JPH0329794B2 - - Google Patents

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JPH0329794B2
JPH0329794B2 JP57127333A JP12733382A JPH0329794B2 JP H0329794 B2 JPH0329794 B2 JP H0329794B2 JP 57127333 A JP57127333 A JP 57127333A JP 12733382 A JP12733382 A JP 12733382A JP H0329794 B2 JPH0329794 B2 JP H0329794B2
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、抗菌作用およびβ−ラクタマーゼ阻
害作用を有する新規な１−スルホ−２−アゼチジ
ノン誘導体に関する。 最近１−スルホ−２−アゼチジノン基本骨格を
有する新規な抗生物質をある種の細菌が産生する
ことが見出され〔ネイチユアー（Nature），289，
590（1981）および291，489（1981）〕、さらにまた
合成的手段によつて製造された１−スルホ−２−
アゼチジノン誘導体のなかに抗菌作用を有するも
のがあることが報告されている〔アンチマイクロ
バイアル・エイジエント・アンド・ケモテラピイ
ー（Antimicrob.Ag.Chemotherapy），21，85
（1982）およびジヤーナル・オブ・アンチマイク
ロバイアル・ケモテラピイー（J.Antimicrob.
Chemotherapy），８，（Suppl.E）1981〕。 本発明者らは、さらに新規な構造を有しすぐれ
た抗菌活性を有する１−スルホ−２−アゼチジノ
ン誘導体を得ることを目的に研究を重ねた結果、
アゼチノン骨格の４位に構成元素として窒素原
子，硫黄原子、酸素原子のいずれかを含みうる、
５員または６員環を形成する１級または２級のア
ミド基を有する新規な１−スルホ−２−アゼチジ
ノンを合成することに成功し、それらが優れた抗
菌作用およびβ−ラクタマーゼ阻害作用を有する
ことを見出し、本発明を完成した。 即ち、本発明は、 (1) 一般式 〔式中、R1はアシル化されまたは保護されて
いてもよいアミノ基を、R2は構成元素として
窒素原子、硫黄原子、酸素原子のいずれかを含
みうる、５員または６員環を形成する１級また
は２級のアミド基を示す）で表わされる１−ス
ルホ−２−アゼチジノン誘導体、 (2) 一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる２
−アゼチジノン誘導体をスルホン化することを
特徴とする一般式〔〕で表わされる化合物の
製造法、 (3) 一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる３
−アミノ−２−アゼチジノン誘導体をアシル化
することを特徴とする一般式 〔式中、R1′はアシル化されたアミノ基を、R2
は前記と同意義を示す〕で表わされる１−スル
ホ−２−アゼチジノン誘導体の製造法に関す
る。 前記一般式〔〕，〔′〕，〔〕および〔〕
において、R2で示される構成元素として窒素原
子、硫黄原子、酸素原子のいずれかを含みうる、
５員または６員環を形成する１級または２級のア
ミド基は、 式
【式】又は
【式】で示される５ま たは６員環基、で弧状部はさらに窒素原子、硫黄
原子、酸素原子のいずれかを介して形成されてい
てもよく、弧状部はベンゼン環と縮合していても
よく又弧状部の水素原子は、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル，ｔ−ブチル等の低級アルキル
（炭素数１から４）基、スルホ基またはオキソ基
で置換されていてもよい。 さらに具体的に示せば、例えば、２−オキソピ
ロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジ
ン−１−イル（スクシンイミド基）、５−オキソ
−２−ピロリン−１−イル、２，５−ジオキソ−
３−ピロリン−１−イル、２−オキソピペリジ
ノ、２，５−ジオキソピペリジノ（グルタルイミ
ド基）、２−オキソインドリン−１−イル、３−
オキソイソインドリン−２−イル、１，３−ジオ
キソイソインドリン−２−イル（フタルイミド
基）、２−オキソイミダソリジン−１−イル、４，
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル、２，５
−ジオキソイミダゾリジン−１−イル、３，５−
ジオキソピラゾリン−１−イル、２，３−ジオキ
ソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピペ
ラジン−１−イル、４−オキソチアゾリジン−３
−イル、２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イ
ル、３−オキソ−１，４−チアザン−４−イル、
２，４−ジオキソオキサゾリシン−３−イル、
２，５−ジオキソオキサゾリジン−３−イル等が
挙げられ、これらは複素環上にスルホ基または上
記低級アルキル基を有していてもよい。 このうち、好ましいものを示せば、例えば複素
環上に上記低級アルキル基を有していても良い
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、１，３
−ジオキソイソインドリン−２−イル、２，５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル、２，３−ジ
オキソピペラジン−１−イル等が挙げられる。最
も好ましくは、例えば、２，５−ジオキソピロリ
ジン−１−イル、２，５−ジオキソイミダゾリジ
ン−１−イル、２，５−ジオキソ−３−メチルイ
ミダゾリジン−１−イル、１，３−ジオキソイソ
インドリン−２−イル、２，３−ジオキソ−４−
エチルピペラジン−１−イル等である。 前記一般式において、R1で示されるアシル化
されまたは保護されていてもよいアミノ基及び
R1′で示されるアシル化されているアミノ基にお
けるアシル基としては、従来知られているペニシ
リン誘導体の６位側鎖アシルアミノ基中のアシル
基あるいはセフアロスポリン誘導体の７位側鎖ア
シルアミノ基中のアシル基等が用いられる他特願
昭56−196078及び特願昭56−194311記載のアシル
基が適宜用いられる。 上記のアシル基のうち、一般式 〔式中、Q1は保護されていてもよいアミノ基を、
Q2は低級アルキル基、低級アルケニル基、式−
CH2COOQ3で表わされる基または式
【式】で表わされる基を、−COOQ3は エステル化されていてもよいカルボキシル基を示
す〕で表わされる基が最も好ましく用いられる。 上記一般式〔〕において、Q1で示される保
護されていてもよいアミノ基におけるアミノ基の
保護基としては、後述するR1におけるアミノ基
の保護基が用いられる。Q2で示される低級アル
キル基はR2の置換分について上記した低級アル
キル基が用いられる。Q2で示される低級アルケ
ニル基は、例えばビニル、アリル、１−ブテニ
ル，２−ブテニル，３−ブテニル等の炭素数２か
ら４の低級アルケニル基が用いられる。Q2で示
される式−CH2COOQ3で表わされる基または式
【式】で表わされる基における COOQ3はエステル化されていてもよいカルボキ
シル基を示し、Q3で示されるエステル残基とし
てはβ−ラクタムおよびペプチドの分野でカルボ
キシル基の保護基として用いられるものあるいは
生物体内で容易に脱離するいわゆる生物学的に活
性なエステル残基が用いられる。該エステル残基
を具体的に示せば、例えばトリメチルシリル、メ
チルジエチルシリル、トリ−ｔ−ブチルジメチル
シリルなどのトリ対称又は非対称低級アルキル
（炭素数１から４）シリル基、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、β，β，
β−トリクロロエチル、β−トリメチルシリルエ
チル、β−メチルスルホニルエチル、β−エチル
スルホニルエチル等の低級アルキル（炭素数１か
ら４）シリルまたはスルホニルを有していてもよ
い低級アルキル（炭素数１から４）基、例えばベ
ンジル、フエネチル、ｐ−ニトロベンジル等のニ
トロを有していてもよいアラルキル基、例えばメ
トキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチ
ル、イソプロポキシメチル、α−メトキシエチ
ル，α−エトキシエチル，α−プロポキシエチ
ル，α−ブトキシエチル等の低級アルコキシ（炭
素数１から４）メチルまたはブチル基、例えばメ
チルチオメチル，エチルチオメチル，イソプロピ
ルチオメチル，エチルチオメチル等の低級アルキ
ル（炭素数１から４）チオメチル基、例えばアセ
トキシメチル，ピバロイルオキシメチル等の低級
アルカノイル（炭素数２から６）オキシメチル
基、例えばα−アセトキシプロピル，α−アセト
キシブチル，α−ピバロイルオキシエチル等のα
−低級アルカノイル（炭素数２から６）オキシ−
α−低級アルキル基（炭素数１から４）置換メチ
ル基、例えばメトキシカルボニルオキシメチル、
エトキシカルボニルオキシメチル等の低級アルコ
キシ（炭素数１から４）カルボニルメチル基、例
えばα−メトキシカルボニルオキシエチル，α−
エトキシカルボニルオキシブチル等の低級アルコ
キシ（炭素数１から４）カルボニルオキシ−α−
低級アルキル基（炭素数１から４）置換メチル基
等が用いられる。 R1で示されるアシル化されまたは保護されて
いてもよいアミノ基における保護されていてもよ
いアミノ基のアミノ基の保護基としては、β−ラ
クタムおよびペプチド化学の分野で使用される脱
離容易なアミノ基の保護基が用いられる他、ジエ
ー・エフ・ダブリユー・マコミー（J.F.W.
McOmie）編の刊行物「プロテクテイブ・グルー
プス・イン・オーガニツク・ケミストリー
（Protective groups in Organic Chemistry）；
プレヌム・プレス・ニーヨーク（Plenum Press，
N.Y.，）1973年」の第２章にジエー・ダブリユ
ー・バートン（J.W.Barton）、特願昭56−196078
及び特願昭56−194311に記載されている脱離容易
なアミノ基の保護基が適宜用いられる。アミノ基
の保護基の具体例としては例えばホルミル，モノ
クロルアセチル，トリフルオロアセチル等の脂肪
族アシル基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル，
β，β，β−トリクロルエトキシカルボニル，
β，トリメチルシリルエトキシカルボニル，β−
メチルスルホニルエトキシカルボニル，ベンジル
オキシカルボニル，ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル，イソボルニルオキシカルボニル，フエ
ニルオキシカルボニル等のエステル化されたカル
ボキシル基、さらに例えばトリチル、ｐ−ニトロ
ベンジル等のアミノ基の保護基あるいはプロトン
等が用いられる。 該保護基のうち本発明の原料化合物〔〕をペ
ニシリンから製造する場合に用いられる諸反応に
支障のない保護基、例えばトリチル基、フタロイ
ル基またはベンジルオキシカルボニル基等が好ま
しい。 化合物〔〕は、１位にスルホ基を有するの
で、一般に、塩基と作用して塩を形成し得る。さ
らにR1，R2で示される置換分にカルボキシル基
またはスルホ基を有する場合、これらの基と塩基
と作用して塩を形成し、又アミノ基を有する場合
酸と作用して塩を形成しうる。したがつて、化合
物〔〕は、塩として採取されることもあり、塩
として得られたものを遊離形にしてもよくまた他
の塩としてもよい。さらに、遊離形で得られた化
合物〔〕を塩としてもよい。上記の塩基として
は、たとえばリチウム、カリウム、ナトリウム、
カルシウム、アンモニアなどの無機塩基、たとえ
ばアルギニン、オルニチン、リジン、ヒスチジン
等の塩基性アミノ酸、Ｎ−メチルグルカミン、ジ
エタノールアミン、トリエタノールアミン、例え
ばトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどのポ
リヒドロキシアルキルアミンなどの有機塩基など
が用いられる。上記の酸としてはたとえば塩酸，
硫酸，リン酸等の無機酸，例えばギ酸，酢酸，ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸が用いられる。 化合物〔〕と上記塩基又は酸との塩も、本発
明に包含される。また塩として得られた化合物を
遊離形にする方法としては、たとえば、酸を用い
る方法等が用いられる。使用される酸は、保護基
の種類、その他の条件によつて異なるが、酸とし
て例えば、塩酸、硫酸，リン酸等の無機酸、ギ
酸，酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が
繁用される。その他、酸性イオン交換樹脂等が使
用される。また、溶媒としては例えばアセトン，
テトラヒドロフラン，メタノール，エタノール，
ジオキサン等の親水性有機溶媒、水またはこれら
の混合溶媒が使用されることが多い。 また化合物〔〕は、３位と４位に置換基を有
するのでシス−トランス異性体が存在し、さらに
３位と４位の炭素が不斉炭素であるため理論上少
なくとも４種類の立体異性体が存在する。この場
合にはこれらの異性体を単独であるいは混合物の
いずれの状態でも使用することができる。R1，
R1′，R2で示される基に不斉炭素を有する場合も
同様であり、それらの立体異性体は単独又は混合
物のいずれの状態でも使用することができる。 化合物〔〕またはその塩は、種々のグラム−
陽性及びグラム−陰性細菌に対して活性な価値あ
る抗生物質であり、人及び家畜の医薬として利用
され、グラム−陽性またはグラム−陰性細菌によ
つて引き起される感染を処理する抗菌剤として安
全に使用される。化合物〔〕を殺菌剤として用
いる場合、例えば飼料を防腐するために動物供給
飼料に添加される。例えば、医科及び歯科装置上
の有害な細菌の生長を破壊及び阻止するために及
び工業用例えば水を基にしたペイント及びペーパ
ーミルの白水中における有害な細菌の生長を阻止
する殺菌剤として、溶液１ミリオン重量部当り抗
生物質0.1〜100重量部の範囲の濃度で水性組成物
に使用することができる。 化合物〔〕またはその塩は、種々な医薬製剤
の何れかの製剤において単独でまたは他の活性成
分と組合せて使用することができ、たとえば、カ
プセル、錠剤、粉末または溶液、懸濁液またはエ
リキシルとして使用し得る。これらは、経口投
与、静脈内または筋肉内投与することができる。 経口投与に用いる錠剤は、普通の賦形剤、結合
剤例えばシロツプ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソ
ルビトール、トラガントゴムまたはポリビニルピ
ロリドン、充填剤例えばラクトース、糖類、とう
もろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトールま
たはグリシン、滑たく剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シ
リカ、崩壊剤例えば馬鈴薯澱粉、カルボキシメチ
ルセルローズカルシウム、ソジウムカルボキシス
ターチまたはナトリウムラウリルサルフエートの
ような利用し得る湿潤剤を含有し得る。錠剤は、
当該技術によく知られている方法によつて被覆す
ることができる。経口液状製剤は、水性または油
性懸濁液、溶液、乳濁液、シロツプ、エリキシル
などの形態または使用前に水または他の適当な溶
媒に溶解する乾燥製品であつてもよい。このよう
な液状製剤は、懸濁剤例えばソルビトールシロツ
プ、メチルセルローズ、グルコース／糖類シロツ
プ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルローズ、カ
ルボキシメチルセルローズ、ステアリン酸アルミ
ニウムゲルまたは水素添加可食油例えばアーモン
ド油、分溜ヤシ油、油状エステル、プロピレング
リコールまたはエチルアルコール、防腐剤例えば
メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエー
トまたはソルビン酸を含有させることもできる。
坐剤は、普通の坐剤基質例えばココア・バターま
たは他のグリセライドを用いることができる。 注射用組成物は、アンプルまたは防腐剤を添加
した容器の単位使用形態で提供し得る。該組成物
は、油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液または
乳濁液のような形態であつてもよく、懸濁剤、安
定剤及び（または）分散剤のような補助剤を適宜
含有していてもよい。また、活性成分は、使用前
に適当な溶媒例えば殺菌した発熱性物質を含有し
ていない水で再構成する粉末形態になし得る。 また、鼻及びのどの粘膜または気管支組織によ
つて吸収される適当な形態、たとえば粉末、液状
スプレー又は吸入剤、ロゼイン、のどペイントな
どの形態に製剤化することもできる。目または耳
の医薬投与に対しては、液状または半固体形態の
カプセルとしてまたは滴下剤として使用し得る。
さらに、軟膏、クリーム、ローシヨン、ペイン
ト、粉末などのような疎水性または親水性基剤を
使用して外用剤としてもよい。 また、担体以外に、安定剤、結合剤、酸化防止
剤、防腐剤、滑たく剤、懸濁剤、粘稠剤または風
味剤などのような他の成分を含有し得る。更に、
組成物に他の活性成分を含有せしめてより広いス
ペクトルの抗菌活性を与えることもできる。 家畜に対しては、長く作用するまたは速やかに
放出する基質中の乳腺内製剤として処方し得る。 本発明の化合物〔〕は、細菌感染治療剤とし
て、たとえば哺乳動物の呼吸器感染症、***
症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦
人科感染症、外科感染症などの治療に用いること
ができる。その１日投与量は、処理される患者の
状態及び宿主の体重、投与の方法及び頻度、一般
的感染に対して好適な非経口的方法及び腸感染に
対する経口的方法によつてきまつてくる。一般
に、１日当りの経口的使用量は、１日当り１回ま
たはそれ以上の適用において、患者の体重１Kg当
り活性成分約20〜600mgからなる。大人の人間に
対する好適な１日当りの使用量は、体重１Kg当り
活性成分として約20〜約400mgであり、毎日２〜
４回に分けて１回約５〜約100mg／Kgとなる量を
非経口的に投与するのが適当である。 化合物〔〕を含む組成物は、例えば固体また
は液体の経口的に摂取できるような幾つかの単位
使用形態で投与し得る。液体または固体の単位使
用当りの組成物は活性物質0.5〜99％を含有する。
好適な範囲は、約10〜60％である。組成物は、一
般に、活性成分約15〜1500mgを含有している。し
かしながら、一般に、約250〜1000mgの範囲の使
用量を使用することが好適である。 本発明の化合物〔〕またはその塩は、上記の
ごとき用途のほかにもβ−ラクタマーゼ阻害作用
を有しているのでβ−ラクタム抗生物質と併用し
てもよい。このようなβ−ラクタム系抗生物質の
例としては、たとえばベンジルペニシリン、フエ
ノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、アン
ピシリン、アモキシシリン、スルベニシリンなど
のペニシリン系抗生物質が、またたとえばセフア
ロリジン、セフアロチン、セフアゾリン、セフア
レキシン、セホキシチン、セフアセトリル、セフ
アマンドール、セフメノキシム、セフスロジン、
セフオチアム、セフオタキシム、セフアピリン、
セフチゾキシム、セフラジン、セフアログリシン
などのセフアロスポリン系抗生物質などを用いる
ことができる。 １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体
〔〕は、たとえば化合物〔〕をスルホン化す
ることにより製造できる。 化合物〔〕は、種々の酸または塩基との塩、
エステル、シリル誘導体等の形で本反応の原料と
して使用できる。また、化合物〔〕は、３位と
４位に置換基を有するので、シス−トランス異性
体が存在し、さらに３位と４位の炭素が不斉炭素
であるため理論上少くとも合計４種類の立体異性
体が存在するが、これら立体異性体を単独である
いは混合物はいずれの状態でも使用することがで
きる。R1およびR2で示される基に不斉炭素を有
する場合も同様であり、その結果生ずる立体異性
体は単独であるいは混合物のいずれの状態でも使
用することができる。 化合物〔〕の塩またはエステルとしては、た
とえば上記の化合物〔〕で述べたごとき塩、エ
ステルなどが用いられる。化合物〔〕はシリル
化剤でシリル化されていてもよい。シリル化剤と
しては、たとえば式P1P2P3Si・Hal〔式中、P1、
P2、P3はそれぞれたとえば炭素数１から４の低
級アルキル（たとえばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルなど）、アリー
ル（たとえばフエニル、トリルなど）などの炭化
水素基を、Halはハロゲン好ましくはクロル、ブ
ロムを示し、そしてP1、P2、P3のうち１つまた
は２つはハロゲン好ましくはクロル、ブロムを、
P1、P2、P3のうち１つは水素原子であつてもよ
い。〕で表わされる化合物などが用いられる。さ
らに、たとえばヘキサアルキル（C1-4）シクロト
リシラザン、オクタアルキル（C1-4）シクロテト
ラシラザン、トリアルキル（C1-4）シリルアセタ
ミド、ビス−トリアルキル（C1-4）シリルアセタ
ミドなどもシリル化剤として用いられる。シリル
化剤の好ましいものとしては、たとえば式
【式】 〔式中、Y1およびY2は低級アルキル、フエニル、
ベンジルまたは低級アルコキシ基を、Y3はｔ−
ブチルまたはイソプロピル基を、Ｙはシリル化剤
から脱離する反応性の基をそれぞれ意味する〕で
示されるシリル化合物がある。上記の一般式中
Y1、Y2においては、たとえばメチル、クロロメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、tert−ブチル等の低級アルキル（炭素
数１から４）基、たとえばメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｔ−ブトキシ等の低級アルコキシ（炭素数１
から４）基が用いられる。またシリル化剤から脱
離する反応性の基Ｙとしては、ハロゲン（たとえ
ばクロル、ブロム等）の他たとえばＮ−（トリア
ルキルシリル）トリフルオロアセトイミドイルオ
キシ基；Ｎ−（トリアルキルシリル）アセトイミ
ドイルオキシ基；ホルミルアミノ，アセチルアミ
ノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノ，トリ
フルオロアセチルアミノ等のアシルアミノ基；
（トリ−ｔ−ブチルジメチルシリル）アミノ，イ
ソプロピルジメチルシリルアミノ，（クロロメチ
ルジメチルシリル）アミノ等の（トリアルキルシ
リル）アミノ基；アミノ；メチルアミノ，エチル
アミノ，プロピルアミノ等のアルキルアミノ基；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ，Ｎ−クロロメチル−Ｎ
−メチルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ，Ｎ，
Ｎ−ジプロピルアミノ，Ｎ−メチル−Ｎ−エチル
アミノ，Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ，Ｎ−
エチル−Ｎ−プロピルアミノ等のＮ，Ｎ−ジアル
キルアミノ基；イミダゾイル等の複素環式基が用
いられる。これらＹで表わされる反応性の基にお
けるアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなど
の低級アルキル（炭素数１から４）基が用いられ
る。 このようなシリル化合物の具体的な例として
は、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）
トリフルオロアセトアミド，Ｎ，Ｏ−ビス（イソ
プロピルジメチルシリル）アセトアミド，ビス
（ジメチルイソプロピルシリル）アセトアミド，
イソプロピルジメチルシリルアセトアミド，ビス
（ジメチル第３級ブチルシリル）アセトアミド，
Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリルアセ
トアミド，Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルジメチ
ルシリルトリフルオロアセトアミド，Ｎ−ｔ−ブ
チルジメチルシリルジエチルアミン，１，３−ビ
ス（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラ−
ｔ−ブチルジメチルジシラジザン，Ｎ−イソプロ
ピルジメチルシリルイミダゾール，ｔ−ブチルジ
フエニルクロロシラン，イソプロピルジエチルク
ロロシラン，イソプロピルメチルジクロロシラ
ン，tert−ブチルジメチルクロロシラン，イソプ
ロピルジメチルクロロシラン，ｔ−ブチルジエチ
ルクロロシラン等が用いられ、このうちtert−ブ
チルジメチルクロロシラン，イソプロピルジメチ
ルクロロシラン，ｔ−ブチルジエチルクロロシラ
ン等を用いた場合にはシリル誘導体を安定に単離
しうる。シリル化反応の温度は約０〜50℃の温
度、好ましくは38℃までの温度、通常室温（約20
℃）で行われ、反応時間は数分（約10分）ないし
24時間である。反応は例えば、酢酸エチル，ジオ
キサン，テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，
ジクロロメタン，クロロホルム，ベンゼン，トル
エン，アセトン，メチルエチルケトン，アセトニ
トリル等，またはこれらの混合溶媒、その他この
反応に関与しない溶媒中で行なうのが便宜であ
る。またこの反応は、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸ナト
リウム，炭酸カリウム等の無機塩基或いはたとえ
ばトリエチルアミン，トリブチルアミン等のトリ
アルキルアミン，たとえばトリベンジルアミン等
のトリアラルキルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン，Ｎ−メチルピペリジン，Ｎ，Ｎ−ジアルキル
アニリン，Ｎ，Ｎ−ジアルキルベンジルアミン，
ピリジン，ピコリン，ルチジン等等の有機三級ア
ミン，或いは１，５−ジアザビシクロ〔４，３，
０〕ノン−５−エン，１，４−ジアザビシクロ
〔２，２，２〕オクタン，１，８−ジアザビシク
ロ〔５，４，４〕ウンデセン−７等の有機塩基の
存在下に行なうことができ、塩基が液体のものは
溶媒を兼ねて使用することができる。かくして得
られる化合物〔〕のシリル誘導体は、反応混合
物のままであるいは下記のごとき公知の手段によ
る単離、精製後に、本スルホン化反応の原料とし
て用いられる。 このようにして得られる化合物〔〕の１−シ
リル誘導体において、上記R1が保護されている
アミノ基の場合、保護基を脱離してから、さらに
アシル化反応に付し、所望の化合物〔〕の１−
シリル誘導体を製造することもできる。この３位
のアシル変換反応は収率良く進行し操作を簡便な
ため容易に行うことができ、所望のアシル基で置
換された種々の２−オキソアゼチジン誘導体の合
成にとつて極めて有用であり、さらに本発明のス
ルホン化反応を連続して行うことも可能である。
本反応のスルホン化とは化合物〔〕の１位にス
ルホ基を導入する反応をいう。 本スルホン化反応は化合物〔〕またはその
塩、エステルまたはシリル化誘導体とスルホン化
剤として無水硫酸または無水硫酸の反応性誘導体
を溶媒中で混合することによつて行なわれる。無
水硫酸の反応性誘導体としては、たとえば無水硫
酸−ピリジン、無水硫酸−ピコリン、無水硫酸−
ルチジン、無水硫酸−トリメチルアミンなどの無
水硫酸−塩基コンプレツクス、無水硫酸−ジオキ
サン、無水硫酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、無水硫酸−クロルスルホン酸などのコンプレ
ツクスなどが用いられる。 スルホン化反応には化合物〔〕１モルに対
し、無水硫酸またはその反応性誘導体を約１〜10
モル、好ましくは約１〜５モル使用される。反応
温度は約−78〜約80℃、好ましくは約−20〜約60
℃が適用される。反応溶媒としては水、例えばジ
オキサン，テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ルなどのエーテル類、例えば酢酸エチル、ギ酸エ
チルなどのエステル類、例えばクロロホルム，ジ
クロルメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベン
ゼン，トルエン，ｎ−ヘキサンなどの炭化水素
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミドなどのアミド類など通常の有
機溶媒が単独または混合して用いられる。用いら
れる原料化合物〔〕、スルホン化剤、反応温度、
溶媒の種類により異なるが、通常数十分から数十
時間で反応は終了するが、ときに数十日間を要す
ることもある。反応終了後、反応混合物を濃縮、
変性変換、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分留、ク
ロマトグラフイー等それ自体公知の精製分離手段
に付すことにより、化合物〔〕を任意純度のも
のとして単離精製することができる。 このスルホン化反応において化合物〔〕は立
体異性体を単独あるいは混合物のいずれの状態で
も使用できる。立体異性体が混在して生成する場
合には必要に応じてそれぞれカラムクロマトグラ
フイー、再結晶等の手段により単離することがで
きる。 また、化合物〔′〕は、化合物〔〕をアシ
ル化することにより製造することもできる。 本方法におけるアシル化は、化合物〔〕
（種々の塩、エステル、シリル誘導体を含む）１
モルに対してアシル化剤を１モル以上好ましくは
1.2〜４モル反応させることにより行なわれる。
この反応において使用されるアシル化剤は、
R1′で表わされるアシル基を含む有機カルボン酸
〔R0COOH：式中、R0COはR1′〕で示されるアシ
ル化されたアミノ基におけるアシル基と同意義〕、
もしくはこれらの酸のカルボキシル基における反
応性誘導体であつてもよい。 化合物〔〕の塩、エステル、シリル誘導体は
上記化合物〔〕の場合と同様なものが用いられ
る。 こゝで、上記有機酸の反応性誘導体としては、
例えば、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活
性エステル、活性チオエステル等があげられ、こ
のような有機酸の反応性誘導体を具体的に述べる
と次のとおりである。 (1) 酸ハライド 酸ハライドとしては、たとえば酸クロライ
ド、酸ブロマイド等が用いられる。 (2) 酸無水物 酸無水物としては、たとえばモノアルキル炭
酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸（たとえ
ば、酢酸、ピバル酸，吉草酸，イソ吉草酸，ト
リクロル酢酸等）混合酸無水物、芳香族カルボ
ン酸（たとえば、安息香酸等）混合酸無水物、
対称型酸無水物等が用いられる。 (3) 活性アミド 活性アミドとしては、たとえばピラゾール、
イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチ
ルピラゾール、ベンゾトリアゾール等とのアミ
ドが用いられる。 (4) 活性エステル ここで活性エステルとしては、たとえばメチ
ルエステル、エチルエステル、メトキシメチル
エステル、プロパルギルエステル、４−ニトロ
フエニルエステル，２，４−ジニトロフエニル
エステル、トリクロロフエニルエステル、ペン
タクロロフエニルエステル、メシルフエニルエ
ステル等のエステルの他、１−ヒドロキシ−
1H−２−ピリドン，Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等とのエ
ステル等が用いられる。 (5) 活性チオエステル ここで活性チオエステルとしては、たとえば
２−ピリジルチオール、２−ベンズチアゾリル
チオール等の複素環チオール等とのチオエステ
ル等が用いられる。 このような有機酸の反応性誘導体は使用する酸
の種類によつて適宜選択され、さらにアシル化剤
として遊離の酸を使用する場合には縮合剤の存在
下に反応を行なうのが好ましく、そのような縮合
剤としては例えば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−モ
ルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ
シル−N′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド，Ｎ−エチル−N′−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド等が用い
られる。 該アシル化反応は、通常溶媒中で行なわれる。
溶媒としては水、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、ピリジンまたはその他の反応に
関与しない一般有機溶媒が用いられ、これらのう
ち親水性の溶媒は水と混合して使用することもで
きる。 またアシル化反応は炭酸アルカリ金属、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン等のトリアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル
アニリン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルベンジルアミン、
ピリジン、ピコリン、ルチジン、１，５−ジアザ
ビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エン、１，４
−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，
８−ジアザビシクロ〔５，４，４〕ウンデセン−
７等の塩基の存在下に行なうことができ、塩基も
しくは前述の縮合剤のうち液体のものは溶媒を兼
ねて使用することができる。反応温度は特に限定
されないが、通常冷却下ないしは室温で行なわれ
ることが多い。数分〜数十時間で反応は完了す
る。得られる化合物〔′〕は、自体公知の手段
たとえば濃縮、液性変換、溶媒抽出、結晶化、再
結晶、分留、クロマトグラフイなどにより単離精
製することができる。 このアシル化反応において、原料化合物〔〕
もしくはそれらの塩類およびアシル化剤はそれら
の化合物中に不斉炭素を有する場場合には、立体
異性体を単独であるいは混合物のいずれの状態で
も使用することができる。また、この反応でこれ
らの異性体が混在して生成する場合には必要に応
じて夫々をカラムクロマトグラフイ、再結晶等の
常法により単離することができる。 このようにして得られるアシル化された生成物
に保護基がある場合、これを脱保護反応に付し、
必要ならば精製すると目的とする化合物〔〕が
得られる。脱保護反応はその保護基に応じてそれ
自体公知の反応から選ばれる。この保護基の脱離
された化合物は遊離の状態であるいは必要ならば
塩に導びかれ常法によりカラムクロマトグラフ
イ、再結晶等の方法を用いて単離される。 本発明に用いられる原料化合物〔〕および
〔〕はそれ自体新規の化合物であり、例えば特
願昭56−196078記載の方法又はそれに準じた方法
またはペニシリンから下式の反応を経由して製造
することができる。 〔式中、R1″は例えばフタルイミド基またはベン
ジルオキシカルボキサミド基などのアミノ基の保
護基、R2は前記と同意義、Ｒは任意のエステル
残基を示す〕 〔式中の記号は前記(1)と同意義〕 〔式中、R1″とＲは前記(1)と同意義、R3は例えば
低級アルキル（炭素数１から４）またはアリル基
を示す〕 〔式中、Trはトリチル基、R2は前記と同意義〕 〔式中、R1は例えばフタルイミド基、ベンジ
ルオキシカルボキサミド基またはトリチルアミノ
基を、R2は前記と同意義を示す〕 上記式中原料として用いられるペニシリンエス
テル〔〕の製造法は当該業者には良く知られて
いる。また原料〔′〕の製造方法はE.G.Brain
ら、J.C.S.Perkin ，1976年、447頁に記載さ
れている。 以下に、参考例、実施例を記載し、本発明の内
容をさらに詳述する。なお実施例で用いる記号は
下記の如き意味を有する。 Ｓ，シングレツト；ｄ，ダブレツト；dd又は
ｄ，ｄ，ダブルダブレツト；ｔ，トリプレツト；
ｑ，カルテツト；br又はbr.，副広い；DMSO，
ジメチルスルホキシド 参考例 １ ナトリウム （3S，4S）−シス−３−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノ〕アセトアミド−４−スクシンイミ
ド−２−アゼチジノン−１−スルホナートを内容
積12mlの無菌バイアルに250mg（力価）あて充填
後50mmHgにて真空封栓を行う。 参考例 ２ ナトリウム（3S，4S）−３−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド−４−（２，４−ジオキソ−
１−メチルイミダゾリン−３−イル）−２−アゼ
チジノン−１−スルホナ−ト500mgを17mlのバイ
アルに充填後封栓を行なう。 実施例 １ ナトリウム（3S，4S）−シス−３−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノ〕アセトアミド−４−スクシンイ
ミド−２−アゼチジノン−１−スルホナ−トの
製造 (1) メチル２−（（3R，4R）−トランス−３−ベ
ンジルオキシカルボキサミド−４−クロロ−２
−オキソアゼチジン−１−イル）−２−オキソ
アセテイト（特願昭56−182148（特開昭57−
108066）、実施例32に記載）14.4mMolを含有
するジクロロメタン50ml溶液を−78℃に冷却、
撹拌しながらこれにスクシンイミド1.6gと1M
−ナトリウムメトキシド−メタノール14mlとか
らなる混液を滴下する。約２分撹拌後酢酸1.5
mlを加え、続いてこの反応液を濃縮乾固する。
残留油分をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（２：１）
で展開し精製すると（3S，4S）−シス−３−ベ
ンジルオキシカルボキサミド−４−スクシンイ
ミド−２−アゼチジノン2.14gを得る。 mp 72−75℃ 〔α〕24 D＋10.8゜（ｃ＝1.13，C2H5OH） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3320，1780，1700。 NMRスペクトル（CDCl3，100MHz）δ：
2.64（4H，ｓ，COCH2CH2CO），5.06（2H，
ｓ，OCH2），5.44（1H，dd，Ｊ＝4.5＆10Hz，
３−Ｈ），5.77（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，CONH），
5.78（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，４−Ｈ），6.72（1H，
br，NH），2.33（5H，br，C6H5）。 (2) （3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカル
ボキサミド−４−スクシンイミド−２−アゼチ
ジノン700mgのジメチルホルムアミド1.5ml溶液
を−20℃に冷却、撹拌下、10％無水硫酸−ジメ
チルホルムアミド溶液10mlを滴下し、３時間撹
拌後10％無水硫酸−ジメチルホルムアミド溶液
５mlを更に滴下し、０℃に冷却下一夜撹拌す
る。この混液を再び−20℃に冷却し、撹拌下
に、これに炭酸水素ナトリウム4gを加え、つ
いで０℃に冷却下20分撹拌する。この混液にエ
チルエーテルを加え、析出する粉末を取、エ
ーテルで洗滌ついで風乾する。この粉末を水50
mlに溶解し、ダイヤイオンCHP20Pのカラムク
ロマトグラフイーに付し水、５％エタノールつ
いで10％エタノールで順次展開する。目的化合
物を含む分画液を集めて凍結乾燥し、ナトリウ
ム（3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカル
ボキサミド−４−スクシンイミド−２−アゼチ
ジノン−１−スルホナート410mgを得る。 IRスペクトルνKBr naxcm-1：3410，1880，1250，
1055。 (3) ナトリウム（3S，4S）−シス−３−ベンジル
オキシカルボキサミド−４−スクシンイミド−
２−アゼチジノン−１−スルホナート395mg，
10gパラジウム−炭素400mgおよび水６mlを水
素雰囲気下に撹拌する。反応終了後（約１時間
を要す）、この混液を吸引過する。この液、
炭酸水素トリウム407mgおよびアセトン10mlを
氷冷下に撹拌し、これに２−（２−クロロアセ
トアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド・塩酸塩444
mgを滴下する。1.5時間撹拌後、減圧下に有機
溶剤を留去し、水溶液をダイヤイオンCHP20P
のカラムクロマトグラフイーに付し、水ついで
５％エタノールで展開する。目的化合物を含む
分画液を集めて凍結乾燥し、ナトリウム（3S，
4S）−シス−３−〔２−（２−クロロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキ
シイミノ〕アセトアミド−４−スクシンイミド
−２−アゼチジノン−１−スルホナート416mg
を得る。 〔α〕23 D＋20.9゜（ｃ＝0.505，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3480，1785，1710，
1280，1055。 NMRスペクトル（D2O，100MHz）δ：
2.88（4H，Ｓ，COCH2CH2CO），4.04（3H，
Ｓ，OCH3），4.44（2H，Ｓ，ClCH2CO），5.81
（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，３−Ｈ），6.28（1H，ｄ，
Ｊ＝5Hz，４−Ｈ），7.04（1H，Ｓ，チアゾー
ル５−Ｈ）。 元素分析値 C15H14ClN6NaO9S2・2.5H2Oと
して 計算値（％） C30.54；H3.25；N14.25 実測値（％） C30.53；H3.36；N14.17 (4) ナトリウム（3S，4S）−シス−３−〔２−（２
−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−メトキシイミノ〕アセトアミド−
４−スクシンイミド−２−アゼチジノン−１−
スルホナート208mg、ナトリウム、メチルジチ
オカルバメイト150mg、酢酸エチル３滴および
水７mlを室温で１時間10分撹拌し、ついでこの
混液を酢酸エチルと振り混ぜる。水層を取り、
ダイヤイオンCHP20Pのカラムクロマトグラフ
イーに付し水で展開する。目的の生成物を含む
分画液を集めて凍結乾燥すると標記の化合物
124mgを得る。 〔α〕24 D＋33.3゜（ｃ＝0.685，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3400，1780，1710，
1285，1055。 NMRスペクトル（D2O，100MHz）δ：
2.88（4H，ｓ，COCH2CH2CO），4.00（3H，
ｓ，OCH3），5.77（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，３−
Ｈ），6.26（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，４−Ｈ），6.92
（1H，ｓ，チアゾール５−Ｈ）。 元素分析値 C13H13N6NaO8S2・2.5H2Oとし
て 計算値（％）C30.41；H3.53；N16.37 実測値（％）C30.35；H3.49；N16.30 実施例 ２ ナトリウム（3S，4S）−シス−３−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノ〕アセトアミド−４−フタルイミ
ド−２−アゼチジノン−１−スルホナ−トの製
造 (1) フタルイミド1.5gのジメチルホルムアミド10
ml溶液に1M−ナトリウムメトキシド−メタノ
ール溶液10mlを加え、−78℃に冷却下撹拌する。
この混液にメチル２−（（3R，4R）−トランス
−３−ベンジルオキシカルボキサミド−４−ク
ロロ−２−オキソアゼチジン−１−イル）−２
−オキソアセテイト10mMolを含有するジクロ
ロメタン37ml溶液を加える。20分撹拌後、２規
定塩酸２mlとメタノール10mlを加え、ついで減
圧下に濃縮する。残留分を酢酸エチル50mlと飽
和食塩水10mlと振り混ぜる。有機層を水洗後濃
縮、残留分をジクロロメタン30mlに溶かし過
する。液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（４：
１）で展開し、目的生成物を含む分画液を集め
て濃縮乾固すると（3S，4S）−シス−３−ベン
ジルオキシカルボキサミド−４−フタルイミド
−２−アゼチジノン1.86gを得る。 mp 85−87℃ 〔α〕20 D＋63.2゜（ｃ＝0.435，CH3OH） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3350，1780，1715。 NMRスペクトル（CDCl3，60NHz）δ：
4.97（2H，Ｓ，−CH2O），5.69（1H，dd，Ｊ＝
５＆9Hz，３−Ｈ），5.98（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，
４−Ｈ），6.72（1H，br.S，NH），7.16（5H，
Ｓ，C6H5），7.70（4H，Ｓ，フタリル）。 元素分析値 C19H15N3O5・１／3H2Oとして 計算値（％） C61.45；H4.25；N11.32 実測値（％） C61.62；H4.17；N11.04 (2) （3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカル
ボキサミド−４−フタルイミド−２−アゼチジ
ノン650mgのジメチルホルムアミド１ml溶液を
−50℃に冷却しておき、これに無水硫酸300mg
のジメチルホルムアミド３ml溶液を滴下し、液
温を５℃に上げて一夜静置する。この混液を氷
冷下に撹拌し、これに炭酸水素ナトリウム1.2g
を加え、撹拌する。エーテル40mlを加えて撹拌
後、上澄液を傾斜して除く。残渣にエーテル40
mlを加え再び同じことを繰り返す。残渣に水20
mlを加え氷冷下に10分撹拌し、析出している結
晶を吸引取ついで水洗、乾燥するとナトリウ
ム（3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカル
ボキサミド−４−フタルイミド−２−アゼチジ
ノン−１−スルホナート660mgを得る。 mp 156−163℃ IRスペクトルνKBr naxcm-1：3590，3520，3360，
1790，1770，1720，1260，1060。 NMRスペクトル（d6−DMSO，100MHz）
δ：5.00（2H，Ｓ，CH2O），5.40（1H，dd，５
＆9HZ，３−Ｈ），6.05（1H，ｄ，Ｊ＝５＆
9Hz，４−Ｈ），6.68（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz，
NH），7.26（5H，ｓ，C6H5），7.93（4H，ｓ，
フタリル）。 元素分析値 C19H14N3NaO8S・0.5H2Oとして 計算値（％） C47.90；H3.17；N8.82 実測値（％） C47.70；H3.37；N8.79 (3) ナトリウム（3S，4S）−シス−３−ベンジル
オキシカルボキサミド−４−フタルイミド−２
−アゼチジノン−１−スルホナート610mg、５
％パラジウム−炭素0.5gおよび水５mlを水素雰
囲気下に室温で30分撹拌する。これにメタノー
ル５mlを加え同条件で１時間撹拌する。この反
応液を減圧下に濃縮しメタノールを留去する、
残渣に５％パラジウム−炭素0.5gと水５mlを加
え、水素雰囲気下に室温で１時間撹拌する。反
応液を過、液を適量の水を加えて15mlに
し、これに炭酸水素ナトリウム0.8g、アセトン
５mlについて２−（２−クロロアセトアミドチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセチルクロリド・塩酸塩0.5gを撹拌下に
滴下する。反応液を１時間室温で撹拌後、酢酸
エチル２×20mlと振り混ぜる。水層をとりダイ
ヤイオンCHP−20Pのカラムクロマトグラフイ
ーに付し、水ついで15％エタノールで展開す
る。目的とする生成物を含む分画液を集めて凍
結乾燥すると、ナトリウム（3S，4S）−シス−
３−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ〕ア
セトアミド−４−フタルイミド−２−アゼチジ
ノン−１−スルホナ−ト155mgを得る。 IRスペクトルνKBr naxcm-1：3430，1780，1720，
1260，1040。 NMRスペクトル（d6−DMSO，60MHz）
δ：3.11（3H，ｓ，OCH3），4.26（2H，ｓ，
ClCH2CO），5.46（1H，dd，Ｊ＝５＆8Hz，３
−Ｈ），5.98（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，４−Ｈ），
7.20（1H，ｓ，チアゾール５−Ｈ），7.23−7.90
（6H，ｍ，２×NH及びフタリル）。 元素分析値 C19H14ClN6NaO9S2・3H2Oとし
て 計算値（％） C35.27；H3.12；N12.99 実測値（％） C35.52；H3.02；N13.20 (4) ナトリウム（3S，4S）−シス−３−〔２−（２
−クロロアセタミドチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノ〕アセトアミド−４
−フタルイミド−２−アゼチジノン−１−スル
ホナート125mg，ナトリウム メチルジチオカ
ルバメイト120mg、水３mlおよびアセトン３ml
を室温で１時間かきまぜる。減圧下に溶媒を留
去し、残渣を酢酸エチル２×５mlと振り混ぜ、
水層をとりダイヤイオンCHP−20Pのカラムク
ロマトグラフイーに付し水ついで10％エタノー
ルで展開する。目的とする生成物を含む分画液
を集めて凍結乾燥すると標記の化合物80mgを得
る。 〔α〕20 D＋101.9゜（ｃ＝0.535，CH3OH−H2O
（３：１）） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3400，1780，1720，
1280，1050 NMR（d6−DMSO＋D2O，60MHz）δ：
3.20（3H，ｓ，OCH3），5.64（1H，ｄ，Ｊ＝
5Hz，３−Ｈ），6.26（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，４−
Ｈ），6.65（1H，ｓ，チアゾール５−Ｈ），7.86
（4H，Ｓ，フタリル）。 元素分析値 C17H13N6NaO8S2・1.5H2Oとし
て 計算値（％） C37.57；H2.97；N15.46 実測値（％） C37.81；H3.19；N15.67 実施例 ３ ナトリウム（3S，4S）−シス−３−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノ〕アセトアミド−４−グルタルイ
ミド−２−アゼチジノン−１−スルホナートの
製造 (1) 実施例１−(1)と同様にメチル２−（（3R，
4R）−トランス−３−ベンジルオキシカルボキ
サミド−４−クロロ−２−オキソアゼチジン−
１−イル）−２−オキソアセテイトとグルタル
イミドとを反応させ、（3S，4S）−シス−３−
（ベンジルオキシカルボキサミド）−４−グルタ
ルイミド−２−アゼチジノンを得る。 〔α〕24 D＋39.1゜（ｃ＝0.975，CH3OH） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3330，1780，1720，
1680。 NMRスペクトル（CDCl3，90NHz）δ：
1.61−1.93（2H，ｍ，CHCH2CH2），2.45〜2.66
（4H，ｍ，２×COCH2），5.03（2H，ｓ，
OCH2），5.31（1H，dd，Ｊ＝５＆10Hz，３−
Ｈ），5.72（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，NH），6.21
（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，４−Ｈ），6.80（1H，ｓ，
β−ラクタムNH），7.29（5H，ｓ，C6H5）。 (2) 実施例１−(2)と同様に（3S，4S）−シス−３
−（ベンジルオキシカルボキサミド）−４−グル
タルイミド−２−アゼチジノンをスルホン化反
応に付してナトリウム（3S，4S）−シス−３−
（ベンジルオキシカルボキサミド）−４−グルタ
ルイミド−２−アゼチジノン−１−スルホナー
トを得る。 IRスペクトルνKBr naxcm-1：3420，1780，1720，
1680，1250，1050。 (3) 実施例１−(3)と同様にナトリウム（3S，4S）
−シス−３−（ベンジルオキシカルボキサミド）
−４−グルタルイミド−２−アゼチジノン−１
−スルホネイトを還元的脱保護基反応についで
２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセチル
クロリドとの反応に付してナトリウム（3S，
4S）−３−〔２−（２−クロロアセトアミドチア
ゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノ〕アセトアミド−４−グルタルイミド−２−
アゼチジノン−１−スルホナートを得る。 IRスペクトルνKBr naxcm-1：1780，1690，1250，
1050。 NMRスペクトル（d6−DMSO，90MHz）
δ：1.70−2.70（6H，ｍ，−（CH2）3−），3.87
（3H，ｓ，OCH3），4.34（2H，ｓ，
ClCH2CO），5.49（1H，dd，Ｊ＝６＆9Hz，３
−Ｈ），6.40（1H，ｄ，Ｊ＝6Hz，４−Ｈ），
7.35（1H，ｓ，チアゾール５−Ｈ），7.97（1H，
ｄ，Ｊ＝9Hz，NH）。 (4) 実施例１−(4)と同様に、ナトリウム（3S，
4S）−３−〔２−（２−クロロアセトアミドチア
ゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノ〕アセトアミド−４−グルタルイミド−２−
アゼチジノン−１−スルホナートを脱クロロア
セチル基反応に付して標記の化合物を得る。 〔α〕25 D＋44.7゜（ｃ＝0.465，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3380，1780，1690，
1250，1050。 NMRスペクトル（D2O，90MHz）δ：1.85−
2.90（６，ｍ，−（CH2）3−），4.00（3H，ｓ，
OCH3），5.75（1H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz，４−Ｈ），
6.79（1H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz，３−Ｈ），6.90（1H，
ｓ，チアゾール５−Ｈ）。 元素分析値 C14H15N6NaO8S2・2H2Oとして 計算値（％） C32.43；H3.69；N16.21 実測値（％） C32.48；H3.91；N16.02 実施例 ４ ナトリウム（3S，4RS）−３−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキ
シイミノ〕アセトアミド−４−（チアゾリジン
−２，４−ジオン−３−イル）−２−アゼチジ
ノン−１−スルホナートの製造 (1) （3R，4R）−４−メチルスルホニル−３−
トリチルアミノ−２−アゼチジノン（E.G.
Brainら，J.C.S.Perkin ，1976年，447頁に
記載）203mg，チアゾリジン−２，４−ジオン
240mg，炭酸カリウム414mg，ジクロロメタン３
ml，水１mlおよびベンジルトリエチルアンモニ
ウムクロリド30mgを室温で２時間撹拌する。こ
の反応液を飽和食塩水と振り混ぜ、有機層を分
取乾燥しついで濃縮乾固する。残渣を最少量の
メタノールに加温して溶かし放冷する。析出し
た結晶を取、メタノールついでｎ−ヘキサン
で洗い乾燥して（3S，4RS）−４−（チアゾリジ
ン−２，４−ジオン−３−イル）−３−トリチ
ルアミノ−２−アゼチジノン164mgを得る。 IRスペクトルνKBr naxcm-1：3350，1755，1690。 NMRスペクトル（CDCl3，90MHz）δ；
3.14（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝11Hz，NHTr（4R異性
体）），3.40（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝11Hz，NHTr（4S
異性体）），3.60（1H，ｓ，SCH2（4S異性体）），
3.74（1H，ｓ，SCH2（4R異性体）），4.64（1/2
Ｈ，dd，Ｊ＝５＆11Hz，３−Ｈ（4R異性体）），
4.88（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝2Hz，４−Ｈ（4S異性
体）），5.13（1/2Ｈ，dd，Ｊ＝２＆11Hz，３−
Ｈ（4S異性体）），5.20（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝5Hz
（4R異性体）），7.00−7.50（15H，ｍ，トリチ
ル），7.56＆7.63（各1/2Ｈ，各ｓ，β−ラクタ
ムNH）。 元素分析値 C25H21N3O3S・0.2H2Oとして 計算値（％） C67.16；H4.82；N9.40 実測値（％） C67.12；H4.87；N9.15 (2) （3S，4RS）−４−（チアゾリジン−２，４−
ジオン−３−イル）−３−トリチルアミノ−２
−アゼチジノン164mg，トルエンスルホン酸・
一水和物150mgおよびジクロロメタン15mlを室
温で１時間撹拌し、濃縮乾固し、残渣をエチル
エーテルですすぐ。得られた残渣、アセトン６
ml，炭酸水素ナトリウム210mlおよび水３mlを
氷冷下に撹拌しておき、この混合物に２−（２
−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセチルクロリ
ド・塩酸酸塩165mgを滴下する。30分撹拌後、
この反応液を酢酸エチル50mlで抽出する。有機
層を水洗乾燥後、濃縮乾固して粗製の（3S，
4RS）−３−〔２−（２−クロロアセトアミドチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド−４−（チアゾリジン−２，
４−ジオン−３−イル）−２−アゼチジノン220
mgを得る。 IRスペクトルνKBr naxcm-1：3250，1780，1690。 (3) （3S，4RS）−３−〔２−（２−クロロアセト
アミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノ〕アセトアミド−４−（チアゾリ
ジン−２，４−ジオン−３−イル）−２−アゼ
チジノン220mg，ジメチルホルムアミド１mlお
よび10％無水硫酸−ジメチルホルムアミド4.5
mlを５℃の温度で３日間撹拌する。この混液を
−20℃に冷却し、これに炭酸水素ナトリウム
1.5gを加える。混合物の温度を−15℃にまで昇
温し30分間撹拌する。この混液にエチルエーテ
ルを加え、析出した粉末を取、エーテルです
すぐ。粉末を冷水20mlに溶かし、ダイヤイオン
CHP20Pのカラムクロマトグラフイーに付し水
ついで５％エタノールで展開する。目的の生成
物を含む分画液を集めて凍結乾燥して、ナトリ
ウム（3S，4RS）−３−〔２−（２−クロロアセ
トアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
メトキシイミノ〕アセトアミド−４−（チアゾ
リジン−２，４−ジオン−３−イル）−２−ア
ゼチジノン−１−スルホナート134mgを得る。 IRスペクトルνKBr naxcm-1：3450，1785，1690，
1280，1050。 (4) ナトリウム（3S，4RS）−３−〔２−（２−ク
ロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノ〕アセトアミド−４
−チアゾリジン−２，４−ジオン−３−イル）
−２−アゼチジノン−１−スルホナート114mg、
ナトリウム メチルジチオカルバメイト105mg
および水３mlを室温で30分撹拌する。この混液
をエチルエーテルと振り混ぜる。水層をダイヤ
イオンCHP20Pのカラムクロマトグラフイーに
付し水で展開する。目的の生成物を含む分画液
を集めて凍結乾燥すると、標記の化合物63mgを
得る。 〔α〕24.5 D＋9.2゜（ｃ＝0.51，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3420，1780，1690，
1280，1050。 NMRスペクトル（d6−DMSO，90MHz）
δ：3.85（3H，ｓ，OCH3），3.94−4.27（2H，
ｍ，COCH2），5.40−5.97（2H，ｍ，３−Ｈ＆
４−Ｈ），6.64＆6.67（1H，各ｓ，チアゾール５
−Ｈ），7.06（2H，br.，NH2），8.28（3/5Ｈ，
ｄ，Ｊ＝7Hz，CONH（4S異性体）），9.33（２／
5H，ｄ，Ｊ＝9HZ，CONH（4R異性体））。 元素分析値 C12H11N6NaO8S3・2.5H2Oとし
て 計算値（％） C27.12；H3.03；N15.81 実測値（％） C27.03；H2.86；N15.68 実施例 ５ ピリジウム（3S，4S）−シス−３−ベンジルオ
キシカルボキサミド−４−マレイミド−１−ス
ルホナートの製造 (1) マレイミド660mgと1Mナトリウムメトキシド
−メタノール６mlの混液を−78℃に冷却撹拌し
ておき、これに２−（メチル（3R，4R）−トラ
ンス−３−ベンジルオキシカルボキサミド−４
−クロロ−２−オキソアゼチジン−１−イル）
−２−オキソアセテイト2.18gのジクロロメタ
ン22ml溶液を滴下し30分撹拌する。この反応液
に酢酸0.5ml、ジクロロメタン30mlついで飽和
食塩水30mlを順次加える。有機層をとりシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付しｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（１：２）で展開する。目的
の生成物を含む分画液を集めて濃縮乾固して
（3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカルボ
キサミド−４−マレイミド−２−アゼチジノン
940mgを得る。 mp 55−59℃ 〔α〕22 D＋19.0゜（ｃ＝0.505，CHCl3） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3330，1780，1710。 NMRスペクトル（CDCI3，90MHz）δ：
5.05（2H，ｓ，CH2O），5.40−5.90（3H，ｍ，
４−Ｈ，３−Ｈ＆NH），6.65（2H，ｓ，−CH＝
CH−），6.70（1H，ｓ，NH），7.30（5H，ｓ，
C6H5）。 元素分析値 C15H13N3O5・
0.2CH3COOC2H5・0.4H2Oとして 計算値（％） C55.78；H4.56；N12.35 実測値（％） C55.92；H4.55；N12.36 (2) （3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカル
ボキサミド−４−マレイミド−２−アゼチジノ
ン1g，10％無水硫酸−ジメチルホルムアミド
５mlおよびジメチルホルムアミド２mlを−78℃
で１時間ついで５℃で一夜撹拌する。この反応
液を−78℃に冷却し、これにピリジン２mlつい
でエチルエーテルを加える。析出した粉末を
取しエチルエーテルで洗い乾燥して、標記の化
合物576mgを得る。 mp 135−137℃ IRスペクトルνKBr naxcm-1：3390，1770，1720。 NMRスペクトル（d6−DMSO，60MHz）
δ：5.12（2H，ｓ，CH2O），5.36（1H，dd，Ｊ
＝５＆9Hz，３−Ｈ），5.90（1H，ｄ，Ｊ＝
5Hz，４−Ｈ），6.10（1H，br.，SO3H），6.54
（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz，NH），7.08（2H，ｓ，−
CH＝CH−），7.35（5H，ｓ，C6H5），8.00−
9.08（5H，ｍ，ピリジン）。 実施例 ６ ナトリウム（3S，4RS）−３−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキ
シイミノ〕アセトアミド−４−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１，４−ピペラジン−１−
イル）−２−アゼチジノン−１−スルホナート
の製造 (1) １−エチル−２，３−ジオキソー１，４−ピ
ペラジン502mgを1M−リチウムメトキシド−メ
タノール３mlに溶解し−78℃に冷却撹拌してお
き、これにテトラヒドロフラン90ml，ついで−
78℃に冷却した（3S，4RS）−４−アセトキシ
−３−ベンジルオキシカルボキサミド−２−ア
ゼチジノン834mgのテトラヒドロフラン10ml溶
液を急速に滴下する。５分間撹拌後、この反応
液を濃縮乾固し、残留分をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（60g，３×20cm）に付し、
ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール
（２：２：１）で急速に展開する。目的とする
生成物を含む分画液を集めて濃縮乾固し、残留
分をジクロロメタン−エチルエーテルから結晶
化させ吸引取ついで乾燥し（3S，4RS）−３
−ベンジルオキシカルボキサミド−４−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１，４−ピペラジ
ン−１−イル）−２−アゼチジノン510mgを得
る。 mp 150−192℃（分解） 〔α〕21 D−81.0゜（ｃ＝0.585，DMSO） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3380，1780，1710，
1670，1520，1450，1420，1365，1330，1280，
1250，1190，1070。 NMRスペクトル（d6−DMSO，100MHz）
δ：1.05＆1.08（3H，各ｔ，Ｊ＝7Hz，
CH3CH2），3.2−3.7（6H，ｍ，CH3CH2＆
NCH2CH2N），4.62（1/2Ｈ，dd，Ｊ＝２＆
8Hz，３−Ｈ（トランス異性体）），4.98（1/2Ｈ，
Ｊ＝５＆8Hz，３−Ｈ（シス異性体）），5.03＆
5.06（2H，各ｓ，CH2O），5.74（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ
＝2Hz，４−Ｈ（シス異性体）），5.82（1/2Ｈ，
ｄ，Ｊ＝2Hz，４−Ｈ（トランス異性体）），
7.31＆7.35（5H，各ｓ，C6H5），7.86＆8.02
（1H，各ｄ，Ｊ＝8Hz，CONH），8.43＆8.52
（1H，各br.，β−ラクタムNH）。 元素分析値 C17H20N4O5として 計算値（％） C56.64；H5.59；N15.54 実測値（％） C55.61；H5.75；N15.20 (2) （3S，4RS）−３−（ベンジルオキシカルボキ
サミド）−４−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１，４−ピペラジン−１−イル）−２−アゼ
チジノン510mgをジメチルホルムアミド４mlに
溶解し、−78℃に冷却下10％無水硫酸−ジメチ
ルホルムアミド10mlを添加したのち５℃に一晩
静置する。この反応液に炭酸水素ナトリウム
4gを加えて60分撹拌しついでエチルエーテル
を加えて、析出する粉末を傾斜して集め、冷水
10mlに溶解する。この溶液をダイヤイオン
CHP−20Pのカラムクロマトグラフイー（３×
30cm）に付し水ついで30％エタノールで展開す
る。目的とする生成物を含む分画液を集めて凍
結乾燥し、ナトリウム（3S，4RS）−３−ベン
ジルオキシカルボキサミド−４−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１，４−ピペラジン−１
−イル）−２−アゼチジノン−１−スルホナー
ト504mgを得る。 〔α〕21 D−60.6゜（ｃ＝0.48，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3400，2980，1780，
1710，1670，1520，1470，1420，1370，1260，
1195，1050，1000，750。 NMRスペクトル（D2O，100MHz）δ：
1.11＆1.18（3H，各ｔ，Ｊ＝7Hz，CH3CH2），
2.9−3.9（6H，ｍ，CH3 CH2 ＆NCH2CH2N），
4.88（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝2Hz，３−Ｈ（トランス
異性体）），5.16（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝5Hz（シス異
性体）），5.15（2H，ｓ，CH2O），6.06（1/2Ｈ，
ｄ，Ｊ＝5Hz，４−Ｈ（シス異性体）），6.20（1/
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝2Hz，４−Ｈ（トランス異性
体）），7.38＆7.42（5H，各ｓ，C6H5）。 元素分析値 C17H19N4NaO8S・1.5H2Oとして 計算値（％） C41.72；H4.53；N11.45 実測値（％） C41.77；H4.66；N11.52 (3) 実施例例１−(3)と同様にナトリウム（3S，
4RS）−３−ベンジルオキシカルボキサミド）−
４−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１，４
−ピペラジン−１−イル）−２−アゼチジノン
−１−スルホナートを還元的脱保護基反応つい
で２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセチ
ルクロリドとの反応に付しナトリウム（3S，
4RS）−３−〔２−（２−クロロアセトアミドチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド−４−（４−エチル−２，
３−ジオキソー１，４−ピペラジン−１−イ
ル）−２−アゼチジノン−１−スルホナートを
得る。 〔α〕20 D−76.8゜（ｃ＝0.69，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3400，2950，1780，
1680，1550，1470，1370，1280，1200，1040。 NMRスペクトル（D2O，100MHz）δ：
1.20＆1.23（3H，各ｔ，Ｊ＝7Hz，CH3 CH2），
3.50＆3.54（2H，各ｑ，Ｊ＝7Hz，CH3 CH2 ），
3.80（4H，br.，ｓ，NCH2CH2N），3.93＆4.05
（3H，各ｓ，OCH3），4.46（2H，ｓ，ClCH2），
5.19（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝2Hz，４−Ｈ（トランス
異性体）），5.46（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝5Hz，４−Ｈ
（シス異性体）），6.15（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝5Hz，
３−Ｈ（シス異性体），6.42（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝
2Hz，３−Ｈ（トランス異性体）），7.46＆7.53
（1H，各ｓ，チアゾール５−Ｈ）。 元素分析値 C17H19ClN7NaO9S2・2.5H2Oと
して 計算値（％） C32.26；H3.82；N15.49 実測値（％） C32.47；H3.61；N15.28 (4) 実施例１−(4)と同様にナトリウム（3S，
4RS）−３−〔２−（２−クロロアセトアミドチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド−４−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１，４−ピペラジン−１−イ
ル）−２−アゼチジノン−１−スルホナートを
脱クロロアセチル基反応に付し標記の化合物を
得る。 〔α〕20 D−78.0゜（ｃ＝0.5，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3450，1780，1670，
1540，1470，1375，1280，1200，1060。 NMRスペクトル（D2O，100MHz）δ：
1.21（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz，CH3 CH2），3.52＆
3.54（2H，各ｑ，Ｊ＝7Hz，CH3 CH2 ），3.78
（4H，br.，ｓ，NCH2CH2N），3.88＆4.00
（3H，各sOCH3），5.16（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝2Hz，
４−Ｈ（トランス異性体）），5.45（1/2Ｈ，ｄ，
Ｊ＝5Hz，４−Ｈ（シス異性体）），6.14（1/2Ｈ，
ｄ，Ｊ＝5Hz，３−Ｈ（シス異性体）），6.39（1/
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝2Hz，３−Ｈ（トランス異性
体）），6.90＆7.00（1H，各ｓ，チアゾール５−
Ｈ）。 元素分析値 C15H18N7NaO8S2・2.5H2Oとし
て 計算値（％） C32.37；H4.17；N17.62 実測値（％） C32.42；H4.00；N16.95 実施例 ７ ナトリウム（3S，4S）−３−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノ〕アセトアミド−４−（シミダゾリン−
２，４−ジオン−３−イル）−２−アゼチジノ
ン−１−スルホナートの製造 (1) 実施例１−(1)と同様にメチル（3R，4R）ト
ランス−２−（３−ベンジルオキシカルボキサ
ミド−４−クロロ−２−オキソアゼチジン−１
−イル）−２−オキソアセテイトとイミダゾリ
ン−２，４−ジオンとを反応させ、（3S，4S）
−シス−３−ベンジルオキシカルボキサミド−
４−（イミダゾリン−２，４−ジオン−３−イ
ル）−２−アゼチジノンを得る。 mp 109−112℃ 〔α〕23 D＋9.5゜（ｃ＝1.1，DMSO） IRスペクトルν(KBr)maxcm-1：3300，1780，
1710。 NMRスペクトル（d6−DMSO，60MHz）
δ：4.00（2H，ｓ，CO−CH2 −NH−），5.10
（2H，ｓ，−OCH2−），5.35（1H，ｄ，ｄ，Ｊ
＝5Hz，10Hz，３−Ｈ），5.70（1H，ｄ，Ｊ＝
5Hz，４−Ｈ），6.60（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，
NH），7.32（5H，ｓ，C6H5），8.30（2H，ｍ，
NH）。 (2) （3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカル
ボキサミド）−４−イミダゾリン−２，４−ジ
オン−３−イル）−２−アゼチジノン1.8gをメ
タノール30mlに溶解後、10％パラジウム炭素
0.5gの存在下常温常圧で接触還元を行なう。反
応終了後、反応液を過、液を減圧下で濃縮
する。残留物をテトラヒドロフラン20mlにとか
し、炭酸水素ナトリウム850mgの水溶液20mlと
２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセチル
クロリド・塩酸塩1.7gを加え氷冷下で30分間か
きまぜる。反応液を酢酸エチル100mlで抽出、
抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下で濃縮すると結晶が析出する。これを
取、乾燥すると（3S，4S）−シス−３−〔２−
（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ〕アセトアミ
ド−４−（イミダゾリン−２，４−ジオン−３
−イル）−２−アゼチジノン1.2gが得られる。 mp 168−170℃ 〔α〕23 D＋40.8゜（ｃ＝0.78，DMSO） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3300，1760，1720，
1680。 NMRスペクトル（d6−DMSO，60MHz）
δ：3.90−4.00（5H，ｍ，OCH3＆COCH2
NH），4.30（2H，ｓ，COCH2Cl），5.35（1H，
ｍ，３−Ｈ），5.70（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，４−
Ｈ），7.30（1H，ｓ，チアゾール５−Ｈ），8.20
（2H，ｍ，NH×２）。 (3) （3S，4S）−シス−３−〔２−（２−クロロア
セトアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノ〕アセトアミド−４−（イミ
ダゾリン−２，４−ジオン−３−イル）−２−
アゼチジノン500mgのジメチルホルムアミド２
ml溶液を−70℃に冷却しておき、これに無水硫
酸300mgのジメチルホルムアミド３ml溶液を滴
下し、反応液を冷蔵庫で一夜放置する。この溶
液を−70℃で撹拌し、これに炭酸水素ナトリウ
ム600mgを加えて撹拌する。エーテル20mlを加
え、上澄液を傾斜して除き、残渣にエーテル20
mlを加え再び同じ操作をくり返す。残渣を水２
mlに溶解し、XAD−２カラムクロマトグラフ
イーに付し、水で溶出する。目的物を含む分画
液を集めて凍結乾燥し、ナトリウム（3S，4S）
−シス−３−〔２−（２−クロロアセトアミドチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド−４−（イミダゾリン−２，
４−ジオン−３−イル）−２−アゼチジノン−
１−スルホナート250mgを得る。 〔α〕23 D＋32゜（ｃ＝0.56，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3480，1785，1710，
1280，1055。 NMRスペクトル（D2O，100MHz）δ：
4.00（3H，ｓ，OCH3），4.10−4.18（2H，ｍ，
COCH2 NH），4.34（2H，ｓ，ClCH2CO），5.60
（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，３−Ｈ），6.10（1H，ｄ，
Ｊ＝5Hz，４−Ｈ），7.01（1H，ｓ，チアゾー
ル５−Ｈ）。 元素分析値 C14H13N7NaO9S2・2H2Oとして 計算値（％） C28.90；H3.25；N16.85 実測値（％） C28.94；H3.18；N16.76 (4) 実施例１−(4)に準じてナトリウム（3S，4S）
−シス−３−〔２−（２−クロロアセトアミドチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド−４−（イミダゾリン−２，
４−ジオン−３−イル）−２−アゼチジノン−
１−スルホートを脱クロルアセチル基反応に付
して標記の化合物を得る。 〔α〕23 D＋25.8゜（ｃ＝0.4，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3380，1780，1690，
1250，1050。 NMRスペクトル（D2O，100MHz）δ：
4.00（3H，ｓ，OCH3），4.18（1H，ｍ，COCH2
NH），5.70（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，３−Ｈ），
6.28（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，４−Ｈ），6.94（1H，
ｓ，チアゾール５−Ｈ）。 元素分析値 C12H12N7NaO8S2・3H2Oとして 計算値（％） C27.53；H3.47；N18.73 実測値（％） C27.45；H3.37；N18.51 実施例 ８ ナトリウム（3S，4S）−３−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノ〕アセトアミド−４−（１−メチルイミ
ダゾリン−２，４−ジオン−３−イル）−２−
アゼチジノン−１−スルホナートの製造 (1) 実施例１−(1)と同様に、２−〔（3R，4R）−
トランス−（３−ベンジルオキシカルボキサミ
ド−４−クロロ−２−オキソアゼチジノン−１
−イル）−２−オキソアセテートと３−メチル
イミダゾリン−２，４−ジオンとを反応させ
（3S，4S）−シス−３−（ベンジルオキシカルボ
キサミド）−４−（１−メチルイミダゾリン−
２，４−ジオン−３−イル）−２−アゼチジノ
ンを得る。 mp 60−63℃ 〔α〕25 D−32.9゜（ｃ＝1.07，CH3OH） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3400，1780，1720，
1680。 NMRスペクトル（d6−DMSO，60MHz）
δ：3.00（3H，ｓ，Ｎ−CH3），3.80（2H，ｓ，
【式】），5.00（2H，ｓ，OCH2），5.50 （1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝10＆4.5Hz，３−Ｈ），5.80
（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，４−Ｈ），6.20（1H，
ｄ，Ｊ＝10Hz，NH），7.30（5H，ｓ，C6H5），
7.80（1H，ｓ，NH）。 (2) 実施例７−(2)と同様、（3S，4S）−シス−３
−（ベンジルオキシカルボキサミド）−４−（１
−メチルイミダゾリン−２，４−ジオン−３−
イル）−２−アゼチジノンを還元的脱保護反応
ついで２−（２−クロロアセトアミドチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
セチルクロリドとの反応に付して（3S，4S）−
シス−３−〔２−（２−クロロアセトアミドチア
ゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノ〕アセトアミド−４−（１−メチルイミダゾ
リン−２，４−ジオン−３−イル）−２−アゼ
チジノンを得る。 mp 170−172℃ 〔α〕22 D＋58.8゜（ｃ＝0.895，DMSO） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3500，1780，1720，
1680。 NMRスペクトル（d6−DMSO，60MHz）
δ：2.80（3H，ｓ，Ｎ−CH3），3.80（5H，ｓ，
OCH3＆COCH2N），4.35（2H，ｓ，
COCH2Cl），5.40（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝10Hz＆
5Hz，３−Ｈ），5.60（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，４−
Ｈ），7.33（1H，ｓ，チアゾール５−Ｈ）。 (3) 実施例７−(3)と同様に、（3S，4S）−シス−
３−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ〕ア
セトアミド−４−（１−メチルイミダゾリン−
２，４−ジオン−３−イル）−２−アゼチジノ
ンをスルホン化反応に付して、ナトリウム
（3S，4S）−シス−３−〔２−（２−クロロアセ
トアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
メトキシイミノ〕アセトアミド−４−（１−メ
チルイミダゾリン−２，４−ジオン−３−イ
ル）−２−アゼチジノン−１−スルホナートを
得る。 〔α〕22 D＋41.8゜（ｃ＝0.835，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3500，1785，1720，
1690，1290，1050。 NMRスペクトル（D2O，90MHz）δ：3.20
（3H，ｓ，NCH3），4.20（3H，ｓ，OCH3），
4.33（2H，ｓ，
【式】），4.63（2H， ｓ，ClCH2CO），6.60（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，３
−Ｈ），6.43（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，４−Ｈ），
7.63（1H，チアゾール５−Ｈ）。 (4) 実施例１−(4)と同様にナトリウム（3S，4S）
−シス−３−〔２−（２−クロロアセトアミドチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド−４−（１−メチルイミダ
ゾリン−２，４−ジオン−３−イル）−２−ア
ゼチジノン−１−スルホナートを脱クロルアセ
チル基反応に付して標記の化合物を得る。 〔α〕25 D＋55゜（ｃ＝0.915，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3450，1780，1720，
1680，1290，1250，1050。 NMRスペクトル（D2O，60MHz）δ：3.02
（3H，ｓ，NCH3），3.98（3H，ｓ，OCH3），
4.16（2H，ｓ，
【式】），5.84（1H， ｄ，Ｊ＝5Hz，３−Ｈ），6.22（1H，ｄ，Ｊ＝
5Hz，４−Ｈ），6.90（1H，ｓ，チアゾール５
−Ｈ）。 元素分析値 C13H14N7NaO8S2・2.5H2Oとし
て 計算値（％） C29.55；H3.62；N18.55 実測値（％） C29.86；H3.80；N18.59 実施例 ９ ナトリウム（3S，4R）−トランス−３−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノ〕アセトアミド−４−（１−
メチルイミダゾリン−２，４−ジオン−３−イ
ル）−２−アゼチジノン−１−スルホナートの
製造 (1) ２−（3R，4R）−トランス−４−（クロロ−
３−フタルイミド−２−オキソアゼチジン−１
−イル）−２−オキソアセテイト（特願昭56−
182148（特開昭57−108066）に記載）3gを含有
するジクロロメタン10ml溶液を−78℃に冷却、
撹拌しながらこれに３−メチルイミダゾリン−
２，４−ジオン1.5gと1M−ナトリウムメトキ
ド−メタノール8.5mlとからなる混液を滴下す
る。約10分撹拌後酢酸10mlを加え、析出した結
晶を取、水洗，乾燥すると（3S，4R）−トラ
ンス−４−（１−メチルイミダゾリン−２，４
−ジオン−３−イル）−３−フタルイミド−２
−アゼチジノン2.6gが得られる。 mp 223−225℃ 〔α〕25 D−249.2゜（ｃ＝1.065，DMSO） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3250，1800，1770，
1710。 NMRスペクトル（d6−DMSO，60MHz）
δ：2.90（3H，ｓ，NCH3），4.00（2H，ｓ，
【式】），5.80（1H，ｄ，2Hz），6.30 （1H，ｓ，2Hz），7.80（4H，ｓ，芳香族Ｈ），
8.80（1H，ｓ，NH）。 (2) （3S，4R）−トランス−４−（１−メチルイ
ミダゾリン−２，４−ジオン−３−イル）−３
−フタルイミド−２−アゼチジノン2.0gをジメ
チルホルムアミド５mlに溶解し、トリエチルア
ミン２mlとtert.−ブチルジメチルシリルクロリ
ド2.7gを加えて氷冷下で１時間撹拌する。反応
液を氷水20mlに加え、酢酸エチル100mlで抽出、
抽出液を水洗，無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（２：１）で展開し精製す
ると（3S，4S）−トランス−１−tert.−ブチル
ジメチルシリル−４−（１−メチルイミダゾリ
ン−２，４−ジオン−３−イル）−３−フタル
イミド−２−アゼチジノン2.0gを得る。 mp 100−103℃ 〔α〕25 D−188.7゜（ｃ＝1.045，CH3OH） IRスペクトルνKBr naxcm-1：2900，1780，1770，
1720。 NMRスペクトル（d6−DMSO，60MHz）
δ：0.90（3H，ｓ，CH3），0.23（3H，ｓ，
CH3），0.90（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3），2.86（3H，
ｓ，NCH3），4.00（2H，ｓ，
【式】）， 5.80（1H，ｄ，Ｊ＝2Hz），6.23（1H，ｄ，Ｊ＝
2Hz），7.80（4H，ｓ，芳香族Ｈ）。 (3) （3S，4R）−トランス−１−tert.−ブチルジ
メチルシリル−４−（１−メチルイミダゾリン
−２，４−ジオン−３−イル）−３−フタルイ
ミド−２−アゼチジノン2.0gに0.1Mメチルヒ
ドラジン−ジメトキシエタン溶液14mlを加えて
室温で１時間放置後、減圧下で濃縮する。残留
物をジクロロメタン20mlに溶解させて室温で一
晩放置し、析出した結晶を去する。液を減
圧下で濃縮、残留物をテトラヒドロフラン20ml
に溶解し、氷冷下で炭酸水素ナトリウム700mg
の水溶液20mlと２−（２−クロロアセトアミド
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノアセチルクロリド・塩酸塩1.3gを加え
て、30分間撹拌する。反応液を酢酸エチル100
mlで抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧下で
溶媒を留去する。ついで残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチルで
展開し精製すると（3S，4R）−１−tert.−ブチ
ルジメチルシリル−３−〔２−（２−クロロアセ
トアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
メトキシイミノ〕アセトアミド−４−（１−メ
チルイミダゾリン−２，４−ジオン−３−イ
ル）−２−アゼチジノン1.8gが得られる。これ
をメタノール30mlに溶解し、フツ化カリウム
150mgを加えて氷冷下で３時間かきまぜる。反
応液を減圧下で約半分量に濃縮後、水20mlと酢
酸エチル200mlを加えて、有機層を分取し、水
洗，乾燥後減圧下で濃縮すると、（3S，4R）−
トランス−３−〔２−（２−クロロアセトアミド
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノ〕アセトアミド−４−（１−メチルイミ
ダゾリン−２，４−ジオン−３−イル）−２−
アゼチジノン0.65gを得る。 mp 213−215℃ 〔α〕25 D−73.2゜（ｃ＝0.9，DMSO） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3200，1780，1710，
1680。 NMRスペクトル（d6−DMSO，60MHz）
δ：2.82（3H，ｓ，NCH3），3.80（3H，ｓ，
OCH3），4.00（2H，ｓ，COCH2N），4.30（2H，
ｓ，COCH2Cl），5.36（1H，ｄ，Ｊ＝2Hz，４
−Ｈ），5.68（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝10Hz＆2Hz，
３−Ｈ），7.30（1H，ｓ，チアゾール５−Ｈ）。 (4) 実施例７−(3)と同様に、（3S，4R）−トラン
ス−３−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ〕
アセトアミド−４−（１−メチルイミダゾリン
−２，４−ジオン−３−イル）−２−アゼチジ
ノンをスルホン化反応に付してナトリウム
（3S，4R）−トランス−３−〔２−（２−クロロ
アセトアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−
２−メトキシイミノ〕アセトアミド−４−（１
−メチルイミダゾリン−２，４−ジオン−３−
イル）−２−アゼチジノン−１−スルホナート
を得る。 〔α〕22 D−57.1゜（ｃ＝0.83，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3400，1780，1720，
1670，1280，1050。 NMRスペクトル（D2O，90MHz）δ：3.20
（3H，ｓ，Ｎ−CH3），4.23（3H，ｓ，OCH3），
4.33（2H，ｓ，
【式】），4.60（2H， ｓ，ClCH2CO），6.00（1H，ｄ，Ｊ＝2Hz，４
−Ｈ），6.20（1H，ｄ，Ｊ＝2Hz，３−Ｈ），
7.63（1H，ｓ，チアゾール５−Ｈ）。 (5) 実施例１−(4)と同様に（3S，4R）−トランス
−３−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ〕
アセトアミド−４−（１−メチルイミダゾリン
−２，４−ジオン−３−イル）−２−アゼチジ
ノン−１−スルホナートを脱クロロアセチル基
反応に付して標記の化合物を得る。 〔α〕25 D−47.3゜（ｃ＝0.965，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3450，1780，1720，
1680，1280，1050。 NMRスペクトル（D2O，100MHz）δ：
3.02（3H，ｓ，NCH3），4.00（3H，ｓ，
OCH3），4.16（2H，ｓ，
【式】），5.78 （1H，ｄ，Ｊ＝2Hz，３−Ｈ），5.98（1H，ｄ，
Ｊ＝2Hz，４−Ｈ），6.96（1H，ｓ，チアゾー
ル５−Ｈ）。 元素分析値 C13H14N7NaO8S2・2H2Oとして 計算値（％） C30.06；H3.49；N18.88 実測値（％） C30.31，H3.80；N18，63 実施例 10 ナトリウム（3S，4S）−シス−３−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノ〕アセトアミド−４−（５−メチ
ルオキサゾール−２，４−ジオン−３−イル）
−２−アゼチジノン−１−スルホナートの製造 (1) 実施例１−(1)と同様に、２−〔（3R，4R）−
トランス−（３−（ベンジルオキシカルボキサミ
ド−４−クロロ−２−オキソアゼチジノン−１
−イル）〕−２−オキソアセテートと５−メチル
オキサゾール−２，４−ジオンとを反応させ
（3S，4S）−シス−３−ベンジルオキシカルボ
キサミド−４−（５−メチルオキサゾール−２，
４−ジオン−３−イル）−２−アゼチジノンを
得る。 mp 167−170℃ 〔α〕25 D−10゜（ｃ＝0.82，DMSO） IRスペクトルνKBr naxcm-1：1830，1760，1730，
1700。 NMRスペクトル（CDCl3，60MHz）δ：
1.46（3H，ｄ，Ｊ＝7Hz，CH3），4.90（1H，
ｍ），5.00（2H，ｓ，OCH2），5.30（1H，ｄ，
ｄ，Ｊ＝4.5Hz＆10Hz，３−Ｈ），5.50（1H，
ｄ，Ｊ＝4.5Hz，４−Ｈ），6.80（1H，ｄ，Ｊ＝
10Hz，CONH），7.30（5H，ｓ，C6H5），7.90
（1H，br.，NH）。 (2) 実施例７−(2)と同様に、（3S，4S）−シス−
３−（ベンジルオキシカルボキサミド−４−（５
−メチルオキサゾール−２，４−ジオン−３−
イル）−２−アゼチノンを還元的保護反応つい
で２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセチ
ルクロリドとの反応に付して（3S，4S）−シス
−３−〔２−（２−クロロアセチルアミドチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ〕
アセトアミド−４（５−メチルオキサゾール−
２，４−ジオン−３−イル）−２−アゼチジノ
ンを得る。 mp 240−242℃ IRスペクトルνKBr naxcm-1：3250，1810，1780，
1745，1695。 NMRスペクトル（d6−DMSO，60MHz）
δ：1.40（3H，ｄ，Ｊ＝7Hz，CH3），3.80
（3H，ｓ，OCH3），4.53（2H，ｓ，
COCH2Cl），4.96（1H，ｑ，Ｊ＝7Hz，
【式】），5.40（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝ 10Hz＆5Hz，３−Ｈ），5.60（1H，ｄ，Ｊ＝
5Hz，４−Ｈ），7.36（1H，ｓ，チアゾール５
−Ｈ）。 (3) 実施例７−(3)と同様に（3S，4S）−シス−３
−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ〕アセ
トアミド−４−（５−メチルオキサゾール−２，
４−ジオン−３−イル）−２−アゼチジノンを
スルホン化反応に付してナトリウム（3S，4S）
−シス−３−〔２−（２−クロロアセトアミドチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド−４−（５−メチルオキサ
ゾール−２，４−ジオン−３−イル）−２−ア
ゼチジノン−１−スルホートを得る。 〔α〕25 D＋9.2゜（ｃ＝1.055，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3500，1790，1750，
1680，1280，1050。 (4) 実施例１−(4)と同様に、ナトリウム（3S，
4S）−シス−３−〔２−（２−クロロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキ
シイミノ〕アセトアミド−４−（５−メチルオ
キサゾール−２，４−ジオン−３−イル）−２
−アゼチジノン−１−スルホナートを脱クロロ
アセチル基反応に付してナトリウム３−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノ〕アセトアミド−４−（５−
メチルオキサゾール−２，４−ジオン−３−イ
ル）−２−アゼチジノン−１−スルホナートを
得る。 〔α〕25 D＋20.7゜（ｃ＝0.97，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3450，1810，1785，
1745，1670，1620，1280，1050。 NMRスペクトル（D2O，100MHz）δ：
1.60（3H，ｄ，Ｊ＝7.5Hz，CH3），4.00（3H，
ｓ，OCH3），5.22（1H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，
【式】），5.75（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，３− Ｈ），6.22（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，４−Ｈ），6.95
（1H，ｓ，チアゾール５−Ｈ）。 元素分析値 C13H13N6NaO9S2・2H2Oとして 計算値（％） C30.00；H3.92；N16.15 実測値（％） C30.06；H3.50；N16.00 実施例 11 ナトリウム （3S，4S）−シス−３−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）〕アセトアミド−４−スクシンイミド−２
−アゼチジノン−１−スルホナートの製造 (1) 実施例７−(2)と同様に（3S，4S）−シス−３
−（ベンジルオキシカルボキサミド−４−スク
シンイミド−２−アゼチジノンを還元脱保護反
応ついで２−（２−クロロアセトアミドチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−１−メチルエトキ
シイミノ）アセチルクロリドとの反応に付して
（3S，4S）−シス−３−〔２−（２−クロロアセ
トアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
１−メチルエトキシイミノ）〕アセトアミド−
４−スクシンイミド−２−アゼチジノンを得
る。 mp 162−165℃ 〔α〕25 D＋6.9゜（ｃ＝1.05，DMSO） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3290，1770，1710，
1680。 NMRスペクトル（d6−DMSO，60MHz）
δ：2.60（4H，ｓ，COCH2CH2CO），4.33
（2H，ｓ，COCH2Cl），4.80（2H，ｓ，
CH2COO），5.26（2H，ｓ，OCH2−），5.60−
5.80（2H，ｍ，３−Ｈ及び４−Ｈ），7.23（1H，
ｓ，チアゾール５−Ｈ），7.50−7.70及び8.00−
8.20（4H，ｍ，芳香族Ｈ）。 (2) 実施例７−(3)と同様に（3S，4R）−シス−３
−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−（１−Ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）〕アセトアミド−４−スクシンイミド−２
−アゼチジノンをスルホン化に付してナトリウ
ム（3S，4S）−シス−３−〔２−（２−クロロア
セトアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−〔１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−１−メチルエトキシイミノ〕アセトアミド〕
−４−スクシンイミド−２−アゼチジノン−１
−スルホナートを得る。 〔α〕25 D＋4.2゜（ｃ＝0.95，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3340，1780，1710，
1280，1050。 NMRスペクトル（d6−DMSO，60MHz）
δ：1.53（6H，ｓ，
【式】），2.60 （4H，ｓ，COCH2CH2CO），3.20（3H，ｓ，
OCH3），4.33（2H，ｓ，
【式】），5.30 （2H，ｓ，OCH2），5.60（1H，ｄ，ｄ，，Ｊ＝
10Hz及び5Hz），5.90（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz），
7.33（1H，ｓ，チアゾール５−Ｈ）。 (3) ナトリウム（3S，4S）−シス−３−〔２−（２
−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）〕ア
セトアミド−４−スクシンイミド−２−アゼチ
ジノン−１−スルホナートを実施例１−(4)と同
様に脱クロロアセチル化ついで還元脱保護に付
してナトリウム（3S，4S）−シス−３−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）〕アセトアミド−４−スクシンイミド−２
−アゼチジノン−１−スルホナートを得る。 〔α〕25 D−1.1゜（ｃ＝0.86，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3400，1780，1705，
1670，1280，1050。 NMRスペクトル（D2O，60MHz）δ：1.50
（6H，ｓ，CH3×２），2.80（4H，ｓ，
COCH2CH2CO），5.94（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，３
−Ｈ），6.25（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，４−Ｈ），
6.90（1H，ｓ，チアゾール５−Ｈ）。 元素分析値 C16H17N6NaO10S2・4H2Oとして 計算値（％） C31.37；H4.11；N13.72 実測値（％） C31.47；H4.14；N13.46 実施例 12 ナトリウム （3S，4S）−シス−３−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
（１−カルボキシメトキシイミノ）〕アセトアミ
ド−４−スクシンイミド−２−アゼチジノン−
１−スルホナートの製造 (1) 実施例７−(2)と同様に（3S，4S）−シス−３
−ベンジルオキシカルボキサミド−４−スクシ
ンイミド−２−アゼチジノンを還元的脱保護反
応ついで２−（２−クロロアセトアミドチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルメトキシイミノ）アセチ
ルクロリドとの反応に付して（3S，4S）−シス
−３−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルメトキシイミノ〕アセトア
ミド−４−スクシンイミド−２−アゼチジノン
を得る。 mp 275−277℃ 〔α〕25 D＋25.2゜（ｃ＝0.93，DMSO） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3270，1765，1710，
1680。 NMRスペクトル（d6−DMSO，60MHz）
δ：1.50（6H，ｓ，CH3×２），2.56（4H，ｓ，
COCH2CH2CO），4.30（3H，ｓ，COCH2Cl），
5.26（2H，ｓ，OCH2），5.60−5.80（2H，ｍ，
３−Ｈ，４−Ｈ），7.50−7.70および8.00−8.20
（4H，ｍ，芳香族−Ｈ）。 (2) 実施例７−(3)と同様に（3S，4S）−シス−３
−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルメトキシ〕アセトアミド−４−
スクシンイミド−２−アゼチジノンをスルホン
化に付してナトリウム（3S，4S）−シス−３−
〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４
−イル）−（Ｚ）−２−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルメトキシイミノ〕アセトアミド−
４−スクシンイミド−２−アゼチジノン−１−
スルホナートを得る。 〔α〕25 D＋9.2゜（ｃ＝0.595，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3400，1780，1710，
1680，1280，1050。 NMRスペクトル（d6−DMSO，60MHz）
δ：2.60（4H，ｓ，COCH2CH2CO），3.20
（3H，ｓ，OCH3），4.30（2H，ｓ，−
COCH2Cl），4.80（2H，ｓ，−CH2COO），5.36
（2H，ｓ，OCH2−），5.53（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝
10Hz及び5Hz，３−Ｈ），5.83（1H，ｄ，Ｊ＝
5Hz，４−Ｈ），7.36（1H，ｓ，チアゾール５
−Ｈ），7.50−7.70および8.03−8.20（4H，ｍ，
芳香族Ｈ）。 (3) ナトリウム（3S，4S）−シス−３−〔２−（２
−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）メトキシイミノ〕アセトアミド−４−
スクシンイミド−２−アゼチジノン−１−スル
ホナートを実施例１−(4)と同様に脱クロロアセ
チル化ついで還元的脱保護に付してナトリウム
（3S，4S）−シス−３−〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−カルボキシメ
トキシイミノ〕アセトアミド−４−スクシンイ
ミド−２−アゼチジノン−１−スルホナートを
得る。 〔α〕25 D＋18.9゜（ｃ＝0.98，H2O） IRスペクトルνKBr naxcm-1：3400，1780，1710，
1680，1280，1050。 NMRスペクトル（D2O，100MHz）δ：
2.86（4H，ｓ，COCH2CH2CO），4.58（2H，
ｓ，OCH2），5.82（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，３−
Ｈ），6.26（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz，４−Ｈ），6.98
（1H，ｓ，チアゾール５−Ｈ）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1はβ−ラクタム抗生物質に通常用い
    られるアシル基でアシル化されまたは保護されて
    いてもよいアミノ基を、R2は式 【式】又は【式】 で示される５または６員環基で、弧状部はさらに
    窒素原子、硫黄原子、酸素原子のいずれかを介し
    て形成されていてもよく、弧状部はベンゼン環と
    縮合していてもよく又弧状部の水素原子は、低級
    アルキル基、スルホ基またはオキソ基で置換され
    ていてもよい〕で表わされる１−スルホ−２−ア
    ゼチジノン誘導体またはその塩。 ２ 一般式 〔式中、R1はβ−ラクタム抗生物質に通常用い
    られるアシル基でアシル化されまたは保護されて
    いてもよいアミノ基を、R2は式 【式】又は【式】 で示される５または６員環基で、弧状部はさらに
    窒素原子、硫黄原子、酸素原子のいずれかを介し
    て形成されていてもよく、弧状部はベンゼン環と
    縮合していてもよく又弧状部の水素原子は、低級
    アルキル基、スルホ基またはオキソ基で置換され
    ていてもよい〕で表わされる２−アゼチジノン誘
    導体またはその塩をスルホン化することを特徴と
    する一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる１−
    スルホ−２−アゼチジノン誘導体またはその塩の
    製造法。 ３ 一般式 〔式中、R2は式 【式】又は【式】 で示される５または６員環基で、弧状部はさらに
    窒素原子、硫黄原子、酸素原子のいずれかを介し
    て形成されていてもよく、弧状部はベンゼン環と
    縮合していてもよく又弧状部の水素原子は、低級
    アルキル基、スルホ基またはオキソ基で置換され
    ていてもよい〕で表わされる３−アミド−２−ア
    ゼチジノン誘導体またはその塩をアシル化するこ
    とを特徴とする一般式 〔式中、R1′はβ−ラクタム抗生物質に通常用い
    られるアシル基でアシル化されたアミノ基を、
    R2は前記と同意義を示す〕で表わされる１−ス
    ルホ−２−アゼチジノン誘導体またはその塩の製
    造法。
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