JP2002371006A - 肺線維症予防および／または進行防止剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】肺線維症、特に薬剤誘起性肺線維症の予防およ
び／または進行防止剤を提供することを課題とする。 【解決手段】トロンボモジュリン様蛋白質を有効成分と
して含有することを特徴とする肺線維症の予防および／
または進行防止剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、 トロンボモジュリ
ン（以下、「ＴＭ」と略記する）様蛋白質を含有するこ
とを特徴とする肺線維症の予防および／または進行防止
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】肺線維症は胞壁における慢性的な炎症と
膠原線維の増加により肺胞構造の破壊を来たし、終局的
には呼吸不全に至る疾患である。初期の肺胞障害を生じ
るトリガーとして、有毒ガスや各種薬剤等、１００種類
以上の因子が明らかにされているが、その２／３の症例
は原因不明である（日本臨牀別冊、領域別症候群シリー
ズＮｏ．３、呼吸器症候群（上巻）、５９１−５９４
頁、１９９４年）。近年、種々の疾患の診断、治療、予
防等のために用いられる薬剤の増加に伴い、薬剤誘起性
肺線維症も増加してきている。これまでに報告されてい
る薬剤誘起性肺線維症の原因薬剤は１００種類を超えて
おり、その代表的な薬剤を表１に示した。 １９８０年〜
１９８９年の日本における１８５例の集計では、抗癌
剤、免疫抑制剤による肺線維症が最も多く５０．３％、
次に抗生物質、化学療法剤による肺線維症の２３．８
％、金製剤による肺線維症が１５．７％と続くが、使用
される薬剤や副作用への対策の進歩によりその内容は時
代とともに変遷しており、最近では、抗不整脈薬である
アミオダロン、漢方薬の小柴胡湯、ＩＦＮ−αやＧ−Ｃ
ＳＦ等のサイトカイン療法による肺線維症も報告されて
いる（最新医学、４５巻、９６２−９７２頁、１９９０
年）。

【表１】

【０００３】抗癌剤、免疫抑制剤による肺線維症は、１
９７９年までに２１種類が原因薬剤として報告され、ブ
レオマイシン、ブスルファン、シクロフォスファミド、
カルムスチン、メトトレキサート、プロカルバジン等が
代表であった。なかでもブレオマイシンは薬剤誘起性肺
線維症の約半数を占め、また用量依存的に発症すること
が知られており、その発症頻度は１０％前後で、しばし
ば致命的となるため、その使用の際には十分な注意が必
要とされている。それゆえ、最近ではブレオマイシンに
代わってペプロマイシンが使用されるようになったが、
今度はペプロマイシンによる肺線維症が増加してきてい
る（日本臨牀別冊、領域別症候群シリーズＮｏ．４、呼
吸器症候群（下巻）８２５−８２７頁、１９９４年）。

【０００４】抗生物質や化学療法剤による肺線維症は、
かつては少数で種類も限られていたが、１９８０年以
降、急速に種類も発生数も増加し、現在では３０種類以
上の薬剤が肺線維症を誘発することが報告されている。
特に最近、ペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生
物質、セフェム系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物
質、アミノ配糖体、抗結核薬、その他抗菌剤において薬
剤誘起性肺線維症が報告されている（日本臨牀別冊、領
域別症候群シリーズＮｏ．４、呼吸器症候群（下巻）、
８２５−８２７頁、１９９４年）。

【０００５】薬剤誘起性肺線維症の診断で重要な点は、
咳嗽、呼吸困難、発熱等の症状発現と薬剤投与の因果関
係が疑われ、しかも、胸部Ｘ線写真上びまん性に間質性
陰影が同時あるいは少し遅れて出現し、検査所見として
白血球の増加、好酸球の増加等がみられることである。
すなわち、肺線維症を誘起する可能性のある薬剤を投与
中に、咳嗽、発熱、呼吸困難等の症状が現れた場合に
は、薬剤誘起性肺線維症を疑い、胸部Ｘ線写真、ＣＴ、
動脈血ガス分析を含む肺機能、気管支肺胞洗浄（ＢＡ
Ｌ）等の検査を行い診断する。なお、ＩＶ型アレルギー
反応で発症したと推定される場合には、患者の末梢リン
パ球の中に原因薬剤に対する十分な数の感作リンパ球が
存在することを証明する必要がある。また、リンパ球培
養上清中のマクロファージ遊走阻止因子を証明すること
や、リンパ球の刺激試験が試験管内検査法として実施さ
れる。

【０００６】現在、薬剤誘起性肺線維症に対してはステ
ロイド療法が用いられている。しかしながら、ステロイ
ド療法を行っても病変が残存することが多い。また、ス
テロイド剤の副作用や減量・中止による急性増悪もしば
しば見られ、臨床において決して満足できるレベルでは
ない。また、薬剤誘起性肺線維症が疑われた場合、ま
ず、使用薬剤の投与を中止する必要があり、基礎疾患の
充分な治療が期待できなくなる。そのため、これら薬剤
による肺線維症を予防あるいは進行防止し、少しでも理
想的な投薬を行い、基礎疾患への治療を継続し治療効果
を高めることが望まれている。最近の知見では、ピルフ
ェニドンが特発性肺線維症に対して投与効果があること
が米国での臨床第２相試験において報告されている（ア
メリカン ジャーナルオブ レスピラトリー アンド
クリティカル ケア メディソン（Ａｍｅｒｉｃａｎ
ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎ
ｄ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ）、１５９巻、１０６１−１０６９頁、１９９９
年）。しかしながらピルフェニドンによる治療が無効な
症例も多く、今後新たな治療薬の開発が望まれている
（内科、８４巻、８５８−８６３頁、１９９９年）。

【０００７】ところで、ＴＭは、１９８１年にエズモン
らにより血管内皮細胞表面上に存在する抗凝固物質とし
て発見され、 その後１９８７年に鈴木らによりその全一
次構造が明らかにされた糖蛋白質である。ＴＭはトロン
ビンと結合してトロンビンの凝固促進作用を抑制すると
ともに、トロンビンによるプロテインＣの活性化を著し
く促進させることにより、抗凝固作用を発揮する。した
がってＴＭは全身性の凝固亢進性疾患（ＤＩＣ）や各種
血栓症等の予防や治療に有効であることが証明または示
唆されている。しかしながら、やはりＴＭまたはＴＭ様
蛋白質が肺線維症に対し予防、進行防止作用を示すこと
はまったく知られてなく、示唆さえされていない。

【０００８】血液凝固阻害物質である活性化プロテイン
Ｃ（以下、「ＡＰＣ」と略記する）の経気管投与でマウ
スブレオマイシン惹起肺線維症モデルにおいて有効性を
示すことが示唆されている（日本呼吸器学会雑誌、３７
巻増刊、１７７頁、抄録番号４ＦＢ−４５、１９９９
年）。しかしながら、活性化プロテインＣは炎症反応時
に上昇するとされるα１−アンチトリプシン（ジ イン
ターナショナル ジャーナル オブ バイオケミストリ
ー アンド セル バイオロジー（Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ＆ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ）、２９
巻、１５０１−１５１１頁、１９９７年）により不活性
化されることが知られており（スロンボーシス アンド
ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａ
ｅｍｏｓｔａｓｉｓ）、６２巻、７５６−７６２頁、１
９８９年）、患者によっては経肺投与されたＡＰＣの効
果が期待できないケースも想定される。また、ＡＰＣは
血中半減期が短かく静脈内投与する場合は持続投与が必
要と考えられる。生体内にはプロテインＣインヒビター
（以下、「ＰＣＩ」と略記する）やα１−アンチトリプ
シン等、ＡＰＣの中和物質が存在するため、効果発現の
ためには多量のＡＰＣ投与が必要と考えられること、Ｐ
ＣＩが抗凝固作用を有することが報告されており（スロ
ンボーシス アンド ヘモスタシス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓ
ｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ）、８４巻、５
４−５８頁、２０００年）、多量のＡＰＣ投与はＰＣＩ
の低下を引き起こし、凝固の異常を招く恐れがあるこ
と、さらには、多量の蛋白質をヒトに投与することによ
り抗体産生が惹起されることが危惧されること等から、
ＡＰＣが臨床上使用し得るかは全く不明である。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】肺線維症の予防および
／または進行防止、特に薬剤誘起性肺線維症の予防およ
び／または進行防止は、薬剤による基礎疾患に対する治
療を継続し、治療効果を高める点から極めて重要な問題
である。そこで、本発明は、肺線維症、特に薬剤誘起性
肺線維症の予防および／または進行防止剤を提供するこ
とを課題とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、 肺線維症
の予防および進行防止に対するＴＭ様蛋白質の有用性が
未知であるという状況下において、 動物モデル系を用い
てＴＭ様蛋白質の肺線維症の予防および進行防止作用を
鋭意研究した結果、 驚くべきことに、 ＴＭ様蛋白質に強
い肺線維症の予防および進行防止作用を見出し、 本発明
を完成した。

【００１１】すなわち本発明は、１）ＴＭ様蛋白質を有
効成分として含有することを特徴とする肺線維症の予防
および／または進行防止剤を提供する。

【００１２】また、本発明は、２）前記肺線維症が薬剤
誘起性である１）に記載の肺線維症の予防および／また
は進行防止剤を提供する。

【００１３】さらに、本発明は、３）前記薬剤が抗癌剤
である２）に記載の肺線維症の予防および／または進行
防止剤を提供する。

【００１４】本発明のＴＭ様蛋白質を含有する薬剤は、
マウスブレオマイシン惹起肺線維症モデルにおいて、肺
の線維化を抑制する作用を有する。ＴＭ様蛋白質は生体
内半減期が長く、 生体内で安定であり、 持続的な効果を
発揮するという、医薬品として好ましい体内動態を示す
ことが確認されている（スロンボーシス アンド ヘモ
スタシス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏ
ｓｔａｓｉｓ）、７３巻、８０５−８１１ページ、１９
９５年）。また、トロンビンはそのレセプターを介し
て、線維化に重要なコラーゲン等の線維を産生する線維
芽細胞の増殖を促進することが知られているが、ＴＭ様
蛋白質はトロンビンとそのレセプターの結合を阻害する
ことにより細胞増殖を抑制することが知られている（バ
イオキミカ エト バイオフィジカ アクタ（Ｂｉｏｃ
ｈｉｍｉｃａ ｅｔ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ ａｃｔ
ａ）、１４５１巻、１７３−１８６頁、１９９９年）。

【００１５】

【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

【００１６】本発明の肺線維症の予防および／または進
行防止剤に含有する有効成分は、ＴＭ様蛋白質である。
本発明において、 「ＴＭ様蛋白質」の語は、 ＴＭおよび
ＴＭの生物学的に必要な一部分のアミノ酸配列を有する
ペプチドまたはそれらの類似物を意味する。すなわち、
本発明に用いるＴＭ様蛋白質は、トロンビンと結合して
トロンビンの凝固促進作用を抑制するとともにトロンビ
ンによるプロテインＣ活性化を著しく促進させる蛋白性
物質をすべて含む。従って、 天然物から精製されたもの
（以下「天然由来」と略記する）あるいは遺伝子工学的
に生産されたいずれでもよく、遺伝子工学手法により得
られる改変型あるいはキメラ型であってもよい。本発明
に用いるＴＭ様蛋白質は、該特徴を有するものであれば
特に限定されず、ヒト由来ＴＭまたはＴＭ様蛋白質、ウ
シ由来ＴＭまたはＴＭ様蛋白質等を挙げることができ、
天然由来または遺伝子組換え型であってもよい。医薬品
とする場合、好ましくはヒト由来のＴＭ様蛋白質（以
下、 「ヒトＴＭ様蛋白質」と略記する）が望まれる。ま
た、溶解性の高い可溶性ＴＭ様蛋白質がより好ましく、
例えば、 天然由来のヒト可溶性のＴＭ様蛋白質もしくは
遺伝子組換えによるヒト可溶性のＴＭ様蛋白質である。
特に好ましくは、ヒト尿由来の可溶性のＴＭ様蛋白質で
ある。なお、遺伝子組換え技術等を利用して産生された
ＴＭのアミノ酸配列の部分構造を有する様々なＴＭ様蛋
白質も、肺線維症の予防または進行防止作用を有するも
のは本発明に含まれる。該ＴＭ様蛋白質は、現在臨床開
発中のＤＩＣ治療薬であり、ヘパリンに付随するような
出血傾向等の副作用も少なく、 医薬品として安全性が高
いことが期待されている（スロンボーシス アンド ヘ
モスタシス（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍ
ｏｓｔａｓｉｓ）７７巻、７８９−７９５ページ、１９
９７年）。

【００１７】このようなＴＭ様蛋白質は、天然由来につ
いては、例えば、特開昭６０−１９９８１９号公報に開
示されているヒト胎盤由来のＴＭ、ヒト尿由来の可溶性
のＴＭ様蛋白質として、特開平３−８６９００号公報に
開示されている非還元状態での分子量が５５，０００〜
５８，０００および６０，０００〜６５，０００の可溶
性のＴＭ様蛋白質および特開平３−２１８３９９号公報
に開示されている非還元状態での分子量が７２，０００
±３，０００および７９，０００±３，０００の可溶性
のＴＭ様蛋白質、ジャーナル オブ バイオケミストリ
ー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、１１３巻、４３３−４４０頁、１９９３年に記載
されている非還元状態での分子量が５５，０００及び６
０，０００の可溶性のＴＭ様蛋白質およびヨーロピアン
ジャーナル オブ バイオケミストリー（Ｅｕｒｏｐ
ｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）、２２１巻、１０７９−１０８７頁、１９９４年
に記載されている非還元状態での分子量が５７，０００
および６３，０００の可溶性のＴＭ様蛋白質が挙げられ
る。

【００１８】遺伝子組換え型については、例えば、遺伝
子組換えヒト可溶性のＴＭ様蛋白質として、特開平１−
６２１９号公報に開示されている少なくともアミノ末端
から３４５−４６２番目のアミノ酸配列を含む可溶性の
ＴＭ様蛋白質およびＷＯ９２／００３２５号公報に開示
されている少なくともアミノ末端から４−４４６番目の
アミノ酸配列を含む可溶性ＴＭ様蛋白質が挙げられる。

【００１９】また、特開平２−２５５６９９号公報、特
開平３−２５９０８４号公報あるいは特開平５−２１３
９９８号公報に開示されているＴＭの構成アミノ酸が一
部欠如しているＴＭ様蛋白質、特表平５−５０８１５０
号公報、ＷＯ９３／１５７５５号公報、ＷＯ９３／２５
６７５号公報あるいは特開平５−３１０７８７号公報に
開示されている一部が他のアミノ酸に置換されたＴＭ様
蛋白質が挙げられる。例えば、メチオニンを他のアミノ
酸に置換することによって酸化を防止したもの（特表平
５−５０８１５０号公報）、あるいはアミノ酸配列を修
飾することによって蛋白分解酵素による分解を防止した
もの（ＷＯ９３／１５７５５号公報）等が挙げられる。

【００２０】また、ＷＯ９１／０４２７６号公報、ＷＯ
９１／０５８０３号公報、あるいは特開平３−１３３３
８０号公報に開示されているコンドロイチンおよび／又
はコンドロイチン硫酸を含む糖鎖を有するＴＭ様蛋白
質、特開平６−２７９４９７号公報に開示されているウ
シＴＭ由来の酸性アミノ酸配列を含むＯ−グリコシド糖
鎖結合部位を付加し、コンドロイチン硫酸糖鎖を結合さ
せたＴＭ様蛋白質、あるいは、ＷＯ９２／０３１４９号
公報に開示されているＯ−グリコシル化部位領域の糖鎖
を修飾あるいはＯ−グリコシル化部位領域を欠失させた
ＴＭ様蛋白質、特開平４−２１０７００号公報に開示さ
れているコンドロイチンおよび／またはコンドロイチン
硫酸を含まないＴＭ様蛋白質等が挙げられる。さらに、
特表平４−５０５５５４号公報に開示されているヒト組
織プラスミノーゲンアクチベーター等のアミノ酸配列の
一部を含んでいてもよいＴＭ様蛋白質が挙げられる。

【００２１】本発明の予防および／または進行防止剤が
有効な肺線維症としては、特に限定されず、薬剤誘起性
肺線維症が好ましい。薬剤誘起性肺線維症としては、特
に限定されず、例えば、抗癌剤・免疫抑制剤、抗生物質
・化学療法薬、降圧・利尿薬、金製剤、抗炎・鎮痛薬、
抗不整脈薬、漢方薬、サイトカイン等により誘起される
肺線維症が挙げられる。より詳しくは、表１にまとめた
すべての薬剤により誘起される肺線維症が挙げられる。
これらの肺線維症のうち、好ましくは、抗癌剤・免疫抑
制剤、抗生物質、化学療法剤により誘起される肺線維症
であり、さらに好ましくは抗癌剤、特にブレオマイシン
により誘起される肺線維症である。

【００２２】本発明の製剤は有効成分としてＴＭ様蛋白
質を含有していればよく、 公知のいかなる製剤学的製造
法によっても製造することができる。当該ＴＭ様蛋白質
は、薬剤として一般に用いられる適当な担体または溶
媒、例えば滅菌水や生理食塩水、 植物油、鉱油、高級ア
ルコール、高級脂肪酸、 無害性有機溶媒等、さらには必
要に応じて精製あるいは遺伝子工学的に製造したヒト血
清アルブミン、賦形剤、着色剤、 乳化剤、 懸濁剤、 界面
活性剤、 溶解補助剤、 吸着防止剤、安定化剤、 保存剤、
保湿剤、 酸化防止剤、緩衝剤、張化剤、無痛化剤等の任
意成分と適宜組み合わせて、生態に効果的に投与するの
に適した注射剤、 経口吸入剤、 点眼剤、 経鼻吸収剤、経
口剤等の医薬品製剤、 好ましくは経口吸入剤あるいは注
射剤、さらに好ましくは注射剤に調製することができ
る。注射剤の製剤形態としては、例えば凍結乾燥品、あ
るいは注射用水剤等で提供でき、 特に、 凍結乾燥品で提
供することが望ましい。経口吸入剤の製剤形態として
は、例えばエアロゾル製剤等として、ＴＭ様蛋白質ある
いはＴＭ様蛋白質と製剤上好ましい添加剤とを微粒子粉
末としたもの、ＴＭ様蛋白質を適当な担体または溶媒に
溶解または懸濁させたもの、あるいは、ＴＭ様蛋白質の
凍結乾燥品と溶解用または縣濁用溶液を同一包装内に含
み、投与時に溶液または縣濁液を調製するもので提供で
きる。

【００２３】本発明の薬剤による肺線維症の予防および
／または進行防止のための投与方法としては、 動脈内注
射、 静脈内注射、皮下注射、筋肉注射、経肺投与等とす
ることができ、経肺投与、静脈内注射あるいは静脈内持
続投与が好ましい。また、必要に応じて皮下投与、 腹腔
内投与、 経口投与、経鼻投与とすることもできる。１日
投与量としては、 患者個々の体重、具体的症状、投与経
路、肺線維症を誘起する薬剤の種類または投与量および
後述する所見等に応じて決定（増減）されるため、特に
限定されないが、 例えば、 静脈内投与あるいは経肺投与
の場合、ＴＭ様蛋白質の蛋白量として１日０．０１〜１
０００μｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１〜５００μｇ／
ｋｇ、より好ましくは１〜２００μｇ／ｋｇ、さらに好
ましくは５〜１００μｇ／ｋｇとすることができる。Ｔ
Ｍ様蛋白質は、上記投与液を、1 回の静脈内注射あるい
は数時間以内に静脈内投与することが望ましい。また、
２４時間かけて静脈内に持続投与してもよい。また、上
記投与量を１日１回または数回に分けて経肺投与するこ
とが望ましい。ＴＭ様蛋白質が固体状の場合には、定量
噴霧装置、ジェット・ミリング装置やボール・ミリング
装置等を用いて固体の微粒子粉末（例えば粉末エアロゾ
ル）として投与する方法が好ましい。また、ＴＭ様蛋白
質が溶液または縣濁液の場合は、ジェット・ネブライザ
ーや超音波式ネブライザー等を用いることにより水溶性
の微粒子（例えば加圧エアロゾル）として投与する方法
が好ましい。ＴＭ様蛋白質の投与タイミングとしては、
例えば、肺線維症を誘起する可能性の高い薬剤の投与
前、同時（肺線維症を誘起する薬剤と、ＴＭ様蛋白質と
を一剤の形に製剤した場合および別々に製剤した場合の
双方を含む）、直後、投与中に持続してもしくは間欠的
に、または投与後に持続してもしくは間欠的に投与する
ことが好ましく、これら投与タイミングを組み合わせて
投与することもでき、肺線維症を誘起する薬剤と同時に
投与するのがより好ましい。また、肺線維症を誘起する
薬剤と、別々に投与しても、混合して投与してもよい。
抗癌剤誘起性肺線維症等の場合は、抗癌剤等の投与期間
中毎日あるいは間欠的に、ＴＭ様蛋白質等を単独で投与
してもよい。また、１日投与量、投与経路、投与頻度あ
るいは投与タイミングは、咳嗽、呼吸困難、発熱等の症
状発現や胸部Ｘ線写真、ＣＴ、動脈血ガス分析を含む肺
機能、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）等の検査あるいは白血
球の増加、好酸球の増加等の臨床検査所見等による肺線
維症の診断を行いながら適宜決定することができる。

【００２４】

【実施例】以下に本発明を実験例、 実施例等によって説
明するが、 本発明はこれらの例に限られるものではな
い。

【００２５】取得例１（ヒト尿由来可溶性のＴＭ様蛋白
質の取得） 特許平３−２１８３９９号公報に記載された方法に準じ
て調製した。すなわちヒトの原尿１００Ｌをアクリル繊
維で濾過して尿中のウロキナーゼを吸着除去し、通過尿
を限外濾過膜を使用して脱塩濃縮した。次いで、 ＤＥＡ
Ｄセルロース（ワットマン社製）カラム、 ＤＩＰ−トロ
ンビン−アガロースクロマトグラフィーおよびセファク
リルＳ−３００（ファルマシアファインケミカル社製）
カラムを用いて順次精製し、 活性画分を採取した（以
下、 「ＵＴＭ」と略記する）。この画分は一晩蒸留水に
対して透析した後凍結乾燥した。

【００２６】実験例１（ＴＭ様蛋白質のマウスブレオマ
イシン惹起肺線維症モデルに対する影響） 雄性ＩＣＲマウス（日本エスエルシー、１２〜１３週
齢）にブレオマイシンを１５０ｍｇ／ｋｇで尾静脈より
急速静脈内投与し、マウスブレオマイシン惹起肺線維症
モデルを作成した。ＵＴＭ投与群には、 ブレオマイシン
投与直前、ブレオマイシン投与後１、２、３および４日
後に尾静脈よりＵＴＭを３０００ＴＭＵ／ｋｇあるいは
１００００ＴＭＵ／ｋｇで急速静脈内投与した。正常群
および対照群には、ＵＴＭの代わりに生理食塩液を急速
静脈内投与した。ブレオマイシン投与より２１日後に肺
を摘出し、ハイドロキシプロリン量をケアン エム ピ
ー（Ｋｅａｎｅ ＭＰ）等の方法（ザ ジャーナル オ
ブ イムノロジー（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍ
ｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１５３巻、 ４７０４−４７１２
頁、１９９４年）に準じて測定した。

【００２７】正常群に対する各群のハイドロキシプロリ
ンの平均増加量（各群の平均ハイドロキシプロリン量か
ら正常群の平均ハイドロキシプロリン量を差し引いた
値）を図１に示した。ＵＴＭは、ブレオマイシン投与に
よる肺中のハイドロキシプロリンの増加を抑制した。

【００２８】

【発明の効果】ＴＭ様蛋白質は、 安全性が高くかつ血中
半減期が長く、 生体内で安定であり、持続的な効果を示
すため、 急速静脈内投与により薬効が持続的に発揮され
るという臨床上の有用性を有する。また、ＴＭ様蛋白質
は、 肺線維症の予防および／または進行防止作用を有
し、特に薬剤誘起性肺線維症の予防および／または進行
防止剤として用いることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明に用いるマウスブレオマイシン惹起肺
線維症モデルにおいて、マウスのハイドロキシプロリン
の増加量を示すグラフである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】トロンボモジュリン様蛋白質を有効成分と
   して含有することを特徴とする肺線維症の予防および／
   または進行防止剤。
2. 【請求項２】前記肺線維症が薬剤誘起性である請求項１
   に記載の肺線維症の予防および／または進行防止剤。
3. 【請求項３】前記薬剤が抗癌剤である請求項２に記載の
   肺線維症の予防および／または進行防止剤。