JPH11500755A

JPH11500755A - エラスターゼ抑制剤としての４−置換セフェム誘導体

Info

Publication number: JPH11500755A
Application number: JP9522453A
Authority: JP
Inventors: アルペジアーニ，マルコ; ビツソリーノ，ピエルルイジ; パラデイーノ，マツシミリアーノ; ペローネ，エツトレ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1995-12-15
Filing date: 1996-11-23
Publication date: 1999-01-19
Also published as: WO1997022609A1; US20010011085A1; GB9525697D0; EP0809644A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、Ｃ−２位置に適切な置換基；すなわちヘテロサイクルイルチオもしくはアシルオキシ基を有するセフェム誘導体およびその製造方法に関するものである。これら化合物は有力なプロテアーゼ抑制剤、特にヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）抑制剤である。これら抑制剤は、２−位置に適当な離脱基を有する公知のセフェム化合物から出発して置換反応により合成することができる。

Description

【発明の詳細な説明】エラスターゼ抑制剤としての４−置換セフェム誘導体本発明は、新規なセフェム誘導体、その製造、並びにそれらを含有する医薬組成物および獣医学的組成物に関するものである。ここに開示するセフェム誘導体の独特な構造上の特徴は、セフェム環のＣ−２位置にヘテロサイクルイル−チオ基（heterocyclyl-thio group ）もしくはアシルオキシ基（下式Ｉにおける−Ｘ）およびＣ−４位置にエステル、チオエステルもしくはアミド基（式Ｉにおける −ＣＯＱ）が同時に存在することである。本発明によれば、式（Ｉ）［式中、ｎは１もしくは２であり；Ｘは（１）ヘテロサイクルイル−チオ基（ここでヘテロサイクルイル基は少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を有する適宜置換された３−６員の飽和もしくは不飽和複素環であって、必要に応じ５−６員の第２の飽和もしくは不飽和ヘテロサイクルイル基またはＣ₃ 〜Ｃ₈シクロアルキル基またはシクロペンテニル基またはＣ₆〜Ｃ₁₀アリール基に融合している）；（２）アシルオキシ基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ａ（ここでＡはＣ₁〜Ｃ₁₂直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリール、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニルもしくはＣ₇〜Ｃ₁₈アラルキル、Ｃ₈〜Ｃ₁₈アラルケニル、Ｃ₈〜Ｃ₁₈アラルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、ヘテロサイクルイル、（ヘテロサイクルイル）アルキル、（ヘテロサイクルイル）アルケニルから選択される有機基である）であり；Ｑは基−ＯＡ、−ＳＡもしくは−ＮＡＡ′を示し、ここでＡは上記の意味を有し、Ａ′は水素であるか或いはＡにつき上記した意味（同一もしくは異なる）を有し；またはＡおよびＡ′はこれらが結合した窒素原子と一緒になって、必要に応じＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに有する５−７員環を示し；Ｒ¹およびＲ²は独立して以下の（１）〜（９）を示し：（１）水素、クロロ、フルオロ、ブロモもしくはヨード；（２）上記で規定したＡ；（３）ヒドロキシ−ＯＨもしくはエーテル−ＯＡ（ここでＡは上記の意味を有する）；（４）チオエーテル、スルホキシドもしくはスルホン−Ｓ（Ｏ）_mＡ（ここでｍは０、１もしくは２のいずれかであり、Ａは上記の意味を有する）；（５）アシルオキシ−ＯＣ（Ｏ）Ａ（ここでＡは上記の意味を有する）；（６）アシル−Ｃ（Ｏ）Ａもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＡ（ここでＡは上記の意味を有する）；（７）スルホニルオキシ−ＯＳ（Ｏ）₂Ａ（ここでＡは上記の意味を有する）；（８）アセチルアミノもしくはトリフルオロアセトアミドまたはアシルアミノ基ＺＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯＮＨ−（ここでＲはメチル、エチル、イソプロピルＭｅ₂ ＣＨ−、ＥｔＭｅＣＨ−、Ｍｅ₂ＣＨＣＨ₂−、ＥｔＭｅＣＨＣＨ₂−であり、Ｚは水素であるか；或いは − フェニルカルボニルまたはフェノキシメチルカルボニルもしくはフェノキシメチルカルボニル［ここで、フェニル環は未置換または１個もしくは２個のクロロ、フルオロもしくはメチル基により置換され、または次の基から選択される基により置換され：（ａ）−カルボキシ、（ｂ）−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、（ｃ）−ＯＣＨ₂ＣＨ₂−４−モルホリニル、（ｄ）−ＯＣＨ₂ＣＨ₂−１−ピロリジニル、（ｅ）−ＳＯ₂−１−モルホリニル、（ｆ）−ＳＯ₂−（４−メチル）−１−ピペラジニル、（ｇ）−ＳＯ₂Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＭｅ₂、（ｈ）−ＣＯＮＨ−ＣＯ−１−モルホリニル、（ｉ）−ＣＯ−１−モルホリニル、（ｊ）−ＣＯ−（４−メチル）−１−ピペラジニル、（ｋ）−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−１−モルホリニル、（ｌ）−ＣＯＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−１−モルホリニル、（ｍ）−ＳＯ₂ＮＨ−ＡｒもしくはＣＯＮＨＳＯ₂−Ａｒ（ここでＡｒは未置換またはＣｌ、Ｆもしくはカルボキシにより置換されたフェニル環であり、前記カルボキシは必要に応じエチルエステルＣＯＯＣ₂Ｈ₅またはアミドＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＯＮＨＣＨ₂ ＣＯ₂Ｈとして存在する）］； − アミノ封鎖基（amino-blocking group）であり（当該アミノ封鎖基は上記（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｉ）、（ｋ）、（ｌ）よりなる群から選択されるか、または次の基：メチル、ジメチル、ベンジル、ＣＯ₂ＣＨ₃、ＣＯＳＣＨ₃、ＳＯ₂ ＣＨ₃から選択される）；（９）アジド、ニトロもしくはシアノ；またはＲ¹およびＲ²は一緒になって、オキソ基（＝Ｏ）、または式＝ＣＨＡ′、＝ＣＨＣ（Ｏ）Ａ′、＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＡ′もしくは＝ＣＨＳ（Ｏ）₂Ａ（ここでＡおよびＡ′は上記の意味を有する）の基を構成し；Ｒ³は以下の（１）〜（１３）を示す：（１）上記で規定されたＡ′；（２）クロロもしくはフルオロ；（３）スルフェニル、スルフィニルもしくはスルホニル基Ｓ（Ｏ）_mＡ（ここでｍおよびＡは上記の意味を有する）；（４）エーテル基−Ｏ−Ａ（ここでＡは上記の意味を有する）；（５）アシル基−Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＡもしくは−ＣＯ₂Ｈ（ここでＡは上記の意味を有する）；（６）オキシメチル基−ＣＨ₂−ＯＡ′（ここでＡ′は上記の意味を有する）；（７）チオメチル基または式−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_mＡ（ここでｍおよびＡは上記の意味を有する）を有するチオメチル基の誘導体；（８）アシルオキシメチル基−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ａ′（ここでＡ′は上記の意味を有する）；（９）アシルチオメチル基−ＣＨ₂ＳＣ（Ｏ）Ａ（ここでＡは上記の意味を有する）；（１０）カルバモイルオキシメチル−ＣＨ₂ＯＣＯＮＨ₂またはカルバモイルチオメチル（すなわち−ＣＨ₂ＳＣＯＮＨ₂）、並びにそのＮ−メチルおよびＮ，Ｎ− ジメチル誘導体；（１１）アミノメチル基−ＣＨ₂−Ｎ（Ａ）Ａ′（ここでＡおよびＡ′は上記の意味を有する）；（１２）アンモニオメチル−ＣＨ₂Ｎ⁺（Ａ）（Ａ′）Ａ″（ここでＡおよびＡ′ は上記の意味を有し、Ａ″はＡにつき上記した意味（同一もしくは異なる）を有し、またはＡはアルキルであり、Ａ′およびＡ″はこれらが結合した窒素原子と一緒になって１個の窒素を有すると共に必要に応じ１個の酸素もしくは硫黄原子を有する５−７員環を示す）；（１３）アシルアミノメチル基−ＣＨ₂ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａ（ここでＡは上記の意味を有する）］のセフェムスルホキシドもしくはスルホン、並びにその医薬上および獣医学上許容しうる塩が提供される。３−６員の飽和もしくは不飽和ヘテロサイクルイル環はたとえばピロリル、ピロリジル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラゾリジル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリジル、イミダゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジル、オキサゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、チアゾリジル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジル、イソチアゾリニル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、アジリジニル、オキシラニル、アジリジニル、ピリジニル、ピペリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニルである。融合ヘテロサイクルイル環はたとえばベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、シンノリニル、インダゾリル、プリニル、ベンゾピリジル、ベンゾピペリジル、ピリンジニル(pyrin dinyl)、ジヒドロ−ピリニジニル、（テトラゾロ）ピリダジニルである。Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル基は直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどである。Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル基は直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基、たとえばビニル、アリル、クロチル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、ブテニル、ペンテニルなどである。Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル基は直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基、たとえばエチニル、プロパルギル、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどである。Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリール基は単環式、二環式もしくは三環式の６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、たとえばフェニル、ナフチル、フェナントリルもしくはアントリルである。Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を有する飽和炭素環式基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル基は不飽和炭素環式基、たとえばシクロペンテニル、シクロヘキセニルなどである。Ｃ₇〜Ｃ₁₈アラルキル基は、６〜１４個の炭素原子を有する単環式、二環式もしくは三環式芳香族炭化水素基に結合した１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。アラルキル基の例はベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチルおよびアントリルメチルである。Ｃ₈〜Ｃ₁₈アラルケニル基は、６〜１４個の炭素原子を有する単環式、二環式もしくは三環式芳香族炭化水素基に結合した２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基である。アラルケニル基の例はスチリル、２−フェニル−１−プロペニル、３−フェニル−２−ブテニル、２−ナフチルエテニル、アントリルエテニルなどである。Ｃ₈〜Ｃ₁₈アラルキニル基は、６〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式もしくは三環式芳香族炭化水素基に結合した２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基である。アラルキニル基の例は２−フェニルエチニル、２−ナフチルエチニル、アントリルエチニルなどである。（シクロアルキル）アルキル基は、上記Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基に結合した１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。（シクロアルキル）アルケニル基は、上記Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基に結合した２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基である。ヘテロサイクルイル基は上記した３−６員の飽和もしくは不飽和ヘテロサイクルイル環であって、必要に応じ上記第２の５−６員ヘテロサイクルイル環、Ｃ₃ 〜Ｃ₈シクロアルキル基、シクロペンテニル基または上記Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール基に融合する。（ヘテロサイクルイル）アルキル基は、上記ヘテロサイクルイル基に結合した１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。（ヘテロサイクルイル）アルケニル基は、上記ヘテロサイクルイル基に結合した２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基である。ハロゲン（もしくはハロ）という用語は好ましくは弗素、塩素もしくは臭素を包含する。上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、ヘテロサイクルイル、（ヘテロサイクルイル）アルキル、（ヘテロサイクルイル）アルケニル基は未置換または１個もしくはそれ以上の次のものから選択される置換基により置換することができる： − ハロ（すなわちフルオロ、ブロモ、クロロもしくはヨード）； − ヒドロキシ； − ニトロ； − アジド； − メルカプト（−ＳＨ）； − アミノ（すなわち−ＮＨ₂または−ＮＨＲⁱもしくは−ＮＲⁱＲⁱⁱ（ここでＲⁱ およびＲⁱⁱは同一もしくは異なるものであって、Ｃ₁〜Ｃ₁₂直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはフェニルもしくはベンジルである））； − ホルミル（すなわち−ＣＨＯ）； − シアノ； − オキソ（すなわち＝Ｏ）もしくはイミノ（すなわち＝ＮＨ）； − カルボキシ（アルキル）（すなわち（ＣＨ₂）_tＣＯＯＨもしくは（ＣＨ₂）_t ＣＯＯＲⁱ（ここでＲⁱは上記の意味を有し、ｔは０、１、２もしくは３である））； − スルホ（すなわち−ＳＯ₃Ｈ）； − アシル（すなわち−Ｃ（Ｏ）Ｒⁱ（ここでＲⁱは上記の意味を有する））またはトリフルオロアセチル（すなわち−Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃）； − カルバモイル（すなわち−ＣＯＮＨ₂）；Ｎ−メチルカルバモイル（すなわち−ＣＯＮＨＣＨ₃）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、またはＮ−カルボキシメチルカルバモイル（すなわち−ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯＯＨ）； − カルバモイルオキシ（すなわち−ＯＣＯＮＨ₂）； − アシルオキシ（すなわち−ＯＣ（Ｏ）Ｒⁱ（ここでＲⁱは上記の意味を有する））またはホルミルオキシ（すなわち−ＯＣ（Ｏ）Ｈ）； − アルコキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル（すなわち−Ｃ（Ｏ）ＯＲⁱ（ここでＲⁱは上記の意味を有する））； − アルコキシカルボニルオキシもしくはベンジルオキシカルボニルオキシ（すなわち−ＯＣ（Ｏ）ＯＲⁱ（ここでＲⁱは上記の意味を有する））； − アルコキシ、フェノキシもしくはベンジルオキシ（すなわち−ＯＲⁱ（ここでＲⁱは上記の意味を有する））； − アルキルチオ、フェニルチオもしくはベンジルチオ（すなわち−ＳＲⁱ（ここでＲⁱは上記の意味を有する））； − アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニルもしくはベンジルスルフィニル（すなわち−Ｓ（Ｏ）Ｒⁱ（ここでＲⁱは上記の意味を有する））； − アルキルスルホニル、フェニルスルホニルもしくはベンジルスルホニル（すなわち−Ｓ（Ｏ）₂Ｒⁱ（ここでＲⁱは上記の意味を有する））； − アシルアミノ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒⁱⁱⁱもしくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲⁱⁱⁱ（ここでＲⁱⁱⁱはＣ₁〜Ｃ₁₂直鎖もしくは分枝鎖アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨもしくはＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨである））； − スルホンアミド（すなわち−ＮＨＳＯ₂Ｒⁱ（ここでＲⁱは上記の意味を有する））； − スルファモイルアミノ（すなわち−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂）； − ウレイド（すなわち−ＮＨＣＯＮＨ₂）； − グアニジノ（すなわち−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂）； − Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルもしくはアルキニル； − Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル； − クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、アジドメチル、シアノメチル、カルボキシメチル、スルホメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルオキシメチル、ヒドロキシメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルオキシカルボニルメチル、グアニジノメチルから選択される置換メチル。さらに本発明は、１個もしくはそれ以上のカルボキシ、アミノ、ヒドロキシもしくはメルカプト基に保護基を有する式Ｉの化合物の誘導体をも包含する。存在しうるカルボキシ保護基は低級アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルもしくはｔ−ブチル；ハロゲン化低級アルキル基、たとえば２，２，２−トリクロロエチルもしくは２，２，２−トリフルオロエチル；低級アルカノイルオキシアルキル基、たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル；低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基、たとえば１− （メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル；低級アルケニル基、たとえば２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３−メトキシカルボニル− ２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、シンナミル；アラルキル基、たとえばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、ビス（ｐ −メトキシフェニル）メチル；（５−置換２−オキソ−１，３−ジオキソール− ４−イル）メチル基、たとえば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル；低級アルキルシリル基、たとえばトリメチルシリル、ｔ −ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル；またはインダニル基、フタリジル基、ピラニル基、メトキシメチルもしくはメチルチオメチルまたは２−メトキシエトキシメチル基とすることができる。ｔ−ブチル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル基またはプロペニル基が特に好適である。存在しうるアミノ、ヒドロキシもしくはメルカプト保護基は一般にこの種の機能につきペニシリンおよびセファロスポリンの化学で用いられるものとすることができる。これらは、たとえば適宜置換された（特にハロ置換された）アシル基、たとえばアセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルもしくはｐ−ブロモフェナシル；トリアリールメチル基、たとえばトリフェニルメチル；シリル基、特にトリメチルシリル、ジメチル−ｔ− ブチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル；またはたとえばｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルおよびピラニルのような基とすることができる。ヒドロキシ基の好適保護基はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；アリルオキシカルボニル；ジメチル−ｔ−ブチルシリル；ジフェニル−ｔ−ブチルシリル；トリメチルシリル；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；ベンジル；ジメトキシベンジル；ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル；ｐ−ブロモフェナシル；トリフェニルメチル、ピラニル、メトキシメチル、ベンズヒドリル、２− メトキシエトキシメチル、ホルミル、アセチルおよびトリクロロアセチルとすることができる。さらに本発明は、塩形成基(salt-forming groups)を有する式（Ｉ）の化合物の塩、特にカルボキシル基、塩基性基（たとえばアミノ基もしくはグアニジノ基）または第四級アンモニウム基を有する化合物の塩をも包含する。これら塩は特に生理学上許容しうる塩、たとえばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アンモニウム塩、並びに適する有機アミンもしくはアミノ酸との塩（たとえばアルギニン塩、プロカイン塩）、さらに適する有機酸もしくは無機酸、たとえば塩酸、硫酸、カルボン酸および有機スルホン酸（たとえば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸）で形成された付加塩である。カルボキシレート基およびアンモニウム基を有する式（Ｉ）の或る種の化合物は双性イオンとして存在することができ、この種の塩も本発明の１部である。さらに式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分解しうるエステル、水和物および溶媒和物も本発明の範囲に包含される。化合物（Ｉ）の生理学的に加水分解しうるエステルはたとえばメトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルオキシ−１−エチル、インダニル、フタリジル、メトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチルまたは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イルエステル、並びにペニシリンおよびセファロスポリン抗生物質につき広く使用されている他の生理学的に加水分解しうるエステルを包含し得；より好ましくはメトキシカルボニルオキシメチル、１−メトキシカルボニルオキシ−１−エチル、メトキシメチルまたはピバロイルオキシメチルであり；特に好ましくはメトキシカルボニルオキシメチルもしくはメトキシメチルである。式（Ｉ）のセファロスポリン化合物の典型的な溶媒和物は、たとえばメタノール、エタノール、アセトンもしくはアセトニトリルなどの水混和性溶媒との溶媒和物を包含し得、より好ましくはエタノールとの溶媒和物である。さらに本発明は、その範囲内に、医薬上もしくは獣医学上許容しうる希釈剤もしくはキャリヤと組合せて、１種もしくはそれ以上の化合物（Ｉ）またはその医薬上もしくは獣医学上許容しうる塩を活性成分として含む医薬組成物もしくは獣医学的組成物をも包含する。必要に応じ賦形剤または他の添加剤も存在させることができる。本発明はあらゆる可能な立体異性体、並びにそのラセミ混合物または光学活性混合物をも包含する。特に好適な化合物は、ｎが２であり；Ｘが（１′）適宜置換されたヘテロサイクルイル−チオ基（ここでヘテロサイクルイル基はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、シンノリニル、インダゾリル、プリニル、ベンゾピリジル、ベンゾピペリジル、（シクロペンタノ）ピリジル、（シクロペンテノ）ピリジル、（テトラゾロ）ピリダジニルから選択される不飽和ヘテロサイクルイル環である）；（２′）基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ａ（ここでＡは適宜置換されたＣ₁〜Ｃ₁₂直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリール、ベンジル、ジフェニルメチル、スチリル、２−フェニル−２−プロピルから選択されるか；または適宜置換されたヘテロサイクルイル基から選択され、ここでヘテロサイクルイル基は上記（１′）に特定した不飽和ヘテロサイクルイル基の１種であるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３−６員の飽和環であり、好ましくはピロリニル、アジリジニル、ピペリジル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルである）を示し；上記ヘテロサイクルイル基および基Ａのための置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、スルホ、カルボキシ、テトラゾリル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、カルバモイルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、フェノキシ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、ベンゾキシ、メチルチオ、フェニルチオ、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、スルホメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシメチルチオ、カルボキシフェニルＣ₆ Ｈ₅−ＣＯＯＨ、カルボキシベンジルＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅−ＣＯＯＨ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピバロイル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノエチル、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ピバルアミド、オキソ、Ｃ₁〜Ｃ₅直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ビニルおよびアリルから選択され；Ｑが基−ＯＡ、−ＳＡもしくは−ＮＡＡ′を示し、ここでＡは上記の意味を有し、Ａ′は水素であるか或いはＡにつき上記した意味（同一もしくは異なる）を有し；またはＡおよびＡ′はこれらが結合した窒素原子と一緒になって、必要に応じＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子をさらに有する飽和５−６員環を示し、前記環もしくは前記基ＡおよびＡ′は未置換または１個もしくはそれ以上の上記置換基により置換され；Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ独立して以下の（１′）〜（１２′）であり：（１′）水素、クロロ、フルオロもしくはブロモ；（２′）直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₅アルケニル；より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル；（３′）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルオキシもしくはＣ₆〜Ｃ₁₀アリールオキシ；より好ましくはメトキシもしくはフェノキシ；（４′）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルチオもしくはＣ₆〜Ｃ₁₀アリールチオ；より好ましくはメチルチオもしくはフェニルチオ；（５′）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルフィニル、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルスルフィニル、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀アリールスルフィニル；より好ましくはメチルスルフィニルもしくはフェニルスルフィニル；（６′）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルホニルもしくはＣ₆〜Ｃ₁₀アリールスルホニル；より好ましくはメチルスルホニルもしくはフェニルスルホニル；（７′）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボニルもしくはＣ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニル；より好ましくはアセチルもしくはベンゾイル；（８′）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボニルオキシもしくはＣ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシ；より好ましくはアセトキシもしくはベンゾイルオキシ；（９′）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルホニルオキシもしくはＣ₆〜Ｃ₁₀アリールスルホニルオキシ；より好ましくはメタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシ；（１０′）アセトアミドもしくはトリフルオロアセトアミド；（１１′）ニトロ、アジド、シアノ、ホルミルオキシ；（１２′）Ｌ−アミノ酸から誘導されるアシルアミノ基ＺＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯＮＨ（ここでＺは − フェノキシカルボニル； − ４−クロロフェノキシカルボニル； − ベンジルオキシカルボニル； − ４−クロロベンジルオキシカルボニル； − ４−［（１−モルホリニル）カルボニル］ベンジルオキシカルボニル； − （１−モルホリニル）カルボニル； − ４−［（２−カルボキシフェニルアミノスルホニル］ベンジルオキシカルボニル； − ４−［（４−クロロ）フェニルスルホニルアミノ］ベンゾイルである）；より好ましくはＲはメチル基であり；またはＲ¹およびＲ²が一緒になってオキソ基またはメチレン基または式＝ＣＨＹもしくは＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｙもしくは＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹまたは＝ＣＨＳ（Ｏ）₂ Ｙの基を構成し、ここでＹはＣ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルケニル、Ｃ₆〜Ｃ₁ ₀ アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルもしくはヘテロサイクルイルであり、ヘテロサイクルイルはＸの規定（１′）にて詳記したヘテロサイクルイル基の１種であり；（２′）〜（９′）で規定した基のための置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、スルホ、カルボキシ、テトラゾリル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、カルバモイルオキシ、メタンスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、フェノキシ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、ベンゾキシ、メチルチオ、フェニルチオ、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、スルホメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシメチルチオ、カルボキシフェニルＣ₆Ｈ₅−ＣＯＯＨ、カルボキシベンジルＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅−ＣＯＯＨ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピバロイル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノエチル、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアド、ピバルアミド、オキソ、Ｃ₁〜Ｃ₅直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ビニルおよびアリルから選択され；Ｒ³が水素、または以下の（１′）〜（１０′）である：（１′）メチル、エチル、プロピル、フェニルもしくはベンジル（これらは、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、カルバモイルオキシ、カルボキシから選択される基により適宜置換される）；（２′）クロロ；（３′）メチルチオ；（４′）メトキシもしくはベンジルオキシ；（５′）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル；（６′）メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル；またはベンジルオキシメチル、フェノキシメチル、３−ピリジルオキシメチル（ここでフェニル環およびピリジル環は未置換、またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲンおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルから選択される１個の基または２個の同一もしくは異なる基により置換される）；（７′）メチルチオメチル、メチルスルフィニルメチルもしくはメチルスルホニルメチル；またはヘテロサイクルイルチオメチル基（ここでヘテロサイクルイル環はＸの規定（１′）にて上記したものの１種であり、この基は未置換または次のものから選択される１個もしくは２個の同一もしくは異なる基により置換される：ヒドロキシ、オキソ、アミノ、イミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、スルホ、カルボキシ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、カルバモイルオキシ、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシメチルチオ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、アセトキシ、ベンゾキシ、ハロゲンまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはアルケニル）；（８′）アセトキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、フェニルアセトキシメチルまたはＣ₃〜Ｃ₆アルカノイルオキシメチル（ここで上記の各基は未置換またはカルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、カルバモイルから選択される１個もしくはそれ以上の基により置換される）；（９′）カルバモイルオキシメチル−ＣＨ₂ＯＣＯＮＨ₂；（１０′）トリアルキルアンモニオメチル（ここでアルキル基はメチル、エチルもしくはプロピルから選択される）；Ｎ−メチルピロリジニオメチル；Ｎ−メチルピペリジニオメチル；Ｎ−メチルモルホリニオメチル；ピリジニオメチル（これは未置換であるかまたはフルオロ、クロロ、メトキシ、ヒドロキシ、カルボキシもしくはカルバモイルにより複素環が置換される）；である式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬上および獣医学上許容しうる塩、さらにその全ての可能な立体異性体、たとえばエピマー、ジアステレオイソマー、幾何異性体、互変異性体である。本発明による好適化合物の特定例は第Ｉ表に示したものである。さらに本発明は式（Ｉ）のセフェムスルホンの製造方法をも提供し、この方法は（ｉ）式（ＩＩ）の化合物を、（ｉ_a）ｎ、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が上記意味を有しかつＬが離脱基である場合は式（ＩＩＩ）Ｘ−Ｍ（ＩＩＩ）［式中、Ｘは上記の意味を有し、Ｍは水素または金属である］の化合物と反応させ；または（ｉ_b）ｎ、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が上記の意味を有しかつＬが水素である場合は式（ＩＶ）Ｘ−Ｘ′ （ＩＶ）［式中、Ｘは上記の意味を有し、Ｘ′はＸにつき上記した意味（同一または異なる）を有するか、或いはハロゲン（すなわち弗素、塩素、臭素もしくは沃素）、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルスルホニル（たとえばメシルもしくはトリフリル）、アリールスルホニル（たとえばトシルもしくはブロシル）、イミド基（たとえばスクシンイミドもしくはフタルイミド）から選択される基、または式−ＯＣ（Ｏ）Ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＡ、−ＯＳ（Ｏ）₂Ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ivＡ（ここでＡは上記の意味を有し、Ｒ^ivはフェニルもしくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である）の離脱基から選択される基である］の化合物と反応させ；（ｉｉ）所望ならば、ｎが１である式（Ｉ）の得られた化合物をｎが２である対応の化合物まで酸化させ；（ｉｉｉ）所望ならば、式（Ｉ）の得られた化合物を医薬上もしくは獣医学上許容しうる塩まで変換させることからなっている。工程（ｉ_a）において式（ＩＩ）の離脱基Ｌは好ましくはハロゲン原子、好ましくは臭素、塩素もしくは沃素である。式（ＩＩＩ）のＭが水素であれば、反応は一般に無機塩基もしくは有機塩基の存在下に行われる。これら外部塩基は一般に、式（ＩＩＩ）のＭが金属（たとえばアルカリ金属もしくは重金属、好ましくはハロ親和性(halophilic)金属、たとえば銀、銅、水銀、鉛）であれば必要とされない。反応はたとえばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼン、四塩化炭素、エチルエーテル、ジメトキシエタン、スルホラン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、水またはその混液のような広範囲の有機溶媒中で行うことができる。反応温度は−５０〜＋１２０℃（好ましくは−２０〜＋８０℃）の範囲である。好適な外部塩基は脂肪族もしくは芳香族または脂環式のいずれかの第三級有機塩基、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、アニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、キノリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）；またはたとえばアルカリ重炭酸塩もしくは炭酸塩、たとえば重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムのような無機塩基である。たとえば沃化ナトリウムもしくは沃化カリウムのようなアルカリ金属塩およびたとえばモレキュラシーブ、アルミナもしくは酸化カルシウムのような添加剤を添加すると有利な作用が観察される。さらに反応はたとえば硝酸銀、過塩素酸銀、銀トリフラート、硝酸銅、硝酸銀のような重金属塩の存在下に行うこともできる。工程（ｉ_b）は一般に、たとえば１，５−ジアザビシクロ−［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７ −エン（ＤＢＵ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，０］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、キノリンなどの第三級脂肪族もしくは芳香族有機塩基の存在下に行われる。反応はたとえばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはその混液のような広範囲の非プロトン有機溶媒中で行うことができる。反応温度は−６０〜＋４０℃、好ましくは−３０℃〜室温の範囲である。工程（ｉｉ）において、ｎ＝１である式（Ｉ）の化合物からｎ＝２である対応の化合物への酸化は、有機もしくは無機の過酸またはその塩、好ましくは過酢酸、メタクロロ過安息香酸、過マレイン酸、過フタル酸、オキソン、過硫酸ナトリウムもしくはカリウムを用いて行うことができる。反応は広範囲の有機溶剤または有機溶剤と水との混液中て行うことができる。好適反応温度は−４０〜＋４０℃の範囲である。上記方法において、必要または所望ならば、任意の官能基を任意の段階で慣用方法によりマスキングすることができ、最後に或いは便利な場合にマスキングを解除しうることが了解されよう。さらに基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ＸおよびＱは慣用方法により上記した範囲内に含まれる異なる基まで、所望ならば最後に或いは上記過程の任意の段階にて変換させうることも了解されよう。この変換または保護基のマスキング／マスキング解除(unmasking)は、セファロスポリン抗生物質の化学にて殆ど一般的である公知方法により行うことができる［たとえば「セファロスポリン・アンド・ペニシリン」、Ｅ．Ｈ．フリン編、参照］。式（ＩＩ）の化合物は公知であり、或いは公知化合物から調製することができる。式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物も公知化合物であるか或いは公知方法により公知化合物から調製することができる。本発明の化合物は、エラスターゼ（特にヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）に対する高い抑制活性（又は阻害活性）を特徴とする。特に、式（Ｉ）の化合物によるＣ−２における特徴的な置換パターンは、たとえばＥＰ−Ａ２６７７２３号およびＷＯ８９／１０９２６号に開示されたＣ−２未置換の対応化合物と比べ抑制活性の予想外の向上をもたらした。すなわち、ＨＬＥの抑制剤（又は阻害剤）として試験した場合、式（Ｉ）の代表的化合物は良好な「能力(potency)」（定常状態におけるＨＬＥ−抑制剤複合体の見掛け解離定数の低い数値Ｋ_i ^SS）および良好な「効率(efficiency)」（ＨＬＥ−抑制剤複合体の生成速度の高い数値ｋ₅／Ｋ_i）を示した。ＨＬＥ抑制に対するこれら効カパラメータＫ_i ^SSおよびｋ₅／Ｋ_iは酵素（Ｅ）と化合物（Ｉ）との相互作用を示す下式で規定され、これは発色性酵素基質（Ｓ）の存在下で監視される（プロトコール参照）：［式中、Ｅ＝酵素（ＨＬＥ）Ｓ＝基質（プロトコール参照）Ｐ＝生成物（プロトコール参照）Ｉ＝抑制剤（式（Ｉ）の化合物）ＥＩ＝初期酵素：抑制剤複合体ＥＩ^*＝最終酵素：抑制剤アダクト（失活酵素）Ｉ^*＝転換生成物（失活抑制剤）］プロトコールＨＬＥ（エラスチン・プロダクト・カンパニー）の速度論的パラメータを、３７℃、０．０２７Ｍ（ｐＨ７．４）燐酸塩緩衝液、１％ＤＭＳＯ、１％ＭｅＣＮ、ＮａＣｌ（Ｉ＝０．１５）にて、Ｎ−メトキシスクシニル−アラニル−プロリル−バリル−７−アミド−４−メチルクマリン（基質）からの７−アミノ−４− メチルクマリンの遊離を監視し（蛍光検出）、次式により決定した：［式中、［Ｐ］、［Ｉ］、［Ｓ］＝生成物、抑制剤および基質の濃度Ｖ_s＝定常状態の速度Ｖ_z＝時間０における速度Ｖ_o＝［Ｉ］＝０における速度Ｋ_m＝酵素基質対に関するミカエリス定数（独立して同じ実験条件下で測定）］実験プロトコールの完全な詳細についてはＭ．アルペギアニ等、ヨーロピアン・ジャーナル・メジカル・ケミストリー（Eur．J．Med．Chem.）（１９９２）、第２７巻、第８７５〜８９０頁に報告されている。結果第２表は、本発明の範囲内における２種の代表的化合物、すなわちＸがアシルオキシである式（Ｉ）の化合物（第１表にてＮｏ．１）およびＸがヘテロサイクルイル−チオである式（Ｉ）の化合物（第１表におけるＮｏ．１１）に関する上記「能力」および「効率」パラメータを、従来技術の化合物、すなわちＸが水素である式（Ｉ）の化合物（対照）と対比して示す。この比較を一層有意義にするため、メルク・シャープ・アンド・ドーム(Merck Sharp & Dohme)によるＨＬＥ −抑制剤に関する研究から得られたβ−ラクタム誘導体の１種（コード名Ｌ−６５９，２８６）［その生化学および動物薬理学が広範に報告されている、ボニー等（１９８９）、第３９巻、第４７〜５３頁］を対照として選択した。結合組織の破壊から生ずる症状の処置におけるプロテアーゼ抑制剤療法の可能性が最近格別の注目を集めている。肺気腫における主たる破壊因子であると思われ、慢性関節リューマチにて重要な役割を演じている可能性があり、さらに恐らく数種の肺症状の特徴である炎症サイクルの自己永続性に関与するヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の抑制剤に関する研究に多くの努力が払われている［Ｊ．Ｃ．パワース、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ、第１２７巻、第Ｓ５４〜Ｓ５８頁（１９８３）；Ｃ．Ｈ．ハサール等、ＦＥＢＳレターズ、第１８３巻、第２号、第２０１頁（１９８５）；Ｇ．ワインバウムおよびＶ．Ｖ．ダミアノ、ＴＩＰＳ、第８巻、第６頁（１９８７）；Ｍ．ベルバート、リューマトロジー・インターナショナル(Rheum atol．Int.)、第１巻、第１２１頁（１９８１）］。低分子量の抑制剤は、植物源もしくは動物源からの天然の高分子量プロテアーゼ抑制剤よりも多くの利点を有すると思われる：（１）これらは多量に得ることができ；（２）これらは合理的に設計もしくは最適化することができ；（３）これらは抗原性でなく；さらに（４）これらは経口的に或いはエーロゾルで使用することができる。これまで見出された多くの低分子量エラスターゼ抑制剤は反応性官能基を有し（クロロメチルケトン、イソシアネートなど）；これらは蛋白質の官能基と反応し得、したがって極めて毒性であり得る。この点に関し、ラクタム化合物は或る種のセリンプロテアーゼに対し反応性であるが公知であるように極めて高い濃度においても無毒性であるため大いに興味が持たれる。本発明の化合物は、その高いエラスターゼ抑制活性およびその全く無視しうる毒性のため、ヒトを含む哺乳動物にてエラスターゼ（特にＨＬＥ）が病因、進行もしくは持続の任意の過程において関与する炎症性および退行性(degenerative)疾患の予防および処置につき使用することができる。すなわち、これら化合物を使用して肺および結合組織の蛋白分解を防止もしくは停止させ、炎症を減少させ、気管支分泌過多を減少させ、さらに疼痛を緩和させるのに有用な薬物を作成することができる。これら化合物が用途を見出しうる病気は、たとえば肺気腫、嚢胞性繊維腫、気管支拡張症、気管支炎症、慢性閉塞性肺病（ＣＯＰＤ）、慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患のような慢性病；並びにたとえば急性呼吸窮迫症候群、さらに敗血症性および外傷性ショックのような急性病である。したがって本発明は、適するキャリヤおよび／または希釈剤および活性成分としての式（Ｉ）の２−置換１，１−ジオキソセフェムアミド、エステルもしくはチオエステル或いはその医薬上もしくは獣医学上許容しうる塩を含有する医薬組成物および獣医学的組成物をも提供する。式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する医薬組成物もしくは獣医学的組成物は、慣用の無毒性医薬キャリヤもしくは希釈剤を用いて常法により各種の投与形態物および投与方式にて調製することができる。特に、式Ｉの化合物は次のように投与することができる：（Ａ）経口的に、たとえば錠剤、トローチ、ロゼンジ(lozenges)、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟質カプセルまたはシロップもしくはエリキシルとして。経口使用を意図する組成物は医薬組成物の製造につき当業界で知られた任意の方法により作成することができ、この種の組成物は甘味料、着香料、着色料および保存料よりなる群から選択されて医薬上優雅かつ快適な製剤を与える１種もしくはそれ以上の物質を含有することができる。錠剤は活性成分を錠剤の製造に適する無毒性の医薬上許容しうる賦形薬と混合して含有する。これら賦形薬はたとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウムもしくは燐酸ナトリウム；粒状化剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシ澱粉もしくはアルギン酸；結合剤、たとえば澱粉、ゼラチンもしくはアカシア；並びに滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクとすることができる。錠剤は未被覆とすることができ、或いは胃腸管における崩壊および吸収を遅延させるべく公知技術により被覆して長時間にわたり保持作用を与えることができる。たとえばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いることができる。経口使用のための処方物は硬質ゼラチンカプセルとして提供することもでき、この場合は活性成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムもしくはカオリンと混合し、或いは軟質ゼラチンカプセルとして提供することもでき、この場合は活性成分を水または油性媒体、たとえば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合する。水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適する賦形薬と混合して含有する。この種の賦形薬は懸濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガムであり、分散剤もしくは湿潤剤は天然産のホスファチド、たとえばレシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られた部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリオキシエレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから得られた部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。前記水性懸濁液はさらに１種もしくはそれ以上の保存料、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、１種もしくはそれ以上の着色料、１種もしくはそれ以上の着香料、または１種もしくはそれ以上の甘味料、たとえば蔗糖もしくはサッカリンを含有することができる。油性懸濁液は、活性成分を植物油、たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油に或いは鉱油、たとえば流動パラフィンに懸濁させて処方することができる。油性懸濁液は増粘剤、たとえば蜜ロウ、硬質パラフィンもしくはセチルアルコールを含有することができる。たとえば上記したような甘味料および着香料を添加して快適な経口製剤を得ることもできる。これら組成物は、たとえばアスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。水の添加により水性懸濁液を作成するのに適する分散性粉末および顆粒は、活性成分を分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種もしくはそれ以上の保存料と混合して提供する。適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は既に上記したものにより例示される。追加の賦形薬、たとえば甘味料、着香料および着色料も存在させることができる。さらに本発明の医薬組成物は水中油型エマルションとすることもできる。油相は植物油、たとえばオリーブ油もしくは落花生油または鉱油、たとえば流動パラフィン或いはこれらの混合物とすることができる。適する乳化剤は天然産のガム類、たとえばアラビアガムもしくはトラガカントガム、天然産のホスファチド、たとえば大豆レシチンおよび脂肪酸と無水ヘキシトールとから得られるエステルもしくは部分エステル、たとえばソルビタンモノオレアート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。エマルションは甘味料および着香料をも含有することができる。シロップおよびエリキシルは甘味料、たとえばグリセリン、ソルビトールもしくは蔗糖を用いて処方することができる。この種の処方物は、さらに粘滑剤、保存料、並びに着香料および着色料をも含有することができる；（Ｂ）非経口的に、皮下もしくは静脈内、または筋肉内もしくは胸骨内に、或いは注入(infusion)技術により無菌注射用水性もしくは油性懸濁液として。これら医薬組成物は無菌注射用水性もしくは油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記したような適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて公知技術により処方することができる。さらに無菌注射用製剤は、無毒性の非経口上許容しうる希釈剤もしくは溶剤における無菌注射用溶液もしくは懸濁液、たとえば１，３−ブタンジオールにおける溶液とすることもできる。使用できる許容しうるビヒクルおよび溶剤には水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒もしくは懸濁媒体としては無菌の不揮発性油が常用される。この目的で、合成モノ−もしくはジ−グリセリドを包含する任意の低刺激性不揮発性油を使用することができる。さらに、たとえばオレイン酸のような脂肪酸も注射剤の調製に使用される；（Ｃ）吸入による、エーロゾルまたはネブライザー用溶液の形態として；（Ｄ）直腸内に、薬物を適する無刺激性賦形薬と混合して調製され、常温にて固体であるが直腸内温度にて液体となり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する座薬の形態として。この種の物質はココア脂およびポリエチレングリコールである；（Ｅ）局部的に、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液もしくは懸濁液の形態として。さらに本発明の目的は、治療上有効量の１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）に包含される活性化合物を、炎症性および退行性疾患の処置を必要とするヒトまたは哺乳動物に投与することによる炎症性および退行性疾患の抑制方法を提供する。１日の用量は特定化合物の活性、処置すべき患者の年齢、体重および症状、病気の種類および程度、並びに投与の頻度および経路に応じ体重１ｋｇ当たり約０．１〜約５０ｍｇの範囲であり、好ましくはヒトにつき１日の用量レベルは２０ｍｇ〜２ｇの範囲である。キャリヤ物質と組合せて単一投与形態物を製造しうる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変化する。たとえば、ヒトへの経口投与を意図する処方物は５ｍｇ〜２ｇの活性成分を含有することができ、これを全組成物に対し約５〜約９５％の範囲で変化しうる適する便利な量のキャリヤ物質と配合する。投与単位形態物は一般に約５〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。実施例１（６Ｒ，７Ｓ）−４−ブロモ−７−メトキシ−３−メチル−５，５−ジオキソ− ２−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−８−オンアセトニトリル（３０ｍＬ）における（６Ｒ，７Ｓ）−７−メトキシ−３−メチル−５，５−ジオキソ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−チア−１ −アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−８−オン（７２０ｍｇ）の溶液をトリエチルアミン（０．４１ｍＬ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（５３０ｍｇ）で処理した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に注ぎ入れた。有機相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。減圧下に溶剤を除去して粗製残留物を残し、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（７２０ｍｇ）を白色泡状物として得た。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）υmax 1800，1745，1720，1640cm^-1 ＮＭＲ（200MHz，CDCl₃）δ1.89(3H,s)，1,9-2.0(4H,m)，3.3-3.6(4H,m)，3,56( 3H,s)，4,90(1H,s)，5.17(1H,d,J=1.9Hz)，5.30(1H,d,J＝1.9Hz)。実施例２（６Ｒ，７Ｓ）−７−メトキシ−３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニル）−５，５−ジオキソ−２−（ピロリジン−１− カルボニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン− ８−オン（化合物４）アセトニトル（１０ｍＬ）における（６Ｒ，７Ｓ）−４−ブロモ−７−メトキシ−３−メチル−５，５−ジオキソ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−５ −チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−８−オン（１９５ｍｇ）の溶液にナトリウム１−メチル−１，２，３，４−テトラゾリル−５−メルカプチド二水塩（１７０ｍｇ）を添加した。約３０分間にて反応が完結した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで順次に飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。減圧下に溶剤を除去して標記の粗生成物を残し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより白色固体（１５０ｍｇ）として純粋に得た。ＩＲ（ＫＢｒ）υmax 1790，1640cm^-1 ＮＭＲ（200MHz，CDCl₃）δ1.9-2.0(4H,m)，2,05(3H,s)， 3.2-3.7(4H,m)，3.55(3H,s)，4.09(3H,s)，5.07(1H,d,J＝1.9Hz)，5.18(1H,d,J ＝1,9Hz)，5.22(1H,s)。実施例３（６Ｒ，７Ｓ）−４−（６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−３−イル−スルファニル）−７−メトキシ −３−メチル−５，５−ジオキソ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−５− チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−８−オン（化合物１１）乾燥アセトニトル（１０ｍＬ）における実施例１で調製した（６Ｒ，７Ｓ）− ４−ブロモ−７−メトキシ−３−メチル−５，５−ジオキソ−２−（ピロリジン −１−カルボニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２ −エン−８−オン（１３０ｍｇ）の溶液をトリエチルアミン（０．８ｍＬ）および３−メルカプト−２−メチル−５−オキソ−６−ベンズヒドリルキシ−２，５ −ジヒドロ−１，２，４−トリアジン（１８０ｍｇ）で処理した。４時間の後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水の間に分配させた。上相を集め、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、次いで濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して保護された化合物を淡黄色油状物として得た（１３０ｍｇ）。これをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、次いでアニソール（０．０２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。３０分間の後、ＴＦＡを減圧下で完全除去し、残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）中に入れた。イソプロピルエーテルを添加して標記化合物（６０ｍｇ）を白色粉末として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）υmax 1795，1650（ブロード）cm^-1 ＮＭＲ（200MHz，DMSO-d₆）δ1.82(3H,s)，1.8-2.0(4H,m)，3,2-3.7(4H,m)，3.4 5(3H,s)，3.69(3H,s)，5.41(1H,d,J=1.6Hz)，5.83(1H,d,J=1.6Hz)，6.01(1H,s) 。実施例４２，４，６−トリメチル安息香酸（６Ｒ，７Ｓ）−７−メトキシ−３−メチル− ５，５，８−トリオキソ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−５−チア−１ −アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−４−イルエステル（化合物１）アセトニトリル（１０ｍＬ）における（６Ｒ，７Ｓ）−４−ブロモ−７−メトキシ−３−メチル−５，５−ジオキソ−２−（ピロリジン−１−カルボニル）− ５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−８−オン（１９５ｍｇ）（実施例１に記載した手順により調製）の溶液に２，４，６−トリメチル銀ベンゾアート（２０５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温にて３０分間撹拌した。臭化銀を濾去し、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、最終的に水洗した。Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した後、有機溶剤を回転蒸発させ、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純粋な標記生成物を淡黄色粉末（１３０ｍｇ）として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）υmax 1800，1755，1650cm^-1 ＮＭＲ（200MHz，CDCl₃）δ1.88(3H,s)，1.8-2.0(4H,m)，2.31(3H,s)，2.35(6H, s)，3.2-3.7(4H,m)，3.56(3H,s)，4.75(1H,d,J=1.9Hz)，5.20(1H,d,J=1.9Hz)，6 .09(1H,s)，6.90(2H,s)。実施例５（６Ｒ，７Ｓ）−４−ブロモ−７−メトキシ−３−メチル−５，５，８−トリオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルアセトニトリル（２０ｍＬ）における（６Ｒ，７Ｓ）−７−メトキシ−３−メチル−５，５，８−トリオキソ−５−チア− １−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１８０ｍｇ）の溶液から出発すると共に実施例１に記載した手順にしたがい、標記化合物を淡黄色泡状物として純粋に得た（２８０ｍｇ）。ＩＲ（ＫＢｒ）υmax 1810，1720cm^-1 ＮＭＲ（200MHz，CDCl₃）δ1.55(9H,s)，2.08(3H,s)，3.58(3H,s)，4.92(1H,s) ，5.14(1H,d,J=1.8Hz)，5.25(1H,d,J=1.8Hz)。実施例６（６Ｒ，７Ｓ）−４−ベンゾイルオキシ−７−メトキシ−３−メチル−５，５，８−トリオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物７）アセトニトリル（１０ｍＬ）における（６Ｒ，７Ｓ）−４−ブロモ−７−メトキシ−メチル−５，５，８−トリオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ）の溶液に安息香酸銀（２５０ｍｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。臭化銀を濾過により除去し、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水洗し、最終的にブラインで洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した後、有機溶剤を回転蒸発させ、粗製残留物をＳｉＯ₂でのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。標記化合物が純粋に白色固体（１９０ｍｇ）として得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）υmax 1805，1745，1730cm^-1 ＮＭＲ（200MHz，CDCl₃）δ1,58(9H,s)，2.00(3H,s)，3.58(3H,s)，4.78(1H,d,J =1.6Hz)，5,19(1H,d,J=1,6Hz)，6,03(1H,s)，7,3−8.1(5H,m)。実施例７（６Ｒ，７Ｓ）−７−メトキシ−３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニル）−５，５，８−トリオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボチオ酸Ｓ−ｔ−ブチルエステル（化合物６）アセトニトリル（２．５ｍＬ）におけるトルエン−４−チオスルホン酸Ｓ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エステル（５０ｍｇ）および（６Ｒ，７Ｓ）−７−メトキシ−３−メチル−５，５，８−トリオキソ−５−チア− １−アザ− ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボチオ酸Ｓ−ｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）の溶液を１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５− エン（２５μＬ）で処理し、室温にて２時間にわたり放置した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／０．５Ｎ塩酸に注ぎ入れた。有機相を水で２回洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、次いで減圧濃縮した。残留物をＳｉＯ₂でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（１：１）で溶出させた。標記生成物が白色泡状物（４８ｍｇ）として得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）υmax 1800，1660cm^-1 ＮＭＲ（200MHz，CDCl₃）δ1.63(9H,s)，2.22(3H,s)，3.65(3H,s)，4.16(3H,s) ，5.14(1H,d,J=1.9Hz)，5.19(1H,s)，5.24(1H,d,J＝1.9Hz)。実施例８安息香酸（６Ｒ，７Ｓ）−２−ｔ−ブチルスルファニルカルボニル−７−メトキシ−３−メチル−５，５，８−トリオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−４−イルエステル（化合物８）アセトニトリル（０．５ｍＬ）における１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（５０μＬ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）における過酸化ベンゾイル（８０ｍｇ）および（６Ｒ，７Ｓ）−７−メトキシ −３−メチル−５，５，８−トリオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボチオ酸Ｓ−ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）の溶液に、反応混合物の温度を３０℃以下に保持しながら滴下した。室温にて３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと１％塩酸との間に分配させた。上相を順次に水とＮａＨＣＯ₃水溶液とブラインとで洗浄した。クロマトグラフィー精製の後、標記生成物がワックス状固体として得られた。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）υmax 1810，1745，1660cm^-1 ＮＭＲ（200MHz，CDCl₃）δ1.57(9H,s)，1.93(3H,s)，3.58(3H,s)，4.78(1H,d,J =1.8Hz)，5.19(1H,d,J=1.8Hz)，6.02(1H,s)，7.4-8.2(5H,m)。実施例９１−［（６Ｒ，７Ｓ）−７−メトキシ−３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ− テトラゾール−５−イルスルファニル）−５，５，８−トリオキソ−５−チア− １−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エナン−２−カルボニル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸（化合物Ｎｏ．３）アセトニトリル（３０ｍＬ）における（６Ｒ，７Ｓ）−７−メトキシ−３−メチル−５，５，８−トリオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エナン−２−カルボニル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（１．５ｇ）の溶液を室温にてトリエチルアミン（０．５１ｍＬ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．６６ｇ）で処理した。１時間の後、溶剤を減圧除去した。残留物をＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅の飽和水溶液で洗浄し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより１−［（６Ｒ，７Ｓ） −４−ブロモ−７−メトキシ−３−メチル−５，５，８−トリオキソ−５−チア −１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エナン−２−カルボニル］− ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを白色粉末（６５０ｍｇ）として得た。この生成物の１部（２００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウム１−メチル−１，２，３，４−テトラゾリル−５−メルカプチド二水塩（１１５ｍｇ）で処理した。１０分間の後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ブラインで洗浄した。溶剤を除去して黄色固体を得、これを塩化メチレン（２．４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ）とアニソール（１．２ｍＬ）との混液で処理した。１５分間の後、ＴＦＡを減圧除去し、油状残留物をジイソプロピルエーテル中に入れた。濾過により沈殿物を回収して純粋な標記化合物（７２ｍｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＦＤ）：４７２ｍ／ｚ（分子ピーク）。実施例１０１−［（６Ｒ，７Ｓ）−７−メトキシ−３−メチル−５，５，８−トリオキソ− ４−（２，４，６−トリメチル−ベンゾイルオキシ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エナン−２−カルボニル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸（化合物Ｎｏ．２）アセトニトリル（２３ｍＬ）における１−［（６Ｒ，７Ｓ）−４−ブロモ−７ −メトキシ−３−メチル−５，５，８−トリオキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エナン−２ −カルボニル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（２８０ｍｇ）の溶液を２，４，６−トリメチル安息香酸銀（２２０ｍｇ）で処理した。１０分間の後、反応が完結した。臭化銀を濾去し、溶液を減圧濃縮して残留物を得た。残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ₃水溶液および水で洗浄した。有機層を濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物のベンズヒドリルエステル（３００ｍｇ）を得、これをジクロロメタン（３．２ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（３．２ｍＬ）とアニソール（１．６ｍＬ）との混液で処理した。１５分間の後、溶液を減圧濃縮した。残留油状物をジエチルエーテルに溶解し、シクロヘキサンを添加して標記化合物（８８ｍｇ）の沈殿物を２種のアミド回転異性体の混合物（４：１）として得た。ＮＭＲ主生成物（400MHz，CDCl₃）δ1.93(3H,s)，1.8-2.4(4H,m)，2.31(3H,s)， 2.36(6H,s)，3.45(2H,m)，3.55(3H,s)，4.69(1H,dd,J=3.5，8.5Hz)，4.78(1H,d, J=1.8Hz)，5.23(1H,d,J＝1.8Hz)，6.04(s,1H)，6.91(2H,S)。

【手続補正書】【提出日】１９９７年８月１８日【補正内容】 (1)明細書中、第３６頁第１１行目の「ＨＬＥ抑制に」から第３７頁第１６行目の「決定した：」までを別紙の通り補正する。ＨＬＥ抑制に対するこれら効カパラメータＫ_i ^SSおよびｋ₅／Ｋ_iは酵素（Ｅ）と化合物（Ｉ）との相互作用を示す下式で規定され、これは発色性酵素基質（Ｓ）の存在下で監視される（プロトコール参照）：［式中、Ｅ＝酵素（ＨＬＥ）Ｓ＝基質（プロトコール参照）Ｐ＝生成物（プロトコール参照）Ｉ＝抑制剤（式（Ｉ）の化合物）ＥＩ＝初期酵素：抑制剤複合体ＥＩ^*＝最終酵素：抑制剤アダクト（失活酵素）Ｉ^*＝転換生成物（失活抑制剤）］プロトコールＨＬＥ（エラスチン・プロダクト・カンパニー）の速度論的パラメータを、３７℃、０．０２７Ｍ（ｐＨ７．４）燐酸塩緩衝液、１％ＤＭＳＯ、１％ＭｅＣＮ、ＮａＣｌ（Ｉ＝０．１５）にて、Ｎ−メトキシスクシニル−アラニル−プロリル−バリル−７−アミド−４−メチルクマリン（基質）からの７−アミノ−４− メチルクマリンの遊離を監視し（蛍光検出）、次式により決定した：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者パラデイーノ，マツシミリアーノイタリー国、イ−20025・レニヤーノ、ビア・チーロ・メノツテイ、150 (72)発明者ペローネ，エツトレイタリー国、イ−20010・ボツフアローラ・テイチーノ、ビア・アルド・モーロ、 44

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、ｎは１もしくは２であり；Ｘは（１）ヘテロサイクルイル−チオ基（ここでヘテロサイクルイル基は少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を有する適宜置換された３−６員の飽和もしくは不飽和複素環であって、必要に応じ５−６員の第２の飽和もしくは不飽和ヘテロサイクルイル基またはＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基またはシクロペンテニル基またはＣ₆〜Ｃ₁₀アリール基に融合している）；（２）アシルオキシ基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ａ（ここでＡはＣ₁〜Ｃ₁₂直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリール、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈ シクロアルケニルもしくはＣ₇〜Ｃ₁₈アラルキル、Ｃ₈〜Ｃ₁₈アラルケニル、Ｃ₈ 〜Ｃ₁₈アラルキニル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、ヘテロサイクルイル、（ヘテロサイクルイル）アルキル、（ヘテロサイクルイル）アルケニルから選択される有機基である）；であり；Ｑは基−ＯＡ、−ＳＡもしくは−ＮＡＡ′を示し、ここでＡは上記の意味を有し、Ａ′は水素であるか、またはＡにつき上記した意味（同一もしくは異なる）を有し；またはＡおよびＡ′はこれらが結合した窒素原子と一緒になって、必要に応じＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子をさらに有する５−７員環を示し；Ｒ¹およびＲ²は独立して以下の（１）〜（９）を示し：（１）水素、クロロ、フルオロ、ブロモもしくはヨード；（２）上記で規定したＡ；（３）ヒドロキシ−ＯＨもしくはエーテル−ＯＡ（ここでＡは上記の意味を有する）；（４）チオエーテル、スルホキシドもしくはスルホン−Ｓ（Ｏ）_mＡ（ここでｍは０、１もしくは２のいずれかであり、Ａは上記の意味を有する）；（５）アシルオキシ−ＯＣ（Ｏ）Ａ（ここでＡは上記の意味を有する）；（６）アシル−Ｃ（Ｏ）Ａもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＡ（ここでＡは上記の意味を有する）；（７）スルホニルオキシ−ＯＳ（Ｏ）₂Ａ（ここでＡは上記の意味を有する）；（８）アセチルアミノもしくはトリフルオロアセトアミドまたはアシルアミノ基ＺＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯＮＨ−（ここでＲはメチル、エチル、イソプロピルＭｅ₂ ＣＨ−、ＥｔＭｅＣＨ−、Ｍｅ₂ＣＨＣＨ₂−、ＥｔＭｅＣＨＣＨ₂−であり、Ｚは水素であるか；または − フェニルカルボニルまたはフェノキシメチルカルボニルもしくはフェノキシメチルカルボニル［ここで、フェニル環は未置換または１個もしくは２個のクロロ、フルオロもしくはメチル基により置換され、または次の基から選択される基により置換され：（ａ）−カルボキシ、（ｂ）−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、（ｃ）−ＯＣＨ₂ＣＨ₂−４−モルホリニル、（ｄ）−ＯＣＨ₂ＣＨ₂−１−ピロリジニル、（ｅ）−ＳＯ₂−１−モルホリニル、（ｆ）−ＳＯ₂−（４−メチル）−１−ピペラジニル、（ｇ）−ＳＯ₂Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＭｅ₂、（ｈ）−ＣＯＮＨ−ＣＯ−１−モルホリニル、（ｉ）−ＣＯ−１−モルホリニル、（ｊ）−ＣＯ−（４−メチル）−１−ピペラジニル、（ｋ）−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−１−モルホリニル、（ｌ）−ＣＯＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−１−モルホリニル、（ｍ）−ＳＯ₂ＮＨ−ＡｒもしくはＣＯＮＨＳＯ₂−Ａｒ（ここでＡｒは未置換またはＣｌ、Ｆもしくはカルボキシにより置換されたフェニル環であり、前記カルボキシは必要に応じエチルエステルＣＯＯＣ₂Ｈ₅またはアミドＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＣＨ₃、ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＯ₂Ｈとして存在する）］； − アミノ封鎖基（当該アミノ封鎖基は上記（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｉ）、（ｋ）、（ｌ）よりなる群から選択されるか、または次の基：メチル、ジメチル、ベンジル、ＣＯ₂ＣＨ₃、ＣＯＳＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃から選択される）である）；（９）アジド、ニトロもしくはシアノ；またはＲ¹およびＲ²は一緒になって、オキソ基（＝Ｏ）、または式＝ＣＨＡ′、＝ＣＨＣ（Ｏ）Ａ′、＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＡ′もしくは＝ＣＨＳ（Ｏ）₂Ａ（ここでＡおよびＡ′は上記の意味を有する）の基を構成し；Ｒ³は以下の（１）〜（１３）を示す：（１）上記で規定されたＡ′；（２）クロロもしくはフルオロ；（３）スルフェニル、スルフィニルもしくはスルホニル基Ｓ（Ｏ）_mＡ（ここでｍおよびＡは上記の意味を有する）；（４）エーテル基−Ｏ−Ａ（ここでＡは上記の意味を有する）；（５）アシル基−Ｃ（Ｏ）Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＡもしくは−ＣＯ₂Ｈ（ここでＡは上記の意味を有する）；（６）オキシメチル基−ＣＨ₂−ＯＡ′（ここでＡ′は上記の意味を有する）；（７）チオメチル基または式−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_mＡ（ここでｍおよびＡは上記の意味を有する）を有するチオメチル基の誘導体；（８）アシルオキシメチル基−ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ａ′（ここでＡ′は上記の意味を有する）；（９）アシルチオメチル基−ＣＨ₂ＳＣ（Ｏ）Ａ（ここでＡは上記の意味を有する）；（１０）カルバモイルオキシメチル−ＣＨ₂ＯＣＯＮＨ₂またはカルバモイルチオメチル（すなわち−ＣＨ₂ＳＣＯＮＨ₂）、並びにそのＮ−メチルおよびＮ，Ｎ− ジメチル誘導体；（１１）アミノメチル基−ＣＨ₂−Ｎ（Ａ）Ａ′（ここでＡおよびＡ′は上記の意味を有する）；（１２）アンモニオメチル−ＣＨ₂Ｎ⁺（Ａ）（Ａ′）Ａ″（ここでＡおよびＡ′ は上記の意味を有し、Ａ″はＡにつき上記した意味（同一もしくは異なる）を有し、またはＡはアルキルであり、Ａ′およびＡ″はこれらが結合した窒素原子と一緒になって１個の窒素を有すると共に必要に応じ１個の酸素もしくは硫黄原子を有する５−７員環を示す）；（１３）アシルアミノメチル基−ＣＨ₂ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ａ（ここでＡは上記の意味を有する）］の化合物、並びにその医薬上および獣医学上許容しうる塩。２．ｎが２であり；Ｘが（１′）適宜置換されたヘテロサイクルイル−チオ基（ここでヘテロサイクルイル基はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、シンノリニル、インダゾリル、プリニル、ベンゾピリジル、ベンゾピペリジル、（シクロペンタノ）ピリジル、（シクロペンテノ）ピリジル、（テトラゾロ）ピリダジニルから選択される不飽和ヘテロサイクルイル環である）；（２′）基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ａ（ここでＡは適宜置換されたＣ₁〜Ｃ₁₂直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₆〜Ｃ₁₄アリール、ベンジル、ジフェニルメチル、スチリル、２−フェニル−２−プロピルから選択されるか；または適宜置換されたヘテロサイクルイル基から選択され、ここでヘテロサイクルイル基は上記（１′）に特定した不飽和ヘテロサイクルイル基の１種であるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３−６員の飽和環であり、好ましくはピロリニル、アジリジニル、ピペリジル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルである）を示し；上記ヘテロサイクルイル基および基Ａのための置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、スルホ、カルボキシ、テトラゾリル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、カルバモイルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、フェノキシ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、ベンゾキシ、メチルチオ、フェニルチオ、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、スルホメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシメチルチオ、カルボキシフェニルＣ₆Ｈ₅−ＣＯＯＨ、カルボキシベンジルＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅−ＣＯＯＨ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピバロイル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノエチル、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ピバルアミド、オキソ、Ｃ₁〜Ｃ₅直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ビニルおよびアリルから選択され；Ｑが基−ＯＡ、−ＳＡもしくは−ＮＡＡ′を示し、ここでＡは上記の意味を有し、Ａ′は水素であるか或いはＡにつき上記した意味（同一もしくは異なる）を有し；またはＡおよびＡ′はこれらが結合した窒素原子と一緒になって、必要に応じＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子をさらに有する飽和５−６員環を示し、前記環もしくは前記基ＡおよびＡ′は未置換または１個もしくはそれ以上の上記置換基により置換され；Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ独立して以下の（１′）〜（１２′）であり：（１′）水素、クロロ、フルオロもしくはブロモ；（２′）直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₅アルケニル；（３′）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルオキシもしくはＣ₆〜Ｃ₁₀アリールオキシ；（４′）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルチオもしくはＣ₆〜Ｃ₁₀アリールチオ；（５′）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルフィニル、Ｃ₂〜Ｃ₅アルケニルスルフィニル；（６′）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルホニルもしくはＣ₆〜Ｃ₁₀アリールスルホニル；（７′）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボニルもしくはＣ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニル；（８′）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルカルボニルオキシもしくはＣ₆〜Ｃ₁₀アリールカルボニルオキシ；（９′）Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルスルホニルオキシもしくはＣ₆〜Ｃ₁₀アリールスルホニルオキシ；（１０′）アセトアミドもしくはトリフルオロアセトアミド；（１１′）ニトロ、アジド、シアノ、ホルミルオキシ；（１２′）Ｌ−アミノ酸から誘導されるアシルアミノ基ＺＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯＮＨ（ここでＺは − フェノキシカルボニル； − ４−クロロフェノキシカルボニル； − ベンジルオキシカルボニル； − ４−クロロベンジルオキシカルボニル； − ４−［（１−モルホリニル）カルボニル］ベンジルオキシカルボニル； − （１−モルホリニル）カルボニル； − ４−［（２−カルボキシフェニルアミノスルホニル］ベンジルオキシカルボニル； − ４−［（４−クロロ）フェニルスルホニルアミノ］ベンゾイルである）；およびＲが請求の範囲第１項に記載の意味を有し；またはＲ¹およびＲ²が一緒になってオキソ基またはメチレン基または式＝ＣＨＹもしくは＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｙもしくは＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹまたは＝ＣＨＳ（Ｏ）₂ Ｙの基を構成し、ここでＹはＣ₁〜Ｃ₅アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₅アルケニル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀ アリール、Ｃ₇〜Ｃ₁₀アラルキルもしくはヘテロサイクルイルであり、ヘテロサイクルイルはＸの規定（１′）にて詳記したヘテロサイクルイル基の１種であり；（２′）〜（９′）で規定した基のための置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、スルホ、カルボキシ、テトラゾリル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、カルバモイルオキシ、メタンスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、フェノキシ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、ベンゾキシ、メチルチオ、フェニルチオ、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、スルホメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシメチルチオ、カルボキシフェニルＣ₆Ｈ₅−ＣＯＯＨ、カルボキシベンジルＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅−ＣＯＯＨ、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピバロイル、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノエチル、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ピバルアミド、オキソ、Ｃ₁〜Ｃ₅直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ビニルおよびアリルから選択され；Ｒ³が水素、または以下の（１′）〜（１０′）である：（１′）メチル、エチル、プロピル、フェニルもしくはベンジル（これらはクロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、カルバモイルオキシ、カルボキシから選択される基により適宜置換される）；（２′）クロロ；（３′）メチルチオ；（４′）メトキシもしくはベンジルオキシ；（５′）ホルミル、アセチル、ベンゾイル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル；（６′）メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル；またはベンジルオキシメチル、フェノキシメチル、３−ピリジルオキシメチル（ここでフェニル環およびピリジル環は未置換またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ハロゲンおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルから選択される１個の基または２個の同一もしくは異なる基により置換される）；（７′）メチルチオメチル、メチルスルフィニルメチルもしくはメチルスルホニルメチル；またはヘテロサイクルイルチオメチル基（ここでヘテロサイクルイル環はＸの規定（１′）にて上記したものの１種であり、この基は未置換または次のものから選択される１個もしくは２個の同一もしくは異なる基により置換される：ヒドロキシ、オキソ、アミノ、イミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、スルホ、カルボキシ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、カルバモイルオキシ、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシメチルチオ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、アセトキシ、ベンゾキシ、ハロゲンまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルもしくはアルケニル）；（８′）アセトキシメチル、ベンゾイルオキシメチル、フェニルアセトキシメチルまたはＣ₃〜Ｃ₆アルカノイルオキシメチル（ここで上記の各基は未置換またはカルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、カルバモイルから選択される１個もしくはそれ以上の基により置換される）；（９′）カルバモイルオキシメチル−ＣＨ₂ＯＣＯＮＨ₂；（１０′）トリアルキルアンモニオメチル（ここでアルキル基はメチル、エチルもしくはプロピルから選択される）；Ｎ−メチルピロリジニオメチル；Ｎ−メチルピペリジニオメチル；Ｎ−メチルモルホリニオメチル；ピリジニオメチル（これは未置換であるかまたはフルオロ、クロロ、メトキシ、ヒドロキシ、カルボキシもしくはカルバモイルにより複素環が置換aされる）；である請求の範囲第１項に記載の化合物もしくは塩、並びにその医薬上および獣医学上許容しうる塩、およびその全ての可能な立体異性体、たとえばエピマー、ジアステレオイソマー、幾何異性体、互変異性体。３．（ｉ）式（ＩＩ）の化合物を（ｉ_a）ｎ、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が請求の範囲第１項に記載の意味を有し、Ｌが離脱基である場合は式（ＩＩＩ）Ｘ−Ｍ（ＩＩＩ）［式中、Ｘは請求の範囲第１項に記載の意味を有し、Ｍは水素もしくは金属である］の化合物と反応させ；または（ｉ_b）ｎ、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が上記の意味を有し、Ｌが水素である場合は、式（ＩＶ）Ｘ−Ｘ′ （ＩＶ）［式中、Ｘは上記の意味を有し、Ｘ′はＸにつき上記した意味（同一もしくは異なる）を有するか、またはハロゲン、すなわち弗素、塩素、臭素もしくは沃素、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルスルホニル、アリールスルホニル、イミド基から選択される基、または式−ＯＣ（Ｏ）Ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＡ、−ＯＳ（Ｏ）₂Ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲⁱ ^v Ａ（ここでＡは請求の範囲第１項に記載の意味を有し、Ｒ^ivはフェニルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である）の離脱基である］の化合物と反応させ；（ｉｉ）所望に応じ、ｎが１である式（Ｉ）の得られた化合物をｎが２である対応の化合物まで酸化させ；（ｉｉｉ）所望に応じ、式（Ｉ）の得られた化合物をその医薬上もしくは獣医学上許容しうる塩まで変換させることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法。４．工程（ｉ_a）の実施において、離脱基をハロゲン原子にすると共に、反応を無機もしくは有機塩基の存在下に、Ｍが水素原子であれば有機溶剤中で−５０〜１２０℃の温度にて行うことを特徴とする請求の範囲第３項に記載の方法。５．工程（ｉ_b）を第三級脂肪族もしくは芳香族塩基の存在下にて非プロトン有機溶剤中で−６０〜４０℃の温度にて行うことを特徴とする請求の範囲第３項に記載の方法。６．酸化工程（ｉｉ）を無機もしくは有機過酸またはその塩により不活性有機溶剤中または水と有機溶剤との混液中で−４０〜＋４０℃の温度にて行うことを特徴とする請求の範囲第３項に記載の方法。７．活性成分としての請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬上もしくは獣医学上許容しうる塩と、医薬上もしくは獣医学上許容しうる希釈剤もしくはキャリヤとを含む医薬組成物もしくは獣医学的組成物。