JP2507068B2 - Transdermal formulation - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，薬物としてエストラジオールおよび／また
はそのエステルを含有し，該薬物を経皮吸収により供給
することにより経時的に安定した薬物血中濃度を達成し
得る経皮吸収製剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Industrial field of application) The present invention contains estradiol and / or its ester as a drug and supplies the drug by transdermal absorption to stabilize the blood concentration of the drug over time. The present invention relates to a transdermal preparation capable of achieving the above.
（従来の技術） エストラジオールおよびそのエステルは女性ホルモン
のひとつとして知られ，女性の更年期障害，月経異常な
どに対する薬物として有効である。この薬物を経口投与
すると、肝代謝率が高いため，肝臓の負担が大きく，か
つ代謝により薬物の体内利用率が著しく低下する。従っ
て，この薬物は，通常，注射による投与が行なわれてい
る。しかし，注射による投与を行なうと薬物の血中濃度
が一時的に上昇するものの，該血中濃度は長時間維持さ
れず，投与を頻繁に行なう必要が生じる。そのため，徐
放性製剤の使用が望まれており，例えば，経皮吸収型の
製剤が適当であると考えられる。しかし，皮膚は体内へ
の異物の侵入を防ぐ生体防御機能を有するため，一般
に，皮膚を介して充分な量の薬物を投与するのが難し
い。そのため薬物含有貼付剤の面積を大きくしたり，経
皮吸収促進剤を含有させることが行なわれているが薬物
放出性は，いまだ充分であるとはいえない。(Prior Art) Estradiol and its ester are known as one of female hormones, and they are effective as drugs for menopausal disorders and abnormal menstruation in women. When this drug is orally administered, the liver metabolism rate is high, so that the burden on the liver is large, and the bioavailability of the drug is significantly reduced by metabolism. Therefore, this drug is usually administered by injection. However, when the drug is administered by injection, the blood concentration of the drug temporarily rises, but the blood concentration is not maintained for a long time, and the drug must be frequently administered. Therefore, the use of sustained-release preparations is desired, and for example, transdermal preparations are considered to be suitable. However, it is generally difficult to administer a sufficient amount of drug through the skin because the skin has a biological defense function of preventing the entry of foreign matter into the body. Therefore, it has been attempted to increase the area of the drug-containing patch or to add a transdermal absorption enhancer, but the drug release property is still not sufficient.
エストラジオールやそのエステルを効果的に経皮投与
するために，例えば，特開昭57−154122号公報には，多
層状の貼付剤が開示されている。この貼付剤は，支持体
上に，薬物増進剤含有層，拡散膜層および触圧接着剤層
が順次積層されてなる。薬物増進剤含有層は，エタノー
ルをヒドロキシプロピルセルロースなどによりゲル化し
たゲル状物中にエストラジオールを含有する薬物含有ゲ
ルで構成される。薬物とエタノールとは，共に拡散膜層
および触圧接着剤層を透過し皮膚を通して吸収される。
エタノールの皮膚を通しての吸収速度は約100〜800mcg/
hr/cm2であり，従ってエタノールに溶解している薬物も
皮膚を通しての吸収が促進される。薬物放出性を，使用
するエタノールの量などにより制御することが可能であ
る。しかし，このような貼付剤は多層構造であるため，
製造工程が複雑であり，かつ皮膚に貼付したときにその
厚みのために違和感を与える。揮発しやすいエタノール
を用いているため，保存中，あるいは貼付後にエタノー
ルが揮発し，薬物の放出能力が変化する欠点がある。エ
タノールは皮膚に対して刺激性を有するため，発赤など
の皮膚障害を起こす可能性が大きい。さらに拡散膜層
（制御膜として機能する）が介在するため，エタノール
および薬物の放出性はいまだ充分であるとは言えず，満
足すべき薬効を得るためには，比較的大きな面積の貼付
剤を必要とする。In order to effectively transdermally administer estradiol or its ester, for example, JP-A-57-154122 discloses a multilayer patch. This patch comprises a support, and a drug-enhancing agent-containing layer, a diffusion film layer, and a pressure-sensitive adhesive layer, which are sequentially laminated on the support. The drug-enhancing agent-containing layer is composed of a drug-containing gel containing estradiol in a gel-like substance obtained by gelling ethanol with hydroxypropyl cellulose or the like. Both the drug and ethanol permeate the diffusion membrane layer and the pressure-sensitive adhesive layer and are absorbed through the skin.
The absorption rate of ethanol through the skin is about 100-800 mcg /
hr / cm 2 , therefore, the drug dissolved in ethanol also promotes absorption through the skin. Drug release can be controlled by the amount of ethanol used. However, since such a patch has a multi-layer structure,
The manufacturing process is complicated, and when applied to the skin, it gives a feeling of strangeness due to its thickness. Since volatile ethanol is used, it has the drawback that ethanol is volatilized during storage or after application, changing the drug release capacity. Since ethanol is irritating to the skin, it is highly likely to cause skin disorders such as redness. Furthermore, since a diffusion film layer (which functions as a control film) is present, the release of ethanol and drugs cannot be said to be sufficient, and in order to obtain satisfactory drug efficacy, a patch with a relatively large area should be used. I need.
特開昭61−155321号公報には，支持体上にエストラジ
オール含有粘着剤層が形成された貼付剤が開示され，該
粘着基剤は，ゴム，粘着性樹脂材料，およびガラクトマ
ンナンなどの水中で膨潤することのできるポリマーを主
成分とする。この貼付剤は，上記多層構造の貼付剤のよ
うに嵩高くなることがなく，かつ所定の期間において比
較的安定して薬物を供給することが可能である。しか
し，薬物の全体としての放出性は，いまだ充分であると
はいえない。Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 61-155321 discloses a patch in which an estradiol-containing pressure-sensitive adhesive layer is formed on a support, and the pressure-sensitive adhesive base is a rubber, a pressure-sensitive adhesive resin material, and galactomannan in water. The main component is a polymer capable of swelling. This patch does not become bulky like the above-mentioned patch having a multi-layered structure, and can supply a drug relatively stably in a predetermined period. However, the overall drug release is still not sufficient.
特開昭60-152413号公報には，経皮吸収促進剤として
メントールを含有する経皮吸収製剤が開示されている。
この公報には，親油性基剤中に薬物として17β−エスト
ラジオール−３−ナトリウムを含有する製剤を用いる
と，ヌードマウスによる皮膚テストで高い薬物透過性が
達成されたことが記載されている。しかし，この製剤
は，メントールを使用しているため，上記エタノールの
場合と同様に該メントールが揮発し，薬物の放出能力が
変化する。さらに，メントールは，薬物が水溶性である
場合にのみ経皮吸収促進効果を示す。従って，エストラ
ジオールも上記のように塩の形でないとその効果が得ら
れない。JP-A-60-152413 discloses a percutaneous absorption preparation containing menthol as a percutaneous absorption promoter.
This publication describes that when a formulation containing 17β-estradiol-3-sodium as a drug in a lipophilic base was used, high drug permeability was achieved in a skin test with nude mice. However, since this preparation uses menthol, the menthol is volatilized as in the case of ethanol, and the drug releasing ability is changed. Furthermore, menthol has a transdermal absorption enhancing effect only when the drug is water-soluble. Therefore, estradiol cannot obtain its effect unless it is in the salt form as described above.
特開昭61-17513号公報には，所定の割合（1:1〜1:5W/
W）のプロピレングリコールとグリセリンとの混合物；
および必要に応じて，薬物を0.5mg/mlの割合で溶解し，
かつ薬理的に許容され得る溶媒を含有する経皮吸収製剤
が開示されている。この製剤により，皮膚に対して穏和
な条件下で，薬物を比較的効果的に投与することが可能
となる。しかし，溶剤を使用するため，これが揮発し，
薬物の放出性が変化する。さらに，薬物の全体としての
放出性は，いまだ充分ではなく，満足すべき薬効を得る
には，比較的大きな面積の貼付剤を必要とする。In Japanese Patent Laid-Open No. 61-17513, a predetermined ratio (1: 1 to 1: 5 W /
W) a mixture of propylene glycol and glycerin;
And if necessary, dissolve the drug at a rate of 0.5 mg / ml,
And a percutaneous absorption preparation containing a pharmacologically acceptable solvent is disclosed. This formulation allows the drug to be administered relatively effectively under mild conditions on the skin. However, since a solvent is used, it volatilizes,
The drug release is altered. Moreover, the overall release of the drug is not yet sufficient, and a patch with a relatively large area is required to obtain a satisfactory drug effect.
（発明が解決しようとする課題） 本発明は，上記従来の問題を解決するものであり，そ
の目的とするところは，エストラジオールおよび／また
はそのエステルを含有し，該薬物の皮膚透過性が高く，
少量もしくは小面積であっても充分な量の薬物が供給さ
れ得る経皮吸収製剤を提供することにある。本発明の他
の目的は，上記優れた特性を有し，皮膚に障害を与える
ことがなく，かつ単純な構造であるため製造の容易な経
皮吸収製剤を提供することにある。(Problems to be Solved by the Invention) The present invention is to solve the above-mentioned conventional problems, and an object of the present invention is to contain estradiol and / or its ester, and to enhance the skin permeability of the drug,
It is to provide a transdermal preparation capable of supplying a sufficient amount of a drug even in a small amount or a small area. Another object of the present invention is to provide a percutaneous absorption preparation which has the above-mentioned excellent properties, does not damage the skin, and has a simple structure, which is easy to manufacture.
（課題を解決するための手段） 本発明の経皮吸収製剤は，支持体の片面に薬物および
該薬物の経皮吸収促進剤を含有する粘着剤層が設けられ
たテープ製剤であって，上記薬物がエストラジオールお
よび／またはそのエステルであり，その粘着剤層中での
含有率が８〜12重量％であり，上記経皮吸収促進剤がポ
リオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸塩であ
り，その粘着剤層中での含有率が２〜７重量％であり，
上記粘着剤層の粘着剤が,2−エチルヘキシルアクリレー
ト45〜70モル％とＮ−ビニル−２−ピロリドン30〜45モ
ル％を必須成分とするモノマーの共重合体よりなるアク
リル系粘着剤であり，そのことにより上記目的が達成さ
れる。(Means for Solving the Problems) The percutaneous absorption preparation of the present invention is a tape preparation in which an adhesive layer containing a drug and a percutaneous absorption enhancer of the drug is provided on one surface of a support, The drug is estradiol and / or its ester, the content thereof in the adhesive layer is 8 to 12% by weight, and the percutaneous absorption enhancer is polyoxyethylene (4) lauryl ether phosphate, The content in the adhesive layer is 2 to 7% by weight,
The pressure-sensitive adhesive of the pressure-sensitive adhesive layer is an acrylic pressure-sensitive adhesive composed of a copolymer of monomers containing 45-70 mol% of 2-ethylhexyl acrylate and 30-45 mol% of N-vinyl-2-pyrrolidone as essential components, Thereby, the above object is achieved.
本発明の経皮吸収製剤の薬効成分は，エストラジオー
ルおよび／またはそのエステルであり，エステルの種類
としては，安息香酸エステル，吉草酸エステル，シピオ
ン酸エステル，プロピオン酸エステル等が挙げられる。
この薬物は，粘着剤層中に８〜12重量％の割合で含有さ
れる。薬物が過少であると薬効が不十分であり，過剰で
あると該薬物が粘着剤層中で結晶化し，充分に放出され
なくなる。The medicinal component of the transdermal preparation of the present invention is estradiol and / or its ester, and examples of the ester include benzoic acid ester, valeric acid ester, cypionic acid ester, propionic acid ester and the like.
This drug is contained in the adhesive layer in a proportion of 8 to 12% by weight. If the drug is too small, the drug effect is insufficient, and if it is excessive, the drug crystallizes in the adhesive layer and is not released sufficiently.
本発明の経皮吸収製剤に含有される経皮吸収促進剤と
しては，ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリ
ン酸塩が用いられる。この塩としては，ナトリウム塩，
カリウム塩，マグネシウム塩，カルシウム塩，アルミニ
ウム塩などが挙げられる。上記ポリオキシエチレン
（４）ラウリルエーテルは，ラウリルアルコールにエチ
レンオキシドを付加させて得られ，該エチレンオキシド
の付加数は，ラウリルアルコール１分子あたり４個であ
る。上記ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリ
ン酸塩は，粘着剤層中に２〜７重量％の割合で含有され
る。過少であると薬物の経皮吸収促進効果が得られな
い。過剰であると粘着剤との相溶性が低下し，粘着剤層
に薬物を含有させたテープ製剤の場合には粘着物性が低
下する。As the percutaneous absorption promoter contained in the percutaneous absorption preparation of the present invention, polyoxyethylene (4) lauryl ether phosphate is used. As this salt, sodium salt,
Examples thereof include potassium salt, magnesium salt, calcium salt, aluminum salt and the like. The polyoxyethylene (4) lauryl ether is obtained by adding ethylene oxide to lauryl alcohol, and the number of ethylene oxide added is 4 per 1 molecule of lauryl alcohol. The polyoxyethylene (4) lauryl ether phosphate is contained in the pressure-sensitive adhesive layer in a proportion of 2 to 7% by weight. If the amount is too small, the effect of promoting percutaneous absorption of the drug cannot be obtained. If the amount is excessive, the compatibility with the pressure-sensitive adhesive decreases, and in the case of a tape preparation containing a drug in the pressure-sensitive adhesive layer, the pressure-sensitive adhesive property decreases.
製剤中には，さらに他の経皮吸収促進剤として高級脂
肪酸エステルが含有されていてもよい。この高級脂肪酸
エステルとしては，ミリスチン酸イソプロピルおよび／
またはパルミチン酸イソプロピルであり、特にミリスチ
ン酸イソプロピルが好適である。高級脂肪酸エステル
は，上記ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリ
ン酸塩の経皮吸収促進効果を増強する働きを有する。製
剤がテープ製剤である場合には，粘着剤の粘着物性およ
び製剤の貼付性を改善する。高級脂肪酸エステルは，粘
着剤層中に30重量％以下，好ましくは１〜25重量％，さ
らに好ましくは３〜10重量％の割合で含有される。高級
脂肪酸エステルが過剰であると粘着剤層中でエストラジ
オールが析出する。その結果，例えば，テープ製剤おい
ては粘着性が低下する。The preparation may further contain a higher fatty acid ester as another percutaneous absorption enhancer. This higher fatty acid ester includes isopropyl myristate and /
Alternatively, it is isopropyl palmitate, particularly isopropyl myristate. The higher fatty acid ester has a function of enhancing the transdermal absorption promoting effect of the polyoxyethylene (4) lauryl ether phosphate. When the preparation is a tape preparation, it improves the adhesive physical properties of the adhesive and the stickiness of the preparation. The higher fatty acid ester is contained in the adhesive layer in an amount of 30% by weight or less, preferably 1 to 25% by weight, and more preferably 3 to 10% by weight. When the higher fatty acid ester is excessive, estradiol is precipitated in the pressure-sensitive adhesive layer. As a result, for example, in tape formulations, tackiness decreases.
経皮吸収促進剤は，上記粘着剤100重量部に対し，総
量で１〜100重量部の割合，好ましくは,5〜20重量部の
割合で含有される。The transdermal absorption enhancer is contained in an amount of 1 to 100 parts by weight, preferably 5 to 20 parts by weight, based on 100 parts by weight of the adhesive.
上記エストラジオールおよび／またはそのエステルと
上記吸収促進剤とを含有する本発明の経皮吸収製剤とし
ては，テープ製剤，パッチ剤，などがある。The percutaneous absorption preparation of the present invention containing the above estradiol and / or its ester and the above absorption enhancer includes a tape preparation, a patch preparation and the like.
上記製剤のうちテープ製剤やパッチ剤は，支持体の片
面に薬物と吸収促進剤とを含有する粘着剤層が形成され
ている。テープ製剤やパッチ剤の粘着剤は該製剤を常温
で皮膚表面に長時間固定しうる粘着力があれば充分であ
り,2−エチルヘキシルアクリレート（EHA）45〜70モル
％とＮ−ビニル−２−ピロリドン（VP）30〜45モル％を
必須成分とするモノマーの共重合体よりなるアクリル系
粘着剤である。このようなEHAとVPとを含む共重合体
は，共重合成分として，さらにEHA以外のアクリル酸エ
ステルを25モル％以下の割合で含有し得る。ここで用い
られるEHA以外のアクリル酸エステルとしては，プロピ
ル（メタ）アクリレート，ブチル（メタ）アクリレー
ト，ヘキシル（メタ）アクリレート,2−エチルブチル
（メタ）アクリレート，ヘプチル（メタ）アクリレー
ト，オクチル（メタ）アクリレート，ノニル（メタ）ア
クリレート，デシル（メタ）アクリレート，ラウリル
（メタ）アクリレートなどである。Among the above-mentioned preparations, a tape preparation and a patch have a pressure-sensitive adhesive layer containing a drug and an absorption enhancer formed on one surface of a support. Adhesives for tape preparations and patches are sufficient if they have the ability to fix the preparations on the skin surface at room temperature for a long time. 2-ethylhexyl acrylate (EHA) 45-70 mol% and N-vinyl-2- An acrylic pressure-sensitive adhesive composed of a copolymer of monomers containing 30 to 45 mol% of pyrrolidone (VP) as an essential component. Such a copolymer containing EHA and VP may further contain an acrylic ester other than EHA in a proportion of 25 mol% or less as a copolymerization component. Acrylic esters other than EHA used here include propyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, hexyl (meth) acrylate, 2-ethylbutyl (meth) acrylate, heptyl (meth) acrylate, octyl (meth) acrylate. , Nonyl (meth) acrylate, decyl (meth) acrylate, lauryl (meth) acrylate and the like.
上記アクリル系共重合体の凝集性を上げるために，多
官能性モノマーが，共重合体を形成する全モノマーの0.
005〜0.5重量％の割合で含有されることが好ましい。多
官能性モノマーとしては，ジ（メタ）アクリレート，ト
リ（メタ）アクリレート，およびテトラ（メタ）アクリ
レートが挙げられ，それには，ヘキサメチレングリコー
ルジメタクリレート，トリメチロールプロパントリメタ
クリレートなどがある。In order to improve the cohesiveness of the acrylic copolymer, the polyfunctional monomer is used as a copolymer of all the monomers forming the copolymer.
It is preferably contained in a proportion of 005 to 0.5% by weight. Polyfunctional monomers include di (meth) acrylate, tri (meth) acrylate, and tetra (meth) acrylate, including hexamethylene glycol dimethacrylate, trimethylolpropane trimethacrylate, and the like.
テープ製剤やパッチ剤の支持体としては，貼付剤に通
常利用される支持体が用いられる。このような支持体の
素材としては，酢酸セルロース，エチルセルロース，ポ
リエチレンテレフタレート（PET），可塑化酢酸ビニル
−塩化ビニル共重合体，ナイロン，エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体，可塑化ポリ塩化ビニル，ポリウレタン，ポ
リエチレン，ポリ塩化ビニリデン，アルミニウムなどが
ある。これらは，例えば，単層のシート（フィルム）や
二枚以上の積層（ラミネート）体として用いられる。ア
ルミニウム以外の素材は織布や不織布として利用しても
よい。As a support for the tape preparation or patch, a support usually used for patches is used. Materials for such a support include cellulose acetate, ethyl cellulose, polyethylene terephthalate (PET), plasticized vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, nylon, ethylene-vinyl acetate copolymer, plasticized polyvinyl chloride, polyurethane, Examples include polyethylene, polyvinylidene chloride, and aluminum. These are used, for example, as a single-layer sheet (film) or a laminate of two or more sheets (laminate). Materials other than aluminum may be used as a woven or nonwoven fabric.
上記支持体表面に薬物と吸収促進剤とを含有する薬物
含有（粘着剤）層が形成されてテープ製剤やパッチ剤が
得られる。粘着剤層を形成するには，溶剤塗工法，ホッ
トメルト塗工法，電子線硬化エマルジョン塗工法など種
々の塗工法が用いられうる。なかでも溶剤塗工法が好適
に用いられる。溶剤塗工法で粘着剤層を形成するには，
例えば，粘着剤を適当な溶媒で稀釈し，これに薬物，吸
収促進剤，さらに必要に応じて配合剤を加えて均一に混
合し，得られた溶液を支持体表面に塗布・乾燥する。溶
液を直接支持体表面に塗布せずにシリコーン樹脂などを
コーティングした剥離紙上に塗布し，乾燥後に支持体と
密着させてもよい。このような剥離紙は，使用時まで貼
付剤の粘着剤層表面を保護するために用いられる。粘着
剤層の厚みも剤形や使用目的により異なるが，通常,30
〜200μｍである。30μｍを下まわると必要量の薬物を
含有することができず，粘着性も不充分である。200μ
ｍを上まわると支持体付近の粘着剤層に含有される薬物
が充分に拡散せず，薬物放出性が低下する。A drug-containing (adhesive) layer containing a drug and an absorption promoter is formed on the surface of the support to obtain a tape preparation or a patch. In order to form the pressure-sensitive adhesive layer, various coating methods such as a solvent coating method, a hot melt coating method, and an electron beam curing emulsion coating method can be used. Among them, a solvent coating method is suitably used. To form the adhesive layer by solvent coating,
For example, an adhesive is diluted with an appropriate solvent, a drug, an absorption promoter and, if necessary, a compounding agent are added and mixed uniformly, and the resulting solution is applied to the surface of a support and dried. Instead of applying the solution directly to the surface of the support, the solution may be applied to a release paper coated with a silicone resin or the like, and then dried and then brought into close contact with the support. Such a release paper is used to protect the surface of the adhesive layer of the patch until use. The thickness of the adhesive layer also varies depending on the dosage form and purpose of use, but is usually 30
~ 200 μm. If the thickness is less than 30 μm, the required amount of drug cannot be contained, and the adhesiveness is insufficient. 200μ
When it exceeds m, the drug contained in the pressure-sensitive adhesive layer near the support does not sufficiently diffuse, and the drug release property decreases.
（作用） 本発明の製剤に含まれる吸収促進剤は，粘着剤層中ま
たは皮膚内において基剤または皮膚の物性を変化させ，
その結果，粘着剤層と皮膚内との薬物の分配係数が変化
し，あるいは，薬物の，基剤，皮膚角質層，表皮および
真皮中での拡散速度が変化すると考えられる。そのた
め，該吸収促進剤を含有させることにより，小さい面積
で，エストラジオール（エステル）の高い血中濃度を長
時間にわたって維持し得る製剤が得られる。例えば，テ
ープ製剤においては，小面積であっても充分な薬効が得
られる。本発明に用いる吸収促進剤は皮膚に対する刺激
性がなく安全性が高い。(Action) The absorption enhancer contained in the preparation of the present invention changes the physical properties of the base or the skin in the adhesive layer or in the skin,
As a result, the distribution coefficient of the drug between the adhesive layer and the skin may change, or the diffusion rate of the drug in the base, stratum corneum, epidermis and dermis may change. Therefore, by containing the absorption enhancer, a preparation capable of maintaining a high blood concentration of estradiol (ester) in a small area over a long period of time can be obtained. For example, in a tape preparation, a sufficient drug effect can be obtained even with a small area. The absorption enhancer used in the present invention has no irritation to the skin and has high safety.
そのため，皮膚刺激に敏感な人においても紅斑を生じ
ることが回避される。本発明の製剤は，例えば，テープ
製剤においては，貼付される製剤が小面積であるため貼
付操作が容易でありかつ貼付時の異和感も少ない。粘着
剤層が単一の単純な構造であるため製造が容易であり，
薄い形状に調製し得る。このようなテープ製剤は，従来
の技術の項に開示されたエタノールを含有する貼付剤の
ように揮発成分を含有しないため，保存時に組成が変化
することなく，所定の品質が維持される。Therefore, erythema is avoided even in a person who is sensitive to skin irritation. The preparation of the present invention, for example, in the case of a tape preparation, the preparation to be applied has a small area, so that the application operation is easy and the discomfort at the time of application is small. Easy to manufacture because the adhesive layer has a single simple structure,
It can be prepared in a thin shape. Since such a tape preparation does not contain a volatile component unlike the adhesive patch containing ethanol disclosed in the section of the prior art, the composition does not change during storage and a predetermined quality is maintained.
（実施例） 以下に本発明を実施例について説明する。(Example) Hereinafter, the present invention will be described with reference to Examples.
実施例１ アクリル酸２−エチルヘキシル（EHA）302.0g（65モ
ル％），ビニルピロリドン（VP）98.0g（35モル％）お
よびヘキサメチレングリコールジメタクリレート80.0mg
（全モノマーに対して0.02重量％）をセパラブルフラス
コに仕込み，酢酸エチル70.6gを加えて，モノマー濃度
を85重量％とした。この溶液を，窒素雰囲気下,60℃に
て加熱し，過酸化ラウロイル（重合開始剤）および酢酸
エチルを少量ずつ添加し,32時間にわたり重合反応を行
った。得られたポリマーに17β−エストラジオールのテ
トラヒドロフラン溶液およびポリオキシエチレン（４）
ラウリルエーテルリン酸ナトリウムを，固型分（ポリマ
ー，エストラジオールおよびポリオキシエチレン（４）
ラウリルエーテルリン酸ナトリウムの重量和）濃度が22
重量％となるように，かつ，エストラジオールおよびポ
リオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナトリ
ウムの固形分中の濃度がそれぞれ10.5重量％および２重
量％となるように加えて，これをディゾルバーにて均一
に混合した。同様にして，該ポリオキシエチレン（４）
ラウリルエーテルリン酸ナトリウムの濃度がそれぞれ５
重量％および７重量％となるような溶液を調製した。厚
さ40μｍのポリエチレンテレフタレート（PET）をシリ
コン処理した剥離紙上に，これらの溶液を，それぞれ乾
燥後の厚みが40μｍとなるように塗布後乾燥した。これ
に，厚さ50μｍのコロナ処理ポリエチレン支持体を貼り
合わせて貼付剤を得た。本実施例および後述の実施例２
〜３および比較例１〜３で調製された貼付剤の組成を表
１に示す。Example 1 2-ethylhexyl acrylate (EHA) 302.0 g (65 mol%), vinylpyrrolidone (VP) 98.0 g (35 mol%) and hexamethylene glycol dimethacrylate 80.0 mg
(0.02% by weight based on all monomers) was charged into a separable flask, and 70.6 g of ethyl acetate was added to adjust the monomer concentration to 85% by weight. This solution was heated at 60 ° C under a nitrogen atmosphere, lauroyl peroxide (polymerization initiator) and ethyl acetate were added little by little, and the polymerization reaction was carried out for 32 hours. A solution of 17β-estradiol in tetrahydrofuran and polyoxyethylene (4) was added to the obtained polymer.
Sodium lauryl ether phosphate was added as a solid component (polymer, estradiol and polyoxyethylene (4)
The weight sum of sodium lauryl ether phosphate) is 22
And estradiol and sodium polyoxyethylene (4) lauryl ether phosphate so that the concentration in the solid content is 10.5% by weight and 2% by weight, respectively. Mixed in. Similarly, the polyoxyethylene (4)
The concentration of sodium lauryl ether phosphate is 5 each
Solutions were prepared such that the wt% and 7 wt% were. Each of these solutions was applied to a 40 μm thick polyethylene terephthalate (PET) siliconized release paper so that the thickness after drying was 40 μm, and then dried. A 50 μm-thick corona-treated polyethylene support was attached to this to obtain a patch. Example 2 and Example 2 described later
The compositions of the patches prepared in Examples 3 to 3 and Comparative Examples 1 to 3 are shown in Table 1.
実施例２ EHA215.2g（45モル％）,VP129.7g（45モル％），デシ
ルメタクリレート55.1g（10モル％），およびトリメチ
ロールプロパントリアクリレート40.0mg（全モノマー中
の0.01重量％）を用い，実施例１と同様にしてポリマー
を得たこと以外は実施例１と同様である。Example 2 EHA 215.2 g (45 mol%), VP129.7 g (45 mol%), decyl methacrylate 55.1 g (10 mol%), and trimethylol propane triacrylate 40.0 mg (0.01 wt% of all monomers) were used. The same as Example 1, except that the polymer was obtained in the same manner as in Example 1.
実施例３ 実施例１で得られたポリマー含有溶液に対して,17β
−エストラジオール，ポリオキシエチレン（４）ラウリ
ルエーテルリン酸ナトリウムおよびミリスチン酸イソプ
ロピルを，溶液中の固形分（上記成分とポリマーとの合
計に相当する）量が25重量％となるように添加した。但
し，総固形分のうち17β−エストラジオールが10.5重量
％，ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸
ナトリウムが5.0重量％，そしてミリスチン酸イソプロ
ピルが2.0重量％の割合で含有されるように添加を行な
った。混合液をディゾルバーで均一に混合し，実施例１
と同様の方法で貼付剤を得た。別に，ミリスチン酸イソ
プロピルの含有量が，上記2.0重量％に代えて５重量％
および７重量％となるような貼付剤をそれぞれ調製し
た。Example 3 17β was added to the polymer-containing solution obtained in Example 1.
-Estradiol, sodium polyoxyethylene (4) lauryl ether phosphate and isopropyl myristate were added so that the solid content (corresponding to the total of the above components and the polymer) in the solution was 25% by weight. However, 17β-estradiol was added in an amount of 10.5% by weight, sodium polyoxyethylene (4) lauryl ether phosphate 5.0% by weight, and isopropyl myristate 2.0% by weight based on the total solid content. It was The mixed solution was uniformly mixed with a dissolver, and Example 1 was used.
A patch was obtained in the same manner as in. Separately, the content of isopropyl myristate is 5% by weight instead of 2.0% by weight.
And 7% by weight of each patch were prepared.
比較例１ ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナ
トリウムを使用せず，ミリスチン酸イソプロピルの固形
分中濃度を５重量％としたこと以外は，実施例３と同様
である。Comparative Example 1 The same as Example 3 except that sodium polyoxyethylene (4) lauryl ether phosphate was not used and the concentration of isopropyl myristate in the solid content was 5% by weight.
比較例２ ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナ
トリウムの代わりにミリスチン酸を使用したこと以外
は，実施例３と同様である。Comparative Example 2 The same as Example 3 except that myristic acid was used instead of sodium polyoxyethylene (4) lauryl ether phosphate.
比較例３ ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナ
トリウムの代わりに乳酸ミリスチルを使用したこと以外
は，実施例３と同様である。Comparative Example 3 The same as Example 3 except that myristyl lactate was used instead of polyoxyethylene (4) lauryl ether sodium phosphate.
実験例１ 実施例１〜3,および比較例１〜３の貼付剤のなかか
ら，次の貼付剤を用いて試験を行なった。実施例１およ
び２についてはポリオキシエチレン（４）ラウリルエー
テルリン酸ナトリウムの固形分濃度が５重量％の貼付
剤；実施例３については，ポリオキシエチレン（４）ラ
ウリルエーテルリン酸ナトリウムおよびミリスチン酸イ
ソプロピルの固形分濃度がそれぞれ５重量％の貼付剤；
比較例２については，ミリスチン酸およびミリスチン酸
イソプロピルの固形分濃度がそれぞれ５重量％の貼付
剤；そして比較例３については，乳酸ミリスチルおよび
ミリスチン酸イソプロピルの固形分濃度が，それぞれ５
重量％の貼付剤を用いた。これらの貼付剤中の17β−エ
ストラジオール量はそれぞれ4mg/10cm2である。別に，
市販のエストラジオール貼付剤として,Estraderm0.05
（CIBA社製；特開昭57-154122号公報に開示の貼付剤と
同様の構造を有する）を比較例４の貼付剤として使用し
た。 Experimental Example 1 Of the patches of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3, the following patches were used for the test. For Examples 1 and 2, a patch having a solid content of polyoxyethylene (4) sodium lauryl ether phosphate of 5% by weight; for Example 3, polyoxyethylene (4) sodium lauryl ether phosphate and myristic acid A patch having a solid concentration of isopropyl of 5% by weight respectively;
For Comparative Example 2, a patch having a solid content concentration of myristic acid and isopropyl myristate of 5% by weight respectively; and for Comparative Example 3, myristyl lactate and isopropyl myristate had a solid content concentration of 5%, respectively.
A weight% patch was used. The amount of 17β-estradiol in these patches is 4 mg / 10 cm 2 , respectively. Separately
As a commercially available estradiol patch, Estraderm 0.05
(Manufactured by CIBA; having the same structure as the patch disclosed in JP-A-57-154122) was used as the patch of Comparative Example 4.
上記本発明の実施例および比較例で得られた貼付剤，
および上記Estradermについてはそのアルミ密封包装を
開き，それぞれ空気中で30日間保存した。保存後におい
て，いずれの貼付剤においても17β−エストラジオール
の結晶の析出は認められなかった。The patches obtained in the above Examples and Comparative Examples of the present invention,
As for the above-mentioned Estraderm, the aluminum sealed packaging was opened and each was stored in air for 30 days. After storage, no precipitation of 17β-estradiol crystals was observed in any of the patches.
これらの貼付剤を用い，皮膚を通しての薬物透過性試
験を行なった。第１図に示す拡散セル10を準備した。こ
の拡散セル10は，円筒有底状のレセプター槽１および円
筒有底状で底部に開口部21を有するドナー槽２とを有す
る。ドナー槽２はレセプター槽１の上方に,1対のＯリン
グ31および32を介して気密に，そして同心状に積み重ね
られている。レセプター槽１はその側部に側方へ突出す
るサンプリング口11を有する。Ｏリング31および32の間
には，試験に用いる皮膚４がはさまれ，ドナー槽２の開
口部21は，該皮膚４により全面にわたっておおわれる。A drug permeability test through the skin was performed using these patches. A diffusion cell 10 shown in FIG. 1 was prepared. This diffusion cell 10 has a cylindrical bottomed receptor tank 1 and a cylindrical bottomed donor tank 2 having an opening 21 at the bottom. The donor tank 2 is stacked above the receptor tank 1 airtightly and concentrically via a pair of O-rings 31 and 32. The receptor tank 1 has a sampling port 11 protruding laterally on its side. The skin 4 used for the test is sandwiched between the O-rings 31 and 32, and the opening 21 of the donor tank 2 is entirely covered with the skin 4.
ヘアレスマウス（雄,6週齢）を頸椎脱臼により殺し，
皮膚を剥離し，その皮下脂肪組成を除去し，約5cm×5cm
の皮膚片を得た。これに上記貼付剤41（10cm2）を貼付
し，上記拡散セル10の両Ｏリング31,32間にセットし
た。レセプター槽１には下記のレセプター液を満たし，
撹拌子12によりレセプター液の撹拌を行なった。Hairless mice (male, 6 weeks old) were killed by cervical dislocation,
Peel off the skin and remove the subcutaneous fat composition, about 5 cm x 5 cm
A skin piece of The patch 41 (10 cm 2 ) was attached to this and set between both O-rings 31 and 32 of the diffusion cell 10. The receptor tank 1 is filled with the following receptor liquid,
The stirrer 12 stirred the receptor solution.
レセプター液調製法：蒸留水中にNaH2PO4 5×10-4M,N
a2HPO4 2×10-4M,NaCl 1.5×10-1Ｍおよびゲンタマイシ
ン10ppmを含む緩衝液にNaOH水溶液を加えてpHを7.2に調
整し，これにポリエチレングリコール400を20重量％の
割合で配合し，これをレセプター液とする。Receptor solution preparation method: NaH 2 PO 4 5 × 10 -4 M, N in distilled water
a 2 HPO 4 2 × 10 -4 M, NaCl 1.5 × 10 -1 M, and gentamicin 10 ppm were added to a buffer solution to adjust the pH to 7.2, and polyethylene glycol 400 was added to the buffer at a ratio of 20% by weight. Mix and use this as the receptor solution.
この拡散セル10全体を37℃に保持された恒温槽に入れ
た。試験開始後,1,3,6,18および24時間後に，それぞ
れ，サンプリング口11からレセプター液1mlを採取し，
新たなレセプター液1mlを補充した。採取したレセプタ
ー液の薬物濃度を測定し，薬物透過率を算出した。実験
サンプル数は３で行ない，平均値を算出した。その結果
を第２図および第３図に示す。The entire diffusion cell 10 was placed in a constant temperature bath maintained at 37 ° C. 1,3,6,18 and 24 hours after the start of the test, 1 ml of the receptor fluid was collected from the sampling port 11, respectively,
1 ml of fresh receptor fluid was added. The drug concentration of the collected receptor solution was measured and the drug permeability was calculated. The number of experimental samples was 3, and the average value was calculated. The results are shown in FIGS. 2 and 3.
第２図および第３図から，本発明の貼付剤は各比較例
の貼付剤に比べて皮膚を通しての17β−エストラジオー
ルの透過性に優れることがわかる。特に吸収促進剤とし
てさらに高級脂肪酸エステルを含有する実施例３の貼付
剤は，長時間にわたり優れた薬物の放出性を示す。さら
に，本発明の貼付剤は，該貼付剤を密封するなど，特別
の条件下で保存しなくとも，優れた性能を維持し得るこ
とが明らかである。From FIGS. 2 and 3, it can be seen that the patch of the present invention is superior in the permeability of 17β-estradiol through the skin as compared with the patch of each comparative example. In particular, the patch of Example 3 further containing a higher fatty acid ester as an absorption enhancer shows excellent drug release over a long period of time. Furthermore, it is clear that the patch of the present invention can maintain excellent performance without being stored under special conditions such as sealing the patch.
実験例２ 実験例１で用いたのと同様の貼付剤（10cm2）を，そ
れぞれ３人の被験者（健常人，男性）の上腕部に貼付
し,72時間後にこれを剥離して回収した。この貼付剤を
メタノールで抽出し,HPLCにより17β−エストラジオー
ルの濃度を測定した。比較例４の貼付剤については，剥
離後，細かく裁断してメタノールによる抽出を行なっ
た。薬物濃度から剥離後の貼付剤に残留する薬物を算出
し，貼付剤に当初含有される薬物との差を皮膚移行量と
した。それぞれの貼付剤を用いたときの皮膚移行量を表
２に示す。Experimental Example 2 The same patch (10 cm 2 ) as that used in Experimental Example 1 was applied to the upper arm of each of three test subjects (healthy person, male), and 72 hours later, this was peeled and collected. The patch was extracted with methanol and the concentration of 17β-estradiol was measured by HPLC. After peeling, the patch of Comparative Example 4 was cut into small pieces and extracted with methanol. The drug remaining in the patch after peeling was calculated from the drug concentration, and the difference with the drug initially contained in the patch was defined as the amount transferred to the skin. Table 2 shows the amount of skin transfer when each patch was used.
表２から，本発明の貼付剤は，同一面積，同一投与量
である場合に，比較例の各貼付剤に比べ，薬物の皮膚移
行量が極めて大きいことがわかる。 It can be seen from Table 2 that the patch of the present invention has an extremely large amount of drug transfer to the skin when the patch has the same area and the same dose as each patch of the comparative example.
実験例３ 実験例１で用いたのと同様の貼付剤のうち，実施例１
〜3,および比較例1,3および４の貼付剤（10cm2）を準備
した。背部をバリカンで剃毛後１週間を経過した正常な
無毛部分を持つウサギ（ニュージーランドホワイト種,3
〜3.5kg;雄）の無毛部分に上記貼付剤を貼付した。貼付
剤の貼付直前，貼付後1,3,5,7および24時間後に右耳静
脈からの採血を行なった。得られた血液を遠心分離器に
かけ，血清部分と血餅部分とに分離した。血清部分にお
けるエストラジオール濃度をラジオイムノアッセイ（RI
A）法により測定した。上記試験は，各製剤につき，ウ
サギ３匹を１群として行なった。貼付後の時間と血中の
エストラジオールの濃度との関係を第４図に示す。第４
図から本発明の貼付剤を用いると，血中のエストラジオ
ールが長時間にわたり高濃度で維持されることが明らか
である。特に吸収促進剤としてさらに高級脂肪酸エステ
ルを含有する実施例３の貼付剤の効果は大きい。Experimental Example 3 Of the same patches as those used in Experimental Example 1, Example 1
~ 3, and the patches (10 cm 2 ) of Comparative Examples 1, 3 and 4 were prepared. One week after shaving the back with hair clippers, rabbits with normal hairless parts (New Zealand White, 3
~ 3.5 kg (male), the patch was applied to the hairless part. Blood was collected from the right ear vein just before the patch application and 1,3,5,7, and 24 hours after the patch application. The obtained blood was centrifuged and separated into a serum portion and a blood clot portion. The concentration of estradiol in the serum part was determined by radioimmunoassay (RI
A) method was used. The above test was carried out with three rabbits as one group for each formulation. The relationship between the time after application and the concentration of estradiol in blood is shown in FIG. Fourth
From the figure, it is clear that when the patch of the present invention is used, estradiol in blood is maintained at a high concentration for a long time. In particular, the patch of Example 3 containing a higher fatty acid ester as an absorption promoter has a great effect.
（発明の効果） 本発明によれば，このように，エストラジオールおよ
び／またはそのエステルを含有し，該薬物の皮膚透過性
が高く，小面積であっても充分な量の薬物が供給され得
る経皮吸収製剤が提供される。さらに，該薬物は，長時
間にわたり所定量ずつ放出されるという優れた効果も認
められる。テープ製剤においては使用されている粘着剤
は皮膚刺激性がなく発赤などの皮膚障害も回避される。
本発明の製剤は，エストラジオールの徐放製剤として広
く利用され得る。(Effect of the Invention) According to the present invention, as described above, a drug which contains estradiol and / or its ester has a high skin permeability and a sufficient amount of the drug can be supplied even in a small area. A skin absorption formulation is provided. Further, the drug has an excellent effect that it is released in a predetermined amount over a long period of time. The adhesive used in the tape preparation has no skin irritation and avoids skin disorders such as redness.
The preparation of the present invention can be widely used as a sustained release preparation of estradiol.
第１図は，貼付剤に含まれる薬物の皮膚透過性を試験す
るための拡散セルを示す斜視図，第２図および第３図
は，本発明および他の貼付剤に含まれるエストラジオー
ルの皮膚透過性を示すグラフ，そして第４図は，本発明
および他の貼付剤をウサギの皮膚に貼付したときの貼付
時間とエストラジオールの血中濃度との関係を示すグラ
フである。FIG. 1 is a perspective view showing a diffusion cell for testing the skin permeability of a drug contained in a patch, and FIGS. 2 and 3 are skin permeation of estradiol contained in the present invention and other patches. FIG. 4 is a graph showing the sex, and FIG. 4 is a graph showing the relationship between the application time and the blood concentration of estradiol when the patch of the present invention and other patches were applied to rabbit skin.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ (56)参考文献 特開 昭62−96430（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−268632（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−132828（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−79918 （ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−161917（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−93112（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−46818（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−215528（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−70416（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−3607（ＪＰ，Ａ)─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display area A61K 47/32 A61K 47/32 A (56) Reference JP 62-96430 (JP, A) JP-A 61-268632 (JP, A) JP-A 62-132828 (JP, A) JP-A 58-79918 (JP, A) JP-A 60-161917 (JP, A) JP-A 61-93112 (JP, A) JP 54-46818 (JP, A) JP 62-215528 (JP, A) JP 64-70416 (JP, A) JP 2-3607 (JP, A)
Claims (2)
収促進剤を含有する粘着剤層が設けられたテープ製剤で
あって， 上記薬物がエストラジオールおよび／またはそのエステ
ルであり，その粘着剤層中での含有率が８〜12重量％で
あり， 上記経皮吸収促進剤がポリオキシエチレン（４）ラウリ
ルエーテルリン酸塩であり，その粘着剤層中での含有率
が２〜７重量％であり， 上記粘着剤層の粘着剤が,2−エチルヘキシルアクリレー
ト45〜70モル％とＮ−ビニル−２−ピロリドン30〜45モ
ル％を必須成分とするモノマーの共重合体よりなるアク
リル系粘着剤であることを特徴とする経皮吸収製剤。1. A tape preparation comprising a support and a pressure-sensitive adhesive layer containing a drug and a percutaneous absorption enhancer of the drug on one surface of the support, wherein the drug is estradiol and / or its ester The content in the adhesive layer is 8 to 12% by weight, the percutaneous absorption enhancer is polyoxyethylene (4) lauryl ether phosphate, and the content in the adhesive layer is 2 to 7%. % By weight, and the pressure-sensitive adhesive of the pressure-sensitive adhesive layer is an acrylic resin composed of a copolymer of monomers containing 45-70 mol% of 2-ethylhexyl acrylate and 30-45 mol% of N-vinyl-2-pyrrolidone as essential components. A percutaneous absorption preparation characterized by being an adhesive.
ン酸イソプロピルおよび／またはパルミチン酸イソプロ
ピルが含有される請求項１記載の経皮吸収製剤。2. The percutaneous absorption preparation according to claim 1, which further contains isopropyl myristate and / or isopropyl palmitate as another transdermal absorption enhancer.
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|---|---|---|---|
| JP1178538A JP2507068B2 (en) | 1989-07-10 | 1989-07-10 | Transdermal formulation |
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| US07/419,356 US5200190A (en) | 1988-10-11 | 1989-10-10 | Percutaneous pharmaceutical preparation |
| EP89310350A EP0364211B1 (en) | 1988-10-11 | 1989-10-10 | A percutaneous pharmaceutical preparation |
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