JPH11508894A - Ａｃｅ阻害剤とａｉｉ拮抗薬を用いる腎疾患の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は、ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬の同時投与によって腎疾患を治療および／または予防する方法に関する。この発明はまた、ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬の同時投与による腎構造および／または腎機能の保護のための方法に関する。この組合せは、腎損傷を予防し、糸球体構造を保護する上でも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ拮抗薬を用いる腎疾患の治療方法 発明の背景 アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）は強力な血管収縮剤である。レニン−アンギ オテンシンカスケードにおけるその産生は、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）を生じ させる血漿２−グロブリン、アンギオテンシノーゲンへのレニンの酵素作用に起 因する。ＡＩはその後アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってオクタペプ チドホルモン、ＡＩＩに変換される。ＡＩＩは高血圧症における原因物質として 関係づけられてきた。それ故、ＡＩＩの産生を阻害するＡＣＥ阻害因子およびＡ ＩＩの機能を阻害するＡＩＩ受容体拮抗物質は、高血圧症の治療において有用で ある。心不全の治療におけるこれらの化合物の効能も研究されつつある。 Ｐａｌｓら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２９，６７３（１ ９７１）は、内因性血管収縮ホルモンＡＩＩの１位にサルコシン残基を導入し、 ８位にアラニンを導入して、脳脊髄を穿刺してつぶしたラットの血圧へのＡＩＩ の作用を遮断する（オクタ）ペプチドを生成することを述べている。この 類似化合物、［Ｓａｒ¹，Ａｌａ⁸］ＡＩＩは、最初は「Ｐ−１１３」と称され、 その後「サララシン」と呼ばれるようになったが、ＡＩＩ作用の最も強力な競合 的拮抗物質の１つであることが認められたが、いわゆるペプチド−ＡＩＩ−拮抗 物質の大部分と同様に、この物質もそれ自身の作動薬作用を有する。サララシン は、（高）血圧が循環ＡＩＩに依存する時には、哺乳類およびヒトにおいて動脈 血圧を低下させることが明らかになった（Ｐａｌｓら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ，２９，６７３（１９７１）；ＳｔｒｅｅｔｅｎとＡｎｄｅ ｒｓｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ｖｏｌ．５， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅ ｎｓｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ，Ａ．Ｅ．Ｄｏｙｌｅ（編集者）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，ｐ．２４６（１９８４）） 。しかし、その作動薬特性のためサララシンは一般に、血圧がＡＩＩによって維 持されていない時には昇圧作用を惹起する。ペプチドであることから、サララシ ンの薬理作用は比較的短期的であり、非経口投与後にのみ明らかであって、経口 投与は無効である。サララシンのようなペプチドＡＩＩ遮断薬の治療的 使用は、経口投与が無効であることと作用持続期間の短さのゆえに極めて限られ ているが、その主たる有用性は医薬標準としてである。 一部の既知の非ペプチド性抗高血圧薬は、アンギオテンシンＩからＡＩＩへの 変換に関与するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）と呼ばれる酵素を阻害する ことによって作用する。カプトプリルとエナラプリルは市販されているＡＣＥ阻 害剤（ＡＣＥＩ）である。実験的および臨床的証拠に基づき、高血圧患者の約４ ０％がＡＣＥＩによる治療に不応答性である。しかしフロセミドあるいはヒドロ クロロチアジドのような利尿薬をＡＣＥＩと共に投与すると、高血圧患者の大半 の血圧が効果的に正常化される。利尿薬治療は、血圧調節において非レニン依存 状態をレニン依存状態に転換させる。ＡＩＩ拮抗性化合物は異なる機序によって 、すなわちアンギオテンシン変換酵素を阻害するというよりもむしろＡＩＩ受容 体を遮断することによって作用するが、どちらの機序もレニン−アンギオテンシ ンカスケードとの干渉を含んでいる。ＡＣＥＩであるマレイン酸エナラプリルと 利尿薬ヒドロクロロチアジドの組合せは、Ｍｅｒｃｋ 利尿薬を最初に使用する段階的アプローチあるいは物理的併用のいずれかによる 、高血圧症を治療するためのＡＣＥＩと利尿薬の使用に関する公表文献は、Ｋｅ ｅｔｏｎ，Ｔ．Ｋ．とＣａｍｐｂｅｌｌ，Ｗ．Ｂ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅ ｖ．，３１：８１（１９８１）およびＷｅｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｍｅｄ ｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃｓ Ｎ．Ａｍｅｒｉｃａ，７１：９７９（１９８７）を 含む。利尿薬はまた、抗高血圧作用を高めるためにサララシンとの併用でも投与 されてきた。 ロザルタンカリウム（ロザルタン）は、１９９２年８月１１日に発行され、Ｅ ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓに譲渡されている米国特許第５， １３８，０６９号に開示されているＡＩＩ受容体拮抗物質の分類における最初の 抗高血圧薬である。ロザルタンは、高血圧症の治療において有用なＡＴ₁受容体 サブタイプに選択的である、強力な経***性ＡＩＩ拮抗薬であることが示されて きた。 アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤によるレニン−アンギオテンシン −アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の阻害およびアンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ） 受容体拮抗薬療法は、動物モデルにおける様々な病因の腎疾患を予防および／ま たは改善 することも示されてきた。ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬の異なる薬動態作 用、すなわちＡＣＥ阻害剤（たとえばカプトプリル、エナラプリルあるいはリシ ノプリル）はアンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの変換を阻害し、カ リクレイン−キニン系の作用を増強するのに対し、ＡＴ₁選択的ＡＩＩ受容体拮 抗薬（たとえばロザルタン）は受容体部位でＡＩＩの機能を選択的に阻害するが 、これらの治療分類からの化合物の同時投与を通してより高い有益作用が達成さ れるであろうと考えることは妥当である。 ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ拮抗薬の同時投与は、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃ ｈａｍ（ＷＯ９２／１００９７）およびＰｆｉｚｅｒ（ＷＯ９１／１７７７１） による特許出願の中に開示されており、かかる組合せが高血圧症およびうっ血性 心不全の治療において有用であることを示している。さらに、Ｍｅｒｃｋおよび ＩＮＳＥＲＭ（ＥＰ０６２９４０８）による特許出願は、かかる組合せによって 治療した時の腎血流の増加をクレームしている。発明の要旨 ＡＣＥ阻害剤とアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬から成る 医薬組成物の治療的に有効な用量によって、温血動物の腎疾患を治療および／ま たは予防する方法を開示する。腎疾患という用語の範囲内には、免疫学的および 非免疫学的ベースの腎症および／あるいは糸球体症を含めた、糖尿病性（インシ ュリン依存性および非インシュリン依存性）および非糖尿病性腎症が含まれる。 また、ＡＣＥ阻害剤とアンギオテンシンＩＩ拮抗薬から成る医薬組成物の治療的 に有効な量で哺乳類の腎構造および／または腎機能を保護する方法も、本発明の 範囲内に含まれる。医薬組成物という用語の範囲内には、ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ 拮抗薬との固定の組合せおよび併用療法が含まれる。 腎疾患の治療および／または予防のための経口的に投与可能な医薬品の製造に おける、ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬から成る医薬組成物の使用も開示す る。発明の詳細な説明 本発明は、ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬の併用療法または固定の組合せ のいずれかでの同時投与によって、腎疾患を治療および／または予防する方法に 関する。腎疾患の治療および／または予防のための経口的に投与可能な医薬品の 製造における、ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬から成る医薬組成物 の使用にも関する。併用療法は、２つの種類の化合物の構成員の連続的な投与を 含む。腎疾患という用語は、免疫学的および非免疫学的ベースの腎症および／ま たは糸球体症を含めた、糖尿病性腎症および非糖尿病性腎症を含む。非糖尿病性 腎症という用語は、ヒト膜性糸球体腎炎と称される症状を含む。 本発明はさらに、ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬との併用療法または固定 の組合せ配合治療のいずれかでの同時投与による、腎構造および／または腎機能 の保護のための方法に関する。かかる組合せは、腎損傷を予防し、糸球体構造を 保護する上でも有用である。 この治療方法において有用なアンギオテンシン変換酵素阻害剤は次のものを含 むがこれらに限定されない：ＡＢ−４７、アラセプリル、ベナゼプリル、ＢＩＢ Ｒ−２７７、ＢＩＢＳ３９、ＢＭＳ−１８６７１６、ＢＰ１．１３７、カプトプ リル、セラノプリル、シラザプリル、デラプリル、ＤＵ−１７７７、エナラプリ ル、フォシノプリル、ＦＰＬ−６６５６４、イドラプリル、イミダプリル、リベ ンザプリル、リシノプリル、ＭＤＬ−１００２４０、モエキシプリル、モベルト プリル、ペリンドプリル、プレンチル（Ｐｒｅｎｔｙｌ）、キナプリル、ラマプ リ ル、スピラプリル、シネコル（Ｓｙｎｅｃｏｒ）、Ｓ−５５９０、テモカプリル 、トランドラプリル、ウチバプリル、ザビシプリルおよびゾフェノプリル。この 治療方法において有用なＡＣＥ阻害剤の実施態様は次のものである：カプトプリ ル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル 、ラマプリルおよびゾフェノプリル。 この治療方法において有用なアンギオテンシンＩＩ拮抗薬は、ＡＴ−１選択的 アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬ならびに非選択的アンギオテンシンＩＩ受容 体拮抗薬を含む。本発明の範囲内の特異的アンギオテンシンＩＩ拮抗薬は次のも のを含むがこれらに限定されない：カンデサルタン・シレキセチル、エプロサル タン、イルベサルタン、ロザルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサル タン、ＢＭＳ−１８４６９８、３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１ ’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミ ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ＢＡＹ１０６７３４、ＢＩＢＲ３６３、ＣＬ３２ ９１６７、Ｅ４１７７、ＥＭＤ７３４９５、ＨＮ６５０２１、ＨＲ７２０、ＨＯ Ｅ７２０、ＬＲＢ０８１、ＳＣ５２４５８、ＳＬ９１０１０２、ＵＰ２６９６、 ＹＭ３５８、 ＥＭＤ６６３９７、ＭＥ３２２１、ＴＡＫ５３６、ＢＭＳ１８４６９８、ＣＧＰ ４２１１２Ａ、ＣＧＰ４９８７０、ＣＰ１４８１３０、Ｅ４１８８、ＥＭＤ６６ ６８４、ＥＸＰ９９５４、ＦＲ１１５３３３２、ＧＡ００５０、ＫＴ３５７９、 ＬＦ７０１５６、ＬＲＢ０５７、ＬＹ２６６０９９、ＬＹ３０１８７５、ＰＤ１ ２３１７７、ＰＤ１２６０５５、ＳＣ５１７５７、ＳＣ５４６２９、Ｕ９６８４ ９、ＵＫ７７７７８、ＷＡＹ１２６２２７、ＷＫ１２６０、ＷＫ１４９２、ＹＨ １４９８およびＹＭ３１４７２。この治療方法において有用なアンギオテンシン ＩＩ拮抗薬の具体例は次のものである：カンデサルタン・シレキセチル、エプロ サルタン、イルベサルタン、ロザルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バル サルタン、ＢＭＳ−１８４６９８、３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１ ，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ− イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。 ストレプトゾトシン誘発の糖尿病ラットへのリシノプリル（ＡＣＥ阻害剤）と ロザルタン（ＡＴ₁選択的ＡＩＩ受容体拮抗薬）の同時投与を検討する試験を実 施した。試験結果は、ラットによって***される尿たんぱくの減少を認めた。尿 たんぱ データのさらなる評価と腎構造の体型測定評価は、ロザルタン単独療法と比較し た時、ロザルタン−リシノプリルの同時投与に関して糸球体面積の統計的に有意 の減少、糸球体基底膜の幅のさらなる減少、および総尿たんぱくと高分子量尿た んぱくの対応する減少を示した。 さらに、受動ヘイマン腎炎を有するラットへのリシノプリルと３−（２’−（ テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジ メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの同時投与を検討 する１２ヵ月間の試験を実施した。ラットにおいて持続的なたんぱく尿とそれに 続く腎損傷を発現するこの動物モデル（ＪＡＳＮ３：６２４、１９９２参照）は 、腎疾患のうちのヒト免疫仲介糸球体腎症を表わし、やはりリシノプリルと３− （２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル− ５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの同時 投与によって腎保護の強化を認めた。受動ヘイマン腎炎はラットにおいて持続的 なたんぱく尿とそれに続く腎損傷を発現する。ＪＡＳＮ３：６２４、１９９２参 照。試験は、同時投与が、リシノプリル単独療法ならびに３−（２’−（テ トラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメ チル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン単独療法よりも良好 にたんぱく尿を減少させ、腎損傷の程度を低下させることを明らかにした。 ＡＣＥ阻害剤とアンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体拮抗薬の組合せの使用 は、ラットにおいて腎損傷のための治療方法を提供することが立証される。これ ら２つの種類からの化合物の投与はまた、免疫仲介性および非免疫仲介性の腎症 および／または糸球体症を含めた、糖尿病性腎症（インシュリン依存性および非 インシュリン依存性）および非糖尿病性腎症を含む腎疾患を治療する上でも有効 でありうる。糖尿病性腎症という用語の範囲内で、かかる疾患の症状が非インシ ュリン依存性真性糖尿病あるいはインシュリン依存性真性糖尿病の結果であるこ とが理解される。 医薬的に適切な塩は、金属（無機）塩および有機塩の両方を含む；そのリスト はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ，１７版、ｐ．１４１８（１９８５）に示されている。適切な塩形態が、物理的 および化学的安定性、流動性、吸湿性および溶解性に基づいて選択されることは 当業者に は周知である。本発明の好ましい塩は次のものを含むがこれらに限定されない： ＡＣＥ阻害剤および／またはＡＩＩ受容体拮抗薬のカリウム、ナトリウム、カル シウムおよびアンモニウム塩。 ＡＣＥ阻害剤、ＡＩＩ拮抗薬および適当な医薬担体を含む医薬組成物を用いた 腎疾患の治療方法は本発明の範囲内に含まれる。投与形態 本発明の医薬組成物は、温血動物の体内の作用部位に有効成分の化合物を接触 させる何らかの手段によって、本発明による腎疾患の治療および／または予防の ために投与することができる。たとえば、投与は非経口的、すなわち皮下、静脈 内、筋肉内あるいは腹腔内経路でありうる。代替的に、あるいは、ある場合には 同時に、投与は経口経路によることもある。 本発明の医薬組成物は、薬剤に関して使用することのできる従来の手段によっ て投与することができる。該医薬組成物は単独で投与することができるが、一般 には選択される投与経路と標準的な製薬慣習に基づいて選ばれる医薬担体と共に 投与される。 この開示のために、温血動物は、哺乳類および鳥類を含むがそれらに限定され ない動物界の構成員である。本発明の好ましい哺乳類はヒトである。 投与される用量は、年齢、受容個体の健康状態と体重、疾患の程度、もしあれ ば併用治療の種類、治療の頻度および所望する効果の性質に依存する。通例、有 効成分化合物の一日用量は約１〜５００ミリグラム／日である。通常は、１回以 上の適用で１０〜１００ミリグラム／日が所望する結果を得る上で有効である。 有効成分は、カプセル、錠剤および粉末のような固形剤型、あるいはエリキシ ルシロップおよび懸濁液のような液体剤型として経口的に投与することができる 。滅菌液剤型で非経口的に投与することもできる。 ゼラチンカプセルは、有効成分および乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ス テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等のような粉末担体を含む。同様の希釈 液を用いて圧縮錠剤を作ることができる。錠剤およびカプセルのいずれも、長時 間にわたる薬剤の持続的放出をもたらす徐放性製品として製造することができる 。圧縮錠剤は、不快な味をおおい隠し、大気から錠剤 を保護するために糖衣錠にしたり、薄膜被覆することができ、あるいは胃腸管に おける選択的崩壊のために腸溶被覆することができる。 経口投与のための液体剤型は、患者の受容性を高めるために着色剤および着香 剤を含みうる。 一般に、水、適当な油、食塩水、水性ブドウ糖（グルコース）、および関連す る糖溶液、ならびにプロピレングリコールあるいはポリエチレングリコールのよ うなグリコールが非経口溶液のための適当な担体である。非経口投与のための溶 液は、好ましくは有効成分の水溶性塩、適当な安定剤、および必要に応じて緩衝 物質を含む。単独あるいは組合わせとしての亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナト リウム、あるいはアスコルビン酸のような抗酸化剤が適当な安定剤である。また クエン酸とその塩およびＥＤＴＡナトリウムも使用される。さらに、非経口溶液 は塩化ベンザルコニウム、メチルあるいはプロピルパラベンおよびクロロブタノ ールのような防腐剤を含みうる。 適当な医薬担体は、この分野における標準的な参考テキストであるＲｅｍｉｎ ｇｔｏｎ’s Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ，Ａ．Ｏｓｏ ｌ．の中に述べられている。 本発明の固定された配合の投与のための有用な医薬剤型は以下のように例示さ れうる： カプセル 標準的な上下別々の硬ゼラチンカプセルに各々薬理的に適切なミリグラム量の 粉末有効成分、乳糖１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラムおよびステア リン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することにより、多数の単位カプセルが 調製される。 軟ゼラチンカプセル ダイズ油、綿実油あるいはオリーブ油のような可消化油中の有効成分の混合物 を調製し、ポジティブディスプレースメントポンプによってゼラチンに注入して 、薬理的に適切なミリグラム量の有効成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成 する。該カプセルを洗浄して乾燥させる。 錠剤 投与単位が、薬理的に適当なミリグラム量の有効成分、コロイド状二酸化ケイ 素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロ ース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラムおよび乳糖９８．８ミリグラム であるよ うに、従来の手法によって多数の錠剤が調製される。嗜好性を高めるためあるい は吸収を遅延させるために適当な被覆を適用してもよい。 注射剤 注射による投与に適した非経口組成物は、１０％容量のプロピレングリコール 中で薬理的に適当な重量の有効成分を撹拌することによって調製される。溶液に 注射用蒸留水を加えて一定容量にし、滅菌する。 懸濁液 水性懸濁液は、各５ミリリットルが、薬理的に適切なミリグラム量の微細分割 した有効成分、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ミリグラム、安息 香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビトール溶液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）１．０グラム 、およびバニリン０．０２５ミリリットルを含むように、経口投与用に調製され る。 本発明のＡＣＥ阻害剤化合物とＡＩＩ拮抗薬化合物を併用投与する時には、一 般に同じ剤型が使用できる。ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ拮抗薬の固定された配合のた めの前記の剤型と投与経路は、組み合わせる薬剤の相容性に応じて選択すべきで ある。適 当な用量、剤型および投与経路を表ＡおよびＢに例示する。 以下の実施例は、ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬の有効成分を含む医薬組 成物を用いて腎疾患を治療および／または予防する方法をさらに例示するもので あり、それ自体は添付の請求の範囲に記載されている本発明を制限するものとみ なされるべきでないし、あるいは解されるべきでない。 実施例１ ＡＩＩ受容体拮抗薬ロザルタンおよびＡＣＥ阻害剤リシノプリルを使用して、ス トレプトゾトシン誘発の糖尿病ラットにおいて実施した試験 試験の第１日目に雄性ＳＤラットにおいて静脈内ストレプトゾトシン（６０ｍ ｇ／ｋｇ）により糖尿病を誘発した。血清グルコースレベルを２００〜４００ｍ ｇ／ｄｌに維持するように、皮下投与インシュリンの一日用量を週一回のベース で調節した。試験の第５日目からロザルタンを単独でおよびリシノプリルと併用 して、飲料水に混ぜて投与した；最終用量レベルは各々３０および３０／３．５ ｍｇ／ｋｇ／日であった。腎機能および構造への影響を１年間の処置後に評価し た。種々のパラメータを評価した。ロザルタン／リシノプリル治療の潜在的な追 加的有益作用を示唆したのは次のものである：１６時間の尿たんぱく***［総た んぱく（ＴＵＰ）、高分子量たんぱく（ＨＭＷ）］、糸球体面積（ＧＡ）の組織 形態学的な定量的評価および糸球体基底膜の厚さ（ＧＢＭＴ）。 ［ｎ］＝群当りの評価した数 ＊＝非糖尿病対照群と統計的に有意に異なる †＝ＳＴＺ糖尿病対照群と統計的に有意に異なる ‡＝ロザルタンで処置したＳＴＺ糖尿病群と統計的に有意に異なる ＳＴＺ誘発の糖尿病性ネフロパシー（腎症）は、ＴＵＰ、ＨＭＷ、低分子量た んぱく（ＬＭＷ）およびＧＢＭＴの統計的に有意の（ｐ＜０．０５）上昇、なら びに糸球体面積のわずかな、統計的に有意でない上昇によって特徴づけられた。 後者は糸球体硬化の前兆であることが示されている。単独およびリシノプリルと の併用でのロザルタン治療は、明らかに糖尿病性ネフロパシーに対して保護的で あった。さらに、併用療法はより大きな度合の保護を提供すると思われた。特に 、ロザルタン単独療法によりＴＵＰの５倍の低下があったが、ロザルタン／リ シノプリル治療群ではさらに大きく低下した（ｐ＜０．０５）。同様に、ＳＴＺ 糖尿病対照群と比較すると、ロザルタン治療群では高分子量尿たんぱくの１６倍 の低下（ｐ＜０．０５）、リシノプリル同時投与群では６４倍の低下（ｐ＜０． ０５）があった。尿たんぱく***へのこれらの作用は、ロザルタン単独療法によ るＧＡとＧＢＭＴの低下（ｐ＜０．０５）、およびリシノプリル同時投与に関し て認められたこれらのパラメータのさらなる低下（ｐ＜０．０５）と一致する。 実施例２ ＡＩＩ受容体拮抗物質３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフ ェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４ ，５−ｂ］ピリジンおよびＡＣＥ阻害剤リシノプリルを用いて、受動ヘイマン腎 炎（ＰＨＮ）ラットモデルにおいて実施した試験 初期体重２４０〜２６０ｇの雄性ＳＤ、ＣＤ−ＣＯＢＳラット（Ｃｈａｒｌｅ ｓ Ｒｉｖｅｒ Ｉｔａｌｉａ ｓ．ｐ．ａ．，Ｃａｌｃｏ，Ｉｔａｌｙ）を使 用した。麻酔していないラットにおいて、Ｅｄｇｉｎｇｔｏｎら（１９６７）に 従って調製したウサギ抗Ｆｘ１Ａ抗体０．５ｍｌ／１００ｇ体重の単回静脈 内注射によりＰＨＮを誘発した。 １群（ｎ＝８）： ＰＨＮラットに、動物が既にたんぱく尿を発現していたＰＨＮ誘発後７日目 から１２ヵ月間、飲料水に混ぜて継続的に毎日、ＡＩＩ拮抗物質３−（２’−（ テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジ メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを投与した。試験 の最初の６ヵ月間は、３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフ ェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４ ，５−ｂ］ピリジンを１００ｍｇ／ｌの用量で投与した。その後、一部のラット で低いＳＢＰ値が記録されたため、用量を５０ｍｇ／ｌに低下した。 ２群（ｎ＝８）： ＰＨＮラットに、ＰＨＮ誘発後７日目から１２ヵ月間、ＡＣＥＩ、リシノプ リル（４０ｍｇ／ｌ）を飲料水中で継続的に毎日投与した。 ３群（ｎ＝８） ＰＨＮラットに、ＰＨＮ誘発後７日目から１２ヵ月間、３ −（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル −５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンとリ シノプリルを飲料水に混ぜて毎日投与した。 ４群（ｎ＝８）： ＰＨＮラットを、全く処置を行わずに１２ヵ月間観察した。 ５群（ｎ＝６）： 処置を行わない正常ラットを１２ヵ月間観察し、対照として使用した。 すべての動物を、室温を一定にした室内に収容し、１２時間の暗、明の周期で 照明し、標準飼料を与えた。疾患の誘発前（基線）および２ヵ月ごとに１２ヵ月 間、テイル（尾）カフ法（Ｐｆｅｆｆｅｒら、１９７１）によって収縮期血圧（ ＳＢＰ）を測定した。０日目（基線）および２ヵ月ごとに、血漿クレアチニン濃 度の測定のために血液サンプルを採取した。尿たんぱく***を測定するため、Ｐ ＨＮ誘発前（基線）、７日目、および２ヵ月ごとに１２ヵ月間、代謝ケージにお いて２４時間の尿サンプルを採取した。試験期間の終了時に、すべての動物につ いて全腎機能の測定を実施した（イヌリンクリアランスとして のＧＦＡＲ；ｐ−アミノ馬尿酸のクリアランスとしてのＲＰＦ）。と殺時に、血 漿ＡＩＩ濃度の測定のために血液サンプルを採取し、腎を摘出して光学顕微鏡に よる組織学的分析用に調製した。 試験期間中、次の死亡率を認めた：９ヶ月目に正常ラット１匹が死亡した；３ −（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル −５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンで処 置したＰＨＮラット２匹が死亡し、そのうち１匹は５ヶ月目、１匹は麻酔により 腎機能試験中に死亡した；リシノプリルで処置したＰＨＮラット１匹が９ヶ月目 に死亡し、併用療法で処置したＰＨＮラット２匹が５ヶ月目と１１ヶ月目に各々 死亡した。剖検において、腎および他の器官に関連する病変は検出されなかった 。 飼料の総摂取量は、試験期間全体を通じてすべてのＰＨＮラットと対照ラット において同等であった（表１）。表２に示すように、１２ヵ月の試験中、ＰＨＮ を有するラットは正常対照ラットと同じように体重増加した。３−（２’−（テ トラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５， ７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、リシノプ リル、あるいはＡＩＩ受容体拮抗物質とＡＣＥ阻害剤との併用によるＰＨＮラッ トの処置は、動物の体重増加に影響を及ぼした；これらの動物の実際の体重は、 処置していないＰＨＮラットの体重を有意に下回った。試験の残りの期間には、 併用療法で処置したＰＨＮラットを除いて、ラット群間の体重増加の差はあまり 明白でなくなった；併用療法で処置したＰＨＮラット群についての体重値は低い ままであり、１０ヶ月目あるいは１２ヶ月目でもまだ体重値はより低かった。１ ２ヶ月目には、３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン− ４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５− ｂ］ピリジンで処置したＰＨＮラットの体重も未処置対照群より低かった。 表３に示すように、４ヵ月間の観察後、未処置ＰＨＮラットは正常血圧であっ た。疾患誘発の６ヵ月後、ＰＨＮラットは正常ラットに比べてＳＢＰの有意の（ ｐ＜０．０５）上昇を示し、これは試験の残りの期間を通じて持続した。３−（ ２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５ ，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂ］ピリジン、リシノプリルあるいはその組合せを投与したＰＨＮの３群はす べて、２ヶ月目から未処置ＰＨＮラットよりもＳＢＰ値が有意に（ｐ＜０．０１ ）低かった。さらに、これら３つの処置群は正常ラットよりも有意に低いレベル のＳＢＰを維持した。 尿たんぱく***の経時変化を表４に示す。ＰＨＮラットは、疾患の誘発後７日 目から早くも有意の（ｐ＜０．０１）たんぱく尿を発現した。たんぱく尿は時間 と共に漸進的に増加し、試験終了時には平均７０２．０６±７７．０２ｍｇ／日 であった。正常対照ラットでは、たんぱく***は１２ヵ月後に７９．４６±１５ ．４３ｍｇ／日まで増加しただけであった。３−（２’−（テトラゾル−５−イ ル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル −３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンとリシノプリルは、どちらもＰＨＮラ ットのたんぱく尿の発現を抑制する上で有効であった。これらの処置群において 、たんぱく***値は未処置ＰＨＮラットにおけるよりも有意に低く（ｐ＜０．０ １）、１２ヵ月目で各々平均５１．８４±１４．５５および１４８．９８±６１ ．６２ｍｇ／日であった。より重要な点として、ＡＩＩ受容体拮抗薬とＡＣＥ阻 害剤 の併用投与はたんぱく尿の発現を完全に遮断し、試験終了時には平均１５．８７ ±１．９４ｍｇ／日であった。３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１ ’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミ ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン＋リシノプリルで処置したラットのたんぱく尿値は 、試験期間全体を通じてＰＨＮ＋３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１， １’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンあるいはＰＨＮ＋リシノプリルで処置した群の数 値よりも有意に低く、また６ヶ月目からはじめた対照ラットの数値よりも有意に 低かった。 表５に示すように、未処置ＰＨＮラットの血清クレアチニン値は、対照ラット に比べて、試験期間中わずかではあるが有意に上昇し、１２ヶ月目で平均０．８ ９±０．０４対０．６９±０．０２ｍｇ／ｄｌであった。ＡＩＩ受容体拮抗薬、 ＡＣＥ阻害剤あるいはそれらの併用によって処置したＰＨＮラットでは、血清ク レアチニン値は８ヶ月目まで未処置ＰＨＮラットの数値と同等であった；試験の 最後の数ヵ月間は、処置したＰＨＮラットの数値は未処置ラットの数値よりも低 かった。血清クレアチニンはＧＦＲの絶対的な指標ではないかもしれないので、 我々は実験期間終了時にイヌリンクリアランスを用いたＧＦＲの測定も実施した 。表６に示すように、未処置ＰＨＮラットでは、正常対照ラットで得られた数値 に比べてＧＦＲが有意に（ｐ＜０．０１）低下した。３−（２’−（テトラゾル −５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２ −エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、リシノプリルあるいはそれ らの併用による処置は、部分的にではあるが有意に（ｐ＜０．０１）ＧＦＲの低 下を予防した。ＰＡＨクリアランスによって推定されたように、ＲＰＦはＰＨＮ ラットにおいて対照ラットにおけるよりも有意に（ｐ ＜０．０１）低かった（表６）。ＲＰＦの同様の低下が、ＡＩＩ受容体拮抗薬を 投与したＰＨＮラットにおいて認められた。リシノプリル単独投与あるいは３− （２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル− ５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンとの併 用投与は、ＲＰＦのより小さい低下をもたらし、それらの数値は未処置ＰＨＮラ ットよりも有意に（ｐ＜０．０１）高かった。 試験終了時に実施した腎生検についての光学顕微鏡による形態学的分析の結果 を表７に報告する。ＰＨＮラットは、平均６０．２５％の糸球体を冒す巣状およ び分節性糸球体硬化症を示した。尿細管−間質性変化は、尿細管萎縮と尿細管腔 における大きな好酸性円柱を伴った間質性繊維症および炎症であった。 ＰＨＮ処置ラットにおけるたんぱく尿の抑制は、未処置ＰＨＮラットと比較し た時、糸球体の構造的完全性のより良好な保存を反映していた。すなわち、分節 性硬化性変化は非常に少なく、３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１ ’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミ ダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを投与したラットでは平均３％ の糸球体に影響し、リシノプリルを投与したラットでは３．７１％、併用療法を 受けたラットでは１．０６％の糸球体に変化を及ぼした。後者の数値は対照ラッ トと同等であり、対照ラットは、加齢と共に１．７１％の糸球体の硬化性変化を 示した。尿細管−間質の変化も３つの療法によって有意に抑制された。注目すべ き点として、ＡＩＩ受容体拮抗薬＋ＡＣＥ阻害剤の組合せを投与したラットでの 尿細管−間質損傷の平均スコアは、正常ラットのものよりもさらに低かった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 レムツツイ，ジユセツペ イタリー国、イ−24129・ベルガーモ、ビ ア・フオンターナ、３ (72)発明者 アイデロス，ロナルド・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 オウエン，ロジヤー・エイ フランス国、エフ−75008・パリ、アブニ ユ・オシユ、３ (72)発明者 シヤヒンフアー，シヤーナズ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．腎疾患の治療および／または予防のために経口的に投与しうる薬剤の製造に おける、ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬から成る医薬組成物の使用。 ２．腎疾患が糖尿病性腎症あるいは非糖尿病性腎症である請求項１に記載の使用 。 ３．医薬組成物が、ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬との固定の組合せおよび 医薬的に許容しうる担体から成る請求項１に記載の使用。 ４．腎疾患が糖尿病性腎症である請求項３に記載の使用。 ５．組成物がＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬の同時投与用である請求項１に 記載の使用。 ６．腎疾患が糖尿病性腎症である請求項５に記載の使用。 ７．ＡＣＥ阻害剤が、ＡＢ−４７、アラセプリル、ベナゼプリル、ＢＩＢＲ−２ ７７、ＢＩＢＳ３９、ＢＭＳ−１８６７１６、ＢＰ１．１３７、カプトプリル、 セラノプリル、シラザプリル、デラプリル、ＤＵ−１７７７、エナラプリル、フ ォシノプリル、ＦＰＬ−６６５６４、イドラプリル、イミダプリル、リベンザ プリル、リシノプリル、ＭＤＬ−１００２４０、モエキシプリル、モベルトプリ ル、ペリンドプリル、プレンチル（Ｐｒｅｎｔｙｌ）、キナプリル、ラマプリル 、スピラプリル、シネコル（Ｓｙｎｅｃｏｒ）、Ｓ−５５９０、テモカプリル、 トランドラプリル、ウチバプリル、ザビシプリルおよびゾフェノプリルから成る 群から選択される請求項１に記載の使用。 ８．ＡＣＥ阻害剤が、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプ リル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリルおよびゾフェノプリルから成る群 から選択される請求項７に記載の使用。 ９．ＡＩＩ受容体拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン、 イルベサルタン、ロザルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、 ＢＭＳ−１８４６９８、３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビ フェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｂ］ピリジン、ＢＡＹ１０６７３４、ＢＩＢＲ３６３、ＣＬ３２９１６ ７、Ｅ４１７７、ＥＭＤ７３４９５、ＨＮ６５０２１、ＨＲ７２０、ＨＯＥ７２ ０、ＬＲＢ０８１、ＳＣ５２４５８、ＳＬ９１０１０２、ＵＰ２６９６、ＹＭ３ ５８、 ＥＭＤ６６３９７、ＭＥ３２２１、ＴＡＫ５３６、ＢＭＳ１８４６９８、ＣＧＰ ４２１１２Ａ、ＣＧＰ４９８７０、ＣＰ１４８１３０、Ｅ４１８８、ＥＭＤ６６ ６８４、ＥＸＰ９９５４、ＦＲ１１５３３３２、ＧＡ００５０、ＫＴ３５７９、 ＬＦ７０１５６、ＬＲＢ０５７、ＬＹ２６６０９９、ＬＹ３０１８７５、ＰＤ１ ２３１７７、ＰＤ１２６０５５、ＳＣ５１７５７、ＳＣ５４６２９、Ｕ９６８４ ９、ＵＫ７７７７８、ＷＡＹ１２６２２７、ＷＫ１２６０、 ＷＫ１４９２、Ｙ Ｈ１４９８およびＹＭ３１４７２から成る群から選択される請求項１に記載の使 用。 １０．ＡＩＩ受容体拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン 、イルベサルタン、ロザルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン 、ＢＭＳ−１８４６９８、および３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１， １’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから成る群から選択される請求項９に記載の使用 。 １１．ＡＣＥ阻害剤がカプトプリル、エナラプリルまたはリシノプリルであり、 ＡＩＩ受容体拮抗薬がロザルタンまたは３−（２’−（テトラゾル−５−イル） −１，１’−ビフェン−４ −イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ ］ピリジンである請求項１０に記載の使用。 １２．ＡＣＥ阻害剤がエナラプリルであり、ＡＩＩ受容体拮抗薬がロザルタンで ある請求項１１に記載の使用。 １３．腎構造の保護のために経口的に投与しうる薬剤の製造における、ＡＣＥ阻 害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬から成る医薬組成物の使用。 １４．腎構造が糸球体構造である請求項１３に記載の使用。 １５．腎損傷の予防のために経口的に投与しうる薬剤の製造における、ＡＣＥ阻 害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬から成る医薬組成物の使用。 １６．腎機能の保護のために経口的に投与しうる薬剤の製造における、ＡＣＥ阻 害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬から成る医薬組成物の使用。 １７．医薬組成物が、ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬との固定の組合せおよ び医薬的に許容しうる担体から成る請求項１６に記載の使用。 １８．医薬組成物がＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬の同時投与用である請求 項１６に記載の使用。 １９．ＡＣＥ阻害剤が、ＡＢ−４７、アラセプリル、ベナゼプリル、ＢＩＢＲ− ２７７、ＢＩＢＳ３９、ＢＭＳ−１８６７１６、ＢＰ１．１３７、カプトプリル 、セラノプリル、シラザプリル、デラプリル、ＤＵ−１７７７、エナラプリル、 フォシノプリル、ＦＰＬ−６６５６４、イドラプリル、イミダプリル、リベンザ プリル、リシノプリル、ＭＤＬ−１００２４０、モエキシプリル、モベルトプリ ル、ペリンドプリル、プレンチル（Ｐｒｅｎｔｙｌ）、キナプリル、ラマプリル 、スピラプリル、シネコル（Ｓｙｎｅｃｏｒ）、Ｓ−５５９０、テモカプリル、 トランドラプリル、ウチバプリル、ザビシプリルおよびゾフェノプリルから成る 群から選択される請求項１６に記載の方法。 ２０．ＡＣＥ阻害剤が、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノ プリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリルおよびゾフェノプリルから成る 群から選択される請求項１９に記載の使用。 ２１．ＡＩＩ受容体拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン 、イルベサルタン、ロザルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン 、ＢＭＳ−１８４６９８、３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’− ビフェン−４ −イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ ］ピリジン、ＢＡＹ１０６７３４、ＢＩＢＲ３６３、ＣＬ３２９１６７、Ｅ４１ ７７、ＥＭＤ７３４９５、ＨＮ６５０２１、ＨＲ７２０、ＨＯＥ７２０、ＬＲＢ ０８１、ＳＣ５２４５８、ＳＬ９１０１０２、ＵＰ２６９６、ＹＭ３５８、ＥＭ Ｄ６６３９７、ＭＥ３２２１、ＴＡＫ５３６、ＢＭＳ１８４６９８、ＣＧＰ４２ １１２Ａ、ＣＧＰ４９８７０ＣＰ１４８１３０、Ｅ４１８８、ＥＭＤ６６６８４ 、ＥＸＰ９９５４、ＦＲ１１５３３３２、ＧＡ００５０、ＫＴ３５７９、ＬＦ７ ０１５６、ＬＲＢ０５７、ＬＹ２６６０９９、ＬＹ３０１８７５、ＰＤ１２３１ ７７、ＰＤ１２６０５５、ＳＣ５１７５７、ＳＣ５４６２９、Ｕ９６８４９、Ｕ Ｋ７７７７８、ＷＡＹ１２６２２７、ＷＫ１２６０、ＷＫ１４９２、ＹＨ１４９ ８およびＹＭ３１４７２から成る群から選択される請求項１６に記載の使用。 ２２．ＡＩＩ受容体拮抗薬が、カンデサルタン・シレキセチル、エプロサルタン 、イルベサルタン、ロザルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン 、ＢＭＳ−１８４６９８、および３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１， １’−ビフェ ン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４， ５−ｂ］ピリジンから成る群から選択される請求項２０に記載の使用。 ２３．ＡＣＥ阻害剤がカプトプリル、エナラプリルまたはリシノプリルであり、 ＡＩＩ受容体拮抗薬がロザルタンまたは３−（２’−（テトラゾル−５−イル） −１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３ Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンである請求項２２に記載の使用。 ２４．ＡＣＥ阻害剤がエナラプリルであり、ＡＩＩ受容体拮抗薬がロザルタンで ある請求項２３に記載の使用。 ２５．たんぱく尿を減少させるために経口的に投与しうる薬剤の製造における、 ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬から成る医薬組成物の使用。 ２６．ＡＣＥ阻害剤がエナラプリルまたはリシノプリルであり、ＡＩＩ受容体拮 抗薬がロザルタンである請求項２５に記載の使用。 ２７．膜性糸球体腎炎の治療のために経口的に投与しうる薬剤の製造における、 ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬から成る医薬組成物の使用。 ２８．ＡＣＥ阻害剤がエナラプリルまたはリシノプリルであり、ＡＩＩ受容体拮 抗薬がロザルタンである請求項２７に記載の使用。