JPH08245377A - Pharmaceutical preparation for percutaneous absorption - Google Patents
Pharmaceutical preparation for percutaneous absorptionInfo
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- JPH08245377A JPH08245377A JP5610495A JP5610495A JPH08245377A JP H08245377 A JPH08245377 A JP H08245377A JP 5610495 A JP5610495 A JP 5610495A JP 5610495 A JP5610495 A JP 5610495A JP H08245377 A JPH08245377 A JP H08245377A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、BACKGROUND OF THE INVENTION
【０００２】[0002]
【化５】 Embedded image
【０００３】で示されるタムスロシンフリーベースを含
有することを特徴とする経皮吸収製剤、好ましくはα１
受容体遮断用経皮吸収製剤に関する。A percutaneously absorbable preparation characterized by containing a tamsulosin free base represented by:
The present invention relates to a transdermal absorption preparation for blocking a receptor.
【０００４】更に本発明の経皮吸収製剤は、有効かつ安
全性の高い経皮的タムスロシン送達を達成すべく、アク
リル系粘着剤またはシリコン系粘着剤を含有し、更に経
皮吸収促進剤および／または溶解剤を含有することを特
徴とし、好ましくは、テープ、パッチ、マトリックス剤
として供される。Further, the percutaneous absorption preparation of the present invention contains an acrylic adhesive or a silicone adhesive in order to achieve effective and safe transdermal tamsulosin delivery. Alternatively, it is characterized by containing a dissolving agent, and is preferably provided as a tape, patch or matrix agent.
【０００５】本発明の経皮吸収製剤は、具体的にはα１
受容体遮断用経皮吸収製剤として排尿困難、下部尿路疾
患等を改善する目的に利用される。The transdermal preparation of the present invention is specifically α1.
It is used as a receptor-blocking percutaneous absorption preparation for the purpose of improving urinary difficulty and lower urinary tract diseases.
【０００６】また、本発明は下式The present invention also has the following formula
【０００７】[0007]
【化６】 [Chemical 6]
【０００８】で示されるタムスロシンフリーベースを含
有することを特徴とするα１受容体遮断剤、好ましくは
経皮吸収用α１受容体遮断剤に関する。[0008] The present invention relates to an α1 receptor blocker characterized by containing a tamsulosin free base, preferably an α1 receptor blocker for transdermal absorption.
【０００９】本発明のα１受容体遮断剤は、具体的には
経皮吸収用α１受容体遮断剤として排尿困難、下部尿路
疾患等を改善する目的に利用される。The α1 receptor blocker of the present invention is specifically used as an α1 receptor blocker for transdermal absorption for the purpose of improving urination difficulty, lower urinary tract diseases and the like.
【００１０】[0010]
【従来の技術】下式[Prior Art] The following formula
【００１１】[0011]
【化７】 [Chemical 7]
【００１２】で示される５−［２−［２−（２−エトキ
シフェノキシ）エチルアミノ］−２−メチルエチル］−
２−メトキシベンゼンスルホンアミドは、タムスロシン
と称され、強力でかつ選択的なα１受容体遮断作用を有
する（特開昭５６−１１０６６５号）。そのα１受容体
遮断作用は塩酸ブラゾシンよりも強力で、ウサギ前立
腺、尿道および***部ならびにヒト尿道および膀胱
三角部の収縮を寛解する薬理作用を示す。従って、排尿
困難、下部尿路疾患等の改善剤として臨床的に利用され
得るが、このような疾患は、高齢者に多く見られ、長時
間有効に作用する経口製剤や経皮吸収（または皮膚透
過）製剤などの徐放性製剤の開発が望まれていた。5- [2- [2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] -2-methylethyl]-
2-Methoxybenzenesulfonamide is called tamsulosin and has a strong and selective α1 receptor blocking action (Japanese Patent Laid-Open No. 56-110665). Its α1-receptor blocking action is stronger than that of brazosin hydrochloride, and exhibits a pharmacological action of ameliorating the contractions of the rabbit prostate, urethra and bladder trigone and human urethra and bladder trigone. Therefore, it can be clinically used as an ameliorating agent for urinary difficulty, lower urinary tract diseases, etc., but such diseases are often found in the elderly, and oral preparations or percutaneous absorption (or cutaneous absorption) that act for a long time are effective. Development of sustained-release preparations such as permeation) preparations has been desired.
【００１３】特に、高齢者あるいは寝たきりの老人等は
経口投与しにくい病態の患者であることが多く、そのた
め経口製剤よりも簡便に投与できる経皮吸収剤の開発が
望まれている。さらにまた、経皮吸収製剤は、経口製剤
に付随する初回通過効果を受けないこと、薬効が長時間
持続すること、投与中断が可能であること等のメリット
のためにこの面からも開発が強く望まれている。In particular, the elderly or bedridden elderly are often patients with pathological conditions that are difficult to administer orally. Therefore, development of a transdermal absorption agent that can be administered more easily than oral preparations is desired. In addition, transdermal preparations are strongly developed from this aspect as well because they do not suffer from the first-pass effect that accompanies oral preparations, the drug effect lasts for a long time, and the administration can be discontinued. Is desired.
【００１４】しかし、一般に薬物の皮膚透過性は低く、
ニトログリセリン、スコポラミン等、特定の限られた薬
物だけが経皮吸収製剤として利用されていた。However, the skin permeability of drugs is generally low,
Only certain limited drugs such as nitroglycerin and scopolamine have been used as transdermal preparations.
【００１５】ヒトの表皮組織は異物の侵入を阻止するバ
リアー機能を備えており、薬物の経皮吸収は使用される
薬物、基剤、皮膚の３者間の相互作用によって定まって
くることはよく知られている。従って、経皮吸収製剤の
製剤設計は用いられる薬物の経皮吸収に関する諸問題を
解決して達成されるが、中でも経皮吸収の律速段階であ
る角質層透過過程の薬物透過速度を高めること、この高
められた薬物の経皮透過性を損なうことなく、皮膚刺激
の少ない安全な系としてまとめあげることが的確な薬効
を発現させる上で重要である。この様な技術背景のも
と、種々の経皮吸収促進剤について研究がすすめられて
きた。Human epidermal tissue has a barrier function of preventing the invasion of foreign substances, and the transdermal absorption of a drug is often determined by the interaction among the drug, base and skin. Are known. Therefore, although the design of a transdermal preparation is achieved by solving various problems relating to the transdermal absorption of a drug used, in particular, increasing the drug permeation rate in the stratum corneum permeation process, which is the rate-determining step of transdermal absorption, It is important to put together a safe system with less skin irritation without deteriorating the increased transdermal permeability of the drug in order to exert an accurate drug effect. Under such technical background, research has been promoted on various transdermal absorption enhancers.
【００１６】経皮吸収促進剤はエタノール、プロピレン
グリコールなどの有機溶媒から界面活性剤まで広い範囲
に渡っているが、ラウロカプラム等の長い炭化水素と比
較的大きな環を有する化合物（例えば米国特許第３９８
９８１６号）、脂肪酸類、ジメチルスルホキシド、ピロ
リドン類、テルペン類（Drug Design and Delivery,4,
313(1989)）等が知られている。その他、エタノール
（例えば米国特許第４３７９４５４号）、グリセロール
モノラウレート（例えば米国特許第４７４６５１５
号）、ポリエチレングリコールモノラウレート（例えば
米国特許第４５６８３４３号）、プロピレングリコール
モノラウレート（例えば特表平４−５０５１５７号）が
ある。なかでも脂肪酸類について、その側鎖は飽和より
も不飽和型の方が促進効果が大きいと報告されており
（H.Okamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 35, 4605-4
608(1987)）、またその炭素数は１２の場合に（ラウリ
ン酸）その効果が最大であると報告されている（T.Ogis
o et al., J. Pharm. Sci., 79, 1065-1071(1990)）。
しかしながらこれらの経皮吸収促進効果は、全ての薬物
において同様の効果が認められるわけではなく、薬物の
物理化学的特性に合わせて基剤と経皮吸収促進剤（何れ
も複数の組み合わせが可）を選択することが必要であ
る。また、その選択、組み合わせは容易に周知の事実か
ら予測されうるものではなく、一般に数多くのｔｒｙ
ａｎｄ ｅｒｒｏｒが繰り返されねばならない。さら
に、その選択を誤った場合には経皮吸収促進効果が損な
われるだけでなく、強度の皮膚刺激が認められることも
ある。The percutaneous absorption enhancer covers a wide range from organic solvents such as ethanol and propylene glycol to surfactants, but compounds having a long hydrocarbon such as laurocapram and a relatively large ring (for example, US Pat. No. 398).
9816), fatty acids, dimethyl sulfoxide, pyrrolidones, terpenes (Drug Design and Delivery, 4 ,
313 (1989)) and the like are known. In addition, ethanol (for example, US Pat. No. 4,379,454), glycerol monolaurate (for example, US Pat. No. 4,746,515).
No.), polyethylene glycol monolaurate (for example, US Pat. No. 4,568,343), and propylene glycol monolaurate (for example, Japanese Patent Publication No. 4-505157). Among them, regarding fatty acids, it has been reported that the unsaturated side chains have a greater promoting effect than the saturated ones (H.Okamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 35 , 4605-4).
608 (1987)) and its effect is reported to be maximum when the carbon number is 12 (lauric acid) (T.Ogis).
o et al., J. Pharm. Sci., 79 , 1065-1071 (1990)).
However, similar transdermal absorption promoting effects are not observed with all drugs, and a base and a percutaneous absorption promoting agent (both combinations are possible) depending on the physicochemical properties of the drug. It is necessary to select. In addition, the selection and combination cannot be easily predicted from well-known facts, and many trys are generally used.
And error must be repeated. Further, if the selection is wrong, not only the effect of promoting percutaneous absorption is impaired but also strong skin irritation may be observed.
【００１７】一方、α１受容体遮断用経皮吸収製剤につ
いては、特表平６−５１０２９０号公報にプランゾシン
を投与するための経皮組成物が開示されているが、塩酸
プラゾシンに代えてプラゾシンフリーベースを用いても
その経皮吸収性は改善されておらず、更にヒトにおいて
有効な経皮的プラゾシン送達を達成するには吸収促進剤
の添加が必須であると記載されている。また、タムスロ
シンフリーベースについてはなんら触れられていない。
アルフゾシンを投与するための経皮用医薬調製物につい
て特表平６−１５７３１５号公報に記載されているが、
タムスロシンフリーベースについてはなんら記述はな
く、またアルフゾシンの経皮吸収性についてもなんらデ
ータは示されていない。On the other hand, regarding the transdermal absorption preparation for blocking α1 receptors, a transdermal composition for administering planzosin is disclosed in Japanese Patent Publication No. 6-510290, but prazosin-free instead of prazosin hydrochloride is disclosed. The use of a base does not improve its transdermal absorbability, and it is further stated that addition of an absorption enhancer is essential to achieve effective transdermal prazosin delivery in humans. There is no mention of tamsulosin free bass.
A transdermal pharmaceutical preparation for administering alfuzosin is described in JP-A-6-157315.
There is no description of tamsulosin free base, nor is there any data on the transdermal absorbability of alfuzosin.
【００１８】先に本発明者等は塩酸タムスロシンの経皮
吸収製剤を製造し、特許出願した（特開平３−１７３８
１６、国際公開番号ＷＯ９４／１６６８２）。しかしな
がら、上記の技術においては強力な経皮吸収促進作用を
有する数種の経皮吸収促進剤の併用および最適な剤形化
が必要であった。The present inventors previously prepared a transdermal preparation of tamsulosin hydrochloride and applied for a patent (Japanese Patent Laid-Open No. 3-1738).
16, international publication number WO94 / 16682). However, in the above-mentioned technique, it is necessary to use several types of percutaneous absorption enhancers having a strong action for promoting percutaneous absorption and to prepare an optimum dosage form.
【００１９】[0019]
【発明が解決しようとする課題】この為、工業的により
簡単な処方または剤形で有効かつ安全性の高い経皮的タ
ムスロシン送達を達成しうる製剤技術の創製が重要な課
題とされていた。Therefore, it has been an important subject to create a pharmaceutical technology capable of achieving transdermal tamsulosin delivery that is effective and highly safe with an industrially simpler formulation or dosage form.
【００２０】[0020]
【課題を解決しようとする手段】そこで、本発明者等は
経皮吸収用α１受容体遮断剤について更に検討を行った
所、塩酸タムスロシンに代えてタムスロシンフリーベー
スを用いた場合、意外にも薬物自身の経皮吸収性が大幅
に改善されることを見いだし、更にある特定のより緩和
な経皮吸収促進剤、溶解剤および粘着剤を使用した経皮
吸収製剤により、良好な経皮吸収効果が達成されること
を見いだし、本発明を完成した。The inventors of the present invention further investigated an α1 receptor blocker for transdermal absorption and found that when tamsulosin free base was used in place of tamsulosin hydrochloride, the drug was unexpectedly found. They found that their own transdermal absorbability was significantly improved, and a percutaneous absorption preparation using a certain more moderate percutaneous absorption enhancer, dissolution agent, and pressure-sensitive adhesive gave a good transdermal absorption effect. The inventors have found that they have been achieved and have completed the present invention.
【００２１】以下、本発明を詳細に説明する。The present invention will be described in detail below.
【００２２】本発明にいう経皮吸収製剤は、経皮治療シ
ステム（Transdermal TherapeuticSystem；ＴＴＳ）の
製剤形態としての貼付剤が最も好適であるが、経皮吸収
促進効果に優れた安全性の高い皮膚適用製剤としての有
用性を備えており、従来の貼付剤、ゲル軟膏などを含む
軟膏、乳剤や液剤などの経皮投与製剤であってもよい。The transdermal therapeutic preparation according to the present invention is most preferably a patch as a preparation form of a transdermal therapeutic system (TTS), but it is highly safe and has excellent transdermal absorption promoting effect. It may be a conventional patch, an ointment including a gel ointment, a transdermal preparation such as an emulsion or a liquid, which has utility as an applied preparation.
【００２３】ＴＴＳの製剤形態としての貼付剤は、通常
支持体と、薬物を放出しうる態様の粘着剤層（薬物を粘
着剤層に混和する場合、薬物層と粘着剤層が分かれる場
合、特殊な形態の薬剤放出部を含む場合などがある）、
およびこの粘着剤層を保護する剥離フィルムからなって
いる。The patch as a preparation form of TTS usually comprises a support and a pressure-sensitive adhesive layer capable of releasing the drug (when the drug is mixed in the pressure-sensitive adhesive layer, when the drug layer and the pressure-sensitive adhesive layer are separated, In some cases, it may include a drug release part of various forms),
And a release film that protects this adhesive layer.
【００２４】簡略化のために、薬剤混和粘着剤層の貼付
剤について説明すれば、粘着剤層には、薬剤、製薬学的
に許容される通常の経皮吸収促進剤および他の貼付基剤
とを混和し、膏体とする。For simplicity, the patch of the drug-mixed adhesive layer will be explained. The adhesive layer contains a drug, a pharmaceutically acceptable conventional transdermal absorption enhancer and other patch bases. Mix with and make a plaster.
【００２５】貼付基剤は、薬物を均質に混和あるいは分
散可能で、貼付した際薬物が放出され、かつ本発明組成
物により促進される薬物の経皮吸収を損なわずに経時的
に安定して系としてまとめ上げうる基剤であればよく、
本発明組成物の作用を減殺する基剤以外の全ての一般用
貼付基剤が挙げられる。The patch base is capable of uniformly mixing or dispersing the drug, releases the drug when applied, and is stable over time without impairing the transdermal absorption of the drug promoted by the composition of the present invention. Any base that can be put together as a system,
Included are all general-purpose patch bases other than those that diminish the action of the composition of the present invention.
【００２６】粘着成分としては、具体的には天然ゴム、
スチレン−ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、ポリイソプレン
ゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレン−イソプレン−
スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−ブタ
ジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、シリコ
ンゴム（オルガノポリシロキサンゴム）、（メタ）アク
リル酸−（メタ）アクリル酸エステル共重合体などのア
クリル系共重合体等の天然または合成ゴムなどが、また
アクリル酸デンプンなど高吸水性高分子やポリアクリル
酸ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、
カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮ
ａ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピ
ロリドン（ＰＶＰ）、メチルビニルエーテル無水マレイ
ン酸共重合体、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロ
ピレングリコールエステル、ペクチン、ザンタンガム、
キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアーガム、
アラビアノガラクタン、ヒアルロン酸ナトリウムなどの
親水性高分子が挙げられる。Specific examples of the adhesive component include natural rubber,
Styrene-butadiene rubber (SBR), polyisoprene rubber, polyisobutylene rubber, styrene-isoprene-
Acrylics such as styrene block copolymer (SIS), styrene-butadiene-styrene block copolymer (SBS), silicone rubber (organopolysiloxane rubber), (meth) acrylic acid- (meth) acrylic acid ester copolymer Natural or synthetic rubbers such as copolymers, super absorbent polymers such as starch acrylate, sodium polyacrylate carboxymethyl cellulose (CMC),
Carboxymethyl cellulose sodium (CMCN
a), polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), methyl vinyl ether maleic anhydride copolymer, sodium alginate, propylene glycol alginate ester, pectin, xanthan gum,
Xanthan gum, locust bean gum, guar gum,
Examples thereof include hydrophilic polymers such as arabic galactan and sodium hyaluronate.
【００２７】ゴムなどは、ラテックスエマルジョンとし
て使用しうる。また、これらの粘着成分、高吸水性高分
子や親水性高分子は適宜組合せて用いることができる。Rubber and the like can be used as a latex emulsion. Further, these adhesive components, superabsorbent polymers and hydrophilic polymers can be used in appropriate combination.
【００２８】これらに必要により加えられる成分として
は、ゼラチンなどの泥状化剤；カオリン、ベントナイ
ト、酸化亜鉛、酸化チタン、塩化カルシウム、塩化亜鉛
などの粉末賦形剤；クィントン（商品名、日本ゼオン
社）、アルコン（商品名、荒川化学社）などの石油樹
脂、ロジン、水添ロジン、エステルガムなどの樹脂等の
粘着付与成分；ポリブテン、流動パラフィン、イソプロ
ピルミリステートの如き高級脂肪酸エステル類、シリコ
ンオイルや各種植物油等の軟化剤；グリセリルモノステ
アレートなどのグリセリル脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノラウレート（例えば日光ケミカ
ルズ社：ＴＬ−１０）、ポリオキシエチレンソルビタン
モノステアレート（例えば日光ケミカルズ社：ＴＳ−１
０）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ソルビタンモノステアレート（日光ケミカルズ社：
ＳＳ−１０）などのソルビタン脂肪酸エステル、ＨＣＯ
−６０（例えば日光ケミカルズ社）などのポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤；メチルパラベン、
エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、
ソルビン酸、ソルビン酸の塩類、ブチルヒドロキシアニ
ソール（ＢＨＡ）、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨ
Ｔ）、ノルジヒドログアイアレチン酸、グアヤコールエ
ステル類等の防腐剤または酸化防止剤；酢酸、コハク
酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石
酸などの有機酸等のｐＨ調整剤（それ自身貼付基剤とし
て有用な特性もある）；塩化アルミニウム、硫酸アルミ
ニウム、ミョウバン、アルミニウムアラントイネート等
の三価金属イオンを生成する塩などの吸歛剤：アルカリ
土類金属塩などの保湿剤；着香料；薬剤の溶剤；水など
が挙げられる。Components added to these as necessary include mudifying agents such as gelatin; powdered excipients such as kaolin, bentonite, zinc oxide, titanium oxide, calcium chloride and zinc chloride; Quinton (trade name, Nippon Zeon Company), petroleum resins such as Alcon (trade name, Arakawa Chemical Co., Ltd.), tackifying components such as resins such as rosin, hydrogenated rosin, ester gum; higher fatty acid esters such as polybutene, liquid paraffin, and isopropyl myristate, silicone. Softeners for oils and various vegetable oils; glyceryl fatty acid esters such as glyceryl monostearate, polyoxyethylene sorbitan monolaurate (eg Nikko Chemicals: TL-10), polyoxyethylene sorbitan monostearate (eg Nikko Chemicals: TS-1
0) and other polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sorbitan monostearate (Nikko Chemicals:
Sorbitan fatty acid ester such as SS-10), HCO
A surfactant such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil such as -60 (for example, Nikko Chemicals); methylparaben,
Ethylparaben, propylparaben, butylparaben,
Sorbic acid, salts of sorbic acid, butylhydroxyanisole (BHA), dibutylhydroxytoluene (BH)
T), preservatives or antioxidants such as nordihydroguaiaretic acid, guaiacol esters, etc .; pH adjusting agents for organic acids such as acetic acid, succinic acid, citric acid, malic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid ( It also has useful properties as a patch base itself; absorption agents such as salts that generate trivalent metal ions such as aluminum chloride, aluminum sulfate, alum and aluminum allantoinate: moisturizers such as alkaline earth metal salts. A flavoring agent, a solvent for a drug, water and the like.
【００２９】また本発明の経皮吸収製剤には、経皮吸収
促進剤として高級脂肪酸エステル、高級脂肪酸が好まし
く、もちろんこれらの経皮吸収促進剤は１種または２種
以上を含有することが可能である。In the percutaneous absorption preparation of the present invention, higher fatty acid esters and higher fatty acids are preferable as the percutaneous absorption promoter, and of course, these percutaneous absorption promoters may contain one kind or two or more kinds. Is.
【００３０】高級脂肪酸としては、例えば炭素数６〜３
２の飽和または不飽和脂肪酸があげられ、具体的には例
えばカプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン
酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシ
ル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、バルミチン酸、
ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイン酸、ノナデカ
ン酸、アラキン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン
酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モ
ンタン酸、メリシン酸、ラクセル酸、エライジン酸、ブ
ラシジン酸などがあげられる。これらの内、カプリン
酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸などが好ま
しい。中でも特にカプリン酸、ラウリン酸が好ましい。
高級脂肪酸エステルとしては例えば（Ａ）高級脂肪酸と
アルコール類とのエステル、（Ｂ）炭素数１０〜２２の
飽和ないし不飽和脂肪酸とグリセリンとのエステルまた
はそれらの水素添加物があげられ、具体的には例えば
（Ａ）としてパルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ス
テアリル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セ
リル、セロチン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセリル、
ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジ
ピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピルなど
の脂肪酸エステル、ラノリン、蜜蝋、鯨蝋、セラック蝋
などの動物由来の天然蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋
の如き植物由来の天然蝋があげられる。更に好ましく
は、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、
パルミチン酸イソプロピルがあげられる。The higher fatty acid has, for example, 6 to 3 carbon atoms.
2 saturated or unsaturated fatty acids, specifically, for example, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecyl acid, lauric acid, tridecyl acid, myristic acid, pentadecyl acid, valmitic acid,
Examples include heptadecyl acid, stearic acid, oleic acid, nonadecanoic acid, arachidic acid, linoleic acid, linolenic acid, behenic acid, lignoceric acid, cerotic acid, heptacosanoic acid, montanic acid, melissic acid, laxellic acid, elaidic acid, and brassic acid. To be Of these, capric acid, lauric acid, myristic acid, oleic acid and the like are preferable. Of these, capric acid and lauric acid are particularly preferable.
Examples of the higher fatty acid ester include (A) ester of higher fatty acid and alcohol, (B) ester of saturated or unsaturated fatty acid having 10 to 22 carbon atoms and glycerin, or hydrogenated products thereof. For example, as (A), myristyl palmitate, stearyl stearate, myristyl myristate, ceryl lignocerate, lacceryl cerotate, lacceryl laxerate,
Fatty acid esters such as isopropyl myristate, diethyl sebacate, diisopropyl adipate and isopropyl palmitate, natural waxes of animal origin such as lanolin, beeswax, spermaceti and shellac wax, natural waxes of plant origin such as carnauba wax and candelilla wax can give. More preferably, myristyl myristate, isopropyl myristate, diethyl sebacate, diisopropyl adipate,
Examples include isopropyl palmitate.
【００３１】また（Ｂ）としてグリセリルモノラウレー
ト、グリセリルモノミリステート、グリセリルモノステ
アレート、グリセリルモノオレート、グリセリルジラウ
レート、グリセリルジミリステート、グリセリルジステ
アレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリ
ミリステート、グリセリルトリステアレートなどがあげ
られる。これらの内、グリセリルモノラウレート、グリ
セリルモノミリステート、グリセリルモノオレート、グ
リセリルモノステアレートが好ましい。植物油として
は、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、ヘントウ油、サフ
ラワー油、綿実油、テレピン油、またはこれらに水素添
加した植物油脂類があげられる。これらの内、ヒマシ
油、オリーブ油、綿実油などが好ましい。更に、ミンク
油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等の動物油、ラノ
リンおよびその誘導体も軟膏基剤として好適に使用する
ことができる。これらの基剤は１種以上を混合して用い
ることもできる。As (B), glyceryl monolaurate, glyceryl monomyristate, glyceryl monostearate, glyceryl monooleate, glyceryl dilaurate, glyceryl dimyristate, glyceryl distearate, glyceryl trilaurate, glyceryl trimyristate, Examples thereof include glyceryl tristearate. Of these, glyceryl monolaurate, glyceryl monomyristate, glyceryl monooleate, and glyceryl monostearate are preferable. Examples of the vegetable oil include castor oil, olive oil, sesame oil, gents oil, safflower oil, cottonseed oil, turpentine oil, and vegetable oils and fats hydrogenated to these. Of these, castor oil, olive oil, cottonseed oil and the like are preferable. Furthermore, mink oil, egg yolk oil, animal oils such as squalane and squalene, lanolin and its derivatives can also be suitably used as the ointment base. These bases may be used as a mixture of one or more kinds.
【００３２】吸収促進剤の配合量は用いる基剤や剤型に
よって若干変動するが、本発明においては概ね製剤中に
約０．１〜５０％、好ましくは約０．１〜３０％、とり
わけ約０．５〜１０％となるように配合されているのが
好ましい。The amount of the absorption enhancer to be blended varies slightly depending on the base and dosage form used, but in the present invention, it is generally about 0.1 to 50%, preferably about 0.1 to 30%, especially about It is preferably blended so as to be 0.5 to 10%.
【００３３】本発明の経皮吸収製剤に用いられる溶解剤
としては、グリコール類、脂肪酸類、クエン酸トリエチ
ル、トリアセチンが挙げられる。Examples of the solubilizer used in the percutaneous absorption preparation of the present invention include glycols, fatty acids, triethyl citrate and triacetin.
【００３４】グリコール類としては、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、トリエチレングリコール、
１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール
などがあげられ、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、１，３−ブチレングリコールが好ましい。
また、ポリエチレングリコールを主成分とする基剤、例
えばマクロゴール４００の如き低重合度のポリエチレン
グリコールとマクロゴール４０００の如き高重合度のポ
リエチレングリコールを適当な比率で混合したものも好
適に使用することができる。As glycols, ethylene glycol, propylene glycol, triethylene glycol,
Examples thereof include 1,3-butylene glycol and polyethylene glycol, with propylene glycol, polyethylene glycol and 1,3-butylene glycol being preferred.
Also, a base containing polyethylene glycol as a main component, for example, a mixture of a low polymerization degree polyethylene glycol such as Macrogol 400 and a high polymerization degree polyethylene glycol such as Macrogol 4000 in an appropriate ratio is preferably used. You can
【００３５】ここで規定する脂肪酸類とは炭素数５〜２
０の鎖式カルボン酸であり、炭素鎖は、飽和、不飽和、
直鎖、分枝状のいずれでも良いし、置換されていても良
く、単独もしくは組み合せで使用される。例えば吉草
酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラ
キジン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、ア
ラキドン酸、アジピン酸などがあげられる。これらのう
ち、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン
酸などが好ましい。中でも特に、カプリン酸、ラウリン
酸が好ましい。The fatty acids defined here have 5 to 2 carbon atoms.
0 chain carboxylic acid, the carbon chain is saturated, unsaturated,
It may be linear or branched, may be substituted, and is used alone or in combination. Examples thereof include valeric acid, caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, oleic acid, linoleic acid, linoleic acid, arachidonic acid and adipic acid. Of these, capric acid, lauric acid, myristic acid, oleic acid and the like are preferable. Of these, capric acid and lauric acid are particularly preferable.
【００３６】溶解剤の配合量は製剤の成形性をそこなわ
ない量であれば良いが、１〜５０重量％の範囲が好まし
い。The amount of the solubilizer blended may be an amount that does not impair the moldability of the preparation, but is preferably in the range of 1 to 50% by weight.
【００３７】粘着剤、経皮吸収促進剤、溶解剤等を含む
これらの基剤の使用量は、薬剤、製薬学的に許容される
通常の経皮吸収促進剤の使用量や基剤の種類、本発明の
作用効果を考慮して定められるが、製剤（この場合膏
体）全体に対し約３０〜９７重量％、好ましくは６０〜
９２重量％である。もちろんパップ剤などの含水系貼付
剤と、テープ剤などの貼付剤とでは基剤の種類や使用量
が大巾に異なることはいうまでもない。The amounts of these bases including adhesives, percutaneous absorption enhancers, solubilizers, etc. are the same as the amounts of the usual percutaneous absorption enhancers used in medicine and pharmaceutically, and the types of bases. Although it is determined in consideration of the action and effect of the present invention, it is about 30 to 97% by weight, preferably 60 to
It is 92% by weight. It goes without saying that the type and amount of the base used in a hydrous patch such as a poultice and a patch such as a tape are very different.
【００３８】本発明経皮吸収製剤を製造するには、薬
物、薬学的に許容される通常の経皮吸収促進剤、および
その他基剤の各成分を均一に練合し、練合物を支持体に
延展し、必要により乾燥もしくは保持膜を支持体に貼付
した後剥離フィルムを貼合し、適宜の大きさに裁断し、
包装する。In order to produce the percutaneous absorption preparation of the present invention, the components of the drug, the usual pharmaceutically acceptable percutaneous absorption enhancer, and other bases are uniformly kneaded, and the kneaded product is supported. Spread on the body, if necessary dry or attach a holding film to the support and then attach a release film, cut into an appropriate size,
To wrap.
【００３９】均一な膏体の調製を容易にするため用いら
れる薬剤、基剤、経皮吸収促進組成物の各成分の物理化
学的性状を考慮して、その添加練合順序を適宜設定し、
あるいは加温、超音波処理することは自由である。Taking into consideration the physicochemical properties of each component of the drug, the base and the percutaneous absorption enhancing composition used for facilitating the preparation of a uniform plaster, the order of addition and kneading is appropriately set,
Alternatively, heating and ultrasonic treatment are free.
【００４０】パップ剤あるいはテープ製剤をエマルジョ
ン法で製造するに際して、粘着成分のゴム類などは予め
ラテックスエマルジョンとして調製し、添加練合するこ
とができる。When a poultice or tape preparation is produced by the emulsion method, the rubber and the like as an adhesive component can be prepared in advance as a latex emulsion and added and kneaded.
【００４１】延展は、製造された膏体を支持体あるいは
剥離フィルムに適宜の温度を保持するかあるいは加熱し
て所定の厚さに均一に塗布するなど常法に従って行なわ
れる。乾燥は、溶媒法、あるいはエマルジョン法によっ
て含水量の少いテープ製剤などを製造する際に行なわ
れ、溶媒あるいは水を揮散させる。The spreading is carried out according to a conventional method such that the produced plaster is held on a support or a release film at an appropriate temperature or heated to evenly apply it to a prescribed thickness. Drying is performed when a tape preparation or the like having a low water content is produced by a solvent method or an emulsion method, and the solvent or water is volatilized.
【００４２】次いで膏体を支持体に延展したときはその
膏体上に剥離フィルムを貼合し、膏体を剥離フィルム上
に延展したときは、延展膏体上に支持体を貼合する。Next, when the plaster is spread on a support, a release film is stuck on the plaster, and when the plaster is spread on the release film, the support is stuck on the spread plaster.
【００４３】支持体は布、不織布、プラスチックフィル
ム、アルミ箔、アルミ積層プラスチックフィルムなどが
用いられる。また、剥離フィルムは剥離処理を施したセ
ロファンやポリエステルフィルムなどのプラスチックフ
ィルムおよびシリコン等の離型剤をコートした紙が好適
に用いられる。As the support, cloth, non-woven fabric, plastic film, aluminum foil, aluminum laminated plastic film and the like are used. Further, as the release film, a plastic film such as cellophane or polyester film subjected to a release treatment and a paper coated with a release agent such as silicon are preferably used.
【００４４】また保持膜としては多孔性膜あるいは溶媒
が透過可能な膜などが用いられ、好ましくは、多孔性プ
ラスチックフィルム、エチレン−酢酸ビニル共重合体フ
ィルム、エチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム
が用いられる。As the retaining film, a porous film or a solvent permeable film is used, and preferably a porous plastic film, an ethylene-vinyl acetate copolymer film or an ethylene-vinyl alcohol copolymer film is used. To be
【００４５】他の外用剤、例えばマクロゴール等を基剤
とする軟膏、カルボキシビニルポリマーを基剤とするゲ
ル剤（ヒドロゲルあるいは親水性ゲル軟膏）、水、油性
成分、乳化剤を基剤とする乳剤や液剤も、常法に従って
製剤化することができる。Other external preparations such as ointments based on macrogol and the like, gel agents based on carboxyvinyl polymer (hydrogel or hydrophilic gel ointment), emulsions based on water, oily ingredients and emulsifiers A liquid preparation and a liquid preparation can also be formulated according to a conventional method.
【００４６】例えば、液剤は、相対的に高い薬物と製薬
学的に許容される通常の経皮吸収促進剤と、必要に応じ
て加えられる他の薬剤や基剤とを、溶媒を加えたもので
溶解し、これを外用液剤容器に所定量毎分注して包装す
る。For example, the liquid preparation is obtained by adding a solvent to a relatively high drug, an ordinary pharmaceutically acceptable percutaneous absorption enhancer, and optionally other drugs or bases. Dissolve in, and pour this into a liquid agent container for external use in a predetermined amount and package.
【００４７】本発明の経皮吸収製剤は、そのまま供する
こともできるが上記の必須成分に加えてさらに必要に応
じて、芳香剤、安定化剤、保湿剤、酸化防止剤、ｐＨ調
節剤、増粘剤等の製剤上許容される既知の成分を加え常
法により、パッチ、テープ、パップ剤、軟膏、ローショ
ン、液剤、リニメント剤、含浸剤、ゲル剤、マトリック
ス剤等の外用剤に製することもできるが、中でもパッ
チ、テープ、マトリックス剤等が好ましい。特に簡単な
工程で製造可能なテープ剤が好ましく、この場合、粘着
剤としてアクリル系粘着剤またはシリコン系粘着剤、更
に所望により経皮吸収促進剤あるいは／および溶解剤を
含有するものが好適である。The percutaneous absorption preparation of the present invention can be provided as it is, but in addition to the above-mentioned essential components, a fragrance, a stabilizer, a moisturizing agent, an antioxidant, a pH adjusting agent, and an increasing agent may be added if necessary. To prepare external preparations such as patches, tapes, poultices, ointments, lotions, solutions, liniments, impregnants, gels, and matrix agents by adding known ingredients that are acceptable in the formulation such as sticky agents, etc. Of these, patches, tapes, matrix agents and the like are preferable. A tape agent that can be produced by a particularly simple process is preferable, and in this case, an adhesive agent that contains an acrylic adhesive agent or a silicone adhesive agent and, if desired, a percutaneous absorption enhancer and / or a dissolving agent is preferable. .
【００４８】本発明の経皮吸収製剤がテープ剤として供
される場合に用いられる粘着剤としては、アクリル系粘
着剤またはシリコン系粘着剤が挙げられる。アクリル系
粘着剤とは一種以上のアクリル酸エステルあるいはメタ
クリル酸エステルを重合することにより製される粘着剤
の総称であり、一般に粘着成分である低ガラス転移点モ
ノマー（アクリル酸ブチル、アクリル酸−２−エチルヘ
キシルなど）と凝集成分である高ガラス転移点モノマー
（酢酸ビニル、メタクリル酸メチルなど）と改質成分で
ある不飽和カルボン酸等を共重合したものを主成分とし
ている。Examples of the pressure-sensitive adhesive used when the percutaneous absorption preparation of the present invention is used as a tape preparation include an acrylic pressure-sensitive adhesive and a silicon-based pressure-sensitive adhesive. Acrylic pressure-sensitive adhesive is a general term for pressure-sensitive adhesives produced by polymerizing one or more acrylic acid ester or methacrylic acid ester, and is generally a low glass transition point monomer (butyl acrylate, acrylic acid-2) which is an adhesive component. -Ethylhexyl, etc.), a high glass transition point monomer (vinyl acetate, methyl methacrylate, etc.) that is an aggregation component, and an unsaturated carboxylic acid, which is a modifying component, are the main components.
【００４９】また、アクリル酸エステルから成るアクリ
ル系粘着剤は、トルエン、酢酸エチル等有機溶媒中で重
合した溶剤タイプ、水溶液中で乳化重合したエマルジョ
ン・タイプに大別される。Acrylic pressure-sensitive adhesives composed of acrylic acid esters are roughly classified into solvent types polymerized in an organic solvent such as toluene and ethyl acetate, and emulsion types emulsion-polymerized in an aqueous solution.
【００５０】アクリル酸エステルから成るアクリル系粘
着剤に使われる上記低ガラス転移点モノマーとしては、
アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−
エチルヘキシル、アクリル酸イソノニルなどが挙げら、
高ガラス転移点モノマーとしては、酢酸ビニル、アクリ
ルニトリル、アクリルアミド、スチレン、メタクリル酸
メチル、アクリル酸メチルなどが挙げられ、改質成分と
しては、メタクリル酸、アクリル酸、イタコン酸、無水
マレイン酸、メタクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリ
ル酸ヒドロキシプロピル、メタクリル酸ジメチルアミノ
エチル、アクリルアミド、メチロールアクリルアミド、
メタクリル酸グリシジルなどが挙げられ、本発明中で使
用されるアクリル酸エステルからなるアクリル系粘着剤
は、任意選択、組合せ重合される。The low glass transition point monomer used in the acrylic pressure-sensitive adhesive composed of acrylic acid ester is
Ethyl acrylate, butyl acrylate, acrylic acid 2-
Examples include ethylhexyl and isononyl acrylate.
Examples of the high glass transition point monomer include vinyl acetate, acrylonitrile, acrylamide, styrene, methyl methacrylate, and methyl acrylate, and the modifying components include methacrylic acid, acrylic acid, itaconic acid, maleic anhydride, and methacrylic acid. Hydroxyethyl acid, hydroxypropyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate, acrylamide, methylol acrylamide,
Glycidyl methacrylate and the like can be mentioned, and the acrylic pressure-sensitive adhesive comprising an acrylic acid ester used in the present invention is optionally and combination polymerized.
【００５１】具体的にはアクリル酸メチル・アクリル酸
−２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン（一般
名；商品名；ニカゾールＴＳ−６２０、日本カーバイト
工業社製）メタクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリ
マー（一般名；商品名；プライマルＮ−５８０ＮＦ、ロ
ーム＆ハース社製）などが挙げられる。Specifically, methyl acrylate / 2-ethylhexyl acrylate copolymer resin emulsion (generic name; trade name; Nicazole TS-620, manufactured by Nippon Carbide Industries Co., Ltd.) methacrylic acid / n-butyl acrylate copolymer ( General name; trade name; Primal N-580NF, manufactured by Rohm & Haas) and the like.
【００５２】メタクリル酸エステルからなるアクリル系
粘着剤は、一般にメタクリル酸エステルの共重合体を高
濃度に水溶液中に溶解させることにより製されるもので
あり、使用されるメタクリル酸共重合体としては、メタ
クリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジ
メチルアミノエチル共重合体（一般名；商品名；オイド
ラギットＥ１００、ローム＆ファーマ社製）、メタクリ
ル酸・メタクリル酸メチル共重合体などがあげられる。The acrylic pressure-sensitive adhesive composed of methacrylic acid ester is generally produced by dissolving a methacrylic acid ester copolymer in an aqueous solution at a high concentration, and the methacrylic acid copolymer to be used is , Methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer (generic name; trade name; Eudragit E100, manufactured by Rohm & Pharma), methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer, and the like.
【００５３】具体例としては、プラストイドＥ（商品
名、ローム＆ファーマ社製、一般名：脂肪酸添加 polya
minoacrylate 水溶液）、プラストイドＬ（商品名、ロ
ーム＆ファーマ社製、一般名：アニオン性ポリ（メタ）
アクリレート水溶液）が挙げられる。更にオイドラギッ
トＥ１００、カプリン酸、アジピン酸、グリセリン、過
酸化水素水および水からなる粘着剤が挙げられるが、配
合比１５．９：９．２：１．８：１：０．１：７９の粘
着剤が好ましい。As a specific example, plastoid E (trade name, manufactured by Rohm & Pharma Co., general name: fatty acid-containing polya
minoacrylate aqueous solution), Plastoid L (trade name, manufactured by Rohm & Pharma, general name: anionic poly (meth))
Acrylate aqueous solution). Further, there is an adhesive composed of Eudragit E100, capric acid, adipic acid, glycerin, hydrogen peroxide solution and water. Adhesion ratio of 15.9: 9.2: 1.8: 1: 0.1: 79 Agents are preferred.
【００５４】本発明の経皮吸収製剤がテープ剤として供
される場合に用いられるもう１つの粘着剤としては、シ
リコン系粘着剤が挙げられる。シリコン系粘着剤とはポ
リシロキサンの誘導体（ポリジメチルシロキサン、アミ
ン抵抗性ポリジメチルシロキサン等のシリコンポリマ
ー）であり、具体的にはＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−４５０
１、Ｘ７−４２０１（商品名、ダウコーニング社製）な
どが挙げられる。これら粘着剤には必要により３６０
ＭＥＤＩＣＡＬ ＦＬＵＩＤ（商品名、ダウコーニング
社製）等のシリコンオイルを添加することができる。Another adhesive used when the percutaneous absorption preparation of the present invention is used as a tape preparation is a silicone adhesive. The silicone-based adhesive is a derivative of polysiloxane (silicon polymer such as polydimethylsiloxane and amine-resistant polydimethylsiloxane), and specifically, BIO-PSA X7-450.
1, X7-4201 (trade name, manufactured by Dow Corning) and the like. If necessary, 360
Silicone oil such as MEDICAL FLUID (trade name, manufactured by Dow Corning) can be added.
【００５５】薬物の含有量は通常粘着剤層中に０．５〜
４０重量％、好ましくは１〜３０重量％程度含有させ
る。The content of the drug is usually 0.5 to 0.5 in the adhesive layer.
40% by weight, preferably about 1 to 30% by weight.
【００５６】粘着剤の含有量は、組成分中５０〜９８．
５重量％、好ましくは５５〜９５％である。The content of the adhesive is 50-98.
It is 5% by weight, preferably 55 to 95%.
【００５７】[0057]
【実施例】以下に実施例を掲記し、本発明の経皮吸収製
剤の製造法について更に詳細に説明する。[Examples] The following examples are given to describe the method for producing the percutaneous absorption preparation of the present invention in more detail.
【００５８】実施例１ タムスロシンフリーベース０．５重量部（以下、部とい
う）、エタノール４９．７５部および精製水４９．７５
部を取り混合溶解した。Example 1 0.5 parts by weight of tamsulosin free base (hereinafter referred to as "part"), 49.75 parts of ethanol and 49.75 of purified water.
A part was taken and mixed and dissolved.
【００５９】実施例２ タムスロシンフリーベース０．５部、エタノール４７．
５部、精製水４７部およびセバシン酸ジエチル（ＤＥ
Ｓ）５部を取り混合溶解した。Example 2 0.5 parts tamsulosin free base, ethanol 47.
5 parts, purified water 47 parts and diethyl sebacate (DE
S) 5 parts was taken and mixed and dissolved.
【００６０】実施例３ タムスロシンフリーベース５部、プロピレングリコール
（ＰＧ）８５部およびカプリン酸１０部をとり混合溶解
した。Example 3 5 parts of tamsulosin free base, 85 parts of propylene glycol (PG) and 10 parts of capric acid were mixed and dissolved.
【００６１】実施例４ 実施例３に従いカプリン酸１０部をラウリン酸１０部に
変更し調製した。Example 4 According to Example 3, 10 parts of capric acid was changed to 10 parts of lauric acid.
【００６２】実施例５ 実施例３に従いカプリン酸１０部をオレイン酸１０部に
変更し調製した。Example 5 According to Example 3, 10 parts of capric acid was changed to 10 parts of oleic acid.
【００６３】実施例６ 実施例３に従いカプリン酸１０部をミリスチン酸１０部
に変更し調製した。Example 6 According to Example 3, 10 parts of capric acid was changed to 10 parts of myristic acid.
【００６４】実施例７ 実施例３に従いカプリン酸１０部をカプリル酸１０部に
変更し調製した。Example 7 According to Example 3, 10 parts of capric acid was changed to 10 parts of caprylic acid.
【００６５】実施例８ タムスロシンフリーベース５部および脂肪酸含有ポリア
ミノアクリレート水溶液（プラストイドＥ３５Ｈ；ロー
ム＆ファーマ社製）９５部を取り１４０℃にて加熱混合
溶解した。室温に冷却後、アルミ積層ポリエステル系フ
ィルムに１００μｍの厚さで延展し、８０℃、１５分間
乾燥後、室温デシケータ中で一晩放置した後、シリコン
コートポリエチレンテレフタレートフィルムにて覆い所
定の大きさに裁断した。Example 8 5 parts of tamsulosin free base and 95 parts of a fatty acid-containing polyaminoacrylate aqueous solution (Plastoid E35H; manufactured by Rohm & Pharma Co.) were taken and dissolved by heating at 140 ° C. After cooling to room temperature, it was spread on an aluminum laminated polyester film with a thickness of 100 μm, dried at 80 ° C. for 15 minutes, left overnight in a room temperature desiccator, and then covered with a silicon-coated polyethylene terephthalate film to a predetermined size. I cut it.
【００６６】実施例９ タムスロシンフリーベース５部および脂肪酸含有ポリア
ミノアクリレート水溶液（プラストイドＥ３５Ｈ；ロー
ム＆ファーマ社）９０部を取り、１４０℃にて加熱溶解
した。室温に冷却後、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰ
Ｍ）５部を加え混合した。以降実施例８に従い製造し
た。Example 9 5 parts of tamsulosin free base and 90 parts of a fatty acid-containing polyaminoacrylate aqueous solution (Plastoid E35H; manufactured by Rohm & Pharma) were taken and dissolved by heating at 140 ° C. After cooling to room temperature, isopropyl myristate (IP
M) 5 parts were added and mixed. Thereafter, it was manufactured according to Example 8.
【００６７】実施例１０ タムスロシンフリーベース５部および脂肪酸含有ポリア
ミノアクリレート水溶液（プラストイドＥ３５Ｈ；ロー
ム＆ファーマ社）８５部を取り、１４０℃にて加熱溶解
した。この液を攪拌しながら室温まで冷却し、ミリスチ
ン酸イソプロピル（ＩＰＭ）１０部を加え、タムスロシ
ンフリーベースの結晶を均一に析出させた後、アルミ積
層ポリエステル系フィルムに３５０μｍの厚さで延展
し、室温デシケータ中で一晩放置した後、シリコンポリ
エチレンテレフタレートフィルムにて覆い所定の大きさ
に裁断した。Example 10 5 parts of tamsulosin free base and 85 parts of a fatty acid-containing polyaminoacrylate aqueous solution (Plastoid E35H; manufactured by Rohm & Pharma) were taken and dissolved by heating at 140 ° C. The solution was cooled to room temperature with stirring, 10 parts of isopropyl myristate (IPM) was added to uniformly precipitate crystals of tamsulosin free base, and then the film was spread on an aluminum laminated polyester film at a thickness of 350 μm and allowed to stand at room temperature. After leaving it in a desiccator overnight, it was covered with a silicon polyethylene terephthalate film and cut into a predetermined size.
【００６８】実施例１１ タムスロシンフリーベース５部および脂肪酸含有ポリア
ミノアクリレート水溶液（プラストイドＥ３５Ｈ；ロー
ム＆ファーマ社）８０部を取り、１４０℃にて加熱溶解
した。この液を攪拌しながら室温まで冷却し、ミリスチ
ン酸イソプロピル（ＩＰＭ）１０部およびメタアクリル
酸コポリマーＬＤ（ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５；
ローム＆ファーマ社）５部を加え均一に混合した。この
液をアルミ積層ポリエステル系フィルムに３５０μｍの
厚さで延展し、８０℃、３０分間乾燥後、シリコンポリ
エチレンテレフタレートフィルムにて覆い所定の大きさ
に裁断した。Example 11 5 parts of tamsulosin free base and 80 parts of a fatty acid-containing aqueous polyaminoacrylate solution (Plastoid E35H; manufactured by Rohm & Pharma) were taken and dissolved by heating at 140 ° C. This liquid was cooled to room temperature with stirring, and 10 parts of isopropyl myristate (IPM) and methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L30D-55;
(ROHM & PHARMA) 5 parts were added and mixed uniformly. This liquid was spread on an aluminum laminated polyester film with a thickness of 350 μm, dried at 80 ° C. for 30 minutes, covered with a silicon polyethylene terephthalate film, and cut into a predetermined size.
【００６９】実施例１２ タムスロシンフリーベース５部および脂肪酸含有ポリア
ミノアクリレート水溶液（プラストイドＥ３５Ｈ；ロー
ム＆ファーマ社）９０部を取り、１４０℃にて加熱溶解
した。室温に冷却後、バルミチン酸イソプロピル（ＩＰ
Ｐ）５部を加え混合しアルミ積層ポリエステル系フィル
ムに３５０μｍの厚さで延展した。これを８０℃で３０
分間乾燥し、シリコンポリエチレンテレフタレートフィ
ルムにて覆い所定の大きさに裁断した。Example 12 5 parts of tamsulosin free base and 90 parts of a fatty acid-containing aqueous polyaminoacrylate solution (Plastoid E35H; manufactured by Rohm & Pharma) were taken and dissolved by heating at 140 ° C. After cooling to room temperature, isopropyl barmitate (IP
P) 5 parts were added and mixed, and the mixture was spread on an aluminum laminated polyester film at a thickness of 350 μm. 30 at 80 ℃
It was dried for a minute, covered with a silicon polyethylene terephthalate film, and cut into a predetermined size.
【００７０】実施例１３ 実施例９のうちＩＰＭ５部をセバシン酸ジエチル５部に
変更し以降実施例９に従い製造した。Example 13 In Example 9, 5 parts of IPM was changed to 5 parts of diethyl sebacate, and thereafter, production was carried out according to Example 9.
【００７１】実施例１４ ポリアミノアクリレート（オイドラギットＥ１００；ロ
ーム＆ファーマ社製）１５．９部、カプリン酸９．２
部、アジピン酸１．８部、精製水７９部を８０℃にて真
空乳化機中で攪拌溶解し、グリセリン１部、２％過酸化
水素水０．１部を加え粘着基剤を得た。この粘着基剤８
５部をとり、タムスロシンフリーベース５部を加え１４
０℃にて加熱溶解した。この液を攪拌しながら室温まで
冷却し、バルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）１０部を
加えた後、アルミ積層ポリエステル系フィルムに３５０
μｍの厚さで延展し、８０℃で３０分間乾燥した。乾燥
後シリコンポリエチレンテレフタレートフィルムにて覆
い所定の大きさに裁断した。Example 14 15.9 parts of polyaminoacrylate (Eudragit E100; manufactured by Rohm & Pharma), 9.2 capric acid
Parts, 1.8 parts of adipic acid, and 79 parts of purified water were dissolved by stirring in a vacuum emulsifier at 80 ° C., and 1 part of glycerin and 0.1 part of 2% hydrogen peroxide solution were added to obtain an adhesive base. This adhesive base 8
Take 5 parts and add 5 parts tamsulosin free base 14
It melt | dissolved by heating at 0 degreeC. This solution was cooled to room temperature with stirring, 10 parts of isopropyl barmitate (IPP) was added, and 350 parts was added to the aluminum laminated polyester film.
It was spread at a thickness of μm and dried at 80 ° C. for 30 minutes. After drying, it was covered with a silicon polyethylene terephthalate film and cut into a predetermined size.
【００７２】実施例１５ 実施例１４の内、粘着基剤を９０部、ＩＰＰを５部に変
更し、以降、実施例１４に従い製造した。Example 15 The procedure of Example 14 was repeated except that the amount of the adhesive base was changed to 90 parts and the amount of IPP was changed to 5 parts.
【００７３】実施例１６ 実施例１４の内、ＩＰＰ１０部をＩＰＭ１０部に変更
し、以降、実施例１４に従い製造した。Example 16 In Example 14, 10 parts of IPP was changed to 10 parts of IPM, and thereafter, production was carried out according to Example 14.
【００７４】実施例１７ 実施例１６の内、粘着基剤を９０部、ＩＰＭ１０部を５
部に変更し、以降、実施例１６に従い製造した。Example 17 In Example 16, 90 parts of the adhesive base and 5 parts of 10 parts of IPM were used.
Parts, and then manufactured according to Example 16.
【００７５】実施例１８ タムスロシンフリーベース５部およびポリエチレングリ
コール４００、５部を取り１４０℃にて加熱溶融し、室
温にてアニオン性ポリ（メタ）アクリレート水溶液（プ
ラストイドＬ５０；ローム＆ファーマ社製）９０部を加
え均一に混合した。アルミ積層ポリエステル系フィルム
に１００μｍの厚さで延展し、８０℃、１５分間乾燥
後、室温デシケータ中で一晩放置し、シリコンコートポ
リエチレンテレフタレートフィルムにて覆い所定の大き
さに裁断した。Example 18 5 parts of tamsulosin free base and 5 parts of polyethylene glycol 400 were taken and melted by heating at 140 ° C., and an anionic poly (meth) acrylate aqueous solution (Plastoid L50; manufactured by Rohm & Pharma) 90 at room temperature. Parts were added and mixed uniformly. It was spread on an aluminum laminated polyester film with a thickness of 100 μm, dried at 80 ° C. for 15 minutes, left overnight in a room temperature desiccator, covered with a silicon-coated polyethylene terephthalate film, and cut into a predetermined size.
【００７６】実施例１９ タムスロシンフリーベース２部およびポリエチレングリ
コール４００、１８部を取り１４０℃にて加熱溶融し、
室温に冷却後、アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エ
チルヘキシル共重合樹脂エマルジョン（ニカゾールＴＳ
６２０、日本カーバイト社製）８０部を加え、均一に混
合した。この液をアルミ積層ポリエステル系フィルムに
１００μｍの厚さで延展し８０℃、１時間乾燥後、シリ
コンコートポリエチレンテレフタレートフィルムにて覆
い所定の大きさに裁断した。Example 19 2 parts of tamsulosin free base and 400 parts of polyethylene glycol were taken and heated and melted at 140 ° C.,
After cooling to room temperature, methyl acrylate / -2-ethylhexyl acrylate copolymer resin emulsion (Nikazol TS
620 (manufactured by Nippon Carbite Co., Ltd.), and mixed uniformly. This solution was spread on an aluminum laminated polyester film with a thickness of 100 μm, dried at 80 ° C. for 1 hour, covered with a silicon-coated polyethylene terephthalate film, and cut into a predetermined size.
【００７７】実施例２０ 実施例１９のうちポリエチレングリコール４００、１８
部をプロピレングリコール１８部に変更し、以降実施例
１９に従い製造した。Example 20 Polyethylene glycol 400, 18 of Example 19
The part was changed to 18 parts of propylene glycol, and the subsequent production was carried out according to Example 19.
【００７８】実施例２１ タムスロシンフリーベース５部および酢酸ビニル−エチ
レン共重合体エマルジョン（スミカフレックスＳ−５１
０、住友化学社製）９５部を取り室温にて均一に混合
し、アルミ積層ポリエステル系フィルム上に１００μｍ
の厚さで延展し、８０℃１時間乾燥後、シリコンコート
ポリエチレンテレフタレートフィルムで覆い所定の大き
さに裁断した。Example 21 5 parts of tamsulosin free base and vinyl acetate-ethylene copolymer emulsion (Sumikaflex S-51
0, manufactured by Sumitomo Chemical Co., Ltd.) and uniformly mixed at room temperature to 100 μm on an aluminum laminated polyester film.
Was spread at a thickness of 80 ° C., dried at 80 ° C. for 1 hour, covered with a silicon-coated polyethylene terephthalate film, and cut into a predetermined size.
【００７９】実施例２２ タムスロシンフリーベース５部、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（ＨＰＣ−ＳＬ；信越化学）３５部、ポリエチ
レングリコール４００、６０部を取り１４０℃で加熱混
合した。これをアルミ箔製カップ（丸正社製）に注入
し、室温で一晩放置しマトリックスを得た。これをリン
グ状の粘着剤付きプラスチック発泡体から成る裏打ち材
に接着させ、はく離紙をかぶせマトリックス製剤を得
た。Example 22 5 parts of tamsulosin free base, 35 parts of hydroxypropyl cellulose (HPC-SL; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 400 parts of polyethylene glycol were taken and mixed by heating at 140 ° C. This was poured into an aluminum foil cup (made by Marusho Co., Ltd.) and left overnight at room temperature to obtain a matrix. This was adhered to a ring-shaped backing material made of a plastic foam with an adhesive and covered with release paper to obtain a matrix preparation.
【００８０】実施例２３ 処方 タムスロシンフリーベース １．５部 オイドラギット ＲＳ３０Ｄ ８０ ポリソルベート ８０ ２ トリアセチン １０ ポリエチレングリコール ４００ ６．５ ────────────────────────────── １００部 タムスロシンフリーベース１．５部にポリソルベート８
０ ２部、トリアセチン１０部、ポリエチレングリコー
ル４００ ６．５部を加え、１００℃オーブン中で混和
させる。室温まで冷却後、オイドラギットＲＳ３０Ｄ
（商品名、ローム＆ファーマ社製、一般名；アクリル酸
エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化ト
リメチル・アンモニウムエチル・コポリマー水分散液）
８０部を加え、混合した。これをアルミ箔製カップ（丸
正社製）に注入し、一晩放置し、マトリックスを得た。
その成形体をリング状の粘着剤付きプラスチック発泡体
からなる裏打ち材に接着させた。最後にはく離紙をかぶ
せマトリックス製剤を得た。Example 23 Formulation Tamsulosin free base 1.5 parts Eudragit RS30D 80 polysorbate 802 triacetin 10 polyethylene glycol 400 6.5 6.5 ─────────────────────── ──────── 100 parts Tamsulosin free base 1.5 parts polysorbate 8
02 parts, 10 parts of triacetin and 6.5 parts of polyethylene glycol 400 are added and mixed in an oven at 100 ° C. After cooling to room temperature, Eudragit RS30D
(Product name, manufactured by Rohm & Pharma Co., general name; ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid trimethyl / ammonium ethyl copolymer aqueous dispersion)
80 parts were added and mixed. This was poured into an aluminum foil cup (manufactured by Marusho) and left overnight to obtain a matrix.
The molded body was adhered to a backing material made of a ring-shaped plastic foam with an adhesive. Finally, a release liner was covered to obtain a matrix preparation.
【００８１】実施例２４ 処方 タムスロシンフリーベース ０．５部 エタノール ２０ 精製水 ４７．５ １，３−ブチレングリコール ３０ ｌ−メントール ２ ────────────────────────────── １００（重量％） 直径２．５ｃｍの円形のポリエステル製不織布（日
本バイリーン社製ＥＬ−６０８５）を薬剤不浸透性材料
である、直径３．１ｃｍ、厚さ５０μｍのアルミ積層ポ
リエステルフィルム上にヒートシールし、フィルム上に
固定した。Example 24 Prescription tamsulosin free base 0.5 part ethanol 20 purified water 47.5 1,3-butylene glycol 30 l-menthol 2 ──────────────────── ──────────── 100 (wt%) A circular polyester non-woven fabric with a diameter of 2.5 cm (EL-6085 manufactured by Japan Vilene Co., Ltd.) is used as a drug-impermeable material, and has a diameter of 3.1 cm. It heat-sealed on a 50-micrometer-thick aluminum laminated polyester film, and was fixed on the film.
【００８２】 その成形体を直径５．１ｃｍの粘着剤
付きプラスチック発泡体（３Ｍ社製、Ｆｏｒｍ Ｔａｐ
ｅ ９７７３）からなる裏打ち材の中心に接着させた。The molded body was made into a plastic foam with an adhesive having a diameter of 5.1 cm (manufactured by 3M, Form Tap).
It was adhered to the center of a backing material made of e9773).
【００８３】 次に不織布部に上記処方を３００ｍｇ
滴下した。Next, 300 mg of the above formulation was applied to the non-woven fabric part.
Dropped.
【００８４】 最後に裏打ち材の粘着剤塗布面側には
く離紙をかぶせ医薬製剤を得た。Finally, the side of the backing material on which the adhesive was applied was covered with release paper to obtain a pharmaceutical preparation.
【００８５】実施例２５ タムスロシンフリーベース０．５部を、エタノール２０
部と精製水４６．５部、ｌ−メントール２部、１，３−
ブチレングリコール３０部を加え、バス型超音波発生機
にて十分に攪拌した。これにダックロイドＮＦ（商品
名：紀文フードケミファ社製、一般名：アルギン酸プロ
ピレングリコールエステル）を１部添加し、ホモミキサ
ー（ポリトロン ＰＴ１０−３５；商品名：Ｋｉｎｅｍ
ａｔｉｃａ社製）にてホモジナイズし（回転数２０，０
００ｒｐｍ，時間：３分間）完全に膨潤させるために更
に一晩放置して、外用製剤とした。Example 25 0.5 part of tamsulosin free base was mixed with 20 parts of ethanol.
Parts and purified water 46.5 parts, 1-menthol 2 parts, 1,3-
30 parts of butylene glycol was added and sufficiently stirred with a bath type ultrasonic generator. To this, 1 part of Duck Lloyd NF (trade name: manufactured by Kibun Food Chemifa Co., general name: propylene glycol alginate) was added, and a homomixer (Polytron PT10-35; trade name: Kinem) was added.
homogenized by ATICA (rotation speed 20,0)
(00 rpm, time: 3 minutes) In order to completely swell, the mixture was left to stand overnight and used as an external preparation.
【００８６】 薬剤不浸透性材料として、直径３．１
ｃｍ、厚さ５０μｍのアルミニウム積層ポリプロピレン
フィルムを用い、その上に上記ゲル処方を３００ｍｇ滴
下した。As a drug impermeable material, a diameter of 3.1
An aluminum laminated polypropylene film having a thickness of 50 cm and a thickness of 50 μm was used, and 300 mg of the above gel formulation was dropped on the film.
【００８７】 更にその上から、多孔性ポリプロピレ
ン膜（商品名：セルガード、ヘキスト社製）を重ねヒー
トシールし、ゲル処方を封入し、薬液含有成形体を得
た。Further, a porous polypropylene membrane (trade name: Celgard, manufactured by Hoechst) was overlaid and heat-sealed thereon, and the gel formulation was encapsulated to obtain a drug solution-containing molded product.
【００８８】 その成形体を直径５．１ｃｍの粘着剤
付きプラスチック発泡体３Ｍ社製、Ｆｏｒｍ Ｔａｐｅ
９７７３．からなる裏打ち材の中心に接着させた。The molded body was formed by Form Tape, which is a plastic foam with an adhesive having a diameter of 5.1 cm and manufactured by 3M Co., Ltd.
9773. It was adhered to the center of the backing material.
【００８９】 最後に裏打ち材の粘着剤塗布面側には
く離紙をかぶせ医薬製剤を得た。Finally, a release liner was put on the adhesive-coated side of the backing material to obtain a pharmaceutical preparation.
【００９０】実施例２６ セバシン酸ジエチル３０部にステアリン酸２部、タムス
ロシンフリーベース０．５部を添加し、加温溶解した
後、ステアリルアルコール４部、モノステアリン酸グリ
セリン３部、モノステアリン酸ポリエチレングリコール
５部を加え７０℃に加温した。Example 26 To 30 parts of diethyl sebacate, 2 parts of stearic acid and 0.5 part of tamsulosin free base were added and dissolved by heating, and then 4 parts of stearyl alcohol, 3 parts of glyceryl monostearate and polyethylene monostearate. 5 parts of glycol was added and heated to 70 ° C.
【００９１】この溶液にあらかじめ７０℃に加温した
１，３−ブチレングリコール１０部および精製水４５．
５部の水相成分をかきまぜながら徐々に加えて乳化さ
せ、徐々に冷却し、タムスロシンフリーベース含有クリ
ーム剤を得た。10 parts of 1,3-butylene glycol preheated to 70 ° C. and purified water 45.
5 parts of the aqueous phase component was gradually added with stirring to emulsify and gradually cooled to obtain a cream formulation containing tamsulosin free base.
【００９２】実施例２７ 実施例２６で得られたタムスロシンフリーベース含有ク
リーム剤を実施例２５に記載した製法でパッチ剤とし
た。Example 27 The tamsulosin free base-containing cream obtained in Example 26 was made into a patch by the method described in Example 25.
【００９３】実施例２８ タムスロシンフリーベース５部、カプリン酸５部を８０
℃で混合し、室温に冷却後クロロホルム２０部を加え攪
拌溶解し、シリコンオイル１００センチストーク（ダウ
コーニング社，商品名；３６０ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｆｌ
ｕｉｄ）４．２部およびアミン抵抗性ポリジメチルシロ
キサン（ダウコーニング社，商品名；Ｘ７−４２０１）
６５．８部を加え均一に混合した。これを３００μｍの
厚さでフルオロカーボン被覆ポリエステルフィルムに延
展し、６０℃で３０分乾燥後、アルミ積層ポリエステル
系フィルムにて覆い所定の大きさに裁断した。この経皮
吸収製剤の薬物含有粘着層は乾燥後薬物の析出により白
色を呈した。Example 28 5 parts tamsulosin free base and 5 parts capric acid were added.
Mix at 0 ° C, cool to room temperature, add 20 parts of chloroform and dissolve with stirring. Silicon oil 100 centistoke (Dow Corning, trade name; 360 Medical Fl)
uid) 4.2 parts and amine-resistant polydimethyl siloxane (Dow Corning, trade name; X7-4201)
65.8 parts were added and mixed uniformly. This was spread on a fluorocarbon-coated polyester film with a thickness of 300 μm, dried at 60 ° C. for 30 minutes, covered with an aluminum laminated polyester film, and cut into a predetermined size. The drug-containing adhesive layer of this percutaneous absorption preparation became white due to the precipitation of the drug after drying.
【００９４】実施例２９ タムスロシンフリーベース６．２５部、カプリン酸６．
２５部およびＰＧ１２．５部を８０℃で混合溶解し、室
温に冷却後、シリコンオイル１００センチストーク（ダ
ウコーニング社，商品名；３６０ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｆ
ｌｕｉｄ）４．５部およびアミン抵抗性ポリジメチルシ
ロキサン（ダウコーニング社，商品名；Ｘ７−４２０
１）７０．５部を加え均一に混合した。これを３００μ
ｍの厚さでフルオロカーボン被覆ポリエステルフィルム
に延展し、６０℃で３０分乾燥後、アルミ積層ポリエス
テル系フィルムにて覆い所定の大きさに裁断した。この
経皮吸収製剤の薬物含有粘着層は乾燥後わずかに白く、
透明であった。Example 29 6.25 parts tamsulosin free base, 6.
After mixing and dissolving 25 parts and 12.5 parts of PG at 80 ° C. and cooling to room temperature, 100 centistokes of silicone oil (Dow Corning, trade name; 360 Medical F
4.5 parts and amine-resistant polydimethylsiloxane (Dow Corning, trade name; X7-420)
1) 70.5 parts were added and mixed uniformly. This is 300μ
It was spread on a fluorocarbon-coated polyester film with a thickness of m, dried at 60 ° C. for 30 minutes, covered with an aluminum laminated polyester film, and cut into a predetermined size. The drug-containing adhesive layer of this transdermal preparation is slightly white after drying,
It was transparent.
【００９５】実施例３０ タムスロシンフリーベース１０部、カプリン酸１０部お
よびＰＧ２０部を８０℃で混合溶解し、室温に冷却後、
シリコンオイル１００センチストーク（ダウコーニング
社，商品名；３６０ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ）
３．６部およびアミン抵抗性ポリジメチルシロキサン
（ダウコーニング社，商品名；Ｘ７−４２０１）５６．
４部を加え均一に混合した。これを３００μｍの厚さで
フルオロカーボン被覆ポリエステルフィルムに延展し、
６０℃で３０分乾燥後、アルミ積層ポリエステル系フィ
ルムにて覆い所定の大きさに裁断した。この経皮吸収製
剤の薬物含有粘着層は乾燥後わずかに白く、透明であっ
た。Example 30 10 parts of tamsulosin free base, 10 parts of capric acid and 20 parts of PG were mixed and dissolved at 80 ° C., and after cooling to room temperature,
Silicon oil 100 centistoke (Dow Corning, trade name; 360 Medical Fluid)
3.6 parts and amine-resistant polydimethylsiloxane (Dow Corning, trade name; X7-4201) 56.
4 parts were added and mixed uniformly. This is spread on a fluorocarbon-coated polyester film with a thickness of 300 μm,
After drying at 60 ° C. for 30 minutes, it was covered with an aluminum laminated polyester film and cut into a predetermined size. The drug-containing adhesive layer of this transdermal preparation was slightly white and transparent after drying.
【００９６】実施例３１ 実施例２９のうち、カプリン酸６．２５部をラウリン酸
６．２５部に変更し、以降実施例２９に従って調製し
た。Example 31 In Example 29, 6.25 parts of capric acid was changed to 6.25 parts of lauric acid, and the preparation was carried out according to Example 29.
【００９７】実施例３２ タムスロシンフリーベース５部および脂肪酸含有ポリア
ミノアクリレート水溶液（プラストイドＥ３５Ｈ；ロー
ム＆ファーマ社）８５部を取り、１４０℃にて加熱溶解
した。この液を攪拌しながら室温まで冷却し、ミリスチ
ン酸イソプロピル（ＩＰＭ）１０部を加え、アルミ積層
ポリエステル系フィルムに１ｇ／５０ｃｍ2に延展し、
８０℃で１５分間乾燥し、シリコンポリエチレンテレフ
タレートフィルムにて覆い所定の大きさに裁断した。Example 32 5 parts of tamsulosin free base and 85 parts of a fatty acid-containing polyaminoacrylate aqueous solution (Plastoid E35H; manufactured by Rohm & Pharma) were taken and dissolved by heating at 140 ° C. This solution was cooled to room temperature with stirring, 10 parts of isopropyl myristate (IPM) was added, and spread on an aluminum laminated polyester film at 1 g / 50 cm 2 ,
It was dried at 80 ° C. for 15 minutes, covered with a silicon polyethylene terephthalate film, and cut into a predetermined size.
【００９８】なお、本発明の経皮吸収製剤が、薬剤とし
て含有するタムスロシン（フリーベース）の理化学的性
状を以下に記載する。The physicochemical properties of tamsulosin (free base) contained as a drug in the percutaneously absorbable preparation of the present invention are described below.
【００９９】融点：１３０．８℃ 測定装置：宮本理研工業 ＰＡ−２０Ｓ型 融点測定装
置 測定方法：日本薬局方第１２改正、融点測定法（第１
法）に準ずる。Melting point: 130.8 ° C. Measuring apparatus: Miyamoto RIKEN PA-20S melting point measuring apparatus Measuring method: Japanese Pharmacopoeia 12th revision, melting point measuring method (No. 1)
According to the law).
【０１００】ＤＳＣ（後記図１参照）：吸熱ピークはシ
ングルピークで、立上りの温度１２８℃ 測定装置：Ｒｉｇａｋｕ ＰＴＣ−１０Ａ型 測定方法：４５℃から２００℃まで毎分１０℃で昇温 DSC (see FIG. 1 below): Endothermic peak is a single peak, rising temperature 128 ° C. Measuring device: Rigaku PTC-10A type Measuring method: Temperature rising from 45 ° C. to 200 ° C. at 10 ° C./min.
【０１０１】[0101]
【発明の効果】本発明の経皮吸収製剤またはα１受容体
遮断剤は、好ましくはα１受容体遮断用経皮吸収製剤ま
たは経皮吸収用α１遮断剤であり、α１受容体遮断作用
を有するタムスロシンフリーベースの経皮透過性に優
れ、実用的ＴＴＳの製剤化を可能にするものであり、Ｔ
ＴＳの製剤として的確な投与コントロール下で的確なα
１受容体遮断効果を発現させるのに必要なタムスロシン
の体内吸収を達成するものとして有用である。本発明の
製剤技術により、従来技術では必須な条件であった数種
類の強力な経皮吸収促進剤の併用や最適な剤型化を伴な
わずに、タムスロシンフリーベースの良好な経皮吸収効
果およびα１受容体遮断効果を達成することができる。
また、本発明の組成物は従前の貼付剤、ゲル軟膏などの
軟膏、乳剤、液剤などの経皮吸収性に優れた経皮吸収製
剤またはα１受容体遮断剤としても有用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The percutaneous absorption preparation or the α1 receptor blocker of the present invention is preferably a transdermal preparation for α1 receptor blockade or an α1 blocker for transdermal absorption, and tamsulosin having an α1 receptor blocker action. The free base has excellent transdermal permeability and enables the formulation of a practical TTS.
As a formulation of TS, an accurate α
It is useful for achieving in vivo absorption of tamsulosin, which is necessary to exert the 1-receptor blocking effect. With the formulation technology of the present invention, a good transdermal absorption effect of tamsulosin free base and a combination of several types of strong transdermal absorption enhancers, which were indispensable conditions in the prior art, and an optimum dosage form, and The α1 receptor blocking effect can be achieved.
The composition of the present invention is also useful as a percutaneous absorption preparation or an α1 receptor blocker having excellent transdermal absorbability such as conventional patches, ointments such as gel ointments, emulsions and solutions.
【０１０２】本発明製剤の優れた経皮吸収促進効果は以
下の方法によって確認された。The excellent effect of promoting percutaneous absorption of the preparation of the present invention was confirmed by the following method.
【０１０３】［調製方法］実施例１乃至２に記載した方
法に従い、外用剤を調製した。なお、実施例１乃至２と
同様の操作でタムスロシンフリーベースに代えて同量の
塩酸タムスロシンを使用し調製したものを対照液（対照
例１乃至２）とした。また、実施例３２に記載した方法
に従い経皮吸収製剤を調製した。タムスロシンフリーベ
ースに代えて同量の塩酸タムスロシンを使用し調製した
ものを対照例３とした。[Preparation Method] According to the method described in Examples 1 and 2, an external preparation was prepared. A control solution (Control Examples 1 and 2) was prepared in the same manner as in Examples 1 and 2 except that the same amount of tamsulosin hydrochloride was used instead of tamsulosin free base. Also, a transdermal preparation was prepared according to the method described in Example 32. Control Example 3 was prepared using the same amount of tamsulosin hydrochloride instead of tamsulosin free base.
【０１０４】［試験方法］経皮吸収試験としてミニブタ
（yucatan microswine）皮膚を用い、ｉｎ ｖｉｔｒｏ
皮膚透過性試験により評価した。[Test Method] As a percutaneous absorption test, in vitro using miniature pig (yucatan microswine) skin.
It was evaluated by a skin permeability test.
【０１０５】ミニブタ皮膚をＦｒａｎｚ型拡散セル（セ
ル有効面積：０．７ｃｍ2 ）に装着し、試料をドナー側
に加え、等張化した１０ｍＭリン酸二水素カリウム溶液
をレセプター側に加え、セル温度３７℃で実験した。経
時的に、４，８および２４時間後にレセプター試料を全
量採取し、皮膚透過したタムスロシン濃度を液体クロマ
トグラフ法により定量を行った。また、テープ製剤の評
価は、予め２ｃｍ四方に裁断したテープ剤をミニブタ皮
膚に粘着した後同様の試験を行った。The mini-pig skin was mounted on a Franz type diffusion cell (cell effective area: 0.7 cm 2 ), the sample was added to the donor side, and an isotonic 10 mM potassium dihydrogen phosphate solution was added to the receptor side. Experimented at 37 ° C. After 4, 8 and 24 hours, all receptor samples were collected and the concentration of tamsulosin permeated through the skin was quantified by liquid chromatography. For the evaluation of the tape preparation, the same test was conducted after adhering the tape preparation, which was cut into 2 cm square in advance, to the skin of the mini pig.
【０１０６】［結果］[Result]
【表１】 [Table 1]
【０１０７】[0107]
【表２】 [Table 2]
【０１０８】対照例３ 実施例３２のうちタムスロシンフリーベース５部を塩酸
タムスロシン５部に変更し、以降実施例３２に従い調製
した。Control Example 3 5 parts of tamsulosin free base in Example 32 was changed to 5 parts of tamsulosin hydrochloride, and the preparation was carried out according to Example 32.
【表３】 ミニブタ皮膚透過性（ｎ＝３） [Table 3] Mini-pig skin permeability (n = 3)
【０１０９】上記表１，表２および表３の結果から明ら
かな如く、本発明の経皮吸収製剤は、対照例と比較して
優れた経皮吸収効果を示し、２４時間後の累積透過量お
よび透過速度で対照例の約４倍の効果を達成した。As is clear from the results of Tables 1, 2 and 3, the percutaneous absorption preparation of the present invention exhibits a superior transdermal absorption effect as compared with the control example, and the accumulated permeation amount after 24 hours. And the permeation rate was about 4 times higher than that of the control.
【０１１０】本発明の経皮吸収製剤の効果について実施
例３から６の処方において前記試験方法で同様に皮膚透
過性試験を行った。結果、各実施例の２４時間までの累
積透過量（μｇ／ｃｍ2）および透過速度（μｇ／ｃｍ2
／ｈｒ）を表４に示した。タムスロシンフリーベースの
経皮吸収性は、高級脂肪酸を用いることにより、著しく
増加することが明らかとなった。この吸収促進効果は用
いる高級脂肪酸の種類によって大きく異なり、特にカプ
リン酸、ラウリン酸を用いることにより優れた効果を示
すことが明らかとなった。Regarding the effect of the percutaneously absorbable preparation of the present invention, a skin permeability test was conducted in the same manner as in the above test methods in the formulations of Examples 3 to 6. As a result, the cumulative amount of permeation (μg / cm 2 ) and the permeation rate (μg / cm 2 ) of each example up to 24 hours.
/ Hr) is shown in Table 4. It has been found that the transdermal absorbability of tamsulosin free base is significantly increased by using higher fatty acids. It has been revealed that this absorption promoting effect greatly differs depending on the type of higher fatty acid used, and that particularly capric acid and lauric acid exhibit excellent effects.
【表４】 [Table 4]
【０１１１】本発明の経皮吸収製剤の効果について実施
例９から１３の処方において前記試験方法で同様に皮膚
透過性試験を行った。結果、各実施例の２４時間までの
累積透過量（μｇ／ｃｍ2）および透過速度（μｇ／ｃ
ｍ2／ｈｒ）を表５に示した。脂肪酸含有ポリアミノア
クリレート水溶液（オイドラギットＥ３５Ｈ；ローム＆
ファーマ社）を粘着剤として用いたタムスロシンフリー
ベースの経皮吸収性は、高級脂肪酸エステルの添加によ
り増大することが明らかとなり、また実施例９、１０の
結果から高級脂肪酸エステルの添加濃度の上昇により経
皮吸収性が増大することが明らかとなった。Regarding the effect of the percutaneous absorption preparation of the present invention, a skin permeability test was conducted in the same manner as in the above test methods in the formulations of Examples 9 to 13. As a result, the cumulative permeation amount (μg / cm 2 ) and permeation rate (μg / c) of each example up to 24 hours.
m 2 / hr) is shown in Table 5. Fatty acid-containing polyaminoacrylate aqueous solution (Eudragit E35H; ROHM &
It was revealed that the transdermal absorbability of tamsulosin free base using Pharma Co., Ltd. as an adhesive was increased by the addition of the higher fatty acid ester, and from the results of Examples 9 and 10, the higher concentration of the higher fatty acid ester was added. It was revealed that the transdermal absorbability was increased.
【表５】 [Table 5]
【０１１２】本発明の経皮吸収製剤の効果について実施
例１４〜１７の処方において前記試験方法で同様に皮膚
透過性試験を行った。結果、各実施例の２４時間までの
累積透過量（μｇ／ｃｍ2）および透過速度（μｇ／ｃ
ｍ2／ｈｒ）を表６に示した。カプリン酸を含有するポ
リアミノアクリレート粘着剤においても高級脂肪酸エス
テルを添加することにより、タムスロシンフリーベース
の高い経皮吸収が得られた。また、高級脂肪酸エステル
の添加濃度の上昇により経皮吸収性が増大することが明
らかとなった。Regarding the effect of the percutaneous absorption preparation of the present invention, a skin permeability test was conducted in the same manner as in the above test method in the formulations of Examples 14 to 17. As a result, the cumulative permeation amount (μg / cm 2 ) and permeation rate (μg / c) of each example up to 24 hours.
m 2 / hr) is shown in Table 6. Higher transdermal absorption of tamsulosin free base was obtained also by adding higher fatty acid ester to the polyaminoacrylate adhesive containing capric acid. It was also clarified that the percutaneous absorbability was increased by increasing the concentration of higher fatty acid ester added.
【表６】 [Table 6]
【０１１３】本発明の経皮吸収製剤の効果について実施
例２８〜３０の処方において前記試験方法で同様に皮膚
透過性試験を行った。結果、各実施例の２４時間までの
累積透過量（μｇ／ｃｍ2）および透過速度（μｇ／ｃ
ｍ2／ｈｒ）を表７に示した。タムスロシンフリーベー
スの経皮吸収性はシリコン系粘着剤において高級脂肪酸
を添加することにより吸収促進効果が認められた。更に
グリコール類を添加し、薬物の溶解性を増大することに
より更なる経皮吸収性の増加が認められた。Regarding the effect of the percutaneously absorbable preparation of the present invention, a skin permeability test was conducted in the same manner as in the above test method in the formulations of Examples 28 to 30. As a result, the cumulative permeation amount (μg / cm 2 ) and permeation rate (μg / c) of each example up to 24 hours.
m 2 / hr) is shown in Table 7. The percutaneous absorbability of tamsulosin free base was confirmed to be absorption promoting effect by adding higher fatty acid in the silicone adhesive. It was further observed that the transdermal absorbability was further increased by adding glycols to increase the solubility of the drug.
【表７】 [Table 7]
【０１１４】［試験方法］ ラットｉｎ ｖｉｖｏ吸収実験 試験前日にラット（Ｆｉｓｈｅｒ，雄，７週齢）の腹部
皮膚を電気バリカンおよび除毛クリーム（エバクレー
ム；東京田辺製薬社製）を用いて除毛した。試験当日、
テープ製剤を除毛した腹部皮膚に貼付し、粘着剤付きプ
ラスチック発泡体（３Ｍ社製、Ｆｏｒｍ ｔａｐｅ ９
７７３）で固定し、更に粘着包帯（ニチバン社製、エラ
ストポア）で被覆した。投与後３時間、９時間、１８時
間、２４時間および４８時間に採血し、血漿中のタムス
ロシン濃度をＨＰＬＣで測定した。[Test Method] Rat in Vivo Absorption Experiment On the day before the test, the abdominal skin of a rat (Fisher, male, 7 weeks old) was hair-removed using an electric clipper and a hair removal cream (Eva Claim; manufactured by Tanabe Seiyaku Co., Ltd.). did. On the test day,
The tape preparation was attached to the shaved abdominal skin, and a plastic foam (3M, Form tape 9) with an adhesive was applied.
773) and then covered with an adhesive bandage (Elastopore manufactured by Nichiban Co., Ltd.). Blood was collected 3 hours, 9 hours, 18 hours, 24 hours, and 48 hours after administration, and tamsulosin concentration in plasma was measured by HPLC.
【０１１５】[0115]
【表８】 表８の結果から明らかな如く、本発明の経皮吸収製剤
は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいても、その優れた経皮吸収性
が認められた。[Table 8] As is clear from the results in Table 8, the percutaneous absorption preparation of the present invention was confirmed to have excellent percutaneous absorption even in vivo.
【０１１６】［皮膚一次刺激性試験］貼付前日にウサギ
（１７週齢、日本白色家兎、雄性、北山ラベスＫｂｌ：
ＪＷ）の背部を電気バリカンを用いて剪毛した。試験当
日、被験物質を剪毛した背部皮膚に貼付し、粘着剤付き
プラスチック発泡体（３Ｍ社製、Ｆｏｒｍ ｔａｐｅ９
７７３）で固定し、更に伸縮ネットで被覆した。貼付時
間は２４時間とし、被験物質除去１時間後にＤｒａｉｚ
ｅの基準に従って皮膚反応の観察および評価を行った。[Primary Skin Irritation Test] The day before application, rabbits (17-week-old, Japanese white rabbit, male, Kitayama Labes Kbl:
The back of (JW) was shaved using an electric clipper. On the day of the test, the test substance was attached to the shaved back skin, and a plastic foam (3M, Form tape9) with an adhesive was attached.
It was fixed with 773) and further covered with a stretch net. The application time is 24 hours, and 1 hour after removing the test substance, Draiz
The skin reaction was observed and evaluated according to the criteria of e.
【０１１７】[0117]
【表９】 皮膚一次刺激性試験結果 表９の結果から明らかな如く、本発明の経皮吸収製剤は
いずれも皮膚刺激性は軽微であった。特に、カプリン酸
を含有するポリアミノアクリレート粘着剤（実施例１４
〜１７）およびシリコン系粘着剤（実施例２９）は、極
めて軽微な皮膚刺激であった。[Table 9] Results of primary skin irritation test As is clear from the results in Table 9, all the transdermal preparations of the present invention had slight skin irritation. In particular, a polyaminoacrylate adhesive containing capric acid (Example 14
.About.17) and the silicone adhesive (Example 29) were extremely slight skin irritation.
【０１１８】[0118]
【図１】タムスロシンフリーベースのＤＳＣの測定結果
を示す図である（図中のおよびの各線は夫々ＤＳ
Ｃ、温度を示す。）。FIG. 1 is a diagram showing a measurement result of DSC of tamsulosin free base (in the figure, each line of and is DS.
C, showing temperature. ).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/70 ３５２ Ａ６１Ｋ 9/70 ３５２ ３５４ ３５４ ３６３ ３６３ 47/10 47/10 Ｇ 47/12 47/12 Ｅ Ｇ 47/14 47/14 Ｅ Ｇ (72)発明者 安田 達雄 静岡県焼津市小川新町３−３−43 (72)発明者 福井 宗夫 静岡県藤枝市南駿河台５−13−14─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display area A61K 9/70 352 A61K 9/70 352 354 354 363 363 47/10 47/10 G 47/12 47 / 12 EG 47/14 47/14 EG (72) Inventor Tatsuo Yasuda 3-3-43 Ogawa Shinmachi, Yaizu City, Shizuoka Prefecture (72) Inventor Muneo Fukui 5-13-14 Minamisurugadai, Fujieda City, Shizuoka Prefecture
Claims (16)
特徴とする経皮吸収製剤。1. The following formula: A percutaneous absorption preparation comprising a tamsulosin free base represented by:
特徴とするα１受容体遮断用経皮吸収製剤。2. The following formula: A transdermal preparation for blocking α1 receptor, which comprises a tamsulosin free base represented by:
剤を含有し、更に経皮吸収促進剤および／または溶解剤
を含有することを特徴とする請求項１乃至２のいずれか
に記載の経皮吸収製剤。3. The transdermal tissue according to claim 1, which contains an acrylic adhesive or a silicone adhesive, and further contains a transdermal absorption enhancer and / or a dissolving agent. Absorption formulation.
よび／または高級脂肪酸である請求項３記載の経皮吸収
製剤。4. The percutaneous absorption preparation according to claim 3, wherein the percutaneous absorption promoter is a higher fatty acid ester and / or a higher fatty acid.
エン酸トリエチル、トリアセチンからなる群から選択さ
れる１種または２種以上であることを特徴とする請求項
３記載の経皮吸収製剤。5. The percutaneous absorption preparation according to claim 3, wherein the solubilizer is one or more selected from the group consisting of glycols, fatty acids, triethyl citrate and triacetin.
ソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジ
エチルからなる群から選択される１種または２種以上で
あることを特徴とする請求項３記載の経皮吸収製剤。6. The percutaneous absorption preparation according to claim 3, wherein the higher fatty acid ester is one or more selected from the group consisting of isopropyl myristate, isopropyl palmitate and diethyl sebacate. .
ラウリン酸であることを特徴とする請求項３記載の経皮
吸収製剤。7. The percutaneous absorption preparation according to claim 3, wherein the higher fatty acid is capric acid and / or lauric acid.
ル、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコ
ールからなる群から選択される１種または２種以上であ
ることを特徴とする請求項３記載の経皮吸収製剤。8. The percutaneous absorption preparation according to claim 3, wherein the glycol is one kind or two or more kinds selected from the group consisting of propylene glycol, polyethylene glycol and 1,3-butylene glycol. .
・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエ
チル共重合体、ラウリン酸、アジピン酸、グリセリン、
過酸化水素水および水からなる脂肪酸添加ポリアミノア
クリレート水溶液（一般名；商品名：プラストイドＥ、
ローム＆ファーマ社製）であることを特徴とする請求項
３記載の経皮吸収製剤。9. The acrylic pressure-sensitive adhesive is a methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer, lauric acid, adipic acid, glycerin,
A fatty acid-added polyaminoacrylate aqueous solution containing hydrogen peroxide and water (generic name; trade name: plastoid E,
The product for transdermal absorption according to claim 3, which is manufactured by Rohm & Pharma.
ル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノ
エチル共重合体、カプリン酸、アジピン酸、グリセリ
ン、過酸化水素水および水からなることを特徴とする請
求項３記載の経皮吸収製剤。10. The acrylic pressure-sensitive adhesive is composed of a methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer, capric acid, adipic acid, glycerin, hydrogen peroxide solution and water. The percutaneous absorption preparation according to 3.
ソプロピルを含有することを特徴とする請求項９または
１０記載の経皮吸収製剤。11. The percutaneous absorption preparation according to claim 9 or 10, which contains isopropyl palmitate as a percutaneous absorption enhancer.
ソプロピルを含有することを特徴とする請求項９または
１０記載の経皮吸収製剤。12. The percutaneous absorption preparation according to claim 9, which contains isopropyl myristate as a percutaneous absorption enhancer.
吸収促進剤および／または溶解剤としてカプリン酸、さ
らに溶解剤としてプロピレングリコールを含有すること
を特徴とする請求項３記載の経皮吸収製剤。13. The percutaneous absorption according to claim 3, further comprising a silicone adhesive, further comprising capric acid as a percutaneous absorption enhancer and / or a dissolving agent, and propylene glycol as a dissolving agent. Formulation.
吸収促進剤および／または溶解剤としてラウリン酸、さ
らに溶解剤としてプロピレングリコールを含有すること
を特徴とする請求項３記載の経皮吸収製剤。14. The percutaneous absorption according to claim 3, further comprising a silicone adhesive, further comprising lauric acid as a percutaneous absorption enhancer and / or a dissolving agent, and propylene glycol as a dissolving agent. Formulation.
特徴とするα１受容体遮断剤。15. The following formula: An α1 receptor blocker comprising a tamsulosin free base represented by:
特徴とする経皮吸収用α１受容体遮断剤。16. The following formula: An α1 receptor blocker for transdermal absorption, which comprises a tamsulosin free base represented by:
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5610495A JPH08245377A (en) | 1995-03-15 | 1995-03-15 | Pharmaceutical preparation for percutaneous absorption |
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|---|---|---|---|
| JP5610495A JPH08245377A (en) | 1995-03-15 | 1995-03-15 | Pharmaceutical preparation for percutaneous absorption |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08245377A true JPH08245377A (en) | 1996-09-24 |
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