JPH11509541A - 新規なガランタミン誘導体、その製造方法、その医薬としての用途及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式(Ia)及び(Ib)で表される新規ガランタミン誘導体、その製造方法、該誘導体を含有する医薬組成物及びその使用、特にコリンエステラーゼ阻害剤としての使用が記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なガランタミン誘導体、その製造方法、その医薬としての用途 及びそれを含有する医薬組成物 本発明は新規なガランタミン誘導体、その製造方法、それを含有してなる医薬 組成物及びそのコリンエステラーゼ阻害剤としての新規用途に関する。 ある種の多数のコリンエステラーゼ阻害剤は、重症筋無力症を患っている患者 の筋力の維持のようなコリン作動性伝達に関連した種々の異常を一時的に和らげ るように、脱分極されていない筋弛緩物質(nondepol-arized muscular relaxant s)によって誘発される神経筋遮断の拮抗剤として臨床使用されるか又は緑内症の 治療において臨床使用される。数年来、コリンエステラーゼ阻害剤の薬理学的研 究が広く行われており、タクリン(tacrine)のような医薬としての使用について は研究が完成してしている。この化合物は短期及び長期の記憶、認識機能並びに 知能(intellectural performance)の喪失を特徴とする進行性の神経退化プロセ スに由来するアルツハイマー病の症状を軽減する。これらの阻害剤の中で、次の 一般式 で表されるガランタミンが周知である。ガランタミンはマツユキソウGalanthus Nivalisから単離されたヒガンバナ科(Amaryllidaceae)由来のアルカロイドであ る。このアルカロイドはアセチルコリンエステラーゼの可逆阻害剤であり、神経 退化性の病気の治療、さらに最近はアルツハイマー型の老年性痴呆の治療に一般 的に使用される。ガランタミン臭化水素酸塩はニバリン(Nivaline)(登録商標)の 商品名で臨床使用されている。 従って、本発明の主題は、一般式Iａ 〔式中、Ａは１〜12個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖アル キレン基を表し； Ｒは水素原子あるいは式-NR′R″又は-N⁺R′R″R′″で示される基を表し、Ｒ ′及びＲ″は独立して水素原子；シアノ基；アルキル基、アリールアルキル基、 アリールアルケニル基、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基を表し 、該アルキル基、アルケニル基及びアリール基はハロ基、ヒドロキシ基、アルコ キシ基、アルキルチオ基、アシル基、遊離の形、塩の形又はエステル化された形 のカルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基又はアミノ基の中から選択 される１種又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、前記のア ミノ基はそれ自体１種又はそれ以上の同一又は異なるアルキル基で置換されてい てもよく；あるいはＲ′及びＲ″はこれらが結合している窒素原子と共に結合し て複素環を形成し；Ｒ′″は水素原子、シアノ基、アルキル基、アリールアルキ ル基、アリールアルケニル基、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基 を表し、前記のアルキル基、アルケニル基及びアリール基はハロ基、ヒドロキシ 基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、遊離の形、塩の形又はエステル 化された形のカルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基又はアミノ基の 中から選択される１種又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく 、前記アミノ基はそれ自体１種又はそれ以上の同一又は異なるアルキル基で置換 されていてもよく； Ｒ₆は水素原子又は式-A-R(但し、Ａ及びＲは前記の意義を有する)で示さ れる基を表し； Ｒ₉は水素原子又は式Ｒ′₉で示される基を表し、Ｒ′₉は直鎖又は分岐鎖アル キル基又は直鎖又は分岐鎖アルケニル基を表し、該アルキル基及びアルケニル基 はハロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、遊離の形 、塩の形又はエステル化された形のカルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、メルカ プト基又は式-NR′R″(但し、Ｒ′及びＲ″は前記と同一の意義を有する)で示さ れるアミノ基、シクロアルキル基又はアリール基の中から選択される１種又はそ れ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、前記のシクロアルキル基又 はアリール基はそれ自体ハロ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルケニル基、ハ ロアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、遊離の形、塩の形又 はエステル化された形のカルボキシ基、シアノ基、ニトロ基又はアミノ基であっ て１種又はそれ以上の同一又は異なるアルキル基で置換されていてもよいアミノ 基の中から選択される１種又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていても よく； Ｘ^-は製薬学的に許容し得る陰イオンを表す〕で示される化合物である。 製薬学的に許容し得る陰イオンＸ^-は有機酸又は無機酸、例えば塩酸、臭化水 素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、プロピオン酸、マロン酸、コ ハク酸、フマル酸、酒石酸、桂皮酸、メタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン 酸によって形成し得る。 特定のpH値では、前記の一般式Iaで示される化合物は、次の式Ib (式中、Ｒ、Ａ、Ｒ₆及びＲ₉は前記と同一の意義を有する)に対応する化合物と、 次の式： に従って平衡状態にある。 pH値によるこの平衡の存在は、使用する投与方法による生物学的障壁を横断す るために重要であり得る。 従って、本発明の主題は前記の式Ibで表される化合物及びこれらの化合物の塩 である。 前記の記載において、ハロ基という用語はフルオロ基、クロロ基、ブロモ基又 はヨード基、好ましくはブロモ基を表す。 飽和アルキレン基という用語は１〜12個の炭素からなる直鎖(ポリメチレン)又 は分岐鎖の炭化水素鎖を示す。従って、アルキレン基という用語は、メチレン基 、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基(ペンタメチレン基)、 ヘキシレン基(ヘキサメチレン基)、ヘプチレン基、オクチレン基、ノナニレン基 、デカニレン基、ウンデカニレン基及びドデカニレン基を示し得る。 不飽和アルキレン基は１個又はそれ以上の二重結合及び／又は数個の三重結合 を有する基を意味する。 特に、これらの基は一個又はそれ以上の二重結合を有し、特にビニレン基(す なわちエチレン基)又はプロペニレン基のような二重結合を有するアルケニレン 基であることが理解される。また、これらの基は一個又はそれ以上の三重結合を 有し、特にエチニレン基又はプロピニレン基のような三重結合を有するアルキニ レン基であることが理解される。 さらに、これらの種々の基は分岐していてもよい。例えば、前記のエチルエチ レン基、式CH₃-CH=CH₂-で示される基又は4-プロピル-2-ペンテニレン基を挙げ得 る。 前記のアルキル基という用語は１〜12個の炭素原子を有する直鎖又は分岐 鎖アルキル基を示す。前記のアルキル基という用語は１〜６個の炭素原子を有す る直鎖又は分岐鎖アルキル基、特にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ ピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基及びtert-ブチル基、ペンチル 基、イソペンチル基、ヘキシル基並びにイソヘキシル基を表すものであるのが好 ましい。 前記のアルケニル基という用語は１〜12個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖 アルケニル基を示す。前記のアルケニル基という用語は１〜６個の炭素原子を有 する直鎖又は分岐鎖アルケニル基、特にビニル基、アリル基、プロペニル基、ブ テニル基、ペンテニル基又はヘキセニル基を表す。 前記のハロアルキル基という用語は、好ましくは前記のハロゲンの１個又はそ れ以上で置換された前記のアルキル基、例えばブロモエチル基、トリフルオロメ チル基、トリフルオロエチル基又はペンタフルオロエチル基を示す。 前記のアルコキシ基はアルキル基が前記の意義を有するものである基を示す。 メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基又はtert-ブチルオキシ基が好 ましい。 シクロアルキル基という記載は、３〜７個の炭素原子を有する飽和又は不飽和 シクロアルキル基を示す。飽和シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブ チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基の中から選 択し得る。不飽和シクロアルキル基はシクロブテン基、シクロペンテン基、シク ロヘキセン基、シクロペンタンジエン基又はシクロヘキサジエン基の中から選択 し得る。 前記の１個又はそれ以上の同一又は異なるアルキル基で置換されていてもよい アミノ基は、前記のアルキル基の１個又はそれ以上で置換されていてもよいアミ ノ基を表す。この記載はアミノ基、メチルアミノ基又はエチルアミノ基のような モノアルキルアミノ基、あるいはジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基のよう なジアルキルアミノ基を示すものであるのが好ましい。 前記の複素環は３〜９個の炭素原子と少なくとも１個の窒素原子とからなる置 換されていてもよい単環式又は多環式の飽和又は不飽和複素環を示す。該複素環 は数個の同一又は異なる異種原子を含有していてもよい。好ましく は、これらの異種原子は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子の中から選択される。 複素環の例はピロール、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、イソオキ サゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、イン ドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン 、キナゾリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペ ラジン、モルホリン、チアゾリジン又はフタルイミドである。 アシル基という記載は１〜６個の炭素原子を有するアシル基、例えばホルミル 基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル 基、アクリロイル基、クロトノイル基又はベンゾイル基を示す。 アリール基という記載は１個の環又は縮合環からなる不飽和基を表し；それぞ れの環は硫黄原子、窒素原子又は酸素原子の中から選択される１個又はそれ以上 の同一又は異なる異種原子を含んでいてもよい。アリール基のいくつかの例は、 フェニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル 基、イソチアゾール基、チアゾール基、イソオキサゾール基、オキサゾール基、 ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、 インドリル基である。 本発明のさらに詳しい主題は、前記の一般式Ia又はIbで表される化合物であっ て、 Ａは１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、アルケニレ ン基又はアルキニレン基を表し； Ｒは水素原子あるいは式-NR′R″又は-N⁺'R′R″R′″で示される基を表し、 Ｒ′及びＲ″は独立して水素原子、シアノ基、アルキル基、アリールアルキル基 、アリールアルケニル基、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基を表 し、該アルキル基、アルケニル基及びアリール基はハロ基、ヒドロキシ基、メト キシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、メチルチ オ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ホルミ ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイ ル基、アクリロイル基、クロトノイル基、ベンゾ イル基、遊離の形又はエステル化された形のカルボキシ基、シアノ基、ニトロ基 、メルカプト基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ 基又はジエチルアミノ基の中から選択される１種又はそれ以上の同一又は異なる 基で置換されていてもよく；あるいはＲ′及びＲ″はこれらが結合している窒素 原子と共に結合してピロール基、イミダゾール基、イソチアゾール基、チアゾー ル基、イソオキサゾール基、オキサゾール基、ピリジン基、ピラジン基、ピリミ ジン基、ピリダジン基、インドール基、イソインドール基、インダゾール基、キ ノリン基、イソキノリン基、フタラジン基、キナゾリン基、ピロリジン基、イミ ダゾリジン基、ピラゾリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリン基、 チアゾリジン基又はフタルイミド基を形成し；Ｒ′″は水素原子、シアノ基、ア ルキル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アルキルカルボニル基 又はアリールカルボニル基を表し、前記のアルキル基、アルケニル基及びアリー ル基はハロ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基 、tert-ブチルオキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチ ルチオ基、ペンチルチオ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリ ル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、クロトノイル基、ベ ンゾイル基、遊離の形、塩の形又はエステル化された形のカルボキシ基、シアノ 基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジ メチルアミノ基又はジエチルアミノ基の中から選択される１種又はそれ以上の同 一又は異なる基で置換されていてもよく； Ｒ₆は水素原子又は式-A-R(但し、Ａ及びＲは前記の意義を有する)で示される 基を表し； Ｒ₉は水素原子又は式Ｒ′₉で示される基を表し、Ｒ′₉は直鎖又は分岐鎖アル キル基又は直鎖又は分岐鎖アルケニル基を表し、該アルキル基及びアルケニル基 はハロ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、te rt-ブチルオキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチ オ基、ペンチルチオ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基 、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、 クロトノイル基、ベンゾイル基、遊離の形又はエステル化された形のカルボキシ 基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルア ミノ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基、あるいはシクロプロピル基、 シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シ クロブテン基、シクロペンテン基、シクロヘキセン基、シクロペンタンジエン基 又はシクロヘキサジエン基の中から選択される１種又はそれ以上の同一又は異な る基で置換されていてもよく、前記のシクロプロピル基、シクロブチル基、シク ロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロブテン基、シクロ ペンテン基、シクロヘキセン基、シクロペンタンジエン基及びシクロヘキサジエ ン基はそれ自体ハロ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ プロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基及びtert-ブチル基、ペン チル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ビニル基、アリル基、 プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブロモエチル基、ト リフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、メトキ シ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、メチルチオ 基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ホルミル 基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル 基、アクリロイル基、クロトノイル基、ベンゾイル基、遊離の形、塩の形又はエ ステル化された形のカルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ 基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基 中から選択される１種又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよい ものである化合物である。 本発明のさらに詳しい主題は、以下に例示した化合物、特に次の式に対応する 化合物：すなわち ガランタミンメタンスルホン酸塩； 10-N-デメチル-10-N-(4′-フタルイミドブチル)-ガランタミントリフルオロ酢 酸塩； 10-N-デメチル-10-N-(6′-フタルイミドヘキシル)-ガランタミントリフル オロ酢酸塩； 10-N-デメチル-10-N-(8′-フタルイミドオクチル)-ガランタミン臭化水素酸塩 ； 10-N-デメチル-10-N-(10′-フタルイミドデシル)-ガランタミン臭化水素酸塩 ； 10-N-デメチル-10-N-(12′-フタルイミドドデシル)-ガランタミン臭化水素酸 塩； 10-N-デメチル-10-N-(6′-ピロロヘキシル)-ガランタミン臭化水素酸塩； 6-O-デメチル-6-O-(4′-フタルイミドブチル)-ガランタミン臭化水素酸塩； 6-O-デメチル-6-O-(8′-フタルイミドオクチル)-ガランタミン臭化水素酸塩； 6-O-デメチル-6-O-(10′-フタルイミドデシル)-ガランタミン臭化水素酸塩； 6-O-デメチル-6-O-(12′-フタルイミドドデシル)-ガランタミン臭化水素酸塩 である。 また、本発明の主題は前記の一般式Ia又はIbで表される化合物の製造方法であ って、 A）一般式(１a) (式中、Ｒ、Ａ及びＲ₆は前記の意義を有する)で表される化合物を直接に酸化す るか；又は B）前記の一般式(1a)で表される化合物を次の式(2a) (式中、Ｒ、Ａ及びＲ₆は前記の意義を有する)で表されるそのN-オキシドに転化 させ、前記の式(2a)で表される化合物を不活性雰囲気下に不活性溶媒中で０℃と 周囲温度の間の温度で酸無水物と反応させて、一般式Ia又はIbで表される化合物 であって式中のＲ₉が水素原子を表す場合の化合物を得、 一般式Ia又はIbで表される化合物であって式中のＲ₉がＲ′₉を表す場合の化合 物を製造する場合には、このようにして得られた、Ｒ₉が水素原子を表す場合の 一般式Iaで表される対応する化合物を、式Ｒ′₉Ｙ(式中、Ｒ′₉は前記の意義有 し且つＹは適当な基を表す)で示される親核作用をもつ化合物で処理して式(1b) (式中、Ｒ、Ａ、Ｒ₆及びＲ′₉は請求項１に示した意義を有する)で表される化合 物を得、次いで A）前記の一般式(1b)で表される化合物を直接に酸化するか；又は B）前記の一般式(1b)で表される化合物を次の式(2b) (式中、Ｒ、Ａ、Ｒ₆及びＲ′₉は前記の意義を有する)で表されるそのN-オキシド に転化させ、前記の式(2b)で表される化合物を不活性雰囲気下に不活性溶媒中で ０℃と周囲温度の間の温度で酸無水物と反応させて、一般式Ia又はIbで表される 化合物であって式中のＲ₉がＲ′₉を表す場合の化合物を得ることを特徴とする前 記の一般式Ia又はIbで表される化合物の製造方法である。 かくして、Ｒ₉が水素原子を表す場合の本発明の化合物は、式(1a)で表される 化合物を酸化することによって直接に得ることができ、あるいは、同じ式(1a)で 表される本発明の化化合物から間接的に得ることができる。また、Ｒ₉がＲ′₉を 表す場合の本発明の化合物は、式(1b)で表される化合物を酸化することによって 直接に得ることができる、あるいは同じ式(1b)で表される化合物から間接的に得 ることができる。 前記の直接酸化は当業者に知られているアミンの酸化方法に従って実施し得る 。この方法においては、酸化は不活性雰囲気中でN-ブロモスクシンイミド及びア ゾジイソブチロニトリル(AIBN)の存在下に非プロトン性溶媒、例えば四塩化炭素 中で10〜30℃の温度で実施し得る。また、酸化は極性のプロトン性溶媒、例えば エタノール中で沃素の存在下で実施し得る。 前記の式(1a)又は(1b)で表される化合物は、古典的なN-オキシドの製造方法、 例えば穏やかな条件下での過酸との反応に従ってそれぞれ式(2a)又は(2b)に対応 するN-オキシドに転化される。式(2a)又は(2b)で示される化合物と酸無水物との 反応は不活性溶媒中で０℃〜周囲温度の温度で実施し得る；この反応はジクロロ メタン中で無水トリフルオロ酢酸を用いて実施するのが好ましい。 式(1b)で表される化合物は、前記の一般式Iaで表される化合物であって式中の Ｒ₉が水素原子を表す対応の化合物から、該化合物をイミニウム基に親核付加さ せる古典的方法、すなわち当業者に知られている方法に従って、式Ｒ′₉Ｙで表 される親核作用をもつ化合物と反応させることによって得られる。この式Ｒ′₉ Ｙで表される化合物において、Ｒ′₉は前記の意義を有し、Ｙは酸化マグネシウ ム、酸化リチウム及びアルキル錫の場合におけるような金属元素を表すか、又は 、ＹはMgハロゲン、Li、Sn(Y′)₃(式中、Ｙ′は炭素原子を１〜６個有するアル キル基、好ましくはメチル基、ブチル基又はアリル基を表す)それぞれを表し得 る。 式(1)で表される化合物であって、式中のＲが水素原子を表す場合の化合物は 、欧州特許第236684号明細書に記載されている。 前記の一般式(1a)で表される化合物であって、式中のＲが式-NR′R″又は-N⁺R ′R″R′″示される基を表す化合物は、ガランタミンから下記の反応工程図１に 従って製造し得る。O-デメチル化、式R-A-X(式中、Ｒ及びＡは前記の意義を有し 、Ｘはハロゲン原子を表す)で表される化合物の付加又は反応工程図１に記載さ れるような酸化の反応は、当業者に知られている古典的方法に従って実施される 。さらにまた、前記の一般式(1a)で表される化合物であって、式中のＲがフタル イミド基を表す場合の化合物は、一般式(1a)で表される化合物であって式中の-N R′R″が-NH₂を表す場合の化合物の合成用の出発化合物としてを使用し得る。ま た、前記の一般式(1a)で表される化合物であって式中の-NR′R″が-NH₂を表す場 合の化合物は、式(1)で表される化合物であって式中の-NR′R″が置換アミノ基 を表す場合の化合物の合成用の出発化合物として使用し得る。 また、本発明の主題は新規な工業製品として、特に式Ia又はIbで示される化合 物を製造するための新規な工業製品として、前記の式(1a)、(1b)、(2a)及び(2b) で表される化合物であって式中のＲが前記の式-NR′R″又は-N⁺R′R″R′″示さ れる基を表す化合物である。 反応工程図１ 本発明の化合物はコリンエステラーゼ阻害剤である。この性質のため、本発明 の化合物は医薬用途に適している。かくして、本発明の化合物は種々の治療用途 で使用し得る。従って、本発明の化合物は神経退化性の病気及びアルツハイマー 型の老年性痴呆の治療に使用し得る。 以下の実験の部において、本発明の化合物の薬理学的性質について例証する。 また、本発明の主題は、医薬としての前記の式Ia又はIbで示される化合物及び 該式Ibで示される化合物と製薬学的に許容し得る鉱酸又は有機酸との付加塩、並 びに有効成分として前記の医薬の少なくとも１種を含有してなる医薬組成物であ る。 従って、本発明は、有効成分として前記の医薬の少なくとも１種と製薬学的に 許容し得る担体とを含有してなる医薬組成物に関する。該医薬組成物は 固体、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤又は座薬の形態であり得る。適当な 固体担体は、例えば燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類 、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース 、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン及びワックス であり得る。 また、本発明の化合物を含有してなる医薬組成物は液体、例えば溶液、乳液、 縣濁液又はシロップの形状であってもよい。適当な液状担体は例えば水、グリセ ロール又はグリコールのような有機溶媒であってもよい。 本発明の組成物は経口投与、腹腔投与又は筋肉内投与のような古典的な投与方 法で投与し得る。 また、本発明の主題は、神経退化性の病気の治療に使用する医薬及び老年性痴 呆の治療に使用する医薬の製造に前記の式Ia(又はIb)で示される化合物の使用で ある。実験の部 ：製造例１ ：ノルガランタミン ガランタミン N-オキシド1.73g(5.7ミリモル)とFeSO_4-H₂O 3.17g(11.4ミリモ ル、２当量)とをメタノール100mlに溶解した溶液をアルゴン雰囲気下で10℃で1. 5時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をジクロロメタンに再溶解し、 炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、次いでジクロロメタンで３回抽出し た。得られた有機層を集め、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ ウムを用いて乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗反応生成物をフラッシュク ロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出液としてジクロロメタン／メタノー ル(80:20)の混合物を使用して精製した。最も極性の低い画分からガランタミン を得、最も極性の高い画分から大部分のノルガランタミンを白色発泡体の形で得 た(収率＝76％)。¹ H-NMR(300MHz-CD₃OD)：6.71(1H，d，J=8Hz，H₇); 6.63(1H，d，J=8Hz,H₈); 6.1 2(1H，d，J=10Hz，H₁); 5.91(1H，dd，J₁=10Hz，J₂=5Hz; H₂);4.53(1H， 大きいs，H_4a); 4.14(1H，大きいt，J=5Hz，H₃); 4.06(1H，d，J=15Hz，H_{9 α})_;3 .89(1H，d，J=15Hz，H_{9 β}); 3.79(3H，s，OCH₃); 3.25(2H，m，H₁₁); 2.49(1H， dm，J=16Hz，H_{4 α}); 2.24(1H，ddd，J₁=16Hz,J₂=5Hz，J₃=3Hz，H_{4 β}); 1.84(2H ，m，H₁₂)製造例２ 10-N-デメチル-10-N-(4′-フタルイミドブチル)-ガランタミン N-(4-ブロモブチル)フタルイミド2.11g(7.5ミリモル、1.2当量)とトリエチル アミン1.7mlとを、ノルガランタミン1.70g(6.2ミリモル)をアセトニトリル50ml に溶解した溶液に加えた。反応混合物を攪拌し、次いで20時間還流させた。溶媒 を蒸発させた後に、残留物をジクロロメタン10mlと水10mlに再溶解した。H４〜 ５が得られるまで１N塩酸溶液を加えた。有機層を回収し、炭酸ナトリウムの飽 和水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発さ せた。得られた粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出液とし てジクロロメタン／メタノール(90:10)の混合物を用いて精製し、最終生成物を 黄色油状物の形で得た(収率＝81％)。¹ H-NMR(300 MHz-CD₃OD)：7.83-7.72(4H，m，フタルイミド)；6.61(1H，d，H₇)；6.54(1 H，d，H₈); 6.14(1H，d，H₁); 5.91(1H，dd，H₂); 4.53(1H，大きいs，H_4a); 4. 15(1H，d，H_{9 α}); 4.13(1H，大きいt，H₃); 3.77(1H，d，H_{9 β});3.75(3H，s，OC H₃); 3.65(2H，t，H_{4 ′}); 3.34(1H，大きいt，H_{11 α})_;3.14(1H，dm，H_{11 β}); 2. 57-2.44(3H，m，H_{1 ′}，H_{4 α}); 2.14-2.01(2H，m，H_{12 α}，H_{4 β}); 1.63(2H，m，H_{2 ′} ); 1.59-1.48(3H，m，H_{3 ′}，H_{12 β})製造例３ ：10-N-デメチル-N-(6′-フタルイミドヘキシル)ガランタミン N-(4-ブロモブチル)フタルイミドの代わりにN-(6-ブロモブチル)フタルイミド を使用して、製造例２に記載の方法に従って反応を行った(収率=80％)。¹ H-NMR(300 MHz-CDCl₃)：7.85-7.82(2H，m，フタルイミド); 7.72-7.69(2H，m，フタルイミド ); 6.66(1H，d，H₇); 6.61(1H，d，H₈); 6.09(1H，d，H，); 6.00(1H，dd，H₂); 4.61(1H，大きいs，H_4a); 4.14(1H，大きいt，H₃); 4.12(1H，d，H_{9 α}); 3.83( 3H，s，OCH₃); 3.80(1H，d，H_{9 β}); 3.66(2H，t，H_{6 ′}); 3.35 (1H，大きいt，H_{11 α}); 3.16(1H，大きいd，H_{11 β}); 2.68(1H，dm，H_{4 α}); 2.52 -2.39(2H，m，H₁); 2.10-1.96(2H，m，H_{12 α}，H_{4 β}); 1.72-1.60(2H，m，H₅ ^′)1 .54-1.41(3H，m，H_{2 ′}，H_{12 β}); 1.38-1.29(4H，m，H_{4 ′}，H_{3 ′})製造例４ ：10-N-デメチル-10-N-(4′-フタルイミドブチル)-ガランタミ ン N-オキシド 70％m-クロロ過安息香酸116mg(0.67ミリモル、1.1当量)を、10-N-デメチル-10 -N-(4′-フタルイミドブチル)-ガランタミン203mg(0.43ミリモル)を無水ジクロ ロメタン10mlに溶解した溶液に加えた。この反応混合物を不活性雰囲気中で周囲 温度で2.5時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残留物をフラッシ ュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出液としてジクロロメタン／メタ ノール(80:20)の混合物を使用して精製して、純粋な生成物を白色発泡体の形で 得た(収率86％)。¹ H-NMR(250 MHz-CD₃OD)：7.82-7.70(4H，m，フタルイミド); 6.80-6.55(2H，s，H₇，H₈ ); 6.08(2H，s，H₁，H₂); 4.84(1H，大きいd，H_{9 α}); 4.69(1H，大きいs，H_{4 α}) ; 4.41(1H，d，H_{9 β}); 4.18(1H，t，H₃); 4.11-3.89(1H，m，H_{11 α});3.85-3.78( 1H，m，H_{11 β}); 3.82(3H，s，OCH₃); 3.64(2H,t,H_{4 ′});3.15-3.05(2H，m，H_{1 ′}) ; 2.71(1H，dm，H_{4 α}); 2.05(1H，ddd，H_{4 β}); 1.97-1.83(2H，m，H₁₂); 1.75-1 .63(4H，m，H_{2 ′}，H_{3 ′})製造例５ ：10-N-デメチル-10-N-(8′-フタルイミドオクチル)ガランタミン N-(4-ブロモブチル)フタルイミドの代わりにN-(8-ブロモオクチル)フタルイミ ドを使用して、製造例２に記載の方法に従って反応を行った(収率＝82％)。¹ H-NMR(300 MHz-CDCl₃)：7.84(2H，m，H_arメタ); 7.71(2H，m，H_arオルト); 6.66(1H ，d，J=8Hz，H₇); 6.61(1H，d，J=8Hz，H₈); 6.08(1H，d，J=10Hz; H₁); 6.00(1 H，dd，J₁=10Hz，J₂=4.5Hz，H₂); 4.61(1H，大きいs，H_4a);4.14(1H，大きいt， H₃); 4.13(1H，d，J=15Hz，H_{9 α}); 3.83(3H，s，OCH₃);3.80(1H，d，J=15Hz，H_{9 β} ); 3.66(2H，t，J=7Hz，H8_′); 3.35(1H，大きいt，J₁=15Hz， J₂=13Hz，H_{11 α}); 3.17(1H，大きいd，J=15Hz，H_{11 β}); 2.68(1H，dm，J=15.5Hz ，H_{4 α}); 2.46(2H，m，H_{1 ′}); 2.40(1H，大きいs，OH); 2.08-1.97(2H，m，H12_α ，H_{4 β}); 1.65(2H，m，H_{7 ′}); 1.54-1.43(3H，m，H_{12 β}，H_{2 ′}); 1.31(4H，大 きいs，H_{6 ′}，H_{3 ′}); 1.26(4H，m，H_{4 ′}，H_{5 ′})製造例６ ：10-N-デメチル-10-N-(10′-フタルイミドデシル)ガランタミン N-(4-ブロモブチル)フタルイミドの代わりにN-(10-ブロモデシル)フタルイミ ドを使用して、製造例２に記載の方法に従って反応を行った(収率＝84％)。¹ H-NMR(300 MHz-CDCl₃)：7.82(2H，m，H_arメタ); 7.70(2H，m，H_arオルト); 6.66(1H ，d，J=8Hz，H₇); 6.61(1H，d，J=8Hz，H₈); 6.09(1H，d，J=10Hz，H₁); 5.99(1 H，dd，J₁=10Hz，J₂=5Hz，H₂); 4.61(1H，大きいs，H_4a);4.14(1H，大きいt，H₃ ); 4.13(1H，d，J=15Hz，H_{9 α}); 3.82(3H，s，OCH₃);3.81(1H，d，J=15Hz，H_{9 β} ); 3.66(2H，t，J=7Hz，H_{1O ′}); 3.35(1H，大きいt，J₁＝15Hz，J₂=13Hz，H_{11 α} ); 3.17(1H，大きいd，J=15Hz，H_{11 β}); 2.67(1H，dm，J=14Hz，H_{4 α}); 2.47(2H ，m，H_{1 ′}); 2.09-1.97(2H，m，H_{12 α}，H_{4 β}); 1.66(2H，m，H_{9 ′}); 1.54-1.46( 3H，m，H_{12 β}，H_{2 ′}); 1.31(2H，大きいs，H_{8 ′}); 1.25(10H，大きいs，H_{3 ′}，H_{4 ′} ，H_{5 ′}，H_{6 ′}，H_{7 ′})製造例７ ：10-N-デメチル-10-N-(12′-フタルイミドドデシル)ガランタミン N-(4-ブロモブチル)フタルイミドの代わりにN-(12-ブロモドデシル)フタルイ ミドを使用して、製造例２に記載の方法に従って反応を行った(収率＝81％)。¹ H-NMR(300 MHz-CDCl₃)：7.84(2H，m，H_arメタ); 7.70(2H，m，H_arオルト); 6.66(1H ，d，J=8Hz，H₇); 6.61(1H，d，J=8Hz，H₈); 6.09(1H，d，J=10Hz，H₁); 6.00(1 H，dd，J₁=10Hz，J₂=5Hz，H₂); 4.61(1H，大きいs，H_4a);4.14(1H，大きいt，H₃ ); 4.13(1H，d，J=15Hz，H_{9 α}); 3.83(3H，s，OCH₃);3.82(1H，d，J=15Hz，H_{9 β} ); 3.67(2H，t，J=7Hz，H_{12 ′}); 3.36(1H，大きいt，J₁=15Hz，J₂=13Hz，H_{11 α}) ; 3.18(1H，大きいd，J=15Hz，H_{11 β}); 2.68(1H，dm，J=15.5Hz， H_{4 α}); 2.46(3H，m，OH，H_{1 ′}); 2.05-1.96(2H,m，H_{12 α}，H_{4 β});1.66(2H，m，H_{11 ′} ); 1.54-1.45(3H，m，H_{12 β}，H_{2 ′}); 1.31(2H，m，H_{10 ′}); 1.24(14H，大き いs，H_{3 ′},H_{4 ′},H_{5 ′}H_{6 ′},H_{7 ′},H_{8 ′},H_{9 ′})製造例８ ：6-O-デメチルガランタミン テトラヒドロフランに溶解した１Ｍ L-selectride８ml(7.96ミリモル、4.5当 量)を、ガランタミン507mg(1.77ミリモル)をテトラヒドロフラン20mlに溶解した 溶液に加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で67℃で20時間加熱した。反応混合物 を０℃に冷却し、酢酸エチル25mlで希釈し、次いで水25mlを徐々に加えた。水層 を有機層から分離し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルを用いたフ ラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール／アンモニア(9 0:９：１)を用いて精製してベージュ色の固体を得、これをアセトン中で再結晶 した後に6-0-デメチルガランタミンを得た(収率=95％)。¹ H-NMR(250 MHz-CD₃OD)：8.06(1H，s，H₉); 7.14(1H，d，J=8.5Hz，H₈); 6.43(1 H，d，J=8.5Hz，H₇); 6.01(1H，dd，J₁=10Hz，J₂=5Hz，H₂); 5.78(1H，d，J=10H z，H₁); 4.53(1H，大きいs，H_4a); 4.15-4.05(2H，m，H₃，H_{11 α})3.81(1H，dm， J=16Hz，H_{11 β}); 3.57(3H，s，NCH₃); 2.56(1H,dm，J=15.5Hz，H_{4 α}); 2.18-2.0 6(3H，m，H_{4 β}，H₁₂)製造例９ ：6-O-デメチル-6-O-(4′-フタルイミドブチル)-ガランタミン 6-O-デメチルガランタミン79mg(0.29ミリモル)と炭酸セシウム94mg(0.29ミリ モル)とを蒸留ジメチルホルムアミド３mlに溶解した溶液を周囲温度で30分間攪 拌した。次いで、N-(4-ブロモブチル)-フタルイミド90mg(0.32ミリモル、1.1当 量)を加え、混合物を還流温度で２時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた後 に、残留物をジクロロメタン20ml×３回に再溶解し、塩化ナトリウム飽和水溶液 50mlで洗浄した。得られた有機層を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し 、次いで溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を溶出混合物としてジクロロメタ ン90／メタノール10／気体アンモ ニアを使用して薄層クロマトグラフィーにより精製した(収率=70％)。¹ H-NMR(300 MHZ-CDCl₃)：7.89(2H，m，H_arオルト); 7.77(2H，m，H_arメタ); 6.64(1H ，d，J=8Hz，H₇); 6.58(1H，d，J=8Hz，H₈); 6.05(1H，d，J=10Hz，H₁);6.02(1H ，dd，J₁=10Hz，J₂=4.5Hz，H₂); 4.57(1H，大きいs，H_4a);4.11(1H，大きいt，J =4.5Hz，H₃); 4.10(1H，d，J=15Hz，H_{9 α}); 3.95(2H,m，H_{4 ′}); 3.69(1H，d，J= 15Hz，H_{9 β}); 3.68(2H，t，J=7Hz，H_{1 ′}); 3.28(1H，大きいt，J₁=14Hz，H_{11 α}) ; 3.06(1H，大きいd，J=14Hz，H_{11 β}); 2.68(1H,dm，J=16Hz，H_{4 α}); 2.42(3H， s，NCH₃); 2.11(1H，dm，J=15Hz，H_{12 α});1.99(1H，ddd，J=15Hz，H_{4 β}); 1.89- 1.72(3H，m，H_{2 ′}，H_{12 β}); 1.63(2H，m，H_{3 ′})製造例10 ：6-O-デメチル-6-O-(8′-フタルイミドオクチル)-ガランタミン N-(4-ブロモブチル)フタルイミドの代わりにN-(8-ブロモドオクチル)フタルイ ミドを使用した以外は、製造例９に記載の方法と同じ方法で操作して、所望の化 合物を得た(収率＝45％)。¹ H-NMR(200 MHz-CDCl₃)：7.83(2H，m，H_arオルト); 7.71(2H，m，H_arメタ); 6.65(1H ，d，J=8Hz，H₇); 6.58(1H，d，J=8Hz，H₈); 6.05(1H，d，J=10.25Hz，H₁); 5.9 8(1H，dd，J₁=10.25Hz，J₂=4.5Hz，H₂); 4.59(1H，大きいs，H_4a)4.12(1H，大き いt，H₃); 4.08(1H，d，J=15Hz，H_{9 α}); 4.02(2H，m，H_{8 ′}); 3.67(1H，d，J=16 Hz，H_{9 β}); 3.66(2H，t，J=6.5Hz，H_{1 ′}); 3.28(1H，大きいt，J₁=14Hz,J₂=13Hz ，H_{11 α}); 3.04(1H，m，J=14Hz，H_{11 β});2.83(1H，大きいs，OH); 2.68(1H，dm ，J=16Hz，H_{4 α}); 2.39(3H，s，NCH₃); 2.11(1H，dm，J=13.5Hz，H_{12 α}); 1.99( 1H，ddd，J=16Hz，H_{4 β}); 1.75-1.53(5H，m，H_{7 ′}，H_{2 ′}，H_{12 β});1.33(8H，大 きいs，H_{3 ′}，Ｈ_{6 ′}，Ｈ_{4 ′}，Ｈ_{5 ′}）製造例11 ：6-O-デメチル-6-O-(10′-フタルイミドデシル)-ガランタミン N-(4-ブロモブチル)フタルイミドの代わりにN-(10-ブロモデシル)フタルイミ ドを使用した以外は、製造例９に記載の方法と同じ方法で操作して、所望の化合 物を得た(収率＝48％)。¹ H-NMR(300 MHz-CDCl₃)：7.84(2H，m，H_arメタ); 7.71(2H，m，H_arオルト); 6.65(1H，d，J=8Hz，H₇); 6.60(1H，d，J=8Hz，H₈); 6.05(1H，d，J=10Hz，H₁); 6.00(1H，dd，J₁=10.25Hz，J₂=5Hz，H₂); 4.58(1H，大きいs，H_4a);4.13(1H， 大きいt，H₃); 4.12(1H，d，J=15.5Hz，H_{9 α}); 4.01(2H，t，J=6.5Hz，H_{10 ′}); 3.67(1H，d，J=15.5Hz，H_{9 β}); 3.65(2H，t，J=7Hz，H_{1 ′});3.27(1H，大きいt， J₁=14.5Hz，J₂=13Hz，H_{11 α}); 3.16(1H，大きいd，J=14.5Hz，H_{11 β})2.66(1H，d m，J=16Hz，H_{4 α}); 2.44(1H，s，OH); 2.36(3H，s,NCH₃); 2.07(1H，dm，J=13Hz ，H_{12 α}); 1.99(1H，dm，J=16Hz，H_{4 β}); 1.74-1.53(5H，m，H_{2 ′}，H_{9 ′}，H_{12 β} ); 1.31(12H，大きいs，H_{3 ′}，H_{4 ′}，H_{5 ′}，H_{6 ′}，H_{7 ′}，H_{8 ′})製造例12 ：6-O-デメチル-6-O-(12′-フタルイミドドデシル)-ガランタミン N-(4-ブロモブチル)フタルイミドの代わりにN-(12-ブロモドデシル)フタルイ ミドを使用した以外は、製造例９に記載の方法と同じ方法で操作して、所望の化 合物を得た(収率＝67％)。¹ H-NMR(300 MHZ-CDCl₃)：7.85(2H，m，H_arメタ); 7.70(2H，m，H_arオルト); 6.66(1H ，d，J=8Hz，H₇); 6.59(1H，d，J=8Hz，H₈); 6.07(1H，d，J=10Hz，H₁); 5.99(1 H，dd，J₁=10Hz，J₂=4.5Hz，H₂); 4.60(1H,大きいs，H_4a);4.14(1H，大きいt，H₃ ); 4.13(1H，d，J=15Hz，H_{9 α}); 4.03(2H，t，J=7Hz，H_{12 ′});3.69(1H，d，J=1 5Hz，H_{9 β}); 3.66(2H，t，J=1Hz，H₁′_′); 3.29(1H，大きいt，J₁=15Hz，J₂=13 Hz，H₁₁α_α); 3.18(1H，大きいd，J=15HZ,H_{11 β}); 2.67(1H，dm，J=16Hz，H_{4 α} ); 2.46(1H，s，OH); 2.38(3H，s，NCH₃); 2.09(1H，dm，J=14Hz，H_{12 α}); 1.96 (1H，dm，J=16Hz，H_{4 β}); 1.76-1.55(5H，m，H_{2 ′}，H₁₁ ^′，H_{12 β}); 1.35(16H， 大きいs，H_{3 ′}，H_{4 ′}，H_{5 ′}，H_{6 ′}，H_{7 ′}，H_{8 ′}，H_{9 ′}，H_{10 ′})製造例13 ：10-N-デメチル-10-N-(6′-アミノヘキシル)-ガランタミン 10-N-デメチル-10-N-(6′-フタルイミドヘキシル)-ガランタミン1.67g(3.32ミ リモル)をエタノール50mlに溶解した溶液に95℃で、ヒドラジン水和物323μl(２ 当量、6.64ミリモル)を滴加した。混合物を攪拌し、18時間還流した。塩酸の５ Ｎ溶液をpH１になるまで加えた。生成したし白色沈殿を濾過して取り除き、次い で濾液を濃縮した。次いで残留物をエタノール/水(２： １)60mlに溶解し、pHが10になるまで炭酸ナトリウムを加えた。得られた溶液を ジクロロメタン50mlで５回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し 、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメ タン／メタノール／アンモニア(88:10:２)の混合物を用いて精製して、白色固体 を得た(収率=75％)。¹ H-NMR(300 MHz-CDCl₃)：6.66(1H，d，J=8.25Hz，H₇); 6.61(1H，d，J=8.25Hz， H₈); 6.09(1H，d，J=10.25Hz，H₁);5.99(1H，dd，J₁=10.25Hz,J₂=4.75Hz，H₂); 4.61(1H，大きいs，H_4a); 4.14(1H，大きいt，J=4.75Hz，H₃); 4.13(1H，d，J=1 5.5Hz，H_{9 α}); 3.83(3H，s，OCH₃); 3.81(1H，d,J=15.5Hz，H_{9 β}); 3.35(1H，大 きいt，J=13Hz，H_{11 α}); 3.17(1H，大きいd，J=15Hz，H_{11 β}); 2.68(1H，dm，J= 16Hz，H_{4 β}); 2.66(2H，t，J=7Hz，H_{6 ′});2.55-2.40(2H，m，H_{1 ′}); 2.09-2.04( 1H，m，H_{12 α}); 2.01(1H，m，H_{12 α});2.01(1H，ddd，J₁=16Hz，J₂=5Hz，J₃=2.5H z，H_{4 β}); 1.77(3H，大きいs，NH₂，OH); 1.55-1.37(5H，m，H_{12 β}，H_{2 ′}，H_{5 ′} ); 1.35-1.23(4H，m，H_{4 ′}，H_{3 ′})製造例14 ：10-N-デメチル-10-N-(6′-ピロロヘキシル)-ガランタミン 10-N-デメチル-10-N-(6′-アミノヘキシル)-ガランタミン75mg(0.22ミリモル) を酢酸1.5mlに溶解した溶液に酢酸ナトリウム198mg(2.40ミリモル、12当量)を加 えた(反応pH=７)。混合物をアルゴン雰囲気下で70℃で10分間攪拌し、次いで2,5 -ジメトキシ-テトラヒドロフラン29μl(0.22ミリモル、1.1当量）を加えた。３ 時間後に、水10mlを加え(pH５)、次いで炭酸ナトリウムを少量加えて溶液をpH９ に戻した。次いで、水層を酢酸エチル30mlで３回抽出した。得られた有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を薄層クロマトグラ フィーによりジクロロメタン／メタノール／アンモニア(90：10：気体)の混合物 を用いて分離して無色油状物の形で表記化合物を得た(収率=79％)。¹ H-NMR(250 MHz-CDCl₃)：6.67(1H，d，J=8.25Hz，H₇); 6.64(2H，t，J=2Hz，H_{8 ′} ，H_{11 ′}); 6.61(1H，d，J=8.25Hz，H₈); 6.14(2H，t，J=2Hz，H_{9 ′}，H_{10 ′})6. 09(1H，dd，J₁=10.5Hz，J₂=1Hz，H₁); 6.00(1H，dd，J₁=10.5Hz，J₂=4.5 Hz，H₂); 4.61(1H，大きいs，H_4a); 4.15(1H，大きいt,J=4.5Hz，H₃); 4.14(1H ，d，J=15.5Hz，H_{9 α}); 3.86(2H，t，J=7Hz，H_{6 ′}); 3.84(3H，s，OCH₃); 3.81( 1H，d，J=15.5Hz，H_{9 β}); 3.37(1H，大きいt，J₁=15Hz，J₂=13Hz，H_{11 α}); 3.16 (1H，dt，J₁=15Hz，J₂=5Hz，J₃=3Hz，H_{11 β}); 2.73-2.65(2H，m，H_{4 α}，OH); 2. 56-2.38(2H，m，H_{1 ′}); 2.10-2.05(1H，m，H_{12 α}); 2.01(1H，ddd，J₁=16Hz，J₂ =5.5Hz，J₃=2.5Hz，H_{4 β}); 1.75(2H，m，H_{5 ′}); 1.55-1.42(3H，m，H_{12 β}，H_{2 ′} ); 1.32-1.27(4H，m，H_{4 ′}，H_{3 ′})実施例１ ：ガランタミンメタンスルホン酸塩 ガランタミン127mg(0.44ミリモル)を四塩化炭素５mlに溶解した溶液にN-ブロ モスクシンイミド87mg(0.49ミリモル、1.3当量)を加えた。この反応混合物を不 活性雰囲気中で周囲温度で21時間攪拌した。ジクロロメタン(30ml×３回)及び炭 酸ナトリウム飽和水溶液を用いて抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。このようにして得られた粗生成物をテ トラヒドロフラン５mlとメタンスルホン酸76μlに再溶解した。混合物を不活性 雰囲気中で周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、得られた粗生成 物を酢酸エチルで洗浄し、次いで分取用薄層板上で溶出液としてジクロロメタン ／メタノール(80／20)の混合物を用いて精製して、所望の化合物をメタンスルホ ン酸塩の形で得た。¹ H-NMR(250 MHz-CDCl₃)：8.67(1H，d，s，H₉); 7.51(1H，d，H₇); 7.05(1H，d， H₈); 6.21(1H，dd，H₂); 5.71(1H，d，H₁); 4.87(1H，大きいs，H_4a); 4.54(1H ，dd，H₃); 4.30-4.10(2H，m，H₁₁); 4.02(3H，s，NCH₃);3.88(3H，s，OCH₃); 2 .85(1H，m，H_{4 α}); 2.30-2.10(3H，m，H_{4 β}，H₁₂)実施例２ ：10-N-デメチル-10-N-(4′-フタルイミドブチル)-ガランタミン ト リフルオロ酢酸塩 10-N-デメチル-10-N-(4′-フタルイミドブチル)-ガランタミン N-オキシド178 mg(0.36ミリモル)をジクロロメタン10mlに溶解した溶液に、蒸留したばかりの無 水トリフルオロ酢酸308μl(2.2ミリモル、６当量)を０℃で加えた。 反応混合物をアルゴン雰囲気下で０℃で３時間攪拌し、次いで周囲温度まで加熱 した。溶媒を真空中で蒸発させ、次いで得られた粗生成物を薄層クロマトグラフ ィーにより溶出液としてメタノール／ジクロロメタン／アンモニア(５／95／蒸 気)の混合物を使用して精製して化合物Ib：10-N-デメチル-10-N-(4′-フタルイ ミドブチル)-9-ヒドロキシ-ガランタミ79mgを得た。精製した後に、前記の化合 物Ibをトリフルオロ酢酸の存在下で対応する化合物Iaに転化させた(収率＝44％)¹ H-NMR(300 MHz-CDCl₃)：8.77(1H，s，H₉);7.85-7.12(4H，m，フタルイミド);7.59(1H ，d，H₈); 7.02(1H，d，H₇); 6.14(1H，dd，H₂); 5.62(1H，d，H₁); 4.81(1H， 大きいs，H_4a); 4.38(1H，大きいt，H₃); 4.27-4.05(2H，m，H₁₁); 3.98(3H，s ，OCH₃); 3.11(2H，大きいt，H_{4 ′}); 2.18(1H，dm，H_{4 α});2.26(2H，大きいt，H_{1 ′} ); 2.22(1H，m，H_{4 β}); 2.13(1H，ddd，H_{12 α}); 2.00(2H，m，H2_′);1.88-1. 66(3H，m，H_{3 ′}，H_{12 β})実施例３ ：10-N-デメチル-10-N-(6′-フタルイミドヘキシル)-ガランタミン トリフルオロ酢酸塩 10-N-デメチル-10-N-(4′-フタルイミドブチル)-ガランタミン N-オキシドの 代わりに10-N-デメチル-10-N-(6′-フタルイミドヘキシル)-ガランタミン N-オ キシドを使用した以外は、実施例２に記載の方法に従って反応を行った(収率58 ％)。¹ H-NMR(300 MHz-CDCl₃)：8.95(1H，ｓ，H₉);7.88-7.78(4H，m，フタルイミド); 7.69(1 H，d，H₈); 7.02(1H，d，H₇); 6.15(1H，dd，H₂); 5.60(1H，d，H₁); 4.78(1H， 大きいs，H_4a); 4.25(1H，大きいt，H₃); 4.19-4.02(2H，m，H₁₁); 3.98(3H，s ，OCH₃); 3.66(2H，t，H₆); 2.77(1H，dm，H_{4 α});2.25(2H，m，H_{1 ′}); 2.12(1H ，m，H_{4 β}); 2.00-1.88(2H，m，H_{5 ′}); 1.78-1.63(3H，m，H_{12 α}，H_{2 ′}); 1,52- 1.35(5H，m，H_{3 ′}，H_{4 ′}，H_{12 β})実施例４ ：10-N-デメチル-10-N-(8′-フタルイミドオクチル)-ガランタミン 臭化水素酸塩実施例4a ：間接合成法 10-N-デメチル-10-N-(4′-フタルイミドブチル)-ガランタミン N-オキシドの 代わりに10-N-デメチル-10-N-(8′-フタルイミドオクチル)-ガランタミン N-オ キシドを使用した以外は、実施例２に記載の方法に従って反応を行った。実施例4b ：直接合成法 10-N-デメチル-10-N-(8′-フタルイミドオクチル)-ガランタミン72mg(0.14ミ リモル)を四塩化炭素２mlに溶解した溶液に、N-ブロモスクシンイミド32mg(0.18 ミリモル、1.3当量)と少量のアゾジイソブチロニトリル(５％)を加えた。この混 合物をアルゴン雰囲気下で周囲温度で攪拌し、光から24時間遮蔽した。次いで、 ジクロロメタン40mlを加え、混合物を塩化ナトリウムの飽和水溶液20mlで洗浄し た。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発さ せた。得られた残留物を薄層クロマトグラフィーによりジクロロメタン90／メタ ノール9.9／0.5％臭化水素酸素0.1の溶出混合物を用いて精製した(収率=52％)。¹ H-NMR(300 MHz-CDCl₃)：10.09(1H，s，H₉); 8.03(1H，d，J=8.5Hz,H₈); 7.83(2 H，m，H_arオルト); 7.71(2H，m，H_arメタ); 6.91(1H，d，J=8.5Hz，H₇); 6.19(1H，dd ，J₁=10Hz，J₂=5Hz，H₂); 5.81(1H，d，J=10Hz，H₁);4.78(1H，大きいs，H_4a); 4.45-4.33(3H，m，H_{1 ′}，H_{11 α}); 4.23(1H，大きいｓ，H₃); 4.13(1H，dm，J₁=1 7Hz，J₂=4Hz，H_{11 β}); 3.97(3H，s，OCH₃); 3.66(2H，t，J=7Hz，H_{10 ′}); 2.75( 1H，dm，J=16Hz，H_{4 α}); 2.23(2H，m,H₁₂); 2.09(H，dm，J₁=16Hz，J₂=5Hz，J₃= 2Hz，H_{4 β}); 1.91(2H，m,H_{2 ′});1.65(2H，m，H_{9 ′}); 1.41(2H，m，H_{3 ′}); 1.30- 1.26(1OH，m，H_{4 ′}，H_{5 ′}，H_{6 ′}，H_{7 ′}，H_{8 ′})実施例５ ：10-N-デメチル-10-N-(10′-フタルイミドデシル)-ガランタミン臭 化水素酸塩実施例5a ：間接合成法 10-N-デメチル-10-N-(4′-フタルイミドブチル)-ガランタミン N-オキシドの 代わりに10-N-デメチル-10-N-(10'-フタルイミドデシル)-ガランタミンN- オキシドを使用した以外は、実施例２に記載の方法に従って反応を行った。実施例5b ：直接合成法 10-N-デメチル-10-N-(8′-フタルイミドオクチル)-ガランタミンの代わりに10 -N-デメチル-10-N-(10′-フタルイミドデシル)-ガランタミンを使用した以外は 、実施例4bに記載の方法と同じ方法で操作することによって所望の化合物を得た (収率=45％)。¹ H-NMR(300 MHz-CDCl₃)：10.17(1H，s，H₉);8.06(1H，d，J=8.5Hz，H₈); 7.83(2 H，m，H_arオルト); 7.71(2H，m，H_arメタ); 6,91(1H，d，J=8.5Hz，H₇); 6.19(1H，dd ，J₁=10Hz，J₂=5Hz，H₂); 5.81(1H，d，J=10Hz，H₁);4.78(1H，大きいs，H_4a); 4.45-4.33(3H，m，H_{1 ′}，H_{11 α}); 4.23(1H，大きいs,H₃);4.13(1H，dm，J₁=17Hz ，J₂=4Hz，H_{11 β}); 3.97(3H，s，OCH₃); 3.66(2H，t，J=7Hz，H_{10 ′}); 2.75(1H ，dm，J=16Hz，H_{4 α}); 2.23(2H，m,H₁₂);2.09(H，dm，J₁=16Hz，J₂=5Hz，J₃=2Hz ，H_{4 β}); 1.91(2H，m，H_{2 ′});1.65(2H，m，H_{9 ′}); 1.41(2H，m，H_{3 ′}); 1.30-1. 26(10H，m，H_{4 ′}，H_{5 ′}，H_{6 ′}，H_{7 ′}，H_{8 ′})実施例６ ：10-N-デメチル-10-N-(12′-フタルイミドドデシル)-ガランタミン 臭化水素酸塩実施例6a ：間接合成法 10-N-デメチル-10-N-(4′-フタルイミドブチル)-ガランタミン N-オキシドの 代わりに10-N-デメチル-10-N-(12′-フタルイミドドデシル)-ガランタミン N-オ キシドを使用した以外は、実施例２に記載の方法に従って反応を行った。実施例6b ：直接合成法 10-N-デメチル-10-N-(12′-フタルイミドドデシル)-ガランタミン73mg(0.12ミ リモル)を無水エタノール５mlに溶解した溶液に、酢酸ナトリウム13mg(0.16ミリ モル、1.3当量)と沃素63mg(0.25ミリモル、２当量)とを加えた。この混合物をア ルゴン雰囲気下で還流温度で１時間加熱し、周囲温度で10％亜硫酸水素ナトリウ ム３mlを滴加して過剰の沃素を除去した。エタノールを蒸発させた後に、得られ た混合物をジクロロメタン30mlに再溶解し、水50ml で洗浄した。有機層を炭酸ナトリウムの飽和水溶液50ml及び0.5％臭化水素酸溶 液50mlで連続的に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し 、真空中で溶媒を蒸発させた。得られた残留物をシリカカラムを用いて溶出液と してジクロロメタン80／エタノール19／0.5％臭化水素酸素１の混合物を用いて クロマトグラフィー精製した(収率=28％)。¹ H-NMR(300 MHz-CDCl₃)：10.03(1H，s，H₉); 8.03(1H，d，J=8.5Hz,H₈); 7.83(2 H，m，H_arオルト); 7.71(2H，m，H_arメタ); 6,90(1H，d，J=8.5Hz，H₇); 6.18(1H，dd ，J₁=10Hz，J₂=5Hz，H₂); 5.86(1H，d，J=10Hz，H₁);4.78(1H，大きいs，H_4a); 4.47-4.34(3H，m，H₁，H_{11 α}); 4.22(1H，大きいs,H₃); 4.18(1H，dm，J₁=17Hz ，J₂=4Hz，H_{11 β}); 3.96(3H，s，OCH₃); 3.66(2H，t，J=7Hz，H_{12 ′}); 2.74(1H ，dm，J=16Hz，H_{4 α}); 2.39(1H，大きいs，OH);2.23(2H，m，H₁₂)，2.10(1H，dm ，J₁=16Hz，J₂=5Hz，J₃=2Hz,H_{4 β}); 1.91(2H，m，H_{2 ′}); 1.66(2H，m，H_{11 ′}); 1.40-1.30(4H，m，H_{3 ′},H_{10 ′}); 1.23(12H，大きいs，H_{4 ′},H_{5 ′},H_{6 ′},H_{7 ′},H_{8 ′} ,H_{9 ′})実施例７ ：6-O-デメチル-6-O-(8′-フタルイミドオクチル)-ガランタミン臭 化水素酸塩 6-O-デメチル-6-O-(8′-フタルイミドオクチル)-ガランタミン64mg(0.12ミリ モル)を無水エタノール４mlに溶解した溶液に、酢酸ナトリウム13mg(0.16ミリモ ル、1.3当量)と沃素62mg(0.24ミリモル、２当量)とを加えた。この混合物をアル ゴン雰囲気下で還流温度で１時間加熱し、周囲温度で10％亜硫酸水素ナトリウム １mlを滴加して過剰の沃素を除去した。エタノールを蒸発させた後に、得られた 混合物をジクロロメタン60mlに再溶解し、水50mlで洗浄した。有機層を炭酸ナト リウムの飽和水溶液50ml及び0.5％臭化水素酸溶液50mlで連続的に洗浄した。次 いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。 得られた残留物をシリカカラムを用いて溶出液としてジクロロメタン90／エタノ ール9.9／0.5％臭化水素酸素0.1の混合物を用いてクロマトグラフィー精製した( 収率=57％)。¹ H-NMR(300 MHz-CDCl₃＋CD₃OD₂滴)：9.40(1H，s，H₉); 7.84(2H，m， H_arオルト); 7.77(1H，d，J=9Hz，H₈); 7.73(2H，m，H_arメタ); 6.96(1H，d，J=9Hz， H₇); 6.16(1H，dd，J₁=10Hz，J₂=5Hz，H₂); 5.79(1H，d，J=10Hz，H₁); 4.77(1H ，大きいs，H_4a); 4.32(1H，大きいt，J₁=17Hz，J₂=13Hz，H_{11 α}); 4.22(1H，大 きいt，J₁=5Hz，H₃); 4.15-4.09(3H，m，H_{1 ′}，H_{11 β}); 4.02(3H，s，NCH₃); 3. 68(2H，t，J=₇Hz，H_{8 ′}); 2.76(1H，dm，J=16Hz，H_{4 α}); 2.30(1H，tm，J₁=15Hz ，J₂=13Hz，J₃=3Hz，H_{12 α}); 2.16(1H，dm，J=15Hz，H_{12 β}); 2.10(1H，dm，J₁= 16Hz，J₂=5.5Hz，J₃=2Hz，H_{4 β}); 1.83(2H，m,J=7Hz，H_{2 ′}); 1.68(2H，m，H_{7 ′} ); 1.43(2H，m，H_{3 ′}); 1.36(6H，大きいs，H_{4 ′}，H_{5 ′}，H_{6 ′})実施例８ ：6-O-デメチル-6-O-(4′-フタルイミドブチル)-ガランタミン臭化 水素酸塩 6-O-デメチル-6-O-(8′-フタルイミドオクチル)-ガランタミンの代わりに6-O- デメチル-6-O-(4′-フタルイミドブチル)-ガランタミンを使用した以外は実施例 ７に記載の方法と同様にして所望の化合物を得た(収率55％)。¹ H-NMR(300 MHz-CDCl₃＋CD₃OD2滴)：9.40(1H，s，H₉); 7.84(2H，m，H_arオルト); 7 .77(1H，d，J=8.5Hz，H₈); 7.73(2H，m，H_arメタ); 6.97(1H,d,J=8.5Hz，H₇); 6.1 9(1H，dd，J₁=10Hz，J₂=5Hz，H₂); 5.78(1H，d，J=10Hz，H₁); 4.77(1H，大きい s，H_4a); 4.28(1H，大きいt，J₁=16.5Hz,J₂=13Hz，H_{11 α}); 4.22(1H，大きいt， J₁=5Hz，H₃); 4.14-3.96(3H，m，H_{1 ′}，H_{11 β}); 4.00(3H，s，NCH₃); 3.76(2H， t，J=7Hz，H_{4 ′}); 2.75(1H，dm，J=16Hz，H_{4 α});2.29(1H，dm，J=15Hz，H_{12 α}); 2.14(1H，dm，J=15Hz，H_{12 β});2.07(1H，dm，J=16Hz，H_{4 β}); 1.88(4H，m，H_{2 ′} ，H_{3 ′})実施例９ ：6-O-デメチル-6-O-(10′-フタルイミドデシル)-ガランタミン臭化 水素酸塩 6-O-デメチル-6-O-(8′-フタルイミドオクチル)-ガランタミンの代わりに6-O- デメチル-6-O-(10′-フタルイミドデシル)-ガランタミンを使用した以外は実施 例７に記載の方法と同様にして所望の化合物を得た(収率56％)。¹ H-NMR(300 MHz-CDCl₃＋CD₃OD₂滴)：9.44(1H，s，H₉); 7.84(2H，m， H_arオルト); 7.78(1H，d，J=8.5Hz，H₈); 7.72(2H，m，H_arメタ); 6.95(1H,d,J=8.5Hz ，H₇); 6.17(1H，dd，J₁=10Hz，J₂=5Hz，H₂); 5.80(1H，d，J=10Hz，H₁); 4.77( 1H，大きいs，H_4a); 4.33(1H，大きいt，J₁=17Hz，J₂=13Hz，H_{11 α}); 4.22(1H， 大きいt，J₁₌5Hz，H₃); 4.15-3.12(3H，m，H_{1 ′}，H_{11 β}); 4.03(3H，s，NCH₃); 3.67(2H，t，J=7Hz，H_{10 ′}); 2.74(1H，dm，J=16Hz，H_{4 α}); 2.30(1H，tm，J₁=1 5Hz，J₂=12Hz，J₃₌3Hz，H_{12 α}); 2.16(1H，dm，J=15Hz，H_{12 β}); 2.10(1H，dm， J₁=16Hz，J₂=5Hz，J₃=2Hz，H_{4 β}); 1.83(2H，m，J=7Hz，H_{2 ′}); 1.67(2H，m，H_{9 ′} ); 1.42(2H，m，H_{3 ′});1.30(10H，大きいs，H_{4 ′}，H_{5 ′}，H_{6 ′},H_{7 ′},H_{8 ′})実施例10 ：6-O-デメチル-6-O-(12′-フタルイミドドデシル)-ガランタミン臭 化水素酸塩 6-O-デメチル-6-O-(8′-フタルイミドオクチル)-ガランタミンの代わりに6-O- デメチル-6-O-(12′-フタルイミドドデシル)-ガランタミンを使用した以外は実 施例７に記載の方法と同様にして所望の化合物を得た(収率58％)。¹ H-NMR(250 MHz-CDCl₃＋CD₃OD₂滴)：9.46(1H，s，H₉); 7.85(2H，m，H_arオルト); 7 .76(1H，d，J=8.5Hz，H₈); 7.73(2H，m，H_arメタ); 6.95(1H,d,J=8.5Hz，H₇); 6.1 8(1H，dd，J₁=10Hz，J₂=4.5Hz，H₂); 5.78(1H，d,J=10Hz，H₁); 4.75(1H，大き いs，H_4a); 4.31(1H，大きいt，J₁=17Hz，J₂=13Hz，H_{11 α}); 4.22(1H，大きいt ，J₁=4.5Hz，H₃); 4.18-4.07(3H，m，H_{1 ′}，H_{11 β}); H_{4 α}); 4.03(3H,s,NCH₃);3 .68(2H,t,J=7Hz,H₁₂);2.76(1H,dm,J=₁₆Hz)；2.68(1H，m，H_{12 α}); 2.28(1H，dm ，J=15Hz，H_{12 β}); 2.10(1H，dm，J=16Hz，H_{4 β}); 1.85(2H，m，J=7Hz，H_{2 ′}); 1.68(2H，m，H_{11 ′}); 1.31(16H，大きいs，H_{3 ′}，H_{4 ′}，H_{5 ′}，H_{6 ′}，H_{7 ′}，H_{8 ′} ，H_{10 ′})実施例11 ：10-N-デメチル-10-N-(6′-ピロロヘキシル)-ガランタミン臭化水 素酸塩 ガランタミンの代わりに10-N-デメチル-10-N-(6′-ピロロヘキシル)-ガランタ ミンを使用した以外は実施例１に記載の方法に従って反応を行った（収 率58％)。¹ H-NMR(300 MHz-CDCl₃)：8.88(1H，s，H₉); 8.86(1H，大きいs，NH); 7.59(1H， d，J=8.5Hz，H₈); 7.23(2H，t,J=2Hz,H_{8 ′}及びH_{11 ′}); 7.14(2H，大きいt，J=2H z，H₉′_′及びH_{10 ′}); 7.00(1H，d，J=8.5Hz，H₇); 6.13(1H，dd，J₁=10Hz，J₂= 5Hz，H₂); 5.58(1H，d，J=10Hz，H₁); 4.80(1H，大きいs，H_4a); 4.32-4.23(2H ，m，H_{1 ′}); 4.15(1H，大きいt，J=5Hz，H₃); 4.12-4.00(4H，m，H_{11 ′}，H_{6 ′}); 3.99(3H，s，OCH₃); 2.74(1H，dm，J=16Hz，H_{4 α}); 2.28-2.19(2H，m，H₁₂); 2 .11(1H，ddd，J₁=16Hz，J₂=5Hz，J₃=2Hz，H_{4 β}); 2.00-1.88(2H，m，H_{5 ′}); 1.8 2-1.68(2H，m，H_{2 ′}); 1.49-1.36(4H，m，H_{3 ′}，H_{4 ′}) 前記の方法を使用することによって、下記の化合物も製造し得る。下記の化合 物もまた本発明の一部であり、好ましい化合物を構成する。 本発明の化合物の薬理学的研究 本発明の化合物のコリンエステラーゼ阻害活性を調べるために、Ellman法(Bio chemical Pharmacology,7,88-95(1961),Ellmanら)によってアセチルコリンエス テラーゼの酵素活性を評価した。 この方法の原理は、酵素によるアセチルコリンの加水分解時のチオコリンの割 合を測定することからなる。加水分解は、チオコリンと5,5′-ジチオ-2-ニトロ 安息香酸(DTNB)との間の連続的反応を伴い、黄色に着色した5-チオ-2-ニトロ安 息香酸アニオンを生成する。前記アニオンの生成の割合は412nmで吸光度によっ て測定する。 使用した材料は0.1M(pH８)燐酸緩衝液：Na₂HPO₄/NaH₂PO₄、酵素：Sepha-dex樹 脂で精製した、シビレエイ(torpille)のデンキウナギ(SIGMA C2888)の電気的器 官からのアセチルコリンエステラーゼ、基質：アセチルコリンヨー ダイド7.5mM(21.67mg/燐酸緩衝液10ml)及び試薬：5,5′-ジチオ-2-ニトロ安息香 酸(DTNB)10mM(39.6mg/燐酸緩衝液10ml)。 燐酸緩衝液３ml、DTNB 100μl、酵素２μl、本発明の化合物3.3μl及び基質20 0μlを25℃で混合し、次いで412nmで吸光度の変化を測定した。得られた結果を 阻害濃度として表し、以下の表に要約した(IC₅₀は酵素の50％活性における阻害 濃度を表す)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 グイロー，カトリーヌ フランス国 エフ−91190 ジーフ−シユ ル−イベツト，ルート ド シヤトーフオ ル，レシダンス レ カンコンク，９ (72)発明者 マリー，オード フランス国 エフ−91210 ドラベイル, リユ アルベル−アインシユタイン，14, アツパラントマン ウー222 (72)発明者 ランコ，ドロル フランス国 エフ−91190 ジーフ−シユ ール−イベツト，シユマン ド ラ グー ルデイレリエ，６ (72)発明者 ポテイエ，ピエール フランス国 エフ−75007 パリ，アブニ ユ ド ブレトイル，14 (72)発明者 クリスチアン，イベ フランス国 エフ−75016 パリ，アブニ ユ マルソー，27

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の一般式Ia及びIb 〔式中、Ａは１〜12個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖アル キレン基を表し； Ｒは水素原子あるいは式-NR′R″又は-N⁺R′R″R′″で示される基を表し、前 記の式中のR′及びR″は独立して水素原子；シアノ基；アルキル基、アリールア ルキル基；アリールアルケニル基；アルキルカルボニル基又はアリールカルボニ ル基を表し、該アルキル基、アルケニル基及びアリール基はハロ基、ヒドロキシ 基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、遊離の形、塩の形又はエステル 化された形のカルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基又はアミノ基の 中から選択される１種又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく 、前記のアミノ基はそれ自体１種又はそれ以上の同一又は異なるアルキル基で置 換されていてもよく；あるいはＲ′及びＲ″はこれらが結合している窒素原子と 共に結合して複素環を形成し；Ｒ′″は水素原子、シアノ基、アルキル基、アリ ールアルキル基、アリールアルケニル基、アルキルカルボニル基又はアリールカ ルボニル基を表し、前記のアルキル基、アルケニル基及びアリール基はハロ基、 ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、遊離の形、塩の形又 はエステル化された形のカルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基又は アミノ基の中から選択される１種又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されて いてもよく、前記アミノ基はそれ自体１種又はそれ以上の同一又は異なるアルキ ル基 で置換されていてもよく； Ｒ₆は水素原子又は式-A-R(但し、Ａ及びＲは前記の意義を有する)で示される 基を表し； Ｒ₉は水素原子又は式Ｒ′₉で示される基を表し、前記の式中のＲ′₉は直鎖又 は分岐鎖アルキル基及び直鎖又は分岐鎖アルケニル基を表し、該アルキル基及び アルケニル基はハロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル 基、遊離の形、塩の形又はエステル化された形のカルボキシ基、シアノ基、ニト ロ基、メルカプト基又は式-NR′R″(但し、Ｒ′及びＲ″は前記と同一の意義を 有する)で示されるアミノ基、シクロアルキル基又はアリール基の中から選択さ れる１種又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、前記のシク ロアルキル基及びアリール基はそれ自体ハロ基、ヒドロキシ基、アルキル基、ア ルケニル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシル基、遊離 の形、塩の形又はエステル化された形のカルボキシ基、シアノ基、ニトロ基又は アミノ基であって１種又はそれ以上の同一又は異なるアルキル基で置換されてい てもよいアミノ基の中から選択される１種又はそれ以上の同一又は異なる基で置 換されていてもよく； Ｘ^-は製薬学的に許容し得る陰イオンを表す〕で示される化合物及び一般式Ib で示される化合物の塩。 ２．Ａが１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、アルケ ニレン基又はアルキニレン基を表し； Ｒが水素原子あるいは式-NR′R″又は-N⁺R′R″R′″で示される基を表し前記 の式中のＲ′及びＲ″は独立して水素原子、シアノ基、アルキル基、アリールア ルキル基、アリールアルケニル基、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニ ル基を表し、該アルキル基、アルケニル基及びアリール基はハロ基、ヒドロキシ 基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、 メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基 、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘ キサノイル基、アクリロイル基、クロトノイル基、ベンゾイル基、遊離の形又は エステル化された形のカルボキシ基、シア ノ基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、 ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基の中から選択される１種又はそれ以上の 同一又は異なる基で置換されていてもよく；あるいはＲ′及びＲ″はこれらが結 合している窒素原子と共に結合してピロール基、イミダゾール基、イソチアゾー ル基、チアゾール基、イソオキサゾール基、オキサゾール基、ピリジン基、ピラ ジン基、ピリミジン基、ピリダジン基、インドール基、イソインドール基、イン ダゾール基、キノリン基、イソキノリン基、フタラジン基、キナゾリン基、ピロ リジン基、イミダゾリジン基、ピラゾリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、 モルホリン基、チアゾリジン基又はフタルイミド基を形成し；Ｒ′″は水素原子 、シアノ基、アルキル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アルキ ルカルボニル基又はアリールカルボニル基を表し、前記のアルキル基、アルケニ ル基及びアリール基はハロ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプ ロピルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピ ルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオ ニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、クロ トノイル基、ベンゾイル基、遊離の形又はエステル化された形のカルボキシ基、 シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ 基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基の中から選択される１種又はそれ以 上の同一又は異なる基で置換されていてもよく； Ｒ₆が水素原子又は式-A-Rで示される基を表し、前記の式中のＡは請求項１に 記載の意義を有し且つＲは式-NR′R″又は-N⁺R′R″R′″で示される基を表し、 該式中のＲ′及びＲ″は独立して水素原子、シアノ基、アルキル基、アリールア ルキル基、アリールアルケニル基、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニ ル基を表し、該アルキル基、アルケニル基及びアリール基はハロ基、ヒドロキシ 基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、 メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基 、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘ キサノイル基、アクリロイル基、クロトノ イル基、ベンゾイル基、遊離の形又はエステル化された形のカルボキシ基、シア ノ基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、 ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基の中から選択される１種又はそれ以上の 同一又は異なる基で置換されていてもよく；あるいはＲ′及びＲ″はこれらが結 合している窒素原子と共に結合してピロール基、イミダゾール基、イソチアゾー ル基、チアゾール基、イソオキサゾール基、オキサゾール基、ピリジン基、ピラ ジン基、ピリミジン基、ピリダジン基、インドール基、イソインドール基、イン ダゾール基、キノリン基、イソキノリン基、フタラジン基、キナゾリン基、ピロ リジン基、イミダゾリジン基、ピラゾリジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、 モルホリン基、チアゾリジン基又はフタルイミド基を形成し；Ｒ′″は水素原子 、シアノ基、アルキル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アルキ ルカルボニル基又はアリールカルボニル基を表し、前記のアルキル基、アルケニ ル基及びアリール基はハロ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプ ロピルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピ ルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオ ニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、アクロイル基、クロト ノイル基、ベンゾイル基、遊離の形又はエステル化された形のカルボキシ基、シ アノ基、ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基 、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基の中から選択される１種又はそれ以上 の同一又は異なる基で置換されていてもよく； Ｒ₉が水素原子又は式Ｒ′₉で示される基を表わし、該式中のＲ′₉は直鎖又は 分岐鎖アルキル基及び直鎖又は分岐鎖アルケニル基を表し、該アルキル基及びア ルケニル基はハロ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオ キシ基、tert-ブチルオキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基 、ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、 ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、アクロイル基、クロトノイル基 、ベンゾイル基、遊離の形又はエステル化された形のカルボキシ基、シアノ基、 ニトロ基、メルカプト基、アミノ基、メチルアミ ノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基、あるいはシク ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ ヘプチル基、シクロブテン基、シクロペンテン基、シクロヘキセン基、シクロペ ンタンジエン基又はシクロヘキサジエン基の中から選択される１種又はそれ以上 の同一又は異なる基で置換されていてもよく、前記のシクロプロピル基、シクロ ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロブ テン基、シクロペンテン基、シクロヘキセン基、シクロペンタンジエン基及びシ クロヘキサジエン基はそれ自体ハロ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プ ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基及びtert- ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ビニル 基、アリル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブロ モエチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエ チル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、tert-ブチルオキシ 基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチ オ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基 、ヘキサノイル基、アクリロイル基、クロトノイル基、ベンゾイル基、遊離の形 又はエステル化された形のカルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、 アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はジエチルア ミノ基中から選択される１種又はそれ以上の同一又は異なる基で置換されていて もよいものである、請求項１記載の一般式Ia及びIbで示される化合物。 ３．次の式：すなわち ガランタミンメタンスルホン酸塩； 10-N-デメチル-10-N-(4′-フタルイミドブチル)-ガランタミントリフルオロ酢 酸塩； 10-N-デメチル-10-N-(6′-フタルイミドヘキシル)-ガランタミントリフルオロ 酢酸塩； 10-N-デメチル-10-N-(8′-フタルイミドオクチル)-ガランタミン臭化水素酸塩 ； 10-N-デメチル-10-N-(10′-フタルイミドデシル)-ガランタミン臭化水素酸塩 ； 10-N-デメチル-10-N-(12′-フタルイミドドデシル)-ガランタミン臭化水素酸 塩； 6-O-デメチル-6-O-(8′-フタルイミドオクチル)-ガランタミン臭化水素塩； 6-O-デメチル-6-O-(4′-フタルイミドブチル)-ガランタミン臭化水素酸塩； 6-O-N-デメチル-6-O-(10′-フタルイミドデシル)-ガランタミン臭化水素酸塩 ； 6-O-デメチル-6-O-(12′-フタルイミドドデシル)-ガランタミン臭化水素酸塩 10-N-デメチル-10-N-(6′-ピロロヘキシル)-ガランタミン臭化水素酸塩； に対応する請求項１〜２に記載の-般式Iaで表される化合物。 ４．請求項１記載の一般式Ia又はIbで表される化合物の製造方法であって、 A）一般式(１a) (式中、Ｒ、Ａ及びＲ₆は前記の意義を有する)で表される化合物を直接に酸化す るか；又は B）前記の一般式(1a)で表される化合物を次の式(2a) (式中、Ｒ、Ａ及びＲ₆は前記の意義を有する)で表されるそのN-オキシドに転化 させ、前記の式(2a)で表される化合物を不活性雰囲気下に不活性溶媒中で０℃と 周囲温度の間の温度で酸無水物と反応させて、一般式Ia又はIbで表される化合物 であって式中のＲ₉が水素原子を表す場合の化合物を得、 一般式Ia又はIbで表される化合物であって式中のＲ₉がＲ′₉を表す場合の化合 物を製造する場合には、 このようにして得られた、Ｒ₉が水素原子を表す場合の一般式Iaで表される対 応する化合物を、式Ｒ′₉Ｙ(式中、Ｒ′₉は前記の意義有し且つＹは適当な基を 表す)で示される親核作用をもつ化合物で処理して式(1b) (式中、Ｒ、Ａ、Ｒ₆及びＲ′₉は請求項１に示した意義を有する)で表される化合 物を得、次いで A）前記の一般式(1b)で表される化合物を直接に酸化するか；又は B）前記の一般式(1b)で表される化合物を次の式(2b) (式中、Ｒ、Ａ、Ｒ₆及びＲ′₉は前記の意義を有する)で表されるそのN-オキシド に転化させ、前記の式(2b)で表される化合物を不活性雰囲気下に不活性溶媒中で ０℃と周囲温度の間の温度で酸無水物と反応させて、一般式Ia又はIbで表される 化合物であって式中のＲ₉がＲ′₉を表す場合の化合物を得ることを特徴とする請 求項１記載の一般式Ia又はIbで表される化合物の製造方法。 ５．医薬としての、請求項１記載の一般式Ia又はIbで表される化合物及び前記 一般式Ibで示される化合物の塩と製薬学的に許容し得る鉱酸又は有機酸との付加 塩。 ６．医薬としての、請求項２〜３のいずれか１項に記載の-般式Ia又はIbで表 される化合物及び前記-般式Ibで示される化合物の塩と製薬学的に許容し得る鉱 酸又は有機酸との付加塩。 ７．有効成分として請求項５又は６に記載の医薬の少なくとも1種を含有して なる医薬組成物。 ８．神経退行性の病気の治療用の医薬の製造のための請求項１〜３のいずれか １項に記載の一般式Ia及びIbで表される化合物の使用。 ９．老年性痴呆の治療用の医薬の製造のための請求項１〜３のいずれか１項に 記載の一般式Ia及びIbで表される化合物の使用。 10．新規工業用化合物としての、Ｒが請求項１に記載の式-NR′R″又は-N⁺R′ R″R′″を表わす請求項４に記載の式(1a)、(1b)、(2a)及び(2b)で表わされる化 合物。