EA001203B1 - Замещенные имидазолы, обладающие антиканцерогенной и цитокин-ингибирующей активностью - Google Patents

Abstract

Раскрываются соединения, представленные формулой (I). AR представляет ароматическую группу, содержащую 6-10 атомов; и (а) представляет 4-10-членный неароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один N атом и по желанию содержащий 1-2 дополнительных N атомов и 0-1 О или S атом. Включена также фармацевтическая композиция. Включены также способы лечения рака и заболеваний, опосредуемых цитокинами.

Description

Обоснование изобретения

Настоящее изобретение относится к замещенным имидазольным соединениям, обладающим антиканцерогенной активностью. Многочисленные антиканцерогенные соединения различных классов были синтезированы или выделены из естественных растительных и животных источников. Ни одно из доступных в настоящее время соединений, проявляющих антиканцерогенную активность, не относится к соединениям настоящего изобретения. Соединения настоящего изобретения проявляют антиканцерогенную активность за счет антагонистического действия на киназу На!. Гены та! кодируют семейство белков, которые при злокачественном перерождении могут быть активированы за счет слияния, укорочения или точечных мутаций Ν-конца. КАР может быть активирован и подвергнут быстрому фосфорилированию в ответ на действие РИСЕ (фактора роста тромбоцитов), ЕСЕ (эпидермального фактора роста), инсулина, тромбина, эндотелина, кислого ЕСЕ (фактора роста фибробластов), С8Е1 (колониистимулирующего фактора 1) или ТРА, а также в ответ на онкобелки -т-Етк, ν-кгс, ν-κίκ, Нгак и среднего Т антигена полиомы. Антисмысловые последовательности, снижающие уровни с-КаЕ и, следовательно, активность Ка! в клетке, тормозят рост трансформированных онкогеном фибробластов грызунов в мягком агаре, и в то же время проявляют низкую общую цитотоксичность или не обладают ею вовсе. Поскольку по торможению роста в мягком агаре можно с высокой долей вероятности предсказать реактивность опухоли в целом организме животных, эти исследования позволяют предполагать, что антагонизм в отношении КАЕ может быть эффективно применен для лечения раковых опухолей, в которых существенную роль играет КАЕ.

Примеры таких опухолей, в развитие которых вовлечен КАЕ за счет его гиперэкспрессии, включают опухоли мозга, урогенитального тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и легких. Более конкретно такие примеры включают гистиоцитную лимфому, аденокарциному легких и мелко клеточные опухоли легких. Дополнительные примеры включают опухоли, в которых наблюдается повышенная экспрессия или активация Ка!-активирующих онкогенов (например, К-гак, егЬ-В). Более конкретно такие опухоли включают карциному поджелудочной железы и молочной железы.

Многочисленные соединения настоящего изобретения снижают также концентрацию цитокинов и тормозят развитие патологии, ассоциированной с болезнями, при которых цитокины присутствуют в высоких концентрациях. Заболевания, опосредуемые цитокинами, относятся к болезням или условиям, при которых имеет место избыточная или нерегулируемая продукция или активность одного или более цитокинов. Интерлейкин-1 (1Ь-1) и фактор некроза опухолей (ΤΝΕ) являются цитокинами, образуемыми широким спектром клеток, которые участвуют в иммунорегуляции и других физиологических реакциях.

Существует множество патологических состояний, в которых участвует 1Ь-1. Среди этих заболеваний находятся ревматоидный артрит, остеоартрит, эндотоксимия, синдром токсического шока, острые и хронические воспалительные заболевания, такие как воспалительная реакция, индуцированная эндотоксином, или воспалительное заболевание кишечника; туберкулез, атеросклероз, мышечная дегенерация, кахексия, псориазный артрит, синдром Рейтера, ревматоидный артрит, подагра, травматический артрит, артрит при краснухе и острый синовит. Недавно полученные доказательства связывают также активность 1Б-1 с диабетом.

Было также показано, что интерлейкин-1 опосредует широкий спектр биологических эффектов, которые, как полагают, важны для иммунорегуляции и других физиологических реакций. [Смотри, например, ИтагеПо е! а1., Кет. 1п1сс1. Ищейке, 6, 51(1984)]. Известное биологическое действие 1Ь-1 включает активацию Тхелперов, индукцию лихорадочного состояния, стимуляцию продукции простагландинов и коллагеназы, хемотаксис нейтрофилов, индукцию белков острой фазы и снижение уровня железа в плазме.

Также было показано, что избыточная или нерегулируемая продукция или активность фактора некроза опухолей (ΤΝΕ) вовлечена в опосредование или обострение ревматоидного артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита, подагрического артрита и других артритных состояний, сепсиса, септического шока, эндотоксического шока, грамотрицательного сепсиса, синдрома токсического шока, синдрома респираторного дистресса взрослых, церебральной малярии, хронического воспаления легких, силикоза, многоочаговой саркомы легких, заболеваниях, связанных с резорбцией костей, недостаточности кровоснабжения, реакции трансплантата против хозяина, отторжения аллотрансплантата, лихорадки и миалгии, вызванных инфекцией, вторичной кахексии, вызванной инфекцией или малигнизацией, вторичной кахексией, вызванной синдромом приобретенного иммунодефицита (ΑΙΌ8), комплексом, связанным с ΑΙΌ8 (АКС), образования келоида, образования рубцовой ткани, болезни Крона, язвенного колита и пирез.

Было показано также, что монокины, такие как ΤΝΕ, активируют репликацию Ηΐν (вируса иммунодефицита человека) в моноцитах и/или макрофагах [смотри Ρο1ΐ е! а1., Ргос. №111. Асаб. 8с1., 87:782-784 (1990)], таким образом, торможение образования или активности монокина способствует ограничению прогрессии Ηΐν. ΤΝΕ, как было показано, вовлечен разными спо собами в развитие других вирусных инфекций, таких как цитомегаловирусная (СМУ), инфекции, индуцируемые вирусом гриппа и вирусом герпеса.

Интерлейкин-6 (И.-6) является цитокином, влияющим на иммунную систему и гематопоэз. Он образуется несколькими типами клеток млекопитающих в ответ на агенты типа 1Ь-1, и его продукция коррелирует с такими патологическими состояниями, как ангиофолликулярная лимфоидная гиперплазия.

Интерлейкин-8 (1Ь-8) представляет собой фактор хемотаксиса впервые идентифицированный и охарактеризованный в 1987 году. II.-8 присваивалось много различных имен, таких как белок 1 - аттрактант/активатор нейтрофилов (ΝΑΡ-1), фактор хемотаксиса нейтрофилов из моноцитов (М1)\СТ), фактор активации нейтрофилов (ΝΑΡ) и фактор хемотаксиса Тлимфоцитов. Подобно 1Ь-1, 1Ь-8 образуется несколькими типами клеток, включая мононуклеарные клетки, фибробласты, эндотелиальные клетки и кератиноциты. Его образование индуцируется 1Ь-1, ΤΝΡ и липополисахаридом (ЬР8). П.-8 стимулирует ряд клеточных функций ш νΐνο. Он является хемоаттрактантом для нейтрофилов, Т-лимфоцитов и базофилов. Он вызывает высвобождение гистамина из базофилов. Он вызывает высвобождение лизосомального фермента из нейтрофилов и скачок их клеточного дыхания, и было также показано увеличение экспрессии Мас-1 (СИНЬ/СВ 18) на поверхности нейтрофилов без синтеза белка бе ηονο.

Сохраняется потребность в соединениях, эффективных при лечении рака, в развитии которого участвует КАР, а также в соединениях, которые тормозят, подавляют или являются антагонистами образования или активности цитокинов, таких как 1Ь-1, 1Ь-6, 1Ь-8 и ΤΝΡ.

Резюме изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой I:

или фармацевтически приемлемой его соли, где:

АК представляет собой ароматическую группу, содержащую 6-10 атомов;

Х и X', каждый независимо представляют -(СН₂)_т-У- (СН₂)_П-, где тип представляют собой целые числа от 0 до 4, таким образом, что сумма т и η равна от 0 до 6; Υ представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из прямой связи; О; 8(О)_у, с у, равным 0, 1 или 2; ΝΚς', с Кф, как указано ниже; С(О); ОС(О); С(О)О; 8Ο_χΝΚς' с X, равным 1 или 2 и Кц', как указано ниже; ΝΚς'δΟχ; С(О)№ф и ΝΚςΌ(Ο);

(нЕТСу) —X представляет собой 4-10-членный неароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один атом Ν и необязательно содержащий 1-2 дополнительных атомов Ν и 01 атомов О или 8;

К^х представляет Н, С_1-6алкил(Кц)₃, ОС1_-6 алкил (Кц)₃, или С(О)С1_-6алкил (Кц)₃;

каждый из К и К независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из галогена; гидрокси; С1_-6алкил (Кц)₃; ОС1_-6алкил (Кц)₃; С_3-8циклоалкил (Кц)₃; С^ СО\Н₂; СΟNНС1_-6алкил (Кц)₃; СО^С_1-6алкил (Кц)₃)₂; ХН₂; NНС_1-6алкил (Кц)₃; Х(С_1-6алкил (кц)₃)₂; СО₂Н; СО₂С_1-6алкил (Кц)₃; С(О)С_1-6алкил (Кц)₃; арил (Кц)₃; гетероарил (Кц)₃; СР₃; 8Н; NΟ₂; 8О_уС_1-6алкил (Кц)₃, с у как описано выше; 8Ο2NН2; 8О2ХНС1-6алкил (КцЬ; 8Ο2N (С)1_₆ алкил (Кц)₃)₂; ХН8О₂С_1-6алкил(Кц)₃; NН8Ο₂ арил (Кц)₃, ХН8О₂гетероарил (Кц)₃, Ν(^') С(О)С1-6алкил(КцЬ; №ц'С(О^Н(С1-6 алкил (Кц)₃); С_2-4алкенил (Кц)_2-3 и С_2-4алкинил (Кц)_1-3;

каждый из К' независимо представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: гидрокси; С_1-6алкил (Кц)₃; С_3-8циклоалкил (Кц)₃; ОС_1-6алкил (Кц)₃; ОС_3-8циклоалкил (Кц)₃; гетероциклил(Кц)₃; ΟΝ; ΝΗ^ς); NНС_1-6алкил (Кц)₃; Х(С_1-6алкил (Кц)₃)₂; НС_3-8циклоалкил (кц)₃; Х(С_3-8циклоалкил (кц)₃)₂; СР₃; 8Н; NΟ₂; С_2-4алкенил (Кц)_2-3, арил (Кц)₃, гетероарил (Кц)₃; С_2-4алкинил (Кц)_1-3 -ОС(О)С_3-8циклоалкил (Кц)₃; 8Ο2NΗ2;

8О^НС_1-6алкил (Кц)₃; 8О₂Х(С_1-6алкил (Кц)₃)₂; ХН8О₂С_1-6алкил (Кц)₃, NΗ8Ο₂арил (Кц)₃, ХН8О₂гетероарил (Кц)₃, -ОС(О)гетероциклил (Кц)₃; ^Кц')С(О)С_1-6алкил (Кц)₃; ΝΗςΌ^ΝΗ (С_1-6алкил (Кц)₃); -ОС(О)С_1-6алкил (Кц)₃; -ОС(О)арил (Кц)₃,-ОС(О)гетероарил (кц)₃; -С(=МКд'^Н₂; -С(\с]')\НС|_-6а.лки.:1 (Кц)3, -С(=^'МС1-6алкил (К^Ь; СОНН₂;

СΟNΗС_1-6алкил (Кц)₃; СО^С_1-6алкил (Кц)₃)₂; СОХНС_3-8циклоалкил (Кц)₃; СО^С_3-8цикло алкил (Кц)₃)₂; СО₂Н; СО₂С_1-6алкил (Кц)₃; С(О)С_1-6алкил (Кц)₃; СО₂С_3-8циклоалкил (Кц)₃; С(О)С_3-8циклоалкил (Кц)₃; -[С(О)(СН₂^-СК⁵К⁶(СН2)_к^К⁷]р-К⁸; -С(О)С3-8циклоалкил (КцЬ;

-С(О)гетероциклил (Кц)₃; -СО^С_1-6алкил (Кц)₃] [С_3-8циклоалкил (Кц)₃]; -С(О)арил (Кц)₃, -С(О)гетероарил (Кд)₃;

-о[с(О)· (СН₂)_гСВ5_Аб-(СН₂)_к-мА73-_Н8

Р и

-^К⁷(СН2)к-СА⁵в⁶-(СН2)₍С(О2Ь-ОВ^э

I и к независимо представляют целые числа от 0 до 3;

К⁵ и К⁶ независимо являются Н, арил, С_1-6 алкил (Кц)₃, или же СК⁵К⁶ в комбинации представляет 3, 4, 5 или 6-членную циклоалкильную или гетероциклильную группу, арильную группу или гетероарильную группу;

р представляет собой 1, 2 или 3 с условием, что когда р представляет 1, СК⁵К⁶ представляет 3, 4, 5 или 6-членную циклоалкильную группу или гетероциклильную группу, арильную группу или гетероарильную группу и, по меньшей мере, одно изи к равны 1, 2 или 3;

К⁷ и К⁸ являются независимо Н, С_1-6 алкилом или арилом;

К⁹ представляет собой Н, отрицательный заряд уравновешен положительно заряженной группой или защитной группой;

Кц представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: Кц'; СЫ; СО₂Н; СО₂С_1-4 алкил; С(О)С_1-4алкил; ΝΗ (Кд); арил (К^а)3; гетероарил (К^а)3; ЫС_1-4алкил; К(С_1-4 алкил)₂; СОЫН2; 8Н; ЗСО^С^алкил (К^а)з; С(О)ЫНС16алкил (К^а)3; С(О)Ы(С_1-6алкил (К^а)3)2; ЫНС(ЫН)ЫН2; -гетероалкил (К^а)3; -ЫНС(О)ЫН₂;

где независимо представляют моно или бициклические кольцевые системы, неароматические или частично ароматические, состоящие из 5-10 атомов кольца, 1-4 из которых являются N и 0-1 из которых являются О или З(О)_У, с у равным 0, 1 или 2, необязательно содержащие 1-2 карбонильные группы;

Каждый К^а независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из: Н, С_1-6 алкила, ОС_1-6алкила, аралкила, замещенного аралкила, гетероаралкила, замещенного гетероаралкила, аралкокси, замещенного аралкокси, галогена, гидрокси, ϋΝ, СОЫН₂, ^Ν№μ₆ алкила, СОЫ(С_1-6алкил)₂, СО₂Н, СО₂С_1-6алкила, С(О)С_1-6алкила, фенила, СР₃, 3Ν, НО₂, ЗО_УС_1-6 алкила, с у, как указано выше;

ЗО₂НН₂, 8О₂КНС_1-6алкила, ННЗО₂ (замещенного арила), ННЗО₂ (замещенного гетероарила), КН8О₂С_1-6алкила, КН8О₂арила,

НН8О₂гетероарила, НН₂, ННС_1-6алкила, Ν(Οι_₆ алкила)₂, ННС(О)С_1-6алкила, Ν^^Ν^ί^ алкила), С2-4алкенила и С2-4алкинила;

ΙΑ]' представляет собой Н, ОН, С_1-4алкил, -ОС1-4алкил, арил или С(О)С1-4алкил, и

Кц представляет собой Н, ОН или ОС_1-4 алкил.

В описанное здесь изобретение включается также фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы 1, как описано выше, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Сюда включен также метод лечения рака, состоящий из введения млекопитающему пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы 1, как описано выше, в количестве, эффективном для лечения рака.

В изобретение включен также метод лечения патологии млекопитающих, опосредуемой цитокином, включающий введение млекопитающему пациенту, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения формулы 1, эффективного для лечения указанной патологии, опосредуемой цитокином.

Детальное описание изобретения

Изобретение детально описывается в данном документе с помощью терминов, определяемых ниже, если это не отмечено специально.

Термин алкил относится к радикалу, являющемуся производным моновалентного алкана (углеводорода), содержащему от 1 до 15 атомов углерода, если это специально не оговорено. Он может быть неразветвленным, разветвленным или циклическим. Предпочтительные неразветвленные или разветвленные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил. Предпочтительные циклоалкильные группы включают циклопентил и циклогексил.

Алкил включает также неразветвленную или разветвленную алкильную группу, которая содержит циклоалкиленовую часть или прерывается ею.

Примеры включают:

где х и у = от 0 до 10; и а и ζ = от 0 до 9.

Алкиленовая и моновалентная алкильная часть(части) алкильной группы может быть присоединена в любой доступной точке присоединения к циклоалкиленовой части.

Когда присутствует замещенный алкил, это относится к неразветвленной, разветвленной или циклической алкильной группе, как описано выше, замещенной 1-3 группами, как указано в отношении каждого переменной.

Гетероалкил обозначает алкильную группу, содержащую от 2 до 15 углеродных атомов и прерванную 1-4 гетероатомами, выбранными из О, З и Ν.

Термин алкенил относится к углеводо родному неразветвленному, разветвленному или циклическому радикалу, содержащему от 2 до 15 углеродных атомов и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительно, чтобы присутствовала одна углеродуглеродная двойная связь, и могут присутствовать до четырех неароматических (нерезонирующих) углерод-углеродных двойных связей. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил, пропенил, бутенил и циклогексенил. Как описано выше в отношении алкила, неразветвленная, разветвленная или циклическая часть алкенильной группы может содержать двойные связи и может быть замещенной, когда используется замещенная алкенильная группа.

Термин алкинил относится к неразветвленному, разветвленному или циклическому углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 15 углеродных атомов и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Может присутствовать до трех углерод-углеродных тройных связей. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил, пропинил и бутинил. Как описано выше в отношении алкила, неразветвленная, разветвленная или циклическая часть алкинильной группы может содержать тройные связи и может быть замещенной, когда используется замещенная алкинильная группа.

Арил относится к ароматическим кольцам, например, фенилу, замещенному фенилу и подобным группам, а также к конденсированным кольцам, например, нафтилу и ему подобным. Арил, таким образом, содержит, по меньшей мере, одно кольцо, имеющее, по меньшей мере, 6 атомов, при этом присутствуют до двух таких колец, содержащих в себе до 10 атомов, с чередующимися (резонирующими) двойными связями между соседними углеродными атомами. Предпочтительными арильными группами являются фенил и нафтил. Арильные группы могут быть также замещенными, как описано выше. Предпочтительные замещенные арилы включают фенил и нафтил, замещенные одной или двумя группами.

Термин гетероарил относится к моноциклической ароматической углеводородной группе, имеющей 5 или 6 атомов кольца, или бициклическую ароматическую группу, имеющую от 8 до 10 атомов, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, О, 8 или Ν, в которой атом углерода или азота служит точкой присоединения, и в которой один дополнительный углеродный атом необязательно замещен гетероатомом, выбранным из О или 8, и в которой от 1 до 3 дополнительных углеродных атомов необязательно замещены гетероатомами азота. Гетероарильная группа необязательно замещена группами в количестве до трех.

Гетероарил, таким образом, включает ароматическую и частично ароматическую группы, которые содержат один или более гетероатомов. Примерами этого типа являются тиофен, пурин, имидазопиридин, пиридин, оксазол, тиазол, оксазин, пиразол, тетразол, имидазол, пиридин, пиримидин, пиразин и триазин. Примерами частично ароматических групп являются тетрагидроимидазо-[4,5-с]пиридин, фталидил и сахаринил, как описано ниже.

Каждый К^а независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из: Н, С_1-6 алкила, ОС_1-6алкила, аралкила, замещенного аралкила, гетероаралкила, замещенного гетероаралкила, аралкокси, замещенного аралкокси, гало, гидрокси, СН №ΝΗ₂, СОNΗ-С_1-6алкила, СОЫ(С_1-6алкил)₂, СО₂Н, СО₂С_1-6алкила, С(О)С_1-6 алкила, фенила, СТ₃, 8Η, ΝΟ₂, 8О_уС_1-6алкила, с у, как указано выше; 8Ο₂ΝΗ₂, 8О₂ЫНС_1-6алкила, ΝΗ8Ο₂ (замещенного арила), ΝΗ8Ο₂ (замещеного гетероарила), ЫН8О₂С_1-6алкила, ΝΗ8Ο₂ арила, ЫН8О₂гетероарила, ΝΗ₂, NΗС_1-6алкила, Ы(С_1-6алкила)₂, КЛС(О)С_1-6алкила, ΝΗ^)ΝΗ (С_1-6-алкила), С_2-4алкенила и С_2-4алкинила. В замещенном аралкиле, в замещенном гетероаралкиле и в замещенном аралкокси арильная, гетероарильная или алкильная их части соответственно могут быть замещены.

Замещенные алкил, арил и гетероарил и замещенные части аралкила, аралкокси, гетероаралкила, гетероаралкокси и подобные им группы замещаются 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из: галогена, гидрокси, циано, ацил, ациламино, аралкокси, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонил, алкил, алкокси, арил, арилокси, аралокси, амино, алкиламино, диалкиламино и сульфониламино.

Термины гетероциклоалкил и гетероциклил относятся к циклоалкильной группе (неароматической), в которой один из углеродных атомов в кольце замещен гетероатомом, выбранным из О, 8(Ο^ или Ν, и в которой дополнительно до трех углеродных атомов могут быть замещены указанными гетероатомами. Когда в гетероцикле присутствуют три гетероатома, они не связаны между собой.

Примерами гетероциклилов являются пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, имидазолинил, пиперазинил, пиролидин-2-он, пиперидин-2-он и подобные им.

Термин ацил, применяемый здесь, относится к -С^Сц^алкилу и -С(О)-арилу.

Ациламино относится к группе -ЫНС(О) С_1-6алкилу и -ЫНС(О)арилу.

Аралкокси относится к группе ЮС_1-6 алкиларилу. Алкилсульфонил относится к группе -8О₂С_1-6алкилу. Алкилсульфониламино относится к группе -ЫН8О₂С_1-6алкилу. Арилсульфониламино относится к группе -ЫН8О₂арилу. Алкиаминокарбонил относится к группе -С(О) ЫНС_1-6алкилу. Арилокси относится к группе -Оарилу. Сульфониламино относится к группе -ЫН8О₃Н. Галоген означает С1, Р, Вг и I, выбранные независимо друг от друга.

-А и являются необязательно заместителями, присоединенными к НЕТСу группе.

независимо представляют моно или бициклическую кольцевую систему, неароматические или частично ароматические, содержащие от 5 до 10 атомов в кольце, 1-4 из которых являются Ν и 01 из которых являются О или 8(Ο)^ с у, равным 0, 1 или 2, и в случае частичной ароматизации, их неароматическая часть необязательно может содержать 1-2 углеродных атома. Следовательно, эти кольцевые системы могут быть гетероарилом или гетероциклической системой, как указано выше.

'—' присоединена к НЕТСу через атом азота, содержащийся в кольцевой системе, или прямо или через связующую группу, которая является частью К'. Примеры включают фталидинил и сахаринил, как описывается далее ни же.

-О сходным образом присоединена к НЕТЕСу, но через углеродный атом, содержащийся в кольцевой системе.

Термин фталидинил относится к гетероарильной группе:

Термин сахаринил относится к гетероарильной группе:

Группа

4с(О> (СЬЦ-_{с А}5_П6- (СНА- ΝΡ⁷Ξς-Ρ⁸ означает -О-С(О)-(СН2)гСК⁵К⁶-(СН2)к^К⁷-К⁸, -одохсщх-ск^хсщх^кДохсщд К⁵К⁶(СН2)_кКК⁷К⁸ и -ОС(О)(СИ2)]СК⁵К⁶(СИ2)к ЖДОХСЩДК^СЩХ^ДОХСЩД^К⁶ (СНД^КД⁸.

В -^(ОХСЩ^-СК^ЧСЩХ^К^р-К⁸ может быть от 1 до 3 групп -С(О)(СНД-СК⁵К⁶(СЩХ^К⁷]-. Таким образом, - [С(О)(СН2)Г СК⁵К⁶-(СН2)_к^К⁷]_р-К⁸ с р, равным 1, 2 или 3 означает следующее:

-С(О)(СН₂) -СК⁵К⁶-(СН₂)_к-№⁷-К⁸;

дохсщ^-ск^хсщх^дохсщ^СК⁵К⁶-(СН2)к^К⁷К⁸;

и

-С(ОХСН₂)^СК⁵К⁶(СН2)кКК⁷С(ОХСН2)|СК⁵К.⁶(СЩХ^ДОХСЩДК^СЩХ^⁷^.

Также группа

означает ^К⁷-(СН2)к-СК⁵К⁶-(СН2)гС(О)-ОК⁹, ^К7-(СН2)к-СК⁵К⁶-(СН2)гС(ОЖ7 (СН2)кСК⁵К⁶(СН2)_]СО2К⁹ или

-ККХСН₂)_кСК⁵К.⁶(СН₂);, С(ОЖ⁷(СН2)кСК⁵К⁶(СН2)ДОЖ7(СН2)кСК⁵К⁶ (СН2ДО2К⁹.

Переменные определяются независимо в пределах каждой группы. Так, например, когда больше единицы, они могут быть такими же или отличаться. Величины К⁵ и К⁶ могут быть Н, С_1-6алкил (Кц)₃ или арилом, или СК⁵К⁶, взятый в комбинации, представляет собой 3-6-членный циклоалкильную или гетероциклильную группу, арильную группу или гетероарильную группу. Примеры приемлемых СК⁵К⁶ групп включают:

ϊ> ~έγ

Характер присоединения, упомянутый выше, может также включать соответствующие гетероатомы. Когда арильная или гетероарильная группа представлена СК⁵К⁶, присоединение не может происходить через тот же атом углерода.

Термин ΤΝΕ-опосредуемая патология или патологическое состояние относится к патологическим состояниям, при которых ΤΝΕ имеет значение, либо благодаря образованию или повышенным уровням активности самого ΤΝΕ, либо за счет стимуляции выделения другого монокина, такого как П,-1 или ΪΕ-6 не ограничиваясь ими. Патологическое состояние, при котором 1Ь-1, например, является основным компонентом, и его образование или действие усиливается, или он секретируется в ответ на ΤΝΕ, будет, таким образом, рассматриваться как патологическое состояние, опосредуемое ΤΝΕ.

Используемый здесь термин цитокин обозначает любой секретируемый полипептид, влияющий на функции клеток, и являющийся молекулой, которая модулирует взаимодействия между клетками при иммунной, воспалительной или гематопоэтической реакциях. Цитокин включает монокины и лимфокины, независимо от типа продуцирующих их клеток, но не ограничивается ими. Примеры цитокинов включают, но не ограничиваются этим, интерлейкин-1 (II,1), интерлейкин-6 (1Ь-6), интерлейкин-8 (1Ь-8), фактор некроза опухолей альфа (ΤΝΕ-а) и фактор некроза опухолей бета (ΤΝΕ-Ь).

Под термином влияющие на цитокин или цитокинподавляющее количество понимается эффективное количество соединения формулы I, которое вызывает снижение активности ίη νΐνο или уровня цитокина до нормального или субнормального уровня при назначении пациенту для профилактики или терапевтического лечения патологического состояния, которое усиливается или вызывается избыточной или нерегулируемой продукцией или активностью цитокина.

Соединения настоящего изобретения могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и могут находиться в рацемической или оптически активной формах. Все они включаются в объем настоящего изобретения.

Одна подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой присутствуют один или два К, каждый из которых независимо представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: ΝΗ₂, NΗС1_-6алкил (Кд)₃, ^С_1-6алкил)₂, ^Кд')С(О)С_1-6алкил (Кд)₃ и NК^'С(О)NΗС1-₆алкил (Кц)з.

Другая подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой АК представляет собой фенильное кольцо, незамещенное или замещенное одной или двумя К группами.

Другая подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой АК является фенилом и присутствуют одна или две К группы, которые выбираются из группы, состоящей из: гидроксила, галогена, С_1-6алкил (Кц)з, ОС1-балкил (Кц)з, ΝΗ СРз и ΝΟ2.

Другая подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой каждый К представляет собой галоген, гидрокси или

СРз.

Другая подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой НЕТСу представляет собой 5-6-членный неароматический гетероцикл с содержащимися в нем 1-2 атомами азота.

Другая подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой каждый К' выбирается из группы, состоящей из: С_1-6 алкил (Кц)₃, ОС_1-6алкил (Кц)₃, СN и ΝΟ₂.

Другая подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой Кц выбирается из Кд', ΟΝ,

Кц' представляет собой Н, С_1-4алкил, ОН или арил;

Кц представляет Н или ОН;

^—ιΌ ⁴—' представляет бициклическую частично ароматическую группу, выбранную из фта лидина или сахаринила, и

представляет пиперидинил.

Другая подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой каждый К' представляет член, выбранный из группы, состоящей из -ОС(О)С_3-8циклоалкил (Кц)₃, -ОС(О)гетероциклил (Кц)₃, ^Кц')С(О)С_1-6алкил (Кц)з, -№ц'С(ОЯН(С1-6алкил (Кц)з,

-ОС(О)С_1-6алкил (Кц)₃, -ОС(О)арил (кц)₃,

-ОС(О)гетероарил (Кд)з, -О-[С(О)(СН2)_]СК⁵К⁶ (СН2)_к^К⁷]рК⁸, и -^К⁷-(СН2)кСК⁵К⁶-(СН2)3 (СО)]_Р-ОК⁹.

Другая подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой Кц представляет собой Н, С1-4алкил или ОС1-4алкил;

Кц представляет собой Н или С_1-4алкил;

р равен 1 или 2; если р равен 1, представляет собой 1, а к представляет собой 0, 1 или 2; если р равен 2, представляет собой 0 или 1, а к представляет собой 0, 1 или 2;

К⁵ и К⁶ представляют собой Н или С1-6 алкил (Кц)3 или один из К⁵ и К⁶ представляет собой арил, а другой является Н или С1-6алкил (Кц)з,

К⁷ и К⁸ представляют собой Н или С_1-6 алкил (Кц)₃, а К⁹ представляет собой Н.

Другая подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой каждый К' представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: СΟNΗ₂; СΟNΗС_1-6алкил (Кц)₃; СО^С_1-6алкил (Кц)₃)₂; СОШС^ циклоалкил (Кц)₃; СО^С_3-8циклоалкил (Кц)₃)₂; СО₂Н; СО₂С_1-6алкил (Кц)₃; С(О)С_1-6алкил (Кц)₃; СО₂С_3-8 циклоалкил (Кц)₃; С(О)С_3-8циклоалкил (Кц)₃; -[С(О)(СН2)_гСК⁵К⁶-(СН2^К⁷]р-К⁸; -С(О)Сз-8 циклоалкил (Кц)₃; -С(О)гетероциклил (Кц)₃; СО^С_1-6алкил (Кц)₃] [С_3-8циклоалкил (Кц)₃]; С(О)арил (Кц)₃ и С(О)гетероарил (Кц)₃;

р представляет собой 1, 2 или 3, и все другие переменные соответствуют указанному выше.

Другая подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой каждый К' независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из: ίΌΝ^; СОNНС_1-6алкил (Кц)з; СО^С1^алкил (Кд)з)₂; СО2Н; СО2С1_-6 алкил (Кц)₃; С(О)С_1-6алкил (Кц)₃; -[С(О)(СН₂),СК⁵К⁶-(СН2)к^К⁷]рК⁸; С(О)арил (Кц)з и С(О) гетероарил (Кц)₃;

Кц вляется Кц', ΟΝ, или

Кд' представляет Н, С_1-4алкил, ОН или

арил;

представляет бициклическую частично ароматическую группу, выбранную из фталидила и сахаринила, и

представляет пиперидинил.

Другая подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой К' представляет член, выбранный из группы, состоящей из: ίΌΝ^ СО2Н; СО2С1-6алкил (Кц)з; С(О)С1-6 алкил (Кя)з; и -[С(О)(СН2)_гСК⁵К⁶-(СН2)к^К⁷]р К⁸;

Кд представляет Н, С_1-4алкил или ОС_1-4 алкил;

р представляет собой 1;

_) представляет собой 0 или 1;

к представляет собой 0, 1 или 2; и каждый К⁷ и К⁸ предпочтительно представляют собой Н или С_1-6алкил (Вд)₃.

Другая подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой К^х является Н или С_1-6алкил (Вд)₃.

Другая подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой X' представляет собой прямую связь.

Другая подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой Х представляет собой -(СН₂)_т-У-(СН₂)_п-. Υ представляет собой прямую связь, О, 8 или С(О); т представляет собой 0 или 1, и η представляет 0 или 1.

Более конкретно другая подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой Х представляет собой прямую связь.

Более конкретно в отношении, связанном с изобретением, подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой

АК представляет собой фенил или нафтил;

Х и X' представляют собой -(СН₂)_т-У(СН₂)_п-, в которой т и η равны нулю и Υ является связью;

НЕТСу представляет собой пирролидинильную или пиперидинильную группу;

присутствуют одна или две К группы и выбираются из группы, состоящей из: гало, гидрокси, С_1-6 алкил (Вс.|)₃. ОС_1-6алкил (Кд)₃, СЫ, ΝΗ₂, СО₂Н, СБз, ΝΟ₂ и СО₂ЫН₂;

присутствуют одна или две К' группы и выбираются из группы, состоящей из С1_-6алкил (Вещ ОС_1-6алкил (Кф₃, СЫ и ΝΟ₂;

Кд представляет собой Кд', СЫ, СО₂Н, ЫН(Кд), или

Кд' представляет собой Н, С_1-4алкил, ОН или фенил;

Кд представляет собой Н или ОН; -о представляет фталидил или сахаринил, и представляет пиперидинил.

Более конкретно другая подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы I, в которой:

АК представляет ароматическую группу, содержащую 6-10 атомов;

Х и X' каждый независимо представляет -(СН₂)_т^-(СН₂)_п-, в которой т и η представляют целые числа в диапазоне от 0 до 4, так что сумма т и η равняется от 0 до 6; Υ представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: прямой связи; О; 8(О)_у, с у равным 0, 1 или 2; ЫКд', с Кд' как описано ниже; С(О); ОС(О); С(О)О; БО.ЫКд' с х равным 1 или 2, и Кд' как описано ниже; ЫИд^О,.; С(О)ЫКд' и ЫКд'С (О);

ί НЕТСу ]

---⁷ представляет 4-10-членный неароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один атом Ν и необязательно содержащий

1-2 дополнительных N атомов и 0-1 О или 8 атомов;

К^х представляет Н, С_1-6алкил (Кд)₃, ОС,_-6 алкил (Кд)₃, или С(О)С1_-6алкил (Вд)₃;

каждый К независимо представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: галогена; гидрокси; С_1-6алкил (Кд)₃; ОС_1-6алкил (Кф₃; С_3-8циклоалкил (Кд)₃; СЫ; СОЫН₂; СОЫНС_1-6алкил (Вд)₃; СОЫ(С_1-6алкил (Вд)₃)₂; ЫН₂; ЫНС_1-6алкил (Кд)₃; Ы(С_1-6алкил (Кд)₃)₂; СО₂Н; СО₂С_1-6алкил (Кд)₃; С(О)С_1-6алкил (Вд)₃; арил (Вд)₃; гетероарил (Кд)₃; СЕ₃; 8Н; ЫО₂; ХН8О₂С_1-6алкил (Кд)₃; ЫН8О₂арил (Кд)₃, ХН8О₂гетероарил (Вд)₃, Ы(Кд')С(О)С_1-6алкил (Кф₃; ЫКд'С(О)ЫН(С_1-6алкил (Вд)₃); С_2-4алкенил (Кф_2-3 и С_2-4алкинил (Кд)_1-3;

каждый К независимо представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: галогена; гидрокси; С_1-6 алкил (Вд)₃; ОС_1-6алкил (Кф₃; С_3-8циклоалкил (Кд)₃; СЫ; СОЫН₂; СОЫНС_1-6алкил (Вд)₃; СОЫ(С_1-6алкил (Вд)₃)₂; ЫН₂; ЫНС_1-6алкил (Вд)₃; Ы(С_1-6алкил (Кд)₃)₂; СО₂Н; СО₂С_1-6алкил (Вд)₃; С(О)С_1-6алкил (Вд)₃; арил (Вд)₃; гетероарил (Кд)₃; СЕ₃; 8Н; ЫО₂; 8О_уС_1-6алкил (Вд)₃, с у как описано выше; 8О₂ЫН₂; 8О₂ХНС_1-6алкил (Кд)₃; 8О₂Ы(С_1-6алкил (Кф₃)₂; ЫН8О₂С_1-6алкил (Вд)₃; ХН8О₂арил (Кф₃, ХН8О₂гетероарил (Кд)₃, Ы(Кд')С(О)С_1-6 алкил (Вд)₃; ЫКд'С(О)ЫН(С_1-6алкил (Кд)₃); С_2-4 алкенил (Кд)_2-3 и С_2-4алкинил (Кд)_1-3;

каждый К' независимо представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из гидрокси; С_1-6алкил (Вд)₃; С_3-8циклоалкил (Кд)₃; ОС_1-6алкил (Вд)₃; ОС_3-8циклоалкил (Кд)₃; гетероциклил (Вд)₃; СЫ; ЫН(Кд); ЫНС_1-6алкил (Кф₃; Ы(С_1-6алкил (Кд)₃)₂; ХНС_3-8циклоалкил (Кф₃; Ы(С_3-8циклоалкил (Кф₃)₂; СЕ₃; 8Н; ЫО₂; С_2-4алкенил (Вд)_2-3, арил (Вд)₃, гетероарил (Кд)₃; С_2-4алкинил (Кд)_1-3, -ОС(О)С_3-8циклоалкил (Кд)₃; 8О₂ЫН₂; 8О₂ХНС_1-6алкил (Кд)₃; 8О₂Ы(С_1-6алкил (Кф₃)₂; ХН8О₂С_1-6алкил (Кд)₃, ХН8О₂арил (Кф₃, ЫН8О₂гетероарил (Кд)₃, -ОС(О)гетероциклил (Кд)₃; Ы(Кд')С(О)С_1-6алкил (Вд)₃; ЫКд'С(О)ЫН(С_1-6алкил (Вд)₃); -ОС(О)С_1-6алкил (Кд)₃; -ОС(О)арил (Кд)₃, -ОС(О)гетероарил (Κς)₃; -Ο(=ΝΚς')ΝΗ₂; -Ο(=Νς')ΝΗΟι_6αΛΚΗΛ (Κς)₃, -Ο(=Νς')Ν(Οι-6αΛκπΛ (КцЬЬ; СОХН; СОХйС^алкил (Κς)₃; СОХ(С_1-6алкил (Κς)₃)₂; СОХйС_3-8циклоалкил (Κς)₃; СОНС_3-8 циклоалкил (Κς)₃)₂; СО₂Н; СО₂С_1-6алкил (Κς)₃; С(О)С₁₆алкил (Κς)₃; СО₂С_3-8циклоалкил (Κς)₃; С(О)С₃₈циклоалкил (Κς)₃; -[С(О)(СН₂)_гСК⁵К⁶-(СН2)кΝΚ⁷]Ρ-Κ⁸; -С(О)С_3-8циклоалкил (Κς)₃; -С(О) гетероцикл (Κς)₃; -СОНС_1-6алкил (Κς)₃] [С_{3- 8}циклоалкил (Κς)₃]; С(О)арил (Κς)₃,

С(О)гетероарил (Κς)₃;

-о[с(О> (^снг)гС А⁵А⁶- (СН₂)_к- N

Р и

—ЁмК⁷(СН2)к-ся5я⁶- (СНг)_гС(о]Ь-ОА⁹

I и к независимо представляют целые числа от 0 до 3;

К⁵ и К⁶ независимо являются Н, арил, С₁₆алкил (Κς)₃, или же СК⁵К⁶ в комбинации представляет 3, 4, 5 или 6-членную циклоал-кильную или гетероциклильную группу, арильную группу или гетероарильную группу;

р представляет собой 1, 2 или 3 с условием, что когда р представляет 1, СК⁵К⁶ представляет 3, 4, 5 или 6-членную цикло-алкильную группу или гетероциклильную группу, арильную группу или гетероарильную группу и, по меньшей мере, одно из и к равны 1, 2 или 3;

К⁷ и К⁸ независимо являются Н, С_1-6 алкилом или арилом;

К⁹ представляет собой Н, отрицательный заряд уравновешен положительно заряженной группой или защитной группой;

Κς представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: Κς'; СЫ; СО₂Н; СО₂С₁₄алкил; С(О)С_1-4алкил; ΝΗ(Κς); арил(К^а)3; гетероарил (К^а)3; ХНС_1-4алкил; Х(С_1-4алкил)₂; СОХН; 8Η; 8(О)уС^алкил (К^а)3; С(О)ХНСЬ6 алкил (К^а)3; С(О)Х(С_1-6алкил (К^а)₃)₂;

МНС(КН)КН₂; -гетероалкил (К^а)₃; -ЯНС(О^₂;

и ^—и —о* где '—' независимо представляют моно или бициклические кольцевые системы, неароматические или частично ароматические, состоящие из 5-10 атомов кольца, 1-4 из которых являются Ν и 0-1 из которых являются О или 8(О)_у, с у равным 0, 1 или 2, необязательно содержащие 1-2 карбонильные группы;

каждый К^а независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из: Н, С_1-6 алкила, ОС_1-6алкила, аралкила, замещенного аралкила, гетероаралкила, замещенного гетероаралкила, аралкокси, замещенного аралкокси, галогена, гидрокси, СЫ, СОМН₂, СОМНС_1-6 алкила, СОХ(С_1-6алкил)₂, СО₂Н, СО₂С_1-6алкила, С(О)С_1-6алкила, фенила, СР₃, 8Ν, NО₂, 8О_уС_1-6 алкила, с у, как указано выше; 8О₂МН₂,

8О₂ХНС_1-6алкила, МН8О₂ (замещенного арила), NΗ8О₂ (замещенного гетероарила), ХН8О₂С_1-6 алкила, ХН8О₂арила, ХН8О₂гетероарила, ΝΗ₂, МНС_1-6алкила, Х(С_1-6алкила)₂, ΝΗΟΌ^ι_₆ алкила, КИС^МЩС^алкила), С_2-4алкенила и С2-4алкинила;

Κς' представляет собой Н, ОН, С_1-4алкил, -ОС_1-4алкил, арил или С(О)С_1-4алкил, и Κς представляет собой Н, ОН или ОС_1-4алкил.

В этой подгруппе другое соединение настоящего изобретения, представляющее интерес, относится к соединениям формулы I, в которой Х представляет связь.

Более конкретно подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы 1а:

или фармацевтически приемлемые их соли, где:

Х и X', каждый независимо представляют (ΟΗ₂)₀-Υ-(ΟΗ₂)_η-, где т и η представляют собой целые числа от 0 до 4, таким образом, что сумма т и η равна от 0 до 6; Υ представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: прямой связи; О; 8(О)_у, с у, равным 0, 1 или 2; ΝΚς', с Κς', как указано ниже; С(О); ОС(О); С(О)О; 8()_χΝΚΐ]' с X, равным 1 или 2 и Κς', как указано ниже; ККц'8Ох; С(О)ХКц' и ККц'С(О);

К^х представляет Н, С_1-6алкил (Κς)₃ или ОС_1-6алкил (Κς)₃;

каждый К независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из: галогена; гидрокси; С_1-6алкил (Κς)₃; ОС_1-6алкил (Κς)₃; С_3-8 циклоалкил (Κς)₃; СН СОХИ₂; СОХВС_1-6алкил (Κς)₃; СОнС_1-6 алкил (Κς)₃)₂; ΝΗ₂; NΗС_1-6алκил (Κς)₃; НС_1-6 алкил (Κς)₃)₂; СО₂Н; СО₂С_1-6алкил (Κς)₃; С(О)С1-6алкил (Κς)₃; арил (Κς)₃; гетероарил (Κς)₃; СР₃; 8Η; NО₂; ХН8О₂С_1-6 алкил (Κς)₃; ХН8О₂арил (Κς)₃, ХН8О₂гетероарил (Κς)₃, НКц')С(О)С1-6алкил (Кф₃; ΝΚςΌΟΝΗ (С_1-6алкил (Κς)₃); С_2-4алкенил (Κς)_2-3 и С_2-4 алкинил (Κς)_1-3;

каждый К независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из: галогена; гидрокси; С_1-6алкил (Κς)₃;

ОС_1-6алкил (Κς)₃; С_3-8циклоалкил (Κς)₃; СN; СОХН; СОХИС1-6алкил (Кф₃; СО^С^ алкил (Κς)₃)₂; ΝΗ₂; КИС^алкил (κς)₃; НС_1-6 алкил (Κς)₃)₂; СО₂Н; СО₂С_1-6алкил (Κς)₃; С(О)С_1-6алкил (Κς)₃; арил (Κς)₃; гетероарил (Κς)₃; СР₃; 8О_уС_1-6алкил (Κς)₃, с у как описано выше; 8О₂ХВ₂; 8О₂NΗС_1-6-алκил (Κς)₃; 8О₂Х(С_1-6алкил (Κς)₃)₂; ХВБО^^алкил (Κς)₃; ХН8О₂арил (Κς)₃, ХН8О₂гетероарил (Κς)₃, НКц')С(О)С_1-6алкил (Κς)₃; ΝΚςΌ^ΝΗ^ алкил (Κς)₃; С_2-4алкенил (Κς)_2-3 и С_2-4алкинил ^(КЧ⁾1-3^; каждый К' независимо представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: гидрокси; С1_-6алкил (Κς)₃; С_3-8циклоалкил (Κς)₃; ОС1_-6алкил (Κς)₃; ОС_3-8циклоалкил (Κς)₃; гетероциклил (Κς)₃; СК; ΝΗ(Κς); КНС_1-6-алкил (Κς)₃; К(С_1-6алкил (Κς)₃)₂; КНС_3-8циклоалкил (Κς)₃; К(С_3-8циклоалкил (Κς)₃)₂; СР₃; С_2-4 алкенил (Κς)_2-3, арил (Κς)₃, гетероарил (Κς)₃; С_2-4 алкинил (Κς)_1-3; -ОС(О)С_3-8циклоалкил (Κς)₃; 8О₂КН₂; 8О₂КНС_1-6алкил (Κς)₃; 8О₂К(С_1-6алкил (Κς)₃)₂; -ОС(О)гетероциклил (Κς)₃; СОКН₂;

СоКНС_1-6алкил (Κς)₃; СОК(С_1-6алкил (Κς)₃)₂; СОКНС_3-8циклоалкил (Κς)₃; СОК(С_3-8циклоалкил (Κς)₃)₂; С(О)арил (Κς)₃, С(О)гетероарил (Кч)₃;

Κς представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: Κς'; СК; СО₂Н; СО₂С_1-4 алкил; С(О)С_1-4алкил; ΝΗ (Κς); арил (К^а)3; гетероарил (К^а)3; NΗС_1-4алкил; Ы(С1_₄ алкил)₂; СОКН2; 8Н; 8(О)_уС_Ь6-алкил (К^аЬ; С(О)КНС1-6 алкил(К^аЬ; С(О)К(С1-6алкил (К^Д; КНС(КН) КН2; -гетероалкил(К^а)3; -КНС(О)КН₂;

где независимо представляют моно- или бициклические кольцевые системы, неароматические или частично ароматические, состоящие из 5-10 атомов кольца, 1-4 из которых являются N и 0-1 из которых являются О или 8(О)_у, с у равным 0, 1 или 2, необязательно содержащие 1-2 карбонильные группы;

каждый К^а независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из: Н, С_1-6 алкила, ОС_1-6алкила, аралкила, замещенного аралкила, гетероаралкила, замещенного гетероаралкила, аралкокси, замещенного аралкокси, галогена, гидрокси, СК, СОКН₂, СоКНС_1-6 алкила, СОК(С_1-6алкил)₂, СО₂Н, СО₂С_1-6алкила, С(О)С_1-6алкила, фенила, СР₃, 8Ν, КО₂, 8О_уС_1-6 алкила, с у, как указано выше; 8О₂КН₂, 8О₂КНС_1-6алкила, КН8О₂ (замещенного арила), КН8О₂ (замещенного гетероарила), КН8О₂С_1-6 алкила, КН8О₂арила, КН8О₂гетероарила, ΝΗ₂, КНС_1-6алкила, ^С_1-6алкила)₂, КНС(О)С_1-6 алкила, КНС(О)КН(С_1-6алкила), С_2-4алкенила и С2-4алкинила;

Κς' представляет собой Н, ОН, С_1-4алкил, ОС_1-4алкил, арил или С(О)С_1-4алкил, и

Κς представляет собой Н, ОН или ОС_1-4 алкил. Более конкретно другая подгруппа соединений настоящего изобретения, представляющая интерес, относится к соединениям формулы 1Ъ:

или фармацевтически приемлемыми их солями, где:

Κ^χ представляет Н, С_1-6алкил (Κς)₃ или ОС_1-6алкил (Κς)₃;

каждый Κ независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из: галогена; гидрокси; С_1-6алкил (Κς)₃; ОС_1-6алкил (Κς)₃; С_3-8 циклоалкил (Κς)₃; СК; СОКН₂; СОКНС_1-6алкил (Κς)₃; СО^С_1-6алкил (Κς)₃)₂; КН₂; КНС_1-6алкил (Κς)₃; ^С_1-6алкил (Κς)₃)₂; СО₂Н; СО₂С_1-6алкил (Κς)₃; С(О)С_1-6алкил (Κς)₃; арил (Κς)₃; гетероарил (Κς)₃; СР₃; 8Н; КО₂; NН8О₂С_1-6алкил (Κς)₃; NН8О₂арил (Κς)₃, NН8О₂гетероарил (Κς)3, КЖ)С(О)С1-6алкил (Кф₃; КВч'С(О)КН (С_1-6алкил (Κς)₃); С_2-4алкенил (Κς)_2-3 и С_2-4 алкинил (Κς)1-3;

каждый Κ независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из галогена; гидрокси; С_1-6алкил (Κς)₃; ОС_1-6алкил (Κς)₃; С_3-8 циклоалкил (Κς)₃; СК; СОКН₂; СОКНС_1-6алкил (Κς)₃; СОК(С_1-6алкил (Κς)₃)₂; КН₂; КНС_1-6алкил (Κς)₃; К(С_1-6алкил (Κς)₃)₂; СО₂Н; СО₂С_1-6алкил (Κς)₃; С(О)С_1-6алкил (Κς)₃; арил (Κς)₃; гетероарил (Κς)₃; СР₃; 8О_уС_1-6алкил (Κς)₃, с у как описано выше; 8О₂КН₂; 8О₂КНС_1-6-алкил (Κς)₃; 8О^ (С_1-6алкил (Κς)₃)₂; М48О₂С_1-6алкил (Κς)₃; NН8О₂арил (Κς)₃, NН8О₂гетероарил (Κς)₃, К (Κ^')С(О)С_1-6алкил (Κς)₃; КВд'С(О)КН(С_1-6алкил (Κς)₃); С_2-4алкенил (Κς)_2-3 и С_2-4алкинил (Κς)_1-3;

каждый Κ' независимо представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из гидрокси; С_1-6алкил (Κς)₃; С_3-8циклоалкил (Κς)₃; ОС_1-6алкил (Κς)₃; ОС_3-8циклоалкил (Κς)₃; гетероциклил (Κς)₃; СК; КН(Яц); КНС_1-6-алкил (Κς)₃; К(С_1-6алкил (Κς)₃)₂; NНС_3-8-циклоалкил (Κς)₃; К(С_3-8циклоалкил (Κς)₃)₂; СР₃; С_2-4 алкенил (Κς)_2-3, арил (Κς)₃, гетероарил (Κς)₃; С_2-4 алкинил (Κς)_1-3; -ОС(О)С_3-8циклоалкил (Κς)₃; 8О₂КН₂; 8О₂NНС_1-6алкил (Κς)₃; 8О^(С_1-6алкил (Κς)₃)₂; -ОС(О)гетероциклил (Κς)₃; СОКН₂;

СОКНС_1-6алкил (Κς)₃; СОК(С_1-6алкил (Κς)₃)₂; СОNНС_3-8циклоалкил (Κς)₃; СОК(С_3-8 циклоалкил (Κς)₃)₂; С(О)арил (Κς)₃, С(О)гетероарил (Κς)3;

Κς представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: Κς'; СК; СО₂Н; СО₂С_1-4 алкил; С(О)С_1-4алкил; КН (Κς); арил (К^а)3; гетероарил (Κ³)3; ΝΉ^^κμ; ^С_1-4алкил)₂;

СОКН2; 8Н; 8(О)уС1-6-алкил (К^а)3; С(О)КНС1-6 алкил (К^а)3; С(О)К(С^алкил (К^Д; КНС(КН) КН2; -гетероалкил (К^а)3; -КНС(О)КН₂;

где

независимо представляют моно- или бициклические кольцевые сис темы, неароматические или частично ароматические, состоящие из 5-10 атомов кольца, 1-4 из которых являются N и 0-1 из которых являются О или 8(О)_у, с у равным 0, 1 или 2, необязательно содержащие 1-2 карбонильные группы;

каждый К^а независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из: Н, С_1-6 алкила, ОС1_-6алкила, аралкила, замещенного аралкила, гетероаралкила, замещенного гетероаралкила, аралкокси, замещенного аралкокси, галогена, гидрокси, СН ί.ΌΝΗ_;. №ΝΗ^_₆ алкила, СОИ(С1_-6алкил)₂, СО₂Н, СО₂С1_-6алкила, С(О)С1_-6алкила, фенила, СР₃, 8Ν, ΝΟ₂, 8О_уС_]-6 алкила, с у, как указано выше; 8Ο₂ΝΗ₂, 8Ο₂NΗС1_-6алкила, ΝΗ8Ο₂ (замещенного арила), ΝΗ8Ο₂ (замещенного гетероарила), Ν^Ο^ алкила, NН8О₂арила, NН8О₂гетероарила, ΝΗ₂, ΝΗ^^κ^^ НС1_-6алкила)₂, NΗС(О)С1_-6 алкила, NНС(Ο)NН(С1_-6алкила), С_2-4алкенила и С2-4алкинила;

Кд' представляет собой Н, ОН, С_!-4алкил, -ОС1-4алкил, арил или С(О)С1-4алкил, и

Кд представляет собой Н, ОН или ОС_!-4 алкил.

Характерные примеры соединений настоящего изобретения включают следующие варианты:

4-[5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Нимидазол-2-ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

4-бензил-[4-(4-фторфенил)-5-пиридин-4ил-1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

3- [5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Нимидазол-2-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

4- [5-(4-фторфенил) -4 -пиридин-4 -ил- 1Н имидазол-2 -ил] -1 -ацетилпиперидин;

4-[5-(4-фторфенил) -4 -пиридин-4 -ил- 1Н имидазол-2 -ил]-пиперидин;

4-[5-(4-фторфенил) -4 -пиридин-4 -ил- 1Н имидазол-2-ил]-1-метил-пиперидин;

4-[5-(4-фторфенил) -4 -пиридин-4 -ил- 1Н имидазол-2 -ил] -1 -бензил-пиперидин;

4-[5-(4-фторфенил) -4 -пиридин-4 -ил- 1Н имидазол-2 -ил] -1 -этилпиперидин;

4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4-ил1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин;

4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4-ил1Н-имидазол-2-ил] -1 -метилпиперидин;

2-(4-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил- 1Н-имидазол-2-ил] -пиперидин-1 -ил}-бутил)изоиндол-1,3-дион;

2-(5-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил- 1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -ил}пентил)-изоиндол-1,3-дион;

2-(6-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил-1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -ил}гексил)-изоиндол-1,3-дион;

4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4 -пиридин-4 -ил1Н-имидазол-2-ил] -1-бензилпиперидин;

2-(5-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил- 1Н -имидазол-2 -ил]-пиперидин-1-ил}пентил)-2,3-дигидро-изоиндол-1 -он;

4-(4-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил- 1Н -имидазол-2 -ил]-пиперидин-1 -ил } -этил) пиридин;

2-(5-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил-1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -ил}пентил)-1,1 -диоксобензо [б] изотиазол-3 -он;

2- (4-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил- 1Н -имидазол-2 -ил]-пиперидин-1 -ил } -бутил) 1,1 -диоксобензо [б] изотиазол-3 -он;

4-[5-(3-гидроксифенил)-4-пиридин-4-ил1Н-имидазол-2-ил]-1 -метилпиперидин;

3- [5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Нимидазол-2-ил]-пиперидин;

3- [5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Нимидазол-2-ил)-1 -метилпиперидин;

4- [5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Нимидазол-2-ил]-1,4-диметилпиперидин;

4-бензил-[4-(4-фторфенил)-5-пиридин-4ил-1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

4-бензил-[4-(4-фторфенил)-5-пиридин-4ил-1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин;

2-амино-1-{5-[4-(3,4-дихлорфенил)-4пиридин-4 -ил- 1Н -имидазол-2 -ил]-пиперидин-1ил}-этанон;

4-{5-(3,4-дихлорфенил)-2-[1-(2-фенилэтил)-пиперидин-4-ил]-1Н-имидазол-4ил}пиридин;

4-{5-(3,4-дихлорфенил)-2-[1-(3фенилпропил)-пиперидин-4 -ил] - 1Н-имидазол-4 ил}-пиридин;

2-(6-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил-1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -ил}гексил)-1,1 -диоксобензо [б] изотиазол-3 -он;

2- (3-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил-1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -ил}пропил)-1,1 -диоксобензо [б] изотиазол-3 -он;

4-(5-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил- 1Н -имидазол-2 -ил]-пиперидин-1 -ил-метил } имидазол-1-ил-метил)-бензонитрил;

4-[2-[1-(4-бензилоксибензил)-пиперидин-4ил-5-(3,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-илпиридин;

4-[4-фторфенил)-3 -пиридин-ил- 1Нимидазол-2-ил]-1 -ацетилпиперидин;

3- [(4-фторфенил)-3 -пиридин-ил- 1Нимидазол-2-ил]-1 -ацетилпиперидин;

и

2-(3-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил- 1Н -имидазол-2 -ил]-пиперидин-1-ил}пропил)-изоиндол-1,3-дион, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительные примеры соединений настоящего изобретения можно найти в следующей таблице:

№	Соединение
1	Ν^\ рЛЧ<>в°с
2
3	/—, ηΥΌ Вос

№	Соединение
4	Ν^\
5
6	Ν=\ Хдн> Рлд н
7	№=\ _
8	Ν^\ /ΟίΜ^Ν1Т^Ь
9	С1 1/дО ХТн С1 1 С1

№ Соединение

14	η о ΐΗτ и 9 С1уХ*3 С1
15	»<9 ΑΑν-Ν >—\ /—/ ΖζΧ-Ν Хин ΟΙ^Ύ С1
16	ΧΧ-Ν XX н сгз С1
17	χ2 Хи н ' ΟΙ^Ύ С1

№ Соединение

О

С1 сг

он

№	Соединение
23	η Р /0« ГО
24	1—\ /—νη2 Т о о --7 о о СГ 1 С1
25	О АХ н
26	№=Х Ох Р-М /0
27	/---\ ΪΗ3

№ Соединение

СЕ₃ а также их фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительные примеры соединений настоящего изобретения представляют собой следующее:

4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4-ил1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты бензиловый эфир;

4-[5-(3-метоксифенил) -4-пиридин-4 -ил- 1Нимидазо л-2 -ил] пиперидин-1 -карбоново й кисло ты трет-бутиловый эфир;

4-[5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Нимидазо л-2 -ил] -4 -метилпиперидин-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

4-[ 1 -пропил-5 -пиридин-4-ил-4-(3 -трифторметилфенил) - 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидин-1 карбоновой кислоты бензиловый эфир;

4-[1-гидрокси-5-(2-фторпиридин-4-ил)-4(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты бензиловый эфир;

4-[5-(2-фторпиридин-4-ил)-4-(3-трифторметилфенил) - 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидин-1 карбоновой кислоты бензиловый эфир;

4-[5-(2-фторпиридин-4-ил)-1-метил-4-(3трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты бензиловый эфир и (З)-4-[5-(2-( 1 -фенилэтиламино) пиридин-4 ил)-1-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Нимидазол-2-ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Соединения настоящего изобретения получаются с помощью методов, иллюстрируемых прилагаемыми схемами. Два основных способа получения имидазольного ядра представлены на схемах 1 и 2. В первом методе соответственно защищенный пиколиловый спирт подвергается удалению протона с помощью сильного основания, такого как н-бутил лития или диизопропиламид лития, и полученный анион вступает в реакцию с соответствующим НО-диметилгидроксамидом для получения защищенного альфа-гидроксикетона. Защищенный альфагидроксикетон затем конденсируется с соответствующим образом активированным и защищенным аминоальдегидом в присутствии ацетата аммония, уксусной кислоты и ацетата меди. Все альдегиды, используемые в настоящих примерах, содержат соответствующим образом защищенный атом азота. После формирования имидазольного ядра с азота снимается защита, и затем он взаимодействует с соответствующим электрофильным реагентом для получения конечных соединений.

Во втором методе соответственно защищенный пиколиловый спирт подвергается удалению протона с помощью сильного основания, такого как н-бутил лития или диизопропиламид лития, и полученный анион вступает в реакцию с подходящим ариловым или алкиловым альдегидом для получения моно-защищенного диола. Защитная группа удаляется и образующийся диол окисляется (методом 8\усгп или Мойа!) до диона. Дион затем конденсируется с соответствующим образом активированным и защищенным аминоальдегидом в присутствии ацетата аммония в уксусной кислоте для получения имидазола.

Тем же способом осуществляется снятие защиты с азота и проводится реакция с соответствующим электрофильным реагентом для получения соединений формулы I.

Дополнительный способ получения соединений, описываемых в изобретении показан на схеме 6. Анион 4-диметоксиметилпиридина образуется с помощью сильного основания, такого как н-бутил лития и гасится электрофилом, например, соответствующим образом замещенным галидом бензила. Кеталь затем гидролизуется в кислых условиях и вводится оксимовая группа обработкой соответствующим алкилом или нитритом металла в кислой среде. Оксиминокетон может быть затем конденсирован соответствующим образом защищенным гетероциклическим альдегидом и амином для получения имидазол-Ы-оксида. Восстановление соответствующего имидазола может быть затем проведено при различных условиях, например, с помощью хлорида титана (III). Последующее снятие защиты позволяет получить желаемые соединения.

Следующий способ получения соединений представлен на схеме 7. Анион 2-фтор-4метилпиридина образуется с помощью сильного основания, такого как диизопропиламид лития и гасится соответствующим образом замещенным Ν-метокси-О-метоксиамидом для получения кетона. Затем может быть введена оксииминогруппа, например, обработкой алкилнитритом в кислой среде. Конденсация с соответственно защищенным гетероциклическим альдегидом и ацетатом аммония в уксусной кислоте позволяет после восстановления получить имидазол. Фторпиридиновый заместитель может быть затем заменен нуклеофилом, например, первичным или вторичным амином для получения замещенного пиридина, с которого может быть снята защита.

Схема 1

Схема 2

□мзо

С1

Схема 3

Схема 4

Схема 5

Схема 5 (продолжение)

Схема 6

1. п-Вии

Схема 7

Схема 7 (продолжение)

1. Разделение изомеров

2. Нагревание Η'ΗΝΗ

3. Снятие защиты например

НВг/НОАс или Н₂/Рс1/С

ОСН₃

ОСН₃

2.

X

X - С1, 1 уходящая

ОСН₃

ОСН₃

Ν^\

1. НСООН/Н₂О/ нагревание

2. ΠΟΝΟ, АсОН, Н_гО

При использовании в приведенных выше схемах ΤΒΌΜ8Ο относится к т-бутилдиметилсилилокси, ТЕЛА относится к трифторуксусному ангидриду, ΤΒΌΜ8 относится к т-бутилдиметилсилилу, ТВАЕ относится к тетрабутиламмония фториду, СЬх относится к карбокисбензилу, Ас относится к ацетилу, ЕЭА относится к диизопропиламиду лития и БОС относится к этилдиметиламинопропил карбодиимиду.

Е представляет собой электрофил, присоединенный к атому азота гетероциклического кольца. Примеры приемлемых электрофилов включают галиды алкила, трифлаты алкила, мезилаты алкила, галиды бензила, винилпиридин и подобные им. Таким образом, Е представляет алкил, бензил, пиридилэтил и им подобные.

Соединения настоящего изобретения применимы в различных фармацевтически приемлемых солевых формах. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к тем солевым формам, которые могли бы быть бесспорно приемлемы для химика-фармацевта, то есть такие соли, которые не обладают явным токсическим действием и которые обеспечивают желаемые фармакокинетические свойства, вкусовые качества, всасывание, распределение, метаболизм или экскрецию. Другими факторами, более значимыми для практики, которые также важны при выборе, являются стоимость исходных материалов, легкость кристаллизации, выход, стабильность, гигроскопичность и подвижность получаемой крупной (молекулы) лекарства. Традиционно фармацевтические композиции могут быть получены из активных составляющих в комбинации с фармацевтически подходящими носителями.

Фармацевтически подходящие соли соединений формулы I включают общепринятые нетоксичные соли или четвертичные соли аммония соединений формулы I, образуемые, например, из нетоксических неорганических или органических кислот. Например, нетоксичные соли включают соли неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобных; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, ратою, сульфаниловая, 2-ацетоксибенойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая, трифторуксусная и тому подобное.

Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть синтезированы общепринятыми химическими методами. В общем виде, соли готовятся с помощью за счет реакции свободного основания или кислоты со стехиометрическими количествами или с избытком желаемых для образования соли неорганической или органической кислоты или основания в подходящем растворителе или комбинации растворителей.

Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметрические центры и существовать как рацематы, рацемические смеси и как индивидуальные диастереомеры. Все такие изомеры, включая оптические изомеры, включаются в настоящее изобретение.

Описываемое здесь изобретение также включает фармацевтическую композицию, состоящую из описываемого здесь соединения в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Описываемое здесь изобретение также включает способ лечения рака, состоящий из введения млекопитающему пациенту, нуждающемуся в таком лечении, описываемого здесь соединения в количестве, эффективном для лечения рака.

Описываемое здесь изобретение также включает способ лечения заболевания млекопитающего, опосредуемого цитокинами, включающий введение млекопитающему пациенту, нуждающемуся в таком лечении, количества описываемого здесь соединения в количестве, эффективном для лечения указанного заболевания, опосредуемого цитокинами.

Особый интерес представляет способ лечения воспаления у млекопитающего пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективного в плане антивоспалительного действия количества описываемого здесь соединения.

Другим способом, представляющим особый интерес, является способ лечения заболевания, опосредуемого цитокинами, как описывается здесь, в случае, если этим заболеванием является остеопороз.

Другим способом, представляющим особый интерес, является способ лечения заболевания, опосредуемого цитокинами, как описывается здесь, в случае, если этим заболеванием является резорбция кости, не обусловленная остеопорозом.

Еще одним способом, представляющим особый интерес, является способ лечения заболевания, опосредуемого цитокинами, как описывается здесь, в случае, если этим заболеванием является болезнь Крона.

Это изобретение также относится к способу подавления рака у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному млекопитающему количества соединения формулы I, которое эффективно для лечения рака. Такой способ включает лечение рака мозга, урогенитального тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и легкого. Кроме того, такой метод включает лечение гистиоцитной лимфомы, аденокарциномы легких и мелкоклеточных раковых опухолей легких.

При введении пациенту для лечения рака применяемая доза может изменяться в зависимости от типа рака, возраста и общего состояния пациента, особенностей вводимого соединения, наличия или уровня токсичности или неблагоприятных эффектов, выявленных для лекарства в эксперименте, и других факторов. Характерным примером приемлемого интервала доз являются дозы от нижней около 0,01 мг/кг до верхней около 100 мг/кг. Однако, вводимая доза обычно оставляется на выбор врача.

Это изобретение также относится к способу торможения цитокина или цитокинов у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому млекопитающему эффективного количества соединения формулы I для торможения названного цитокина или цитокинов до нормального уровня или в некоторых случаях до уровня ниже нормы для облегчения, предотвращения или лечения патологического состояния.

Соединения формулы I могут быть применены в профилактике или терапевтическом лечении патологических состояний у млекопитающих, которые усиливаются или вызываются избыточными или нерегулируемыми цитокинами, более конкретно 1Ь-1, 1Ь-6, 1Ь-8 или ΤΝΕ.

Поскольку соединения формулы I тормозят цитокины, такие как 1Ь-1, 1Ь-6, 1Ь-8 и ΤΝΕ, соединения пригодны для лечения заболеваний, в которые вовлечены наличие или активность цитокина, таких как ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритные состояния.

Соединения формулы I также пригодны для лечения других патологических состояний, опосредуемых избыточным или нерегулируемым образованием или активностью ΤΝΕ. Такие заболевания включают, не ограничиваясь ими, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока, синдром респираторного дистресса взрослых, церебральную малярию, хроническое воспаление легких, силикоз, многоочаговую саркому легких, заболевания, связанные с резорбцией костей, такие как остеопороз, недостаточность кровоснабжения, реакции трансплантата против хозяина, отторжение аллотрансплантата, лихорадку и миальгию, вызванных инфекцией, вторичную кахексию, вызванную инфекцией или малигнизацией, вторичную кахексию, вызванную синдромом приобретенного иммунодефицита (ΆΙΌ8), ΆΙΌ8, комплекс, связанный с ΆΙΌ8 (ЛВС), образование келоида, образование рубцовой ткани, болезнь Крона, язвенный колит, пирез, ΆΙΌ8 и другие вирусные инфекции, такие как цитомегаловирусная (СМУ), инфекции, индуцируемые вирусом гриппа и вирусами семейства Герпес (Негрек), такими как Негрек ΖοκΐβΓ или 81тр1ех I или II.

Соединения формулы I применимы также местно, при лечении воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритные состояния; воспаление суставов, экзема, псориаз или другие воспалительные состояния кожи, такие как солнечный ожог; воспалительные состояния глаза, включая конъюнктивит; пирез, боль и другие состояния, связанные с воспалением.

Соединения формулы I применимы также для лечения заболеваний, характеризующихся избыточной активностью ГЬ-8. Эти патологические состояния включают псориаз, воспалительные заболевания кишечника, астму, недостаточность кровоснабжения сердца и почек, синдром респираторного дистресса взрослых, тромбоз и гломерулонефрит.

Изобретение, таким образом, включает способ лечения псориаза, воспалительного за болевания кишечника, астмы, недостаточности кровоснабжения сердца и почек, синдрома респираторного дистресса взрослых, тромбоза и гломерулонефрита у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение названному млекопитающему соединения формулы I в количестве, эффективном для лечения указанной болезни или состояния.

При введении пациенту для лечения заболевания, в развитие которого вовлечены цитокин или цитокины применяемая дозировка может варьировать в зависимости от типа заболевания, возраста и общего состояния пациента, особенностей вводимого соединения, наличия или уровня токсичности или неблагоприятных эффектов, выявленных для лекарства в эксперименте, и других факторов. Характерным примером приемлемого интервала доз являются дозы от нижней около 0,01 мг/кг до верхней около 100 мг/кг. Однако, вводимая доза обычно оставляется на выбор врача.

Методы лечения преимущественно выполняются доставкой соединения формулы I парентерально. Используемый здесь термин парентеральный включает внутривенное, внутримышечное или внутрибрюшинное введение. В целом предпочтительны подкожная и внутримышечная формы парентерального введения. Настоящее изобретение может также осуществляться доставкой соединения формулы I подкожно, интраназально, интраректально, внутрикожно или интравагинально.

Соединения формулы I могут также вводиться с помощью ингаляции. Ингаляция означает введение с помощью интраназальной или пероральной ингаляции. Подходящие формы дозировки для такого введения, такие как аэрозольный состав или градуированный по дозам ингалятор могут быть приготовлены общепринятыми методами.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения формулы I могут быть также включены в фармацевтическую композицию в комбинации со вторым терапевтически активным соединением.

Применяемый фармацевтический носитель может быть, например, твердым, жидким или газообразным. Примеры твердых носителей включают лактозу, белую глину, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и тому подобное. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, вода и тому подобное. Примеры газообразных носителей включают диоксид углерода и азот.

Сходным образом носитель или растворитель могут включать замедляющее вещество, хорошо известное в этой области науки, такое как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, отдельно или вместе с воском.

Может быть использовано широкое разнообразие фармацевтических форм дозировки. Если для перорального введения применяется твердая форма дозировки, то препарат может быть в форме таблетки, твердой желатиновой капсулы, пастилки или лепешки. Количество твердого носителя может широко варьировать, но в целом может составлять от около 0,025 мг до около 1 г. Когда желательна жидкая форма дозировки для перорального введения, препарат находится обычно в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, суспензии или раствора. Когда используется парентеральная форма дозировки лекарство может быть в твердой или жидкой форме и может быть составлено для введения прямо или может быть пригодным для окончательного приготовления.

Включены также формы дозировки для местного действия. Примерами форм дозировки для местного действия являются твердые, жидкие и полутвердые составы. Твердые составы могут включать порошковые присыпки, припарки и тому подобное. Жидкости включают растворы, суспензии и эмульсии. Полутвердые составы включают кремы, мази, желе и тому подобное.

Количество соединения формулы I, используемого местно, конечно, меняется в зависимости от выбранного соединения, природы и тяжести состояния и может меняться в соответствии с выбором врача. Характерная местная доза соединения формулы I составляет по нижнему пределу около 0,01 мг и по верхнему пределу около 2 г, вводимая от одного до четырех раз, предпочтительно один, два раза в день.

Для местного введения активный ингредиент может составлять от около 0,001 % до около 10 весовых процентов.

Капли, согласно настоящему изобретению, могут составлять стерильные или нестерильные водные или масляные растворы или суспензии, и могут быть приготовлены растворением активного ингредиента в подходящем водном растворе, включающем необязательно бактерицидный и/или фунгицидный агент и/или любой другой подходящий защитный агент и по желанию включающий поверхностно-активный агент. Полученный раствор может быть затем осветлен фильтрацией, перенесен в подходящий контейнер, который затем запаивается и стерилизуется автоклавированием или выдерживанием при 98-100°С в течение получаса. В противоположном варианте раствор может быть стерилизован фильтрацией и перенесен в контейнер в асептических условиях. Примерами бактерицидных и фунгицидных агентов, пригодных для включения в капли, служат ртутьнитратфенил или ртутьацетатфенил (0,002%), бензалкония хлорид (0,01%) и хлорогексидина ацетат (0,01%). Подходящие растворители для получения масляных растворов включают глицерин, разведенный спирт и пропиленгликоль.

Примочки в соответствии с настоящим изобретением включают такие примочки, которые пригодны для нанесения на кожу или глаз. Примочка для глаза может включать стерильный водный раствор, необязательно содержащий бактерицидный агент, и может быть получена методами, сходными с таковыми для приготовления капель. Примочки или линименты для нанесения на кожу могут также включать агент для быстрого высушивания и охлаждения кожи, такой как спирт или ацетон и/или увлажнитель, такой как глицерин или масло, такое как касторовое масло или арахисовое масло.

Кремы, мази или пасты в соответствии с настоящим изобретением являются полутвердыми составами активного ингредиента для поверхностного нанесения. Они могут быть получены смешиванием активного ингредиента в мелкодисперсной форме или в форме порошка, отдельно или в растворе, или суспензии в водной или неводной жидкости, с жировой или нежировой основой. Основа может включать углеводороды, такие как твердый, мягкий или жидкий парафин, глицерин, пчелиный воск, металлическое мыло; камедь; масло природного происхождения, такое как миндальное, кукурузное, арахисовое, касторовое или оливковое масло; ланолин или его производные, или жирная кислота, такая как стеариновая или олеиновая кислота совместно со спиртом, таким как пропиленгликоль или макрогели. Состав может включать любой пригодный поверхностноактивный агент, такой как анионный, катионный или неионный сурфактант, такой как эфиры сорбитана или их полиоксиэтиленовые производные. Могут быть включены также суспендирующие агенты, такие как природные смолы, производные целлюлозы или неорганические материалы, такие как кремнеземы и другие ингредиенты, такие как ланолин.

Пример 1. 4-[5-(4-Фторфенил)-4-пиридин4-ил- 1Н-имидазол-2-ил] -пиперидин-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

Стадия 1-А. 1-(4-Фторфенил)-2-гидрокси2-пиридин-4-ил-этанона трет-бутилдиметилсилиловый эфир.

К перемешиваемому раствору диизопропиламина (0,42 моля, 42,5 г) в ТНР (400 мл), охлажденному до -78°С добавляли н-бутил лития (0,42 моля, 263 мл, 1,6М раствора в гексанах). Температуру реакционной смеси увеличивали до -20°С и добавляли 4-пиридилкарбинола трет-бутилдиметилсилиловый эфир (0,32 моля, 67,0 г) в ТНР (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 0,5 ч и добавляли 4-фторфенил-^О-диметилбензгидрокса мид и раствор перемешивали при -20°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разводили 1 л насыщенного водного бикарбоната натрия, фазы разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Сухой остаток хроматографировали на двуокиси кремния и элюировали 20% ЕЮ Ас: гексаном. Чистые фракции собирали и упаривали при пониженном давлении для получения 74,65 г светло-оранжевого масла.

Ή ΝΜΗ (СБС1₃) б 8,59 (б, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,03 (бб, 1=8,8 и 5,5 Гц, 2Н), 7,45 (б, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,00 (ΐ, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,60 (8, 1Н), 0,899 (8, 9Н), 0,112 (8, 3Н), -0,011 (8,3Н).

Стадия 1-В. 4-[5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4 -ил- 1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

К перемешиваемому раствору 1-(4фторфенил)-2-гидрокси-2-пиридин-4-ил-этанона трет-бутилдиметилсилилового эфира (1,5 ммоля, 0,5 г) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли Ν-третичный бутоксикарбонил-4-пиперидина карбальдегид (1,7 ммоля, 0,35 г), аммония ацетат (15,0 ммолей, 1,15 г), ацетат меди (3,0 ммоля, 0,54 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После этого реакционную смесь выливали в охлажденный на ледяной бане 30% водный аммония гидрохлорид (100 мл) и этилацетат (50 мл) и эту смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на двуокиси кремния с использованием для элюрования 2,5% МеОН:СН₂С1₂. Фракции, содержащие продукт, собирали и упаривали при пониженном давлении. Полученный пенистый продукт кристаллизовали из диэтилового эфира для получения 0,28 г соединения, поименованного в заголовке в виде белого порошка. т.п .= 157-160°С.

Ή ΝΜΗ №Οϋ) б 8,40 (с, 2Н), 7,50-7,45 (т, 4Н), 7,25-7,10 (т, 2Н), 4,21 (б, 1=13,2 Гц, 2Н), 3,08-2,82 (т, 3Н), 2,05-1,90 (т, 2Н), 1,901,70 (т, 2Н), 1,48 (8, 9Н). Результаты элементного анализа, рассчитанные для С₂₄Н₂^₄О₂Б-0,70 Н₂О: С 66,25, Н 6,58, Ν 12,88; обнаружено: С 66,31, Н 6,65, Ν 13,05.

Пример 2. 4-Бензил-[4-(4-фторфенил)-5пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Стадия 2-А. 4-Бензилпиперидин-1,4дикарбоновой кислоты трет-бутилового эфира этиловый эфир.

К перемешиваемому раствору диизопропиламина (38,0 ммоля, 3,84 г) в ГНБ (50 мл), охлажденному до -78°С, добавляли по каплям нбутил лития (41,2 ммоля, 16,5 мл, 1,6М раствора в гексане). К этому раствору добавляли пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты трет-бутилового эфира этиловый эфир (31,7 ммоля, 8,16 г) в 20 мл ГНБ. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли бензилбромид (31,7 ммоля, 5,42 г). Реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разводили этилацетатом (200 мл) и промывали 10% КН§О₄. Водные слои экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и упаривали при пониженном давлении для получения 12,13 г поименованного в заголовке соединения в виде желтого масла.

'|| ΝΜΗ (СБС1₃) б 7,30-7,18 (т, 3Н), 7,057,00 (т, 2Н), 4,09 (μ, 1=6,91 Гц, 2Н), 4,02-3,85 (т, 2Н), 2,90-2,70 (т, 4Н), 2,15-2,02 (т, 2Н),

I, 50-1,35 (т, 3Н), 1,44 (8, 9Н), 1,18 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н).

Стадия 2-В. 4-Бензилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

К перемешиваемому раствору 4-бензилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты третбутилового эфира этилового эфира (31,6 ммоля,

II, 01 г) в изопропиловом спирте (50 мл) и Τ№ (50 мл) добавляли 3Ν №ОН (63,4 ммоля, 21,1 мл) и двухфазный раствор нагревали с обратным холодильником. Реакционную смесь нагревали в течение 8 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разводили водой (200 мл) и подкисляли до рН=4 ледяной уксусной кислотой. Водную смесь экстрагировали затем этилацетатом (2 х 500 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Полученный твердый продукт растирали в порошок в диэтиловом эфире для получения 6,7 г белого твердого вещества.

'|| ΝΜΗ (СБС1₃) б 7,30-7,18 (т, 3Н), 7,057,00 (т, 2Н), 4,02-3,85 (т, 2Н), 2,90-2,70 (т, 4Н), 2,12-2,02 (т, 2Н), 1,50-1,35 (т, 2Н), 1,44 (8, 9Н).

Стадия 2-С. 4-(Метоксиметилкарбамоил) пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

К перемешиваемому раствору 4бензилпиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты трет-бутилового эфира (12,5 ммоля, 4,0 г) в Τ№ (60 мл) добавляли тионилхлорид (13,8 ммоля, 1,64 г) и пиридин (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали затем при пониженном давлении и остаток переносили в СН₂С1₂ (50 мл). К этому раствору добавляли Ы,О-диметилгидрокисиламина гидрохлорид (13,8 ммоля, 1,35 г) и триэтиламин (25,0 ммолей, 2,53 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили затем СН2С12 (100 мл) и промывали 10% КН8О₄ (100 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток упаривали из этилового эфира:гексана для получения 4,14 г соединения, поименованного в заголовке в виде белого твердого вещества.

¹Н ЫМК (СВС1₃) б 7,30-7,18 (т, 3Н), 7,14 7,00 (т, 2Н), 4,02-3,75 (т, 2Н), 3,66(8, 3Н), 3,20 (8, 3Н), 3,12-2,85 (т, 4Н), 2,30-2,15 (т, 2Н), 1,501,35 (т, 2Н), 1,44 (8, 9Н).

Стадия 2-Ό. 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(4-фторфенил)-2-пиридин-4-ил-этанон.

К перемешиваемому раствору 4-(метоксиметилкарбамоил)-пиперидин-1 -карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (1,0 г, 2,8 ммоля) в ТНР (10 мл) добавляли алюмогидрид лития (2,8 ммоля, 2,8 мл в 1М растворе ТНР). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакцию затем гасили водой (2 мл) и разводили этилацетатом (50 мл). Реакционную смесь фильтровали, фильтрат промывали 10% КН8О₄ (50 мл), солевым раствором сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении для получения 0,82 г соединения, поименованного в заголовке в виде бесцветного масла.

¹Н ЫМК (СВС1₃) б 9,56 (8, 1Н), 7,40-7,14 (т, 3Н), 7,06-6,98 (т, 2Н), 4,02-3,75 (т, 2Н), 2,90-2,68 (т, 2Н), 2,80 (8, 2Н), 2,00-1,85 (т, 2Н),

1,50-1,35 (т, 2Н), 1,44 (8, 9Н).

Стадия 2-Е. 4-Бензил-4-[4-(4-фторфенил)5-пиридин-4 -ил- 1Н-имидазол-2-ил] пиперидин1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

К перемешиваемому раствору 2-(третбутилдиметил-силилокси)-1-(4-фторфенил)-2пиридин-4-ил-этанона (2,4 ммоля, 0,80 г) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли 4-бензил-4формилпиперидин-1 -карбоновой кислоты третбутиловый эфир (2,7 ммоля, 0,82 г), ацетат аммония (24,0 ммоля, 1,84 г) и ацетат меди (4,8 ммоля, 0,87 г). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После этого реакционную смесь выливали в охлажденный на ледяной бане 30% водный аммония гидроксид (200 мл) и перемешивали в течение 0,5 ч. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на двуоки си кремния с использованием для элюции 3 % МеОН:СН₂С1₂. Фракции, содержащие продукт, собирали и упаривали при пониженном давлении для получения не совсем белого твердого вещества. Этот остаток хроматографировали на двуокиси кремния с использованием для элюции 1% МеОН:Е1ОАс. Чистые фракции собирали и упаривали при пониженном давлении для получения 133 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде не совсем белого пенистого вещества.

¹Н ЫМК (СП₃ОП) б 8,45-8,35 (т, 2Н), 7,957,88 (т, 1Н), 7,60-7,10 (т, 9Н), 6,70-6,60 (т, 2Н), 4,02-3,80 (т, 2Н), 2,96 (8, 2Н), 3,00-2,80 (т, 2Н), 2,40 (б, 1=13,9 Гц, 2Н), 1,82-1,65 (т, 2Н), 1,44 (8, 9Н).

Пример 3. 3-[5-(4-Фторфенил)-4-пиридин4-ил-1Н-имидазол-2-ил]]пиперидин-1карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир

Стадия 3-А. Трет-бутоксикарбонил-3пиперидин-карбоновая кислота.

К перемешиваемому раствору нипекотиновой кислоты (38,7 ммоля, 5 г) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли 1Ы ЫаОН (4,6 ммоля, 4,6 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (38,7 ммоля, 8,45 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили 10% КН8О₄ (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении для получения

8,53 г соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка.

¹Н ЫМК (СОС1₃) б 4,25-4,00 (т, 1Н), 3,953,85 (т, 1Н), 3,15-2,92 (т, 1Н), 2,92-2,78 (т, 1Н), 2,55-2,42 (т, 1Н), 2,14-2,00 (т, 1Н), 1,781,55 (т, 2Н), 1,55-1,35 (т, 1Н), 1,45 (8, 9Н).

Стадия 3-В Ν-трет-бутоксикарбонил-Зпиперидин-Н-метокси-Н-метилкарбоксамид

К перемешиваемому раствору Ν-третбутоксикарбонил-3-пиперидин-карбоновой кислоты (17,4 ммоля, 4,0 г) в ТНР (50 мл) добавляли тионилхлорид (19,2 ммоля, 2,28 г) и пиридин (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, упаривали при пониженном давлении и остаток, собранный в метиленхлориде (10 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии ΝΌдиметилгидроксиламина гидрохлорида (17,4 ммоля, 1,69 г). К реакционной смеси добавляли триэтиламин (34,8 ммоля, 3,52 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разводили метиленхлоридом (50 мл) и промывали

10% ΚΗ8Ο₄ (50 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении для получения 4,14 г соединения, поименованного в заголовке, в виде светло-желтого масла.

¹Η ΝΜΕ (СОСЦ) б 4,25-3,95 (т, 2Η), 3,72 (8, 3Н), 3,18 (8, 3Η), 2,95-2,58 (т, 3Н), 1,95-1,58 (т, 1Η), 1,75-1,55 (т, 2Η), 1,45 (8, 9Η).

Стадия 3-С. Ν-трет-бутоксикарбонил-Зпиперидинкарбоксальдегид.

К перемешиваемому раствору Ν-третбутоксикарбонил-З-пиперидин-Ы-метокси-Ыметилкарбоксамида (14,8 ммоля, 4,03 г) в ΤΗΕ (40 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли алюмогидрид лития (14,8 ммоля, 14,8 мл в 1М растворе ΤΗΕ). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч, и реакцию затем гасили водой (3 мл). Реакционную смесь разводили этилацетатом (100 мл), фильтровали, и фильтраты промывали 10% ΚΗ8Ο₄ (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения 2,54 г соединения, поименованного в заголовке, в виде бесцветного масла.

¹Н ΝΜΕ (СЭС1₃) б 9,69 (8, 1Η), 4,00-3,85 (т, 1Η), 3,70-3,55 (т, 1Η), 3,31 (бб, 6=13,4 и 8,3 Гц, 1Η), 3,14-3,02 (т, 1Η), 2,48-2,35 (т, 1Η), 2,00-1,88 (т, 1Η), 1,75-1,56 (т, 2Η), 1,56-1,40 (т, 1Η), 1,45 (8, 9Η).

Стадия 3-Ό. 3-[5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

К перемешиваемому раствору 1-(4фторфенил)-2-гидрокси-2-пиридин-4-ил-этанона трет-бутилдиметилсилилового эфира (11,9 ммоля, 3,42 г) в уксусной кислоте (40 мл) добавляли Ν-трет-бутоксикарбонил-З -пиперидина карбоксальдегид (11,9 ммоля, 2,54 г), аммония ацетат (0,12 молей, 9,25 г) и ацетат меди (23,8 ммоля, 4,32 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в охлажденный на ледяной бане 30% водный аммония гидроксид (500 мл) и полученную суспензию экстрагировали этилацетатом (2 х 200 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на двуокиси кремния с использованием для элюции 3% ΜοΟΗ:ΟΗ₂Ο1₂. Чистые фракции собирали и упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром для получения 1,75 г соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка. т.п.=193-194°С.

¹Η ΝΜΕ (СЭС1₃) б 8,40 (8, 2Η), 7,55-7,40 (т, 4Η), 7,25-7,10 (т, 2Η), 4,26 (б, 1=10,7 Гц, 1Н), 4,07 (б, 1=13,4 Гц, 1Н), 3,22-3,12 (т, 1Η), 3,00-2,70 (т, 2Η), 2,20-2,08 (т, 1Η), 2,00-1,75 (т, 2Η), 1,70-1,45 (т, 1Η), 1,46 (8, 9Η). Результа ты элементного анализа, рассчитанные для ^₄Η₂₇Ν₄Ο₂Ε·0,20Η₂Ο: С 67,65, Н 6,48, Ν 13,15; обнаружено С 67,64, Н 6,33, Ν 13,02.

Пример 4. 4-[5-(4-Фторфенил)-4-пиридин4-ил-1Н-имидазол-2-ил]-1-ацетилпиперидин.

К перемешиваемому раствору 4-[5-(4фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин (0,76 ммоля, 0,30 г) в ΤΗΕ (5 мл) добавляли триэтиламин (2,7 ммоля, 0,27 г) и ацетилхлорид (0,91 ммоль, 71,5 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили водой (50 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (10 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на двуокиси кремния с использованием для элюирования от 2,5 до 5% ΜοΟΗ:ΟΗ₂Ο1₂. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали для получения желтого масла. Это масло кристаллизовали из диэтилового эфира для получения 75 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка. т.п.=235-236°С.

'|| ΝΜΕ (СОС1₃) б 8,39 (б, 1=6,1 Гц, 2Н),

7,50-7,40 (т, 4Η), 7,18 (1, 1=8,8 Гц, 2Η), 5,70-5,60 (т, 1Η), 4,12-4,02 (т, 1Η), 3,20-3,05 (т, 1Η), 2,72-2,85 (т, 1Η), 2,15 (8, 3Η), 2,15-2,00 (т, 2Η), 1,98-1,75 (т, 3Η).

Результаты элементного анализа, рассчитанные для ^Η₂₁Ν₄ΟΕ·0,45Η₂Ο: С 67,71, Н 5,93, Ν 15,04; обнаружено: С 67,75, Н 5,89, Ν 14,96.

Пример 5. 4-[5-(4-Фторфенил)-4-пиридин4-ил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин.

Через перемешиваемый раствор 4-[5-(4фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты третбутилового эфира (0,36 ммоля, 0,15 г) в этилацетате (5 мл) пропускали газообразный хлористый водород в течение 0,5 ч. Растворитель упаривали затем при пониженном давлении и остаток разводили насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл). Полученную суспензию экстрагировали метиленхлоридом (5 х 20 мл), органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный материал кристаллизовали из диэтилового эфира для получения 30 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка. т.п.=267270°С.

'|| ΝΜΚ (С1)_;О1)) б 8,40 (б, 1=6,2, 2Η),

7,50-7,41 (т, 4Η), 7,18 (!, 1=8,8 Гц, 2Η), 3,22-3,12 (т, 2Η), 3,04-2,92 (т, 1Η), 2,80-2,68 (т, 2Η), 2,05-1,95 (т, 2Η), 1,90-1,75 (т, 2Η). Результаты элементного анализа, рассчитанные для ^₉Η₁₉Ν₄Ε-0,40Η₂Ο: С 69,24, Н 6, 06, N 17,00; обнаружено: С 69,23, Н 5,81, Ν 16,74.

Пример 6. 4-[5-(4-Фторфенил)-4-пиридин4-ил-1Н-имидазол-2-ил]-1-метилпиперидин.

хроматографировали на двуокиси кремния с использованием для элюции от 2,5 до 10% ΜοΟΗ:ί.Ή_;0₂. Фракции, содержащие продукт, упаривали при пониженном давлении и кристаллизовали из диэтилового эфира для получения 74 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка. т.п.=212-215°С.

Ίΐ ΝΜΚ (СОС1₃) б 8,39 (б, 1=6,1 Гц, 2Н),

7,50-7,25 (т, 9Η), 7,18 (!, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,62 (к, 2Η), 3,12-3,02 (т, 2Η), 2,94-2,78 (т, 1Η), 2,302,15 (тЩ), 2,18-1,85 (^4Η).

Пример 8. 4-[5-(4-Фторфенил)-4-пиридин4-ил-1Н-имидазол-2-ил]-1-этилпиперидин.

К перемешиваемому раствору 4-[5-(4фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,90 ммоля, 0,38 г) в ΤΗΡ (10 мл) добавляли алюмогидрид лития (2,7 ммоля, 2,7 мл в 1М растворе тетрагидрофурана). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разводили этилацетатом (20 мл) и реакцию гасили водой (2,0 мл). Суспензию фильтровали, и фильтраты сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтраты затем упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и перекристаллизовывали из этанол:диэтилового эфира для получения 160 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка. т.п.=259-261°С.

'|| ΝΜΚ (СБС1₃) б 8,39 (б, 1=6,1 Гц, 2Н),

7,50-7,40 (т, 4Η), 7,18 (!, 1=8,8 Гц, 2Η), 3,05-2,95 (т, 2Η), 2,90-2,75 (т, 1Η), 2,34 (к, 3Н), 2,25-2,10 (т, 2Η), 2,10-1,85 (т, 4Η). Результаты элементного анализа, рассчитанные для ^₀Η₂₁Ν₄Ρ·0,60 Η₂Ο: С 69,18, Н 6,44, Ν 16,14; обнаружено: С 69,18, Н 6,21, Ν 16,33.

Пример 7. 4-[5-(4-Фторфенил)-4-пиридин4-ил-1Н-имидазол-2-ил]-1-бензилпиперидин.

К перемешиваемому раствору 4-[5-(4фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин (0,51 ммоля, 0,20 г) в ацетонитриле (4,0 мл) и метаноле (2,0 мл) добавляли бикарбонат натрия (1,8 ммоля/ 0,15 г) и бензилхлорид (0,51 ммоля, 64,0 мг). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали, разводили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток

К перемешиваемой суспензии 4-[5-(4фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2ил]-1-ацетилпиперидина (0,11 ммоля, 41,4 мг) в ΤΗΡ (1 мл) добавляли алюмогидрид лития (0,14 ммоля, 0,14 мл в 1М растворе ΤΗΡ) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили водой (0,1 мл), разводили этилацетатом (25 мл), суспензию фильтровали, фильтраты сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с диэтиловым эфиром для получения 25 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка. т.п .=242-244°С.

Ίΐ ΝΜΚ (СОС1₃) б 8,39 (б, 1=6,1 Гц, 2Н),

7,50-7,40 (т, 4Η), 7,18 (!, 1=8,8 Гц, 2Η), 3,18-3,05 (т, 2Η), 2,90-2,75 (т, 1Η), 2,51 (ф 1=7,3 Гц, 2Η), 2,25-1,85 (т, 6Н), 1,15 (!, 1=7,3 Гц, 3Н).

Результаты элементного анализа, рассчитанные для

Ο>₁Η₂₃Ν₄Ρ·0,20Η₂Ο·0,25ΕΐΟΆς: С 70,27, Н 6,81, Ν 14,90;

обнаружено: С 70,21, Н 6,73, Ν 14,83.

Пример 9. 4-[5-(3,4-Дихлорфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин.

С1

Стадия 9-А. 1-(3,4-дихлорфенил)-2-пиридин-4-ил-этан-1,2-диол.

К перемешиваемому раствору диизопропиламина (14,9 г, 19,4 мл, 148 ммолей) в тетрагидрофуране (500 мл), при -78°С добавляли по каплям н-бутил лития (59 мл, 2,5М раствора в тетрагидрофуране). Через десять минут добавляли по каплям раствор 4-пиридилкарбинола трет-бутилдиметилсилиловый эфир (30 г, 134 ммоля) в тетрагидрофуране (150 мл) и температуру повышали до -15°С. Раствор затем вновь охлаждали до -78°С и добавляли по каплям рас твор 3,4-дихлоробензальдегида (25,9 г, 134 ммоля) в тетрагидрофуране (150 мл). После нагревания раствора до -20°С его выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия (2 л). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 400 мл), объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в тетрагидрофуране (400 мл) и к этому раствору добавляли тетрабутиламмония фторид (148 мл, 1,0М раствора в тетрагидрофуране) по каплям. Через 10 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное масло хроматографировали на двуокиси кремния и элюировали 95:5 дихлорометан:метанол для получения соединения, поименованного в заголовке, в виде смеси диастереомерных диолов в виде пены (31,7 г), которое использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 9-В. 1-(3,4-Дихлорфенил)-2-пиридин-4-ил-этан-1,2-дион.

К перемешиваемому раствору метилсульфоксида (38,3 г, 35 мл, 490 ммолей) в дихлорметане (750 мл) при -78°С добавляли по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (77 г, 52 мл, 368 ммолей). Через 10 мин по каплям добавляли 1-(3,4-дихлорофенил)-2-пиридин-4-илэтан-1,2-диол (31,7 г, 112 ммолей) в дихлорметане (500 мл). Через дополнительные 10 мин добавляли по каплям триэтиламин (70 г, 96 мл, 690 ммолей) и реакционную смесь немедленно нагревали до 0°С и выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (300 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали с этилацетатом для получения диона в виде желтого твердого вещества (23 г).

¹Н ΝΜΡ (300 МГц, СЭС1₃) б 8,90 (бб, 1=3,7 и 2,9 Гц, 2Н), 8,09 (б, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,85-7,73 (т, 3Н), 7,63 (б, 1=8,3 Гц, 1Н).

Стадия 9-С. 4-[5-(3,4-Дихлорфенил)-4пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты бензиловый эфир.

1-(3,4-Дихлорфенил)-2-пиридин-4-ил-этан1,2-дион (2,8 г, 10 ммолей), 4-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты бензиловый эфир (2,47 г, 10 ммолей) и аммония ацетат (7,7 г, 100 ммолей) растворяли в уксусной кислоте (65 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч и давали остыть до температуры окружающей среды. Реакционную смесь выливали на смесь гидроксида аммония (100 мл) и льда. Этот водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл) и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло хроматогра фировали на силикагеле, элюируя смесью 97:3 дихлорметан:метанол для получения имидазола в виде пены (2,3 г).

¹Н ΝΜΡ (300 МГц, СЭ₃ОЭ) б 8,45 (б, 1=5,9 Гц, 2Н), 7,61 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,53 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,44 (б, 1=4,6 Гц, 2Н), 7,40-7,26 (т, 8Н), 5,15 (8, 2Н), 4,29 (б, 1=13,6 Гц, 2Н), 3,10-2,91 (т, 4Н), 2,08-19,5 (т, 2Н), 1,91-1,73 (т, 2Н).

Стадия 9-Ό. 4-[5-(3,4-Дихлорфенил)-4пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин.

4-[5-(3,4-Дихлорфенил)-4-пиридин-4-ил1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты бензиловый эфир (3,8 г, 7,5 ммоля), растворенный в бромоводороде (30 вес.%) в уксусной кислоте (20 мл), нагревали до 80°С в течение 1 ч, после чего реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Осадок затем растворяли в соляной кислоте (100 мл, 1Ν) и экстрагировали этилацетатом 100 мл). Водный слой затем защелачивали гидроокисью натрия (35 мл, 3Ν) и забуферивали насыщенным водным бикарбонатом натрия (300 мл). Водный слой экстрагировали хлороформом (5 х 200 мл) и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, Полученную пену кристаллизовали из этилацетат/гексана для получения свободного амина (2,2 г).

¹Н ΝΜΡ (300 МГц, СЭ₃ОЭ) б 8,49-8,43 (т, 2Н), 7,63 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,55 (б, 1=8,4 Гц, 1Н),

7,49-7,43 (т, 2Н), 7,33 (бб, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 3,22-3,12 (т, 2Н), 2,98 (й, 1=11,9, 3,8 Гц, 1Н), 2,76 (б!, 1=11,9, 2,5 Гц, 2Н), 2,06-1,95 (т, 2Н), 1,91-1,75 (т,2Н), т.п .=232-234°С.

Результаты элементного анализа, рассчитанные для С19Н₁₈N₄С1₂·0,95Н₂О·0,15ΕΐОΑс: С 58,33, Н 5,27, Ν 13,88; обнаружено: С 58,23, Н 4,95, Ν 13,83.

Пример 10. 4-[5-(3,4-Дихлорфенил)-4пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]-1-метилпиперидин.

К перемешиваемому раствору 4-[5-(3,4дихлорфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2ил] пиперидин-1-карбоновой кислоты бензилового эфира (0,75 г, 1,5 ммоля) (из описанной выше стадии 9-С) в тетрагидрофуране (20 мл) под аргоном добавляли по каплям алюмогидрид лития (4,5 мл 1М раствора в тетрагидрофуране), после чего раствор нагревали с обратным холодильником. Через 30 мин реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды и медленно добавляли воду (5 мл). Добавляли этилацетат (10 мл), смесь фильтровали под вакуумом через бумажный фильтр для удаления солей алюминия, растворяли в насыщенном водном бикарбонате натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 75 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения твердого вещества, которое перекристаллизовывали из этилацетат/гексана, для получения белого твердого продукта (280 мг).

¹Н NМК (300 МГц, СО₃ОП) б 8,48-8,43 (т, 2Н), 7,61 (б, 6=1,9 Гц, 1Н), 7,55 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,48-7,43 (т, 2Н), 7,32 (бб, 1=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 3,06-2,97 (т, 2Н), 2,84 (ΐΐ, 1=11,9, 3,9 Гц, 1Н), 2,34 (8, 3Н), 2,19 (6ϊ, 1=11,9, 2,5 Гц, 2Н), 2,091,84 (т, 4Н). т.п.=239-241°С.

Результаты элементного анализа, рассчитанные для С₂₀Н₂₀^С1₂-0,60Н₂О: С 60,34, Н 5,37, Ν 14,07; обнаружено: С 60,32, Н 5,18, Ν 13,83.

Пример 11. 2-(4-{4-[5-(3,4-Дихлорфенил)4-пиперидин-ил-1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин1 -ил}-бутил)-изоиндол- 1 ,3-дион.

С1

К перемешиваемому раствору 4-[5-(3,4дихлорфенил)-4-пиридин-4-ил-1 Н-имидазол-2ил]-пиперидин (90 мг, 0,24 ммоля) в ацетонитриле (3 мл) добавляли №(5-бромфенил) фталимид (82 мг, 0,28 ммоля) и бикарбонат натрия (101 мг, 1,2 ммоля) и суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли (40 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографировали на силикагеле, используя для элюции смесь 97:3 хлороформ (насыщенный аммонием):метанол и затем кристаллизовали из этилацетат/гексана (45 мг). т.п.=1 99202°С.

¹Н NМК (300 МГц, СО₃ОП) б 8,49-8,42 (т, 2Н), 7,89-7,76 (т, 4Н), 7,62 (б, 1=1,9 Гц, 1Н),

7,54 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,32 (бб, 1=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 3,73 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,08 (б, 1=11,7 Гц, 2н), 2,84 (ΐΐ, 1=12,1, 3,9 Гц, 1Н), 2,47 (арр ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,20-2,09 (т, 2Н), 2,07-1,82 (т, 4Н),

I, 78-1,53 (т, 4Н).

Результаты элементного анализа, рассчитанные для С₃₁Н₂₉^О₂С1₂-0,35Н₂О: С 64,11, Н

5,15, N 12,06; обнаружено: С 64,15, Н 5,10, Ν

II, 86.

Примеры 12, 13 и 14 были выполнены, используя такую же процедуру, что и описано выше для примера 11.

Пример 12. 2-(5-{4-[5-(3,4-Дихлорфенил)4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1ил }-пентил)изоиндол-1,3-дион.

С1

Т.п.=129-134°С.

¹Н NМК (300 МГц, СО₃ОП) б 8,49-8,43 (т, 2Н), 7,89-7,75 (т, 4Н), 7,62 (б, 1=2,0 Гц, 1Н),

7,54 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,32 (бб, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 3,69 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,25 (б, 1=11,9 Гц, 2Н), 2,92 (ΐΐ, 1=12,1, 3,9 Гц, 1Н), 2,59 (арр ΐ, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,46-2,31 (т, 2Н), 2,16-1,89 (т, 4Н),

I, 79-1,61 (т, 4Н), 1,45-1,32 (т, 2Н).

Результаты элементного анализа, рассчитанные для С₃₂Н₃МО₂С1₂-1,50Н₂О: С 62,44, Н 5,57, Ν 11,38; обнаружено: С 62,40, Н 5,22, Ν

II, 31.

Пример 13. 2-(6-{4-[5-(3,4-Дихлорфенил)4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1ил } -гексил)изоиндол-1,3-дион.

Тп.=129-134°С.

¹Н NМК (300 МГц, СО3ОП) б 8,48-8,43 (т, 2Н), 7,89-7,75 (т, 4Н), 7,62 (б, 1=1,9 Гц, 1Н),

7,54 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,32 (бб, 1=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 3,70 (ΐ, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,26 (б, 1=11,7 Гц, 2Н), 2,92 (ΐΐ, 1=12,1, 3,9 Гц, 1Н), 2,59 (арр ΐ, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,46-2,31 (т, 2Н), 2,17-1,88 (т, 4Н), 1,80-1,49 (т, 6Н), 1,45-1,32 (т, 2Н).

Результаты элементного анализа, рассчитанные для С₃₃Н_3;3№₅О₂С1₂-0,25Н₂О-0,50СН₂С1₂: С 61,95, Н 5,35, N 10,78; обнаружено: С 61,97, Н 5,35, Ν 10,81.

Пример 14. 4-[5-(3,4-Дихлорфенил)-4пиридин-4-ил- 1Н-имидазол-2-ил] -1 бензилпиперидин.

С1

Т.п=192-195°С.

¹Н NМК (300 МГц, СО₃ОП) б 8,48-8,42 (т, 2Н), 7,62 (б, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,54 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,47-7,42 (т, 2Н), 7,39-7,25 (т, 6Н), 3,61 (8, 2н), 3,06 (б, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,85 (ΐΐ, 1=11,9, 3,9 Гц, 1Н), 2,28-2,15 (т, 2Н), 2,07-1,85 (т, 4Н).

Результаты элементного анализа, рассчитанные для С₂₆Н₂₄Н₄С1₂-0,35Н₂О: С 66,49, Н 5,30, N 11,93; обнаружено: С 66,45, Н 5,22, N 12,01.

Пример 15. 2-(5-{4-[5-(3,4-Дихлорфенил)4-пиридин-4-ил-1 -Н-имидазол-2-ил] -пиперидин1 -ил}-пентил)-2,3-дигидро-изоиндол-1 -ОН дитрифторуксусной кислоты соль.

К перемешиваемому раствору 2-(5-{4-[5(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -ил}-пентил)-изоиндол1,3-диона (200 мг, 0,34 ммоля) (пример 14, смотри выше) в уксусной кислоте (3 мл) добавляли порошок цинка (65 мг) и смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч, и затем давали остыть до температуры окружающей среды. Смесь защелачивали до рН 9 водной гидроокись натрия и экстрагировали хлороформом (3 х 75 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло хроматографировали на силикагеле, используя для элюции смесь 90:10 дихлорметан: метанол для получения твердого вещества, которое дополнительно очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС) и лиофилизировали для получения трифторуксусной соли (25 мг).

' Н ΝΜΚ (300 МГц, СО₃ОЭ) й 8,60 (й, 1=7,1 Гц, 2Н), 8,04 (й, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,80-7,42 (т, 7Н), 3,80-3,63 (т, 4Н), 3,55-3,48 (т, 1Н), 2,48-2,05 (т, 4Н), 1,95-1,72 (т, 4Н), 1,50-1,38 (2Н).

Результаты элементного анализа, рассчитанные для С₃₂Н₃₃№ОС1₂-4,05ТГЛ-0,40Н₂О: С

46,15, Н 3,66, N 6,71; обнаружено: С 46,15, Н 3,67, N 6,86.

Пример 16. 4-(4-{4-[5-(3,4-Дихлорфенил)4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1ил} -этил)пиридин.

С1

К перемешиваемому раствору 4-[5-(3,4дихлорфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2ил]-пиперидину (пример 11, смотри выше) (250 мг, 0,67 ммоля) в метаноле (6 мл) добавляли 4винилпиридин (82 мг, 0,28 ммолей) и бикарбонат натрия (101 мг, 1,2 ммоля) и суспензию нагревали до 55°С в течение 18 ч. Суспензии давали остыть до температуры окружающей среды, выливали в воду (100 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (80 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя для элюции смесь 95:5 дихлорметан:метанол и затем кристаллизовали из этилацетат/гексана (150 мг).

Т.п.= 189-190°С.

' Н ХМК. (300 МГц, СП₃ОП) й 8,45 (й, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,42 (й, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,62 (й, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,54 (й, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,45 (й, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,38-7,31 (т, 3Н), 3,16 (й, 1=11,7 Гц, 2Н), 2,962,81 (т, 3Н), 2,77-2,67 (т, 2Н), 2,10-1,88 (т, 4Н).

Результаты элементного анализа, рассчитанные для С₂₆Н₂₅№С1₂-0,50Н₂О: С 64,07, Н 5,38, N 14,37; обнаружено: С 64,04, Н 5,16, N 14,19.

Пример 17. 2-(5-{4-[5-(3,4-Дихлорфенил)4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин1ил}пентил)-1,1 -диоксобензо [Ό]изотиазол-3 ОН.

Ν-ЗОг

С1

К перемешиваемому раствору 4-[5-(3,4дихлорфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2ил]-пиперидину (200 мг, 0,54 ммоля) (пример 11, смотри выше) в ^Ы-диметилформамиде (2 мл) добавляли №(5-бромопентил)-1,1-диоксобензо[й]изотиазол-3-он (213 мг, 0,65 ммоля) и триэтиламин (137 мг, 0,19 мл, 1,35 ммоля). После 6 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (125 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя для элюции смесь 95:5 дихлорметан:метанол, что давало пенистое вещество (200 мг).

' Н ММК (300 МГц, СП₃ОП) й 8,46 (й, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,11-8,03 (т, 2Н), 8,01-7,89 (т, 2Н), 7,63 (й, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,54 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,46 (й, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,33 (йй, 1=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 3,80 (1, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,19 (й, 1=11,8 Гц, 2Н), 2,90 (11, 1=10,9, 3,9 Гц, 1Н), 2,54 (арр 1, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,12-1,82 (т, 6Н), 1,74-1,60 (т, 2Н), 1,541,40 (т, 2Н).

Результаты анализа, рассчитанные для С₃₁Н₃₁^О₃С1₂8-0,90Н₂О: С 58,11, Н 5,16, N 10,93; обнаружено: С 58,10, Н 4,88, N 10,87.

Пример 18 осуществляется точно так же, как описано в примере 17.

Пример 18. 2-(4-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)4-пиридин-4 -ил- 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидин1 -ил}бутил)-1,1 -диоксобензолЩ] изотиазол-3 ОН.

О

С1 ¹Н ΜΜΚ (300 МГц, СП₃ОП) б 8,45 (б, 1=6,1 Гц, 2Н), 8,11-8,03 (т, 2Н), 8,01-7,89 (т, 2Н), 7,63 (б, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,54 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,46 (б, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,33 (бб, 1=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 3,83 (1, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,15 (б, 1=11,9 Гц, 2Н),

2,87 (11, 1=10,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,54 (арр 1, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,29-2,16 (т, 6Н), 1,76-1,63 (т, 2Н).

Результаты элементного анализа, рассчитанные для С₃₀Н₂₉К₅О₃С1₂8-1,70Н₂О: С 56,20, Н 5,09, К 10,92; обнаружено: С 56,22, Н 4,75, К 10,88.

Пример 19. 4-[5-(3-Гидроксифенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]-1-метилпиперидин.

Стадия 19-А. 1-(3-Метоксифенил)-2-пиридин-4-илэтан-1,2-диол.

К перемешиваемому раствору диизопропиламина (4,5 г, 5,8 мл, 44 ммоля) в тетрагидрофуране (170 мл) при -78°С добавляли по каплям н-бутиллитий (17,7 мл 2,5М раствор в тетрагидрофуране). Через 10 мин по каплям добавляли раствор 4-пиридилкарбинола третбутилдиметилсилиловый эфир (9,0 г, 40 ммолей) в тетрагидрофуране (35 мл) и температуре давали подняться до -15°С. Раствор вновь охлаждали до -78°С и к нему добавляли по каплям раствор 3-анисальдегида (5,5 г, 4,9 мл, 40 ммолей) в тетрагидрофуране (35 мл). Раствору давали нагреться до -20°С и выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (300 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в тетрагидрофуране (120 мл) и к этому раствору добавляли по каплям тетрабутиламмония фторид (48 мл, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране). Через 10 мин реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное масло хроматографировали на силикагеле используя для элюирования 97:3 этилацетат:метанол для получения смеси диастерео мерных диолов в виде пены (8,5 г), которую использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 19-В. 1-(3-Метоксифенил)-2-пиридин-4-илэтан-1,2-дион.

К перемешиваемому раствору метилсульфоксида (11,8 г, 10,7 мл, 150 ммолей) в дихлорметане (150 мл) при -78°С добавляли по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (23,7 г, 16 мл, 113 ммолей). Через 10 мин по каплям добавляли 1-(3-метоксифенил)-2-пиридин-4-илэтан-

1.2- диол (8,5 г, 34 ммолей) в дихлорметане (60 мл). Через дополнительные 10 мин добавляли по каплям триэтиламин (21,3 г, 29,4 мл, 211 ммолей) и реакционную смесь немедленно нагревали до 0°С и выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (300 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл) и органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло хроматографировали на силикагеле, используя для элюции смесь 1:3 этилацетат:гексан для получения диона в виде желтого твердого вещества (5,1 г).

¹Н ΜΜΚ (300 МГц, СПС1₃) б 8,88 (бб, 1=4,4 и 2,5 Гц, 2Н), 7,77 (бб, 1=4,4 и 2,5 Гц, 2Н), 7,567,51 (т, 1Н), 7,50-7,39 (т, 2Н), 7,22-7,19 (т, 1Н), 3,85 (8, 3Н).

Стадия 19-С. 4-[5-(3-Метоксифенил)-4пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

1-(3-метоксифенил)-2-пиридин-4-илэтан-

1.2- дион (1,93 г, 8,0 ммолей), 4-формилпиперидин-1 -карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,7 г, 8,0 ммолей) и аммония ацетат (6,2 г, 80 ммолей) растворяли в уксусной кислоте (20 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего давали остыть до температуры окружающей среды. Реакционную смесь выливали на смесь гидроксида аммония (50 мл) и льда, экстрагировали этилацетатом (3 х 125 мл) и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло хроматографировали на силикагеле, элюируя этилацетатом для получения имидазола в виде пены (1,2 г), которую использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 19-Ό. 4-[5-(3-Гидроксифенил)-4пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]-1-метилпиперидин.

К перемешиваемому раствору 4-[5-(3метоксифенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты третбутилового эфира (250 мг, 0,58 ммоля) в тетрагидрофуране (7 мл) под аргоном добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,7 мл 1М раствора в тетрагидрофуране), после чего раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды и медленно добавляли воду (3 мл). Добавляли этилацетат (5 мл), смесь фильтровали под вакуумом через бумажный фильтр для удаления солей алюминия. Фильтрат разводили водным бикарбонатом натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения твердого вещества (150 мг). Это твердое вещество растворяли в бромистом водороде в уксусной кислоте (30 весовых процентов, 5 мл) и смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч. После того, как раствору давали остыть до температуры окружающей среды, его защелачивали водным раствором гидроокиси натрия, забуференным водным раствором бикарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом (6 х 50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с этилацетатом для получения твердого вещества (40 мг).

Ή ХМК (300 МГц, СЭ_;ОЭ) б 8,38 (б, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,49 (б, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,24 (1, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,91-6,79 (т, 3Н), 3,03 (б, 1=11,7 Гц, 2Н), 2,84 (11, 1=11,7, 4,0 Гц, 1Н), 2,35 (8, 3Н), 2,21 (б1, 1=11,7, 2,5 Гц, 2Н), 2,08-1,85 (т, 4Н).

Результаты элементного анализа, рассчитанные для С₂₀Н₂₂Н₄О-0,35Н₂О-0,70Е1ОАс: С 68,06, Н 7,09, Ν 13,92; обнаружено: С 67,99, Н 6,89, Ν 13,92.

Пример 20. 3-[5-(4-Фторфенил)-4пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин.

Через перемешиваемый раствор 3-[5-(4фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира в метаноле (30 мл) пропускали газообразный хлористый водород в течение 0,5 ч. Реакционную смесь затем упаривали при пониженном давлении для получения 1,6 г бледножелтого пенистого продукта. 0,2 г этой пены разводили насыщенным бикарбонатом натрия (20 мл) и экстрагировали 1% МеОН:СН₂С1₂ (3 х 50 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром для получения 92 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде светложелтого порошка. т.п.=252-254°С.

Ή ХМК (СЭ_;ОЭ) б 8,79 (б, 1=6,8 Гц, 2Н), 8,17 (б, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,72-7,62 (т, 2Н), 7,35 (1, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,85-3,42 (т, 4Н), 3,25-3,12 (т, 1Н), 2,42-2,30 (т, 1Н), 2,24-1,90 (т, 3Н).

Результаты элементного анализа, рассчитанные для С19Н₁₉МГ-0,25Н₂О-0,15Е1₂О: С 66,65,

Н 6,26, N 16,58; обнаружено: С 69,56, Н 6,02, Ν 16,58.

Пример 21. 3-[5-(4-Фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]-1-метилпиперидин.

К перемешиваемому раствору 3-[5-(4фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (200 мг) в ТНР (2 мл) добавляли алюмогидрид лития (1,14 ммоля, 1,14 мл 1М раствора в ТНР) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакцию гасили водой (2,0 мл), разводили этилацетатом (25 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (2 х 30 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении; остаток кристаллизовали из диэтилового эфира для получения 60 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде почти белого порошка. т.п .= 195-197°С ' Н Х'МК ((1)1)1)) б 8,39 (б, 1=5,9 Гц, 2Н),

7,50-7,40 (т, 4Н), 7,17 (1, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,15-3,04 (т, 2Н), 2,85-2,96 (т, 1Н), 2,35 (8, 3Н), 2,18-2,00 (т, 2Н), 1,90-1,55 (т, 4Н).

Результаты элементного анализа, рассчитанные для С₂₄Η₂7N₄Ο₂Ε·0,15Η₂Ο: С 70,84, Н 6,33, Ν 16,52; обнаружено: С 70,93, Н 6,49, Ν

16,15.

Пример 22. 4-[5-(4-Фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]-1,4-диметилпипе-

Стадия 22-А. Ν-трет-бутоксикарбонилизонипекотиновой кислоты этиловый эфир.

К перемешиваемому раствору изонипекотиновой кислоты этилового эфира (31,8 ммоля, 5 г) в ТНР (50 мл) добавляли ди-третбутилдикарбонат (31,8 ммоля, 6,94 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разводили этилацетатом (300 мл) и промывали 10% КН§О₄ (200 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения 9,09 г соединения, поименованного в заголовке, в виде светло-желтого масла.

'|| ΝΜΠ (СОС1₃) б 4,13 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 4,08-3,95 (т, 2Н), 2,90-2,75 (т, 2Н), 2,48-2,35 (т, 1Н), 1,95-1,70 (т, 2Н), 1,70-1,55 (т, 2Н), 1,52 (8, 9Н), 1,25 (1, 1=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 22-В. Ы-трет-бутоксикарбонил-4метилизонипекотиновой кислоты этиловый эфир.

К перемешиваемому раствору диизопропиламина (20,0 ммоля, 2,02 г) в ТНГ (50 мл), охлажденному до -78°С добавляли н-бутиллитий (21,7 ммоля, 8,68 мл 2,5М раствора в гексане). Затем по каплям добавляли Ν-третбутоксикарбонил-изонипекотиновой кислоты этиловый эфир (16,7 ммоля, 4,5 г), после чего добавляли йодистый метил (16,7 ммоля, 2,37 г) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь затем разводили этилацетатом (500 мл) и промывали водой (1 х 200 мл), 10% КН§0₄ (200 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения 4,76 г соединения, поименованного в заголовке, в виде светло-желтого масла.

'|| ΝΜΚ. (СПС1₃) б 4,13 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 3,85-3,65 (т, 2Н), 3,05-2,88 (т, 2Н), 2,10-1,95 (т, 1Н), 1,50-1,10 (т, 19Н).

Стадия 22-С. №трет-бутоксикарбонил-4метилизонипекотиновая кислота.

К перемешиваемому раствору Ν-третбутоксикарбонил-4-метилизонипекотиновой кислоты этилового эфира (17,4 ммоля, 4,73 г) в ТНГ (50 мл) и этаноле (50 мл) добавляли 50% №0Н (50 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разводили 10% КН§0₄ (600 мл) и концентрированной Н₂§0₄ (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 250 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (500 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с диэтиловым эфиром:гексаном и фильтровали для получения 1,12 г оранжевого твердого вещества. Фильтраты упаривали для получения 2,71 г соединения, поименованного в заголовке, в виде оранжевого твердого вещества.

'|| ΝΜΚ. (СПС1₃) б 3,85-3,65 (т, 2Н), 3,05-

2,88 (т, 2Н), 2,10-1,95 (т, 2Н), 1,50-1,30 (т, 3Н), 1,45 (8, 9Н), 1,27 (8, 3Н).

Стадия 22-Ό. ТОтрет-бутоксикарбонил-4метил-4-пиперидин-№метокси-№метил карбоксамид.

К перемешиваемому раствору Ν-третбутоксикарбонил-4-метил-4-пиперидин карбоновой кислоты (4,6 ммоля, 1,12 г) в СН₂С1₂ (15 мл) добавляли хлористый тионил (5,0 ммоля, 0,60 г) и пиридин (0,1 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем упаривали при пониженном давлении и остаток в метиленхлориде (20 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорида (5,0 ммоля, 0,49 г). Затем добавляли триэтиламин (10,1 ммоля, 0,49 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температу ре в течение 1 ч. Смесь затем разводили метиленхлоридом (100 мл), промывали 10% КН§0₄ (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения 1,05 г соединения, поименованного в заголовке, в виде оранжевого масла, использовавшегося без дальнейшей очистки.

Стадия 22-Е. №трет-бутоксикарбонил-4метил-4-пиперидина карбоксальдегид.

К перемешиваемому раствору Ν-третбуто ксикарбонил-4 -метил-4 -пиперидин-Ν метокси-Ы-метилкарбоксамида (1,1 ммоля, 0,31 г) в ТНГ (5,0 мл) добавляли алюмогидрид лития (1,1 ммоля, 1,1 мл 1М раствора в ТНГ) и реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили водой (0,5 мл), разводили этилацетатом (50 мл), фильтровали и фильтраты промывали 10% КН§0₄ (50 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения 0,15 г соединения, поименованного в заголовке, в виде бесцветного масла.

'|| ΝΜΚ. (СПС1₃) б 3,70-3,50 (т, 2Н), 3,203,00 (т, 2Н), 2,95-2,80 (т, 2Н), 1,45-1,20 (т, 3Н), 1,41 (8,9Н), 1,04 (8, 3Н).

Стадия 22-Г. 4-[5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4 -ил- 1Н-имидазол-2-ил]-4 -метилпиперидин-1карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.

К перемешиваемому раствору 1-(4фторфенил)-2-гидрокси-2-пиридин-4-илэтанона трет-бутилдиметилсилилового эфира (2,0 ммоля, 0,65 г) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли N-трет-бутоксикарбонил-4-метил-4-пиперидинкарбоксальдегид (2,2 ммоля, 0,5 г), ацетат аммония (20,0 ммолей, 1,54 г) и ацетат меди (4,0 ммоля, 0,73 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1ч. Реакционную смесь затем выливали в охлажденную на ледяной бане 30% водную гидроокись аммония (200 мл), перемешивали в течение 0,5 ч, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 200 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, после чего упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя 2% Ме0Н:СН₂С1₂. Собирали фракции, содержащие продукт, и упаривали при пониженном давлении для получения 0,12 г соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка. т.п.=157-160°С.

'|| ΝΜΚ. (С1)_;01)) б 8,40 (8, 2Н), 7,55-7,40 (т, 4Н), 7,25-7,10 (т 2Н), 3,80-3,68 (т, 2Н), 2,40-2,25 (т, 2Н), 1,75-1,55 (т, 2Н), 1,46 (8, 9Н), 1,39 (8, 3Н).

Стадия 22-С. 4-[5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]-1,4-диметилпиперидин.

К перемешиваемому раствору 4-[5-(4фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2ил]-4-метилпиперидин-1 -карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (0,14 ммоля, 60 мг) в ΤΗΕ (2 мл) добавляли алюмогидрид лития (0,56 ммоля, 0,56 мл 1М раствора). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждали, разводили этилацетатом (20 мл) и реакцию гасили водой (0,5 мл). Суспензию фильтровали и фильтраты промывали водой (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали для получения 20 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде белого порошка. т.п.=227-229°С.

Ή \\1К (СИзОИ) б 8,39 (б, 1=6,1 Гц, 2Н),

7,50-7,40 (т, 4Н), 7,18 (!, 1=8,8 Гц, 2Н), 2,75-2,62 (т, 2Н), 2,46-2,30 (т, 5Н), 2,26 (к, 3Н), 1,90-1,75 (т, 2Н), 1,36 (к, 3Н).

Результаты элементного анализа, рассчитанные для С₂1Н₂₃№₍Е-0,45Н₂О-0,10Е!₂О: С 70,24, Н 6,86, N 15,31; обнаружено: С 70,14, Н 6,49, N 15,17.

Ппример 23. 4-Бензил-4-[(4-фторфенил)-5пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин.

Через перемешиваемый раствор 4-бензил4-[(4-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-имидазол2-ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты третбутилового эфира в этилацетате (10 мл) и метаноле (2 мл) пропускали газообразный НС1 в течение 1,25 ч. Раствор затем упаривали при пониженном давлении и остаток собирали насыщенным бикарбонатом натрия (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл), органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на двуокиси кремния, используя для элюции 5% МеОН:СНС1₃ насыщенный аммонием. Чистые фракции собирали и упаривали. Остаток упаривали из СН2С12: гексана для получения 75 мг соединения, поименованного в заголовке, в виде не совсем белой пены.

Ή МИК (СИС1₃) б 8,38 (б, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,45-7,30 (т, 4Н), 7,24-7,10 (т, 6Н), 6,80-6,70 (т, 2Н), 3,05-2,95 (т, 4Н), 2,72-2,60 (т, 2Н),

2,50-2,35 (т, 2Н), 1,85-1,72 (т, 2Н). Результаты элементного анализа, рассчитанные для С₂₆Н₂₅^Е-0, 65Н₂О-0,25гексан: С 74,10, Н 6,74, N 12,57; обнаружено: С 74,05, Н 6,52, N 12,48.

Пример 24. 2-Амино-1-{5-[4-(3,4-дихлорфенил)-4 -пиридин-4 -ил- 1Н -имидазол-2 -ил] пиперидин-1 -ил }-этанон дигидрохлорид.

К перемешиваемому раствору 4-[5-(3,4дихлорфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2ил]-пиперидина (200 мг, 0,54 ммоля) в диметилформииде (1 мл) добавляли №(третбутоксикарбонил)-глицин (113 мг, 0,59 ммоля), 1-этил-3-(3-диметиламино-пропил)-карбодиимида гидрохлорид (113 мг, 0,59 ммоля) и 1гидроксибензотриазолгидрат (80 мг, 0,59 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия (125 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 97:3 дихлорметан: метанол. Полученную пену растворяли в этилацетате (25 мл), охлаждали до 0°С и через раствор пропускали хлористый водород в течение 30 мин. Дигидрохлорид продукта осаждали из раствора и фильтровали для получения желтого твердого продукта (150 мг). т.п.=208214°С.

' Н МИК (300 МГц, СИ₃ОИ) б 8,81 (б, 1=6,8 Гц, 2Н), 8,13 (б, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,85 (б, 6=1,9 Гц, 1Н), 7,74 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,51 (бб, 1=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 4,68 (б, 1=10,9 Гц, 1Н), 4,14-3,98 (т, 3Н), 3,50-3,30 (т, 2Н), 3,01-2,88 (т, 2Н), 2,30-

1,88 (т, 4Н).

Результаты элементного анализа, рассчитанные для С₂₁Н₂у₅ОС1₂-2НС1-2,55Н₂О0,25ЕЮАс: С 46,26, Н 5,31, N 12,26; обнаружено: С 46,25, Н 5,00, N 12,27.

Пример 25. 3-[5-(4-Фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Н-имидазол-2-ил]-1-ацетилпиперидин.

К перемешиваемому раствору 3-[5-(4фторфенил)-4-пиридин-4 -ил-1Н -имидазол-2 -ил] пиперидин дигидрохлорида (0,76 ммоля, 0,3 г) в ВНЕ (5,0 мл) добавляли триэтиламин (3,3 ммоля, 0,33 г) и ацетилхлорид (2,3 ммоля, 0,18 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разводили 10% КН8О₄ (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на двуокиси кремния с исполь зованием для элюции 3% МеОН:СН₂С1₂. Очищенные фракции собирали и упаривали при пониженном давлении. Полученную пленку выпаривали из СН₂С1₂:гексан для получения 0,2 г соединения, поименованного в заголовке, в виде белой пены. Результаты элементного анализа, рассчитанные для ^ιΗ₂₁Ν₄ΘΡ·0,75Η₂Θ· 0,25 гексан: С 67,65, Н 6,56, N 14,02; обнаружено: С 67,72, Н 6,30, N 13,91.

Пример 26. 4-[1-Пропил-5-пиридин-4-ил-4(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пи-

Стадия 26-А. 1-Пиридин-4-ил-2-(3-трифторметилфенил)этанон.

К перемешиваемому раствору 4,4(диметоксиметил)-пиридина (0,131 моля, 20,1 г) |8Не1бгаке 8уп111. Соттип. 23, 1967 (1993)] в ΤΗΡ, охлажденному до -78°С под аргоном, добавляли по каплям н-бутиллития (0,139 моля, 55,1 мл 2,5М раствора в гексане) и реакцию проводили в течение 10 мин до добавления по каплям 3-трифторметилбензила хлорид (0,134 моля, 26,0 г). Реакционную смесь перемешивали 20 мин при -78°С, разводили насыщенным водным бикарбонатом натрия (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 250 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 96% муравьиной кислоте (80 мл), растворенной в воде (20 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и летучие соединения удаляли при пониженном давлении. Полученное коричневое масло защелачивали до рН 7 водным ΝαΟΗ (водн.), затем до рН 10 насыщенным карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на двуокиси кремния и элюировали градиентом 20%-65% этилацетат:гексан. Чистые фракции объединяли для получения 24,43 г коричневого масла.

Ή ΝΜΒ (СПС1₃) б 8,84 (бб, 1=4,4 Гц, 1,7 Гц, 2Н), 7,78 (бб, 1=4,4 Гц, 1,7 Гц, 2Н), 7,58-7,42 (т, 4Н), 4,36 (к, 2Н).

Стадия 26-В. 1-(Пиридин-4-ил)-2-[3-(трифторметил)фенил]-этан-1,2-дион-2-оксим.

К перемешиваемому раствору 1-(пиридин4-ил)-2-[3-(трифторметил)фенилэтанона (92 ммоля, 24,43 г) в смеси с уксусной кислотой (80 мл) и водой (8 мл) добавляли при 0°С раствор нитрита натрия (138 ммоля, 9,53 г) в воде (8 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С 10 мин. Образовавшийся преципитат отделяли фильтрацией под вакуумом и промывали водой (50 мл), затем высушивали в вакууме для получения 24,43 г (90%) бледно-желтого твердого вещества. ¹Н ΝΜΒ выявил смесь изомеров оксима. Синглет при б 4,36 из продукта стадии 1 больше не присутствует.

Стадия 26-С. 4-[1-Пропил-5-пиридин-4-ил4-(3-трифторметилфенил)- 1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты бензиловый эфир.

К перемешиваемому раствору 1-(пиридин4-ил)-2-[3 -(трифторметил)фенил]этан-1,2-дион2-оксима (83 ммоля, 24,43 г) и 1бензилоксикарбонил-пиперидин-4-карбоксальдегида [Ат1С1 е! а1 Еиг. 1. Меб. СНет. 26, 625631 (1991)] (108 ммолей, 26,7 г) в уксусной кислоте (300 мл) добавляли по каплям при температуре окружающей среды пропиламин (1,24 ммоля, 73,6 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, давали остыть до температуры окружающей среды и защелачивали до рН 8 концентрированной гидроокисью аммония на льду и экстрагировали этилацетатом (3 х 500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (100 мл) и обрабатывали раствором трихлорида титана (3 х 150 мл 10-20 весовых процента в 20-30% НС1) и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь защелачивали до рН 10 насыщенным карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом (4 х 300 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя градиентом 30%-60% этилацетат:гексан для получения желтого масла, которое рехроматографировали на двуокиси кремния элюируя градиентом 25%-50% этилацетат:гексан для получения 10,8 г светло-желтого масла.

¹Н ΝΜΒ (300 МГц, С1)С1_;) б 8,71 (бб, 1=4,4 Гц, 1,6 Гц, 2Н), 7,74 (к, 1Н), 7,44-7,24 (т, 10Н), 5,16 (к, 2Н), 4,41-4,30 (т, 2Н), 3,78 (бб, 1=7,9 Гц, 7,7 Гц, 2Н), 3,04-2,93 (т, 2Н), 2,87 (бббб, 1=11,1 Гц, 11,1 Гц, 3,8 Гц, 3,8 Гц, 1Н), 2,10-2,05 (т, 2Н), 1,93-1,90 (т, 2Н), 1,57-1,47 (т, 2Н), 0,80 (!, 1=7,5 Гц, 3Н).

Стадия 26-Ό. 4-[1-Пропил-5-пиридин-4-ил4-(3-трифторметилфенил)- 1Н-имидазол-2-ил] пиперидин.

Суспензию 4-[1-пропил-5-пиридин-4-ил-4(3-трифторметилфенил)- 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты бензилового эфира (7,8 ммолей, 4,3 г) в 3М соляной кислоте (70 мл) нагревали до 60°С в течение 3 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и промывали эфиром (2 х 50 мл), и органические фазы отбрасывали. Водный слой защелачивали водной гидроокисью натрия до рН 10 и экстрагировали дихлорметаном (3 х 100 мл) и этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои. сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на двуокиси кремния, элюируя градиентом от 95:5:0,5 до 90:10:1 смеси дихлорметан:метанол:гидроокись аммония для получения почти белой пены, которую перекристаллизовывали из 25% этилацетата в гексанах для получения соединения, поименованного в заголовке, в виде почти белого твердого вещества.

'И ΝΜΚ. (СЭС1₃) б 8,70 (бб, 1=4,4 Гц, 1,5 Гц, 2Н), 7,77 (8, 1Н), 7,44-7,38 (т, 2Н), 7,29-7,23 (т, 3Н), 3,78 (бб, 1=8,1 Гц, 7,6 Гц, 2Н), 3,30-3,26 (т, 2Н), 2,89-2,73 (т, 3Н), 2,01-1,88 (т, 4Н), 1,51 (секстет, 1=7,6 Гц, 2Н), 0,80 (1, 1=7,6 Гц, 3Н). Результаты элементного анализа, рассчитанные для С₂₃Н₂₅Г^₄-0,35Н₂О: С 65,65, Н 6,16, N 13,31; обнаружено: С 65,61, Н 6,08, N 13,42.

Пример 27. (§)-4-[5-(2-(1-Фенилэтиламино)-пиридин-4-ил)-1 -метил-4-(3 -трифторметилфенил)- 1Н -имидазол-2 -ил] пиперидин.

Стадия 27-А. 2-(2-Фторпиридин-4-ил)-1(3-трифторметилфенил)этанон.

К раствору диизопропиламина (17,69 мл, 0,135 моля) в ТНГ (200 мл) при -78°С под аргоном добавляли н-бутиллития (54,0 мл, 2,5М в гексане, 0,135 моля), и спустя 5 мин раствор 2фтор-4-метилпиридина (Ьапса81ег §уп1йе818 1пс.) (10 г, 0,090 моля) в ТНГ (20 мл). После перемешивания в течение 15 мин при -78° С добавляли раствор Ы-метокси-М-метил-3 -трифторметилбензамида (23,08 г, 0,099 моля) в ТНЕ (10 мл). После перемешивания в течение 5 мин реакционной смеси давали нагреться до О°С и реакцию гасили выливанием в воду (400 мл) и этилацетат (400 мл). Слои разделяли и водный слой промывали этилацетатом (200 мл). Этилацетатные экстракты объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до масла, которое хроматографировали на силикагеле с использованием 20% этилацетата в гексане для получения 21,6 г соединения, поименованного в заголовке.

ΝΜΚ. (300 МГц, СЭС1₃) б: 8,25 (1Н, 8); 8,20 (1Н, б, 1=5,1 Гц); 8,18 (1Н, б, 1=9,3 Гц); 7,88 (1Н, б, 1=7,8 Гц); 7,67 (1Н, 1, 1=7,8 Гц); 7,09 (1Н, б, 1=5,1 Гц); 6,86 (1Н, 8); 4,37 (2Н, 8).

Стадия 27-В. 1-(2-Фторпиридин-4-ил)-2-(3трифторметилфенил)-этан-1,2-диона-1-оксим.

К смеси 2-(2-фторпиридин-4-ил)-1-(3-трифторметилфенил)-этанона (10,80 г 0,038 моля) в этаноле (200 мл) при -1О°С под аргоном добав ляли трет-бутилнитрит (5,0 мл, 0,042 моля) с последующим добавлением по каплям соляной кислоты (12,2 мл, 2,5М в этаноле, 0,031 моля) поддерживая температуру ниже -5°С. После окончания добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разводили водой (100 мл), защелачивали насыщенным бикарбонатом натрия (200 мл). Эту смесь затем экстрагировали этилацетатом (1 х 600 мл, 2 х 300 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (300 мл), насыщенным раствором соли (300 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до масла (11,4 г).

'И ΝΜΚ. (300 МГц, СЭС1₃) б: 8,31 (1Н, 8); 8,29 (1Н, б, 1=5,31 Гц); 8,24 (1Н, б, 1=7,8 Гц); 7,92 (1Н, б, 1=8,1 Гц); 7,71 (1Н, 1, 1=7,8 Гц); 7,40 (1Н, б, 1=5,1 Гц); 7,23 (1Н, 8).

Стадия 27-С. 4-[1-Гидрокси-5-(2-фторпиридин-4-ил)-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

К смеси 1-(2-фторпиридин-4-ил)-2-(3трифторметилфенил)-этан-1,2-диона-1-оксима (11,4 г, 0,037 моля) и Ν-бензилоксикарбонилпиперидин-4 -карбоксальдегида [Атк1 е1 а1 Еиг. 1. Меб. Сйет. 26, 625-631 (1991)] (9,93 г, 0,040 моля) в уксусной кислоте (250 мл) добавляли ацетат аммония (56,29 г, 0,730 моля). Смесь нагревали до 75°С в течение 1 ч, охлаждали и концентрировали для удаления основной части уксусной кислоты. Остаток выливали в смесь концентрированного N4-104 (100 мл), льда (200 г) и метиленхлорида (800 мл) и рН доводили до 8 с помощью МН₄0Н. Метиленхлоридный слой удаляли, а водный слой промывали метиленхлоридом (2 х 300 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (300 мл), насыщенным раствором соли (3ОО мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения масла, используемого в следующей стадии без дальнейшей очистки.

Стадия 27-Ό. 4-[5-(2-Фторпиридин-4-ил)4-(3-трифторметилфенил) -1 Н-имидазол-2 ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

К перемешиваемому раствору сырого 4-[1гидрокси-5 -(2-фторпиридин-4-ил)-4(3 -трифторметилфенил) - 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидин-1 карбоновой кислоты бензилового эфира (из предыдущей стадии) в метаноле (400 мл) при 0°С медленно добавляли хлористый титан (III) (150 мл, 0,174 моля, 15 вес.% в 20-30% НС1). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали для удаления метанола и реакцию гасили в насыщенном водном бикарбонате натрия (750 мл) и этилацетате (1500 мл). После перемешивания в течение 4 ч органический слой удаляли, а вод ный слой промывали этилацетатом (2 х 750 мл). Органические экстракты объединяли, промывали водой (750 мл), насыщенным раствором соли(750 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали до масла. Масло растворяли в этилацетате (10 мл) и хроматографировали на двуокиси кремния, используя 40% этилацетат/гексан для получения 14,5 г (76% от оксима) желтой пены после концентрирования соответствующих фракций.

ЫМК (300 МГц, С1)_;О1)) б 8,07 (1Н, б, 1=5,1 Гц); 7,76 (1Н, 8); 7,70 (1Н, ΐ, 1=7,3 Гц); 7,68 (1Н, б, 1=7,6 Гц); 7,63 (1Н, б, 1=7,3 Гц); 7,38 (5Н, т); 7,26 (1Н, б, 1=4,5 Гц); 7,09 (1Н, 8); 5,14 (2Н, 8); 4,29 (2Н, б, 1=13,4 Гц); 3,06 (ЗН, т); 2,04 (2Н, б, 1=12,9 Гц); 1,87 (2Н, т).

Стадия 27-Е. 4-[5-(2-Фторпиридин-4-ил)-1метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты бензиловый эфир.

К перемешиваемому раствору 4-[5-(2фторпиридин-4 -ил) -4-(3-трифторметилфенил)1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 -карбоновой кислоты бензилового эфира (13,1 г, 0,025 ммоля) в толуоле (130 мл) добавляли Ы,Ыдиметилформамида диметилацеталь (13,1 мл). Эту смесь нагревали до 120°С под аргоном в течение 28 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали в вакууме, выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (300 мл), который экстрагировали этилацетатом (1 х 1 л, 2х300 мл). Органические экстракты объединяли, промывали водой (300 мл), насыщенным раствором соли (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали до масла. Масло растворяли в метиленхлориде (5 мл) и хроматографировали на двуокиси кремния, используя 2% ацетон/метиленхлорид для получения после концентрирования фракций, содержащих продукт, 2,00 г соединения, поименованного в заголовке.

ЫМК (300 МГц, С1)_;О1)) б: 8,27 (1Н, б, 1=5,1 Гц); 7,65 (1Н, 8); 7,51 (2Н, т); 7,45 (1Н, б, 1=7,8 Гц); 7,38 (5Н, т); 7,25 (1Н, б, 1=5,1 Гц); 7,09 (1Н, 8); 5,15 (2Н, 8); 4,31 (2Н, б, 1=13,2 Гц); 3,31 (3Н, 8); 3,19 (1Н, т); 3,06 (2Н, Ьг8); 1,97 (4Н, т).

Дополнительное элюирование указанной выше хроматографической колонки 10% ацетон/метиленхлоридом дала 6,84 г (51%) 4-[4-(2фторпиридин-4-ил)-1-метил-5-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты бензилового эфира.

ЫМК (300 МГц, С1)_;О1))) б: 7,97 (1Н, 8); 7,92 (1Н, б, 1=5, 6 Гц); 7,86 (1Н, б, 1=7,6 Гц); 7,76 (1Н, ΐ, 1=7,6 Гц); 7,66 (1Н, б, 1=7,6 Гц); 7,38 (5Н, т); 7,11 (1Н, б, 1=5,4 Гц); 6,98 (1Н, 8); 5,15 (2Н, 8); 4,29 (2Н, б, 1=13,4 Гц); 3,47 (3Н, 8); 3,17 (3Н, т); 1,97 (4Н, т).

Стадия 27-Р. (8)-4-[5-(2-(1-фенилэтиламино)пиридин-4-ил)-1-метил-4-(3-трифторме тилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1карбоновой кислоты бензиловый эфир.

Смесь 4-[5-(2-фторпиридин-4-ил)-1-метил4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты бензилового эфира (1,0 г, 0,0019 моля) и 8(-)-(а)-метилбензиламина (99% ее) (2,39 мл, 0,019 моля) нагревали до 150°С под аргоном в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали и хроматографировали на двуокиси кремния (200 г), используя 10% ацетон/метиленхлорид для получения (8)-4-[5-(2-(1-фенилэтиламино)-пиридин-4-ил)1 -метил-4-(3 -трифторметилфенил)-1Н -имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты бензилового эфира (0,82 г).

ЫМК (300 МГц, С1)_;О1)) б: 7,99 (1Н, б, 1=5,9 Гц); 7,66 (1Н, 8); 7,49 (1Н, б, 1=7,8 Гц); 7,46 (1Н, б, 1=9,3 Гц); 7,28 (11Н, т); 6,44 (1Н, б, 1=6,6 Гц); 6,32 (1Н, 8); 5,14 (2Н, 8); 4,80 (1Н, ф 1=6,8 Гц); 4,29 (2Н, б, 1=13,4 Гц); 3,38 (3Н, 8); 3,18 (2Н, б, 1=13,2 Гц); 3,03 (ЗН, т); 1,95 (4Н, т); 1,48 (3Н, б, 1=6, 8 Гц).

Стадия 27-6. (8)-4-[5-(2-(1-фенилэтиламино)-пиридин-4-ил)-1-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин.

К раствору (8)-4-[5-(2-(1-фенилэтиламино)-пиридин-4-ил)-1-метил-4-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты бензилового эфира (1,00 г, 0,0016 моля) в изопропиловом спирте (30 мл) под аргоном добавляли 10% Рб/С (0,40 г). Этот раствор перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре под 1 атм. водорода. Смесь фильтровали под аргоном и отделенный фильтрованием катализатор промывали изопропиловым спиртом (100 мл). Объединенные фильтраты концентрировали до масла, которое хроматографировали на двуокиси кремния, используя смесь 90:10:1 метиленхлорид : метанол : гидроокись аммония для получения после концентрирования фракций, содержащих продукт, соединения, поименованного в заголовке (0,69 г). Результаты элементного анализа, рассчитанные для С₂₈Н₂₉Ы₆Р₃-0,50Н₂О и 0,15 гексанов. Рассчитано: С 68,08%, Н 6,32%, Ы 13,28%. Обнаружено: С 68,04%, Н 6,35%, Ы 13,20%.

ЫМК (300 МГц, С1)_;О1)) б: 7,98 (1Н, б, 1=5,4 Гц); 7,69 (1Н, 8); 7,49 (1Н, б, 1=7,6 Гц); 7,46 (1Н, б, 1=7,8 Гц); 7,36 (1Н, ΐ, 1=7,8 Гц); 7,29 (5Н, т); 6,45 (1Н, б, 1=6,8 Гц); 6,32 (1Н, 8); 4,80 (1Н, ф 1=6,8 Гц); 3,38 (3Н, 8); 3,18 (2Н, б, 1=13,2 Гц); 3,04 (1Н, т); 2,77 (2Н, т); 1,90 (4Н, т); 1,48 (3Н, б, 1=6,8 Гц).

Биологические тесты

Способность соединений настоящего изобретения подавлять развитие рака может быть продемонстрирована с использованием следующих тестов.

Тест на активность ВаГ-киназы

Активность ВаГ-киназы ίη νίΐτο измеряется по фосфорилированию ее физиологического субстрата МЕК (Мар/ЕКК киназы). Фосфори63 лированная МЕК затем извлекается мембранным фильтром и производится измерение включения радиоактивно меченного фосфата с помощью сцинтилляционного счетчика.

Материалы

Активированная КаГ

Образовывалась в культуре клеток 8Г9 насекомого, инфицированных сразу тремя бакуловирусами, экспрессирующими КаГ, меченную эпитопом, и ее вышележащие активаторы Уа1¹²Н-Ка8 и Ьск. Эпитопную последовательность 61и-Τу^-Μеΐ-Ρ^ο-Μеΐ-61и (61и-61и) присоединяли к карбоксильному концу полноразмерной с-КаГ.

МЕК

Ферментативно неактивная МЕК образовывалась в клетках 8Г9, инфицированных бакуловирусом, экспрессирующим меченную эпитопом МЕК с мутацией в виде замены лизина⁹⁷ на аланин (К97А). Эпитопную последовательность 61и-Τу^-Μеΐ-Ρ^ο-Μеΐ-61и (61и-61и) присоединяли к аминному концу полноразмерной МЕК 1.

Антитело против С1ц-С1ц

Линия клеток гибридомы, экспрессирующих антитело, специфичное для эпитопа С1и61ц, была получена от Сегпо! \Уа11ег иС8Б. Выращивание клеток и очистку антител проводили как описано ранее (6ги88ептеуег е1 а1., Ргос. Ναΐ1. Асаб. δα. υ.δ.Α., 82, рр. 7952-7954, 1985).

Буфер для колонки мМ ΤτΪ8 рН 8, 100 мМ ЫаС1, 1 мМ ΕΌΤΑ, 2,5 мМ Ε6ΤΑ, 10 мМ М§С1₂, 2 мМ ΌΤΤ, 0,4 мМ ΑΕΒ8Ε, 0,1% н-октила гликопиранозида, 1 нМ окадеиновая кислота, и по 10 мг/мл бензамидина, леупептина, пепстатина и апротинина (все - от 8щта).

5х Буфер для реакции

125 мМ НЕРЕ8 с рН=8,0, 25 мМ М§С1₂, 5 мМ ΕΌΤΑ, 5 мМ №₃УО₄, 100 мг/мл Β8Α.

Буфер для разведения фермента мМ НЕРЕ8 с рН=8,0, 1 мМ ΕΌΤΑ, 1 мМ Να₃νθ₄, 400 мг/мл Β8Α.

Раствор для остановки реакции

100 мМ ΕΌΤΑ, 80 мМ пирофосфат натрия.

Фильтры

М1Шроте Ми1й8сгееп #8Ε3Μ078Ε3, 1ттоЫоп-Р (ΡνΌΕ).

Метод

А. Очистка белка

1. 8Г9 клетки насекомого инфицировали бакуловирусом и выращивали как описано ранее (^1Шат8 е! а1., Ргос. Ναΐ1. Αсаб. δα. υ.δ.Α., 89, рр. 2922-2926, 1992).

2. Все последующие этапы проводили на льду или при 4°С. Клетки осаждали и лизировали ультразвуком в буфере для колонки. Лизаты центрифугировали при 17,000д в течение 20 мин с последующей фильтрацией через фильтр 0,22 мм.

3. Меченные эпитопом белки очищали хроматографией на СаттаВтб Р1и8 (Рйагтааа) аффинной колонке, к которой было присоеди нено антитело против С1и-С1и. Белки наносили на колонку, которую затем промывали буфером для колонки в объеме, равном двум объемам колонки, и элюировали 50 мг/мл пептидного антигена (61и-Τу^-Μеΐ-Ρ^ο-Μеΐ-61и) в буфере для колонки.

В. Тестирование КаГ-киназы

1. К тестирующему фильтру добавляли 10 мл ингибитора или контрольного раствора в 10 % ΌΜ8Ο.

2. Добавляли 30 мл реакционной смеси, содержащей 10 мл 5х буфера для реакции и 0,5 мл 1 мМ ³³Р-д-АТР (20 мКи/мл), 0,5 мл МЕК (2,5 мг/мл), 1 мл 50 мМ β-меркаптоэтанола.

3. Инициировали реакцию добавлением 10 мл буфера для разведения фермента, содержащего 1 мМ ΌΤΤ и эмпирически подобранное количество активированной КаГ, которое вызывает линейную кинетику включения на протяжении периода проведения реакции.

4. Смешивали и инкубировали при комнатной температуре в течение 90 мин.

5. Останавливали реакцию добавлением 50 мл раствора для остановки реакции.

6. Замачивали фильтровальную пластину в 70% этаноле и промывали водой.

7. Переносили 90 мл аликвоты остановленной реакции на фильтровальную пластину.

8. Отсасывали и промывали четырежды 200 мл Н₂О.

9. Добавляли 50 мл сцинтилляционной смеси, закупоривали пластину и измеряли на Раскагб ^рСот! сцинтилляционном счетчике.

Тестирование фосфорилирования Маркиназы

Ингибирование активности КаГ-киназы в интактных клетках измеряли путем определения степени фосфорилирования Мар-киназы в стимулированных ТРА эпителиальных клетках С33а человека. Фосфорилированную Мар-киназу определяли с помощью Вестерн блоттинга, используя антитело против фосфо-Мар-киназы.

Материалы

С33а эпителиальные клетки человека

Линия клеток С33а получена из коллекции АТСС, каталожный # Н ТВ31, и поддерживалась в среде ΌΜΕΜ (Меб1а1ес11) с 10% сыворотки плодов телят и 1% пенициллин/стрептомицина (С1Ьсо) в соответствии с прилагаемыми инструкциями.

Антитело против фосфо-МАР-киназы

Поликлональное антитело кролика против фосфо-МАР-киназы получено из Бидк-тб

Вю1аЬ8 (Βеνе^1у, ΜΑ).

Вторичное антитело

Конъюгат антикроличьего антитела с щелочной фосфатазой получен из №те НпДапб Вю1аЬ8.

Акриламидный гель

Десятипроцентные бисакриламидные электрофоретические гели были получены из Nονеx.

Блокирующий буфер

1х забуференный фосфатом солевой раствор, 0,1% Твин-20, 5% нежирное сухое молоко.

Буфер для разведения антитела

1х забуференный фосфатом солевой раствор, 0,05% Твин-20, 5% бычий сывороточный альбумин.

Субстрат щелочной фосфатазы

Хемилюминесцентный субстрат щелочной фосфатазы СЛР-81ат™ получен из Νο\ν Епд1апй В1о1аЬ8.

Буфер для тестирования

0,1 М диэтаноламин, 1 мМ МдС1₂.

Метод

1. С33а клетки выращиваются до конфлюэнтной стадии в 24-луночных планшетах, после чего голодают в течение 24 ч в ЛМЕМ с 5% сывороткой, обработанной углем.

2. В каждую лунку добавляется подлежащее тестированию соединение, растворенное в ЛМ8О в 1000х концентрации.

3. Через один час добавляется ТРА (растворенный в ЛМ8О в 1000х концентрации) при конечной концентрации 100 нг/мл.

4. Через 20 мин из всех лунок удаляется среда и в каждую лунку добавляется доведенный до кипения горячий восстанавливающий буфер для образцов Ьает тЬ1. Содержимое планшеты перемешивается и лизат клеток переносится в 1,5-мл пластиковые микроцентрифужные пробирки. Каждый лизат затем подвергается обработке ультразвуком в течение 10 с и помещается в кипящую воду на 5-10 мин. Пятнадцать микролитров каждого образца наносится затем на 10% полиакриламидный гель Ьает тЬ1 Щоуех) и подвергается электрофорезу в соответствии с инструкциями изготовителя.

5. Белки из геля с помощью электроблоттинга переносятся на РУЛЕ мембрану, которая затем промывается РВ8 и блокируется блокирующим буфером приблизительно в течение 1 ч при комнатной температуре.

6. Мембрана РУЛЕ промывается РВ8. Антитело против фосфо-МарК, разведенное приблизительно 1:500 буфером для разведения антитела, инкубируется с мембраной при легком перемешивании в течение ночи при 4°С.

7. Мембрана РУЛЕ промывается 3 раза по 5 мин блокирующим буфером и затем инкубируется со вторичным антителом, разведенным приблизительно 1:1000 буфером для разведения антитела, в течение 1 ч при легком перемешивании при комнатной температуре.

8. Мембрана РУЛЕ промывается 5 раз по 5 мин блокирующим буфером и затем инкубируется с хемилюминесцентным субстратом щелочной фосфатазы, растворенным в буфере для тестирования, в течение приблизительно 5 мин. Мембрана затем промывается, заворачивается в пластик и экспонируется с рентгеновской пленкой для выявления задержанных при блоттинге белков. Способность соединений настоящего изобретения тормозить синтез или активность цитокинов может быть продемонстрирована с помощью следующих тестов ίη νίίτο.

Опосредуемое липополисахаридом образование цитокинов

Мононуклеарные клетки периферической крови человека (РВМС) выделяются из свежей крови человека в соответствии с процедурой СЫп апй Ко81ига, 1. 1ттипо1. 151, 5574-5585 (1993). Цельная кровь собирается стерильной пункцией вены в 60-мл шприцы, покрытые 1,0 мл натрий-гепарина (Ир)оЬп, 1000 Ед/мл)), разбавленного 1:1 Вепкх Ва1апсей 8а11 8о1и1юп (Сбалансированный солевой раствор Хенкса) (01Ьсо). Эритроциты отделяются от РВМС центрифугированием на ЕшоН-Чурад^ среде для выделения лимфоцитов. РВМС промываются три раза сбалансированным солевым раствором Хенкса и затем ресуспендируются при конечной концентрации 2 х 10⁶ клеток на 1 мл в КРМ1, содержащей 10% аутогенной плазмы человека, пенициллин-стрептомицин (10 Ед/мл) и 0,05% ЛМ8О. К клеткам добавляется липополисахарид (8а1топе11а 1уре Ке545; 81дта СйеткаЬ) до конечной концентрации 100 нг/мл. Аликвота (0,1 мл) клеток быстро разносится в каждую лунку 96-луночной планшеты, содержащую 0,1 мл соответственно разведенного испытуемого соединения, и проводится инкубация в течение 24 ч при 37°С в атмосфере 5% СО₂. По окончании периода культивирования супернатанты клеточной культуры исследуют на предмет образования 1Ь-1Ь, ΤΝΕ-а, 1Ь-6 и РОЕ₂ с помощью специфического иммуноферментного анализа.

Опосредуемое 1Ь-1 образование цитокинов Мононуклеарные клетки периферической крови человека выделяются из свежей крови человека в соответствии с процедурой СЫп апй Койита, 1. 1ттипо1. 151, 5574-5585 (1993). Цельная кровь собирается стерильной пункцией вены в 60-мл шприцы, покрытые 1,0 мл натрийгепарина (Ир)ойп, 1000 Ед/мл) и разбавленного 1:1 сбалансированного солевого раствора Хенкса (01Ьсо). Эритроциты отделяются от РВМС центрифугированием на Е|со11-Вурацие среде выделения лимфоцитов. РВМС промываются три раза сбалансированным раствором Хенкса и затем ресуспендируются при конечной концентрации 2 х 10⁶ клеток на 1 мл в КРМ1, содержащей 10% свежей аутогенной сыворотки человека, пенициллин-стрептомицин (10 Ед/мл) и 0,05% ЛМ8О. Затем добавляется свободный от эндотоксина рекомбинантный 1Ь-1Ь человека до конечной концентрации 50 пМ. Аликвота (0,1 мл) клеток быстро разносится в каждую лунку 96-луночной планшеты, содержащую 0,1 мл соответственно разведенного соединения, и проводится инкубация в течение 24 ч при 37°С в атмосфере 5% СО2. По окончании периода культивирования супернатанты клеточной культуры исследуют на предмет синтеза ΤΝΡ-а, 1Ь-6 и РСЕ₂ с помощью специфического иммуноферментного анализа.

Определение образования 1Ь-1Ь, ΤΝΕ-а, 1Ь-6 и простаноида РВМС, стимулированными ЬР8 или 1Б-1

Иммуноферментный анализ ГЬ-1Ь

ГЬ-1Ь человека может быть определен в супернатантах клеточной культуры или в цельной крови с помощью следующего иммуноферментного анализа, включающего специфическую метку. 96-Луночные пластиковые планшеты ЦттШоп 4; Оупа1есй) покрываются в течение 12 ч при 4°С 1 мг/мл очищенным аффинной хроматографией на протеин-А моноклональным антителом мыши против ГЕ-1Ь человека (предоставленным ΕΑΟ Еп1сгрп8С. СаййегЬигд Магу1адб в виде препарата из асцитной жидкости), разбавленным забуференным фосфатом солевым раствором ЭЛЬессо (-МдС1₂, -СаС1₂). Планшеты промываются РΒ8-Τ\νееη (Кггкедаагб апб Репу) и затем блокируются 1% В8А разжижителем и блокирующим раствором (Кикедаагб апб Репу) в течение 60 мин при комнатной температуре с последующей промывкой РВ8 Ъгееп. Стандарты ЕЙЛЬ готовятся из очищенного рекомбинантного ШЛЬ, образуемого Е. сой. Наибольшая концентрация начинается с 10 нг/мл, из которой готовится серия из 11 последовательных двукратных разведений. Для определения ЕС-1Ь супернатантов культуры клеток или плазмы крови добавляется 10-25 мкл супернатанта в каждую тестовую лунку с 75-90 мкл РВ8 Ъгееп. Образцы инкубируются при комнатной температуре в течение 2 ч и затем промываются 6 раз РВ8 Ъгееп на автоматическом планшетном вошере (Оепп1у). В планшету добавляется поликлональная антисыворотка кролика против антитела к ЕС-1Ь человека, разбавленная 1:500 РВ8 Пгееп, и инкубируется в течение 1 ч при комнатной температуре с последующими шестью промывками РВ8 Пгееп. Определение связанного анти-1Ь-1Ь ЦС кролика осуществляется с помощью коньюгата ЕаЬ' фрагмента антикроличьего ЦС козы и пероксидазы хрена (Ассига!е 8с1еп11Пс), разбавленного 1:10000 РВ8 Пгееп. Пероксидазная активность определяется с помощью ТМВ набора субстратов пероксидазы (Кикедаагб апб Репу) и измерения интенсивности окраски на спектрофотометре для 96-луночной планшеты Мо1еси1аг ЭеУ1се8 по поглощению при 450 нм. Образцы оцениваются, используя стандартную кривую поглощения в зависимости от концентрации. Для обработки результатов и получения величин концентраций неизвестных соединений обычно используются расчеты с подгонкой по четырем параметрам.

Иммуноферментный анализ ΤΝΕ-а

96-луночные пластиковые планшеты йпти1оп 4 (Оупа!есй) покрываются 0,5 мг/мл раствором моноклонального антитела мыши против ΤΝΕ-а человека. Вторичное антитело пред ставляет собой разведенную 1:2 500 раз поликлональную антисыворотку кролика против ΤΝΕ-а человека, полученную от Сепхуте. Все другие операции идентичны описанным выше для ЕЙЛЬ. Стандарты готовятся в РВ8-Еетееп + 10% ΕΒ8 или Η8. Готовятся одиннадцать 2кратных разведений, начиная с 20 нг/мл ΤΝΕ-а.

Иммуноферментный анализ ГЕ-6

Уровни секретируемого человеческого ΣΕ6 также определяют с помощью следующего иммуноферментального анализа, включающего специфическую метку, как описано ранее СЫп и Ко8!ига, I. Iттиηо1, 151, 5574-5585 (1993). Планшеты для иммуноферментного анализа (Эупа1есй) покрываются моноклональным антителом мыши против [й-6 человека, растворенным до концетрации 0,5 мг/мл в забуференном фосфатном солевом растворе (РВ8). Вторичное антитело, поликлональная антисыворотка кролика против антитела к ^-6 человека разводят 1:5000 с помощью РΒ8-Τ\νееη. Все другие операции идентичны описанным выше для ЕЙЛЬ. Стандарты готовят в РΒ8-Τ\νееη + 10% ΕΒ8 или Η8. Одиннадцать 2-кратных разведений готовят, начиная с 50 нг/мл ЕЕ-6.

Образование РСЕ₂

Простагландин Е2 определяется в супернатантах клеточной культуры РВМС, стимулированной ЕР 8 или ΣΕ-1, с помощью коммерчески доступного иммуноферментного анализа. Набор для анализа получен от Саутап Сйетюа1 (каталожный номер 514010) и проводится в строгом соответствии с инструкциями производителя.

Интерлейкин 8 ПЕ-8)

Представленные соединения могут быть также исследованы на предмет их ингибирующей активности в отношении ^-8. Первичные эндотелиальные клетки пуповины человека ЩИУЕС) (Се11 8у8!ет8, Кй1апб, \¥а) поддерживаются в культуральной среде с добавкой 15% сыворотки плодов телят и 1% С8-ΗΒСΕ, состоящей из аΕСΕ и гепарина. Клетки затем разводятся 20-кратно перед посевом (250 мкл) в 96луночные планшеты, покрытые желатином. Перед использованием культуральная среда заменяется на свежую среду (200 мкл). В каждую четырежды повторенную лунку добавляется буфер или тестируемое соединение (25 мкл при соответствующей концентрации), и планшеты инкубируются в течение 6 ч в увлажняемом инкубаторе при 37°С в атмосфере 5% СО₂. По окончании периода инкубации супернатант удаляется и исследуется на концентрацию ^-8 с помощью набора для иммуноферментного определения ^-8, полученного от Κ&Ό 8у81ет8 (М1ппеаро118, ΜΝ). Все результаты представляются в виде средней величины для множественных образцов, основанной на стандартной кривой. Величины ТС₅₀, когда это необходимо, получаются нелинейным регрессионным анализом.

При использовании теста на активность КаР-киназы величины 1С₅₀ оказываются в диапазоне от приблизительно 0,001 мМ до приблизительно 1,5 мМ.

Claims (33)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, представленное формулой I:

   или его фармацевтически приемлемая соль, где

   АК представляет собой ароматическую группу, содержащую 6-10 атомов;

   Х и X', каждый независимо представляют -(СН₂)_т-У- (СН₂)_П-, где т и η представляют собой целые числа от 0 до 4, таким образом, что сумма т и η равна от 0 до 6; Υ представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из прямой связи; О; 8(О)_у, с у, равным 0, 1 или 2; Ν^', с Кц', как указано ниже; С(О); ОС(О); С(О)О; 8О_xNК^' с X, равным 1 или 2, и Кц', как указано ниже; Ν^^; С(ОХКц' и ЯК^О);

   представляет собой 4-10-членный неаро матический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один атом Ν и необязательно содержащий 1-2 дополнительных атомов Ν и 0-1 атомов О или З;

   К^х представляет Н, С1_₆алкил (Кц)₃, ОС1_₆ алкил (Кц)₃, или С(О)С1_₆алкил (Кц)₃;

   каждый из К и К независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из галогена; гидрокси; С1_₆алкил (Кц)₃; ОС1_₆алкил (Кц)₃; С₃.₈циклоалкил (Кц)₃; С^ СОКН₂; СОИН С1_₆алкил (Кц)₃; СОХС1_₆алкил (Кц)₃)₂; ΝΙΡ; NНС1.₆алкил (кц)₃; ^^^алкил (Кц)₃)₂; СО₂Н; СО₂С1_₆алкил (Кц)₃; С(О)С1_₆алкил (Кц)₃; арил (Кц)₃; гетероарил (Кц)₃; СР₃; 8Н; ΝΡ)₂; 8О_УС1_₆ алкил (Кц)₃, с у как описано выше; 8ООН₂; 8ООНС1_₆алкил (Кц)₃; ЗООХ^алкил (Кц)₃)₂; NН8О₂С1.₆алкил (Кц)₃; NН8О₂ арил (Кц)₃, ΝΙ 18О₂гетероарил (Кц)₃, ХКц'ОО^^алкил (Кц)₃; NК^'С(О)NН(С1.₆алкил (Кц)₃); С_2-4алкенил (Кц)_2-з и С_2-4алкинил (Кц)1_₃;

   каждый из К' независимо представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: гидрокси; С1_₆алкил (Кц)₃; С_3-8циклоалкил (Кц)₃; ОС1_₆алкил (Кц)₃; ОС_3-8циклоалкил (Кц)₃; гетероциклил (Кц)₃; С^ NН (Кц); NНС1.₆алкил (Кц)₃; N(С1.₆алкил (Кц)₃)₂; NНС₃.₈циклоалкил (Кц)₃; ХС₃_₈циклоалкил (Кц)₃)₂; СР₃; 8Н; ^₂; С_2-4алкенил (Кц)₂.₃, арил (Кц)₃, гетероарил (Кц)₃; С_2-4алкинил (Кд)|_-3 -ОС(О)С₃.₈циклоалкил (Кц)₃; 8Ρ)₂ΝΙ 1₂; 8О₂NНС1.₆алкил (Кц)₃; 8О₂N(С1.₆алкил (Кц)₃)₂; NН8О₂С1.₆алкил (Кц)₃, NН8О₂арил (Кд)₃, NН8О₂гетероарил (Кд)₃, -ОС(О)гетероциклил (Кц)₃; ХКц'ОО^^алкил (Кц)₃; NК^'С(О)NН(С1.₆алкил (Кц)₃); -ОС(О)С1_₆алкил (Кц)₃; -ОС(О)арил (Кц)₃, -ОС(О)гетероарил (КчЬ; -^Ν^Ν^; -С(=N^')NНС1.₆алкил (Кц)₃, -С^фМС^алкил (Кц)₃)₂; СОКН₂;

   СОКНС1_₆алкил (Кц)₃; СО^^^алкил (Кц)₃)₂; СОNНС₃.₈циклоалкил (Кц)₃; СОХС₃.₈ циклоалкил (Кц)₃)₂; СО₂Н; СО₂С1_₆алкил (Кц)₃; С(О)С1_₆ алкил (Кц)₃; СО₂С_3-8циклоалкил (Кц)₃; С(О)С_3-8 циклоалкил (КцЕ; -[С(О)(СН2)_гСК⁵К⁶-(СН2)кΝ^ρ-Η⁸; -С(О)С_3-8циклоалкил (Кц)₃; -С(О) гетероциклил (Кц)₃; -СО^С^алкил (Кц)₃] [С_3-8 циклоалкил (Кц)₃]; -С(О)арил (Кц)₃, -С(О) гетероарил (Кц)₃;

   -о&о> (СНА-сяоц»- (Снд-мвр-я» _| и к независимо представляют целые числа от 0 до 3;

   К⁵ и К⁶ независимо являются Н, арил, С_1-6 алкил (Кц)₃, или же СК⁵К⁶ в комбинации представляет 3, 4, 5 или 6-членную циклоалкильную или гетероциклильную группу, арильную группу или гетероарильную группу;

   р представляет собой 1, 2 или 3 с условием, что когда р представляет 1, СК⁵К⁶ представляет 3, 4, 5 или 6-членную циклоалкильную группу или гетероциклильную группу, арильную группу или гетероарильную группу и, по меньшей мере, одно из_| и к равны 1, 2 или 3;

   К⁷ и К⁸ являются независимо Н, С_1-6 алкилом или арилом;

   К⁹ представляет собой Н, отрицательный заряд уравновешен положительно заряженной группой или защитной группой;

   Кц представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из Кц'; С^ СО₂Н; СО₂С1_₄ алкил; С(О)С1_₄алкил; NН (Кц); арил (К^а)3; гетероарил (К^а)3; N№1^™; N(С1.₄алкил)₂; ^Ν^; 8Н; 8(О)уС1_6алкил (К^аЕ; ^Ν^^ алкил (К^а)3; С^МС^алкил (К^а)3)₂;

   NНС(NН)NН₂; -гетероалкил (К^а)₃; -NНС(О)NН₂;

   где независимо представляют моно- или бициклические кольцевые сис темы, неароматические или частично ароматические, состоящие из 5-10 атомов кольца, 1-4 из которых являются Ν и 0-1 из которых являются О или 8(О)у, с у равным 0, 1 или 2, необязательно содержащие 1-2 карбонильные группы;

   каждый К^а независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из: Н, С_1-6 алкила, ОС1_₆алкила, аралкила, замещенного аралкила, гетероаралкила, замещенного гетероаралкила, аралкокси, замещенного аралкокси, галогена, гидрокси, СИ ^Ν^, СОШС^ алкила, СОХС1_₆алкил)₂, СО₂Н, СО₂С1_₆алкила,

   С(О)С1_-6алкила, фенила, СР₃, 8Ν, ΝΟ₂, 8Ο_γ^_-6 алкила, с у, как указано выше; 8Ο₂ΝΗ₂, 8Ο₂NΉС_1-6алкила, ΝΗ8Ο₂ (замещенного арила), ΝΗ8Ο₂ (замещенного гетероарила), NН8О₂С1_-6 алкила, ИН8О₂арила, N11ВО₂гетероарила. ΝΗ₂, NΉС_1-6алкила, ^С_1-6алкила)₂, Ν№(Ο)^_-6 алкила, NНС(Ο)NН(С_1-6алкила), С_2-4алкенила и С2-4алкинила;

   Βς' представляет собой Н, ОН, С1_-4алкил, -ОС1_-4алкил, арил или С(О)С_1-4алкил, и

   Βς представляет собой Н, ОН или ОС_1-4 алкил.
2. 2. Соединение по п.1, в котором один или два Β независимо представлены как член, выбранный из группы, состоящей из ΝΗ₂, ΝΉ^ι_-6 алкил (Βς)₃, ^С_1-6алкил)₂, ^Вд')С(О)Су₆алкил (Βς)₃ и ΝΒς' С(О^С_1-6алкил (Βς)₃.
3. 3. Соединение по п.1, в котором АВ представляет собой фенильное кольцо, незамещенное или замещенное одной или двумя Β группами.
4. 4. Соединение по п.3, в котором АВ представляет собой фенил и присутствует одна или две В группы, которые выбираются из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С1_-6алкил (Βς)₃, Ο^^κ^ί (Βς)₃, ΝΗ₂ СР₃ и ΝΟ₂.
5. 5. Соединение по п.4, в котором каждый Β представляет собой галоген, гидрокси или СР₃.
6. 6. Соединение по п. 1, в котором НЕТСу представляет собой 5-6-членный неароматический гетероцикл с содержащимися в нем 1-2 атомами азота.
7. 7. Соединение по п.1, в котором каждый Β' выбран из группы, состоящей из С_1-6алкил (Βς)₃, Ο^^λκκλ (Βς)₃, СN и ΝΟ₂.
8. 8. Соединение по п.1, в котором Βς выбран из Βς', ΟΝ,

   Βς' представляет собой Н, С1_-4алкил, ОН или арил;

   Βς представляет собой Н или ОН;

   -Г) представляет собой бициклическую частично ароматическую группу, выбранную из фталидила или сахаринила, и представляет собой пиперидинил.
9. 9. Соединение по п.1, в котором каждый Β' представлен как член, выбранный из группы, состоящей из -ОС(О)С_3-8циклоалкил (Βς)₃, ОС(О)гетероциклил (Βς)₃, Ν(Βς')^Ο)^_-6αΛκκτ (Βς)3, -N(Β^')С(О)NΗ(С1-6алкил (Βς)₃), -ОС(О) С1_-6алкил (Βς)₃, -ОС(О)арил (Βς)₃, -ОС(О) гетероарил (Βς)3, ^[αΌχ^^Β^ν^Χ-ΝΒ⁷^ Β⁸,
10. 10. Соединение по п.9, в котором Βς представляет собой Н, С1_-4алкил или ОС1_-4алкил;

    Βς представляет собой Н или С1_-4алкил;

    р представляет 1 или 2; если р представляет 1, | представляет собой 1 и к представляет собой 0, 1 или 2; если р представляет 2, представляет собой 0 или 1 и к представляет собой 0, 1 или 2;

    Β⁵ и Β⁶ представляют собой Н или С1-6 алкил (Βς)3 или один из Β⁵ и Β⁶ представляет собой арил, а другой является Н или С1-6алкил (Βς)3,

    Β⁷ и Β⁸ представляют собой Н или С_1-6 алкил (Βς)₃, и Β⁹ представляет собой Н.
11. 11. Соединение по п.1, в котором каждый Β' представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из СΟNΉ₂; СΟNΉС_1-6алкил (Βς)₃; СО^С_1-6алкил (Βς)₃)₂; СОИНС_3-8 циклоалкил (Βς)₃; СΟN(С_3-8циклоалкил (Βς)₃)₂; СО₂Н; ^^^алкил (Βς)₃; С(О)С1_-6алкил (Βς)₃; СО₂С_3-8 циклоалкил (Βς)₃; С^Сущиклоалкил (Βς)₃; -[ΟΟ)^Η₂)^Β⁵Β⁶-№Κ-ΝΒ⁷]ρ-Β⁸; -С(О)С3-₈ циклоалкил (Βς)₃; -С(О)гетероциклил (Βς)₃;

    ОД^С^алкил (Βς)₃] [С_3-8циклоалкил (Βς)₃]; С(О)арил (Βς)₃ и С(О)гетероарил (Βς)₃;

    р представляет собой 1, 2 или 3, и другие переменные соответствуют указанному выше.
12. 12. Соединение по п.1, в котором каждый Β' независимо представлен членом, выбранным из группы, состоящей из: ^ΝΉ^; ^ΝΗ^^ алкил (Βς)₃; СО^С_1-6алкил (Βς)₃)₂; СО₂Н; СО₂С_1-6алкил (Βς)₃; С^С^алкил (Βς)₃; -[С(О)(СН2)_^-СΒ⁵Β⁶-(СН2)к-NΒ⁷]ρΒ⁸; С(О)арил (Βς)3 и С(О)гетероарил (Βς)₃;

    η , или Х—' представляет Н, С_1-4алкил, ОН или

    Βς является Βς', ίΝ, Βς' арил;

    представляет собой бициклическую ароматическую группу, выбранную из частично фталидила и сахаринила, и представляет пиперидинил.
13. 13. Соединение по п.12, в котором Β' представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из ΕΟΝΙ1₂; СО₂Н; СО₂С1_-6алкил (Βς)₃; С(О)С_1-6алкил (Βς)₃; и -[С(О)(СΗ2)_^-СΒ⁵Β⁶^^χ-ΝΒ^ρΒ⁸;

    Βς представляет собой Н, С_1-4алкил или ОС_1-4алкил;

    р представляет собой 1;

    I представляет собой 0 или 1;

    к представляет собой 0, 1 или 2; и каждый Β⁷ и Β⁸ предпочтительно представляет собой Н или С_1-6алкил (Βς)₃.
14. 14. Соединение по п.1, в котором Β^χ представляет собой Н или С_1-6алкил (Βς)₃.
15. 15. Соединение по п.1, в котором X' представляет собой прямую связь.
16. 16. Соединение по п.1, в котором Х представляет собой -(СВДт-УЧСВДп-, Υ представляет собой прямую связь, О, 8 или С(О); т представляет собой 0 или 1, и η представляет собой 0 или 1.
17. 17. Соединение по п.16, в котором Х представляет собой прямую связь.
18. 18. Соединение по п.1, в котором

    ΑΚ представляет собой фенил или нафтил;

    Х и X' представляют собой -(СН₂)_т-У(СН₂)_П-, где т и η являются нулем, а Υ представляет собой связь;

    НЕТСу представляет собой пирролиди нильную или пиперидинильную группу; присутствует одна или две Κ группы, которые выбираются из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1_-6алкил (Κς)₃, ОС1_-6алкил (Κς)3, СК, КН2, СО2Н, СР3, КО2 и СО2КН2;

    присутствуют одна или две Κ' группы, которые выбираются из группы, состоящей из С_1-6 алкил (Βς)₃, ОС1_-6алкил (Βς)₃, СК и КО₂;

    Κς представляет собой Κς', СК, СО₂Н, КН^ч),

    -о или

    Κς' представляет собой Н, С1_-4алкил, ОН или фенил;

    Κς представляет собой Н или ОН;

    -О '—' представляет собой фталидил или са- харинил, и представляет собой пиперидинил.
19. 19. Соединение по п.1, в котором ΑΚ пред ставляет собой ароматическую группу, содержащую 6-10 атомов;

    Х и X' каждый независимо представляет -(СН^-Υ- (СН₂)_П-, где т и η представляют собой целые числа в интервале от 0 до 4, таким образом, чтобы сумма т и η была от 0 до 6; Υ представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из прямой связи; О; 8(О)_у, с у, равным 0, 1 или 2; КВ^', с Κς' как указано ниже; С(О); ОС(О); С(О)О; 8О_ХК^' с х равным 1 или 2, и Κς' как определено ниже; КЕд'8О_Х; С(ОЖч' и КЕч'С(О);

    (нЕТСуу ' представляет 4-10-членный неаромати ческий гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один К атом и по желанию содержащий 12 дополнительных К атомов и 0-1 О или 8 атом;

    Κ^χ представляет Н, С1_-6алкил (Βς)₃, ОС1_-6 алкил (Βς)₃, или С(О)С1_-6алкил (Βς)₃;

    каждый Κ независимо представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: галогена; гидрокси; С1_-6алкил (Βς)₃; ОС1_-6алкил (Κς)₃; С_3-8циклоалкил (Κς)₃; СК; СОКН₂; СОКНС_1-6алкил (Βς)₃; СОК(С1_-6алкил (Βς)₃)₂; КН₂; КНС_1-6алкил (Βς)₃; К(С_1-6алкил (κς)₃)₂; СО₂Н; СО₂С1_-6алкил (Βς)₃; С(О)С1_-6алкил (Βς)₃; арил (Βς)₃; гетероарил (Βς)₃; СР₃; 8Н; КО₂; NН8О₂С1_-6алкил (Βς)₃; NΉ8О₂арил (Κς)₃, КН8О₂гетероарил (Κς)₃, К^д^С^С^алкил (Κς)₃; КЕд'С(О)КН(С_1-6алкил (κς)₃); С_2-4алкенил (Κς)_2-3 и С_2-4алкинил (Κς)_1-3;

    каждый Κ независимо представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из галогена; гидрокси; С1_-6алкил (Βς)₃; ОС1_-6алкил (Κς)₃; С_3-8циклоалкил (Κς)₃; СК; СОКН₂; СОКНС_1-6алкил (Βς)₃; СОК(С1_-6алкил (Βς)₃)₂; КН₂; КНС_1-6алкил (Βς)₃; К(С_1-6алкил (κς)₃)₂; СО₂Н; СО₂С1_-6алкил (Βς)₃; С(О)С1_-6алкил (Βς)₃, арил (Βς)₃; гетероарил (Κς)₃; СР₃; 8Н; КО₂; 8О_уС1_-6алкил (Βς)₃, с у как описано выше; 8О₂КН₂; 8О₂NΉС1_-6алкил (Βς)₃; 8О₂К(С_1-6алкил (Κς)₃)₂; КН8О₂С_1-6алкил (Βς)₃; NН8О₂арил (Κς)₃, NΉ8О₂гетероарил (Κς)₃, КСЯ^С^С^ алкил (Βς)₃; К^'С(О)КН(С_1-6алкил (Βς)₃; С_2-4 алкенил (Κς)_2-3 и С_2-4алкинил (Κς)_1-3;

    каждый Κ' независимо представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из гидрокси; С1_-6алкил (Βς)₃; С_3-8циклоалкил (Κς)₃; ОС1_-6алкил (Βς)₃; ОС_3-8циклоалкил (Κς)₃; гетероциклил (Βς)₃; СК; КН^д); КНС1_-6алкил (Κς)₃; К(С1_-6алкил (Βς)₃)₂; КНС_3-8циклоалкил (Κς)₃; К(С_3-8циклоалкил (Κς)₃)₂; СР₃; 8Н; КО₂; С_2-4алкенил (Βς)_2-3, арил (Βς)₃, гетероарил (Κς)₃; С_2-4алкинил (Κς)ι_-3, -ОС(О)С_3-8циклоалкил (Κς)₃; 8О₂КН₂; 8О₂КНС_1-6алкил (Βς)₃; 8О₂К(С_1-6алкил (Κς)₃)₂; NΉ8О₂С_μ6алкил (Βς)₃, КН8О₂арил (Κς)₃, NΉ8О₂гетероарил (Κς)₃, -ОС(О)гетероциклил (Βς)₃; К^д^С^С^алкил (Βς)₃;

    КЕд'С(О)КН(С_1-6алкил (Βς)₃); -ОС(О)С1_-6алкил (Κς)₃; -ОС(О)арил (Κς)₃, -ОС(О)гетероарил (Κς)₃; -С(=КВДКН2; -С(=Кч')КНС1-6алкил (Κς)3, -С(=Кч')К(С1-6алкил (КфэЬ; СОК I <

    СОКНС_1-6алкил (Βς)₃; СОК(С_1-6алкил (Βς)₃)₂; СОКНС_3-8циклоалкил (Βς)₃; СО^С_3-8циклоалкил (Κς)₃)₂; СО₂Н; СО₂С_1-6алкил (Βς)₃; С(О) С_1-6алкил (Βς)₃; СО₂С_3-8циклоалкил (Κς)₃; С(О)С_3-8циклоалкил (Κς)₃; -[С(О)(СН₂)_^-СΚ⁵Κ⁶-С(О)С_3-8циклоалкил (Κς)₃; -С(О)гетероциклил (Κς)₃; -СОК[С_1-6алкил (Βς)₃] [С_3-8циклоалкил (Κς)₃]; С(О)арил (Κς)₃,

    С(О)гетероарил (Κς)₃;

    -4с(О> (СН₂)_гСЯ5_Я6. ₍сн₂)_к- N аЯ-Н³ р и

    —Смй⁷(снг)к-св⁵а⁶- (СН2)_гс(О}Еон⁹

    I и к независимо представляют целые числа от 0 до 3;

    Κ⁵ и Κ⁶ независимо являются Н, арил, С1-6 алкил (Βς)₃, или же ОЕН⁶ в комбинации представляет 3, 4, 5 или 6-членную циклоалкильную или гетероциклильную группу, арильную группу или гетероарильную группу;

    р представляет собой 1, 2 или 3 с условием, что когда р представляет 1, ОЕН⁶ представляет 3, 4, 5 или 6-членную циклоалкильную группу или гетероциклильную группу, арильную группу или гетероарильную группу и, по меньшей мере, одно изи к равны 1, 2 или 3;

    Κ⁷ и Κ⁸ независимо являются Н, С_1-6 алкилом или арилом;

    Я⁹ представляет собой Н, отрицательный заряд уравновешен положительно заряженной группой или защитной группой;

    Яд представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из Яд'; СО₂Н; СО₂С1_-4 алкил; С(О)С1_-4алкил; НН(Вд); арил(Я^а)3; гетероарил (Я^а)3; ЫНС1_-4алкил; Ν(Ο₁.₄ алкил)₂; СОХН₂; 811; 8[О)_уС_1-6алкил (Я^а)3; С(О)\11С . алкил (Я^а)3; ЦОМС^алкил (Я^Ь; ХНС(ХН) ХН₂; -гетероалкил (Я^а)₃; -ХНС(О)ХН₂;

    и —ν ; „ _(ГА где — '—' независимо представляют моно- или бициклические кольцевые системы, неароматические или частично ароматические, состоящие из 5-10 атомов кольца, 1-4 из которых являются N и 0-1 из которых являются О или 8(О)_у, с у равным 0, 1 или 2, необязательно содержащие 1-2 карбонильные группы;

    каждый Я^а независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из Н, С_1-6 алкила, ОС1_-6алкила, аралкила, замещенного аралкила, гетероаралкила, замещенного гетероаралкила, аралкокси, замещенного аралкокси, галогена, гидрокси, СН СОЯН₂, №N№1^ алкила, СОЫ(С_1-6алкил)₂, СО₂Н, СО₂С1_-6алкила, С(О)С1_-6алкила, фенила, СЕ₃, 8Н NО₂, 8О_уС1_-6 алкила, с у, как указано выше; 8О₂ХН₂. 8О₂ЫНС1_-6алкила, ХН8О₂ (замещенного арила), ХН8О₂ (замещенного гетероарила), ЫН8О₂С_1-6 алкила, ЫН8О₂арила. ЫН8О₂гетероарила, ХН₂, ХНС1_-6алкила, Ы(С_!-6алкила)₂, ЫНС(О)С_1-6 алкила, ХНС(О)ХН(С1_-6алкила), С_2-4алкенила и С_2-4 алкинила;

    Яд' представляет собой Н, ОН, С1_-4алкил, -ОС1_-4алкил, арил или С(О)С1_-4алкил и

    Яд представляет собой Н, ОН или ОС1_-4 алкил.
20. 20. Соединение в соответствии с п.19, в котором Х представляет связь.
21. 21. Соединение, представленное формулой 1а: или его фармацевтически приемлемая соль, где Х и Х', каждый независимо представляют -(СН₂)_т-У-(СН₂)_п-, где т и η представляют собой целые числа от 0 до 4, таким образом, что сумма т и η равна от 0 до 6; Υ представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из: прямой связи; О; 8(О)_у, с у, равным 0, 1 или 2; Жд', с Яд', как указано ниже; С(О); ОС(О); С(О)О; 8О,._:ХВд' с х, равным 1 или 2 и Яд', как указано ниже; Шд'8О_;.._:; С(О)ЫЯд' и ЫЯд'С(О);

    Я^х представляет Н, С1_-6алкил (Яф₃ или ОС1_-6алкил (Яд)₃;

    каждый Я независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из: галогена; гидрокси; С1_-6алкил (Яд)₃; ОС1_-6алкил (Яд)₃; С_3-8 циклоалкил (Яд)₃; С^Л; СОЛН₂; СОЛНС|_-6алкил (Яф₃; СОХ(С_1-6алкил (Яд)₃)₂; ХН₂; ХНС_1-6алкил (Яф₃; МС_1-6алкил (Яд)₃)₂; СО₂Н; СО₂С_1-6алкил (Яф₃; С(О)С1_-6алкил (Яд)₃; арил (Яф₃; гетероарил (Яд)₃; СЕ₃; 8Н; NО₂; ЫН8О₂С_1-6алкил (Яд)₃; ЫН8О₂арил (Яд)₃, ЫН8О₂гетероарил (Яд)₃, N (Яд')С(О)С1_-6алкил (Яф₃; ХВд'С(О)ХН(С_1-6алкил (Яф₃) ; С_2-4алкенил (Яд)_2-3 и С_2-4алкинил (Яд)_1-3;

    каждый Я независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из галогена; гидрокси; С1_-6алкил (Яд)₃; ОС1_-6алкил (Яд)₃; С_3-8 циклоалкил (Яд)₃; СК; СОХН₂; СОХНС_1-6алкил (Яф₃; СОХ(С_1-6алкил (Яд)₃)₂; ХН₂; ХНС_1-6алкил (Яф₃; МС_1-6алкил (Яд)₃)₂; СО₂Н; СО₂С1_-6алкил (Яф₃; С(О)С1_-6алкил (Яд)₃; арил (Яд)₃; гетероарил (Яд)₃; СЕ₃; 8О_уС_1-6алкил (Яд)₃, с у как описано выше; 8О₂ХН₂; 8О₂ЫНС_1-6алкил (Яд)₃; 8О₂Ы(С1_-6алкил (Яд)₃)₂; ЫН8О₂С_1-6алкил (Яд)₃; ЫН8О₂арил (Яд)₃, ЫН8О₂гетероарил (Яд)₃, N (Яд')С(О)С1_-6алкил (Яф₃; ХВд'С(О)ХН(С_1-6алкил (Яф₃); С_2-4алкенил (Яф_2-3 и С_2-4алкинил (К.д)_1-3;

    каждый Я' независимо представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из гидрокси; С1_-6алкил (Яд)₃; С_3-8циклоалкил (Яд)₃; ОС1_-6алкил (Яд)₃; ОС_3-8циклоалкил (Яд)₃; гетероциклил (Яд)₃; СМ; N4 (Яд); ХНС_1-6алкил (Яф₃; Х(С_1-6алкил (Яд)₃)₂; ЫНС_3-8циклоалкил (Яф₃; Х(С_3-8циклоалкил (Яф₃)₂; СЕ₃; С_2-4алкенил (Яд)_2-3, арил (Яд)₃, гетероарил (Яд)₃; С_2-4 алкинил (Яд)_1-3, -ОС(О)С_3-8циклоалкил (Яд)₃; 8О₂ЫН₂; 8О₂ХНС1_-6алкил (Яд)₃; 8О₂Ы(С1_-6алкил (Яф₃)₂; -ОС(О)гетероциклил (Яд)₃; СОХН₂;

    СОЫНС1_-6алкил (Яд)₃; СОХ(С_1-6алкил (Яд)₃)₂; СОЫНС_3-8циклоалкил (Яд)₃; СОХ(С_3-8циклоалкил (Яд)₃)₂; С(О)арил (Яд)₃, С(О)гетероарил (Кд)3;

    Яд представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из Яд'; СН; СО₂Н; СО₂С_!-4 алкил; С(О)С_1-4алкил; ХН(Вд); арил(Я^а)3; гетероарил (Я^а)3; NНС1_-4алкил; ^С^алкил)^ СОХН₂; 8Н; 8(О)_уС_1-6алкил (Я^а)3; С(О)ХНС . алкил (Я^а)3; ЦОМС^алкил (Я^а)3)2; ХНС(ХН) N4^ -гетероалкил (Я^а)3; -ХНС(О)ХН₂;

    где независимо представляют моно- или бициклические кольцевые сис темы, неароматические или частично ароматические, состоящие из 5-10 атомов кольца, 1-4 из которых являются N и 0-1 из которых являются О или 8(О)_у, с у, равным 0, 1 или 2, по желанию содержащие 1-2 карбонильные группы;

    каждый Я^а независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из: Н, С1_-6 алкила, ОС1-6алкила, аралкила, замещенного аралкила, гетероаралкила, замещенного гетероаралкила, аралкокси, замещенного аралкокси, галогена, гидрокси, ΟΝ, СОЯН₂, №Ν№ι_-6 алкила, СОМС_1-6алкил)₂, СО₂Н, СО₂С1_-6алкила, С(О)С,_-6алкила, фенила, СР₃, 8Ν, Ν3₂, 8О_уС,_-6 алкила, с у, как указано выше; 8Ο₂ХΗ₂, 8Ο₂ХΗС1_-6алкила, NН8О₂ (замещенного арила), ХΗ8Ο₂ (замещенного гетероарила), NН8О₂С1_-6 алкила, NН8О₂арила, NН8О₂гетероарила, ХΗС1_-6алкила, ^С1_-6алкила)₂, ХΗС(О)С1_-6 алкила, NΗС(Ο)NΗ(С1_-6алкила), С_2-4алкенила и С2-4алкинила;

    Кд' представляет собой Н, ОН, С,_-4алкил, -ОС1_-4алкил, арил или С(О)С1_-4алкил и

    Кд представляет собой Н, ОН или ОС_1-4 алкил.
22. 22. Соединение, представленное формулой ТЬ:

    1Ь или его фармацевтически приемлемая соль, где

    К^х представляет Н, С1_-6алкил (Кд)₃ или ОС1_-6алкил (Кд)₃;

    каждый К независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из галогена; гидрокси; С1_-6алкил (Кд)₃; ОС_1-6алкил (Кд)₃; С_3-8 циклоалкил (Кд)₃; С^ ΓΌΝ^; СΟХΗС1_-6алкил (Кд)₃; СО^С^алкил (Кд)₃)₂; Ν^; NΗС1_-6алкил (Кд)₃; Х(С1_-6алкил (Кд)₃)₂; СО₂Н; СО₂С,_-6алкил (Кд)₃; С(О)С,_-6алкил (Кд)₃; арил (Кд)С,_-6алкил (Кд)₃; гетероарил (Кд)₃; СР₃; 8Н; ХΟ₂; ХΗ8Ο₂ С,_-6алкил (Кд)₃; NН8О₂арил (Кд)₃, NΗ8Ο₂ гетероарил (Кф₃, Х(К^')С(О)С_|-6алкил (Кд)₃; ХКд'С(Ο)NΗ(С1_-6алкил (Вд)₃); С_2-4алкенил (Кд)_2-3 и С_2-4алкинил (Кд)_1-3;

    каждый К независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из галогена; гидрокси; С1_-6алкил (Кд)₃; ОС_1-6алкил (Кд)₃; С_3-8 циклоалкил (Кд)₃; СХ; ί-ΌΝ^; СΟNΗС1_-6алкил (Кд)₃; СОМС_1-6алкил (Кд)₃)₂; Ν^; NΗС1_-6алкил (Кд)₃; Х(С1_-6алкил (Кд)₃)₂; СО₂Н; СО₂С,_-6алкил (Кд)₃; С(О)С,_-6алкил (Кд)₃; арил (Кф₃; гетероарил (Кд)₃; СР₃; 8О_уС,_-6алкил (Кд)₃, с у как описано выше; 8Ο₂ХΗ₂; 8Ο₂NΗС1_-6алкил (Кд)₃; ЗО^С^алкил (Кд)₃)₂; NН8О₂С1_-6алкил (Кд)₃; NН8О₂арил (Кд)₃, NН8О₂гетероарил (Кд)₃, Х(К^')С(О)С_1-6алкил (Кд)₃; NК^'С(Ο) NΗ(С1_-6алкил (Кд)₃); С_2-4алкенил (Кд)_2-3 и С_2-4 алкинил (Кф_1-3;

    каждый К' независимо представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из гидрокси; С1_-6алкил (Кд)₃; С_3-8циклоалкил (Кф₃; ОС1_-6алкил (Вд)₃; ОС_3-8циклоалкил (Кф₃; гетероциклил (Кд)₃; СХ; Ν^^); NΗС1_-6алкил (Кд)₃; Х(С1_-6алкил (Кд)₃)₂; NΗС_3-8-циклоалкил (Кд)₃; циклоалкил (Кд)₃)₂; СР₃; С_2-4 алкенил (Кд)_2-3, арил (Кд)₃, гетероарил (Кд)₃;

    С_2-4алкинил (Кф1_-3; -ОС(О)С_3-8циклоалкил (Кд)₃; 8О₂ЫН₂; 8Ο₂NΗС1_-6алкил (Кд)₃; ЗО^С^алкил (Кф₃)₂; -ОС(О)гетероциклил (Кд)₃; ^Ν^;

    СοNΗС1_-6алкил (Кд)₃; СΟХ(С1_-6алкил (Кд)₃)₂; СОNНС_3-8циклоалкил (Кд)₃; СΟХ(С_3-8циклоалкил (Кд)₃)₂; С(О)арил (Кд)₃, С(О)гетероарил (Кд)3;

    Кд представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из Кд'; СХ; СО₂Н; СО₂С_1-4 алкил; С(О)С,_-4алкил; ΝΗ(Κ|); арил (К^а)3; гетероарил (К^а)3; ΝΗ^^κ^; Х(С1_-4алкил)₂; ^Ν^; 811; 8(О)_уС_1-6алкил (К^а)3; СХО^С^ алкил (К^а)3; ЦОМС^алкил (К^а)3)2; NΗС(ХΗ) Ν^; -гетероалкил(К^а)3; -NΗС(Ο)NΗ₂;

    независимо представляют моно- или бициклические кольцевые системы, неароматические или частично ароматические, состоящие из 5-10 атомов кольца, 1-4 из которых являются Ν и 0-1 из которых являются О или 8(О)_у, с у равным 0, 1 или 2, необязательно содержащие 1-2 карбонильные группы; каждый К^а независимо представляет член, выбранный из группы, состоящей из Н, С,_-6 алкила, ОС1-6алкила, аралкила, замещенного аралкила, гетероаралкила, замещенного гетероаралкила, аралкокси, замещенного аралкокси, галогена, гидрокси, СИ СΟNΗС1_-6 алкила, СО^С1_-6алкил)₂, СО₂Н, СО₂С1_-6алкила, С(О)С1_-6алкила, фенила, СР₃, 8Ν, ХΟ₂, 8О_уС_1-6 алкила, с у, как указано выше; ЗО^Щ, 8Ο₂NΗС1_-6алкила, NН8О₂ (замещенного арила), NΗ8Ο₂ (замещенного гетероарила), NН8О₂С1_-6 алкила, NН8О₂арила, NН8О₂гетероарила, Ν^, NΗС1_-6алкила, МС_1-6алкила)₂, ХΗС(Ο)С1_-6 алкила, NНС(О)NН(С1_-6алкила), С_2-4алкенила и С2-4алкинила;

    Кд' представляет собой Н, ОН, С,_-4алкил, -ОС1_-4алкил, арил или С(О)С1_-4алкил, и

    Кд представляет собой Н, ОН или ОС_1-4 алкил.
23. 23. Соединение в соответствии с п. 1, выбранное из группы, состоящей из

    4-[5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Нимидазол-2-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

    4-бензил-[4-(4-фторфенил)-5-пиридин-4ил-1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

    3- [5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Нимидазол-2-ил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

    4- [5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Нимидазол-2-ил]-1-ацетилпиперидин;

    4-[5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Нимидазол-2-ил]-пиперидин;

    4-[5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Нимидазол-2-ил]-1-метилпиперидин;

    4-[5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Нимидазол-2-ил]-1-бензилпиперидин;

    4-[5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Нимидазол-2-ил]-1-этилпиперидин;

    4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4-ил1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин;

    4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4-ил1Н-имидазол-2-ил] -1-метилпиперидин;

    2-(4-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил- 1Н -имидазол-2 -ил]-пиперидин-1 -ил } -бутил) изоиндол-1,3-дион;

    2-(5-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил- 1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -ил}пентил)-изоиндол-1,3-дион;

    2-(6-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил- 1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -ил}гексил)-изоиндол-1,3-дион;

    4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4-ил1Н-имидазол-2-ил] -1-бензилпиперидин;

    2-(5-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил- 1Н -имидазол-2 -ил]-пиперидин-1 -ил }пентил)-2,3-дигидро -изоиндол-1 -он;

    4-(4-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил- 1Н -имидазол-2 -ил]-пиперидин-1 -ил } -этил) пиридин;

    2-(5-{4-[5-(3,4-дихлорфенил) -4-пиридин4-ил-1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -ил} пентил)-1,1 -диоксобензо [б] изотиазол-3 -он;

    2- (4-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил- 1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -ил}-бутил)1,1 -диоксобензо [б] изотиазол-3 -он;

    4-[5-(3-гидроксифенил)-4-пиридин-4-ил1Н-имидазол-2-ил] -1 -метил-пиперидин;

    3- [5-(4-фторфенил) -4 -пиридин-4 -ил- 1Н имидазол-2 -ил]-пиперидин;

    3- [5-(4-фторфенил) -4 -пиридин-4 -ил- 1Н имидазол-2-ил)-1-метилпиперидин;

    4- [5-(4-фторфенил) -4 -пиридин-4 -ил- 1Н имидазол-2 -ил] -1,4-диметилпиперидин;

    4-бензил-[4-(4-фторфенил)-5-пиридин-4ил- 1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

    4-бензил-[4-(4-фторфенил)-5-пиридин-4ил-1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин;

    2-амино-1-{5-[4-(3,4-дихлорффенил)-4пиридин-4-ил-1Н-имида-зол-2-ил]-пиперидин-1ил}-этанон;

    4-{5-(3,4-дихлорфенил)-2-[1-(2-фенилэтил)-пиперидин-4-ил] - 1Н-имидазол-4ил}пиридин;

    4-{5-(3,4-дихлорфенил)-2-[1 -(3-фенилпропил)-пиперидин-4-ил] - 1Н-имидазол-4-ил}пиридин;

    2-(6-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил- 1Н-имидазол-2-ил] -пиперидин-1 -ил}гексил)-1,1 -диоксобензо [б] изотиазол-3 -он;

    2-(3-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил- 1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -ил}пропил)-1,1 -диоксобензо [б] изотиазол-3 -он;

    4-(5-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил- 1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -ил-метил}имидазол-1 -ил-метил)-бензонитрил;

    4-[2-[1-(4-бензилоксибензил)-пиперидин-4ил-5-(3,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-4-ил пиридин;

    4-[4-фторфенил)-3 -пиридин-ил- 1Н-имидазол-2-ил]-1 -ацетилпиперидин;

    3-[(4-фторфенил)-3 -пиридин-ил- 1Н -имидазол-2-ил]-1-ацетилпиперидин; и

    2-(3-{4-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-пиридин-4ил- 1Н -имидазол-2 -ил]-пиперидин-1 -ил }пропил)-изоиндол-1,3-дион, или их фармацевтически приемлемые соли.
24. 24. Соединение в соответствии с п.1, выбранное из следующей таблицы:

    № Соединение 11 ХдМа ° XX^н С Г 1 С1 12 у __Ζ О ,—\ ' ххаСа 0^Η СГ 4 С1 13 νθ (Гл Η 0 Α.Χ С1 . ' 14 Π ο ΟΙ^'Χ , С1

    I ». Соединение 15 0^Η СГ Ύ С1 16 Α-Χ,ν λΧ”2^ν Χ7 ^Η СГ 1 Οί 17 Ν-δΟο / ΧΧ><Α 0^Η СГ4 С1 18 Ο. /-'Γο /Ά'· '—' XX^й СГ 1 С1

    Ν' Соединение он

    № Соединение 24 2 ο ί 25 Ν^\ ,—. ΑΤΟ Ζ'Α Η 26 Π ο 1 27 Ρ₃0^4>ν,Ν ,—\ ГуЧл С7> 28 СН₃ №=4 ΓΥ^νΑΑ Α³ ρΑΛΟπ . СЕ₃

    или его фармацевтически приемлемая соль.
25. 25. Соединение в соответствии с п.1, выбранное из группы состоящей из

    4- [5-(3,4-дихлорфенил)-4 -пиридин-4 -ил1Н-имидазол-2-ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты бензиловый эфир;

    4-[5-(3-метоксифенил)-4-пиридин-4-ил-1Нимидазол-2-ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

    4-[5-(4-фторфенил)-4-пиридин-4-ил-1Нимидазол-2-ил]-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир;

    4- [ 1 -пропил-5 -пиридин-4 -ил-4-(3 -трифторметилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]пиперидин-1 карбоновой кислоты бензиловый эфир;

    4-[1-гидрокси-5-(2-фторпиридин-4-ил)-4(3-трифторметилфенил)- 1Н-имидазол-2 -ил] пиперидин-1 -карбоновой кислоты бензиловый эфир;

    4-[5-(2-фторпиридин-4-ил)-4-(3-трифторметилфенил) - 1Н-имидазол-2-ил] -пиперидин-1 карбоновой кислоты бензиловый эфир;

    4-[5-(2-фторпиридин-4 -ил) -1 -метил-4 -(3трифторметилфенил)- 1Н -имидазол-2 -ил] пипе ридин-1 -карбоновой кислоты бензиловый эфир и (8)-4-[5-(2-(1-фенилэтиламино)пиридин-4ил) -1 -метил-4-(3-трифторметилфенил) - 1Нимидазол-2 -ил]-пиперидин-1 -карбоновой кислоты бензиловый эфир.
26. 26. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п. 1 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
27. 27. Фармацевтическая композиция, которая получена комбинацией соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемого носителя.
28. 28. Способ лечения рака, включающий введение млекопитающему пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по п. 1 в количестве, эффективном для лечения рака.
29. 29. Способ лечения заболевания млекопитающего, опосредуемого цитокином, включающий введение млекопитающему пациенту, нуждающемуся в таком лечении, описываемого в п.1 соединения в количестве, эффективном для лечения указанного заболевания, опосредуемого цитокином.
30. 30. Способ лечения воспаления у млекопитающего пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективного в плане антивоспалительного действия количества, описываемого в п.1 соединения.
31. 31. Способ лечения остеопороза у млекопитающего пациента, нуждающегося в таком лечении, который состоит из введения указанному пациенту соединения, описываемого в п.1, в количестве, эффективном для лечения остеопороза.
32. 32. Способ лечения резорбции кости у млекопитающего пациента, нуждающегося в таком лечении, который состоит из введения указанному пациенту соединения, описываемого в п. 1, в количестве, эффективном для лечения резорбции кости.
33. 33. Способ лечения болезни Крона у млекопитающего пациента, нуждающегося в таком лечении, который состоит из введения указанному пациенту соединения, описываемого в п.1, в количестве, эффективном для лечения болезни Крона.