JPH11139968A - Percutaneously absorbable pharmaceutical preparation - Google Patents
Percutaneously absorbable pharmaceutical preparationInfo
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- JPH11139968A JPH11139968A JP30885197A JP30885197A JPH11139968A JP H11139968 A JPH11139968 A JP H11139968A JP 30885197 A JP30885197 A JP 30885197A JP 30885197 A JP30885197 A JP 30885197A JP H11139968 A JPH11139968 A JP H11139968A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、低血圧症治療剤である
ミドドリンにおいて、その活性本体である２−アミノ−
１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノール（以
下、ミドドリン活性体と略）又はその塩類を含有する経
皮吸収製剤に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a midodrine which is a therapeutic agent for hypotension, and its active substance, 2-amino-
The present invention relates to a transdermal preparation containing 1- (2,5-dimethoxyphenyl) ethanol (hereinafter abbreviated as midodrine active substance) or a salt thereof.
【０００２】[0002]
【従来の技術】１−（２’，５’−ジメトキシフェニ
ル）−２−グリシンアミドエタノールはミドドリンと称
され、選択的に血管のα1受容体を刺激することにより
末梢血管の緊張を高め、低血圧症の循環動態を正常化
し、主として本態性低血圧症及び起立性低血圧症の治療
に用いられる。現在、塩酸ミドドリンとして、日本国内
では経口剤のみが、ヨーロッパ等では経口剤及び注射剤
が市販されており、経口剤の一般的な用法・用量は、通
常２mgの朝及び夜の１日２回食後投与である。ミドドリ
ンは、ミドドリン活性体をグリシンで修飾したプロドラ
ッグである。塩酸ミドドリンを経口投与したとき、腸管
から吸収後、加水分解を受けて徐々にミドドリン活性体
に代謝されることにより持続的な効果が現れ、バイオア
ベイラビリティを改善させ、急激な血圧上昇による不快
感がなくマイルドな血圧上昇作用を有することを特徴と
する薬物である。しかしながら、経口剤の場合、個体間
の吸収性のバラツキに由来し、ミドドリン活性体の血漿
中濃度が急激に上昇し、重篤な副作用である仰臥性高血
圧症をもたらすことがある。ミドドリン及びミドドリン
活性体の体内薬物動態は、成人に塩酸ミドドリン２mgを
経口投与した場合、最高血漿中濃度はミドドリンの約３
ng/mLに対してミドドリン活性体は約５ng/mL、消失半減
期はミドドリンの約0.9時間に対してミドドリン活性体
は約1.5時間である。ミドドリン活性体は、もともと196
2年にオーストリアで発見されたが、これを主成分とし
た医薬品は実用化されていない。なお、ミドドリンの構
造式は（１）に、ミドドリン活性体の構造式は（２）に
それぞれ示す。BACKGROUND OF THE INVENTION 1- (2 ', 5'-dimethoxyphenyl) -2-glycinamide ethanol called midodrine, increasing the tension of the peripheral blood vessels by stimulating alpha 1 receptor selective vascular, It normalizes the hemodynamics of hypotension and is mainly used for the treatment of essential hypotension and orthostatic hypotension. At present, only oral preparations in Japan are available as midodrine hydrochloride, and oral preparations and injections are commercially available in Europe and other countries. The general dosage and administration of oral preparations is usually 2 mg twice daily in the morning and evening. Postprandial administration. Midodrine is a prodrug obtained by modifying an active form of midodrine with glycine. When midodrine hydrochloride is orally administered, after absorption from the intestinal tract, it undergoes hydrolysis and is gradually metabolized to the active form of midodrine, giving a sustained effect, improving bioavailability and causing discomfort due to a rapid increase in blood pressure. It is a drug characterized by having a mild blood pressure increasing effect. However, in the case of the oral preparation, the plasma concentration of the active substance of midodrine is rapidly increased due to the variation in absorbability between individuals, which may cause a serious side effect of supine hypertension. The in vivo pharmacokinetics of midodrine and the active form of midodrine show that when an adult is orally administered midodrine hydrochloride 2 mg, the maximum plasma concentration is approximately 3% of midodrine.
The midodrine active is about 5 ng / mL for ng / mL, and the elimination half-life is about 0.9 hours for midodrine versus about 1.5 hours for midodrine active. Midodrine activator was originally 196
It was discovered in Austria two years ago, but a drug based on it has not been put to practical use. The structural formula of midodrine is shown in (1), and the structural formula of midodrine active substance is shown in (2).
【０００３】[0003]
【化１】 Embedded image
【０００４】本態性低血圧症及び起立性低血圧症による
不定愁訴は起床時から午前中に集中し、このため錠剤の
夕食後投与では、翌朝にミドドリン活性体の血漿中濃度
の低下により充分な予防効果が発揮できない。また、朝
起き不良の患者の場合、起床時の服用が必要となってお
りコンプライアンス上の支障が大きい。更に、急激に血
漿中濃度が上昇した場合に重篤な副作用である仰臥性高
血圧症が発現することが知られている。これらの問題を
解決するため、経皮吸収製剤化が可能であれば経口投与
と比較してミドドリン活性体の血漿中濃度が維持され、
前日の夜の貼付で翌朝の起床時間帯において充分な血圧
コントロールが可能になると考えられる。しかし、大多
数の薬物は一般に皮膚透過性が低く、全身作用を目的に
実用化された薬物としては硝酸イソソルビド、ニトログ
リセリン、スコポラミン、エストラジオール等と特定の
限られた薬物のみである。皮膚の構造は大別して表皮、
真皮、皮下組織からなり、表皮の最外側は角質層といわ
れる厚さ10〜15μｍの死滅しケラチン化した細胞で覆わ
れている。この角質層は脂溶性が高く、薬物を含む化学
物質の流入や流出、水の蒸発に対して制御バリアとして
働いている。すなわち、経皮吸収の律速段階は角質層透
過過程であることから、経皮吸収製剤を開発する上で
は、この角質層の薬物透過性を高めること、なお且つ長
時間貼付していても皮膚刺激性の少ない安全な薬物や添
加剤等を選択することが最も重要な課題であった。ミド
ドリンについて経皮吸収製剤として検討を行ったが、薬
物自身の皮膚透過性は悪く可能性は極めて低かった。ま
た、ミドドリンの経皮吸収製剤は、まだ実用化に至って
いない。[0004] Indefinite complaints due to essential hypotension and orthostatic hypotension are concentrated in the morning from the time of waking up. Therefore, administration of the tablet after dinner has a sufficient effect due to a decrease in the plasma concentration of midodrine active substance the next morning. The preventive effect cannot be demonstrated. In addition, in the case of a patient who wakes up poorly in the morning, it is necessary to take the medicine at the time of getting up, which greatly impairs compliance. Furthermore, it is known that when plasma concentration is rapidly increased, supine hypertension, which is a serious side effect, occurs. To solve these problems, the plasma concentration of midodrine active is maintained as compared to oral administration if transdermal preparation is possible,
It is thought that sufficient blood pressure control will be possible during the wake-up time of the next morning by sticking the night before. However, the majority of drugs generally have low skin permeability, and only specific drugs such as isosorbide dinitrate, nitroglycerin, scopolamine, and estradiol have been put to practical use for the purpose of systemic action. The structure of the skin is roughly divided into the epidermis,
It consists of the dermis and subcutaneous tissue. The outermost part of the epidermis is covered with dead and keratinized cells having a thickness of 10 to 15 μm called the stratum corneum. This stratum corneum is highly fat-soluble and acts as a control barrier against the inflow and outflow of chemicals, including drugs, and the evaporation of water. That is, since the rate-determining step of transdermal absorption is the stratum corneum permeation process, in developing a percutaneous absorption preparation, it is necessary to increase the drug permeability of the stratum corneum and to stimulate the skin even when it is applied for a long time. The most important issue was to select a safe drug or additive with little possibility. Midodrine was investigated as a transdermal preparation, but the skin permeation of the drug itself was poor and the possibility was extremely low. Further, transdermal absorption preparations of midodrine have not yet been put to practical use.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようする課題】本発明は、上記に鑑みミ
ドドリン活性体の血漿中濃度を持続できる経皮吸収製剤
を提供することを目的とする。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a percutaneous absorption preparation which can maintain the plasma concentration of the active substance of midodrine in view of the above.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、２−ア
ミノ−１−（２，５−ジメトキシフェニル）エタノール
又はその塩類を含有する経皮吸収製剤、好ましくは、テ
ープ剤である経皮吸収製剤により達成することができ
る。ミドドリンの皮膚透過性はかなり低く、経皮吸収製
剤の開発は極めて困難であった。一方、ミドドリン活性
体又はその塩類の角質層透過速度は極めて高く、血漿中
濃度が経口剤を投与したときにほぼ匹敵する。このた
め、これらを経皮吸収製剤にした場合、経口剤によるミ
ドドリン活性体の血漿中濃度のバラツキを少なくし、結
果的に仰臥性高血圧等の副作用の発現を軽減させること
ができる。また、上述のようにプロドラッグ化したミド
ドリンの特徴である持続的な効果によるバイオアベイラ
ビリティの改善及びマイルドな血圧上昇作用を生かすこ
とができ、更に経皮吸収製剤そのものの特徴も生かすこ
とが可能となった。ミドドリン活性体は皮膚透過性が極
めて高く、しかも皮膚刺激性の面においても刺激性が少
なく優れたものであることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a transdermal absorption preparation containing 2-amino-1- (2,5-dimethoxyphenyl) ethanol or a salt thereof, preferably a transdermal preparation which is a tape preparation. This can be achieved by an absorption preparation. The skin permeability of midodrine is quite low, and it has been extremely difficult to develop transdermal preparations. On the other hand, the penetration rate of the active substance of midodrine or a salt thereof in the stratum corneum is extremely high, and the plasma concentration is almost equal to that when an oral agent is administered. For this reason, when these are made into transdermal absorption preparations, it is possible to reduce the variation in the plasma concentration of the midodrine active substance due to the oral preparation, and consequently to reduce the occurrence of side effects such as supine hypertension. In addition, it is possible to take advantage of the improvement of bioavailability and the mild blood pressure increasing effect by the sustained effect, which is the characteristic of midodrine that has been converted into a prodrug as described above, and it is also possible to take advantage of the characteristics of the percutaneous absorption preparation itself. became. The midodrine active substance has extremely high skin permeability, and has been found to be excellent in skin irritation with little irritation, thereby completing the present invention.
【０００７】本発明の経皮吸収製剤は以下に示す利点を
有する。 （１）低血圧症による不定愁訴は起床時から午前中まで
に集中するので、就寝前に貼付することにより持続的な
効果が期待できる。 （２）低血圧症でめまいや失神の症状を持つ重篤患者に
ついては、予防的に貼付することが可能である。 （３）初回通過効果を回避することが可能であるため、
バイオアベイラビリィティを改善させることができる。 （４）副作用（悪心、頭重感、熱感等の患者自身が自覚
できる副作用）が発生した場合、製剤を剥がすことによ
り直ちに投与を中止できる。 （５）長時間にわたり安定的に薬物を放出することがで
き、作用を持続化させることが可能である。 （６）経皮吸収製剤であれば、錠剤等の飲み忘れが無く
なりコンプライアンスの改善に繋がる。[0007] The transdermal preparation of the present invention has the following advantages. (1) Since indefinite complaints due to hypotension are concentrated from the time of getting up to the morning, a persistent effect can be expected by attaching it before bedtime. (2) For severe patients with symptoms of dizziness or fainting due to hypotension, it can be applied prophylactically. (3) Because it is possible to avoid the first pass effect,
Bioavailability can be improved. (4) When a side effect (a side effect that can be recognized by the patient himself, such as nausea, heavy head feeling, and hot sensation) occurs, the administration can be immediately stopped by peeling off the preparation. (5) The drug can be stably released for a long time, and the action can be sustained. (6) In the case of a transdermally absorbable preparation, forgetting to take a tablet or the like is eliminated, which leads to an improvement in compliance.
【０００８】ミドドリン活性体の塩類としては特に限定
されず、例えば塩酸塩、リン酸塩、酢酸塩等が挙げられ
る。The salts of the active substance of midodrine are not particularly restricted but include, for example, hydrochlorides, phosphates and acetates.
【０００９】本発明の製剤の形状は特に限定されず、軟
膏剤、クリーム剤、貼付剤、ローション剤等が挙げられ
る。貼付剤の中では、テープ剤、パッチ剤、パップ剤、
プラスター剤等が挙げられ、患者の使用性の面からテー
プ剤及びパッチ剤が好ましい。The form of the preparation of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include ointments, creams, patches, lotions and the like. Among patches, tapes, patches, cataplasms,
Examples thereof include plasters, and tapes and patches are preferred from the viewpoint of patient usability.
【００１０】貼付剤、例えばテープ剤としては、支持体
の一面に粘着剤層が形成されたものであれば特に限定さ
れないが、支持体としては薬物不透過性のものが好まし
く、例えばポリエチレンテレフタレート、酢酸セルロー
ス、エチルセルロース、ナイロン、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体、ポリエチレン、ポリウレタン等の樹脂フィ
ルムが挙げられる。支持体には柔軟性が要求されること
から、その厚さは通常300μｍ以下、好ましくは２〜100
μｍである。The patch, for example, a tape, is not particularly limited as long as the pressure-sensitive adhesive layer is formed on one surface of the support. The support is preferably a drug-impermeable one, for example, polyethylene terephthalate, Resin films such as cellulose acetate, ethyl cellulose, nylon, ethylene-vinyl acetate copolymer, polyethylene, and polyurethane are exemplified. Since the support is required to have flexibility, the thickness is usually 300 μm or less, preferably 2 to 100 μm.
μm.
【００１１】本発明のテープ剤は、通常、粘着層表面に
剥離シート（セパレーター）を接着しておき、使用時に
これを剥離して粘着面を露出させ皮膚に貼付して投与す
る。剥離シートは使用時に粘着層から簡単に剥離できる
ことが必要であるため、通常、粘着層との接触面にシリ
コンコートが施されたポリエチレンテレフタレート、ポ
リ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエステル等の
フィルム、又はグラシン紙等のラミネートフィルム等が
用いられる。剥離シートの厚さは1000μｍ以下、好まし
くは30〜150μｍである。The tape preparation of the present invention is usually administered by adhering a release sheet (separator) to the surface of the adhesive layer, peeling it off at the time of use, exposing the adhesive surface and attaching it to the skin. Since the release sheet needs to be able to be easily peeled off from the adhesive layer at the time of use, usually, a film of polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, polyester, or the like having a silicone coat on the contact surface with the adhesive layer, or A laminated film such as glassine paper is used. The thickness of the release sheet is 1000 μm or less, preferably 30 to 150 μm.
【００１２】粘着剤としては、例えば常温で感圧性を有
するアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘着
剤等が好適に用いられる。As the pressure-sensitive adhesive, for example, an acrylic pressure-sensitive adhesive, a rubber-based pressure-sensitive adhesive, a silicon-based pressure-sensitive adhesive and the like having pressure sensitivity at room temperature are suitably used.
【００１３】アクリル系粘着剤では、例えば（メタ）ア
クリル酸アルキルエステル（ここで、（メタ）アクリル
酸は、メタクリル酸またはアクリル酸の意味である）を
主成分単量体とした単独重合物又は他の共重合性モノマ
ーとの共重合体等が好ましい。（メタ）アクリル酸アル
キルエステル単量体としては、例えば（メタ）アクリル
酸−２−エチルヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸
エチルエステル、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、
（メタ）アクリル酸イソブチルエステル、（メタ）アク
リル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸オクチル
エステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、
（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル
酸イソデシルエステル、（メタ）アクリル酸ラウリルエ
ステル、（メタ）アクリル酸ステアリルエステル等が挙
げられる。共重合性モノマーとしては、例えばアクリル
酸、メタアクリル酸、マレイン酸、フマル酸、２−ヒド
ロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピ
ル（メタ）アクリレート、アクリルアミド、ジメチルア
クリルアミド、ジエチルアクリルアミド、ブトキシメチ
ルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミド、Ｎ
−ビニル−２−ピロリドン、酢酸ビニル、プロピオン酸
ビニル、スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、
アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブタジエン
等が挙げられる。In the acrylic pressure-sensitive adhesive, for example, a homopolymer containing (meth) acrylic acid alkyl ester (where (meth) acrylic acid means methacrylic acid or acrylic acid) as a main monomer or Copolymers with other copolymerizable monomers are preferred. Examples of (meth) acrylic acid alkyl ester monomers include (meth) acrylic acid-2-ethylhexyl ester, (meth) acrylic acid ethyl ester, (meth) acrylic acid butyl ester,
(Meth) acrylic acid isobutyl ester, (meth) acrylic acid hexyl ester, (meth) acrylic acid octyl ester, (meth) acrylic acid isooctyl ester,
Examples include decyl (meth) acrylate, isodecyl (meth) acrylate, lauryl (meth) acrylate, and stearyl (meth) acrylate. Examples of the copolymerizable monomer include acrylic acid, methacrylic acid, maleic acid, fumaric acid, 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, hydroxypropyl (meth) acrylate, acrylamide, dimethylacrylamide, diethylacrylamide, butoxymethylacrylamide, and ethoxy. Methylacrylamide, N
-Vinyl-2-pyrrolidone, vinyl acetate, vinyl propionate, styrene, α-methylstyrene, vinyl chloride,
Acrylonitrile, ethylene, propylene, butadiene and the like can be mentioned.
【００１４】ゴム系粘着剤としては特に限定されず、例
えばスチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプ
レン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロッ
ク共重合体、天然ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソ
ブチレン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリイ
ソプレン、ポリブタジエン等が挙げられる。The rubber-based pressure-sensitive adhesive is not particularly restricted but includes, for example, styrene-butadiene copolymer, styrene-isoprene copolymer, styrene-isoprene-styrene block copolymer, natural rubber, synthetic isoprene rubber, polyisobutylene, polyvinyl Ether, polyurethane, polyisoprene, polybutadiene and the like can be mentioned.
【００１５】シリコン系粘着剤としては特に限定され
ず、例えばポリオルガノシロキサン等のシリコンゴム等
が挙げられる。The silicone-based pressure-sensitive adhesive is not particularly limited, and examples thereof include silicone rubber such as polyorganosiloxane.
【００１６】これらの粘着剤のうち、特にミドドリン活
性体又はその塩類との相溶性が良好であり、またテープ
剤としたときの物性が良好なアクリル酸−２−エチルヘ
キシル・ビニルピロリドン共重合体等が特に好ましい。Among these pressure-sensitive adhesives, 2-ethylhexyl acrylate / vinylpyrrolidone copolymer which has particularly good compatibility with the active substance of midodrine or a salt thereof and also has good physical properties when used as a tape. Is particularly preferred.
【００１７】本発明において、粘着層におけるミドドリ
ン活性体の配合量は、粘着層の乾燥総重量に対して好ま
しくは0.1〜30重量％、特に好ましくは0.5〜20重量％で
ある。0.1重量％未満であるとミドドリン活性体の必要
量を経皮吸収させるために広範囲の貼付面積が必要とな
る。一方、30重量％を超えると粘着層の粘着性が低下
し、長時間の貼付が困難となる。In the present invention, the amount of the active substance of midodrine in the adhesive layer is preferably 0.1 to 30% by weight, particularly preferably 0.5 to 20% by weight, based on the total dry weight of the adhesive layer. If the amount is less than 0.1% by weight, a wide range of application area is required for transdermal absorption of the required amount of midodrine active substance. On the other hand, if it exceeds 30% by weight, the tackiness of the pressure-sensitive adhesive layer is reduced, making it difficult to apply for a long time.
【００１８】粘着層の厚さは、好ましくは10〜200μｍ
の範囲である。厚さが10μｍ未満であると必要量のミド
ドリン活性体を含有させることが困難であると共に粘着
性も不十分となる。厚さが200μｍを超えると貼付した
ときの使用感が悪くなり、また貼付終了後に粘着層中に
残存するミドドリン活性体の含有量が増え利用率が低下
するため好ましくない。The thickness of the adhesive layer is preferably 10 to 200 μm
Range. When the thickness is less than 10 μm, it is difficult to contain the required amount of the midodrine active substance, and the adhesiveness becomes insufficient. If the thickness exceeds 200 μm, the feeling of use at the time of application becomes worse, and the content of the active substance of midodrine remaining in the adhesive layer after the application is completed is increased, which is not preferable because the utilization rate is reduced.
【００１９】本発明のテープ剤において、薬物含有粘着
層を形成する方法としては特に限定されないが、溶液塗
工法が好ましい。すなわち、粘着剤、薬物、必要に応じ
て吸収促進剤、各種添加剤を配合して、有機溶媒に希釈
し分散した分散液を支持体の表面にアプリケーターによ
り塗工し、乾燥させて有機溶媒を除去することによって
形成される。上記分散液を剥離シート上に塗工し乾燥さ
せた後、支持体に転写することも可能である。In the tape of the present invention, the method for forming the drug-containing adhesive layer is not particularly limited, but a solution coating method is preferred. That is, a pressure-sensitive adhesive, a drug, an absorption enhancer, if necessary, and various additives are blended, and a dispersion liquid diluted and dispersed in an organic solvent is applied to the surface of the support with an applicator, and dried to remove the organic solvent. It is formed by removing. It is also possible to transfer the dispersion to a support after coating and drying the dispersion on a release sheet.
【００２０】本発明の経皮吸収製剤が、軟膏剤、クリー
ム剤又はローション剤である場合、その基剤は特に限定
されず、白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン、
スクワラン、プラスチベース等の炭化水素類、セタノー
ル、ステアリルアルコール等の高級アルコール類、イソ
ステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸等の高級脂肪酸
類、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピ
ル等の脂肪酸エステル類、カルボキシビニルポリマー、
カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、
ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ア
ラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラ
チン等の増粘剤類、グリセリン、プロピレングリコー
ル、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール類
等が挙げられる。When the percutaneous absorption preparation of the present invention is an ointment, cream or lotion, the base is not particularly limited, and white vaseline, liquid paraffin, paraffin,
Squalane, hydrocarbons such as plastibase, higher alcohols such as cetanol and stearyl alcohol, higher fatty acids such as isostearic acid, oleic acid and lauric acid, fatty acid esters such as isopropyl myristate and isopropyl adipate, carboxyvinyl polymers,
Carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid,
Examples include thickeners such as sodium polyacrylate, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, alginic acid, sodium alginate, and gelatin, and polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, and 1,3-butylene glycol.
【００２１】本発明の経皮吸収製剤は、ミドドリン活性
体又はその塩類自体の皮膚透過性が高いが、さらに経皮
吸収性を高めるために適当な添加剤を基剤に配合させて
も良い。ミドドリン活性体又はその塩類は水溶性が高い
ため、角質層の水和状態において皮膚からの吸収が促進
されることから、角質層を湿潤又は保湿させる作用を有
する添加剤（以下、「湿潤・保湿作用を有する添加剤」
という）の配合が有効である。また、ミドドリン活性体
はｐＫａが高いため、基剤のｐＨをアルカリ性側に保持
することにより、ミドドリン活性体が経皮吸収に有利な
非イオン型となることから、塩基性物質のｐＨ調節剤の
配合が有効である。Although the percutaneously absorbable preparation of the present invention has high skin permeability of the active substance of midodrine or a salt thereof, a suitable additive may be added to the base to further enhance the percutaneous absorbability. Since the active substance of midodrine or salts thereof is highly water-soluble, the absorption from the skin is promoted in the hydrated state of the stratum corneum, and therefore, an additive having an action of moisturizing or moisturizing the stratum corneum (hereinafter referred to as “wetting / humidifying” Additives with Action "
Is effective. In addition, since the midodrine active substance has a high pKa, by maintaining the pH of the base on the alkaline side, the midodrine active substance becomes a nonionic type which is advantageous for transdermal absorption. The formulation is effective.
【００２２】湿潤・保湿作用を有する添加剤については
限定されないが、特にグリセリン、プロピレングリコー
ル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ミリスチン酸イソプ
ロピル、カプリン酸及びミリスチン酸が好ましい。その
他にポリエチレングリコール、尿素、アラントイン、ト
リイソオクタン酸グリセリン、アジピン酸ジイソブチ
ル、Ｄ−ソルビトール、ヒアルロン酸ナトリウム、１，
３−ブチレングリコール等も使用することができる。基
剤中の含有量は、0.1重量％以上であることが好まし
い。0.1重量％以下であると湿潤・保湿作用が弱いため
である。The additive having a moisturizing and moisturizing action is not limited, but glycerin, propylene glycol, N-methyl-2-pyrrolidone, isopropyl myristate, capric acid and myristic acid are particularly preferred. In addition, polyethylene glycol, urea, allantoin, glycerin triisooctanoate, diisobutyl adipate, D-sorbitol, sodium hyaluronate,
3-butylene glycol and the like can also be used. The content in the base is preferably 0.1% by weight or more. If the content is less than 0.1% by weight, the wetting / humidifying effect is weak.
【００２３】ｐＨ調節剤については塩基性物質が好まし
いが、特にこれに限定されるべきものではない。塩基性
物質としては、特にモノエタノールアミン、ジエタノー
ルアミン及びトリエタノールアミンが好ましい。その他
にもジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノール
アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム等も使用することができる。ｐＨ調節剤の基剤
中の含有量は、0.1〜10重量％であることが好ましい。
0.1重量％以下であるとｐＨ調節剤としての作用が低
く、10重量％を超えると添加剤そのものの皮膚刺激性が
現れるためである。The pH adjuster is preferably a basic substance, but is not particularly limited thereto. As the basic substance, monoethanolamine, diethanolamine and triethanolamine are particularly preferable. In addition, diisopropanolamine, triisopropanolamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and the like can also be used. The content of the pH adjusting agent in the base is preferably 0.1 to 10% by weight.
When the content is less than 0.1% by weight, the effect as a pH adjuster is low, and when it exceeds 10% by weight, skin irritation of the additive itself appears.
【００２４】本発明の経皮吸収製剤は、保湿・湿潤作用
を有する添加剤が少なくとも１種類、又はｐＨ調節剤が
少なくとも１種類が配合されていても良いし、あるいは
保湿・湿潤作用を有する添加剤とｐＨ調節剤を組み合わ
せて配合されていても良い。The percutaneous absorption preparation of the present invention may contain at least one kind of additive having a moisturizing / wetting action, or at least one kind of pH adjuster, or an additive having a moisturizing / wetting action. An agent and a pH adjuster may be combined and compounded.
【００２５】[0025]
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるも
のではない。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.
【００２６】参考例（ミドドリン活性体の製造） ミドドリン塩酸塩１ｇを６Ｎ塩酸水溶液500ｍＬに溶か
し、水浴（約60℃）中で約２時間スターラーで撹拌し
た。この溶液を氷冷し沸騰に注意しながら水酸化ナトリ
ウム（特級試薬）120ｇを少量ずつ加え、更に水酸化ナ
トリウム（特級試薬）を追加で添加しｐＨを８〜９に調
整した。この溶液を分液ロートを用いて約500ｍＬの酢
酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムを添加し振とうさせることにより脱
水し、濾過して無水硫酸マグネシウムを除去した。この
濾液である酢酸エチル溶液をエバポレーターを用いて蒸
発乾固し、ミドドリン活性体を得て以下の実施例に使用
した。 参考例＜ミドドリン活性体の塩酸塩の製造＞ 上記の操作により得られたミドドリン活性体に、塩酸を
飽和させたエーテル溶液（エーテル中の塩酸濃度約29
％）を加え、冷却しながらよく撹拌した。析出した結晶
を濾過し、氷冷したエーテルで洗浄し、50℃で約３時間
減圧乾燥を行い、ミドドリン活性体の塩酸塩を得た。Reference Example (Production of Midodrine Active Substance) 1 g of midodrine hydrochloride was dissolved in 500 mL of a 6N hydrochloric acid aqueous solution, and the mixture was stirred with a stirrer in a water bath (about 60 ° C.) for about 2 hours. This solution was cooled on ice, and 120 g of sodium hydroxide (special grade reagent) was added little by little while paying attention to boiling, and sodium hydroxide (special grade reagent) was further added to adjust the pH to 8 to 9. This solution was extracted with about 500 mL of ethyl acetate using a separating funnel, and the obtained ethyl acetate layer was washed with water, dehydrated by adding anhydrous magnesium sulfate and shaking, and filtered to remove anhydrous magnesium sulfate. did. The ethyl acetate solution as the filtrate was evaporated to dryness using an evaporator to obtain a midodrine active substance, which was used in the following Examples. Reference Example <Production of hydrochloride of midodrine active substance> An ether solution saturated with hydrochloric acid (hydrochloric acid concentration in ether: about 29
%) And stirred well while cooling. The precipitated crystals were filtered, washed with ice-cooled ether, and dried under reduced pressure at 50 ° C. for about 3 hours to obtain a hydrochloride of a midodrine active substance.
【００２７】実施例１（吸収促進剤無添加） アクリル酸−２−エチルヘキシル84.1ｇ、Ｎ−ビニルピ
ロリドン27.1ｇ及びジメタクリル酸−１，６−ヘキサメ
チレングリコール21mgに酢酸エチル112.1ｇを加えて１
リットル用セパラブルフラスコに仕込んだ。この溶液を
窒素雰囲気下で水浴中で63℃に加熱し、過酸化ラウロイ
ル（重合開始剤）0.6ｇをシクロヘキサン27.6ｇに溶解
した重合開始剤溶液、及び酢酸エチル66ｇを撹拌しなが
ら少しずつ滴下し重合反応を24時間継続させ、固形分濃
度約35重量％を有するアクリル酸−２−エチルヘキシル
・ビニルピロリドン共重合体溶液を得た。この共重合体
溶液を67.8重量％（塗工乾燥後95.0重量％）、ミドドリ
ン活性体を1.25重量％（塗工乾燥後5.0重量％）、酢酸
エチルを30.9重量％となるようにガラス瓶に秤量し、溶
媒が揮発しないように密栓し、約50℃に温めた水浴中で
約30分間超音波処理を行い溶解混合させた。この薬物を
含有した粘着剤溶液を厚さ12μｍのポリエチレンテレフ
タレートフィルム上にフィルムアプリケーター（エリク
セン社製 モデル411型）を用いて厚さ200μｍに塗工を
行った。これを約60℃で約30分間乾燥後、塗工面を厚さ
75μｍのポリエチレンテレフタレート製のセパレーター
のシリコンコート面と貼り合わせて所定の大きさに裁断
し、テープ剤を製造した。Example 1 (without addition of an absorption promoter) 12.1 g of ethyl acetate was added to 84.1 g of 2-ethylhexyl acrylate, 27.1 g of N-vinylpyrrolidone and 21 mg of 1,6-hexamethylene glycol dimethacrylate.
Charged into a liter separable flask. This solution was heated to 63 ° C. in a water bath under a nitrogen atmosphere, and a polymerization initiator solution in which 0.6 g of lauroyl peroxide (polymerization initiator) was dissolved in 27.6 g of cyclohexane, and 66 g of ethyl acetate were added dropwise little by little with stirring. The polymerization reaction was continued for 24 hours to obtain a solution of 2-ethylhexyl acrylate / vinylpyrrolidone copolymer having a solid content of about 35% by weight. This copolymer solution was weighed in a glass bottle so as to be 67.8% by weight (95.0% by weight after coating and drying), the active substance of midodrine was 1.25% by weight (5.0% by weight after coating and drying), and ethyl acetate was 30.9% by weight. The mixture was sealed so that the solvent did not volatilize, and ultrasonically treated in a water bath heated to about 50 ° C. for about 30 minutes to be dissolved and mixed. The pressure-sensitive adhesive solution containing the drug was applied to a thickness of 200 μm on a 12 μm-thick polyethylene terephthalate film using a film applicator (Model 411 manufactured by Eriksen). After drying this at about 60 ° C for about 30 minutes,
A tape agent was manufactured by bonding to a silicon-coated surface of a 75 μm polyethylene terephthalate-made separator and cutting it to a predetermined size.
【００２８】下記の比較例及び実施例２〜13について、
実施例１に準じてテープ剤を製造した。With respect to the following comparative examples and Examples 2 to 13,
A tape preparation was manufactured according to Example 1.
【００２９】 比較例（ミドドリンのフリー体含有、吸収促進剤無添加） （成分名） （塗工乾燥後配合量） アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン 共重合体 95.0重量％ ミドドリン（フリー体） 5.0重量％Comparative Example (contains free form of midodrine, no absorption enhancer added) (Component name) (Blending amount after coating and drying) 2-ethylhexyl acrylate / vinylpyrrolidone copolymer 95.0% by weight midodrine (free form) 5.0% by weight
【００３０】 実施例２ （成分名） （塗工乾燥後配合量） アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン 共重合体 85.0重量％ ミドドリン活性体 5.0重量％ Ｎ−メチル−２−ピロリドン 10.0重量％Example 2 (Ingredient name) (Blending amount after coating and drying) 2-ethylhexyl acrylate / vinylpyrrolidone copolymer 85.0% by weight Midodrine active 5.0% by weight N-methyl-2-pyrrolidone 10.0% by weight
【００３１】 実施例３ （成分名） （塗工乾燥後配合量） アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン 共重合体 85.0重量％ ミドドリン活性体 5.0重量％ モノエタノールアミン 10.0重量％Example 3 (Ingredient name) (Blending amount after coating and drying) 2-ethylhexyl acrylate / vinylpyrrolidone copolymer 85.0% by weight Midodrine active 5.0% by weight Monoethanolamine 10.0% by weight
【００３２】 実施例４ （成分名） （塗工乾燥後配合量） アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン 共重合体 85.0重量％ ミドドリン活性体 5.0重量％ ジエタノールアミン 10.0重量％Example 4 (Ingredient name) (Blending amount after coating and drying) 2-ethylhexyl acrylate / vinylpyrrolidone copolymer 85.0% by weight Midodrine active 5.0% by weight Diethanolamine 10.0% by weight
【００３３】 実施例５ （成分名） （塗工乾燥後配合量） アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン 共重合体 85.0重量％ ミドドリン活性体 5.0重量％ トリエタノールアミン 10.0重量％Example 5 (Ingredient name) (Blending amount after coating and drying) 2-ethylhexyl acrylate / vinylpyrrolidone copolymer 85.0% by weight Midodrine active 5.0% by weight Triethanolamine 10.0% by weight
【００３４】 実施例６ （成分名） （塗工乾燥後配合量） アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン 共重合体 85.0重量％ ミドドリン活性体 5.0重量％ グリセリン 10.0重量％Example 6 (Component name) (Blending amount after coating and drying) 2-ethylhexyl acrylate / vinylpyrrolidone copolymer 85.0% by weight Midodrine active 5.0% by weight Glycerin 10.0% by weight
【００３５】 実施例７ （成分名） （塗工乾燥後配合量） アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン 共重合体 85.0重量％ ミドドリン活性体 5.0重量％ プロピレングリコール 10.0重量％Example 7 (Ingredient Name) (Blending amount after coating and drying) 2-ethylhexyl acrylate / vinylpyrrolidone copolymer 85.0% by weight Midodrine active 5.0% by weight Propylene glycol 10.0% by weight
【００３６】 実施例８ （成分名） （塗工乾燥後配合量） アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン 共重合体 85.0重量％ ミドドリン活性体 5.0重量％ ミリスチン酸イソプロピル 10.0重量％Example 8 (Ingredient name) (Blending amount after coating and drying) 2-ethylhexyl acrylate / vinylpyrrolidone copolymer 85.0% by weight Midodrine active 5.0% by weight Isopropyl myristate 10.0% by weight
【００３７】 実施例９ （成分名） （塗工乾燥後配合量） アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン 共重合体 85.0重量％ ミドドリン活性体 5.0重量％ ミリスチン酸 10.0重量％Example 9 (Ingredient name) (Blending amount after coating and drying) 2-ethylhexyl acrylate / vinylpyrrolidone copolymer 85.0% by weight Midodrine active 5.0% by weight Myristic acid 10.0% by weight
【００３８】 実施例10 （成分名） （塗工乾燥後配合量） アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン 共重合体 85.0重量％ ミドドリン活性体 5.0重量％ カプリン酸 10.0重量％Example 10 (Ingredient name) (Blending amount after coating and drying) 2-ethylhexyl acrylate / vinylpyrrolidone copolymer 85.0% by weight Midodrine active 5.0% by weight Capric acid 10.0% by weight
【００３９】 実施例11（ミドドリン活性体の塩酸塩含有） （成分名） （塗工乾燥後配合量） アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン 共重合体 85.0重量％ ミドドリン活性体の塩酸塩 5.0重量％ ジエタノールアミン 10.0重量％Example 11 (Containing hydrochloride of active form of midodrine) (Ingredient name) (Blending amount after coating and drying) 2-ethylhexyl acrylate / vinylpyrrolidone copolymer 85.0% by weight Hydrochloride of active form of midodrine 5.0% by weight % Diethanolamine 10.0% by weight
【００４０】 実施例12 （成分名） （塗工乾燥後配合量） アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン 共重合体 81.0重量％ ミドドリン活性体 5.0重量％ グリセリン 10.0重量％ トリエタノールアミン 4.0重量％Example 12 (Ingredient name) (Blending amount after coating and drying) 2-ethylhexyl acrylate / vinylpyrrolidone copolymer 81.0% by weight Midodrine active 5.0% by weight Glycerin 10.0% by weight Triethanolamine 4.0% by weight
【００４１】 実施例13 （成分名） （塗工乾燥後配合量） アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン 共重合体 83.0重量％ ミドドリン活性体 5.0重量％ Ｎ−メチル−２−ピロリドン 8.0重量％ トリエタノールアミン 4.0重量％Example 13 (Component name) (Blending amount after coating and drying) 2-ethylhexyl acrylate / vinylpyrrolidone copolymer 83.0% by weight Midodrine active 5.0% by weight N-methyl-2-pyrrolidone 8.0% by weight Ethanolamine 4.0% by weight
【００４２】実施例14（軟膏剤） カルボキシビニルポリマー５重量％、グリセリン10重量
％、水85重量％を乳鉢中で良く混合し、トリエタノール
アミンを加えてｐＨ7.0に調節し基剤を調製した。この
ゲル基剤を90重量％及びミドドリン活性体を10重量％と
なるように均一に混合させ、10％のミドドリン活性体を
含有する軟膏剤を調製した。Example 14 (Ointment) 5% by weight of carboxyvinyl polymer, 10% by weight of glycerin, and 85% by weight of water were mixed well in a mortar, and adjusted to pH 7.0 by adding triethanolamine to prepare a base. did. The gel base was uniformly mixed to 90% by weight and the active substance of midodrine to 10% by weight to prepare an ointment containing 10% of active substance of midodrine.
【００４３】試験例１（ウサギを用いた血漿中濃度測
定） 日本白色種ウサギ（雄性 体重約２ｋｇ）の背部を試験
前日に電気バリカン及び電気シェーバーにより注意深く
除毛した。実施例１〜11及び比較例のテープ剤を５×５
cmの正方形（面積25cm2）に裁断し、除毛部位に貼付
し、その上からサージカルテープで固定した。また、実
施例14の軟膏剤については、５×５cmの正方形（面積25
cm2）のポリエチレン製のフィルム上に軟膏を0.2ｇ秤取
し、スパーテルで均一に延ばしたものを除毛部位に貼付
し、その上からサージカルテープで固定した。貼付開始
前並びに貼付後１、２、４及び６時間に耳介静脈から約
２mLの血液を採取し、血漿中のミドドリン活性体濃度を
高速液体クロマトグラフ法（蛍光検出器使用）により測
定した。実施例１〜11及び比較例のテープ剤の試験結果
を表１に示す。また、実施例14の軟膏剤の試験結果を表
２に示す。Test Example 1 (Measurement of Plasma Concentration Using Rabbit) The back of a Japanese white rabbit (male weighing about 2 kg) was carefully shaved the day before the test using an electric clipper and an electric shaver. 5 × 5 tapes of Examples 1 to 11 and Comparative Example
It was cut into a square of 25 cm 2 (area 25 cm 2 ), affixed to the hair removal site, and fixed with surgical tape from above. The ointment of Example 14 was a 5 × 5 cm square (area 25
0.2 g of an ointment was weighed out on a polyethylene film of cm 2 ), uniformly spread with a spatula, attached to a hair removal site, and fixed with a surgical tape from above. Approximately 2 mL of blood was collected from the pinna vein before the start of application and at 1, 2, 4 and 6 hours after application, and the concentration of midodrine active substance in plasma was measured by high performance liquid chromatography (using a fluorescence detector). Table 1 shows the test results of the tapes of Examples 1 to 11 and Comparative Example. Table 2 shows the test results of the ointment of Example 14.
【００４４】[0044]
【表１】 [Table 1]
【００４５】[0045]
【表２】 [Table 2]
【００４６】表１及び表２に示す結果から明らかなよう
に、比較例のミドドリン（フリー体）を主薬とした経皮
吸収製剤は全く吸収性が認められなかったのに対し、ミ
ドドリンの活性体又はその塩酸塩を含有した製剤は吸収
が認められた。基剤中に湿潤・保湿作用を有する添加
剤、又は塩基性物質のｐＨ調節剤の添加、あるいは両添
加剤の組み合わせにより、更なる吸収性の向上が認めら
れた。As is evident from the results shown in Tables 1 and 2, the transdermal absorption preparation of the comparative example containing the main drug of midodrine (free form) showed no absorbability, whereas the active substance of midodrine was observed. Alternatively, the preparation containing the hydrochloride salt showed absorption. The addition of an additive having a moisturizing and moisturizing action in the base, the addition of a basic substance pH adjuster, or a combination of both additives further improved the absorbency.
【００４７】試験例２（ビーグル犬を用いた血漿中濃度
測定） ビーグル犬（雄性 体重約７ｋｇ前後）の背部を試験前
日に電気バリカン及び電気シェーバーにより注意深く除
毛した。実施例12及び13のテープ剤を５×５cmの正方形
（面積25cm2）に裁断し、除毛部位に貼付し、その上か
らサージカルテープで固定し、更にその上から犬用のジ
ャケットを胴体に巻いた。貼付開始前並びに貼付後１、
２、４及び６時間に前腕部静脈から約２mLの血液を採取
し、試験例１に準じて血漿中のミドドリン活性体濃度を
測定した。その試験結果を表３に示す。Test Example 2 (Measurement of Plasma Concentration Using Beagle Dog) The back of a Beagle dog (male weight about 7 kg) was carefully shaved on the day before the test using an electric clipper and an electric shaver. The tape preparations of Examples 12 and 13 were cut into a 5 × 5 cm square (area 25 cm 2 ), affixed to the hair removal site, fixed with surgical tape from above, and further wrapped around the body with a dog jacket from above. Was. Before the start of application and after application 1,
Approximately 2 mL of blood was collected from the forearm vein at 2, 4 and 6 hours, and the midodrine active substance concentration in plasma was measured according to Test Example 1. Table 3 shows the test results.
【００４８】[0048]
【表３】 [Table 3]
【００４９】実施例12及び13で製造したテープ剤を用い
た試験において、最高血漿中濃度はそれぞれ5.59及び4.
76ng/mLであり、ビーグル犬においてもミドドリン活性
体の経皮吸収性が認められた。In the tests using the tapes produced in Examples 12 and 13, the highest plasma concentrations were 5.59 and 4.90, respectively.
It was 76 ng / mL, and transdermal absorption of midodrine active was also observed in beagle dogs.
【００５０】試験例３（ウサギによる皮膚一次刺激性試
験：Draize法） 日本白色種ウサギ（雄性 体重約２ｋｇ）６匹の背部を
試験前日に電気バリカン及び電気シェーバーにより注意
深く除毛し、除毛部分を保護するため胴体にサポーター
を巻いた。試験当日、正中線の左右の除毛部分の２箇所
に貼付部位を設け、いずれか一方の貼付部位の角質層を
18Ｇの注射針で井桁状に傷を付け損傷皮膚とし、他方を
正常皮膚とした。正常皮膚及び損傷皮膚に2.5×2.5ｃｍ
（6.25ｃｍ2）の大きさに裁断した実施例12で製造した
テープ剤２枚を24時間貼付した。テープ剤はサージカル
テープで固定しその上をサポーターで保護した。24時間
後にテープ剤を除去し、剥離直後、24時間後及び48時間
後に下記のDraize法の評点に基づき皮膚状態を判定し、
それぞれの評点から皮膚一次刺激性指数（P.I.I.）を求
めた。その試験結果を表４に示す。Test Example 3 (Primary skin irritation test by rabbit: Draize method) The back of six Japanese white rabbits (male weight: about 2 kg) was carefully dehaired with an electric clipper and an electric shaver on the day before the test, and the hair was removed. A supporter was wrapped around the fuselage to protect the car. On the day of the test, the application site was provided in two places on the left and right hair removal parts of the midline, and the stratum corneum of either application site was
An 18G injection needle was used to damage the skin in a cross-girder manner, and the other was regarded as normal skin. 2.5 × 2.5cm on normal skin and damaged skin
(6.25 cm 2 ), two tapes produced in Example 12 cut to a size of 24 hours were applied. The tape was fixed with surgical tape and the support was protected with a supporter. Remove the tape after 24 hours, immediately after peeling, after 24 hours and 48 hours to determine the skin condition based on the score of the following Draize method,
The skin primary irritation index (PII) was determined from each score. Table 4 shows the test results.
【００５１】＜Draize法による判定基準＞ 紅斑及びか皮の形成 ０：紅斑なし １：非常に軽度な紅斑（かろうじて識別できる） ２：はっきりした紅斑 ３：中等度から強度な紅斑 ４：強度な紅斑から軽度なか皮（深部損傷）の形成まで 浮腫の形成 ０：浮腫なし １：非常に軽度な浮腫（かろうじて識別できる） ２：軽度な浮腫（はっきりとした膨隆による明確な縁が
識別できる） ３：中等度な浮腫（約１mmの膨隆） ４：強度な浮腫（１mm以上の膨隆と曝露範囲を越えた広
がり）<Evaluation criteria by Draize method> Erythema and skin formation 0: No erythema 1: Very mild erythema (barely discernable) 2: Clear erythema 3: Moderate to strong erythema 4: Intense erythema From the formation of edema 0 to no edema 1: Very mild edema (barely identifiable) 2: Mild edema (clear limb with distinct bulges) 3: Moderate edema (about 1 mm bulge) 4: Strong edema (1 mm or more bulge and spread beyond exposure range)
【００５２】＜Draize法のスコアの算出方法＞テープ剤
の剥離直後に、正常皮膚及び損傷皮膚において紅斑及び
か皮の形成並びに浮腫の形成の２つの評価項目につい
て、上記のDraize法の判定基準に従い判定を行い、６匹
の合計点を各項目のスコアとした。同様に、剥離後24時
間並びに剥離48時間についても評価項目のスコアを算出
した。更に、各判定時間ごとの紅斑及びか皮の形成のス
コア並びに浮腫形成のスコアの合計を匹数で割って、判
定時間ごとの平均値を算出し、それらの全平均値を皮膚
一次刺激性指数（P.I.I.）とした。<Method of calculating score of Draize method> Immediately after the tape was peeled off, two evaluation items of erythema and derma formation and edema formation in normal skin and damaged skin were determined according to the criteria of the above-mentioned Draize method. Judgment was made, and the total score of the six animals was used as the score of each item. Similarly, scores of evaluation items were calculated for 24 hours after peeling and 48 hours after peeling. Further, the total score of erythema and skin formation and the score of edema formation at each determination time were divided by the number of animals to calculate an average value at each determination time, and the total average value was used as the primary skin irritation index. (PII).
【００５３】 ＜Draize法の安全性区分＞ 安全性区分 皮膚一次刺激性指数（P.I.I.） 弱い刺激物 ０〜２ 中等度の刺激物 ３〜５ 強い刺激物 ６〜８<Safety Classification of Draize Method> Safety Class Primary Skin Irritation Index (P.I.I.) Weak irritant 0-2 Moderate irritant 3-5 Strong irritant 6-8
【００５４】[0054]
【表４】 [Table 4]
【００５５】実施例12のテープ剤を24時間貼付したと
き、剥離直後の皮膚反応は「非常に軽度な紅斑」又は
「はっきりした紅斑」であり、その後経時的に速やかな
軽減を示した。皮膚一次刺激性指数（P.I.I.）は0.7で
あり、上記のDraize法による安全性区分から「弱い刺激
物」の範疇に区分され、これにより皮膚一次刺激性は弱
いものと判断された。When the tape preparation of Example 12 was applied for 24 hours, the skin reaction immediately after peeling was “very mild erythema” or “clear erythema”, and showed a quick reduction with time thereafter. The skin primary irritation index (PII) was 0.7, and was classified into the category of "weak irritants" from the safety category according to the Draize method described above, whereby the primary skin irritation was determined to be weak.
【００５６】[0056]
【発明の効果】これまでミドドリンは経皮吸収性が極め
て低く、経皮吸収製剤としての開発が困難とされていた
が、本発明に示したミドドリンの活性本体を用いること
で経皮吸収性が改善され、しかも皮膚一次刺激性が弱い
ものであった。本発明の経皮吸収製剤は、本態性低血圧
症及び起立性低血圧症治療剤であるミドドリン活性体の
有効量を持続的に経皮吸収させることが可能であり実用
上好適な製剤である。According to the present invention, it has been considered that midodrine has a very low percutaneous absorption and its development as a percutaneous absorption preparation is difficult. However, by using the active substance of midodrine shown in the present invention, percutaneous absorption is improved. It was improved and the primary skin irritation was weak. The percutaneous absorption preparation of the present invention is a practically suitable preparation which can continuously percutaneously absorb an effective amount of an active substance of midodrine which is a therapeutic agent for essential hypotension and orthostatic hypotension. .
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 湯浅 修一朗 福島県福島市飯坂町湯野字田中１番地 ト ーアエイヨー株式会社福島研究所内 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Inventor Shuichiro Yuasa 1st Tanaka Yuno, Iinosaka-cho, Fukushima City, Fukushima Prefecture Inside Tor-Ayo Co., Ltd.
Claims (7)
フェニル）エタノール又はその塩類を含有する経皮吸収
製剤。A transdermal preparation containing 2-amino-1- (2,5-dimethoxyphenyl) ethanol or a salt thereof.
１に記載の経皮吸収製剤。2. The transdermally absorbable preparation according to claim 1, which is a tape preparation.
剤を含有してなることを特徴とする請求項１又は請求項
２に記載の経皮吸収製剤。3. The percutaneous absorption preparation according to claim 1, wherein the base contains an additive having a moisturizing and moisturizing action.
セリン、プロピレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロ
リドン、ミリスチン酸イソプロピル、カプリン酸及びミ
リスチン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種類で
ある請求項３に記載の経皮吸収製剤。4. The additive having a moisturizing and moisturizing action is at least one selected from the group consisting of glycerin, propylene glycol, N-methyl-2-pyrrolidone, isopropyl myristate, capric acid and myristic acid. 4. The percutaneous absorption preparation according to 3.
を含有してなることを特徴とする請求項１又は請求項２
に記載の経皮吸収製剤。5. The base according to claim 1, wherein the base contains a basic substance as a pH adjuster.
The transdermal absorption preparation according to any one of the above.
ジエタノールアミン、トリエタノールアミンからなる群
から選ばれる少なくとも１種類である請求項５に記載の
経皮吸収製剤。6. The basic substance is monoethanolamine,
The percutaneous absorption preparation according to claim 5, which is at least one selected from the group consisting of diethanolamine and triethanolamine.
した湿潤・保湿作用を有する添加剤と、請求項５又は請
求項６に記載した塩基性物質のｐＨ調節剤を組み合わせ
て含有する請求項１又は請求項２に記載の経皮吸収製
剤。7. A base comprising a combination of the additive having a moisturizing and moisturizing action according to claim 3 or 4 and the pH adjusting agent for a basic substance according to claim 5 or 6. The percutaneous absorption preparation according to claim 1 or 2, which contains the percutaneous absorption preparation.
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