JPH11315068A - Production of 2,3,5,6-tetrafluoropyridine - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To industrially, safely and simply produce 2,3,5,6-tetrafluoropyridine in high yield by reacting a pentafluoropyridine with an alkali metal borohydride. SOLUTION: A pentafluoropyridine is reacted with an alkali metal borohydride (e.g. sodium borohydride, potassium borohydride or lithium borohydride) preferably in a solvent such as an ethereal solvent, e.g. diethyl ether at 0 deg.C to the refluxing temperature of the pentafluoropyridine, preferably at room temperature to the refluxing temperature of the pentafluoropyridine. The amount of the alkali metal borohydride is preferably 1-4 equiv., more preferably 2-3 equiv. based on 1 mol of the pentafluoropyridine used.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、２，３，５，６−
テトラフルオロピリジンの効率的な製造方法に関する。The present invention relates to 2,3,5,6-
The present invention relates to an efficient method for producing tetrafluoropyridine.

【０００２】[0002]

【従来の技術】２，３，５，６−テトラフルオロピリジ
ンは、ＷＯ９７／１１０６８号公報に記載の優れた抗菌
活性を有するピリドンカルボン系合成抗菌剤を合成する
ための出発原料となる汎用化学中間体であるが、その製
造方法については、米国特許第３，３１７，５４２号明
細書において、ペンタフルオロピリジンを原料として以
下のような方法が開示されている。第一は、ペンタフル
オロピリジンを２，３，５，６−テトラフルオロ−４−
プロペニルピリジンに導いた後、濃硝酸で処理して２，
３，５，６−テトラフルオロピリジン−４−カルボン酸
とし、さらにこれを高温に加熱して脱炭酸することによ
り２，３，５，６−テトラフルオロピリジンを得る方法
であり（総収率１７％）；第二は、ペンタフルオロピリ
ジンを２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ヒドラジ
ノピリジンに導いた後、硫酸銅で処理して２，３，５，
６−テトラフルオロピリジンを得る方法であり（総収率
４１％）；第三は、ペンタフルオロピリジンを窒素雰囲
気下、低温（−２０℃）で直接リチウムアルミニウムハ
イドライドで還元することにより２，３，５，６−テト
ラフルオロピリジンを得る方法である（クロマトグラフ
データからの収率７４％）。2. Description of the Related Art 2,3,5,6-Tetrafluoropyridine is a general-purpose chemical intermediate used as a starting material for synthesizing a pyridonecarboxylic synthetic antibacterial agent having excellent antibacterial activity described in WO 97/11068. As for the production method, US Pat. No. 3,317,542 discloses the following method using pentafluoropyridine as a raw material. The first is to convert pentafluoropyridine to 2,3,5,6-tetrafluoro-4-
After leading to propenylpyridine, treatment with concentrated nitric acid
In this method, 2,5,6-tetrafluoropyridine-4-carboxylic acid is converted to 3,5,6-tetrafluoropyridine-4-carboxylic acid, which is then heated to a high temperature and decarboxylated to obtain 2,3,5,6-tetrafluoropyridine. %); Secondly, pentafluoropyridine was converted to 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hydrazinopyridine, and then treated with copper sulfate to obtain 2,3,5,
Third is a method for obtaining 6-tetrafluoropyridine (total yield: 41%); the third method is to directly reduce pentafluoropyridine with lithium aluminum hydride at a low temperature (−20 ° C.) under a nitrogen atmosphere to obtain 2,3, This is a method for obtaining 5,6-tetrafluoropyridine (yield from chromatographic data: 74%).

【０００３】上記の第一及び第二の方法は、いずれも多
段階反応であり総収率も不十分であり、第三の方法は、
一段階反応であるが、発火性や空気中水分との反応性が
あるリチウムアルミニウムハイドライドを還元剤として
用いるため、窒素などの不活性ガス下での低温の反応及
び後処理工程を要する上に、反応が完結しづらく低沸点
の原料ペンタフルオロピリジン（沸点、８３〜８５℃）
との精留による分離を必要とするなどの問題があった。The above first and second methods are both multi-step reactions and the total yield is insufficient.
Although it is a one-step reaction, it uses a low-temperature reaction and a post-treatment step under an inert gas such as nitrogen in order to use lithium aluminum hydride, which has ignitability and reactivity with moisture in the air, as a reducing agent. Low boiling pentafluoropyridine (boiling point, 83-85 ° C), which is difficult to complete
There was a problem that separation by rectification was required.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、従来技術が有していた多段階反応、低収率、取り扱
いに特殊な操作を要する還元剤の使用などの問題点を解
決し、工業的に安全で簡便かつ高収率な２，３，５，６
−テトラフルオロピリジンの合成法を提供することにあ
る。SUMMARY OF THE INVENTION Accordingly, an object of the present invention is to solve the problems of the prior art, such as the multistage reaction, low yield, and the use of a reducing agent which requires special handling for handling. 2,3,5,6 which are industrially safe, simple and high yield
-To provide a method for synthesizing tetrafluoropyridine.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み、ペンタフルオロピリジンを水素化する方法に
より、工業的に安全で簡便に２，３，５，６−テトラフ
ルオロピリジンを製造する方法を得るべく種々検討した
結果、驚くべきことに、リチウムアルミニウムハイドラ
イドよりも反応性の低いとされているアルカリ金属ボロ
ハイドライドを用いた場合に反応が極めて速やかに進行
し、出発物質であるペンタフルオロピリジンを残存させ
ることなく、高収率で２，３，５，６−テトラフルオロ
ピリジンが得られることを見い出し、本発明を完成し
た。Means for Solving the Problems In view of such circumstances, the present inventors industrially and safely produce 2,3,5,6-tetrafluoropyridine by a method of hydrogenating pentafluoropyridine. Surprisingly, as a result of various investigations to obtain a method for performing the reaction, the reaction proceeds extremely quickly when an alkali metal borohydride, which is considered to be less reactive than lithium aluminum hydride, progresses, and the starting material penta The present inventors have found that 2,3,5,6-tetrafluoropyridine can be obtained in high yield without leaving fluoropyridine, thereby completing the present invention.

【０００６】即ち、本発明は、ペンタフルオロピリジン
にアルカリ金属ボロハイドライドを反応させることを特
徴とする２，３，５，６−テトラフルオロピリジンの製
造方法に係るものである。That is, the present invention relates to a method for producing 2,3,5,6-tetrafluoropyridine, which comprises reacting pentafluoropyridine with an alkali metal borohydride.

【０００７】[0007]

【発明の実施の形態】本発明で用いられるアルカリ金属
ボロハイドライドとしては、ソジウムボロハイドライ
ド、ポッタシウムボロハイドライド、リチウムボロハイ
ドライドなどが挙げられる。これらは何れも工業的に容
易に入手でき、発火性や空気中水分との反応性が極めて
低く取り扱いが容易なものであるが、中でもソジウムボ
ロハイドライドが特に好ましい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Examples of the alkali metal borohydride used in the present invention include sodium borohydride, potassium borohydride, lithium borohydride and the like. All of these are industrially easily available, have extremely low ignitability and reactivity with moisture in the air, and are easy to handle. Of these, sodium borohydride is particularly preferable.

【０００８】これらのアルカリ金属ボロハイドライドを
使用する場合、添加物を加えて反応性を制御する手法は
広く行われており、本発明においてもこうした添加物を
用いることが可能である。添加物の一例としては、塩化
亜鉛、塩化すずや塩化ニッケルなどの金属塩、ピリジ
ン、ブタンチオール、酢酸、イソプロピルアルコールな
どの有機化合物、テトラオクチルアンモニウム塩、トリ
ブチルヘキサデシルホスホニウム塩やクラウンエーテル
などの相間移動触媒、アルミナやアンバーライトなどの
担体などが挙げられるが、その他にも多様な添加物が知
られており、例えばリエージェントオブオーガニックシ
ンゼシス第１巻（ウィリーインターサイエンス社発行）
に記載されている添加物も反応に障害を与えない範囲で
使用可能である。これらの添加物の中には、添加により
アルカリ金属ボロハイドライドとは別の反応種と認識さ
れる反応種を生成するものが存在する。例えば、ソジウ
ムボロハイドライドへの塩化亜鉛の添加は、ジンクボロ
ハイドライドを生成し、また、トリフルオロ酢酸の添加
はソジウムトリフルオロアセトキシボロハイドライドを
生成するが、本発明はこれらの添加物との反応によって
生成した反応種の使用を当然ながら包含するものであ
る。[0008] When these alkali metal borohydrides are used, techniques for controlling the reactivity by adding additives are widely used, and such additives can be used in the present invention. Examples of additives include metal salts such as zinc chloride, tin chloride and nickel chloride, organic compounds such as pyridine, butanethiol, acetic acid and isopropyl alcohol, phase transfer such as tetraoctylammonium salt, tributylhexadecylphosphonium salt and crown ether. Examples include catalysts, carriers such as alumina and amberlite, and other various additives are known. For example, Reagent of Organic Synthesis Volume 1 (published by Willy Interscience)
The additives described in (1) can also be used as long as they do not hinder the reaction. Some of these additives produce a reactive species that is recognized as a different reactive species from the alkali metal borohydride when added. For example, the addition of zinc chloride to sodium borohydride produces zinc borohydride, and the addition of trifluoroacetic acid produces sodium trifluoroacetoxyborohydride, but the present invention relates to these additives. It naturally includes the use of the reactive species generated by the reaction.

【０００９】使用するアルカリ金属ボロハイドライドの
量としては、使用するペンタフルオロピリジン１モルに
対して、１当量〜４当量が好ましく、更に２〜３当量が
より好ましい。The amount of the alkali metal borohydride used is preferably 1 to 4 equivalents, more preferably 2 to 3 equivalents, per 1 mol of pentafluoropyridine used.

【００１０】本発明を行うには溶媒を用いるのが好まし
く、当該溶媒としては、原料であるペンタフルオロピリ
ジンおよびアルカリ金属ボロハイドライドとの間で不都
合な副反応を起こさないものであればいかなる溶媒を用
いてもよいが、エーテル系溶媒、例えば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメ
トキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジ
エチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエー
テルなどが好ましい。It is preferable to use a solvent for carrying out the present invention, and any solvent may be used as long as it does not cause an undesired side reaction between the starting materials pentafluoropyridine and the alkali metal borohydride. Although it may be used, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, and triethylene glycol dimethyl ether are preferred.

【００１１】一般に反応温度は、０℃〜ペンタフルオロ
ピリジンの還流温度でよく、好ましくは、室温〜ペンタ
フルオロピリジンの還流温度である。In general, the reaction temperature may be from 0 ° C. to the reflux temperature of pentafluoropyridine, preferably from room temperature to the reflux temperature of pentafluoropyridine.

【００１２】反応終了後、反応液から直接蒸留する、
不溶物を濾過などの方法で除去し、濾液を直接蒸留す
る、水を加えて分液した後蒸留する等、適当な方法で
目的物である２，３，５，６−テトラフルオロピリジン
を得ることができる。After completion of the reaction, the reaction solution is directly distilled.
The insoluble matter is removed by a method such as filtration, and the filtrate is directly distilled, or water is added thereto to carry out liquid separation and then distilled to obtain 2,3,5,6-tetrafluoropyridine as a target substance by an appropriate method. be able to.

【００１３】また、本反応はきわめて選択性が高く不純
物の含有量も少ないため、場合によっては、反応終了後
の２，３，５，６−テトラフルオロピリジンを含有する
濾液を直接引き続き所望の反応に用いることも可能であ
る。Further, the reaction is very selective and has a low impurity content. In some cases, the filtrate containing 2,3,5,6-tetrafluoropyridine after completion of the reaction is directly subjected to the desired reaction. Can also be used.

【００１４】[0014]

【実施例】次に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定さ
れるものではない。Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples and reference examples, but the present invention is not limited to these examples.

【００１５】実施例１ ペンタフルオロピリジン１６．９ｇ（０．１モル）を、
２．６５ｇ（０．０７モル、２．８当量）のソジウムボ
ロハイドライドとともに水浴上で攪拌している中に、ジ
エチレングリコールジメチルエーテル４ｍｌを少量ずつ
加えた。水浴上で１８時間攪拌後、５０〜６０℃で２０
時間攪拌した。反応液をそのまま蒸留し、１０２〜１０
３℃（文献値１０２℃）の留分として、１１．０５ｇ
（収率７３％）の２，３，５，６−テトラフルオロピリ
ジンを無色の液体として得た。Example 1 16.9 g (0.1 mol) of pentafluoropyridine was
While stirring on a water bath with 2.65 g (0.07 mol, 2.8 eq) of sodium borohydride, 4 ml of diethylene glycol dimethyl ether was added little by little. After stirring on a water bath for 18 hours,
Stirred for hours. The reaction solution is distilled as it is,
11.05 g as a fraction at 3 ° C (literature value 102 ° C)
(Yield 73%) of 2,3,5,6-tetrafluoropyridine was obtained as a colorless liquid.

【００１６】実施例２ ペンタフルオロピリジン１６．９ｇ（０．１モル）を、
３．１ｇ（０．０８４モル、３．４当量）のソジウムボ
ロハイドライドとともに水浴上で攪拌している中に、ジ
エチレングリコールジメチルエーテル３ｍｌを少量ずつ
加えた。発熱がおさまった後、６０℃で５時間攪拌し
た。冷却後不溶物を濾別、約５ｍｌのジエチレングリコ
ールジメチルエーテルで濾過物を洗浄した。濾・洗液を
あわせて分留した。１０２〜１０４℃の留分として、
８．８ｇ（収率５８％）の２，３，５，６−テトラフル
オロピリジンを無色の液体として得た。Example 2 16.9 g (0.1 mol) of pentafluoropyridine was
While stirring on a water bath with 3.1 g (0.084 mol, 3.4 equivalents) of sodium borohydride, 3 ml of diethylene glycol dimethyl ether was added little by little. After the exotherm subsided, the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours. After cooling, insoluble materials were separated by filtration, and the filtrate was washed with about 5 ml of diethylene glycol dimethyl ether. The filtrate and washing solution were combined and fractionated. As a fraction at 102-104 ° C,
8.8 g (58% yield) of 2,3,5,6-tetrafluoropyridine was obtained as a colorless liquid.

【００１７】実施例３ ペンタフルオロピリジン５５．５ｇ（０．３３モル）
を、９．０ｇ（０．２４モル、３．０当量）のソジウム
ボロハイドライド、０．７ｇのベンジルトリエチルアン
モニウムクロリドとともに１００ｍｌジエチルエーテル
と１２０ｍｌのテトラヒドロフランの混液に加え、５０
℃で３０時間撹拌した。冷却後不溶物を濾別し、分留
し、４２．８ｇ（収率８６％）の２，３，５，６−テト
ラフルオロピリジンを無色の液体として得た。Example 3 55.5 g (0.33 mol) of pentafluoropyridine
Was added to a mixture of 100 ml of diethyl ether and 120 ml of tetrahydrofuran together with 9.0 g (0.24 mol, 3.0 equivalents) of sodium borohydride and 0.7 g of benzyltriethylammonium chloride.
Stirred at C for 30 hours. After cooling, insolubles were separated by filtration and fractionated to obtain 42.8 g (yield 86%) of 2,3,5,6-tetrafluoropyridine as a colorless liquid.

【００１８】実施例４ ペンタフルオロピリジン３４ｇ（０．２モル）を、６．
０ｇ（０．１６モル、３．２当量）のソジウムボロハイ
ドライドとともに６０ｍｌのテトラヒドロフランに加
え、水浴上で２０時間、ついで６０℃で５時間撹拌し
た。冷却後、不溶物を濾別し、６０ｍｌのテトラヒドロ
フランで洗浄し目的とする２，３，５，６−テトラフル
オロピリジンを含有する濾液を得た。Example 4 34 g (0.2 mol) of pentafluoropyridine was added to 6.
It was added to 60 ml of tetrahydrofuran together with 0 g (0.16 mol, 3.2 equivalents) of sodium borohydride, and the mixture was stirred on a water bath for 20 hours and then at 60 ° C. for 5 hours. After cooling, the insolubles were filtered off and washed with 60 ml of tetrahydrofuran to obtain the desired filtrate containing 2,3,5,6-tetrafluoropyridine.

【００１９】この濾液に、２６．８ｇのベンジルアミン
と２４．０ｇのトリエチルアミンを加えて、室温で１６
時間、ついで６０℃で７時間撹拌した。減圧下に濃縮
し、残渣に５０ｍｌの酢酸エチル、５０ｍｌのｎ−ヘキ
サンを加え、２００ｍｌの蒸留水で１回、５０ｍｌの１
０％クエン酸水溶液で２回、５０ｍｌの１０％炭酸ナト
リウム水溶液で１回、５０ｍｌの蒸留水で１回洗浄し
た。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥ご減圧下に濃
縮した。結晶性残渣として、３４．４ｇ（収率７２％）
の２−ベンジルアミノ−３，５，６−トリフルオロピリ
ジンを得た。To the filtrate, 26.8 g of benzylamine and 24.0 g of triethylamine were added, and the mixture was added at room temperature for 16 hours.
The mixture was stirred at 60 ° C. for 7 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, and 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of n-hexane were added to the residue.
Washed twice with 0% citric acid aqueous solution, once with 50 ml of 10% aqueous sodium carbonate solution, and once with 50 ml of distilled water. The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 34.4 g (yield 72%) as a crystalline residue
Of 2-benzylamino-3,5,6-trifluoropyridine.

【００２０】¹H-NMR(CDCl₃)δ；4.58(d,J=6Hz,2H),4.81
(brs,1H),7.23(m,1H),7.35(m,5H) ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ; 4.58 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.81
(brs, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.35 (m, 5H)

【００２１】この工程において、最初の還元反応におい
て原料であるペンタフルオロピリジンが残留していれ
ば、このもののベンジルアミンに対する反応性は、目的
生成物の２，３，５，６−テトラフルオロピリジンのベ
ンジルアミンに対する反応性に比して格段に高いので、
最終生成物である２−ベンジルアミノ−３，５，６−ト
リフルオロピリジンに、４−ベンジルアミノ−２，３，
５，６−テトラフルオロピリジンが混入するが、ＴＬＣ
（メルク社製、シリカゲル６０Ｆ２５４ガラスプレー
ト、展開溶媒：クロロホルム・ｎ−ヘキサンの等容量混
液、２−ベンジルアミノ−３，５，６−トリフルオロピ
リジンのＲｆ値＝０．６、４−ベンジルアミノ−２，
３，５，６−テトラフルオロピリジンのＲｆ値＝０．
５）での分析において、上記生成物中の２−ベンジルア
ミノ−３，５，６−トリフルオロピリジンは検出限界
（１％）以下であった。In this step, if pentafluoropyridine as a raw material remains in the first reduction reaction, the reactivity of the pentafluoropyridine with benzylamine is determined by the reaction of 2,3,5,6-tetrafluoropyridine as the target product. As it is much higher than the reactivity to benzylamine,
2-benzylamino-3,5,6-trifluoropyridine, which is the final product, is added to 4-benzylamino-2,3,
5,6-tetrafluoropyridine is mixed, but TLC
(Merck, silica gel 60F254 glass plate, developing solvent: mixed solution of equal volumes of chloroform and n-hexane, Rf value of 2-benzylamino-3,5,6-trifluoropyridine = 0.6, 4-benzylamino- 2,
Rf value of 3,5,6-tetrafluoropyridine = 0.
In the analysis in 5), 2-benzylamino-3,5,6-trifluoropyridine in the above product was below the detection limit (1%).

【００２２】実施例５ ソジウムボロハイドライド１．５ｇ（４０ミリモル）
を、６ｍｌのジエチレングリコールジメチルエーテルに
攪拌しながら加えた。上部に８．５ｇのペンタフルオロ
ピリジンを入れた側管付き滴下ロートをセットした。こ
れから１０滴を滴下すると直ちに反応し、発熱・発泡が
観測された。室温近くに戻し、ペンタフルオロピリジン
１０滴を滴下し反応を確認するサイクルを繰り返した。
最終的な滴下においても反応はきわめて速やかに進行し
発熱がみられた。一晩室温で攪拌した後、１０ｍｌの蒸
留水を滴下した。２ｍｌの濃塩酸を少量ずつ加え不溶物
を溶解した。分液し、有機層（下層）を分離し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後に蒸留し、６．１ｇ（収率８０
％）の２，３，５，６−テトラフルオロピリジンを無色
の液体として得た。Example 5 1.5 g (40 mmol) of sodium borohydride
Was added to 6 ml of diethylene glycol dimethyl ether with stirring. A dropping funnel with a side tube containing 8.5 g of pentafluoropyridine was set on the upper part. As soon as 10 drops were added, the reaction immediately occurred, and heat generation and foaming were observed. The temperature was returned to near room temperature, and a cycle of confirming the reaction by adding 10 drops of pentafluoropyridine was repeated.
Even in the final dropping, the reaction proceeded very quickly and exotherm was observed. After stirring overnight at room temperature, 10 ml of distilled water was added dropwise. 2 ml of concentrated hydrochloric acid was added little by little to dissolve insolubles. The organic layer (lower layer) was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and distilled to obtain 6.1 g (yield: 80%).
%) Of 2,3,5,6-tetrafluoropyridine as a colorless liquid.

【００２３】[0023]

【発明の効果】本発明によれば、ペンタフルオロピリジ
ンから一段階で収率良く２，３，５，６−テトラフルオ
ロピリジンを合成することができる。また、実施例４で
示したように、原料であるペンタフルオロピリジンを残
存させることなく２，３，５，６−テトラフルオロピリ
ジンを合成することができるため、リチウムアルミニウ
ムハイドライドを還元剤として用いた場合に必要であっ
た原料化合物との精留による分離操作が必要でなくな
る。更に、反応に際し、還元剤として反応性が極めて低
く取り扱いが容易なアルカリ金属ボロハイドライドを用
いるため、後処理工程が極めて簡便であるという特徴を
有する。従って、本発明の方法は、２，３，５，６−テ
トラフルオロピリジンの工業的製造に適し、合成抗菌剤
の安定的供給に役立つものである。According to the present invention, 2,3,5,6-tetrafluoropyridine can be synthesized from pentafluoropyridine in one step with high yield. Further, as shown in Example 4, since 2,3,5,6-tetrafluoropyridine can be synthesized without leaving pentafluoropyridine as a raw material, lithium aluminum hydride was used as a reducing agent. In such a case, the separation operation by rectification with the raw material compound, which is necessary in the case, is not required. Furthermore, in the reaction, since an alkali metal borohydride which has extremely low reactivity and is easy to handle is used as a reducing agent, the post-treatment process is very simple. Therefore, the method of the present invention is suitable for industrial production of 2,3,5,6-tetrafluoropyridine and is useful for a stable supply of synthetic antibacterial agents.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 ペンタフルオロピリジンにアルカリ金属
ボロハイドライドを反応させることを特徴とする２，
３，５，６−テトラフルオロピリジンの製造方法。1. A method comprising reacting pentafluoropyridine with an alkali metal borohydride.
A method for producing 3,5,6-tetrafluoropyridine. 【請求項２】 アルカリ金属ボロハイドライドが、ソジ
ウムボロハイドライドである請求項１記載の製造方法。2. The method according to claim 1, wherein the alkali metal borohydride is sodium borohydride.