JPH1129468A - Protease inhibitor - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a protease inhibitor useful for improvement and prevention of skin diseases such as contact dermatitis, roughened skin and dry skin and also as a hemostatic agent by including oleanolic acid or its salt as an effective ingredient. SOLUTION: This protease inhibitor is obtained by formulating oleanolic acid or its salt as an active ingredient. The formulation amount of oleanolic acid or its salt is 0.005-20.0 wt.%. The protease inhibitor exhibits inhibiting activity, especially to serine protease. For example, the inhibitor, as necessary, can properly be formulated with a beautifying and whitening agent, a humectant, an antioxidant, an oily ingredient, an ultraviolet absorber, etc. The protease inhibitor can be applied to e.g. ointment, cream, milk lotion, lotion, pack, bathing agents, etc.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明はプロテアーゼ阻害剤
に関し、さらに詳しくは、患部においてプロテアーゼの
活性変化が認められる接触性皮膚炎、乾癬、尋常性天疱
瘡、先天性水疱瘡等の種々の皮膚疾患の他、乾燥や洗浄
剤等によって惹起される肌荒れ、荒れ性の改善・予防、
および止血剤としても利用可能なセリンプロテアーゼ阻
害活性を有するプロテアーゼ阻害剤に関する。[0001] The present invention relates to a protease inhibitor, and more particularly, to a variety of skin diseases such as contact dermatitis, psoriasis, pemphigus vulgaris, and congenital chicken pox, in which a change in protease activity is observed in an affected area. In addition, skin roughness caused by drying and cleaning agents, improvement and prevention of roughness,
And a protease inhibitor having a serine protease inhibitory activity that can also be used as a hemostatic agent.

【０００２】[0002]

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従来
より、皮膚疾患や肌荒れに対して改善・予防効果を有す
るものとして種々の治療薬、皮膚外用剤、化粧料等が知
られている。これら従来の薬剤や化粧料等における有効
成分としては、抗炎症作用を有する、あるいは保湿効果
の高いアミノ酸や、多糖、脂質、抽出エキス等が皮膚の
炎症や角質層の水分の消失を防ぐ能力に優れているため
に用いられてきた。しかしながらいずれにおいてもその
肌荒れ改善・予防効果は必ずしもすべての事例において
十分であるとは限らず、疾患の原因に応じてより優れた
薬効剤の開発が期待されていた。2. Description of the Related Art Conventionally, various therapeutic agents, external preparations for skin, cosmetics, etc. have been known as having an effect of improving and preventing skin diseases and rough skin. As active ingredients in these conventional drugs and cosmetics, amino acids, polysaccharides, lipids, and extracts that have an anti-inflammatory effect or have a high moisturizing effect have the ability to prevent skin inflammation and loss of water in the stratum corneum. It has been used for excellence. However, in any case, the effect of improving and preventing skin roughness is not always sufficient in all cases, and development of a superior medicinal agent according to the cause of the disease has been expected.

【０００３】一方、近年種々の皮膚疾患の病像形成には
プロテアーゼが関与していることが明らかにされつつあ
る。例えば炎症性異常角化性疾患の代表である乾癬で
は、その患部表皮において高いプラスミノーゲンアクチ
ベーター（Plasminiogen activator:ＰＡ）活性が認め
られている。ＰＡはセリンプロテアーゼの一つである
が、Ｈａｕｓｔｅｉｎは、乾癬表皮の特に錯角化部位に
強いＰＡ活性が存在することを報告し（Arch.Klin.Exp.
Dermatol;234,1969）、ＦｒａｋｉとＨｏｐｓｕ−Ｈａ
ｖｕは、乾癬鱗屑から高濃度の塩溶液を用いてＰＡを抽
出した(Arch.Dermatol.Res;256,1976)。また、尋常性天
疱瘡においては、表皮細胞内で多量に合成されたＰＡ
が、細胞外に存在するプラスミノーゲン（plasminoge
n）をプラスミン（plasmin）に転換し、これが細胞間結
合物質を消化することにより細胞間に組織液が貯留して
表皮内水疱が形成されることが、インビトロ（in vitr
o）の実験系において明らかにされている(Morioka S. e
t al: J.Invest.Dermatol; 76, 1981)。On the other hand, in recent years, it has been revealed that proteases are involved in the formation of various disease images of skin diseases. For example, in psoriasis, which is a representative of inflammatory dyskeratosis, high plasminogen activator (PA) activity is observed in the affected epidermis. While PA is one of the serine proteases, Haustein reports that strong PA activity is present, especially at the parakeratotic site of psoriatic epidermis (Arch. Klin. Exp.
Dermatol; 234, 1969), Fraki and Hopsu-Ha
vu extracted PA from psoriasis scales using a highly concentrated salt solution (Arch. Dermatol. Res; 256, 1976). In pemphigus vulgaris, PA synthesized in large amounts in epidermal cells
Is extracellular plasminogen
n) is converted to plasmin, which digests intercellular binding substances, causing tissue fluid to accumulate between cells and form intraepidermal blisters.
o) in the experimental system (Morioka S. e
tal: J. Invest. Dermatol; 76, 1981).

【０００４】またプロテアーゼは、角質層形成など表皮
の正常な角化過程においても重要な役割を果たしている
と考えられており(Ogawa H.,Yoshiike T.:Int.J.Dermat
ol;23,1984)、肌改善あるいは皮膚疾患の治療薬とし
て、プロテアーゼ阻害剤を用いる試みがなされるように
なってきている。[0004] Proteases are also considered to play an important role in normal keratinization of the epidermis such as stratum corneum formation (Ogawa H., Yoshiike T .: Int. J. Dermat).
ol; 23, 1984), and attempts have been made to use protease inhibitors as skin remedy or therapeutic agents for skin diseases.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】上述のような現況に鑑
み、本発明者らはプロテアーゼに起因する種々の皮膚疾
患、肌荒れ、荒れ性等の改善・予防に有効なプロテアー
ゼ阻害物質を得るべく、広く種々の物質についてプロテ
アーゼ阻害活性を調べた結果、オレアノール酸（oleano
lic acid）がプロテアーゼ阻害活性を有していることを
見い出し、これに基づき本発明を完成するに至った。DISCLOSURE OF THE INVENTION In view of the above situation, the present inventors have been working to obtain a protease inhibitor which is effective in improving and preventing various skin diseases, rough skin, and rough skin caused by protease. As a result of examining the protease inhibitory activity of various substances, oleanolic acid (oleanoic acid)
lic acid) was found to have protease inhibitory activity, based on which the present invention was completed.

【０００６】すなわち本発明は、オレアノール酸（olea
nolic acid）またはその塩を有効成分とすることを特徴
とするプロテアーゼ阻害剤である。That is, the present invention relates to oleanolic acid (olea
A protease inhibitor characterized by using nolic acid) or a salt thereof as an active ingredient.

【０００７】オレアノール酸（oleanolic acid）に関連
する従来技術としては、女貞子から抽出される成分とし
て養毛化粧料に応用したもの（特開平５−２８６８３５
号公報）、モクセイ科の中国原産のレンギョウ、シナレ
ンギョウまたは朝鮮半島原産のチョウセンレンギョウの
果実から抽出される成分として養毛料に応用したもの
（特開平６−１６５２５号公報）、トチバニンジンの組
織培養物からサポニンのアグリコンとして養毛剤に用い
たもの（特開平４−２９０８１１号公報）、ネズミモチ
および／またはタラノキの低級アルコールによる抽出操
作を行い、抽出液を濃縮後加水分解して得られる製造方
法（特開平４−２６６５０号公報）、創傷治療剤の有効
成分としての記載（特開平４−２６６２３号公報）、皮
膚上皮細胞のガン化を予防するのに有用な安全性の高い
外用剤としての応用（特開平２−１７１２１号公報）、
レダクターゼ活性の阻害による優れた養毛効果（特開昭
６２−９３２１５号公報）、光老化防止剤としての応用
（特開平８−１６５２３１号公報）等がある。さらには
口腔用組成物としても知られており、抗う蝕性効果を有
すること（特開平１−２９０６１９号公報）、フッ素化
合物および／またはデキストラナーゼと共に配合し、高
価なオレアノール酸の含量を減少させ、歯質強化作用、
歯垢形成阻害作用及び分解作用等を付加したう触予防口
腔用組成物（特開昭６１−２３３６０９号公報）、スト
レプトコッカスミュウタンス（S.Mutans）に対し特異的
抗菌作用を示し、う蝕予防用に有効であること（特開昭
６１−３６２１３号公報）等が知られている。しかしな
がら、オレアノール酸（oleanolic acid）類のプロテア
ーゼ阻害作用に関する報告はこれまでになく、今回はじ
めて見い出されたものである。[0007] As a prior art related to oleanolic acid, there is a technique applied to a hair growth cosmetic as a component extracted from Mesadako (Japanese Patent Laid-Open No. 5-286835).
Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-16525), a tissue extract of a ginseng, which is applied as a component extracted from the fruits of Forsythia, Chinese Forsythia or Chinese Forsythia native to the Chinese Peninsula of the Oleaceae family. (Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-290811), a process for extracting murine mochi and / or tara tree with a lower alcohol, concentrating the extract, and hydrolyzing the extract. JP-A-4-26650), description as an active ingredient of a wound treatment agent (JP-A-4-26623), application as a highly safe external preparation useful for preventing canceration of skin epithelial cells (particularly No. Hei 2-17121),
There are excellent hair-growth effect by inhibiting reductase activity (Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-93215), application as a photoaging inhibitor (Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-165231), and the like. Furthermore, it is also known as a composition for the oral cavity and has an anticariogenic effect (Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-290619), and is mixed with a fluorine compound and / or dextranase to reduce the content of expensive oleanolic acid. To strengthen the teeth,
An oral composition with an anti-plaque inhibitory and degrading effect (Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-233609), a specific antibacterial activity against Streptococcus mutans (S. Mutans), and prevention of dental caries (Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-36213) and the like are known. However, there has been no report on the protease inhibitory action of oleanolic acids, and this has been found for the first time.

【０００８】以下、本発明について詳述する。本発明に
用いられるオレアノール酸（oleanolic acid）およびそ
の塩は公知の物質であり、テンサイにサポニンとして、
またオリーブ葉、リンゴ皮、チョウジの芽に含まれ、オ
リーブ葉等の乾燥粉末のエーテル抽出物をアルカリ加水
分解してその酸性部を再結晶させること等により得られ
る。また、市販品としては、シグマ・アルドリッチ社、
和光純薬工業株式会社、ナカライテスク株式会社等から
販売されており、容易に入手することができる。Hereinafter, the present invention will be described in detail. Oleanolic acid and its salts used in the present invention are known substances, and are used as saponins in sugar beet.
Further, it is obtained by, for example, alkali-hydrolyzing an ether extract of a dry powder of olive leaves or the like contained in olive leaves, apple peels, and buds of a clove, and recrystallizing an acidic portion thereof. In addition, as commercial products, Sigma-Aldrich,
It is commercially available from Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Nakarai Tesque Co., Ltd., and can be easily obtained.

【０００９】更に本発明のオレアノール酸（oleanolic
acid）は、所望によりナトリウム塩、カリウム塩、アン
モニウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の無機
塩、あるいはモノエタノールアミン、ジエタノールアミ
ン 、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン
等の有機塩の形で用いることもできる。Further, the oleanolic acid (oleanolic acid) of the present invention
The acid) can be used, if desired, in the form of an inorganic salt such as a sodium salt, a potassium salt, an ammonium salt, a magnesium salt or a calcium salt, or an organic salt such as monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine or dicyclohexylamine.

【００１０】本発明のプロテアーゼ阻害剤は主として外
用剤として用いられ、その場合のオレアノール酸または
その塩の配合量は、外用剤全量中乾燥物として０．００
５〜２０．０重量％、好ましくは０．０１〜１０．０重
量％である。０．００５重量％未満であると、本発明で
いう効果が十分に発揮されず、２０．０重量％を超える
と製剤化が難しいので好ましくない。また、１０．０重
量％以上配合してもさほど大きな効果の向上はみられな
い。The protease inhibitor of the present invention is mainly used as an external preparation, in which case the amount of oleanolic acid or a salt thereof is 0.000 as a dry substance in the total amount of the external preparation.
It is 5 to 20.0% by weight, preferably 0.01 to 10.0% by weight. If the amount is less than 0.005% by weight, the effects of the present invention are not sufficiently exhibited, and if the amount is more than 20.0% by weight, it is not preferable because formulation is difficult. Further, even if the content is 10.0% by weight or more, the effect is not so much improved.

【００１１】本発明において、プロテアーゼ阻害剤のプ
ロテアーゼとは、ペプチド結合の加水分解を触媒する酵
素の総称であり、このプロテアーゼはペプチダーゼおよ
びプロテイナーゼに分類される。前者はペプチド鎖のア
ミノ基末端やカルボキシル基末端の外側より、ペプチド
結合を切り離していく酵素で、後者はペプチド鎖内部の
特定の結合を切断する酵素である。後者のプロテイナー
ゼは、その活性触媒基の種類により、さらにセリン系、
システイン系、アスパラギン酸系、金属系の４つに大別
され、それぞれに特異的な阻害剤が存在している。本発
明におけるプロテアーゼ阻害剤とは、このうちの特にセ
リンプロテアーゼに対して阻害活性を示すことを特徴と
している。In the present invention, the protease of the protease inhibitor is a general term for enzymes that catalyze the hydrolysis of peptide bonds, and these proteases are classified into peptidases and proteinases. The former is an enzyme that cleaves peptide bonds from outside the amino or carboxyl terminal of the peptide chain, and the latter is an enzyme that cleaves specific bonds inside the peptide chain. The latter proteinases, depending on the type of their active catalytic groups, are further serine-based,
Cysteine type, aspartic acid type, and metal type are roughly classified into four types, and specific inhibitors exist for each type. The protease inhibitor according to the present invention is characterized in that it exhibits an inhibitory activity particularly on serine protease.

【００１２】本発明のプロテアーゼ阻害剤には、上記必
須成分以外に、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用
いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、酸化防止剤、
油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコ
ール類、粉末成分、色材、水性成分、水、各種皮膚栄養
剤等を必要に応じて適宜配合することができる。[0012] In addition to the above essential components, the protease inhibitor of the present invention contains components commonly used in external preparations for skin such as cosmetics and pharmaceuticals, for example, whitening agents, moisturizing agents, antioxidants,
An oil component, an ultraviolet absorber, a surfactant, a thickener, an alcohol, a powder component, a coloring material, an aqueous component, water, various skin nutrition agents, and the like can be appropriately compounded as needed.

【００１３】その他、エデト酸二ナトリウム、エデト酸
三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリ
ウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖
剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム
酸およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、カリ
ンの果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロー
ル、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等
の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウ
ム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸
等の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、
ショ糖、トレハロース等の糖類なども適宜配合すること
ができる。In addition, sequestering agents such as disodium edetate, trisodium edetate, sodium citrate, sodium polyphosphate, sodium metaphosphate, gluconic acid, caffeine, tannin, verapamil, tranexamic acid and derivatives thereof, and licorice extract Products, glabridine, hot water extract of karin fruit, various crude drugs, drugs such as tocopherol acetate, glycyrrhizic acid and derivatives or salts thereof, vitamin C, magnesium ascorbate phosphate, ascorbic acid glucoside, arbutin, kojic acid and the like Whitening agent, glucose, fructose, mannose,
Sugars such as sucrose and trehalose can also be appropriately blended.

【００１４】本発明のプロテアーゼ阻害剤は、例えば軟
膏、クリーム、乳液、ローション、パック、浴用剤等、
従来皮膚外用剤に用いるものであればいずれの形で適用
することもでき、剤型は特に問わない。The protease inhibitors of the present invention include, for example, ointments, creams, emulsions, lotions, packs, bath preparations, etc.
It can be applied in any form as long as it is conventionally used for an external preparation for skin, and the dosage form is not particularly limited.

【００１５】[0015]

【実施例】以下に実施例によって本発明をさらに詳細に
説明する。なお、本発明はこれにより限定されるもので
はない。配合量は重量％である。実施例に先立ち、本発
明のオレアノール酸のプロテアーゼ阻害活性に関する試
験方法およびその結果について説明する。代表的な２種
類のセリンプロテアーゼとして、プラスミンとトリプシ
ンに対する阻害活性を評価した。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples. Note that the present invention is not limited to this. The compounding amount is% by weight. Prior to the examples, the test method for the protease inhibitory activity of oleanolic acid of the present invention and the results thereof will be described. The inhibitory activity on plasmin and trypsin was evaluated as two representative serine proteases.

【００１６】１．試料の調製 和光純薬工業株式会社のオレアノール酸（oleanolic ac
id）をエタノールに１％溶かし、この溶液を希釈して濃
度を調整し、これを用いて以下の実験を行った。1. Sample preparation Wako Pure Chemical Industries, Ltd.'s oleanolic acid
id) was dissolved in ethanol at 1%, the solution was diluted to adjust the concentration, and the following experiment was performed using the solution.

【００１７】２．プラスミン阻害活性の測定 フィブリン平板法にて阻害率（％）を求めた。すなわち
Ａｓｔｒｕｐら（Arch.Biochem.;40,346,1952）の方法
にならいフィブリン平板を作成し、上記のように調製し
た試料を０．１％と０．０１％にまでエタノールにて希
釈して使用した。結果を表１に示した。2. Measurement of plasmin inhibitory activity The inhibition rate (%) was determined by the fibrin plate method. That is, a fibrin plate was prepared according to the method of Astrup et al. (Arch. Biochem .; 40, 346, 1952), and the sample prepared as described above was diluted with ethanol to 0.1% and 0.01% for use. . The results are shown in Table 1.

【００１８】３．トリプシン阻害活性の測定 カゼインを基質としたＭｕｒａｍａｔｓｕら（J.Bioche
m.;58,214,1965）の方法にならい阻害率を求めた。試料
は同じく０．１％と０．０１％にまで希釈したものを使
用し、結果を表１に示した。3. Measurement of trypsin inhibitory activity Muramatsu et al. (J. Bioche
m .; 58, 214, 1965). The samples used were similarly diluted to 0.1% and 0.01%, and the results are shown in Table 1.

【００１９】[0019]

【表１】 ────────────────────────────── 阻害率（％） 試料添加濃度 ───────────── （％） プラスミン トリプシン ────────────────────────────── オレアノール酸 0.1 36.8 35.1 0.01 15.0 16.3 ──────────────────────────────[Table 1] ────────────────────────────── Inhibition rate (%) Sample addition concentration ──────── ───── (%) Plasmin trypsin ────────────────────────────── oleanolic acid 0.1 36.8 35.1 0.01 15.0 16.3 ── ────────────────────────────

【００２０】表１から分かるように、オレアノール酸
は、顕著なプロテアーゼ阻害効果が認められた。As can be seen from Table 1, oleanolic acid had a remarkable protease inhibitory effect.

【００２１】実施例１ クリーム （処方） 重量％ ステアリン酸 ５．０ ステアリルアルコール ４．０ イソプロピルミリステート １８．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ３．０ プロピレングリコール １０．０ オレアノール酸 ０．０１ 苛性カリ ０．２ 亜硫酸水素ナトリウム ０．０１ 防腐剤 適量 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールとオレア
ノール酸と苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保
つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保
つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わっ
てからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その
後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら
３０℃まで冷却する。Example 1 Cream (Formulation) Weight% Stearic acid 5.0 Stearyl alcohol 4.0 Isopropyl myristate 18.0 Glycerin monostearate 3.0 Propylene glycol 10.0 Oleanolic acid 0.01 Caustic potash 0.2 Sodium bisulfite 0.01 Preservatives Appropriate amount Fragrance Appropriate amount Ion-exchanged water Residue (Preparation method) Add propylene glycol, oleanolic acid and caustic potash to ion-exchanged water, dissolve and heat to 70 ° C (water phase). The other components are mixed, melted by heating and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is gradually added to the water phase, and after the addition is completed, the temperature is maintained for a while to cause a reaction. Thereafter, the mixture is uniformly emulsified with a homomixer and cooled to 30 ° C. while stirring well.

【００２２】 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え、
加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱
融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備
乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくか
きまぜながら３０℃まで冷却する。[0022] (Production method) Add propylene glycol to ion-exchanged water,
Heat and maintain at 70 ° C. (aqueous phase). The other components are mixed, melted by heating and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is added to the water phase, pre-emulsified, homogenized with a homomixer, and cooled to 30 ° C. with good stirring.

【００２３】 実施例３ クリーム （処方） 重量％ 固形パラフィン ５．０ ミツロウ １０．０ ワセリン １５．０ 流動パラフィン ４１．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０ ポリオキシエチレン（20モル） ソルビタンモノラウリル酸エステル ２．０ 石けん粉末 ０．１ 硼砂 ０．２ オレアノール酸 ０．１ 亜硫酸水素ナトリウム ０．０３ エチルパラベン ０．３ 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱
して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解
して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかきまぜなが
ら徐々に加え反応を行う。その後、ホモミキサーで均一
に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。Example 3 Cream (Formulation) Weight% Solid paraffin 5.0 Beeswax 10.0 Vaseline 15.0 Liquid paraffin 41.0 Glycerin monostearate 2.0 Polyoxyethylene (20 mol) Sorbitan monolaurate 2.0 Soap powder 0.1 Borax 0.2 Oleanoic acid 0.1 Sodium bisulfite 0.03 Ethyl paraben 0.3 Appropriate amount of ion exchange water Residue (Production method) Add soap powder and borax to ion exchange water and heat. And maintain at 70 ° C. (aqueous phase). The other components are mixed, melted by heating and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is gradually added to the aqueous phase while stirring to carry out the reaction. Thereafter, the mixture is uniformly emulsified with a homomixer and cooled to 30 ° C. while stirring well.

【００２４】 実施例４ 乳液 （処方） 重量％ ステアリン酸 ２．５ セチルアルコール １．５ ワセリン ５．０ 流動パラフィン １０．０ ポリオキシエチレン（１０モル） モノオレイン酸エステル ２．０ ポリエチレングリコール１５００ ３．０ トリエタノールアミン １．０ カルボキシビニルポリマー ０．０５ （商品名：カーボポール941,B.F.Goodrich Chemical company） オレアノール酸 ０．０１ 亜硫酸水素ナトリウム ０．０１ エチルパラベン ０．３ 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマ
ーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチ
レングリコール１５００とトリエタノールアミンを加
え、加熱溶解した７０℃に保つ（水相）。他の成分を混
合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を
加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一に
乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却す
る。Example 4 Emulsion (Formulation)% by weight Stearic acid 2.5 Cetyl alcohol 1.5 Vaseline 5.0 Liquid paraffin 10.0 Polyoxyethylene (10 mol) Monooleate 2.0 Polyethylene glycol 1500 0 Triethanolamine 1.0 Carboxyvinyl polymer 0.05 (Product name: Carbopol 941, BFGoodrich Chemical company) Oleanolic acid 0.01 Sodium bisulfite 0.01 Ethylparaben 0.3 Perfume Appropriate amount Ion-exchanged water residue (Production method) The carboxyvinyl polymer is dissolved in a small amount of ion-exchanged water (phase A). Polyethylene glycol 1500 and triethanolamine are added to the remaining ion-exchanged water, and the mixture is heated and dissolved and maintained at 70 ° C. (aqueous phase). The other components are mixed, melted by heating and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is added to the water phase, pre-emulsification is performed, phase A is added, and the mixture is uniformly emulsified with a homomixer. After the emulsification, the mixture is cooled to 30 ° C. while stirring well.

【００２５】実施例５ 乳液 （処方） 重量％ マイクロクリスタリンワックス １．０ ミツロウ ２．０ ラノリン ２０．０ 流動パラフィン １０．０ スクワラン ５．０ ソルビタンセスキオレイン酸エステル ４．０ ポリオキシエチレン（２０モル） ソルビタンモノオレイン酸エステル １．０ プロピレングリコール ７．０ オレアノール酸塩 １０．０ 亜硫酸水素ナトリウム ０．０１ エチルパラベン ０．３ 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え、
加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱
融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかきまぜながら
水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化した後、
よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。Example 5 Emulsion (Formulation)% by weight Microcrystalline wax 1.0 Beeswax 2.0 Lanolin 20.0 Liquid paraffin 10.0 Squalane 5.0 Sorbitan sesquioleate 4.0 Polyoxyethylene (20 mol) Sorbitan monooleate 1.0 Propylene glycol 7.0 Oleanolate 10.0 Sodium bisulfite 0.01 Ethyl paraben 0.3 Perfume Appropriate amount Ion-exchanged water Residue (Production method) Add propylene glycol to ion-exchanged water.
Heat and maintain at 70 ° C. (aqueous phase). The other components are mixed, melted by heating and kept at 70 ° C. (oil phase). The aqueous phase is gradually added while stirring the oil phase, and after uniform emulsification with a homomixer,
Cool to 30 ° C with good stirring.

【００２６】 実施例６ ゼリー （処方） 重量％ ９５％エチルアルコール １０．０ ジプロピレングリコール １５．０ ポリオキシエチレン（５０モル） オレイルアルコールエーテル ２．０ カルボキシビニルポリマー １．０ （商品名：カーボポール940,B.F.Goodrich Chemical company） 苛性ソーダ ０．１５ Ｌ−アルギニン ０．１ オレアノール酸 ７．０ 2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン スルホン酸ナトリウム ０．０５ エチレンジアミンテトラアセテート・3ナトリウム・2水 ０．０５ メチルパラベン ０．２ 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にカーボポール９４０を均一に溶
解し、一方、９５％エタノールにオレアノール酸、ポリ
オキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテ
ルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を
加えた後苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘す
る。Example 6 Jelly (Formulation) Weight% 95% Ethyl alcohol 10.0 Dipropylene glycol 15.0 Polyoxyethylene (50 mol) Oleyl alcohol ether 2.0 Carboxyvinyl polymer 1.0 (Product name: Carbopol) 940, BFGoodrich Chemical company) Caustic soda 0.15 L-arginine 0.1 Oleanolic acid 7.0 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenone sodium sulfonate 0.05 Ethylenediaminetetraacetate trisodium 2 water 0.05 Methylparaben 0. 2 Perfume Appropriate amount Ion-exchanged water Residue (Preparation method) Carbopol 940 is uniformly dissolved in ion-exchanged water, while oleanolic acid and polyoxyethylene (50 mol) oleyl alcohol ether are dissolved in 95% ethanol and added to the aqueous phase. I do. Next, after adding other components, the mixture is neutralized with caustic soda and L-arginine to increase the viscosity.

【００２７】 実施例７ 美容液 （処方） 重量％ （Ａ相） エチルアルコール（95%） １０．０ ポリオキシエチレン（20モル）オクチルドデカノール １．０ パントテニールエチルエーテル ０．１ オレアノール酸 １．５ メチルパラベン ０．１５ （Ｂ相） 水酸化カリウム ０．１ （Ｃ相） グリセリン ５．０ ジプロピレングリコール １０．０ 亜硫酸水素ナトリウム ０．０３ カルボキシビニルポリマー ０．２ （商品名：カーボポール940，B.F.Goodrich Chemical company） 精製水 残余 （製法）Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ
相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加えたのち充填を
行う。Example 7 Essence (Prescription) Weight% (A phase) Ethyl alcohol (95%) 10.0 Polyoxyethylene (20 mol) Octyldodecanol 1.0 Pantothenyl ethyl ether 0.1 Oleanolic acid 1. 5 Methylparaben 0.15 (B phase) Potassium hydroxide 0.1 (C phase) Glycerin 5.0 Dipropylene glycol 10.0 Sodium bisulfite 0.03 Carboxyvinyl polymer 0.2 (Product name: Carbopol 940, BFGoodrich Chemical company) Purified water Residue (Preparation method) Dissolve A phase and C phase uniformly, and add A to C phase
Add phases and solubilize. Next, after adding the phase B, filling is performed.

【００２８】実施例８ パック （処方） 重量％ （Ａ相） ジプロピレングリコール ５．０ ポリオキシエチレン（60モル）硬化ヒマシ油 ５．０ （Ｂ相） オレアノール酸塩 ０．０１ オリーブ油 ５．０ 酢酸トコフェロール ０．２ エチルパラベン ０．２ 香料 ０．２ （Ｃ相） 亜硫酸水素ナトリウム ０．０３ ポリビニルアルコール １３．０ （ケン化度９０、重合度２，０００） エタノール ７．０ 精製水 残余 （製法）Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ
相にＢ相を加えて可溶化する。次いでこれをＣ相に加え
たのち充填を行う。Example 8 Pack (Formulation) Weight% (A phase) Dipropylene glycol 5.0 Polyoxyethylene (60 mol) hydrogenated castor oil 5.0 (B phase) Oleanolate 0.01 Olive oil 5.0 Acetic acid Tocopherol 0.2 Ethylparaben 0.2 Fragrance 0.2 (Phase C) Sodium bisulfite 0.03 Polyvinyl alcohol 13.0 (Saponification degree 90, Polymerization degree 2,000) Ethanol 7.0 Purified water residue (Production method) A phase, B phase, and C phase are each dissolved uniformly,
Add phase B to phase and solubilize. Next, this is added to the C phase and then filled.

【００２９】実施例９ 固形ファンデーション （処方） 重量％ タルク ４３．１ カオリン １５．０ セリサイト １０．０ 亜鉛華 ７．０ 二酸化チタン ３．８ 黄色酸化鉄 ２．９ 黒色酸化鉄 ０．２ スクワラン ８．０ イソステアリン酸 ４．０ モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン ３．０ オクタン酸イソセチル ２．０ オレアノール酸 １．０ 防腐剤 適量 香料 適量 （製法）タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで
十分混合し、これにスクワラン〜オクタン酸イソセチル
の油性成分、オレアノール酸、防腐剤、香料を加え良く
混練した後、容器に充填、成型する。Example 9 Solid foundation (formulation) wt% Talc 43.1 Kaolin 15.0 Sericite 10.0 Zinc white 7.0 Titanium dioxide 3.8 Yellow iron oxide 2.9 Black iron oxide 0.2 Squalane 8 0.0 Isostearic acid 4.0 POE sorbitan monooleate 3.0 Isocetyl octanoate 2.0 Oleanolic acid 1.0 Preservatives Appropriate amount Perfume Appropriate amount (Production method) Powdery components of talc to black iron oxide are sufficiently mixed in a blender. After adding oily components of squalane to isocetyl octanoate, oleanolic acid, preservatives, and flavors, kneading the mixture well, filling into a container and molding.

【００３０】 実施例１０ 乳化型ファンデーション（クリームタイプ） （処方） 重量％ （粉体部） 二酸化チタン １０．３ セリサイト ５．４ カオリン ３．０ 黄色酸化鉄 ０．８ ベンガラ ０．３ 黒色酸化鉄 ０．２ （油相） デカメチルシクロペンタシロキサン １１．５ 流動パラフィン ４．５ ポリオキシエチレン変性ジメチルポリシロキサン ４．０ （水相） 精製水 ５０．０ １，３−ブチレングルコール ４．５ オレアノール酸 １．５ ソルビタンセスキオレイン酸エステル ３．０ 防腐剤 適量 香料 適量 （製法）水相を加熱攪拌後、十分に混合粉砕した粉体部
を添加してホモミキサー処理する。更に加熱混合した油
相を加えてホモミキサー処理した後、攪拌しながら香料
を添加して室温まで冷却する。Example 10 Emulsion Type Foundation (Cream Type) (Formulation) Weight% (Powder) Titanium Dioxide 10.3 Sericite 5.4 Kaolin 3.0 Yellow Iron Oxide 0.8 Bengala 0.3 Black Iron Oxide 0.2 (oil phase) decamethylcyclopentasiloxane 11.5 liquid paraffin 4.5 polyoxyethylene-modified dimethylpolysiloxane 4.0 (aqueous phase) purified water 50.0 1,3-butylene glycol 4.5 oleanol Acid 1.5 Sorbitan sesquioleate 3.0 Preservatives Appropriate amount Perfume Appropriate amount (Preparation method) After heating and stirring the aqueous phase, a well-mixed and pulverized powder portion is added, followed by homomixer treatment. Further, the oil phase mixed by heating is added, and the mixture is treated with a homomixer. Then, a fragrance is added with stirring, and the mixture is cooled to room temperature.

【００３１】[0031]

【発明の効果】以上説明したように、本発明のプロテア
ーゼ阻害剤は、優れたプロテアーゼ阻害作用を有してお
り、種々の皮膚疾患、肌荒れ、荒れ性等の改善に優れた
効果を有するものである。As described above, the protease inhibitor of the present invention has an excellent protease inhibitory action, and has an excellent effect on improvement of various skin diseases, rough skin, roughness and the like. .

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 7/035 Ａ６１Ｋ 7/035 (72)発明者 北村 謙始 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者 阪本 興彦 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification symbol FI // A61K 7/035 A61K 7/035 (72) Inventor Kenji Kitamura 1050 Nippacho, Kohoku-ku, Yokohama, Kanagawa Prefecture Shiseido Co., Ltd. Inside the Daiichi Research Center (72) Inventor Hirohiko Sakamoto 1050 Nippacho, Kohoku-ku, Yokohama, Kanagawa Prefecture Inside Shiseido Daiichi Research Center

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 オレアノール酸（oleanolic acid）また
はその塩を有効成分とすることを特徴とするプロテアー
ゼ阻害剤。1. A protease inhibitor comprising oleanolic acid or a salt thereof as an active ingredient. 【請求項２】 オレアノール酸（oleanolic acid）また
はその塩の配合量が０．００５〜２０．０重量％である
請求項１記載のプロテアーゼ阻害剤。2. The protease inhibitor according to claim 1, wherein the amount of oleanolic acid or a salt thereof is from 0.005 to 20.0% by weight.