JPH06501922A - トリシクロ化合物及びその製法並びにその物を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 トリシクロ　Ａ物　びそのり法並びにその　を　む　゛　且ｒこの発明は薬理活 性を有する新規なトリシクロ化合物とその製法及びその物を含む医薬組成物に関 するものである。

更に詳しくは、免疫抑制活性、抗菌活性等の薬理活性を有する新規なトリシクロ 化合物、その製造方法、その物を含む医薬組成物及び医薬としての使用に関する ものである。

従って、この発明の目的の一つは、移植による拒絶反応、骨髄移植による移植片 対宿主反応、自己免疫疾患、感染症等の治療及び予防に有用なトリシクロ化合物 の提供にある。

この発明のもう一つの目的は、そのトリシクロ化合物の合成法による製造方法の 提供にある。

この発明の更なる目的は、そのトリシクロ化合物を活性成分として含む医薬組成 物の提供にある。

この発明の更なる目的は、移植による拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主反 応、自己免疫疾患、感染症等の治療及び予防のための医薬としての該トリシクロ 化合物の使用法を提供することにある。

ヨーロッパ特許出願１８４１６２　（藤沢薬品工業株式会社）はストレプトマイ セス・ツクバエンシスＮｏ、９９９３　（ＦＥＲＭ　ＢＰ−９２７）及びストレ プトマイセス・ハイグロスコピ力・サブスベシンス・ヤクシマエンシスＮｏ、７ ２３８　（ＦＥＲＭ　ＢＰ−９２８）のようなストレプトマイセス属に属する微 生物から単離されたい（っがの多環状化合物を開示している。このようなマクロ ライド類は、それぞれＦＲ−９００５０６、ＦＲ−９００５２０、ＦＲ−９００ ５２３及びＦＲ−９００５２５と番号が付けられている。そしてそれらの誘導体 の製法も開示されている。

国際特許出願Ｗ０８９１０５３０４、ヨーロッパ特許出願３５３６７８．３４９ ０４９．３４９０６１．３５６３９９．４０２９３１等には免疫抑制性の多環状 化合物が開示されている。

我々は今回、先に開示されたものよりも優れた特性を有する新規な化合物群を従 って、この発明により、我々は下記式で示される新規な化合物および医薬として 許容されるその誘導体を提供する。

式中、Ｒ’およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ’およびＲ６の隣接するそれぞれの 対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくはｂ）結合している炭素原子と の間でもうひとつの結合を形成してもよく、 それに加え、Ｒ２はアルキル基であってもよ（、Ｒ７は水素原子、ヒドロキシ基 、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ１ と共になってオキソ基を表わしていてもよく、 Ｒ６およびＲ９は独立して水素原子またはヒドロキシ基を、ＲＩＯは水素原子、 アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル 基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基に よって置換されたアルキル基を、Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、 （水素原子、水素原子）または、式Ｎ−ＮＲ”Ｒ′２もしくはＮ−０Ｒ１３で表 わされる基を、Ｒｌ　ｌおよびＲ１２は独立して水素原子、アルキル基、アリー ル基またはトシル基を、 Ｒ１１、Ｒ１４、ＲＩ５、Ｒ１６、Ｒｌ？、ＲＩＩＩ、Ｒ”、Ｒ２２およびＲ２ ３は、独立して水素原子またはアルキル基を、 Ｒ２０およびＲ２１は、独立してオキソ基、または独立して（Ｒ２０ａ、水素原 子）および（Ｒ２１ａ、水素原子）であってもよく、Ｒ２０ａおよびＲ”ａは独 立してヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式０ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２ ０ＣＨ３で表わされる基、またはＲ”ａは保護されたヒドロキシ基を表わし、さ らにＲ２０ａおよびＲ”ａは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしてい てもよく、ｎは１．２または３を表わし、 上記の意味に加えて、Ｙ、Ｒ１０およびＲ２３は、それらが結合している炭素原 子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員環もしくは６員環からなる窒素原子 、硫黄原子または酸素原子を含む複素環基を表わしていてもよく、その複素環基 は、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアル キル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−ＣＨ２Ｓｅ　（Ｃ６Ｈ５）で 表わされる基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよく、Ｒ”は適 当な置換基によって置換されていてもよい低級アルキル基を表わす。

本明細書において「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子数が１〜６個、 より好ましくは１〜４個の基を意味するものとする。

「アルキル」の好ましい例としては、直鎖もしくは分岐した飽和脂肪族炭化水素 残基が挙げられ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ ル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキルが含まれる。

「アルケニル」の好ましい例としては、１個の二重結合を有する直鎖もしくは分 岐した脂肪族不飽和炭化水素残基が挙げられ、ビニル、プロペニル、ブテニル、 メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニルが含まれる。

「アリール」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、 メシチル、ナフチル等が含まれる。

「保護されたヒドロキシ基」の好ましい例としては、１−（低級アルキルチオ） 　（低級）アルキル基、ヨーロッパ特許公開Ｎｏ、０１８４１６２に例示された 様な３置換シリル基やアシル基が含まれる。

「５員環もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子または酸素原子を含む複素 環基」の好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等が含まれる 。

「適当な置換基で置換されていてもよい低級アルキル基」の好ましい例としては 、ヒドロキシ基、上記アリール基の様な適当な置換基で１以上、好ましくは１ま たは２個置換されていてもよい前述の様な低級アルキル基等が含まれる。

Ｒ１からＲＩＱ、Ｒ１４からＲ２４、Ｙおよびｎの好ましい例は下記の通りであ る。

Ｒ１とＲ２は夫々水素原子、 Ｒ３とＲ４は結合して二重結合を形成したもの、Ｒ５とＲ６は結合して二重結合 を形成したもの、Ｒ“は水素原子、 Ｒ８は水素原子、 Ｒ９はヒドロキシ基、 Ｒ１０はプロピル基、 Ｒ１４、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒパ、Ｒ１８およびＲ１９は夫々メチル基、Ｒ２０は （Ｒ２０ａ、水素原子）、Ｒ”ａはメトキシ基、Ｒ２１は（Ｒ２１ａ、水素原子 ）、Ｒ２１ａはヒドロキシ基、Ｒ２２はメチル基、 Ｒ２３は水素原子、 Ｒ２４はプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基またはベンジル基、Ｙはオキソ 基、および ｎは２゜ 本発明のトリシクロ化合物（Ｉ）に関しては、不斉炭素原子及び二重結合による 光学及び幾何異性体の様な一以上のコンフォーマ−或いは立体異性体が存在する ものと理解すべきであり、このような異性体も本発明の範端に含まれる。

本発明によれば、目的とするトリシクロ化合物（Ｉ）は下記の工程により装造す ることができる。

またはその塩 またはその塩 式中、Ｒ１からＲＩＱ、Ｒ１４からＲ”、Ｙおよびｎは前記と同じ意味、Ｒ２５ は低級アルキル基、好ましくはメチル基を表わす。

以下、本発明に係るトリシクロ化合物（Ｉ）の製法について詳述する。

製法： 化合物（Ｉ）は、化合物（ｎ）またはその塩と化合物（Ｉｌｌ）を反応させるこ とによって製造することができる。

化合物（ＩＩＩ）ハ、化合物Ｒ”−ＮＨ２、！ｌ：Ａｌ　（Ｒ″’）　、　ヲ、 冷却下乃至加ｍ　下に常用の溶媒中で反応させることによって得ることができる 。

この反応は、水、メタノール、エタノール、プロパツール、ピリジン、酢酸エチ ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、エチルエーテル、イソプロ ピルエーテル、１．４−ジオキサン、ヘキサンあるいはそれらの混合物のような 、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で通常行なわれる。

この反応の反応温度は制限的なものではな（、反応は加温下乃至冷却下で通常行 なわれる。

上記の工程によって得られる目的とするトリシクロ化合物（Ｉ）は、慣用の方法 、例えば抽出、沈殿、分別品出、再結晶、クロマトグラフィー等により朧離精製 できる。

化合物（Ｉ）及び（ｎ）における好ましい塩とは、塩基性塩のように医薬として 許容される塩を含むものであり、例文ばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、 カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等 ）、アンモニウム塩、アミン塩（例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ −メチルアミン塩等）及び他の慣用の有機塩が挙げられる。

本発明の化合物（ＩＩ）に関しては、不斉炭素原子及び二重結合に由来する光学 及び幾何異性体のような１以上の立体異性体或いはコンフォーマ−が存在すると 考えるべきであり、このような異性体も本発明の範晴に含まれる。

上記工程の出発化合物（ＩＩ）は既知及び新規の化合物を含んでおり、既知の化 合物は、例えばヨーロッパ特許公開１８４１６２及び３２３０４２に開示されて おり、また新規の化合物は慣用の方法で製造することができる。

トリシクロ　４　の　性 トリシクロ化合物（Ｉ）は免疫抑制活性、抗菌活性等の薬理活性を有しているの で、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸１手足、筋肉、神経 等の臓器や組織の移植による拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主反応、慢° 性関節リウマチ、全身性紅斑性狼癒、橋本甲状腺炎、多発性硬化症１重症性筋無 力症、１型糖尿病等、更に病原性微生物による感染症のような免疫抑制剤によっ て制御される免疫介在疾患の予防や治療に有用である。

更にこのトリシクロ化合物（１）は、乾廁、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、 湿疹状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔躯、天庖癒、水泡性類天庖瘉１表皮水泡症 、尋麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘉、座瘉及 び円形脱毛症のような炎症性及び増殖亢進性皮膚病及び免疫学的仲介皮膚疾患、 自己免疫疾患の眼疾患（例えば角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病関連の葡 萄腸炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮性異栄養症、角膜 白斑、目天庖癒、モーア潰瘍、眼球強膜炎、グレーブス眼障害）、喘息（例えば 気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息及び塵埃性喘息）、特 に慢性または難治性喘息（例えば遅発型喘息及び気道反応性光道）および気管支 炎等の症状を含む可逆的閉塞性気道疾患、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症による 血管障害、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、火傷による腸損傷、ロ イコトリエンＢ４仲介疾患のような粘膜及び血管の炎症、 小児脂肪便症、直腸肛門炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病及び潰瘍性 大腸炎のような腸の炎症類／アレルギー症類、例えば濁頭痛、鼻炎及び湿疹のよ うに、胃腸管から遠隔の部位に症状を発現する食物関連のアレルギー疾患、 間質性腎炎、グツドパスチャー症候群、溶血性***症候群及び糖尿病性腎症よ り選択される腎臓病、 多発性筋炎、ギランーバレー症候詳、メニエール病及び神経根障害より選択され る神経性疾患、 甲状腺機能亢進症及びパセドウ病より選択される内分泌疾患、純赤芽球形病、再 生不良性貧血、形成不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性 貧血、無顆粒球症及び赤血球形成不全症より選択される血液疾患、 骨粗ｎ症のような資性疾患、 サルコイド−シス、肺繊維症、及び特発性間質性肺炎より選択される呼吸器系統 疾、邑、 皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常件魚鱗役、光線過敏症及び皮膚Ｔ細胞・注リンパ 腫より選択される皮膚疾患、 動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎授 び心筋症より選択される循環器系統疾患、強皮症、ウエゲナー未芽庫及びシェー グレン症候群より選択される膠原病、脂肪過多症、 好酸性胃腸炎、 歯周症、 糸球体腎炎等のネフローゼ症候群、 溶血性***症＠群、 光線過敏症、 男性型禿頭或いは老人性禿頭等 の治療及び予防にも有用である。

さらにまた、このトリシクロ化合物（Ｉ）は、肝臓再生活性及び／または肝細胞 の肥大及び過形成の刺激作用を有している。従ってそれらの化合物は、免疫原性 疾患（例えば自己免疫性肝臓病、原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、部分 的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば毒物、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸 素症等による壊死）、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ肝炎及び肝硬変のような肝疾患の治療 及び予防に有用である。

さらにまた、このトリシクロ化合物（Ｉ）は、化学療法作用に対する増強活性の ような有用な薬理活性を有しているので、様々な疾患に有用である。

本発明の医薬組成物は医薬製剤の形態で使用され、例えば有機質または無機質の 担体、或いは外用、経口用または非経口用に適した賦形剤との混合物として、ト リシクロ化合物（Ｉ）を活性成分として含む固体、半固体或いは液体の状態で使 用される。活性成分は、例えば通常の無毒の、錠剤、小丸薬、カプセル、生薬、 ７？！ｉ刑、乳剤、懸濁液、注射剤、軟膏、リニメント剤、点眼薬、ゲル、クリ ーム及びその他使用に適した形状とするため、医薬として許容される担体と混合 してもよい。使用できる担体としては、水、グルコース、ラクトース、アラビア ゴム、ゼラチン、マンニトール、でんぷんペースト、三珪酸マグネシウム、タル ク、コーンスターチ、ケラチン、コロイダルシリカ、じゃがいもでんぷん、尿素 、及び工業的製造に適した固体状、半固体状、液状の他の担体が挙げられ、更に 他の添加剤として安定化剤、濃化剤、可溶化剤、着色剤あるいは香料を使用して もよい。特に可溶化剤としては、水溶性セルロースポリマー（例えばヒドロキシ プロピルメチルセルロース等）、水溶性グリコール（例えばプロピレングリコー ル等）等が例示される。薬理活性を有するこの目的化合物は、病気の進行または 状態に応じて、その効果を発揮するのに充分な量が医薬組成中に含有される。

この組成物のヒトへの投与に関しては、非経口或いは経口の投与が望ましい。

また該トリシクロ化合物（Ｉ）の治療上有効な投与量は、治療されるそれぞれ個 々の患者の年齢や症状にもよるが、病気の治療に用いられる活性成分の１日当た りの投与量は約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００　ｍｇ、さ らに好ましくは０．５〜１００　ｍｇであり、１回平均の投与量は約０．５ｍｇ 、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ及び５００ｍ ｇが一般的である。

以下の実施例は、本発明の実例を示すことを目的とするものである。

叉施伝上 ベンジルアミン（２９ｍｇ）とトリメチルアルミニウム（０，１１ｍ１：２．６ Ｍ　ｎ−ヘキサン溶液）から調製したジメチルアルミニウムベンジルアミド（０ ，２８ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メト キシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３， １９，２１，２７−テトラメチル−１フーブロビルー１１．２８−ジオキサ−４ −アザトリシクロ［２２，３，１，０４’］オクタコス−１８−エン−２，３， １０，１６−チトラオン（１００ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を還流下に ３時間加熱し、更に室温で１６時間攪拌した。得られた混合液にＩＮ　ＨＣｌを 加えて慎重に反応を停止させた後、塩化メチレンで抽出した。有機溶媒相を硫酸 マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマト グラフィーで精製すると、２−（ベンジルイミノ）−１−ヒドロキシ−１２−［ ２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］− ２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１フーブロ ビルー１１．２８−ジオキｔ−４−７ｆｌ−’Ｊシクｏ［２２，３，ｌ。Ｏ”］ 　ｔクタ）スー１８−ｚン−３，１０，１６−ト’）オン（３８ｍｇ）が得られ た。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　ｍ／ｚ　９０１　（Ｍ　＋　Ｎａ）実犯刑ｌ 実施例１と実質的に同様の方法により、ｌ−ヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒ トロチシー３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２−［（３− ヒドロキシプロピル）イミノ］　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１ ，２７−テトラメチル−１フーブロピルー１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリ シクロ［２２，３，１，０４”］］オクタスス−１８−エン−３１０，１６−ト リオンを収率３３．６％で得た。

ＦＡＢ　ＭＳ　：　ｍ／ｚ　８６９　（Ｍ　＋　Ｎａ）大光至ユ 実施例１と実質的に同様の方法により、１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒ ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５− ジメトキシ−１３，１９，２１゜２７−チトラメチルー２−（プロピルイミハー １７−ブロビルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１， ０’・９１才クタコス−１８−エン−３，１０，１６−）−リオンを収率２５． ７％で得た。

融点＝６４〜６７℃ １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ）：２１１．５（Ｃ１０）、１７０．３（Ｃ ，。）、１６４．７，１６４．５（Ｃ，、Ｃ２）国際調査報告 ｐｔｙＩＩＩＰｅＴＭＡＩｆｆ１０１４自１１１ｍ＋２１１−１１−一■＋２Ｂ ＤＡＭ国際調査報告

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １． 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ ４、Ｒ５およびＲ６の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくはｂ）結合している炭素原子と の間でもうひとつの結合を形成してもよく、 それに加え、Ｒ２はアルキル基であってもよく、Ｒ７は水素原子、ヒドロキシ基 、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ１ と共になってオキソ基を表わしていてもよく、 Ｒ８およびＲ９は独立して水素原子またはヒドロキシ基を、Ｒ１０は水素原子、 アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル 基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基に よって置換されたアルキル基を、Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、 （水素原子、水素原子）または、式Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２もしくはＮ−ＯＲ１３で 表わされる基を、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素原子、アルキル基、アリー ル基またはトシル基を、 Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２ ３は、独立して水素原子またはアルキル基を、 Ｒ２０およびＲ２１は、独立してオキソ基、または独立して（Ｒ２０ａ、水素原 子）および（Ｒ２１ａ、水素原子）であってもよく、Ｒ２０ａおよびＲ２１ａは 独立してヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ ２ＯＣＨ３で表わされる基、またはＲ２１ａは保護されたヒドロキシ基を表わし 、さらにＲ２０ａおよびＲ２１ａは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わ していてもよく、ｎは１、２または３を表わし、 上記の意味に加えて、Ｙ、Ｒ１０およびＲ２３はそれらが結合している炭素原子 と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員環もしくは６員環からなる窒素原子、 硫黄原子または酸素原子を含む複素環基を表わしていてもよく、その複素環基は 、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキ ル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ６Ｈ５）で表わ される基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよく、Ｒ２４は適当 な置換基によって置換されていてもよい低級アルキル基を表わす、 で示される化合物または医薬として許容されるその塩。
2. ２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ ４、Ｒ５およびＲ６の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくはｂ）結合している炭素原子と の間でもうひとつの結合を形成してもよく、 それに加え、Ｒ２はアルキル基であってもよく、Ｒ７は水素原子、ヒドロキシ基 、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ１ と共になってオキソ基を表わしていてもよく、 Ｒ８およびＲ９は独立して水素原子またはヒドロキシ基を、Ｒ１０は水素原子、 アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル 基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基に よって置換されたアルキル基を、Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、 （水素原子、水素原子）または、式Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２もしくはＮ−ＯＲ１３で 表わされる基を、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素原子、アルキル基、アリー ル基またはトシル基を、 Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２ ３は、独立して水素原子またはアルキル基を、 Ｒ２０およびＲ２１は、独立してオキソ基、または独立して（Ｒ２０ａ、水素原 子）および（Ｒ２１ａ、水素原子）であってもよく、Ｒ２０ａおよびＲ２１ａは 独立してヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ ２ＯＣＨ３で表わされる基、またはＲ２１ａは保護されたヒドロキシ基を表わし 、さらにＲ２０ａおよびＲ２１ａは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わ していてもよく、ｎは１、２または３を表わし、 上記の意味に加えて、Ｙ、Ｒ１０およびＲ２３はそれらが結合している炭素原子 と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員環もしくは６員環からなる窒素原子、 硫黄原子または酸素原子を含む複素環基を表わしていてもよく、その複素環基は 、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキ ル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ６Ｈ５）で表わ される基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよく、Ｒ２４は適当 な置換基によって置換されていてもよい低級アルキル基を表わす、 で示される化合物またはその塩を、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、Ｒ１からＲ１０、Ｒ１４から Ｒ２３、Ｙおよびｎは夫々前記と同じ、で示される化合物またはその塩と、 式Ｒ２４−ＮＨ−Ａｌ（Ｒ２５）２ 式中、Ｒ２４は前記と同じ、 Ｒ２５は低級アルキル基を表わす、 で示される化合物と反応させることによって製造することを特徴とするトリシク ロ化合物の製法。
3. ３．請求の範囲第１項に記載のトリシクロ化合物を活性成分として含み、医薬と して許容され且つ充分に無毒な担体または賦形剤と組み合わせたものである医薬 組成物。
4. ４．請求の範囲第１項に記載のトリシクロ化合物の医薬としての使用。
5. ５．請求の範囲第１項に記載のトリシクロ化合物をヒトまたは動物に投与し、移 植による拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主反応、自己免疫疾患及び感染症 を治療し又は予防する方法。
6. ６．医薬として使用されるものである請求の範囲第１項のトリシクロ化合物。
7. ７．移植による拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主反応、自己免疫疾患及び 感染症の治療または予防のための医薬を製造するための請求の範囲第１項のトリ シクロ化合物の使用。
8. ８．請求の範囲第１項に記載のトリシクロ化合物と、医薬として許容される担体 または賦形剤を混合する医薬組成物の製法。