０１ 。 実施例１５ ２−（５−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンチル）−２，３ −ジヒドロイソインドール−１−オンジトリフルオロ酢酸塩 酢酸（３ｍＬ）中に２−（５−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）− ４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリジン−１−イ ル｝−ペンチル）−イソインドル−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．３４ミリ モル）（上記実施例１４）を含む攪拌溶液に、亜鉛末（６５ｍｇ）を添加し、そ してその混合物を１００℃まで２時間加熱し、その後周 囲温度まで冷却させた。水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９まで、混合物を塩基化 し、そしてクロロホルムで抽出した（３×７５ｍＬ）。有機層を合せて、無水硫 酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。９０：１０ジ クロロメタン：メタノールで溶出させるシリガゲル上で、得られた油状物をクロ マトグラフィーにかけて、固形物を得て、さらに予備ＨＰＬＣによって精製し、 そして凍結乾燥してトリフルオロ酢酸塩（２．５ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．６０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２ Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０−７．４２（ｍ、７Ｈ ）、３．８０−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ、１Ｈ）、２． ４８−２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．９５−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．５０−１ ．３８（２Ｈ）。 分析；Ｃ₃₂Ｈ₃₃Ｎ₅ＯＣｌ₂・４．０５ＴＦＡ・０．４０Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ４６． １５、Ｈ３．６６、Ｎ６．７１。実測値：Ｃ４６．１５、Ｈ３．６７、Ｎ６．８ ６。 実施例１６ ４−（４−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジン−１−イル｝エチル）ピリジン メタノール（６ｍＬ）中に４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピ リジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジン（上記実施例１１ から）（２５０ｍｇ、０．６７ミリモル）を含む攪拌溶液に、４−ビニルピリジ ン（８２ｍｇ、０．２８ミリモル）および重炭酸ナトリウム（１０１ｍｇ、１． ２ミリモル）を添加し、そしてその懸濁液を５５℃に１８時間加熱した。懸濁液 を周囲温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、そして水層を酢酸エチルで抽 出した（３×１００ｍＬ）。有機層を合せて、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃 縮した。９５：５ジクロロメタン：メタノールで溶出させるシリガゲル上で、残 渣をクロマトグラフィーにかけて、続いて酢酸エチル／ヘキサンから結晶化した （１５０ｍｇ）。 融点＝１８９−１９０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．４５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２ Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ 、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．１ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、３Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１１．７ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．７７−２．６７（ｍ、２ Ｈ）、２．１０−１．８８（ｍ、４Ｈ）。 分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₅Ｃｌ₂・０．５０Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ６４．０７、Ｈ５．３８、 Ｎ１４．３７。実測値：Ｃ６４．０４、Ｈ５．１６、Ｎ１４．１９。 実施例１７ ２−（５−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ペンチル）−１，１ −ジオキソベンゾ［Ｄ］イソチアゾル−３−オン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に４−［５−（３，４−ジクロロ フェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−ピペリ ジン（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）（上記実施例１１から）を含む攪拌溶液 に、Ｎ−（５−ブロモペンチル）−１，１−ジオキソベンゾ［ｄ］イソチアゾル −３−オン（２１３ｍｇ、０．６５ミリモル）およびトリエチルアミン（１３７ ｍｇ、０．１９ｍＬ、１．３５ミリモル）を添加した。周囲温度で６時間後、そ の反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）に注ぎ、そして酢 酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を合せて、ブライン（１００ｍ Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃 縮した。９５：５ジクロロメタン： メタノールで溶出させるシリガゲル上で、残渣をクロマトグラフィーにかけて、 発泡体を得た（２００ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．４６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２ Ｈ）、８．１１−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．０１−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７ ．６３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ） 、７．４６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１． ９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝ １１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔｔ、Ｊ＝１０．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、 ２．５４（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−１．８２（ｍ、６ Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４０（ｍ、２Ｈ）。 分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₃Ｃｌ₂Ｓ・０．９０Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ５８．１１、Ｈ５．１ ６、Ｎ１０．９３。実測値：Ｃ５８．１０、Ｈ４．８８、Ｎ１０．８７。 実質的に実施例１７に記載のとおりに実施例１８を行った。 実施例１８ ２−（４−｛４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ブチル）−１，１− ジオキソベンゾ［Ｄ］イソチアゾル−３−オン ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．４５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２ Ｈ）、８．１１−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．０１−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７ ．６３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ） 、７．４６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１． ９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝ １１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｔｔ、Ｊ＝１０．５、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、 ２．５４（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝ ７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９−２．１６（ｍ、６Ｈ）、１．７６−１．６３（ ｍ、２Ｈ）。 分析：Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₃Ｃｌ₂Ｓ・１．７０Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ５６．２０、Ｈ５．０ ９、Ｎ１０．９２。実測値：Ｃ５６．２２、Ｈ４．７５、Ｎ１０．８８。 実施例１９ ４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミ ダゾル−２−イル］−１−メチルピペリジン 段階１９−Ａ １−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルエタン−１，２−ジオ ール −７８℃でテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中にジイソプロピルアミン（４ ．５ｇ、５．８ｍｇ、４４ミリモル）を含む攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ テトラヒドロフラン中の ２．５Ｍ溶液１７．７ｍＬ）を滴下した。１０分後、テトラヒドロフラン（３５ ｍＬ）中に４−ピリジルカルビノールｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（９． ０ｇ、４０ミリモル）を含む溶液を滴下し、そして温度を−１５℃まで上昇させ た。溶液を−７８℃まで再度冷却し、そしてそれにテトラヒドロフラン（３５ｍ Ｌ）中に３−アニスアルデヒド（５．５ｇ、４．９ｍＬ、４０ミリモル）を含む 溶液を添加した。その溶液を−２０℃に加温し、そして飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液（３００ｍＬ）に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ） 、そして有機層を合せて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして 減圧下で濃縮した。得られた油状物をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解 し、そしてこの溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中 の１．０Ｍ溶液４８ｍＬ）を滴下した。１０分後、この反応混合物を減圧下で濃 縮し、そして９７：３酢酸エチル：メタノールで溶出させるシリガゲル上で、得 られた油状物をクロマトグラフィーにかけて、さらに精製なしに使用されるジア ステレオマーのジオールの混合物を発泡体として得た（８．５ｇ）。段階１９−Ｂ １−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルエタン−１，２−ジオ ン −７８℃でジクロロメタン（１５０ｍＬ）中にメチルスルホキシド（１１．８ ｇ、１０．７ｍＬ、１５０ミリモル）を含む攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水 物（２３．７ｇ、１６ｍＬ、１１３ミリモル）を滴下した。１０分後、ジクロロ メタン（６０ｍＬ）中の１−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イ ルエタン−１，２−ジオール（８．５ｇ、３４ミリモル）を滴下した。さらに１ ０分後、トリエチルアミン（２１．３ｇ、２９．４ｍＬ、２１１ミリモル）を滴 下し、そして反応混合物をすぐに０℃に加温し、そして飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液（３００ｍＬ）に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ） 、そして有機層を合せて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で 濃縮した。１：３酢酸エチル：ヘキサンで溶出させるシリガゲル上で、得られた 油状物をクロマトグラフィーにかけて、ジオンを黄色固形物として得た（５．１ ｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ８．８８（ｄｄ、 Ｊ＝４．４および２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝４．４および２． ５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ、 ２Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。段階１９−Ｃ ４−［５−（３−メトキシフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸三級ブチルエステル １−（３−メトキシフェニル）−２−ピリジン−４−イルエタン−１，２−ジ オン（１．９３ｇ、８．０ミリモル）、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン 酸三級ブチルエステル（１．７ｇ、８．０ミリモル）および酢酸アンモニウム（ ６．２ｇ、８０ミリモル）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、そして加熱して２時間 還流し、その後周囲温度に冷却した。反応混合物を水酸化アンモニウム（５０ｍ Ｌ）および氷の混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（３×１２５ｍＬ）、そして 混合有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮 した。酢酸エチルで溶出させるシリガゲル上で、得られた油状物をクロマトグラ フィーにかけて、イミダゾールを発泡体と して得た（１．２ｇ）。これはさらに精製することなしに使用された。段階１９−Ｄ ４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミ ダゾル−２−イル］−１−メチルピペリジン アルゴンガス下でテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中に４−［５−（３−メトキ シフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダソル−２−イル］ピペリ ジン−１−カルボン酸三級ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．５８ミリモル）を 含む攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１．０ Ｍ溶液１．７ｍＬ）を滴下し、その後、その溶液を加熱して１．５時間還流した 。反応混合物を周囲温度まで冷却させて、そして水（３ｍＬ）をゆっくりと添加 した。酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、そして混合物をろ紙を通して減圧濾過し て、アルミニウム塩を除去した。濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合せて、 ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、 そして減圧下で濃縮して、固形物を得た（１５０ｍｇ）。この固形物を酢酸中 の臭化水素（３０重量％、５ｍＬ）に溶解させ、そしてその混合物を１００℃に ５時間加熱した。周囲温度に冷却させた後、その溶液を、水酸化ナトリウム水溶 液で塩基化し、炭酸水素ナトリウム水溶液で緩衝剤で処理し、そして酢酸エチル で抽出した（６×５０ｍＬ）。有機層を合せて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥 させて、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉砕し、固形物 （４０ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．３８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２ Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ 、１Ｈ）、６．９１−６．７９（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ 、２Ｈ）、２．８４（ｔｔ、Ｊ＝１１．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ 、３Ｈ）、２．２１（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−１ ．８５（ｍ、４Ｈ）。 分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ・０．３５Ｈ₂Ｏ・０．７０ＥｔＯＡｃと算定：Ｃ６８．０ ６、Ｈ７．０９、Ｎ１３．９２。実測値：Ｃ６７．９９、Ｈ６．８９、Ｎ１３． ９２。 実施例２０ ３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］ピペリジン： メタノール（３０ｍＬ）中に３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリ ジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸三 級ブチルエステルを含む攪拌溶液に、塩化水素ガスを０．５時間曝気した。その 後、その反応液を減圧下で蒸発させて、１．６ｇのうすい黄色発泡体を得た。０ ．２ｇの上記発泡体を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈し、そして１％ ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合せて、無水硫酸 マグネシウム上で乾燥させた。得られた固形物をジエチルエーテルで粉砕して、 ９２ｍｇの標記化合物を光沢のある黄色粉末として得た。 融点＝２５２−２５４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．７９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７ （ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．２５−３ ．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２４−１．９０（ ｍ、３Ｈ）。 分析：Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＮＦ・０．２５Ｈ₂Ｏ・０．１５Ｅｔ₂Ｏと算定：Ｃ６６．６５、 Ｈ６．２６、Ｎ１６．５８。実測値：Ｃ６９．５６、Ｈ６．０２、Ｎ１６．５８ 。 実施例２１ ３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−１−メチルピペリジン ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジ ン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イ ル］ピペリジン−１−カルボン酸三級ブチルエステル（２００ｍＬ）を含む攪拌 溶液に、水素化アンモニウムリチウム（１．１４ミリモル、ＴＨＦの１Ｍ溶液１ ．１４ｍＬ）を添加し、そして混合液を加熱して６時間還流した。反応液を水（ ２．０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。濾 液を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、そして水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽 出した（２×３０ｍＬ）。有機層を合せて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 そして減圧下で蒸発させ、そして残渣をジエチルエーテルから結晶化させて、６ ０ｍｇの標記化合物をオフホワイトの粉末として得た。 融点＝１９５−１９７℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．３９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０ −７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５− ３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ ）、２．１８−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．５５（ｍ、４Ｈ）。 分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₄Ｏ₂Ｆ・０．１５Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ７０．８４、Ｈ６．３３、 Ｎ１６．５２；実測値：Ｃ７０．９３、Ｈ ６．４９、Ｎ１６．１５。 実施例２２ ４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−１，４−ジメチルピペリジン 段階２２−Ａ Ｎ−三級−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸エチルエステル ＴＨＦ（５０ｍＬ）中にイソニペコチン酸エチルエステル（３１．８ミリモル 、５ｇ）を含む攪拌溶液に、重炭酸ジ−三級−ブチル（３１．８ミリモル、６． ９４ｇ）を添加した。反応液を室温で２時間攪拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ） で希釈し、そして１０％ＫＨＳＯ₄（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫 酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発さ せて、９．０９ｇの標記化合物をうすい黄色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８ −３．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３ ５（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５５（ｍ、 ２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｔ、ｔ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。段階２２−Ｂ Ｎ−三級−ブトキシカルボニル−４−メチルイソニペコチン酸エチルエステル −７８℃に冷却されたＴＨＦ（５０ｍＬ）中にジイソプロピルアミン（２０． ０ミリモル、２．０２ｇ）を含む攪拌溶液に、ｎ−ブチルチリウム（２１．７ミ リモル、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液８．６８ｍＬ）を添加した。その後、Ｎ−三 級−ブトキシカルボニル イソニペコチン酸エチルエステル（１６．７ミリモル 、４．５ｇ）を滴下し、次いでヨウ化メチル（１６．７ミリモル、２．３７ｇ） を滴下し、そして反応液を室温に加温した。その後、その混合液を酢酸エチル（ ５００ｍＬ）で希釈し、そして水（１×２００ｍＬ）、１０％ＫＨＳＯ₄（２０ ０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥 させ、そして減圧下で蒸発させて、４．７６ｇの標記化合物をうすい黄色油状物 として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５ −３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９ ５（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．１０（ｍ、１９Ｈ）。段階２２−Ｃ Ｎ−三級−ブトキシカルボニル−４−メチルイソニペコチン酸 ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）中にＮ−ｔ−ブトキシカル ボニル−４−メチル−イソニペコチン酸エチルエステル（１７．４ミリモル、４ ．７３ｇ）を含む攪拌溶液に、５０％ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、そしてそ の混合液を加熱して一晩還流した。反応液を１０％ＫＨＳＯ₄（６００ｍＬ）お よび濃Ｈ₂ＳＯ₄（５ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（２×２５０ ｍＬ）。有機層を合せて、水（５００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水硫酸 ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル ：ヘキサンで粉砕し、そして濾過して、１．１２ｇの橙色の固形物を得た。濾液 を蒸発させて、２．７１ｇの標記化合物を橙色 の固形物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ３．８５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２． ８８（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３０（ｍ 、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）。段階２２−Ｄ Ｎ−三級−ブトキシカルボニル−４−メチル−４−ピペリジン−Ｎ−メトキシ− Ｎ−メチルカルボキサミド ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中にＮ−三級−ブトキシカルボニル−４−メチル−４ −ピペリジンカルボン酸（４．６ミリモル、１．１２ｇ）を含む攪拌溶液に、塩 化チオニル（５．０ミリモル、０．６０ｇ）およびピリジン（０．１ｍＬ）を添 加し、そして混合液を室温で１時間攪拌した。その後、反応液を減圧下で蒸発さ せ、そして残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に取り、そして塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチ ルヒドロキシルアミン（５．０ミリモル、０．４９ｇ）の攪拌懸濁液に滴下した 。その後、トリエチルアミン（１０．１ミリモル、０．４９ｇ）を添加し、そし て反応液を室温で１時間攪拌した。その後、反応液を塩化メチレン（１００ｍＬ ）で希釈し、１０％ＫＨＳＯ₄（５０ｍＬ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、さら に精製することなく使用される１．０５ｇの標記化合物を橙色の油状物として得 た。段階２２−Ｅ Ｎ−三級−ブトキシカルボニル−４−メチル−４−ピペリジンカルボキシアルデ ヒド ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中にＮ−三級−ブトキシカルボニル−４−メチル−４− ピペリジン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルホキサミド（１．１ミリモル、０． ３１ｇ）を含む攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．１ミリモル、Ｔ ＨＦ中の１Ｍ溶液１．１ｍＬ）を添加し、そして反応液を室温で０．５時間還流 した。反応液を水（０．５ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、 濾過し、そして濾液を１０％ＫＨＳＯ₄（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、０．１５ｇの標記化 合物を無色油状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ３．７０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３． ００（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．２０（ｍ 、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９ Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）。段階２２−Ｆ ４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸三級ブチルエステル 酢酸（１０ｍＬ）中に１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２− ピリジン−４−イル−エタノン 三級ブチルジメチルシリルエーテル（２．０ミ リモル、０．６５ｇ）を含む攪拌溶液に、Ｎ−三級ブトキシカルボニル−４−メ チル−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（２．２ミリモル、０．５ｇ）、酢 酸アンモニウム（２０．０ミリモル、１．５４ｇ）および酢酸銅（４．０ミリモ ル、０．７３ｇ）を添加し、そしてこの混合液を加熱して１時間還流した。その 後、反応液を氷冷３０％水酸化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、０． ５時間攪拌し、相を分離し、そして水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出 した。有機層を合せて、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥 させ、そして減圧下で蒸発させた。２％ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出してシリカ 上で残渣をクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分を採集し、 そして減圧下で蒸発させて、０．１２ｇの標記化合物を白色粉末として得た。 融点＝１５７−１６０℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．４０（ｓ、２Ｈ）、７．５５−７．４０（ｍ、 ４Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．６８（ｍ、２Ｈ）、 ２．４０−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４６ （ｓ、９Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）。段階２２−Ｇ ４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−１，４−ジメチルピペリジン ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジ ン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］−４−メチルピペリジン−１−カ ルボン酸三級ブチルエステル（０．１４ミリモル、６０ｍｇ）を含む攪拌溶液に 、水素化アルミニウムリチウム（０．５６ミリモル、１Ｍ溶液０．５６ｍＬ）を 添加した。反応液を加熱して６時間還流させ、冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ） で希釈し、そして水（０．５ｍＬ）で 浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。得 られた固形物をジエチルエーテルで破砕し、そして濾過して、２０ｍｇの標記化 合物を白色粉末として得た。 融点＝２２７−２２９℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．３９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０ −７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５− ２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ ）、１．９０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）。 分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₄Ｆ・０．４５Ｈ₂Ｏ・０．１０Ｅｔ₂Ｏと算定：Ｃ７０．２４ 、Ｈ６．８６、Ｎ１５．３１。実測値：Ｃ７０．１４、Ｈ６．４９、Ｎ１５．１ ７。 実施例２３ ４−ベンジル−４−［４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ −イミダゾル−２−イル］ピペリジン 酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中に４−ベンジル−４− ［（４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２ −イル］ピペリジン−１−カルボン酸三級ブチルエステルを含む攪拌溶液に、Ｈ Ｃｌガスを１．２５時間曝気した。その後、溶液を減圧下で蒸発させ、そして残 渣を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）に取った 。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合せて、ブラインで洗浄し 、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。５％ＭｅＯＨ ：アンモニアで飽和されたＣＨＣｌ₃で溶出して、残渣をシリカ上でクロマトグ ラフィーにかけた。純粋画分を採集し、そして蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂： ヘキサンから蒸発させて、７５ｍｇの標記化合物をオフホワイトの発泡体として 得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ８．３８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５ −７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．１ ０（ｍ、６Ｈ）、６．８０−６．７０（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、 ４Ｈ）、２．７２−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．３５（ｍ、２Ｈ）、 １．８５−１．７２（ｍ、２Ｈ）。 分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₄Ｆ・０．６５Ｈ₂Ｏ・０．２５ヘキサンと算定：Ｃ７４．１０ 、Ｈ６．７４、Ｎ１２．５７。実測値：Ｃ７４．０５、Ｈ６．５２、Ｎ１２．４ ８。 実施例２４ ２−アミノ−１−｛５−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン− ４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−エタノンジ ヒドロクロリド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に４−［５−（３，４−ジクロロ フェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジ ン（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）を含む攪拌溶液に、Ｎ−（三級−ブトキシ カルボニル）グリシン（１１３ｍｇ、０．５９ミリモル）、１−エチル−３−（ ３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（１１３ｍｇ、 ０．５９ミリモル）および１−ヒドロキ シベンゾトリアゾール水和物（８０ｍｇ、０．５９ミリモル）を添加し、そして 混合液を室温で２時間攪拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ １２５ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層 を合せて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。９７：３ジクロロメタン：メタノールで 溶出して、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。得られた発泡体を 酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、そして塩化水素ガスを３０ 分間その溶液に通して曝気した。生成物のジヒドロクロリドを溶液から沈殿させ 、そして濾過して、黄色固形物を得た（１５０ｍｇ）。 融点＝２０８−２１４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．８１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２ Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ 、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８． ３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４ −３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、 ３．０１−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．３０−１．８８（ｍ、４Ｈ）。 分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₅ＯＣｌ₂・２ＨＣｌ・２．５５Ｈ₂Ｏ・０．２５ＥｔＯＡｃと 算定：Ｃ４６．２６、Ｈ５．３１、Ｎ１２．２６。実測値：Ｃ４６．２５、Ｈ５ ．００、Ｎ１２．２７。 実施例２５ ３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾル−２−イル］−１−アセチルピペリジン ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジ ン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジンジヒドロクロリド（０ ．７６ミリモル、０．３ｇ）を含む攪拌溶液に、トリエチルアミン（３．３ミリ モル、０．３３ｇ）および塩化アセチル（２．３ミリモル、０．１８ｇ）を添加 した。反応液を室温で１時間攪拌し、１０％ＫＨＳＯ₄ （５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層 を合せて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下 で蒸発させた。３％ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出して、残渣をシリカ上でクロマ トグラフィーにかけた。純粋画分を採集し、そして減圧下で蒸発させた。得られ たフィルムをＣＨ₂Ｃｌ₂：ヘキサンから蒸発させて、０．２ｇの標記化合物を白 色発泡体として得た。 分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₄ＯＦ・０．７５Ｈ₂Ｏ・０．２５ヘキサンと算定：Ｃ６７．６ ５、Ｈ６．５６、Ｎ１４．０２。実測値：Ｃ６７．７２、Ｈ６．３０、Ｎ１３． ９１。 実施例２６ ４−［１−プロピル−５−ピリジン−４−イル−４−（３−トリフルオロメチル フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イルピペリジン 段階２６−Ａ １−ピリジン−４−イル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタノン アルゴン下、−７８℃に冷却したＴＨＦ中に４，４−（ジメトキシメチル）− ピリジン（０．１３１モル、２０．１ｇ）［シェルドレイク・シンス．コムニ． （Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．）２３、１９６７（１９９ ３）］を含む攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．１３９ミリモル、ヘキサン 中の２．５Ｍ溶液５５．１ｍＬ）を滴下で添加し、そして反応液を１０分間熟成 してから、塩化３−トリフルオロメチルベンジル（０．１３４モル、２６．０ｇ ）を滴下により加えた。反応液を−７８℃で２０分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリ ウム水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽 出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そ して減圧下で蒸発させた。残渣を９６％蟻酸（８０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍ Ｌ）で希釈し、そして加熱して１８時間還流した。反応液を周囲温度に冷却し、 そして減圧下で揮発分を除去した。ＮａＯＨ（ａｑ．）溶液で得られた茶色油状 物をｐＨ７に塩基化し、その後飽和炭 酸カリウムでｐＨ１０に塩基化し、そして酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍ Ｌ）。有機層を合せて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた 。２０％−６５％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出して、残渣をシリカ上でク ロマトグラフィーにかけた。純粋画分を合せて、２４．４３ｇの茶色油状物を得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ８．８４（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１．７Ｈｚ、２ Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８−７． ４２（ｍ、４Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）。段階２６−Ｂ １−（ピリジン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エ タン−１，２−ジオン２−オキシム ０℃で酢酸（８０ｍＬ）および水（８ｍＬ）の混合液中に１−（ピリジン−４ −イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニルエタノン（９２ミリモル 、２４．４３ｇ）を含む攪拌溶液に、水（８ｍＬ）中に亜硝酸ナトリウム（１３ ８ミリモル、９．５３ｇ）を含む溶液を添加し、そして反応液を０℃で１０分間 攪拌した。形成された沈殿物を減圧濾過によって単離 し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後真空内で乾燥させて、２４．４３ｇ（９０ ％）のうすい黄色固形物を得た。¹Ｈ ＮＭＲは、オキシム異性体の混合物を示 した。段階１の生成物から得られるｄ４．３６での１重項は、もはや存在しない 。段階２６−Ｃ ４−［１−プロピル−５−ピリジン−４−イル−４−（３−トリフルオロメチル フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジ ルエステル 酢酸（３００ｍＬ）中に１−（ピリジン−４−イル）−２−［３−（トリフル オロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジオン ２−オキシム（８３ミリモル 、２４．４３ｇ）および１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−カル ボキシアルデヒド［アミシ（Ａｍｉｃｉ）ら、エウル．ジェイ．メド．ケム．（ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２６、６２５−６３１（１９９１）］（１ ０８ミリモル、２６．７ｇ）を含む攪拌溶液に、周囲温度で滴下する方法でプロ ピルアミン（１．２４モル、７３．６ｇ）を添加した。反応液を加熱して３時間 還流し、周囲温度まで冷却し、そして濃水酸化アンモニウム／氷でｐＨ８に塩基 化し、そして酢酸エチルで抽出した （３×５００ｍＬ）。混合有機層をブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウ ム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール（１００ｍＬ） に溶解し、そしてチタニウムトリクロリド（２０−３０％ＨＣｌ中に１０−２０ 重量％含むもの３×１５０ｍＬ）、そして１８時間攪拌した。反応液を飽和炭酸 カリウムでｐＨ１０に塩基化し、そして酢酸エチルで抽出した（４×３００ｍＬ ）。有機層を合せて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そ して減圧下で蒸発させた。３０％−６０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出し て、残渣をシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、黄色油状物を得、２５％− ５０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出して、残渣をシリカ上で再度クロマト グラフィーにかけて、１０．８ｇのうすい黄色油状物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ８．７１（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１．６Ｈｚ、２ Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．２４（ｍ、１０Ｈ）、５．１６（ ｓ、２Ｈ）、４．４１−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈ ｚ、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１１．１Ｈｚ、３．８Ｈｚ、 ３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．９０（ ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ 、３Ｈ）。段階２６−Ｄ ４−［１−プロピル−５−ピリジン−４−イル−４−（３−トリフルオロメチル フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジン ３Ｍ塩酸（７０ｍＬ）中に４−［１−プロピル−５−ピリジン−４−イル−４ −（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリ ジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７．８ミリモル、４．３ｇ）を含む懸 濁液を３時間６０℃に加熱し、周囲温度に冷却し、そしてエーテル（２×５０ｍ Ｌ）で洗浄し、そして有機層を除去した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ １０まで塩基化し、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）および酢酸エチル （１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そ して減圧下で蒸発させた。９５：５：０．５〜９０：１０：１ジクロロメタン： メタノール：水酸化アンモニウムの勾配で溶 出して、残渣をシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、オフホワイトの発泡体 を得た。そしてそれをヘキサン中の２５％酢酸エチルから再結晶化して標記化合 物をオフホワイトの固形物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ８．７０（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１．５Ｈｚ、２ Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７ ．２３（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、 ３．３０−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．７３（ｍ、３Ｈ）、２．０１ −１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．５１（六隅子、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．８ ０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。 分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₄・０．３５Ｈ₂Ｏと算定：Ｃ６５．６５、Ｈ６．１６、Ｎ １３．３１。実測値：Ｃ６５．６１、Ｈ６．０８、Ｎ１３．４２。 実施例２７ （Ｓ）−４−［５−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリジン−４−イル ）−１−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾル −２−イル］ピリジン 段階２７−Ａ ２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェ ニル）エタノン アルゴン下で、−７８℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中にジイソプロピルアミン（ １７．６９ミリモル、０．１３５モル）を含む溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５ ４．０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．１３５モル）を添加し、５分後に、ＴＨ Ｆ（２０ｍＬ）中に２−フルオロ−４−メチルピリジン（ランカスターシンセシ ス・インク．（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｉｎｃ．））（１０ ｇ、０．０９０モル）を含む溶液を添加した。−７８℃で１５分間攪拌した後、 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチルベ ンズアミド（２３．０８ｇ、０．０９９モル）を含む溶液を添加した。５分間攪 拌した後、反応液を０℃に加温して、そして水 （４００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）に注ぐことによって急冷した。 層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル抽 出液を合せて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして油状まで濃縮 して、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィ ーにかけて、２１．６ｇの標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）ｄ：８．２５（１Ｈ、ｓ）；８．２０ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）；８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）；７． ８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）； ７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）；６．８６（１Ｈ、ｓ）；４．３７（２ Ｈ、ｓ）。段階２７−Ｂ １−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチルフェ ニル）エタン−１，２−ジオン１−オキシム アルゴン下で、−１０℃でエタノール（２００ｍＬ）中に２−（２−フルオロ ピリジン−４−イル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタノン（１ ０．８０ｇ、０．０３８モル）を含む混合液に、亜硝酸三級−ブチル（５．０ｍ Ｌ、 ０．０４２モル）を添加し、−５℃以下の温度を維持しながら塩化水素（１２． ２ｍＬ、エタノール中の２．５Ｍ、０．０３１モル）を滴下した。添加を完了し た時、反応液は、２時間室温に加温した。反応液を真空中で濃縮し、水（１００ ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で塩基化した。その後、 この混合液を酢酸エチル（１×６００ｍＬ、２×３００ｍＬ）で抽出した。有機 層を合せて、水（３００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無 水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して油状物を得た（１１． ４ｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｄ：８．３１（１Ｈ、ｓ）；８．２９ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）；８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７． ９２（１Ｈ、ｄ）Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．７１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）； ７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）；７．２３（１Ｈ、ｓ）。段階２７−Ｃ ４−［１−ヒドロキシ−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（３− トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジン−１ −カルボン酸ベンジルエステル 酢酸（２５０ｍＬ）中に１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（３ −トリフルオロメチルフェニル）エタン−１，２−ジオン−１−オキシム（１１ ．４ｇ、０．０３７モル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４ −カルボキシアルデヒド［アミシ（Ａｍｉｃｉ）ら、エウル．ジェイ．メド．ケ ム．（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２６、６２５−６３１（１９９１） ］（９．９３ｇ、０．０４０モル）を含む混合液に、酢酸アンモニウム（５６． ２９ｇ、０．７３０モル）を添加した。混合液を７５℃まで１時間加熱し、冷却 し、そして濃縮して、ほとんどの酢酸を除去した。残渣を濃ＮＨ₄ＯＨ（１００ ｍＬ）、氷（２００ｇ）および塩化メチレン（８００ｍＬ）に注ぎ、そしてＮＨ₄ ＯＨでｐＨを８に調整した。塩化メチレン層を除去し、そして水層を塩化メチ レンで抽出した（２×３００ｍＬ）。混合有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン （３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃 縮して、さらに精製することなしに次の段階に使用される油状物を得た。段階２７−Ｄ ４−［５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチ ルフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベン ジルエステル ０℃でメタノール（４００ｍＬ）中に粗４−［１−ヒドロキシ−５−（２−フ ルオロピリジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ −イミダゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（上記 段階から得られた）を含む攪拌溶液に、塩化チタン（ＩＩＩ）（１５０ｍＬ、０ ．１７４モル、２０−３０％ＨＣｌ中で１５重量％）をゆっくりと添加した。反 応液を室温で２時間攪拌した。完了時に、反応液を濃縮して、メタノールを除去 し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ ００ｍＬ）に注いで急冷した。４時間攪拌した後、有機層を除去し、そして水層 を酢酸エチルで抽出した（２×７５０ｍＬ）。有機抽出液を合せ、水（７５０ｍ Ｌ）、ブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そ の後油状にまで濃縮した。油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、そして４ ０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカ 上でクロマトグラフィーにかけて、適切な画分を濃縮することによって１４．５ ｇ（オキシムから得た７６％）の黄色発泡体を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ８．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈ ｚ）；７．７６（１Ｈ、ｓ）；７．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．６ ８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７ ．３８（５Ｈ、ｍ）；７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）；７．０９（１Ｈ 、ｓ）；５．１４（２Ｈ、ｓ）；４．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）；３ ．０６（３Ｈ、ｍ）；２．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）；１．８７（２ Ｈ、ｍ）。段階２７−Ｅ ４−［５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジン−１−カ ルボン酸ベンジルエステル トルエン（１３０ｍＬ）中に４−［５−（２−トリフルオロピリジン−４−イ ル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１３．１ｇ、０．０２５ミリ モル）を 含む攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール（１３ ．１ｍＬ）を添加した。この混合液をアルゴン下で、２８時間、１２０℃に加熱 した。反応液を冷却し、真空中で濃縮し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ ０ｍＬ）に注ぎ、これを酢酸エチル（１×１Ｌ、２×３００ｍＬ）で抽出した。 有機抽出液を合せ、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水 硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして油状物にまで濃縮した。油状物を塩化メチ レン（５ｍＬ）に溶解し、２％アセトン／塩化メチレンを用いてシリカでクロマ トグラフィーにかけて、生成物含有画分を濃縮することによって標記化合物２． ００ｇを得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ：８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ ）；７．６５（１Ｈ、ｓ）；７．５１（２Ｈ、ｍ）；７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）；７．３８（５Ｈ、ｍ）；７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ） ；７．０９（１Ｈ、ｓ）；５．１５（２Ｈ、ｓ）；４．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１ ３．２Ｈｚ）；３．３１（３Ｈ、ｓ）；３．１９（１Ｈ、ｍ）；３．０６（２Ｈ 、広範）；１．９７（４Ｈ、ｍ）。 １０％アセトン／塩化メチレンで上記カラム・クロマトグラ フィーでさらに溶出して、４−［４−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１ −メチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２− イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６．８４ｇ（５１％）を 得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ：７．９７（１Ｈ、ｓ）；７．９２（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）；７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．７６ （１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７． ３８（５Ｈ、ｍ）；７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）；６．９８（１Ｈ、 ｓ）；５．１５（２Ｈ、ｓ）；４．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）；３． ４７（３Ｈ、ｓ）；３．１７（３Ｈ、ｍ）；１．９７（４Ｈ、ｍ）。段階２７−Ｆ （Ｓ）−４−［５−（２−（１−フェニルエチルアミノ）ピリジン−４−イル） −１−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾル− ２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ４−［５−（２−トリフルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（３ −トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イ ミダゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．０ｇ 、０．００１９モル）およびＳ（−）−（ａ）−メチルベンジルアミン（９９％ ｅｅ）（２．３９ｍＬ、０．０１９モル）の混合液に、アルゴン下で１９時間、 １５０℃に加熱した。その混合液を冷却し、そして１０％アセトン／塩化メチレ ンを用いてシリカ（２００ｇ）でクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−４−［ ５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１−メチル− ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペ リジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．８２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ：７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ ）；７．６６（１Ｈ、ｓ）；７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．４６ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）；７．２８（１１Ｈ、ｍ）；６．４４（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝６．６Ｈｚ）；６．３２（１Ｈ、ｓ）；５．１４（２Ｈ、ｓ）；４．８０ （１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）；３ ．３８（３Ｈ、ｓ）；３．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）；３．０３（３ Ｈ、ｍ）；１．９５（４Ｈ、 ｍ）；１．４８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。段階２７−Ｇ （Ｓ）−４−［５−（２−（１−フェニルエチルアミノ）ピリジン−４−イル） −１−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾル− ２−イル］ピペリジン アルゴン下、イソプロパノール（３０ｍＬ）中に（Ｓ）−４−［５−［２−（ １−フェニルエチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１−メチル−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル］ピペリジン−１− カルボン酸ベンジルエステル（１．００ｇ、０．００１６モル）を含む溶液に、 １０％Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ）を添加した。この溶液を１気圧の水素下で、１０ 時間、室温で攪拌した。その混合液をアルゴン下で濾過し、そして触媒ケークを イソプロパノール（１００ｍＬ）で洗浄した。混合濾液を濃縮して油状物とし、 これを９０：１０：１の塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムを用い たシリカでクロマトグラフィーにかけて、生成物含有画分を濃縮することによっ て標記化合物（０．６９ｇ）を得た。 分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₆Ｆ₃・０．５０Ｈ₂Ｏおよび０．１５ヘキ サンと算定。 計算値：Ｃ６８．０８％、Ｈ６．３２％、１３．２８％。 実測値：Ｃ６８．０４％、Ｈ６．３５％、１３．２０％。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）ｄ：７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ ）；７．６９（１Ｈ、ｓ）；７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．４６ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８ＨＺ）；７． ２９（５Ｈ、ｍ）；６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；６．３２（１Ｈ、 ｓ）；４．８０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．３８（３Ｈ、ｓ）；３．１ ８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）；３．０４（１Ｈ、ｍ）；２．７７（２Ｈ、 ｍ）；１．９０（４Ｈ、ｍ）；１．４８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。生物学的アッセイ 癌を阻止する本発明の化合物の能力は、以下のアッセイを用いて説明できる。Ｒａｆキナーゼアッセイ インビトロ（試験管内）でのＲａｆキナーゼ活性は生理学的物質ＭＥＫ（Ｍａ ｐ／ＥＲＫキナーゼ）のリン酸化によって測定される。次に、リン酸化ＭＥＫは 、濾過膜に捕獲され、そし て放射性標識化リン酸基の取込み量は、シンチレーションカウンティングによっ て定量される。 材料 活性化Ｒａｆ エピトープ標識化Ｒａｆ、および上流アクチベーターＶａｌ¹²−Ｈ−Ｒａｓお よびＬｃｋを発現する３つの異なるバキュロウイルスで感染されたＳｆ９昆虫細 胞で産生された。エピトープ配列Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇ ｌｕ（「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」）が全長ｃ−Ｒａｆのカルボキシ末端に融合された。ＭＥＫ 触媒的に不活性なＭＥＫが、リジン⁹⁷でエピトープ標識化ＭＥＫを発現してア ラニン突然変異体になるバキュロウイルス（Ｋ９７Ａ）で感染されたＳｆ９細胞 で産生される。エピトープ配列Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌ ｕ（「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」）が全長ＭＥＫ１のアミノ末端に融合された。抗「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」抗体 「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」エピトープに特異的な抗体を発現するハ イブリドーマ・セルラインをユーシーエスディー（ＵＣＳＤ）のガーノット・ウ ォルター（Ｇｅｒｎｏｔ Ｗａｌｔｅｒ）から得た。細胞を育成し、そして抗体 を（グラッセンマイヤー（Ｇｒｕｓｓｅｎｍｅｙｅｒ）ら、プロク．ナトル．ア カデ．サイ．ユーエスエイ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ． Ａ．）、８２、７９５２−７９５４頁、１９８５）に記載のとおりに精製した。カラム緩衝液 ２０ｍＭトリス（ｐＨ８）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２． ５ｍＭ ＥＧＴＡＮ １０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２ｍＭ ＤＴＴ、０．４ｍＭ Ａ ＥＢＳＦ、０．１％ ｎ−オクチルグルコピラノシド、１ｎＭオカデイック・ア シッド（ｏｋａｄｅｉｃ ａｃｉｄ）、およびベンズアミジン、ヘプスタチン、 リューペプチンおよびアプロチニン各１０ｍｇ／ｍＬ（全てシグマ社（ＳＩＧＭ Ａ））。５×反応緩衝液 １２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝８．０）、２５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ Ｎａ₃ＶＯ₄、１００ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ。酵素希釈用緩衝液 ２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝８．０）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ Ｎａ₃ ＶＯ₄、４００ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ。停止用溶液 １００ｍＭ ＥＤＴＡ、８０ｍＭピロリン酸ナトリウム。濾過プレート ミリポワ・マルチスクリーン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒ−ｅ Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅ ｎ）ＳＥ３Ｍ０７８Ｅ３番、イムビロン（Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ）−Ｐ（ピーブイ ディーエフ（ＰＶＤＦ））。 方法 Ａ．タンパク質精製 １．Ｓｆ９昆虫細胞をバキュロウイルスで感染させ、そして（ウイリアムズ（Ｗ ｉｌｌｉａｍｓ）ら、プロク．ナトル．アカデ．サイ．ユーエスエイ（Ｐｒｏｃ ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．）、８９、２９２２−２９２６頁 、１９９２）に記載のとおりに育成した。 ２．全ての次の段階を氷上または４℃で行った。細胞をペレットにし、そしてカ ラム用緩衝液で超音波処理することで細胞溶解した。溶解物を１７０００×ｇで ２０分間回転させ、０．２２ ｍｍで濾過した。 ３．「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」抗体が結合したガンマーバインド・プラス（Ｇａｍｍａ Ｂｉｎｄ Ｐｌｕｓ）（ファルマシア社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））アフィニティ ー・カラム上でクロマトグラフィーにかけることによってエピトープ標識化タン パク質を精製した。タンパク質をカラムにかけ、そして２倍カラム量のカラム用 緩衝液で洗浄し、そしてカラム用緩衝液中のペプチド抗体（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｍ ｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ）５０ｍｇ／ｍＬで溶出した。Ｂ．Ｒａｆキナーゼ・アッセイ １．アッセイプレートに１０％ＤＭＳＯ中の阻害剤または対照１０ｍＬを添加す る。 ２．１０ｍＬの５×反応緩衝液および０．５ｍＬの１ｍＭ³³Ｐ−ｇ−ＡＴＰ（２ ０ｍＣｉ／ｍＬ）を含有する反応混合物３０ｍＬ、０．５ｍＬのＭＥＫ（２．５ ｍｇ／ｍＬ）、１ｍＬの５０ｍＭ ｂ−メルカプトエタノールを添加する。 ３．１ｍＭのＤＴＴを含有する１０ｍＬ酵素希釈用緩衝液を添加することによっ て反応を開始させ、そして反応時間コースの間に直線状の取込み反応速度を生じ る活性化Ｒａｆの量を経験 的に、測定する。 ４．９０分間室温で混合およびインキュベートする。 ５．５０ｍＬの停止用溶液を添加することによって反応を停止させる。 ６．７０％エタノールでフィルタープレートを予め湿らせ、そして水で濯ぐ。 ７．９０ｍＬアリコート量の停止反応液をフィルタープレートに移す。 ８．２００ｍＬのＨ₂Ｏで４回吸引しそして洗浄する。 ９．５０ｍＬのシンチレーション・カクテルを加え、プレートを封印し、そして パッカード・トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ）シンチレー ション・カウンターで計数する。Ｍａｐキナーゼリン酸化アッセイ ＴＰＡ刺激Ｃ−３３ａヒト上皮細胞でのＭａｐキナーゼのリン酸化状態を測定 することによって、無傷の細胞でのＲａｆキナーゼ活性の阻害を測定する。抗ホ スホＭａｐキナーゼ抗体を用いた「ウエスタン」ブロットによって、リン酸化Ｍ ａｐキナーゼを検出した。 材料 Ｃ３３ａヒト上皮細胞 ＡＴＣＣレポシットリー・カタログ番号Ｈ ＴＢ３１からＣ３３ａセルライン を得、そして提供された指示にしたがって、ＤＭＥＭ（メディアテック社（Ｍｅ ｄｉａｔｅｃｈ））＋１０％胎子ウシ血清＋１％ペニシリン／ストレプトマイシ ン（ジブコ社（Ｇｉｂｃｏ））で維持した。抗ホスホＭＡＰキナーゼ抗体 ニュー・イングランド・バイオラボズ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａ ｂｓ）（マサチューセッツ（ＭＡ）、ビバリー（Ｂｅｖｅｒｌｙ））からウサギ ポリクローナル抗ホスホＭＡＰキナーゼ抗体を得た。二次抗体 ニュー・イングランド・バイオラボズ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａ ｂｓ）から抗ウサギ抗体アルカリ性フォスファターゼ結合体を得た。アクリルアミドゲル ノベックス（Ｎｏｖｅｘ）から１０パーセントビス−アクリルアミド電気泳動 ゲルを得た。阻止用緩衝液 １×リン酸緩衝生理食塩水、０．１％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）−２０、５％無 脂肪スキムミルク。抗体希釈用緩衝液 １×リン酸緩衝生理食塩水、０．０５％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）−２０、５％ ウシ血清アルブミン。アルカリ性ホスファターゼ基質 ニュー・イングランド・バイオラボズ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａ ｂｓ）から化学発光アルカリ性フォスファターゼ基質、ＣＤＰ−スター（Ｓｔａ ｒ）^TMを得た。アッセイ用緩衝液 ０．１Ｍジエタノールアミン、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂。方法 １．２４穴プレートで密集するまでＣ３３ａ細胞を育成し、その後ＤＭＥＭ＋０ ．５％木炭でストリップした血清中で２４時間飢餓状態にする。 ２．試験すべき化合物をＤＭＳＯに１０００×濃度で溶解し、各ウエルに添加す る。 ３．１時間後、ＴＰＡ（１０００×濃度でＤＭＳＯに溶解した） を最終濃度１００ｎｇ／ｍＬの濃度で添加する。 ４．２０分後、培地を全てのウエルから取除き、そして１００μｌの煮沸還元リ ーム（Ｌａｅｍ）ｍＬｉサンプル用緩衝液を各ウエルに添加する。プレートを攪 拌し、そしてその細胞溶解物を１．５ｍＬのプラスチック製微量速心分離管に移 す。その後、各溶解物を１０秒間超音波処理し、そして沸騰水浴に５−１０分間 浸す。その後、１４マイクロリットルの各サンプルを１０％リームｍＬｉポリア クリルアミドゲル（ノベックス（Ｎｏｖｅｘ））にかけて、そしてそのゲルを製 造業者の指示にしたがって電気泳動にかける。 ５．ゲル中のタンパク質をＰＶＤＦ膜にエレクトロブロットする。その後それを ＰＢＳで濯ぎ、そしておよそ１時間、室温で阻止用緩衝液を用いて阻止する。 ６．そのＰＶＤＦ膜をＰＢＳで濯ぐ。抗体希釈緩衝液中でおよそ１：５００に希 釈した抗ホスホＭａｐＫ抗体をＰＶＤＦ膜と一緒に、４℃で一晩穏やかに攪拌し ながらインキュベートする。 ７．阻止用緩衝液を用いて５分間３回そのＰＶＤＦ膜を濯ぎ、その後抗体希釈緩 衝液中でおよそ１：１０００に希釈した二次抗体と一緒に、室温で１時間穏やか に攪拌しながらインキュベ ートする。 ８．阻止用緩衝液を用いて５分間５回そのＰＶＤＦ膜を濯ぎ、その後アッセイ用 緩衝液に溶解した化学発光アルカリ性フォスファターゼ基質と一緒に、およそ５ 分間インキュベートする。その後、その膜を濯ぎ、プラスチックで覆い、そして Ｘ線フィルムに照射してブロットされたタンパク質を検出する。 サイトカインの合成または活性を阻害する本発明の化合物の能力は、以下のイ ンビトロアッセイを用いて説明することができる。サイトカインのリポ多糖仲介産生 チン（Ｃｈｉｎ）およびコツラ（Ｋｏｓｔｕｒａ）のジェイ．イムノル．（Ｊ ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、１５１、５５７４−５５８５（１９９３）の手順にした がって、ヒト末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を新鮮ヒト血液から単離する。無菌 静脈穿刺により、１．０ｍＬのナトリウム−ヘパリン（アップジョン（Ｕｐｊｏ ｈｎ）、１０００Ｕ／ｍＬ）で被覆した６０ｍＬシリンジに全血を採取し、ハン クの平衡塩類溶液（Ｈａｎｄｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏ ｎ）（ギブコ社（Ｇｉｂｃｏ））で１：１に希釈する。真核細胞は、フィコー ル−ハイパーク（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ）のリンパ球画分分離培地で遠 心することによってＰＢＭＣ‘ｓから分離される。ＰＢＭＣ’ｓをハンクの平衡 塩類溶液で３回洗浄し、そしてその後１０％の新鮮自己ヒト血清、ペニシリンス トレプトマイシン（１０Ｕ／ｍＬ）および０．０５％ＤＭＳＯを含有するＲＰＭ Ｉ中に、２×１０⁶細胞／ｍＬの最終濃度に再懸濁する。リポ多糖（サルモネラ （Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）型Ｒｅ５４５；シグマ・ケミカルズ（Ｓｉｇｍａ Ｃ ｈｅｍｉｃａｌｓ））をその細胞に添加して、１００ｎｇ／ｍＬの最終濃度にす る。アリコート量（０．１ｍＬ）の細胞を、適切な希釈で、０．１ｍＬの試験化 合物を含有する９６穴プレートの各ウエルに素早く分散させ、そして２４時間、 ３７℃で、５％ＣＯ₂中でインキュベートする。培養期間の終わりに、細胞培養 上澄を、特異的ＥＬＩＳＡを用いてＩＬ−１ｂ、ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−６およびＰ ＧＥ₂産生についてアッセイする。ＩＬ−１仲介サイトカイン産生 チン（Ｃｈｉｎ）およびコスツラ（Ｋｏｓｔｕｒａ）のジェイ．イムノル．（ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、１５１、５５７４−５５８５（１９９３）の手順にし たがって、ヒト末梢血液単 核細胞を新鮮ヒト血液から単離する。無菌静脈穿刺により、１．０ｍＬのナトリ ウム−ヘパリン（アップジョン（Ｕｐｊｏｈｎ）、１０００Ｕ／ｍＬ）で被覆し た６０ｍＬシリンジに全血を採取し、ハンクの平衡塩類溶液（Ｈａｎｋｓ Ｂａ ｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ギブコ社（Ｇｉｂｃｏ））で１ ：１に希釈する。真核細胞は、フィコール−ハイパーク（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐ ａｑｕｅ）のリンパ球分離培地で遠心することによってＰＢＭＣ‘ｓから分離さ れる。ＰＢＭＣ’ｓをハンクの平衡塩類溶液で３回洗浄し、そしてその後１０％ の新鮮自己ヒト血清、ペニシリンストレプトマイシン（１０Ｕ／ｍＬ）および０ ．０５％ＤＭＳＯを含有するＲＰＭＩに、２×１０⁶細胞／ｍＬの最終濃度に懸 濁する。その後、内毒素不含組換え体ヒトＩＬ−１ｂを添加して５０ピコモル濃 度の最終濃度にする。アリコート量（０．１ｍＬ）の細胞を、適切な希釈で、０ ．１ｍＬのその化合物を含有する９６穴プレートの各ウエルに素早く分散させ、 そして２４時間、３７℃で、５％ＣＯ₂中でインキュベートする。培養期間の終 わりに、細胞培養上澄を、特異的ＥＬＩＳＡを用いてＴＮＦ−ａ、ＩＬ−６およ びＰＧＥ₂合成についてアッセイする。ＬＰＳまたはＩＬ−１刺激ＰＢＭＣ′ｓから生じるＩＬ−１ｂ、ＴＮＦ−ａおよ びプロスタノイド産生の測定 ＩＬ−１ｂ ＥＬＩＳＡ ヒトＩＬ−１ｂは、以下の特異的捕捉ＥＬＩＳＡによって細胞培養上澄または 全血で検出することができる。９６穴プラスチック製プレート（イムロン（Ｉｍ ｍｕｌｏｎ）４；ダイナテック社（Ｄｙｎａｔｅｃｈ））を１２時間４℃で、１ ｍｇ／ｍＬプロテイン−Ａ親和性クロマトグラフィー精製マウス抗ヒトＩＬ−１ ｂモノクローナル抗体（メリーランド（Ｍａｒｙｌａｎｄ）、ガイザースバーグ （Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）のエルエイオー・エンタープライズ（ＬＡＯ Ｅ ｎｔｅｒｐｒｉｓｅ）から得られる腹水調製品として購入された）で被覆し、ダ ルベッコの（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ′ｓ）リン酸緩衝生理食塩水（−ＭｇＣｌ₂、− ＣａＣｌ₂）で希釈する。そのプレートをＰＢＳ−ツイーン（キルケガルド（Ｋ ｉｒｋｅｇａａｒｄ）およびペリー（Ｐｅｒｒｙ））で洗浄し、その後、６０分 間、室温で１％ＢＳＡ希釈剤および阻止溶液（キルケガルド（Ｋｉｒｋｅｇａａ ｒｄ）およびペリー（Ｐｅｒｒｙ））で阻止し、次いでＰＢＳツイーンで洗浄す る。イー．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）から産生される精 製組換え体ＩＬ−１ｂからＩＬ−１ｂ標準を調製する。最高濃度は、１０ｎｇ／ ｍＬで始まり、１１の二倍連続希釈が続く。細胞培養上澄または血液血漿からＩ Ｌ−１ｂを検出するために、１０−２５ｍＬの上澄を７５−９０ｍＬのＰＢＳツ イーンとともに各試験ウエルに添加する。サンプルを室温で、２時間インキュベ ートし、その後自動プレート洗浄機（デンリイ（Ｄｅｎｎｌｙ））上でＰＢＳツ イーンで６回洗浄する。ＰＢＳ−ツイーンで１：５００に希釈したウサギ抗ヒト ＩＬ−１ｂポリクローナル抗血清をそのプレートに添加し、そして１時間、室温 でインキュベートし、続いてＰＢＳ−ツイーンで６回洗浄する。結合ラビット抗 ＩＬ−１ｂ ＩｇＧの検出は、ＰＢＳ−ツイーンで１：１００００に希釈された ヤギ抗ウサギＩｇＧ西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体（アクレート・サイエン ティフィック（Ａｃｃｕｒａｔｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のＦａｂ′フラグメ ントで完了する。４５０ｎＭでの吸光度を測定するために設定された９６穴プレ ートの分子デバイス分光光度計で色強度を定量することにより、ＴＭＢペルオキ シダーゼ基質キット（キルケガルド（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ）およびペリー（Ｐ ｅｒｒｙ））を用いて、ペルオキシダーゼ活性を測定した。 吸光度対濃度の標準曲線を用いて、サンプルを評価する。４パラメーター算定解 析は、一般に、データを適合するのに使用され、未知化合物の濃度が分かる。ＴＮＦ−ａ ＥＬＩＳＡ イムロン（Ｉｍｍｕｌｏｎ）４（ダイナテック社（Ｄｙｎａｔｅｃｈ））９６ 穴プラスチック製プレートを、マウス抗ヒトＴＮＦ−ａモノクローナル抗体の０ ．５ｍｇ／ｍＬ溶液で被覆する。二次抗体は、ゲンザイム（Ｇｅｎｚｙｍｅ）か ら購入されたウサギ抗ヒトＴＮＦ−ａポリクローナル血清の１：２５００希釈物 である。全ての他の操作は、ＩＬ−１ｂについて上に記載されたものと同等であ る。標品は、ＰＢＳ−ツイーン＋１０％ＦＢＳまたはＨＳで調製される。２０ｎ ｇ／ｍＬ ＴＮＦ−ａで始めて、１１の２倍希釈を行う。ＩＬ−６ＥＬＩＳＡ 分泌ヒトＩＬ−６のレベルも、先にチン（Ｃｈｉｎ）およびコスツラ（Ｋｏｓ ｔｕｒａ）のジェイ．イムノル．（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、１５１、５５７４ −５５８５（１９９３）に上に記載されるとおりに特異的捕捉ＥＬＩＳＡによっ て測定される。ダイナテック社（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）のＥＬＩＳＡプ レートは、ＰＢＳ中で０．５ｍｇ／ｍＬに希釈されたマウス抗ヒトＩＬ−６モノ クローナル抗体で被覆される。二次抗体であるウサギ抗ヒトＩＬ−６ポリクロー ナル抗血清は、ＰＢＳ−ツイーンで１：５０００に希釈される。全ての他の操作 は、ＩＬ−１ｂについて記載されたものと同等である。標品は、ＰＢＳ−ツイー ン＋１０％ＦＢＳまたはＨＳで調製される。５０ｎｇ／ｍＬ ＩＬ−６で始めて 、１１の２倍希釈を行う。ＰＧＥ₂産生 プロスタグランジンＥ２は、市販の酵素免疫アッセイを使用して、ＬＰＳまた はＩＬ−６刺激ＰＢＭＣ′から得られる細胞培養上澄から検出される。このアッ セイは、ケイマン・ケミカル（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）（カタログ番 号５１４０１０）から購入され、そして製造業者の指示にしたがって正確に行わ れる。インターロイキン８（ＩＬ−８） 本発明の化合物も、以下で検討されるとおりＩＬ−８阻害活性についてのアッ セイできる。一次ヒトさい帯上皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（セル・システムズ（Ｃｅ ｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、カーランド（Ｋｉｒｌａｎｄ）、ダブリュ・エイ（Ｗ ａ））を、 １５％胎子ウシ血清およびＦＧＦおよびヘパリンから構成される１％ＣＳ−ＨＢ ＧＦで補足された培地中に保存する。その後、細胞を２０倍希釈し、ゼラチン被 覆９６穴プレートに置く（２５０μｌ）。使用前に、培地を新鮮培地（２００μ ｌ）え取り替える。その後、緩衝液または試験化合物（２５μｌ、適切な濃度で ）を各ウエルに４複写ウエルで添加し、そしてそのプレートを、３７℃で、５％ ＣＯ₂の雰囲気下で、湿潤インキュベーター内で６時間インキュベートする。イ ンキュベーション期間の終わりに、上澄を除去し、そしてアール・アンド・ディ ・システムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）（ミネアポリス（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌ ｉｓ）、ミネソタ（ＭＮ））から得られたＩＬ−８ＥＬＩＳＡキットを用いて、 ＩＬ−８濃度についてアッセイする。全データは、標準曲線に基づいた複数のサ ンプルの平均値（ｎｇ／ｍＬ）で示される。適切なＩＣ₅₀値は、非線状回帰分析 によって生じる。 Ｒａｆキナーゼアッセイを用いて、ＩＣ₅₀は約０．００１ｍＭ〜約１．５ｍＭ に及ぶ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１Ｈ ６３５ ６３５ ６３７ ６３７Ｂ ６４３ ６４３Ｄ 31/445 ６１５ 31/445 ６１５ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９ 417/14 ２１１ 417/14 ２１１ (31)優先権主張番号 ９６０２９０７．９ (32)優先日 1996年２月13日 (33)優先権主張国 米国（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９６０２９７５．６ (32)優先日 1996年２月13日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 クレアモン，デイビツド・エー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 リバートン，ナイジエル・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： 〔式中、 ＡＲは、６〜１０原子の芳香族基を表し、 Ｘ及びＸ′の各々は独立に、−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）ｎ−を表し、ここ でｍ及びｎはｍ＋ｎの和が１〜６であるような０〜４の範囲内の整数を表し、Ｙ は、直接結合；Ｏ；Ｓ（Ｏ）ｙ（ｙは０、１または２）；ＮＲｑ′（Ｒｑ′は以 下に定義）；Ｃ（Ｏ）；ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ；ＳＯｘＮＲｑ′（ｘは１また は２、Ｒｑ′は以下に定義）；ＮＲｑ′ＳＯｘ；Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ′及びＮＲｑ′ Ｃ（Ｏ）を表し、 ２個の追加の窒素原子と０〜１個の酸素またはイオウ原子とを含有する４〜１０ 員の非芳香族複素環を表し、 Ｒ^xは、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃またはＣ（ Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表し、 Ｒ及びＲ″の各々は独立に、ハロ；ヒドロキシ；Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｏ Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；ＣＮ；ＣＯＮＨ₂； ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＮＨ₂ ；ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＣＯ₂Ｈ；Ｃ Ｏ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；アリール（Ｒ ｑ）₃；ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；ＣＦ₃；ＳＨ；ＮＯ₂；ＳＯｙＣ_1-6アルキル （Ｒｑ）₃（ｙは前記と同義）；ＳＯ₂ＮＨ₂；ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃ ；ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃； ＮＨＳＯ₂アリール（Ｒｑ）₃；ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；Ｎ（Ｒｑ′ ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒ ｑ）₃；ＮＲｑ′Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）；Ｃ_2-4アルケニル（ Ｒｑ）_2-3及びＣ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3から成るグループから選択された基 を表し、 Ｒ′の各々は独立に、ヒドロキシ；Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ_3-8シクロア ルキル（Ｒｑ）₃；ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＯＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃ ；ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃；ＣＮ；ＮＨ（Ｒｑ″）；ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒ ｑ）₃；Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＮＨＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃； Ｎ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＣＦ₃；ＳＨ；ＮＯ₂；Ｃ_2-4アルケニル （Ｒｑ）_2-3；アリール（Ｒｑ）₃；ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；Ｃ_2-4アルキニル （Ｒｑ）_1-3；−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；ＳＯ₂ＮＨ₂；ＳＯ₂ ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＮＨＳＯ₂ Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＮＨＳＯ₂アリール（Ｒｑ）₃；ＮＨＳＯ₂ヘテロアリ ール（Ｒｑ）₃；−ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃；Ｎ（Ｒｑ′）Ｃ（Ｏ） Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＮＲｑ′Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）； −ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；−ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃；−Ｏ Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｒ ｑ）₃；−Ｃ（＝ＮＲｑ′）ＮＨ₂；−Ｃ（＝ＮＲｑ′）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒ ｑ）₃；−Ｃ（＝ＮＲｑ′）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＣＯＮＨ₂；ＣＯ ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＣＯＮＨ Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃）₂； ＣＯ₂Ｈ；ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ Ｏ₂Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃； −〔Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷〕_p−Ｒ⁸；−Ｃ（Ｏ） Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃；−ＣＯ Ｎ〔Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃〕〔Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃〕；−Ｃ（Ｏ） アリール（Ｒｑ）₃；−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；−Ｏ−〔Ｃ（Ｏ）− （ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷〕ｐ−Ｒ⁸及び−〔ＮＲ⁷（ＣＨ₂）_k −ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_j−Ｃ（Ｏ）〕_p−ＯＲ⁹から成るグループから選択された 基を表し、 ｊ及びｋは独立に０〜３の整数を表し、 Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に、Ｈ、アリール、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表すか、また はＣＲ⁵Ｒ⁶全体が３、４、５または６員のシ クロアルキルもしくはヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基を 表し、 ｐが１であるときはＣＲ⁵Ｒ⁶が３、４、５または６員のシクロアルキル基もし くはヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、ｊ及びｋの 少なくとも１つが１、２または３を表すという条件付きでｐは１、２または３を 表し、 Ｒ⁷及びＲ⁸は独立にＨ、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールを表し、 Ｒ⁹は、Ｈ、正電荷基または保護基によってバランスのとられた負電荷を表し 、 Ｒｑは、Ｒｑ′；ＣＮ；ＣＯ₂Ｈ；ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキ ル；ＮＨ（Ｒｑ″）；アリール（Ｒ^a）₃；ヘテロアリール（Ｒ^a）₃；ＮＨＣ_1-4 アルキル；Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂；ＣＯＮＨ₂；ＳＨ；Ｓ（Ｏ）_yＣ_1-6アルキル （Ｒ^a）₃；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒ^a）₃；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（ Ｒ^a）₃）₂；ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂；−ヘテロアルキル（Ｒ^a）₃；−ＮＨＣ（Ｏ） ＮＨ₂； から成るグループから選択された基を表し、ここに、 は独立に、５〜１０個の環原子を含み、その内１〜４個の環原子がＮであり０〜 １個の環原子がＯまたはＳ（Ｏ）ｙ｛ｙは０、１または２｝であり任意に１〜２ 個のカルボニル基を含有している非芳香族または部分的に芳香族の単環系または 二環系を表し、 Ｒ^aの各々は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキル、アラルキル、置 換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アラルコキシ、置換 アラルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、 ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アル キル、フェニル、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（ｙは前記と同義） 、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、ＮＨＳＯ₂（置換アリール）、ＮＨＳ Ｏ₂（置換ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＮＨＳＯ₂アリール、Ｎ ＨＳＯ₂ヘテロアリール、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、 ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、 ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_2-4アルケニル及びＣ_2-4アルキニルか ら成るグループから選択された基を表し、 Ｒｑ′は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、−ＯＣ_1-4アルキル、アリールまたはＣ （Ｏ）Ｃ_1-4アルキルを表し、 Ｒｑ″は、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ_1-4アルキルを表す〕で示される化合物または 医薬として許容されるその塩。 ２． １つまたは２個のＲ″が存在し、その各々が独立に、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6ア ルキル（Ｒｑ）₃、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、Ｎ（Ｒｑ′）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル （Ｒｑ）₃及びＮＲｑ′Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃から成るグループ から選択された基を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３． ＡＲが、１つもしくは２個のＲ基によって置換されるかまたは未置換のフ ェニル環を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４． ＡＲがフェニルであり、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、 ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＮＨ₂、ＣＦ₃及びＮＯ₂から成るグループから選択 された１つまたは２個のＲ基が存在することを特徴とする請求項３に記載の化合 物。 ５． Ｒの各々が、ハロ、ヒドロキシまたはＣＦ₃を表すこと を特徴とする請求項４に記載の化合物。 ６． ＨＥＴＣｙが１〜２個の窒素原子を環内に含む５〜６員の非芳香族複素環 を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ７． Ｒ′の各々が、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、Ｃ Ｎ及びＮＯ₂から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載 の化合物。 ８． Ｒｑが、Ｒｑ′、ＣＮ、ＮＨ（Ｒｑ″）、 から成るグループから選択され、 Ｒｑ′がＨＮＣ_1-4アルキル、ＯＨまたはアリールを表し、 Ｒｑ″がＨまたはＯＨを表し、 た部分的に芳香族の二環基を表し、 項１に記載の化合物。 ９． Ｒ′の各々が、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；−ＯＣ（Ｏ ）ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃；Ｎ（Ｒｑ′）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃； Ｎ（Ｒｑ′）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）；−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6ア ルキル（Ｒｑ）₃；−ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃；−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリー ル（Ｒｑ）₃；−ＯＣＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷〕ｐＲ⁸ 及び〔ＮＲ⁷−（ＣＨ₂）_kＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_j−Ｃ（Ｏ）〕_p−ＯＲ⁹から成る グループから選択された基を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １０． ＲｑがＨ、Ｃ_1-4アルキルまたはＯＣ_1-4アルキルを表し、 Ｒｑ″がＨまたはＣ_1-4アルキルを表し、 ｐが１または２であり、ｐが１のとき、ｊは１及びｋは０、１または２を表し 、ｐが２のとき、ｊは０または１及びｋは０、１または２を表し、 Ｒ⁵及びＲ⁶はＨあるいはＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表すかまたはＲ⁵とＲ⁶の一 方がアリールを表し他方がＨもしくはＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表し、 Ｒ⁷及びＲ⁸はＨまたはＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表し、 Ｒ⁹はＨを表すことを特徴とする請求項９に記載の化合物。 １１． Ｒ′の各々が、ＣＯＮＨ₂；ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮ （Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＣＯＮＨＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；ＣＯ Ｎ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＣＯ₂Ｈ；ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃ ；Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＣＯ₂Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ （Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；−〔Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷〕_p−Ｒ⁸；−Ｃ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；−Ｃ（ Ｏ）ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮ〔Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃〕〔Ｃ_3-8シク ロアルキル（Ｒｑ）₃〕；Ｃ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃及びＣ（Ｏ）ヘテロアリー ル（Ｒｑ）₃から成るグループから選択された基を表し、 ｐが１、２または３を表し、他の全部の変数が請求項１と同義であることを特 徴とする請求項１に記載の化合物。 １２． Ｒ′の各々が独立に、ＣＯＮＨ₂；ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃； ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＣＯ₂Ｈ；ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃ ；Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；−〔Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（Ｃ Ｈ₂）_k−ＮＲ⁷〕_pＲ⁸；Ｃ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃及びＣ（Ｏ）ヘテロアリール （Ｒｑ）₃から成るグループから選択された基を表し、 ＲｑがＲｑ′、ＣＮ、 であり、 Ｒｑ′がＨ、Ｃ_1-4アルキル、ＯＨまたはアリールであり、 た部分的に芳香族の二環基を表し、 項１に記載の化合物。 １３． Ｒ′が、ＣＯＮＨ₂；ＣＯ₂Ｈ；ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ（Ｏ ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃及び−〔Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k −ＮＲ⁷〕_pＲ⁸から成るグループから選択された基を表し、 ＲｑがＨ、Ｃ_1-4アルキルまたはＯＣ_1-4アルキルを表し、 ｐが１を表し、 ｊが０または１を表し、 ｋが０、１または₂を表し、 Ｒ⁷及びＲ⁸の各々が好ましくはＨまたはＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表すことを 特徴とする請求項１２に記載の化合物。 １４． Ｒ^xがＨまたはＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃であることを特徴とする請求項 １に記載の化合物。 １５． Ｘ′が直接結合を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １６． Ｘが−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_nを表し、Ｙが直接結合、Ｏ、Ｓまた はＣ（Ｏ）を表し、ｍが０または１を表し、ｎが０または１を表すことを特徴と する請求項１に記載の化合物。 １７． Ｘが直接結合を表すことを特徴とする請求項１６に記載の化合物。 １８． ＡＲがフェニルまたはナフチルを表し、 Ｘ及びＸ′が−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−を表し、ここにｍ及びｎは０で Ｙは結合であり、 ＨＥＴＣｙがピロリジニルまたはピペリジニル基を表し、 １つまたは２個のＲ基が存在し、これらは、ハロ、ヒドロキ シ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ、ＮＨ₂、ＣＯ₂ Ｈ、ＣＦ₃、ＮＯ₂及びＳＯ₂ＮＨ₂から成るグループから選択されており、 １つまたは２個のＲ′基が存在し、これらは、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃、ＣＮ及びＮＯ₂から成るグループから選択されており、 ＲｑはＲｑ′、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＮＨ（Ｒｑ″）、 を表し、 Ｒｑ′はＨ、Ｃ_1-4アルキル、ＯＨまたはフェニルを表し、 Ｒｑ″はＨまたはＯＨを表し、 項１に記載の化合物。 １９． ＡＲは、６〜１０原子の芳香族基を表し、 Ｘ及びＸ′の各々は独立に、−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−を表し、ここで ｍ及びｎはｍ＋ｎの和が０〜６であるような０〜４の範囲内の整数を表し、Ｙは 、直接結合；Ｏ；Ｓ（Ｏ） ｙ（ｙは０、１または２）；ＮＲｑ′（Ｒｑ′は以下に定義）；Ｃ（Ｏ）；ＯＣ （Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｏ；ＳＯ_xＮＲｑ′（ｘは１または２、Ｒｑ′は以下に定義） ；ＮＲｑ′ＳＯ_x；Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ′及びＮＲｑ′Ｃ（Ｏ）を表し、 ２個の追加の窒素原子と０〜１個の酸素またはイオウ原子とを含有する４〜１０ 員の非芳香族複素環を表し、 Ｒ^xはＨ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃、ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃またはＣ（Ｏ ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表し、 Ｒの各々は独立に、ハロ；ヒドロキシ；Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＯＣ_1-6ア ルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；ＣＮ；ＣＯＮＨ₂；ＣＯＮＨ Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＮＨ₂；ＮＨＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃；Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＣＯ₂Ｈ；ＣＯ₂Ｃ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；アリール（Ｒｑ）₃；ヘ テロアリール（Ｒｑ）₃；ＣＦ₃；ＳＨ；ＮＯ₂；ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒ ｑ）₃；ＮＨＳＯ₂アリール（Ｒｑ）₃；ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；Ｎ （Ｒｑ′）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＮＲｑ′Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6ア ルキル（Ｒｑ）₃）；Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3及びＣ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3 から成るグループから選択された基を表し、 Ｒ″の各々は独立に、ハロ；ヒドロキシ；Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＯＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；ＣＮ；ＣＯＮＨ₂；ＣＯＮ ＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＮＨ₂；ＮＨ Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＣＯ₂Ｈ；ＣＯ₂Ｃ_{1 -6} アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；アリール（Ｒｑ）₃； ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；ＣＦ₃；ＳＨ；ＮＯ₂；ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃ （ｙは前記と同義）；ＳＯ₂ＮＨ₂；ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＳＯ₂Ｎ （Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＮＨＳＯ₂ アリール（Ｒｑ）₃；ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；Ｎ（Ｒｑ′）Ｃ（Ｏ ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＮＲｑ′Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃） ；Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3及びＣ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_{1 -3} から成るグループから選択された基を表し、 Ｒ′の各々は独立に、ヒドロキシ；Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ_3-8シクロア ルキル（Ｒｑ）₃；ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＯＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃ ；ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃；ＣＮ；ＮＨ（Ｒｑ″）；ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒ ｑ）₃；Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＮＨＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃； Ｎ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＣＦ₃；ＳＨ；ＮＯ₂；Ｃ_2-4アルケニル （Ｒｑ）_2-3；アリール（Ｒｑ）₃；ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；Ｃ_2-4アルキニル （Ｒｑ）_1-3；−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；ＳＯ₂ＮＨ₂；ＳＯ₂ ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＮＨＳＯ₂ Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＮＨＳＯ₂アリール（Ｒｑ）₃；ＮＨＳＯ₂ヘテロアリ ール（Ｒｑ）₃；−ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃；Ｎ（Ｒｑ′）Ｃ（Ｏ） Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＮＲｑ′Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）； −ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；−ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃；−Ｏ Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；−Ｃ（＝ＮＲｑ′）ＮＨ₂；−Ｃ（＝ＮＲｑ ′）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；−Ｃ（＝ＮＲｑ′）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒ ｑ）₃）₂；ＣＯＮＨ₂ ；ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；Ｃ ＯＮＨＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃ ）₂；ＣＯ₂Ｈ；ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃ ；ＣＯ₂Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ ）₃；−〔Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷〕_p−Ｒ⁸；−Ｃ（ Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃；Ｃ ＯＮ〔Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃〕〔Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃〕；Ｃ（Ｏ） アリール（Ｒｑ）₃；Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；−Ｏ−〔Ｃ（Ｏ）（Ｃ Ｈ₂）_j−ＣＲ⁵Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_k−ＮＲ⁷〕_p−Ｒ⁸；−〔ＮＲ⁷（ＣＨ₂）_k−ＣＲ⁵ Ｒ⁶−（ＣＨ₂）_j−Ｃ（Ｏ）〕_p−ＯＲ⁹から成るグループから選択された基を表 し、 ｊ及びｋは独立に０〜３の整数を表し、 Ｒ⁵及びＲ⁶は独立に、Ｈ、アリール、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表すか、また はＣＲ⁵Ｒ⁶全体が３、４、５または６員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリ ル基、アリール基またはヘテロアリール基を表し、 ｐが１であるときはＣＲ⁵Ｒ⁶が３、４、５または６員のシク ロアルキル基もしくはヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基を 表し、ｊ及びｋの少なくとも１つが１、２または３を表すという条件付きでｐは １、２または３を表し、 Ｒ⁷及びＲ⁸は独立にＨ、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールを表し、 Ｒ⁹は、Ｈ、正電荷基または保護基によってバランスのとられた負電荷を表し 、 Ｒｑは、Ｒｑ′；ＣＮ；ＣＯ₂Ｈ；ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキ ル；ＮＨ（Ｒｑ″）；アリール（Ｒ^a）₃；ヘテロアリール（Ｒ^a）₃；ＮＨＣ_1-4 アルキル；Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂；ＣＯＮＨ₂；ＳＨ；Ｓ（Ｏ）_yＣ_1-6アルキル （Ｒ^a）₃；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒ^a）₃；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（ Ｒ^a）₃）₂；ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂；−ヘテロアルキル（Ｒ^a）₃；−ＮＨＣ（Ｏ） ＮＨ₂； から成るグループから選択された基を表し、ここに、 は独立に、５〜１０個の環原子を含み、その内の１〜４個の環原子がＮであり０ 〜１個の環原子がＯまたはＳ（Ｏ）_y｛ｙは０、１または₂｝であり任意に１〜２ 個のカルボニル基を含有している非芳香族または部分的に芳香族の単環系または 二環系を表し、 Ｒ^aの各々は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキル、アラルキル、置 換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アラルコキシ、置換 アラルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、 ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アル キル、フェニル、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（ｙは前記と同義） 、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、ＮＨＳＯ₂（置換アリール）、ＮＨＳ Ｏ₂（置換ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＮＨＳＯ₂アリール、Ｎ ＨＳＯ₂ヘテロアリール、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、 ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-4アルケニ ル及びＣ_2-4アルキニルから成るグループから選択された基を表し、 Ｒｑ′は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、−ＯＣ_1-4アルキル、アリールまたはＣ （Ｏ）Ｃ_1-4アルキルを表し、 Ｒｑ″は、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ_1-4アルキルを表すことを特徴とする請求項１ に記載の化合物。 ２０． Ｘが結合を表すことを特徴とする請求項１９に記載の化合物。 ２１． 式Ｉａ： 〔式中、 Ｘ及びＸ′の各々は独立に、−（ＣＨ₂）_m−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−を表し、ここで ｍ及びｎはｍ＋ｎの和が０〜６であるような０〜４の範囲内の整数を表し、Ｙは 、直接結合；Ｏ；Ｓ（Ｏ）ｙ（ｙは０、１または２）；ＮＲｑ′（Ｒｑ′は以下 に定義）；Ｃ（Ｏ）；ＯＣ（Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｏ；ＳＯ_xＮＲｑ′（ｘは１ または２、Ｒｑ′は以下に定義）；ＮＲｑ′ＳＯ_x；Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ′及びＮＲ ｑ′Ｃ（Ｏ）を表し、 Ｒ^xはＨ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃またはＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表し、 Ｒの各々は独立に、ハロ；ヒドロキシ；Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＯＣ_1-6ア ルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；ＣＮ；ＣＯＮＨ₂；ＣＯＮＨ Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＮＨ₂；ＮＨＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃；Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＣＯ₂Ｈ；ＣＯ₂Ｃ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；アリール（Ｒｑ）₃；ヘ テロアリール（Ｒｑ）₃；ＣＦ₃；ＳＨ；ＮＯ₂；ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ ）₃；ＮＨＳＯ₂アリール（Ｒｑ）₃；ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；Ｎ（ Ｒｑ′）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＮＲｑ′Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アル キル（Ｒｑ）₃）；Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3及びＣ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_{1- 3} から成るグループから選択された基を表し、 Ｒ″の各々は独立に、ハロ；ヒドロキシ；Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＯＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒ ｑ）₃；ＣＮ；ＣＯＮＨ₂；ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮ（Ｃ_1-6ア ルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＮＨ₂；ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｎ（Ｃ_1-6アルキル （Ｒｑ）₃）₂；ＣＯ₂Ｈ；ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキ ル（Ｒｑ）₃；アリール（Ｒｑ）₃；ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；ＣＦ₃；ＳＯ_yＣ_{1 -6} アルキル（Ｒｑ）₃（ｙは前記と同義）；ＳＯ₂ＮＨ₂；ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキ ル（Ｒｑ）₃；ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル （Ｒｑ）₃；ＮＨＳＯ₂アリール（Ｒｑ）₃；ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃ ；Ｎ（Ｒｑ′）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＮＲｑ′Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_{1- 6} アルキル（Ｒｑ）₃）；Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3及びＣ_2-4アルキニル（Ｒ ｑ）_1-3から成るグループから選択された基を表し、 Ｒ′の各々は独立に、ヒドロキシ；Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ_3-8シクロア ルキル（Ｒｑ）₃；ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＯＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃ ；ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃；ＣＮ；ＮＨ（Ｒｑ″）；ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒ ｑ）₃；Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＮＨＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃； Ｎ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＣＦ₃；Ｃ_{2 -4} アルケニル（Ｒｑ）_2-3；アリール（Ｒｑ）₃；ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；Ｃ_{2 -4} アルキニル（Ｒｑ）_1-3；−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；ＳＯ₂ ＮＨ₂；ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃ ）₂；−ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮＨ₂；ＣＯＮＨＣ_1-6アルキ ル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＣＯＮＨＣ_3-8シクロアル キル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃）₂；Ｃ（Ｏ）アリール （Ｒｑ）₃；Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｒｑ）₃から成るグループから選択された 基を表し、 Ｒｑは、Ｒｑ′；ＣＮ；ＣＯ₂Ｈ；ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキ ル；ＮＨ（Ｒｑ″）；アリール（Ｒ^a）₃；ヘテロアリール（Ｒ^a）₃；ＮＨＣ_1-4 アルキル；Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂；ＣＯＮＨ₂；ＳＨ；Ｓ（Ｏ）_yＣ_1-6アルキル （Ｒ^a）₃；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒ^a）₃；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（ Ｒ^a）₃）₂；ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂；−ヘテロアルキル（Ｒ^a）₃；−ＮＨＣ（Ｏ） ＮＨ₂； から成るグループから選択された基を表し、ここに、 は独立に、５〜１０個の環原子を含み、その内の１〜４個の環原子がＮであり０ 〜１個の環原子がＯまたはＳ（Ｏ）_y｛ｙは０、１または２｝であり任意に１〜 ２個のカルボニル基を含有している非芳香族または部分的に芳香族の単環系また は二環系を表し、 Ｒ^aの各々は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキル、アラルキル、置 換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アラルコキシ、置換 アラルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、 ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アル キル、フェニル、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（ｙは前記と同義） 、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、ＮＨＳＯ₂（置換アリール）、ＮＨＳ Ｏ₂（置換ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＮＨＳＯ₂アリール、Ｎ ＨＳＯ₂ヘテロアリール、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、 Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6ア ルキル、Ｃ_2-4アルケニル及びＣ_2-4アルキニルから成るグループから選択された 基を表し、 Ｒｑ′は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、−ＯＣ_1-4アルキル、アリールまたはＣ （Ｏ）Ｃ_1-4アルキルを表し、 Ｒｑ″は、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ_1-4アルキルを表す〕で示される化合物または 医薬として許容されるその塩。 ２２． 式Ｉｂ： 〔式中、 Ｒ^xはＨ、Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃またはＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃を表し、 Ｒの各々は独立に、ハロ；ヒドロキシ；Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＯＣ_1-6ア ルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒ ｑ）₃；ＣＮ；ＣＯＮＨ₂；ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮ（Ｃ_1-6ア ルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＮＨ₂；ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｎ（Ｃ_1-6アルキル （Ｒｑ）₃）₂；ＣＯ₂Ｈ；ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキ ル（Ｒｑ）₃；アリール（Ｒｑ）₃；ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；ＣＦ₃；ＳＨ；Ｎ Ｏ₂；ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＮＨＳＯ₂アリール（Ｒｑ）₃；ＮＨＳ Ｏ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；Ｎ（Ｒｑ′）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃； ＮＲｑ′Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）；Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_{2 -3} 及びＣ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3から成るグループから選択された基を表し、 Ｒ″の各々は独立に、ハロ；ヒドロキシ；Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＯＣ_1-6 アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；ＣＮ；ＣＯＮＨ₂；ＣＯＮ ＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＮＨ₂；ＮＨ Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＣＯ₂Ｈ；ＣＯ₂Ｃ_{1 -6} アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；アリール（Ｒｑ）₃； ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；ＣＦ₃；ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃（ｙは前記と 同義）； ＳＯ₂ＮＨ₂；ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒ ｑ）₃）₂；ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＮＨＳＯ₂アリール（Ｒｑ）₃； ＮＨＳＯ₂ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；Ｎ（Ｒｑ′）Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル（Ｒ ｑ）₃；ＮＲｑ′Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）；Ｃ_2-4アルケニル（ Ｒｑ）_2-3及びＣ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3から成るグループから選択された基 を表し、 Ｒ′の各々は独立に、ヒドロキシ；Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；Ｃ_3-8シクロア ルキル（Ｒｑ）₃；ＯＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＯＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃ ；ヘテロシクリル（Ｒｑ）₃；ＣＮ；ＮＨ（Ｒｑ″）；ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒ ｑ）₃；Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＮＨＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃； Ｎ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃）₂；ＣＦ₃；Ｃ_2-4アルケニル（Ｒｑ）_2-3； アリール（Ｒｑ）₃；ヘテロアリール（Ｒｑ）₃；Ｃ_2-4アルキニル（Ｒｑ）_1-3； −ＯＣ（Ｏ）Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；ＳＯ₂ＮＨ₂；ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アル キル（Ｒｑ）₃；ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃）₂；−ＯＣ（Ｏ）ヘテロシ クリル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮＨ₂；ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮ（Ｃ_{1- 6} アルキル（Ｒｑ）₃）₂；Ｃ ＯＮＨＣ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃；ＣＯＮ（Ｃ_3-8シクロアルキル（Ｒｑ）₃ ）₂；Ｃ（Ｏ）アリール（Ｒｑ）₃；Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール（Ｒｑ）₃から成る グループから選択された基を表し、 Ｒｑは、Ｒｑ′；ＣＮ；ＣＯ₂Ｈ；ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキ ル；ＮＨ（Ｒｑ″）；アリール（Ｒ^a）₃；ヘテロアリール（Ｒ^a）₃；ＮＨＣ_1-4 アルキル；Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂；ＣＯＮＨ₂；ＳＨ；Ｓ（Ｏ）_yＣ_1-6アルキル （Ｒ^a）₃；Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_1-6アルキル（Ｒ^a）₃；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-6アルキル（ Ｒ^a）₃）₂；ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂；−ヘテロアルキル（Ｒ^a）₃；−ＮＨＣ（Ｏ） ＮＨ₂； から成るグループから選択された基を表し、ここに、 は独立に、５〜１０個の環原子を含み、この内の１〜４個の環原子がＮであり、 ０〜１個の環原子がＯまたはＳ（Ｏ）_y｛ｙ は０、１または２｝であり任意に１〜２個のカルボニル基を含有している非芳香 族または部分的に芳香族の単環系または二環系を表し、、 Ｒ^aの各々は独立に、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、ＯＣ_1-6アルキル、アラルキル、置 換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、アラルコキシ、置換 アラルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、 ＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アル キル、フェニル、ＣＦ₃、ＳＨ、ＮＯ₂、ＳＯ_yＣ_1-6アルキル（ｙは前記と同義） 、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＣ_1-6アルキル、ＮＨＳＯ₂（置換アリール）、ＮＨＳ Ｏ₂（置換ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル、ＮＨＳＯ₂アリール、Ｎ ＨＳＯ₂ヘテロアリール、ＮＨ₂、ＮＨＣ_1-6アルキル、Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、 ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）、Ｃ_2-4アル ケニル及びＣ_2-4アルキニルから成るグループから選択された基を表し、 Ｒｑ′は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル、−ＯＣ_1-4アルキル、アリールまたはＣ （Ｏ）Ｃ_1-4アルキルを表し、 Ｒｑ″は、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ_1-4アルキルを表す〕で示さ れる化合物または医薬として許容されるその塩。 ２３． ４−〔５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ −イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル、 ４−ベンジル−〔４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１ Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル、 ３−〔５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、 ４−〔５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル〕−１−アセチルピペリジン、 ４−〔５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル〕−ピペリジン、 ４−〔５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル〕−１−メチル−ピペリジン、 ４−〔５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−１−ベンジル−ピペリジン、 ４−〔５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル〕−１−エチル−ピペリジン、 ４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イ ミダゾール−２−イル〕−ピペリジン、 ４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イ ミダゾール−２−イル〕−１−メチル−ピペリジン、 ２−（４−｛４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン−１−イル｝−ブチル）−イ ソインドール−１，３−ジオン、 ２−（５−｛４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン−１−イル｝−ペンチル）− イソインドール−１，３−ジオン、 ２−（６−｛４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−４− ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン−１−イル ｝−ヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン、 ４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イ ミダゾール−２−イル〕−１−ベンジル−ピペリジン、 ２−（５−｛４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン−１−イル｝−ペンチル）− ２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、 ４−（４−｛４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−ピ リジン、 ２−（５−｛４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン−１−イル｝−ペンチル）− １，１−ジオキソベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−オン、 ２−（４−｛４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペ リジン−１−イル｝−ブチル）−１，１−ジオキソベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール −３−オン、 ４−〔５−（３−ヒドロキシフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミ ダゾール−２−イル〕−１−メチル−ピペリジン、 ３−〔５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル〕−ピペリジン、 ３−〔５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル〕−１−メチル−ピペリジン、 ４−〔５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル〕−１，４−ジメチル−ピペリジン、 ４−ベンジル−〔４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１ Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル、 ４−ベンジル−〔４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１ Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン、 ２−アミノ−１−｛５−〔４−（３，４−ジクロロフェニル） −４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン−１ −イル｝−エタノン、 ４−｛５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−〔１−（２−フェニルエチル） −ピペリジン−４−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン、 ４−｛５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−〔１−（３−フェニルプロピル ）−ピペリジン−４−イル〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン、 ２−（６−｛４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−イル｝−ヘキシル）− １，１−ジオキソベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−オン、 ２−（３−｛４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン−１−イル｝−プロピル）− １，１−ジオキソベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−オン、 ４−（５−｛４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イ ル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン−１−イル−メチル｝−イミ ダゾール−１−イル−メチ ル）−ベンゾニトリル、 ４−〔２−〔１−（４−ベンジルオキシベンジル）−ピペリジン−４−イル−５ −（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−ピリジン 、 ４−〔４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−イル−１Ｈ−イミダゾール−２ −イル〕−１−アセチル−ピペリジン、 ３−〔４−フルオロフェニル）−３−ピリジン−イル−１Ｈ−イミダゾール−２ −イル〕−１−アセチル−ピペリジン、及び、２−（３−｛４−〔５−（３，４ −ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル〕−ピペリジン−１−イル｝−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン 、 から成るグループから選択された請求項１に記載の化合物または医薬として許容 されるその塩。 ２４． 以下の表から選択された請求項１に記載の化合物または医薬として許容 されるその塩： ２５． ４−〔５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピリジン−４−イル− １Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステ ル、 ４−〔５−（３−メトキシフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、 ４−〔５−（４−フルオロフェニル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル〕−４−メチルピペリジン−１−カルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル、 ４−〔１−プロピル−５−ピリジン−４−イル−４−（３−トリフルオロメチル フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕ピペリジン−１−カルボン酸ベン ジルエステル、 ４−〔１−ヒドロキシ−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（３− トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕ピペリジン− １−カルボン酸ベンジルエステル、 ４−〔５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（３−トリフルオロメチ ルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕ピペリジン−１−カルボン酸ベ ンジルエステル、 ４−〔５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（３−トリ フルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ピペリジン−１ −カルボン酸ベンジルエステル、及び、 （Ｓ）−４−〔５−（２−（１−フェニルエチルアミノ）ピリジン−４−イル） −１−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール −２−イル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。 ２６． 請求項１に記載の化合物と医薬として許容される担体との組合せから成 る医薬組成物。 ２７． 請求項１に記載の化合物と医薬として許容される担体とを組合せること によって調製される医薬組成物。 ２８． 癌治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を治療を要する哺乳類患者 に投与することから成る癌の治療方法。 ２９． サイトカイン媒介疾患の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を治 療を要する哺乳類患者に投与することから成る哺乳類のサイトカイン媒介疾患の 治療方法。 ３０． 抗炎症に有効な量の請求項１に記載の化合物を治療を 要する患者に投与することから成る哺乳類の炎症の治療方法。 ３１． 骨粗鬆症の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を治療を要する患 者に投与することから成る哺乳類の骨粗鬆症の治療方法。 ３２． 骨吸収の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を治療を要する患者 に投与することから成る哺乳類の骨吸収の治療方法。 ３３． クローン病の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を治療を要する 患者に投与することから成る哺乳類のクローン病の治療方法。