【発明の詳細な説明】
ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ拮抗薬を用いる腎疾患の治療方法 発明の背景
アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）は強力な血管収縮剤である。レニン−アンギ
オテンシンカスケードにおけるその産生は、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）を生じ
させる血漿２−グロブリン、アンギオテンシノーゲンへのレニンの酵素作用に起
因する。ＡＩはその後アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってオクタペプ
チドホルモン、ＡＩＩに変換される。ＡＩＩは高血圧症における原因物質として
関係づけられてきた。それ故、ＡＩＩの産生を阻害するＡＣＥ阻害因子およびＡ
ＩＩの機能を阻害するＡＩＩ受容体拮抗物質は、高血圧症の治療において有用で
ある。心不全の治療におけるこれらの化合物の効能も研究されつつある。
Ｐａｌｓら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２９，６７３（１
９７１）は、内因性血管収縮ホルモンＡＩＩの１位にサルコシン残基を導入し、
８位にアラニンを導入して、脳脊髄を穿刺してつぶしたラットの血圧へのＡＩＩ
の作用を遮断する（オクタ）ペプチドを生成することを述べている。この
類似化合物、［Ｓａｒ1，Ａｌａ8］ＡＩＩは、最初は「Ｐ−１１３」と称され、
その後「サララシン」と呼ばれるようになったが、ＡＩＩ作用の最も強力な競合
的拮抗物質の１つであることが認められたが、いわゆるペプチド−ＡＩＩ−拮抗
物質の大部分と同様に、この物質もそれ自身の作動薬作用を有する。サララシン
は、（高）血圧が循環ＡＩＩに依存する時には、哺乳類およびヒトにおいて動脈
血圧を低下させることが明らかになった（Ｐａｌｓら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
，２９，６７３（１９７１）；ＳｔｒｅｅｔｅｎとＡｎｄｅ
ｒｓｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ｖｏｌ．５，
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅ
ｎｓｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ，Ａ．Ｅ．Ｄｏｙｌｅ（編集者）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，ｐ．２４６（１９８４））
。しかし、その作動薬特性のためサララシンは一般に、血圧がＡＩＩによって維
持されていない時には昇圧作用を惹起する。ペプチドであることから、サララシ
ンの薬理作用は比較的短期的であり、非経口投与後にのみ明らかであって、経口
投与は無効である。サララシンのようなペプチドＡＩＩ遮断薬の治療的
使用は、経口投与が無効であることと作用持続期間の短さのゆえに極めて限られ
ているが、その主たる有用性は医薬標準としてである。
一部の既知の非ペプチド性抗高血圧薬は、アンギオテンシンＩからＡＩＩへの
変換に関与するアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）と呼ばれる酵素を阻害する
ことによって作用する。カプトプリルとエナラプリルは市販されているＡＣＥ阻
害剤（ＡＣＥＩ）である。実験的および臨床的証拠に基づき、高血圧患者の約４
０％がＡＣＥＩによる治療に不応答性である。しかしフロセミドあるいはヒドロ
クロロチアジドのような利尿薬をＡＣＥＩと共に投与すると、高血圧患者の大半
の血圧が効果的に正常化される。利尿薬治療は、血圧調節において非レニン依存
状態をレニン依存状態に転換させる。ＡＩＩ拮抗性化合物は異なる機序によって
、すなわちアンギオテンシン変換酵素を阻害するというよりもむしろＡＩＩ受容
体を遮断することによって作用するが、どちらの機序もレニン−アンギオテンシ
ンカスケードとの干渉を含んでいる。ＡＣＥＩであるマレイン酸エナラプリルと
利尿薬ヒドロクロロチアジドの組合せは、Ｍｅｒｃｋ
利尿薬を最初に使用する段階的アプローチあるいは物理的併用のいずれかによる
、高血圧症を治療するためのＡＣＥＩと利尿薬の使用に関する公表文献は、Ｋｅ
ｅｔｏｎ，Ｔ．Ｋ．とＣａｍｐｂｅｌｌ，Ｗ．Ｂ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅ
ｖ．，３１：８１（１９８１）およびＷｅｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｍｅｄ
ｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃｓ Ｎ．Ａｍｅｒｉｃａ，７１：９７９（１９８７）を
含む。利尿薬はまた、抗高血圧作用を高めるためにサララシンとの併用でも投与
されてきた。
ロザルタンカリウム（ロザルタン）は、１９９２年８月１１日に発行され、Ｅ
．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓに譲渡されている米国特許第５，
１３８，０６９号に開示されているＡＩＩ受容体拮抗物質の分類における最初の
抗高血圧薬である。ロザルタンは、高血圧症の治療において有用なＡＴ1受容体
サブタイプに選択的である、強力な経***性ＡＩＩ拮抗薬であることが示されて
きた。
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤によるレニン−アンギオテンシン
−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の阻害およびアンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）
受容体拮抗薬療法は、動物モデルにおける様々な病因の腎疾患を予防および／ま
たは改善
することも示されてきた。ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬の異なる薬動態作
用、すなわちＡＣＥ阻害剤（たとえばカプトプリル、エナラプリルあるいはリシ
ノプリル）はアンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの変換を阻害し、カ
リクレイン−キニン系の作用を増強するのに対し、ＡＴ1選択的ＡＩＩ受容体拮
抗薬（たとえばロザルタン）は受容体部位でＡＩＩの機能を選択的に阻害するが
、これらの治療分類からの化合物の同時投与を通してより高い有益作用が達成さ
れるであろうと考えることは妥当である。
ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ拮抗薬の同時投与は、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃ
ｈａｍ（ＷＯ９２／１００９７）およびＰｆｉｚｅｒ（ＷＯ９１／１７７７１）
による特許出願の中に開示されており、かかる組合せが高血圧症およびうっ血性
心不全の治療において有用であることを示している。さらに、Ｍｅｒｃｋおよび
ＩＮＳＥＲＭ（ＥＰ０６２９４０８）による特許出願は、かかる組合せによって
治療した時の腎血流の増加をクレームしている。発明の要旨
ＡＣＥ阻害剤とアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬から成る
医薬組成物の治療的に有効な用量によって、温血動物の腎疾患を治療および／ま
たは予防する方法を開示する。腎疾患という用語の範囲内には、免疫学的および
非免疫学的ベースの腎症および／あるいは糸球体症を含めた、糖尿病性（インシ
ュリン依存性および非インシュリン依存性）および非糖尿病性腎症が含まれる。
また、ＡＣＥ阻害剤とアンギオテンシンＩＩ拮抗薬から成る医薬組成物の治療的
に有効な量で哺乳類の腎構造および／または腎機能を保護する方法も、本発明の
範囲内に含まれる。医薬組成物という用語の範囲内には、ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ
拮抗薬との固定の組合せおよび併用療法が含まれる。
腎疾患の治療および／または予防のための経口的に投与可能な医薬品の製造に
おける、ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬から成る医薬組成物の使用も開示す
る。発明の詳細な説明
本発明は、ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬の併用療法または固定の組合せ
のいずれかでの同時投与によって、腎疾患を治療および／または予防する方法に
関する。腎疾患の治療および／または予防のための経口的に投与可能な医薬品の
製造における、ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬から成る医薬組成物
の使用にも関する。併用療法は、２つの種類の化合物の構成員の連続的な投与を
含む。腎疾患という用語は、免疫学的および非免疫学的ベースの腎症および／ま
たは糸球体症を含めた、糖尿病性腎症および非糖尿病性腎症を含む。非糖尿病性
腎症という用語は、ヒト膜性糸球体腎炎と称される症状を含む。
本発明はさらに、ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬との併用療法または固定
の組合せ配合治療のいずれかでの同時投与による、腎構造および／または腎機能
の保護のための方法に関する。かかる組合せは、腎損傷を予防し、糸球体構造を
保護する上でも有用である。
この治療方法において有用なアンギオテンシン変換酵素阻害剤は次のものを含
むがこれらに限定されない：ＡＢ−４７、アラセプリル、ベナゼプリル、ＢＩＢ
Ｒ−２７７、ＢＩＢＳ３９、ＢＭＳ−１８６７１６、ＢＰ１．１３７、カプトプ
リル、セラノプリル、シラザプリル、デラプリル、ＤＵ−１７７７、エナラプリ
ル、フォシノプリル、ＦＰＬ−６６５６４、イドラプリル、イミダプリル、リベ
ンザプリル、リシノプリル、ＭＤＬ−１００２４０、モエキシプリル、モベルト
プリル、ペリンドプリル、プレンチル（Ｐｒｅｎｔｙｌ）、キナプリル、ラマプ
リ
ル、スピラプリル、シネコル（Ｓｙｎｅｃｏｒ）、Ｓ−５５９０、テモカプリル
、トランドラプリル、ウチバプリル、ザビシプリルおよびゾフェノプリル。この
治療方法において有用なＡＣＥ阻害剤の実施態様は次のものである：カプトプリ
ル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル
、ラマプリルおよびゾフェノプリル。
この治療方法において有用なアンギオテンシンＩＩ拮抗薬は、ＡＴ−１選択的
アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬ならびに非選択的アンギオテンシンＩＩ受容
体拮抗薬を含む。本発明の範囲内の特異的アンギオテンシンＩＩ拮抗薬は次のも
のを含むがこれらに限定されない：カンデサルタン・シレキセチル、エプロサル
タン、イルベサルタン、ロザルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサル
タン、ＢＭＳ−１８４６９８、３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１
’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ＢＡＹ１０６７３４、ＢＩＢＲ３６３、ＣＬ３２
９１６７、Ｅ４１７７、ＥＭＤ７３４９５、ＨＮ６５０２１、ＨＲ７２０、ＨＯ
Ｅ７２０、ＬＲＢ０８１、ＳＣ５２４５８、ＳＬ９１０１０２、ＵＰ２６９６、
ＹＭ３５８、
ＥＭＤ６６３９７、ＭＥ３２２１、ＴＡＫ５３６、ＢＭＳ１８４６９８、ＣＧＰ
４２１１２Ａ、ＣＧＰ４９８７０、ＣＰ１４８１３０、Ｅ４１８８、ＥＭＤ６６
６８４、ＥＸＰ９９５４、ＦＲ１１５３３３２、ＧＡ００５０、ＫＴ３５７９、
ＬＦ７０１５６、ＬＲＢ０５７、ＬＹ２６６０９９、ＬＹ３０１８７５、ＰＤ１
２３１７７、ＰＤ１２６０５５、ＳＣ５１７５７、ＳＣ５４６２９、Ｕ９６８４
９、ＵＫ７７７７８、ＷＡＹ１２６２２７、ＷＫ１２６０、ＷＫ１４９２、ＹＨ
１４９８およびＹＭ３１４７２。この治療方法において有用なアンギオテンシン
ＩＩ拮抗薬の具体例は次のものである：カンデサルタン・シレキセチル、エプロ
サルタン、イルベサルタン、ロザルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バル
サルタン、ＢＭＳ−１８４６９８、３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１
，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
ストレプトゾトシン誘発の糖尿病ラットへのリシノプリル（ＡＣＥ阻害剤）と
ロザルタン（ＡＴ1選択的ＡＩＩ受容体拮抗薬）の同時投与を検討する試験を実
施した。試験結果は、ラットによって***される尿たんぱくの減少を認めた。尿
たんぱ
データのさらなる評価と腎構造の体型測定評価は、ロザルタン単独療法と比較し
た時、ロザルタン−リシノプリルの同時投与に関して糸球体面積の統計的に有意
の減少、糸球体基底膜の幅のさらなる減少、および総尿たんぱくと高分子量尿た
んぱくの対応する減少を示した。
さらに、受動ヘイマン腎炎を有するラットへのリシノプリルと３−（２’−（
テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの同時投与を検討
する１２ヵ月間の試験を実施した。ラットにおいて持続的なたんぱく尿とそれに
続く腎損傷を発現するこの動物モデル（ＪＡＳＮ３：６２４、１９９２参照）は
、腎疾患のうちのヒト免疫仲介糸球体腎症を表わし、やはりリシノプリルと３−
（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−
５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの同時
投与によって腎保護の強化を認めた。受動ヘイマン腎炎はラットにおいて持続的
なたんぱく尿とそれに続く腎損傷を発現する。ＪＡＳＮ３：６２４、１９９２参
照。試験は、同時投与が、リシノプリル単独療法ならびに３−（２’−（テ
トラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメ
チル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン単独療法よりも良好
にたんぱく尿を減少させ、腎損傷の程度を低下させることを明らかにした。
ＡＣＥ阻害剤とアンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体拮抗薬の組合せの使用
は、ラットにおいて腎損傷のための治療方法を提供することが立証される。これ
ら２つの種類からの化合物の投与はまた、免疫仲介性および非免疫仲介性の腎症
および／または糸球体症を含めた、糖尿病性腎症（インシュリン依存性および非
インシュリン依存性）および非糖尿病性腎症を含む腎疾患を治療する上でも有効
でありうる。糖尿病性腎症という用語の範囲内で、かかる疾患の症状が非インシ
ュリン依存性真性糖尿病あるいはインシュリン依存性真性糖尿病の結果であるこ
とが理解される。
医薬的に適切な塩は、金属（無機）塩および有機塩の両方を含む；そのリスト
はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
，１７版、ｐ．１４１８（１９８５）に示されている。適切な塩形態が、物理的
および化学的安定性、流動性、吸湿性および溶解性に基づいて選択されることは
当業者に
は周知である。本発明の好ましい塩は次のものを含むがこれらに限定されない：
ＡＣＥ阻害剤および／またはＡＩＩ受容体拮抗薬のカリウム、ナトリウム、カル
シウムおよびアンモニウム塩。
ＡＣＥ阻害剤、ＡＩＩ拮抗薬および適当な医薬担体を含む医薬組成物を用いた
腎疾患の治療方法は本発明の範囲内に含まれる。投与形態
本発明の医薬組成物は、温血動物の体内の作用部位に有効成分の化合物を接触
させる何らかの手段によって、本発明による腎疾患の治療および／または予防の
ために投与することができる。たとえば、投与は非経口的、すなわち皮下、静脈
内、筋肉内あるいは腹腔内経路でありうる。代替的に、あるいは、ある場合には
同時に、投与は経口経路によることもある。
本発明の医薬組成物は、薬剤に関して使用することのできる従来の手段によっ
て投与することができる。該医薬組成物は単独で投与することができるが、一般
には選択される投与経路と標準的な製薬慣習に基づいて選ばれる医薬担体と共に
投与される。
この開示のために、温血動物は、哺乳類および鳥類を含むがそれらに限定され
ない動物界の構成員である。本発明の好ましい哺乳類はヒトである。
投与される用量は、年齢、受容個体の健康状態と体重、疾患の程度、もしあれ
ば併用治療の種類、治療の頻度および所望する効果の性質に依存する。通例、有
効成分化合物の一日用量は約１〜５００ミリグラム／日である。通常は、１回以
上の適用で１０〜１００ミリグラム／日が所望する結果を得る上で有効である。
有効成分は、カプセル、錠剤および粉末のような固形剤型、あるいはエリキシ
ルシロップおよび懸濁液のような液体剤型として経口的に投与することができる
。滅菌液剤型で非経口的に投与することもできる。
ゼラチンカプセルは、有効成分および乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等のような粉末担体を含む。同様の希釈
液を用いて圧縮錠剤を作ることができる。錠剤およびカプセルのいずれも、長時
間にわたる薬剤の持続的放出をもたらす徐放性製品として製造することができる
。圧縮錠剤は、不快な味をおおい隠し、大気から錠剤
を保護するために糖衣錠にしたり、薄膜被覆することができ、あるいは胃腸管に
おける選択的崩壊のために腸溶被覆することができる。
経口投与のための液体剤型は、患者の受容性を高めるために着色剤および着香
剤を含みうる。
一般に、水、適当な油、食塩水、水性ブドウ糖（グルコース）、および関連す
る糖溶液、ならびにプロピレングリコールあるいはポリエチレングリコールのよ
うなグリコールが非経口溶液のための適当な担体である。非経口投与のための溶
液は、好ましくは有効成分の水溶性塩、適当な安定剤、および必要に応じて緩衝
物質を含む。単独あるいは組合わせとしての亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナト
リウム、あるいはアスコルビン酸のような抗酸化剤が適当な安定剤である。また
クエン酸とその塩およびＥＤＴＡナトリウムも使用される。さらに、非経口溶液
は塩化ベンザルコニウム、メチルあるいはプロピルパラベンおよびクロロブタノ
ールのような防腐剤を含みうる。
適当な医薬担体は、この分野における標準的な参考テキストであるＲｅｍｉｎ ｇｔｏｎ’s Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
，Ａ．Ｏｓｏ
ｌ．の中に述べられている。
本発明の固定された配合の投与のための有用な医薬剤型は以下のように例示さ
れうる：
カプセル
標準的な上下別々の硬ゼラチンカプセルに各々薬理的に適切なミリグラム量の
粉末有効成分、乳糖１５０ミリグラム、セルロース５０ミリグラムおよびステア
リン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することにより、多数の単位カプセルが
調製される。
軟ゼラチンカプセル
ダイズ油、綿実油あるいはオリーブ油のような可消化油中の有効成分の混合物
を調製し、ポジティブディスプレースメントポンプによってゼラチンに注入して
、薬理的に適切なミリグラム量の有効成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成
する。該カプセルを洗浄して乾燥させる。
錠剤
投与単位が、薬理的に適当なミリグラム量の有効成分、コロイド状二酸化ケイ
素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロ
ース２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラムおよび乳糖９８．８ミリグラム
であるよ
うに、従来の手法によって多数の錠剤が調製される。嗜好性を高めるためあるい
は吸収を遅延させるために適当な被覆を適用してもよい。
注射剤
注射による投与に適した非経口組成物は、１０％容量のプロピレングリコール
中で薬理的に適当な重量の有効成分を撹拌することによって調製される。溶液に
注射用蒸留水を加えて一定容量にし、滅菌する。
懸濁液
水性懸濁液は、各５ミリリットルが、薬理的に適切なミリグラム量の微細分割
した有効成分、カルボキシメチルセルロースナトリウム１００ミリグラム、安息
香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビトール溶液（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）１．０グラム
、およびバニリン０．０２５ミリリットルを含むように、経口投与用に調製され
る。
本発明のＡＣＥ阻害剤化合物とＡＩＩ拮抗薬化合物を併用投与する時には、一
般に同じ剤型が使用できる。ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ拮抗薬の固定された配合のた
めの前記の剤型と投与経路は、組み合わせる薬剤の相容性に応じて選択すべきで
ある。適
当な用量、剤型および投与経路を表ＡおよびＢに例示する。
以下の実施例は、ＡＣＥ阻害剤とＡＩＩ受容体拮抗薬の有効成分を含む医薬組
成物を用いて腎疾患を治療および／または予防する方法をさらに例示するもので
あり、それ自体は添付の請求の範囲に記載されている本発明を制限するものとみ
なされるべきでないし、あるいは解されるべきでない。
実施例１ ＡＩＩ受容体拮抗薬ロザルタンおよびＡＣＥ阻害剤リシノプリルを使用して、ス トレプトゾトシン誘発の糖尿病ラットにおいて実施した試験
試験の第１日目に雄性ＳＤラットにおいて静脈内ストレプトゾトシン（６０ｍ
ｇ／ｋｇ）により糖尿病を誘発した。血清グルコースレベルを２００〜４００ｍ
ｇ／ｄｌに維持するように、皮下投与インシュリンの一日用量を週一回のベース
で調節した。試験の第５日目からロザルタンを単独でおよびリシノプリルと併用
して、飲料水に混ぜて投与した；最終用量レベルは各々３０および３０／３．５
ｍｇ／ｋｇ／日であった。腎機能および構造への影響を１年間の処置後に評価し
た。種々のパラメータを評価した。ロザルタン／リシノプリル治療の潜在的な追
加的有益作用を示唆したのは次のものである：１６時間の尿たんぱく***［総た
んぱく（ＴＵＰ）、高分子量たんぱく（ＨＭＷ）］、糸球体面積（ＧＡ）の組織
形態学的な定量的評価および糸球体基底膜の厚さ（ＧＢＭＴ）。
［ｎ］＝群当りの評価した数
＊＝非糖尿病対照群と統計的に有意に異なる
†＝ＳＴＺ糖尿病対照群と統計的に有意に異なる
‡＝ロザルタンで処置したＳＴＺ糖尿病群と統計的に有意に異なる
ＳＴＺ誘発の糖尿病性ネフロパシー（腎症）は、ＴＵＰ、ＨＭＷ、低分子量た
んぱく（ＬＭＷ）およびＧＢＭＴの統計的に有意の（ｐ＜０．０５）上昇、なら
びに糸球体面積のわずかな、統計的に有意でない上昇によって特徴づけられた。
後者は糸球体硬化の前兆であることが示されている。単独およびリシノプリルと
の併用でのロザルタン治療は、明らかに糖尿病性ネフロパシーに対して保護的で
あった。さらに、併用療法はより大きな度合の保護を提供すると思われた。特に
、ロザルタン単独療法によりＴＵＰの５倍の低下があったが、ロザルタン／リ
シノプリル治療群ではさらに大きく低下した（ｐ＜０．０５）。同様に、ＳＴＺ
糖尿病対照群と比較すると、ロザルタン治療群では高分子量尿たんぱくの１６倍
の低下（ｐ＜０．０５）、リシノプリル同時投与群では６４倍の低下（ｐ＜０．
０５）があった。尿たんぱく***へのこれらの作用は、ロザルタン単独療法によ
るＧＡとＧＢＭＴの低下（ｐ＜０．０５）、およびリシノプリル同時投与に関し
て認められたこれらのパラメータのさらなる低下（ｐ＜０．０５）と一致する。
実施例２ ＡＩＩ受容体拮抗物質３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフ ェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４ ，５−ｂ］ピリジンおよびＡＣＥ阻害剤リシノプリルを用いて、受動ヘイマン腎 炎（ＰＨＮ）ラットモデルにおいて実施した試験
初期体重２４０〜２６０ｇの雄性ＳＤ、ＣＤ−ＣＯＢＳラット（Ｃｈａｒｌｅ
ｓ Ｒｉｖｅｒ Ｉｔａｌｉａ ｓ．ｐ．ａ．，Ｃａｌｃｏ，Ｉｔａｌｙ）を使
用した。麻酔していないラットにおいて、Ｅｄｇｉｎｇｔｏｎら（１９６７）に
従って調製したウサギ抗Ｆｘ１Ａ抗体０．５ｍｌ／１００ｇ体重の単回静脈
内注射によりＰＨＮを誘発した。
１群（ｎ＝８）：
ＰＨＮラットに、動物が既にたんぱく尿を発現していたＰＨＮ誘発後７日目
から１２ヵ月間、飲料水に混ぜて継続的に毎日、ＡＩＩ拮抗物質３−（２’−（
テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを投与した。試験
の最初の６ヵ月間は、３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフ
ェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジンを１００ｍｇ／ｌの用量で投与した。その後、一部のラット
で低いＳＢＰ値が記録されたため、用量を５０ｍｇ／ｌに低下した。
２群（ｎ＝８）：
ＰＨＮラットに、ＰＨＮ誘発後７日目から１２ヵ月間、ＡＣＥＩ、リシノプ
リル（４０ｍｇ／ｌ）を飲料水中で継続的に毎日投与した。
３群（ｎ＝８）
ＰＨＮラットに、ＰＨＮ誘発後７日目から１２ヵ月間、３
−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル
−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンとリ
シノプリルを飲料水に混ぜて毎日投与した。
４群（ｎ＝８）：
ＰＨＮラットを、全く処置を行わずに１２ヵ月間観察した。
５群（ｎ＝６）：
処置を行わない正常ラットを１２ヵ月間観察し、対照として使用した。
すべての動物を、室温を一定にした室内に収容し、１２時間の暗、明の周期で
照明し、標準飼料を与えた。疾患の誘発前（基線）および２ヵ月ごとに１２ヵ月
間、テイル（尾）カフ法（Ｐｆｅｆｆｅｒら、１９７１）によって収縮期血圧（
ＳＢＰ）を測定した。０日目（基線）および２ヵ月ごとに、血漿クレアチニン濃
度の測定のために血液サンプルを採取した。尿たんぱく***を測定するため、Ｐ
ＨＮ誘発前（基線）、７日目、および２ヵ月ごとに１２ヵ月間、代謝ケージにお
いて２４時間の尿サンプルを採取した。試験期間の終了時に、すべての動物につ
いて全腎機能の測定を実施した（イヌリンクリアランスとして
のＧＦＡＲ；ｐ−アミノ馬尿酸のクリアランスとしてのＲＰＦ）。と殺時に、血
漿ＡＩＩ濃度の測定のために血液サンプルを採取し、腎を摘出して光学顕微鏡に
よる組織学的分析用に調製した。
試験期間中、次の死亡率を認めた：９ヶ月目に正常ラット１匹が死亡した；３
−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル
−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンで処
置したＰＨＮラット２匹が死亡し、そのうち１匹は５ヶ月目、１匹は麻酔により
腎機能試験中に死亡した；リシノプリルで処置したＰＨＮラット１匹が９ヶ月目
に死亡し、併用療法で処置したＰＨＮラット２匹が５ヶ月目と１１ヶ月目に各々
死亡した。剖検において、腎および他の器官に関連する病変は検出されなかった
。
飼料の総摂取量は、試験期間全体を通じてすべてのＰＨＮラットと対照ラット
において同等であった（表１）。表２に示すように、１２ヵ月の試験中、ＰＨＮ
を有するラットは正常対照ラットと同じように体重増加した。３−（２’−（テ
トラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，
７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、リシノプ
リル、あるいはＡＩＩ受容体拮抗物質とＡＣＥ阻害剤との併用によるＰＨＮラッ
トの処置は、動物の体重増加に影響を及ぼした；これらの動物の実際の体重は、
処置していないＰＨＮラットの体重を有意に下回った。試験の残りの期間には、
併用療法で処置したＰＨＮラットを除いて、ラット群間の体重増加の差はあまり
明白でなくなった；併用療法で処置したＰＨＮラット群についての体重値は低い
ままであり、１０ヶ月目あるいは１２ヶ月目でもまだ体重値はより低かった。１
２ヶ月目には、３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−
４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジンで処置したＰＨＮラットの体重も未処置対照群より低かった。
表３に示すように、４ヵ月間の観察後、未処置ＰＨＮラットは正常血圧であっ
た。疾患誘発の６ヵ月後、ＰＨＮラットは正常ラットに比べてＳＢＰの有意の（
ｐ＜０．０５）上昇を示し、これは試験の残りの期間を通じて持続した。３−（
２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５
，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン、リシノプリルあるいはその組合せを投与したＰＨＮの３群はす
べて、２ヶ月目から未処置ＰＨＮラットよりもＳＢＰ値が有意に（ｐ＜０．０１
）低かった。さらに、これら３つの処置群は正常ラットよりも有意に低いレベル
のＳＢＰを維持した。
尿たんぱく***の経時変化を表４に示す。ＰＨＮラットは、疾患の誘発後７日
目から早くも有意の（ｐ＜０．０１）たんぱく尿を発現した。たんぱく尿は時間
と共に漸進的に増加し、試験終了時には平均７０２．０６±７７．０２ｍｇ／日
であった。正常対照ラットでは、たんぱく***は１２ヵ月後に７９．４６±１５
．４３ｍｇ／日まで増加しただけであった。３−（２’−（テトラゾル−５−イ
ル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル
−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンとリシノプリルは、どちらもＰＨＮラ
ットのたんぱく尿の発現を抑制する上で有効であった。これらの処置群において
、たんぱく***値は未処置ＰＨＮラットにおけるよりも有意に低く（ｐ＜０．０
１）、１２ヵ月目で各々平均５１．８４±１４．５５および１４８．９８±６１
．６２ｍｇ／日であった。より重要な点として、ＡＩＩ受容体拮抗薬とＡＣＥ阻
害剤
の併用投与はたんぱく尿の発現を完全に遮断し、試験終了時には平均１５．８７
±１．９４ｍｇ／日であった。３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１
’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン＋リシノプリルで処置したラットのたんぱく尿値は
、試験期間全体を通じてＰＨＮ＋３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，
１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンあるいはＰＨＮ＋リシノプリルで処置した群の数
値よりも有意に低く、また６ヶ月目からはじめた対照ラットの数値よりも有意に
低かった。
表５に示すように、未処置ＰＨＮラットの血清クレアチニン値は、対照ラット
に比べて、試験期間中わずかではあるが有意に上昇し、１２ヶ月目で平均０．８
９±０．０４対０．６９±０．０２ｍｇ／ｄｌであった。ＡＩＩ受容体拮抗薬、
ＡＣＥ阻害剤あるいはそれらの併用によって処置したＰＨＮラットでは、血清ク
レアチニン値は８ヶ月目まで未処置ＰＨＮラットの数値と同等であった；試験の
最後の数ヵ月間は、処置したＰＨＮラットの数値は未処置ラットの数値よりも低
かった。血清クレアチニンはＧＦＲの絶対的な指標ではないかもしれないので、
我々は実験期間終了時にイヌリンクリアランスを用いたＧＦＲの測定も実施した
。表６に示すように、未処置ＰＨＮラットでは、正常対照ラットで得られた数値
に比べてＧＦＲが有意に（ｐ＜０．０１）低下した。３−（２’−（テトラゾル
−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２
−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、リシノプリルあるいはそれ
らの併用による処置は、部分的にではあるが有意に（ｐ＜０．０１）ＧＦＲの低
下を予防した。ＰＡＨクリアランスによって推定されたように、ＲＰＦはＰＨＮ
ラットにおいて対照ラットにおけるよりも有意に（ｐ
＜０．０１）低かった（表６）。ＲＰＦの同様の低下が、ＡＩＩ受容体拮抗薬を
投与したＰＨＮラットにおいて認められた。リシノプリル単独投与あるいは３−
（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−
５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンとの併
用投与は、ＲＰＦのより小さい低下をもたらし、それらの数値は未処置ＰＨＮラ
ットよりも有意に（ｐ＜０．０１）高かった。
試験終了時に実施した腎生検についての光学顕微鏡による形態学的分析の結果
を表７に報告する。ＰＨＮラットは、平均６０．２５％の糸球体を冒す巣状およ
び分節性糸球体硬化症を示した。尿細管−間質性変化は、尿細管萎縮と尿細管腔
における大きな好酸性円柱を伴った間質性繊維症および炎症であった。
ＰＨＮ処置ラットにおけるたんぱく尿の抑制は、未処置ＰＨＮラットと比較し
た時、糸球体の構造的完全性のより良好な保存を反映していた。すなわち、分節
性硬化性変化は非常に少なく、３−（２’−（テトラゾル−５−イル）−１，１
’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを投与したラットでは平均３％
の糸球体に影響し、リシノプリルを投与したラットでは３．７１％、併用療法を
受けたラットでは１．０６％の糸球体に変化を及ぼした。後者の数値は対照ラッ
トと同等であり、対照ラットは、加齢と共に１．７１％の糸球体の硬化性変化を
示した。尿細管−間質の変化も３つの療法によって有意に抑制された。注目すべ
き点として、ＡＩＩ受容体拮抗薬＋ＡＣＥ阻害剤の組合せを投与したラットでの
尿細管−間質損傷の平均スコアは、正常ラットのものよりもさらに低かった。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Method for treating renal disease using ACE inhibitor and All antagonist Background of the Invention
Angiotensin II (AII) is a potent vasoconstrictor. Renin-Angi
Its production in the otensin cascade results in angiotensin I (AI)
Caused by the enzymatic action of renin on plasma 2-globulin and angiotensinogen
Cause. AI is then octapep by angiotensin converting enzyme (ACE).
It is converted to the peptidone, AII. AII is a causative substance in hypertension
Have been related. Therefore, ACE inhibitors that inhibit the production of AII and A
AII receptor antagonists that inhibit II function are useful in the treatment of hypertension
is there. The efficacy of these compounds in treating heart failure is also being studied.
Pals et al.Circulation Research, 29, 673 (1
971) introduces a sarcosine residue at position 1 of the endogenous vasoconstrictor hormone AII,
AII on the blood pressure of rats crushed by puncturing the cerebrospinal cord by introducing alanine at position 8
To produce (octa) peptides that block the action of. this
Similar compounds, [Sar1, Ala8AII is initially referred to as "P-113"
It was later called “Saralasin”, but the strongest competition for AII action
Was found to be one of the active antagonists, but a so-called peptide-AII-antagonist
Like most substances, this substance has its own agonistic action. Saralasin
When arterial hypertension is dependent on circulating AII,
It has been shown to lower blood pressure (Pals et al.,Circulation Research
, 29, 673 (1971); Streeten and Ande
rson, Handbook of Hypertension, Vol. 5,
Clinical Pharmacology of Antihyperte
nsive Drugs, A .; E. FIG. Doyle (Editor), Elsevier
Science Publishers B.A. V. , P. 246 (1984))
. However, because of its agonist properties, salaracin generally maintains blood pressure by AII.
When not held, it causes a pressurizing action. Because it is a peptide,
Pharmacological effects are relatively short-term, and are evident only after parenteral administration.
Administration is ineffective. Therapeutic of peptide AII blockers such as salalasin
Use is very limited due to ineffective oral administration and short duration of action
However, its primary utility is as a pharmaceutical standard.
Some known non-peptidic antihypertensive drugs are available from angiotensin I to AII
Inhibits an enzyme called angiotensin converting enzyme (ACE) that is involved in conversion
It works by doing. Captopril and enalapril are commercially available ACE inhibitors
Harmful agent (ACEI). Based on experimental and clinical evidence, approximately 4
0% are unresponsive to treatment with ACEI. But furosemide or hydro
When a diuretic such as chlorothiazide is administered with ACEI, the majority of hypertensive patients
Blood pressure is effectively normalized. Diuretic treatment is non-renin dependent in regulating blood pressure
Changes the state to a renin-dependent state. AII antagonistic compounds by different mechanisms
Ie, AII receptor rather than inhibiting angiotensin converting enzyme
It works by blocking the body, but both mechanisms are renin-angiotensin
Includes interference with the cascade. ACEI enalapril maleate and
The combination of diuretic hydrochlorothiazide is Merck
Either a phased approach using diuretics first or a physical combination
Publications on the use of ACEI and diuretics to treat hypertension are published by Ke.
eton, T .; K. And Campbell, W .; B. , Pharmacol. Re
v. , 31:81 (1981) and Weinberger, M .; H. , Med
ical Clinics N.I. America, 71: 979 (1987).
Including. Diuretics are also given in combination with Saralacin to increase antihypertensive effects
It has been.
Losartan potassium (Losartan) was issued on August 11, 1992, and E
. I. U.S. Patent No. 5, assigned to du Pont de Nemours.
138,069, the first in the class of AII receptor antagonists
It is an antihypertensive drug. Rosartan is an AT useful in the treatment of hypertension1Receptor
Has been shown to be a potent orally active AII antagonist, selective for subtypes
Came.
Renin-angiotensin by angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor
-Inhibition of aldosterone system (RAAS) and angiotensin II (AII)
Receptor antagonist therapy prevents and / or prevents renal disease of various etiologies in animal models.
Or improvement
Have been shown to do so. Different pharmacokinetic effects of ACE inhibitors and AII receptor antagonists
For ACE inhibitors (eg, captopril, enalapril or
Nopril) inhibits the conversion of angiotensin I to angiotensin II,
While enhancing the action of the ricklein-kinin system, AT1Selective AII receptor antagonist
Anti-drugs (eg, losartan) selectively inhibit AII function at the receptor site,
Achieve higher beneficial effects through co-administration of compounds from these treatment classes
It is reasonable to think that it will be.
Simultaneous administration of an ACE inhibitor and an All antagonist is available from SmithKline Beec.
ham (WO92 / 10097) and Pfizer (WO91 / 17771)
Such combinations are disclosed in patent applications such as hypertension and congestive
It has been shown to be useful in the treatment of heart failure. In addition, Merck and
A patent application by INSERM (EP 0629408)
Claims increased renal blood flow when treated.Summary of the Invention
Consists of an ACE inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist
A therapeutically effective dose of the pharmaceutical composition treats and / or treats kidney disease in warm-blooded animals.
Or methods of prevention. Within the term kidney disease are immunological and
Diabetic, including non-immunologically based nephropathy and / or glomerulopathy
And non-insulin-dependent) and non-diabetic nephropathy.
Therapeutic use of a pharmaceutical composition comprising an ACE inhibitor and an angiotensin II antagonist
A method of protecting the renal structure and / or function of a mammal in an amount effective for a subject is also provided by the present invention.
Included in the range. Within the term pharmaceutical composition, ACE inhibitors and AII
Includes fixed combinations and combination therapies with antagonists.
For the manufacture of orally administrable pharmaceuticals for the treatment and / or prevention of kidney disease
Also disclosed is the use of a pharmaceutical composition comprising an ACE inhibitor and an AII receptor antagonist in
You.Detailed description of the invention
The present invention relates to a combination therapy or fixed combination of an ACE inhibitor and an AII receptor antagonist.
To treat and / or prevent renal disease by co-administration
Related. Of orally administrable pharmaceuticals for the treatment and / or prevention of kidney disease
Pharmaceutical composition comprising an ACE inhibitor and an All receptor antagonist in the manufacture
Also relates to the use of. Combination therapy involves the sequential administration of members of two classes of compounds.
Including. The term kidney disease is defined as immunologically and non-immunologically based nephropathy and / or nephropathy.
Or diabetic and non-diabetic nephropathy, including glomerulopathy. Non-diabetic
The term nephropathy includes a condition called human membranous glomerulonephritis.
The present invention further provides a combination therapy or fixation of an ACE inhibitor and an All receptor antagonist.
Structure and / or renal function by co-administration with any combination therapy
The method for protection. Such a combination prevents kidney damage and reduces glomerular structure
It is also useful for protection.
Angiotensin converting enzyme inhibitors useful in this method of treatment include:
But not limited to: AB-47, alacepril, benazepril, BIB
R-277, BIBS39, BMS-186716, BP1.137, Captop
Lil, Seranopril, Cilazapril, Delapril, DU-1777, Enalapuri
, Fosinopril, FPL-66564, idrapril, imidapril, ribet
Nzapril, Lisinopril, MDL-100240, Moexipril, Moberto
Prill, Perindopril, Prentyl, Quinapril, Ramapu
Re
Lespirapril, cinecor, S-5590, temocapril
, Trandolapril, uchivapril, zabicipril and zofenopril. this
Embodiments of ACE inhibitors useful in the method of treatment are:
Le, cilazapril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril
, Ramapril and zofenopril.
Angiotensin II antagonists useful in this method of treatment are AT-1 selective
Angiotensin II receptor antagonist and non-selective angiotensin II receptor
Including body antagonists. Specific angiotensin II antagonists within the scope of the present invention include:
Including but not limited to: candesartan cilexetil, eprosal
Tan, Irbesartan, Losartan, Tasosartan, Telmisartan, Valsar
Tan, BMS-184698, 3- (2 '-(tetrazol-5-yl) -1,1
'-Biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imi
Dazo [4,5-b] pyridine, BAY106734, BIBR363, CL32
9167, E4177, EMD73495, HN65021, HR720, HO
E720, LRB081, SC52458, SL910102, UP2696,
YM358,
EMD66397, ME3221, TAK536, BMS184698, CGP
42112A, CGP49870, CP148130, E4188, EMD66
684, EXP9954, FR1153332, GA0050, KT3579,
LF70156, LRB057, LY266060, LY301875, PD1
23177, PD126055, SC51557, SC54629, U9684
9, UK77778, WAY126227, WK1260, WK1492, YH
1498 and YM31472. Angiotensin useful in this method of treatment
Illustrative examples of II antagonists are: candesartan cilexetil, epro
Sultan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, bal
Sultan, BMS-184698, 3- (2 '-(tetrazol-5-yl) -1
, 1'-Bifen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-
Imidazo [4,5-b] pyridine.
Lisinopril (ACE inhibitor) in streptozotocin-induced diabetic rats
Losartan (AT1Study to consider co-administration of selective AII receptor antagonist)
gave. The test results showed a decrease in urinary protein excreted by rats. urine
Dandelion
Further evaluation of the data and morphometric assessment of renal structure were compared to losartan monotherapy.
Statistically significant for glomerular area for coadministration of losartan-lisinopril
Decreased, further decreased glomerular basement membrane width, and total and high molecular weight urine
It showed a corresponding decrease in protein.
Furthermore, lisinopril and 3- (2 '-() were administered to rats with passive Heymann nephritis.
Tetrazol-5-yl) -1,1'-biphen-4-yl) methyl-5,7-di
Examination of simultaneous administration of methyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine
A 12 month trial was conducted. Persistent proteinuria and it in rats
This animal model that develops subsequent renal injury (see JASN 3: 624, 1992)
Represents human immune-mediated glomerulonephropathy among renal diseases, also with lisinopril and 3-
(2 '-(tetrazol-5-yl) -1,1'-biphen-4-yl) methyl-
5,7-Dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine
Administration showed enhanced renal protection. Passive Hayman nephritis is persistent in rats
Develops proteinuria followed by renal damage. JASN3: 624, 1992
Teru. The study showed that co-administration was performed with lisinopril monotherapy and 3- (2 '-(te).
Torazol-5-yl) -1,1'-biphen-4-yl) methyl-5,7-dim
Better than tyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine monotherapy
It has been shown to reduce proteinuria and reduce the degree of kidney damage.
Use of a combination of an ACE inhibitor and an angiotensin II (AII) receptor antagonist
Has been demonstrated to provide a therapeutic method for kidney injury in rats. this
Administration of compounds from the two classes also results in immune-mediated and non-immune-mediated nephropathy.
And / or diabetic nephropathy (including insulin-dependent and non-
Effective in treating renal diseases including insulin-dependent) and non-diabetic nephropathy
It can be. Within the term diabetic nephropathy, the symptoms of such a disease
Be the result of insulin-dependent diabetes mellitus or insulin-dependent diabetes mellitus
Is understood.
Pharmaceutically suitable salts include both metal (inorganic) and organic salts;
IsRemington's Pharmaceutical Sciences
17th edition, p. 1418 (1985). If the appropriate salt form is
And choice based on chemical stability, flowability, hygroscopicity and solubility
For those skilled in the art
Is well known. Preferred salts of the present invention include, but are not limited to:
ACE inhibitors and / or AII receptor antagonists potassium, sodium, cal
Cium and ammonium salts.
Using a pharmaceutical composition comprising an ACE inhibitor, an All antagonist and a suitable pharmaceutical carrier
Methods for treating renal disease are included within the scope of the present invention.Dosage form
The pharmaceutical composition of the present invention contacts a compound of an active ingredient with a site of action in the body of a warm-blooded animal.
By any means of treating and / or preventing renal disease according to the present invention.
Can be administered. For example, administration may be parenteral, ie, subcutaneous, intravenous.
It can be the intra, intramuscular or intraperitoneal route. Alternatively or in some cases
At the same time, administration may be by the oral route.
The pharmaceutical compositions of the present invention are prepared by conventional means that can be used for drugs.
Can be administered. The pharmaceutical composition can be administered alone, but generally
Together with a pharmaceutical carrier chosen based on the chosen route of administration and standard pharmaceutical practice
Is administered.
For the purposes of this disclosure, warm-blooded animals include, but are not limited to, mammals and birds.
Not a member of the animal kingdom. The preferred mammal of the present invention is a human.
The dose administered depends on the age, the condition and weight of the recipient, the extent of the disease, and
This depends on the type of combination treatment, the frequency of treatment and the nature of the effect desired. Usually, yes
The daily dose of the active compound is from about 1 to 500 milligrams / day. Usually at least once
With the above application, 10-100 milligrams / day are effective in obtaining the desired result.
The active ingredient can be in the form of solid dosage forms such as capsules, tablets and powders, or elixirs.
Can be administered orally as a liquid dosage form such as lusyrup and suspension
. It can also be administered parenterally in a sterile liquid form.
Gelatin capsules contain the active ingredient and lactose, starch, cellulose derivatives,
Includes powder carriers such as magnesium stearate, stearic acid and the like. Similar dilution
The liquid can be used to make compressed tablets. Both tablets and capsules are long-lasting
Can be manufactured as a sustained release product providing sustained release of drug over time
. Compressed tablets mask the unpleasant taste and pills from the atmosphere
Can be coated in a sugar-coated tablet, coated with a thin film, or used in the gastrointestinal tract to protect
Can be enteric coated for selective disintegration in
Liquid dosage forms for oral administration contain colorants and flavors to increase patient acceptance
Agent.
Generally, water, suitable oils, saline, aqueous dextrose (glucose), and related
Sugar solutions and propylene glycol or polyethylene glycol
Such glycols are suitable carriers for parenteral solutions. Solution for parenteral administration
The solution is preferably a water-soluble salt of the active ingredient, a suitable stabilizer, and if necessary, a buffer.
Contains substances. Sodium bisulfite and sodium sulfite, alone or in combination
Antioxidants such as lium or ascorbic acid are suitable stabilizers. Also
Citric acid and its salts and sodium EDTA are also used. In addition, parenteral solutions
Are benzalkonium chloride, methyl or propylparaben and chlorobutano
Preservatives, such as polyesters.
Suitable pharmaceutical carriers are standard reference texts in this fieldRemin gton's Pharmaceutical Sciences
, A. Oso
l. Is described in.
Useful pharmaceutical dosage forms for administration of the fixed formulations of the present invention are illustrated as follows:
Can be:
capsule
Each of the pharmacologically appropriate milligram quantities in standard upper and lower separate hard gelatin capsules.
Powdered active ingredient, lactose 150 mg, cellulose 50 mg and steer
By filling 6 mg of magnesium phosphate, many unit capsules
Prepared.
Soft gelatin capsule
Mixture of active ingredients in digestible oils such as soybean oil, cottonseed oil or olive oil
Prepared and injected into the gelatin by positive displacement pump
Forms soft gelatin capsules containing pharmacologically relevant milligram amounts of active ingredient
I do. The capsule is washed and dried.
tablet
The dosage unit is a pharmacologically appropriate milligram amount of the active ingredient, colloidal silicon dioxide.
0.2 mg of sodium, 5 mg of magnesium stearate, microcrystalline cellulose
275 mg of base, 11 mg of starch and 98.8 mg of lactose
Is
As such, a number of tablets are prepared by conventional techniques. To enhance palatability
A suitable coating may be applied to delay absorption.
Injection
Parenteral compositions suitable for administration by injection include 10% by volume propylene glycol
It is prepared by stirring a pharmacologically appropriate weight of the active ingredient therein. In solution
Make up to volume with distilled water for injection and sterilize.
Suspension
Aqueous suspensions are prepared by subdividing 5 ml each of pharmacologically relevant milligram quantities.
Active ingredient, sodium carboxymethylcellulose 100 mg, repose
Sodium perfate 5 mg, Sorbitol solution (USP) 1.0 g
And containing 0.025 ml of vanillin, prepared for oral administration
You.
When the ACE inhibitor compound of the present invention and the AII antagonist compound are administered in combination,
Generally, the same dosage form can be used. A fixed combination of an ACE inhibitor and an All antagonist
The above dosage forms and routes of administration should be selected according to the compatibility of the drugs to be combined.
is there. Suitable
Appropriate doses, dosage forms and routes of administration are illustrated in Tables A and B.
The following example illustrates a pharmaceutical composition comprising an ACE inhibitor and an active ingredient of an AII receptor antagonist.
It further exemplifies a method for treating and / or preventing renal disease using an adult substance.
And as such should be considered as limiting the invention which is set forth in the following claims.
It should not be done or understood.
Example 1 Using the AII receptor antagonist losartan and the ACE inhibitor lisinopril, Studies performed in diabetic rats induced by treptozotocin
On the first day of the study, intravenous streptozotocin (60 m
g / kg) induced diabetes. Serum glucose level 200-400m
g / dl daily subcutaneous dose of insulin on a weekly basis
Adjusted with. Rosartan alone and in combination with lisinopril from day 5 of the study
And administered in drinking water; final dose levels were 30 and 30 / 3.5, respectively.
mg / kg / day. The effects on renal function and structure were assessed after one year of treatment
Was. Various parameters were evaluated. Potential follow-up of losartan / lisinopril treatment
Additional beneficial effects were suggested by: 16 hours urinary protein excretion [total
Protein (TUP), high molecular weight protein (HMW)], glomerular area (GA)
Morphological quantitative evaluation and glomerular basement membrane thickness (GBMT).
[N] = number evaluated per group
* = Statistically significantly different from non-diabetic control group
† = statistically significantly different from STZ diabetes control group
‡ = statistically significantly different from STZ diabetic group treated with losartan
STZ-induced diabetic nephropathy (nephropathy) includes TUP, HMW, low molecular weight
A statistically significant (p <0.05) increase in protein (LMW) and GBMT,
And a slight, statistically insignificant increase in glomerular area.
The latter has been shown to be a precursor to glomerular sclerosis. Alone and with lisinopril
Treatment with losartan is clearly protective against diabetic nephropathy
there were. In addition, the combination therapy appeared to provide a greater degree of protection. In particular
Although there was a 5-fold decrease in TUP with losartan monotherapy,
The reduction was even greater in the sinopril treated group (p <0.05). Similarly, STZ
Compared to the diabetic control group, the losartan-treated group had 16 times the high molecular weight urine protein
(P <0.05), and a 64-fold reduction (p <0.
05). These effects on urinary protein excretion are due to losartan monotherapy.
GA and GBMT reduction (p <0.05) and co-administration of lisinopril
This is consistent with a further decrease in these parameters observed (p <0.05).
Example 2 AII receptor antagonist 3- (2 ′-(tetrazol-5-yl) -1,1′-biph Hen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4 , 5-b] pyridine and the ACE inhibitor lisinopril to provide passive Heymann kidney Tests performed in a rat model of inflammation (PHN)
Male SD, CD-COBS rats (Charle) weighing an initial weight of 240-260 g
s River Italia s. p. a. , Calco, Italy)
Used. In non-anesthetized rats, Edgington et al. (1967)
Thus, a single vein of 0.5 ml / 100 g body weight of the prepared rabbit anti-Fx1A antibody
PHN was induced by intra-injection.
1 group (n = 8):
In PHN rats, 7 days after induction of PHN, animals already expressed proteinuria
For 12 months, and continuously mixed with drinking water daily for AII antagonist 3- (2 '-(
Tetrazol-5-yl) -1,1'-biphen-4-yl) methyl-5,7-di
Methyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine was administered. test
For the first 6 months of 3- (2 '-(tetrazol-5-yl) -1,1'-bifu
Hen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4
, 5-b] pyridine was administered at a dose of 100 mg / l. Then some rats
The dose was reduced to 50 mg / l because a lower SBP value was recorded at.
Group 2 (n = 8):
ACN and Lishinop were administered to PHN rats for 12 months from the 7th day after PHN induction.
Ril (40 mg / l) was administered daily in drinking water continuously.
3 groups (n = 8)
PHN rats were treated for 3 months from the 7th day after PHN induction for 3 months.
-(2 '-(tetrazol-5-yl) -1,1'-biphen-4-yl) methyl
-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine and
Sinopril was mixed with drinking water and administered daily.
Four groups (n = 8):
PHN rats were observed for 12 months without any treatment.
5 groups (n = 6):
Normal rats without treatment were observed for 12 months and used as controls.
All animals were housed in a room with constant room temperature and were given a 12 hour dark / light cycle.
Lighted and fed a standard diet. 12 months before disease induction (baseline) and every 2 months
During the systolic blood pressure (Tail) cuff (Peffeffer et al., 1971)
SBP) was measured. On day 0 (baseline) and every 2 months, plasma creatinine
Blood samples were taken for degree determination. To measure urinary protein excretion,
Place in metabolic cages for 12 months before HN induction (baseline), 7 days, and every 2 months.
And a 24-hour urine sample was collected. At the end of the study period, all animals
Total kidney function was measured (as inulin clearance)
GFAR; RPF as clearance of p-aminohippuric acid). And at the time of killing, blood
Blood samples were taken for measurement of plasma AII concentration, kidneys were removed and examined under a light microscope.
Prepared for histologic analysis.
The following mortality was observed during the study: one normal rat died at 9 months; 3
-(2 '-(tetrazol-5-yl) -1,1'-biphen-4-yl) methyl
-5,7-Dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine
Two placed PHN rats died, one of them at 5 months and one under anesthesia.
Died during renal function test; one PHN rat treated with lisinopril at 9 months
Died and two PHN rats treated with the combination therapy at 5 months and 11 months respectively
Died. Necropsy did not detect lesions related to kidneys and other organs
.
Total food intake was calculated for all PHN and control rats throughout the study.
(Table 1). As shown in Table 2, during the 12-month test, PHN
Rats with the same weight gain as the normal control rats. 3- (2 '-(te
Trazol-5-yl) -1,1'-biphen-4-yl) methyl-5
7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine, ricinop
Lil, or PHN lactams in combination with an AII receptor antagonist and an ACE inhibitor.
Treatment affected the weight gain of the animals; the actual weight of these animals was
The body weight of untreated PHN rats was significantly lower. During the rest of the exam,
Except for PHN rats treated with combination therapy, the difference in weight gain between groups of rats was modest
Obvious; low body weight for group of PHN rats treated with combination therapy
It remained and the weight values were still lower at 10 or 12 months. 1
At the second month, 3- (2 '-(tetrazol-5-yl) -1,1'-biphen-
4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-
b] The body weight of PHN rats treated with pyridine was also lower than the untreated control group.
As shown in Table 3, after 4 months of observation, untreated PHN rats were normotensive.
Was. Six months after the induction of the disease, PHN rats showed a significant increase in SBP compared to normal rats (
p <0.05), which persisted throughout the remainder of the study. 3- (
2 '-(tetrazol-5-yl) -1,1'-biphen-4-yl) methyl-5
, 7-Dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5
-B] The three groups of PHN which received pyridine, lisinopril or a combination thereof
In all, SBP values were significantly higher than untreated PHN rats from the second month (p <0.01).
) It was low. In addition, these three treatment groups have significantly lower levels than normal rats.
SBP was maintained.
Table 4 shows the time course of urinary protein excretion. PHN rats 7 days after disease induction
As early as the eyes, significant (p <0.01) proteinuria developed. Proteinuria is time
With a mean increase of 702.06 ± 77.02 mg / day at the end of the study
Met. In normal control rats, protein excretion was 79.46 ± 15 after 12 months.
. It only increased to 43 mg / day. 3- (2 '-(tetrazol-5-i
Ru) -1,1'-biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl
-3H-imidazo [4,5-b] pyridine and lisinopril are both PHN
It was effective in suppressing the expression of proteinuria in rats. In these treatment groups
, Protein excretion values were significantly lower than in untreated PHN rats (p <0.0
1), averages 51.84 ± 14.55 and 148.98 ± 61 respectively at 12 months
. It was 62 mg / day. More importantly, AII receptor antagonists and ACE inhibitors
Harmful agent
Co-administration completely blocked the expression of proteinuria, with an average of 15.87 at the end of the study.
± 1.94 mg / day. 3- (2 '-(tetrazol-5-yl) -1,1
'-Biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imi
The proteinuria level of rats treated with dazo [4,5-b] pyridine + lisinopril is
, PHN + 3- (2 '-(tetrazol-5-yl) -1,1 throughout the test period.
1'-biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-i
Number of groups treated with midazo [4,5-b] pyridine or PHN + lisinopril
Significantly lower than the values and significantly higher than the values in control rats starting at 6 months.
It was low.
As shown in Table 5, the serum creatinine value of untreated PHN rats was
, Increased slightly but significantly during the test period, and averaged 0.8 at 12 months.
9 ± 0.04 vs 0.69 ± 0.02 mg / dl. AII receptor antagonists,
In PHN rats treated with ACE inhibitors or their combination, serum serum
Reatinin levels were equivalent to untreated PHN rats by 8 months;
During the last months, the values for treated PHN rats are lower than those for untreated rats.
won. Since serum creatinine may not be an absolute indicator of GFR,
We also measured GFR using inulin clearance at the end of the experimental period
. As shown in Table 6, in untreated PHN rats, values obtained in normal control rats
GFR was significantly (p <0.01) lower than that of. 3- (2 '-(tetrazol
-5-yl) -1,1'-biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2
-Ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine, lisinopril or it
Treatment with these combinations is partially, but significantly (p <0.01) lower in GFR.
Prevented lower. RPF is PHN as estimated by PAH clearance
Significantly (p
<0.01) low (Table 6). A similar decrease in RPF could lead to AII receptor antagonists
This was observed in the administered PHN rats. Lisinopril alone or 3-
(2 '-(tetrazol-5-yl) -1,1'-biphen-4-yl) methyl-
Combination with 5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine
Dosing resulted in a smaller decrease in RPF, a figure that indicates that untreated PHN
Significantly higher (p <0.01).
Results of light microscopic morphological analysis of a kidney biopsy performed at the end of the study
Are reported in Table 7. PHN rats have an average of 60.25% of glomerular and
And segmental glomerulosclerosis. Tubule-interstitial changes include tubular atrophy and tubular lumen
There was interstitial fibrosis and inflammation with large eosinophilic casts.
Inhibition of proteinuria in PHN-treated rats was lower than in untreated PHN rats.
At the time, it reflected better preservation of glomerular structural integrity. That is, the segment
The change in the curability is very small, and 3- (2 '-(tetrazol-5-yl) -1,1
'-Biphen-4-yl) methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imi
On average 3% in rats receiving Dazo [4,5-b] pyridine
Affected the glomeruli of rats, 3.71% of rats treated with lisinopril,
The affected rats affected 1.06% of the glomeruli. The latter figure is
Control rats showed a 1.71% change in glomerular sclerosis with age.
Indicated. Tubulo-stromal changes were also significantly suppressed by the three therapies. Noteworthy
As a point, the rats administered with the combination of AII receptor antagonist + ACE inhibitor
The average tubule-stromal injury score was even lower than that of normal rats.
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ
，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，
ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ
Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ
，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，
ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 レムツツイ，ジユセツペ
イタリー国、イ−24129・ベルガーモ、ビ
ア・フオンターナ、３
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