JPH10512553A

JPH10512553A - 新規な化合物

Info

Publication number: JPH10512553A
Application number: JP8521451A
Authority: JP
Inventors: ファリーナ，カルロ; ガリアルディ，ステファニア; リッカボニ，マリア・テレサ; パリーニ，カルロ; ピンツァ，マリオ; コンソランディ・エマヌエラ
Original assignee: SmithKline Beecham SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1995-01-10
Filing date: 1996-01-08
Publication date: 1998-12-02
Also published as: WO1996021638A1; EP0802897A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（ここに、Ｒ₁はアルキル基または置換もしくは非置換フェニル基であり；Ｒ₂およびＲ₃は、各々、独立して水素またはアルキルを表し；およびＲ_AはＴ₁（Ｔ₁は水素またはアルキルである）を表し；およびＲ_Bは式（ａ）（Ｔ₂およびＴ₃は、各々、独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、クロロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、またはＴ₂とＴ₃は一緒になってその各炭素原子が３個までのアルキル基で置換されていてもよいＣ_3-5アルキレン鎖を表す）で示される基を表すか；またはＲ_AはＲ_Bと一緒になって、式（ｂ）（Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＲ₉は、各々、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルであるか、またはＲ₄およびＲ₅はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、またはＲ₈およびＲ₉がそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニレン環を形成し；Ｒ₆およびＲ₇は、各々、独立して水素、アルキル、アリール、アルコキシであるか、またはＲ₆とＲ₇はそれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和複素環式環を形成する）で示される基を表すか；またはＲ_Aは式（ｃ）で示され、Ｒ_Bは式（ｄ）で示される基（Ｔ₄、Ｔ₅、Ｔ₆およびＴ₇は、各々、独立して水素、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、クロロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイルまたはアルキルカルバモイルであり、Ｘ₁およびＹは、各々、独立して水素であるか、またはＸ₁はＹと一緒になってＣ_3-5アルキレン鎖、式：−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−または−ＣＨ₂−Ｏ−で示される基を表す）を表し；Ｘはヒドロキシ、アルコキシまたは式：ＮＲ_sＲ_tで示される基（ここに、Ｒ_sおよびＲ_tは、各々、独立して水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示すか、またはＲ_sとＲ_tはそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環式基を表す）；そのような化合物の製法、そのような化合物を含有してなる医薬組成物およびそのような化合物の医薬における使用。

Description

【発明の詳細な説明】新規な化合物本発明は、ある種の新規な化合物、そのような化合物を調製する方法、そのような化合物を含有する医薬組成物ならびに、そのような化合物および組成物の医薬における使用に関する。意外にも、ある種のアリールアルキレン誘導体が破骨細胞のＨ⁺−ＡＴＰaseを阻害することによって骨吸収を減少させることが示され、従って、骨粗鬆症および関連するオステオペニア疾患を治療および／または予防するための使用の可能性を有することが見いだされた。これらの化合物はまた、抗腫瘍活性、抗ウイルス活性（例えば、セリムキ森林（Semliki Forest）、水疱性口炎（Vesicular St omatitis）、ニューカッスル病（Newcastle Disease）、インフルエンザＡおよびＢ（Influenza AおよびB）、ＨＩＶウイルスに対する）、抗潰瘍活性（例えば、その化合物は、ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）によって誘発される慢性胃炎および消化性潰瘍の治療に有用であるかもしれない）、免疫抑制活性、抗脂肪血症活性、抗アテローム性動脈硬化症活性を有し、ＡＩＤＳおよびアルツハイマー病の治療に有用であると考えられる。さらなる態様において、これらの化合物はまた、血管形成、すなわちリウマチ様関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬および充実性腫瘍などの種々の病態（血管形成疾患）において観察される新しい血管の形成を阻害することにおいて有用であると考えられる。従って、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁はアルキル基または置換もしくは非置換フェニル基であり；Ｒ₂およびＲ₃は、各々、独立して水素またはアルキルを表し；およびＲ_AはＴ₁（ここに、Ｔ₁は水素またはアルキルである）を表し；およびＲ_Bは式（ａ）：（式中、Ｔ₂およびＴ₃は、各々、独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、クロロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、またはＴ₂とＴ₃は一緒になってその各炭素原子が３個までのアルキル基で置換されていてもよいＣ_3-5アルキレン鎖を表す）で示される基を表すか；またはＲ_AはＲ_Bと一緒になって、式（ｂ）：（式中、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＲ₉は、各々、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルであるか、またはＲ₄およびＲ₅はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、またはＲ₈およびＲ₉はそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニレン環を形成し；Ｒ₆およびＲ₇は、各々、独立して水素、アルキル、アリール、アルコキシであるか、またはＲ₆とＲ₇はそれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和複素環式環を形成する）で示される基を表すか；またはＲ_Aは式（ｃ）：で示され、Ｒ_Bは式（ｄ）：で示される基（式中、Ｔ₄、Ｔ₅、Ｔ₆およびＴ₇は、各々、独立して水素、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、クロロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイルまたはアルキルカルバモイルであり、Ｘ₁およびＹは、各々、独立して水素であるか、またはＸ₁はＹと一緒になってＣ_3-5アルキレン鎖、式：−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−または−ＣＨ₂−Ｏ −で示される基を表す）を表し；Ｘはヒドロキシ、アルコキシまたは式：ＮＲ_sＲ_tで示される基（ここに、Ｒ_s およびＲ_tは、各々、独立して水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示すか、またはＲ_s とＲ_tはそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環式基を表す］で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。適当には、Ｒ₁はＣ_1-4アルキル基、例えばメチルを表す。適当には、Ｒ₂およびＲ₃は、各々、独立して水素を表す。適当には、Ｒ₄は水素を表す。Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈またはＲ₉が置換アルキル基を表す場合、適当な置換基は一またはそれ以上のヒドロキシ基を包含する。適当には、Ｒ₄およびＲ₅がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、またはＲ₈およびＲ₉がそれらが結合する炭素原子と一緒になってフェニレン環を形成する。Ｒ₆とＲ₇はそれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和複素環式環を形成する場合、適当な環はテトラヒドロフランまたはジオキソランを包含する。Ｒ_sまたはＲ_tで表されるアルキル基についての適当な置換基はヒドロキシ基およびモノまたはジ置換のアミノ基を包含する。Ｒ_sまたはＲ_tで表されるフェニル基についての適当な置換基はヒドロキシアルキル基を包含する。ＮＲ_sＲ_tで表される適当な飽和複素環式基はモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル基を包含する。Ｒ_sまたはＲ_tで表される適当なフェニルアルキル基はベンジル基である。適当には、Ｔ₁は水素およびメチルを表す。適当には、Ｔ₂は水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルカルボニルオキシを表す。Ｔ₂およびＴ₃が一緒になってＣ_3-5アルキレン鎖を表す場合、適当な鎖はＣ₃− またはＣ₄−アルキレン鎖、例えば−(ＣＨ₂)₄−および-Ｃ(ＣＨ₃)₂−(ＣＨ₂)₂− (ＣＨ₃)₂Ｃ−を包含する。一般に、Ｔ₄、Ｔ₅、Ｔ₆およびＴ₇は、各々、独立して水素を表す。適当には、Ｘはアルコキシ、特にメトキシを表す。Ｘ₁およびＹが一緒になってＣ_3-5アルキレン鎖を表す場合、適当な鎖はＣ₂アルキレン鎖である。本明細書中で使用されるように、「アルキル」なる用語は１ないし１２個、適当には１ないし６個、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を包含し、またアルコキシまたはアルカノイル基のような他の基の一部を形成する場合のアルキル基をも包含する。アルキル基についての適当な任意の置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルカルボニル基、特にヒドロキシを包含する。本明細書中で使用されるように、「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチル、特にフェニルを包含する。いずれのアリール基についての適当な任意の置換基も、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アセチル、シアノ、ニトロ、アミノおよびアルキルカルボニルアミノから選択される５個までの置換基、適当には３個までの置換基を包含する。本明細書にて用いる場合、「ヘテロアリール」なる用語は単一または縮合したヘテロアリール基を包含し、各環は５ないし７員の環原子、特に５または６員の環原子を有し、その環原子はＯ、ＳまたはＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を包含する。適当なヘテロアリール基はピリジル、特に４−ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリルおよびキノリニル、ベンゾフラニルおよびインドリル基などの縮合ベンゼン環からなるヘテロアリール基を包含する式（Ｉ）の化合物、例えばＲ₁−Ｒ₉がキラルアルキル基を含有する化合物のある種の炭素原子はキラル炭素原子であり、従って、式（Ｉ）の化合物の立体異性体を提供するかもしれない。本発明は、エナンチオマーおよびラセミ体を含むその混合体を包含する式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体の型にまで及ぶ。種々の立体異性体の型は、常法によって、他の異性体から一の異性体で分離または分割されるか、あるいは、いずれの所定の異性体も通常の立体特異的または非対称の合成によって得ることができる。式（Ｉ）の化合物はまた、２個の二重結合を有し、従って１またはそれ以上の幾何異性体の形態にて存在し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の混合体を含む、その化合物の全てのそのような異性体の形態に及ぶ。その異なる異性体の形態は、常法によって他の異性体から一の異性体で分離されてもよく、またはいずれの所定の異性体も通常の合成方法によって得てもよい。式（Ｉ）の化合物の適当な塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩または酒石酸塩などの医薬上許容される塩である。式（Ｉ）の化合物の適当な溶媒和物は水和物などの医薬上許容される溶媒和物である。医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩および／または溶媒和物または式（Ｉ）の化合物その物の調製における中間体として有用であり、それ自体が本発明の別の態様を形成するかもしれない。式（Ｉ）の化合物またはその塩またはその溶媒和物は：（ａ）式（II）：［式中、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｒ₂およびＲ₃は、式（Ｉ）に関する記載と同じである］で示される化合物を、式：−ＣＯ−Ｒ₂で示される基を、式（ｅ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＸは、式（Ｉ）に関する記載と同じである］で示される基に変換しうる試薬と反応させ、その後、要すれば、１またはそれ以上の以下の反応：（ｉ）式（Ｉ）の一の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換；（ii）いずれかの保護基の除去；（iii）そのように形成された化合物の塩または溶媒和物の調製を行うことによって調製することができる。前記した式：−ＣＯ−Ｒ₂の基の、前記した式（ｅ）の基への変換能を有する適当な試薬は、ウィッティヒまたはホルナー−エモンス試薬などのＣ＝Ｏ結合を炭素−炭素二重結合に変換するのに利用される通常の試薬、例えば式（III）：［ここで、Ｒ₁は式（Ｉ）の化合物に関する記載と同じであり、Ｘ₂は式（Ｉ）に関して定義したＸまたはそれに変換可能な基を表し、Ｘ₃は(Ｒ₁₀Ｏ)₂Ｐ(Ｏ)−（ここにＲ₁₀はＣ_1-4アルキル基またはＰh₃Ｐ−基である）を意味する］で示される試薬を包含する。式（II）の化合物と、式：−ＣＯ−Ｒ₂で示される基を式（ｅ）で示される基に変換することのできる試薬との間の反応は、適当な慣用的条件下、選択された個々の試薬に応じて行うことができる。例えば：その試薬が式（III）の化合物（ここに、Ｘ₃は(Ｒ₁₀Ｏ)₂Ｐ(Ｏ)−である）である場合、その反応は、通常のホルナー−エモンス条件下、適当な非プロトン性溶媒を用い、塩基の存在下にて実施される。適当な溶媒は、所期の生成物を適当な形成速度で付与する温度、通常、外界温度または高温、例えば３０℃ないし１２０℃の範囲にある温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、メチレンジクロリドまたは芳香族炭化水素、例えばトルエン、好ましくはＴＨＦなどのこの型の反応に慣用的な溶媒である。前記した反応に用いられる適当な塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウムなどの無機塩基または１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−エン（ＤＢＵ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、好ましくはＤＢＵなどの有機塩基を包含する。一般に、該反応は窒素のような不活性雰囲気下で行われる。その試薬が式（III）の化合物（ここに、Ｘ₃はＰh₃Ｐ−を意味する）である場合、その反応は、従来のウィッティヒ条件下で行われる。通常、その反応は塩基の存在下、いずれか適当な非プロトン性溶媒中で行われる。適当な溶媒は、所期の生成物を適当な形成速度で付与する温度、通常、外界温度または高温、例えば３０℃ないし１２０℃の範囲にある温度で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メチレンジクロリドまたは芳香族炭化水素、例えばトルエン、好ましくはメチレンジクロリドなどのこの型の反応に慣用的な溶媒である。適当な塩基は、水素化ナトリウム、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、好ましくはＤＢＵなどのこの型の反応に慣用的な塩基を包含する。式（II）の化合物と式（III）のホルナーエモンス試薬の間の反応は、前記したような慣用的なホルナーエモンス条件下で行うことができる。前記した式：−ＣＯ−Ｒ₂で示される基を前記した式（ｅ）の基に変換することのできるさらに適当な試薬は、式（IV）：Ｒ₁−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ・Ｘ₂ （IV）［式中、Ｒ₁およびＸ₂は、式（III）の化合物に関する記載と同じである］で示される化合物である。一般に、式（IV）の試薬は、活性化された形態、適当には塩の形態などのアニオン性の形態、例えばアルカリ金属塩の形態である。式（II）と（IV）の化合物の間の反応は、公知操作、例えばＬiebigs、Ａnn.Ｃhem.，７０３，１９６７，３７に開示の操作に従って実施される。式（Ｉ）の一の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への適当な変換は、式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｘはヒドロキシ基またはアルコキシ基である）の式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｘは異なるアルコキシ基または前記した式：ＮＲ_sＲ_tで示される基である）への変換を包含する。式（Ｉ）の一の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への変換は、適当な変換操作を用いて行うことができ、例えば、化合物（ここに、Ｘはヒドロキシ基またはアルコキシ基を表す）の化合物（Ｘは前記した式：ＮＲ_sＲ_tで示される基を表す）への前記した変換は、以下のように実施できる：（ｉ）Ｘがアルコキシである場合、例えば水酸化カリウムを用いる塩基加水分解に付し、式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｘはヒドロキシである）を得、その後、式：ＨＮＲ_s'Ｒ_t'（ここに、Ｒ_s'およびＲ_t'は、各々、Ｒ_sおよびＲ_tの必要な意義を有する）で処理する；好ましくは、式：ＨＮＲ_s'Ｒ_t'で示される化合物との反応はＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合剤の存在下で起こる。あるいは、式（Ｉ）（ここに、Ｘはヒドロキシである）を対応する酸塩化物に変換した後、トリエチルアミンのような塩基の存在下で縮合する。別法として、式（Ｉ）の化合物を、公知操作、例えばＴetrahedron Ｌett.，４８，４１７１（１９７７）に記載されている操作に従って、トリメチルアルミニウムなどのトリアルキルアルミニウムの存在下、式：ＨＮＲ_s'Ｒ_t'の化合物で直接処理する。（ii）Ｘがヒドロキシである場合、（ｉ）において前記した操作に類似する操作に付す。式（II）の化合物（ここに、Ｒ_Aは前記したＴ₁を表し、Ｒ_Bは前記した式（ａ）の基を表す）は、以下のスキーム（Ｉ）に示す反応スキームにより調製される：スキーム（Ｉ）における反応は、適当な慣用的操作を用いて実施することができる。例えば：Ｒ₂がＨである場合、Ｃlaisen-Ｓchmidt反応により、アルデヒド（VII）を脂肪族アルデヒドまたはケトン（VIII）と、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基存在下で反応させ、化合物（II）を得ることができる。別法として、式（II）の化合物は、ケト誘導体（VI）を適当なホスホニウム塩と前記した条件を用いてＷittig反応に付すことにより得ることもできる。カルボエトキシホスホランを用いる場合、カルボン酸エステル（Ｖ）を、適当な非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ中、所望の生成物を適当な速度で形成する温度、例えば−３０℃と６０℃の間にある温度、例えば室温で、還元剤、適当には水素化アルミニウムリチウム（ＬiＡlＨ₄）、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＨ）またはホウ水素化リチウム（ＬiＢＨ₄）などの錯体金属還元剤を用いて対応するアルコールに変換する。ついで、中間体のアルコールを、二酸化マンガン、過ヨードナン（Ｄess−Ｍartin試薬）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）または二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）または塩化オキサリルおよびＤＭＳＯの組合せ（Ｓwern反応）、好ましく二塩化メチレン中二酸化マンガンのような酸化剤を用いてアルデヒド（II）に酸化する。式（II）の化合物（ここに、Ｒ_AはＲ_Bと一緒になって前記した式（ｂ）の基を意味する）は、以下のスキーム（II）に示す反応式に従って調製できる：スキーム（II）における反応は、適当な慣用的操作を用いて実施することができる。例えば：Ｒ₂がＨである場合、式（IX）の化合物は、文献（Ｊ.Ａm.Ｃhem. Ｓoc.，８３，１９６１，１７３３；Ｔetrahedron Ｌett.，３５，１９９４，３３８３）に記載されているように、ケトン（Ｘ）およびホスホノ酢酸トリエチルで出発するＨorner-Ｅmmons反応により調製され、ついで得られたカルボン酸エステル（IX）を、適当な非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ中、所望の生成物を適当な速度で形成する温度、例えば−３０℃と６０℃の間にある温度、例えば室温で、還元剤、適当には水素化アルミニウムリチウム（ＬiＡlＨ₄）、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＨ）またはホウ水素化リチウム（ＬiＢＨ₄）などの錯体金属還元剤を用いて対応するアルコールに変換する。ついで、中間体のアルコールを、二酸化マンガン、過ヨードナン（Ｄess−Ｍartin試薬）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）または二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）または塩化オキサリルおよびＤＭＳＯの組合せ（Ｓwern反応）、好ましく二塩化メチレン中二酸化マンガンのような酸化剤を用いてアルデヒド（II）に酸化する。式（II）の化合物（ここに、Ｒ_Aは前記した式（ｃ）の基を表し、Ｒ_Bは前記した式（ｄ）の基を表す）は、以下のスキーム（III）に示す反応式に従って調製できる：ここに、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｔ₄、Ｔ₅、Ｔ₆、Ｔ₇、Ｘ₁およびＹは、式（Ｉ）に関する記載と同じである。スキーム（III）における反応は、例えばＲ₂が水素である化合物について、適当な慣用的操作を用いて実施することができる。（ｉ）式（XI）の化合物は、前記の、および文献（Ｌiebigs Ａnn.Ｃhem.，７０３，３７（１９６７））にある条件を用いて、ケトン（XII）およびホスホノ酢酸トリエチルで出発するＨorner-Ｅmmons反応により調製される。（ii）ついで、そのカルボン酸エステル（XI）を、適当な非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ中、所望の生成物を適当な速度で形成する温度、例えば−３０℃と６０℃の間にある温度、例えば室温で、還元剤、適当には水素化アルミニウムリチウム（Ｌ iＡlＨ₄）、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＨ）またはホウ水素化リチウム（ＬiＢＨ₄）などの錯体金属還元剤を用いて対応するアルコールに変換する。（iii）ついで、そのアルコールを、二酸化マンガン、過ヨードナン（Ｄess− Ｍartin試薬）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）または二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）または塩化オキサリルとＤＭＳＯの組合せ（Ｓwern反応）、好ましく塩化メチレン中二酸化マンガンのような酸化剤を用いて酸化し、アルデヒド（II）を得る。Ｒ₂が−Ｈ以外、例えばアルキルであるとき、化合物（II）は、前記した条件を用い、適当なリンイリドまたはリン酸エステルとのＷittigまたはＨorner-Ｅm mons反応によって、式（XII）の化合物から直接得られる。式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物は適当な慣用的操作に従って調製される。式（III）および（IV）の化合物は公知化合物であるか、またはそれら化合物は、公知化合物を製造するのに用いられる方法に類似する方法、例えばＣhem.Ｂ er.,９７，１７１３（１９６４）；Ｔetrahedron，５０，３１７７（１９９４）およびＪ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，７０，３５６９（１９４８）に記載の方法を用いて調製される。式（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（XI）および（XII）の化合物は公知化合物であるか、またはそれら化合物は、公知化合物を製造するのに用いられる方法に類似する方法、例えばＪ.Ｍarch，Ａdvanced Ｏrganic Ｃhemist ry，第３版（１９８５），Ｗiley Ｉnterscienceに記載の方法を用いて調製される。式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、標準的化学操作にしたがって、前記した方法により単離してもよい。要すれば、化合物の絶対立体化学はＸ−線結晶のような通常の方法を用いて測定できる。前記したように、本発明の化合物は有用な治療特性を有することが示されている。本発明は、したがって、活性な治療物質として用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。特に、本発明は、骨粗鬆症および関連するオステオペニア疾患の治療および／または予防において用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。本発明はまた、腫瘍、特に腎臓癌、黒色腫、大腸癌、肺癌および白血病、ウイルス性症状（例えば、セムリキ森林ウイルス、水泡性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルスに関与する症状）、潰瘍（例えば、ヘリコバクターピロリによって誘発される慢性胃炎および消化性潰瘍）に関連する腫瘍の治療に用いるために、自己免疫疾患および移植における免疫抑制剤、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療および／または予防のための抗脂肪血症剤として用いるための、ＡＩＤＳおよびアルツハイマー病の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。これらの化合物はまた、血管形成疾患、すなわち、リウマチ様関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬および充実性腫瘍などの血管形成に依存する病状の治療において有用であると考えられる。式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物は、そのままで、または、好ましくは医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物としても投与してもよい。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される酸付加塩、またはその医薬上許容される溶媒和物と、そのための医薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物を提供する。活性化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物は、通常、単位投与形で投与される。前記した障害を治療するのに有効な量は、活性化合物の効力、特に選択された医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物の性質、治療されるべきその疾患の性質および重篤度、およびその哺乳類の体重などの因子に依存する。しかしながら、単位用量は、通常、０.０１ないし５０ｍｇ、例えば１ないし２５ｍｇの本発明の化合物を含有するであろう。単位用量は、通常、１日に１またはそれ以上の回数、例えば１日に２、３、４、５または６回、より一般的には１日に２ないし４回投与され、通常、１日の全投与量は、７０ｋｇの成人の場合、０ .０１ないし２５０ｍｇ、より一般的には１ないし１００ｍｇ、例えば５ないし７０ｍｇの範囲であり、すなわち、約０.０００１ないし３.５ｍｇ／ｋｇ／日、より一般的には０.０１ないし１.５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０.０５ないし０.７ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。前記した投与量の範囲で、本発明の化合物についての毒物学的効果は認められない。さらには、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における骨粗鬆症および関連したオステオペニア疾患の治療法であって、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される溶媒和物を、その治療を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。本発明はまた、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における、腫瘍、特に腎臓癌、黒色腫、大腸癌、肺癌および白血病、ウイルス性症状（例えば、セムリキ森林、水泡性口内炎、ニューカッスル病、インフルエンザＡおよびＢ、ＨＩＶウイルスに関連する症状）、潰瘍（例えば、ヘリコバクターピロリによって誘発される慢性胃炎および消化性潰瘍）、自己免疫疾患および移植に関連する腫瘍の治療のための、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症、ＡＩＤＳおよびアルツハイマー病、血管形成疾患、例えばリウマチ様関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬および充実性腫瘍の治療および／または予防のための方法であって、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される溶媒和物を、その治療を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。そのような治療において、活性化合物を、いずれか適当な経路によって、例えば、経口、非経口または局所経路により投与することができる。そのように使用では、その化合物の正確な形態は、当然、投与方法に依存するであろうが、その化合物は、通常、ヒトまたは家畜の医薬担体、希釈剤および／または賦形剤と合わせた医薬組成物の形態で使用されるであろう。組成物は混合により調製され、適当には、経口、非経口または局所投与に適用され、それ自体は、錠剤、カプセル、経口液体調製物、散剤、顆粒、ロゼンジ、香錠、復元可能な散剤、注射および注入可能な溶液または懸濁液、坐剤および経皮装置の形態であってもよい。一般的使用には経口投与可能な形態がより都合がよいため、そのような組成物、特に成型された経口組成物が好ましい。経口投与のための錠剤およびカプセルは、通常、単位用量で付与され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、香味料および湿潤剤を含有する。錠剤は、当該分野における周知方法にしたがって、コーティングされていてもよい。使用に適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似する試薬を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。これらの固形経口組成物は、調合、充填、錠剤化などの常法によって調製することができる。繰り返し調合操作を用い、大量の充填剤を用いる組成物全体に活性剤を分配してもよい。そのような操作は、もちろん、当該分野において慣用的である。経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当な媒体で復元する乾燥生成物として投与することができる。そのような液体調製物は、懸濁剤のような従来の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂肪、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を有していてもよい）、例えば、アーモンド油、分別ココナッツ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステルなどの油状エステル；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸あるいはソルビン酸メチルまたはプロピル、所望により、通常の香味料または着色料を含有してもよい。非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有する流状単位投与形が調製される。その化合物は、そのビヒクルおよびその濃度に依存し、懸濁させるかまたは溶解させることができる。非経口溶液は、通常、その化合物をビヒクルに溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、封をする前に、フィルター滅菌することによって調製される。有利には、局部麻酔などのアジュバント、保存料および緩衝剤もまた、そのビヒクル中に溶かす。安定性の強化のために、その組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、水分を真空下で除去することができる。非経口懸濁液は、その化合物をビヒクルに溶かす代わりに懸濁させ、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に、エチレンオキシドに暴露することで滅菌することを除いて、実質的に同じ方法において調製される。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、活性化合物の均一な分配を容易にする。局所投与の場合、組成物はその活性化合物の全身性デリバリーのための経皮的軟膏またはパッチの形態であってもよく、例えば、“Ｄermatological Ｆormula tions”−Ｂ.Ｗ.Ｂarry（Ｄrugs and the Ｐharmaceutical Ｓciences−Ｄekker ）またはＨarrys Ｃosmeticology（Ｌeonard Ｈill Ｂooks）のような標準的テキストブックにおいて記載されているように、常法にて調製されてもよい。慣習として、通常、関連した医薬治療にて用いるための文書または印刷された指示書を組成物に添付する。以下の記載、実施例および薬理学的方法は本発明を説明するが、それは何ら本発明を制限するものではない。Ｒ_AがＴ₁であり、Ｒ_Bが基（ａ）である化合物調製例１（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−プロペンアルデヒド３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３.６６ｇ、３０ミリモル）、炭酸セシウム（９.７８ｇ、３０ミリモル）および（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（９.１２ｇ、３０ミリモル）の１,４−ジオキサン（５０ｍｌ）および水（２.４ｍｌ）中混合物を、７０℃で７時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂で処理し、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン４：６）に付して精製し、粗標記化合物（１.５ｇ）を得た。イソプロピルエーテルでトリチュレートした後、純粋な標記化合物（０.５ｇ、１１.２％）を橙色粉末として得た；融点１０８−１０９ ℃。調製例２Ａ）（２Ｅ）−３−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル）］−２−ブテン酸エチル０℃に冷却したホスホノ酢酸トリエチル（２７.１ｇ、０.１２１モル）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に、窒素下、１時間にわたってｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１.６Ｍ溶液（７７ｍｌ、０.１２３モル）を加えた。撹拌をさらに３０分間続け、ついで２−アセチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８ −テトラメチルナフタレン（５.６５ｇ、２４.５ミリモル；Ｄrugs of the Ｆut ure、１９８３，８，４３２−４３４）を温度を０℃に維持しながら滴下した。溶液を室温にまで昇温させ、３時間還流した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣をＥt₂Ｏで抽出した。有機層を飽和ＮＨ₄Ｃl溶液、ブラインで洗浄し、Ｎa₂ ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発乾固させて粗ＥおよびＺ混合物（６.９ｇ）を得た。その混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc ９：１）で精製し、標記化合物（３ｇ、４０.７％）を油状物として得た。Ｂ）（２Ｅ）−３−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル）］−２−ブテンアルデヒド（２Ｅ）−３−［２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレニル)］−２−ブテン酸エチル（３ｇ、１０ミリモル）のＣＨ₂Ｃl₂ （３０ｍｌ）中溶液に、温度を−１０℃および５℃の間に維持しながら、窒素下、ＤＩＢＡＨのヘキサン中１Ｍ溶液（３０ｍｌ、３０ミリモル）を滴下した。溶液を室温まで昇温させ、３０分経過した後、ＮＨ₄Ｃlの飽和溶液（３０ｍｌ）を加えた。混合物をセライトパッドで濾過し、有機相を分離し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させ、対応するアルコール（２.３ｇ、９ミリモル）を油状物として得た。粗アルコールをＣＨ₂Ｃl₂（３０ｍｌ）に溶かし、８５％活性ＭnＯ₂ （３.３ｇ、３２.２ミリモル）で処理した。混合物を室温で２日間撹拌し、セライトパッド上で濾過し、溶媒を減圧下で除去し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン１：９）に付した後、標記化合物（１.１ｇ、４３％）を黄色油状物として得た。調製例３３−［２−（５.６.７.８−テトラヒドロナフチル）］−２−ブテンアルデヒドモンモリロナイトＫ１０（２０ｇ）、オルトギ酸トリメチル（３０ｍｌ、２７４ミリモル）のメタノール（１５ｍｌ）中混合物を室温で１５分間撹拌した。濾過した後、湿った粉末を２−アセチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン（１０ｇ、５７ミリモル）のＣＣl₄（５０ｍｌ）中溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濾去した。溶媒を減圧下で除去して油状物（１０.５ｇ）を得、その油状物にモンモリロナイトＫ１０（５０ｍｇ）およびエチルビニルエーテル（３.４３ｇ、４７.６ミリモル）を窒素雰囲気下で加えた。撹拌を２時間続け、ギ酸（１５ｍｌ）およびギ酸ナトリウム（４ｇ、５９ミリモル）を添加した。この混合物を２時間還流した。冷却後、冷水（１００ｍｌ）を加え、反応物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮaＨＣＯ₃の飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を蒸留して未反応の出発物質を除去し、標記化合物（１ｇ、８.７％）を黄色油状物として得た。実施例１（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸メチルナトリウムメトキシド（５.４ｇ、０.１モル）の乾燥トルエン（５０ｍｌ）中懸濁液に、メトキシ酢酸メチル（２９.７ｍｌ、３１.１８ｇ、０.３モル）およびトランス−シンナムアルデヒド（１２.６ｍｌ、０.１モル）の溶液を滴下した。得られた暗褐色溶液を室温で２４時間撹拌させた。それを水（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を５％ＨＣl 水溶液（５０ｍｌ）および水で洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。油状残渣をイソプロピルエーテルで処理し、濾過した後、標記化合物（９.５ｇ、４３％）を淡黄色固体として得た；融点８３−８４℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.８４（ｄ,２Ｈ）；７.３６−７.２５（ｍ,３Ｈ）；７.１８（ｄｄ,１Ｈ）；６.８９（ｄ,１Ｈ）；６.８０（ｄ,１Ｈ）；３.８１（ｓ,３Ｈ）；３.７９（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２１８（Ｍ⁺）；１８６；１５９実施例２（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸ＫＯＨ（４.５ｇ、８０ミリモル）の無水エタノール（４５ｍｌ）中溶液に、（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸メチル（９ｇ、４１ミリモル）を添加した。この溶液を５０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固し、残渣を１０％水性ＨＣlで酸性化し、得られた固体を濾過し、乾燥し、イソプロピルエーテル（１００ｍｌ）でトリチュレートし、標記化合物（４.５ｇ、５３.７％）を白色固体として得た；融点１６２−１６４℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.５１（ｄｄ,２Ｈ）；７.４０−７.２８（ｍ,３Ｈ）；７.２１（ｄｄ,１Ｈ）；７.０５（ｄ,１Ｈ）；６.８９（ｄ,１Ｈ）；３.８６（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢＰＯＳ）：２０５（ＭＨ）⁺。実施例３（２Ｚ,４Ｅ）−Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−２−メトキシ−５− フェニル−２,４−ペンタジエンアミド（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸（１ｇ、４.９ミリモル）をＣＨ₂Ｃl₂（２０ｍｌ）に溶かし、塩化オキサリル（０.８５ｍｌ、９.７ミリモル）を加えた。該溶液を、窒素下、室温で２時間撹拌し、ついで蒸発乾固させた。粗酸塩化物を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かし、室温で４−アミノベンジルアルコール（０.６ｇ、４.９ミリモル）およびＮaＨＣＯ₃固体のＨ₂Ｏ／ＴＨＦ（１：１、１２ｍｌ）中混合物に滴下した。撹拌を１時間続け、有機溶媒を真空下で除去し、沈殿物固体を濾過し、イソプロパノールから結晶化して、標記化合物（１ｇ、６６％）を灰白色粉末として得た；融点１５６− １５７℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．２２（ｂｒｓ,１Ｈ）；８.０８（ｄ,１Ｈ）；７.６０（ｄ,２Ｈ）；７.４３−７.２７（ｍ,４Ｈ）；７.１９（ｄｄ,１Ｈ）；７.１０（ｄｄｄ,１Ｈ）；６.９９（ｄ,１Ｈ）；６.９１（ｄ,１Ｈ）；５.７５（ｂｒｓ,１Ｈ）；４.６２（ｓ,２Ｈ）：３.８５（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：３０９（Ｍ）⁺；２９１。実施例３に記載の操作を用いて以下の化合物を調製した：実施例４（２Ｚ,４Ｅ）−Ｎ−ヘキシル−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエンアミド；融点９９−１００℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４７（ｄ,２Ｈ）；７.３４（ｄｄ,２Ｈ）；７.２６（ｄｄ,１Ｈ）；７.０７（ｄｄ,１Ｈ）；６.９１（ｄ,１Ｈ）；６.８０（ｄ, １Ｈ）；６.５２（ｔｂｒ,１Ｈ）；３.７８（ｓ,３Ｈ）；３.３５（ｄｔ,２Ｈ）；１.６０−１.５０（ｍ,２Ｈ）；１.４０−１.２０（ｍ,６Ｈ）；０.８９（ｔ, ３Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢＰＯＳ）：２８８（ＭＨ）⁺。実施例５（２Ｚ,４Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエンアミド；融点１２３−１２４℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４７（ｄ,２Ｈ）；７.３９−７.２５（ｍ,８Ｈ）；７.８０（ｄｄ,１Ｈ）；６.９８（ｄ,１Ｈ）；６.８２（ｄ,１Ｈ）；６.８２（ｔｂｒ,１Ｈ）；４.５６（ｄ,２Ｈ）；３.７８（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢＰＯＳ）：２９４（ＭＨ）⁺。実施例６（２Ｚ,４Ｅ）−Ｎ−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエンアミド；融点７７−７９℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４６（ｄｄ,２Ｈ）；７.３７−７.２４（ｍ,３Ｈ）；７.０６（ｄｄ,１Ｈ）；７.０５（ｂｒｓ,１Ｈ）；６.９３（ｄ,１Ｈ）；６ .８２（ｄ,１Ｈ）；３.８７−３.７９（ｍ,１Ｈ）；３.７９（ｓ,３Ｈ）；３.６６−３.４４（ｍ,４Ｈ）；３.３０（ｂｒｓ,２Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢＰＯＳ）：３００（ＭＮａ）⁺；２７８（ＭＨ）⁺；２６０。実施例７（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエノイル−１− モルホリン；融点６１−６２℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４４（ｄ,２Ｈ）；７.３２−７.２０（ｍ,３Ｈ）；７.１１（ｄｄ,１Ｈ）；６.６２（ｄ,１Ｈ）；６.０１（ｄ,１Ｈ）；３.７０（ｍ,１１Ｈ）。ＭＳ（ＴＳＰ）：２７４（ＭＨ）⁺。実施例８（２Ｚ,４Ｅ）−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエンアミド；融点８６−８７℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４７（ｄ,２Ｈ）；７.３８−７.２５（ｍ,３Ｈ）；６.６０（ｔｂｒ,１Ｈ）；３.７９（ｓ,３Ｈ）；３.６７（ｔ,２Ｈ）；３ .３９（ｄｔ,２Ｈ）；１.６９−１.４２（ｍ,６Ｈ）。ＭＳ（ＴＳＰ）：２９０（ＭＨ）⁺。実施例９（２Ｚ,４Ｅ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエンアミド；油状物。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４４（ｄ,２Ｈ）；７.３９−７.２１（ｍ,８Ｈ）；７.１４（ｄｄ,１Ｈ）；６.５９（ｄ,１Ｈ）；５.９８（ｄ,１Ｈ）；４.６９（ｓ,２Ｈ）；３.７０（ｓ,３Ｈ）；３.６１（ｔ,２Ｈ）：３.３５（ｔ,２Ｈ）；１.６６−１.５１（ｍ,６Ｈ）。ＭＳ（ＴＳＰ）：３８０（ＭＨ）⁺。実施例１０（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸ベンジル（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸（０. ５ｇ、２.４５ミリモル）、無水Ｋ₂ＣＯ₃（０.３５ｇ、２.４５ミリモル）および臭化ベンジル（０.３ｍｌ、２.５ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を、室温で２日間撹拌した。蒸留水（２５ｍｌ）を加え、懸濁液をＥt₂Ｏ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン１：９）に付して精製し、標記化合物（０.３５ｇ、４８.５％）を油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.５０−７.２８（ｍ,１０Ｈ）；７.１９（ｄｄ,１Ｈ）；６.９２（ｄ,１Ｈ）；６.８１（ｄ,１Ｈ）；５.２８（ｓ,２Ｈ）；３.８０（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２９４（Ｍ⁺）；２０３；１１５；９１。実施例１０に記載の操作を用いて以下の化合物を調製した。実施例１１（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸ペンチル；油状物。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４９（ｄ,２Ｈ）；７.３４−７.２５（ｍ,３Ｈ）；７.１８（ｄｄ,１Ｈ）；６.８８（ｄ,１Ｈ）；６.８２（ｄ,１Ｈ）；４.２２（ｔ,２Ｈ）；３.８０（ｓ,３Ｈ）；１.７８−１.６８（ｍ,２Ｈ）；１.４３− １.３５（ｍ,２Ｈ）；０.９８−０.９１（ｍ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２７４（Ｍ⁺）；１８６；１５９；１１５。実施例１２（２Ｚ,４Ｅ）−４−エチル−２−メトキシ−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸エチル新たに調製したナトリウムメトキシド（２.７ｇ、５０ミリモル）の乾燥トルエン（８０ｍｌ）中混合物に、（Ｅ）−２−エチル−３−フェニル−２−プロペンアルデヒド（８ｇ、５０ミリモル）（Ｊ.Ａ.Ｃ.Ｓ.，１９４８，３５６９）およびメトキシ酢酸メチル（１０ｍｌ、０.１モル）の溶液を滴下した。その懸濁液を５０℃で２４時間撹拌した。冷却した後、混合物を蒸発乾固させ、冷水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を５％ＨＣl、ブラインで洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させた。油状残渣を蒸留（１８０℃、０.０１ミリバール）し、標記化合物（５.６ｇ、４５.５％）を明黄色油として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４０−７.２２（ｍ,５Ｈ）；６.９０（ｓ,１Ｈ）；６.６７（ｓ,１Ｈ）：３.８４（ｓ,３Ｈ）；３.７５（ｓ,３Ｈ）；２.５８（ｑ,２Ｈ）；１.１７（ｔ,３Ｈ）。実施例１３（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−ペンチル−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−ペンチル-５−フェニル −２,４ペンタジエン酸メチル６０％ＮaＨの油状分散液（０.３ｇ、７.４１ミリモル）をペンタン（２ｘ３ｍｌ）で洗浄し、ついで窒素下、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に懸濁させた。乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（１.６ｇ、７. ４１ミリモル）を滴下し、反応混合物を４０℃で４０分間撹拌した。α−アミルシンナムアルデヒド（１ｇ、４.９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を滴下し、この懸濁液を室温で３日間撹拌した。反応物を水でクエンチし、Ｅt₂Ｏ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎa₂Ｏ₄で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc ９：１）で精製し、標記化合物の（２Ｚ,４Ｅ）異性体（１６ｍｇ、１.１％）を淡黄色油として、標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（１６０ｍｇ、１１.３％）を淡黄色油として得た。（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−ペンチル−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４０−７.２０（ｍ,５Ｈ）；６.９０（ｓ,１Ｈ）；６.６５（ｓ,１Ｈ）；３.８５（ｓ,３Ｈ）；３.７５（ｓ,３Ｈ）；２.５５− ２.４８（ｍ,２Ｈ）；１.５９−１.５０（ｍ,２Ｈ）；１.３９−１.２８（ｍ,４Ｈ）；０.８８（ｔ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２８８（Ｍ⁺）；２５６；２２９；２１７。（２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−ペンチル−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.３８−７.２０（ｍ,５Ｈ）；６.３３（ｓ,１Ｈ）；６.１６（ｓ,１Ｈ）；３.７４（ｓ,３Ｈ）；３.７１（ｓ,３Ｈ）；２.３５（ｄｄ,２Ｈ）；１.６０−１.４８（ｍ,２Ｈ）；１.３５−１.２７（ｍ,４Ｈ）；０.８９（ｔ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２８８（Ｍ⁺）；２５６；２２９；２１７。実施例１４（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−メチル−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−メチル−５−フェニル− ２,４−ペンタジエン酸メチルこれらの化合物を、α−メチルシンナムアルデヒド（２.９２ｇ、２０ミリモル）、６０％ＮaＨ（０.８ｇ、２０ミリモル）および２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（３.６ｇ、１７ミリモル）から出発し、実施例１３の操作に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィーからの精製後、標記化合物の（２Ｚ, ４Ｅ）異性体（０.１３ｇ、２.８％）を固体；融点６０−６１℃として得、かつ標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（０.１ｇ、２％）を無色油として得た。（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−メチル−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸メチル：¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４０−７.２５（ｍ,５Ｈ）；６.８１（ｓ,１Ｈ）；６.７７（ｓ,１Ｈ）；３.８４（ｓ,３Ｈ）；３.７３（ｓ,３Ｈ）；２.２２（ｄ,３Ｈ）。ＭＳ（ＴＳＰ）：２３３（ＭＨ）⁺。（２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−メチル−５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.３６−７.２０（ｍ,５Ｈ）；６.４１（ｓ,１Ｈ）；５.７７（ｓ,１Ｈ）；３.７９（ｓ,３Ｈ）；３.７０（ｓ,３Ｈ）；１.９９（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＴＳＰ）：２３３（ＭＨ）⁺。実施例１５（２Ｚ,４Ｅ）−４−エチル−２−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）− ２,４−ペンタジエン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−４−エチル−２−メトキシ −５−（４−メトキシフェニル）−２,４−ペンタジエン酸メチルこれらの化合物を、α−エチル−４−メトキシシンナムアルデヒド（０.５ｇ、２.６ミリモル）、６０％ＮaＨ（０.１２ｇ、３ミリモル）および２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（０.６４ｇ、３ミリモル）から出発し、実施例１３の操作に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィーからの精製後、標記化合物の（２Ｚ,４Ｅ）異性体（６４ｍｇ、９％）を固体；融点６８−６９℃として得、かつ標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（６４ｍｇ、９％）を固体；融点６５−６６℃として得た。（２Ｚ,４Ｅ）−４−エチル−２−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）− ２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.２８（ｄ,２Ｈ）；６.９０（ｄ,２Ｈ）；６.８１（ｓ,１Ｈ）；６.６４（ｓ,１Ｈ）；３.８４（ｓ,６Ｈ）；３.７４（ｓ,３Ｈ）；２.５９（ｑ,２Ｈ）；１.１７（ｔ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２７６（Ｍ⁺）；２４４；２１７。（２Ｅ,４Ｅ）−４−エチル−２−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）− ２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.１６（ｄ,２Ｈ）；６.８５（ｄ,２Ｈ）；６.２５（ｓ,１Ｈ）；５.６２（ｓ,１Ｈ）；３.８１（ｓ,３Ｈ）；３.７１（ｓ,３Ｈ）；３.７０（ｓ,３Ｈ）；２.３８（ｑ,２Ｈ）；１.１１（ｔ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２７６（Ｍ⁺）；２４４；２１７。実施例１６（２Ｚ,４Ｅ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−２−メトキシ−４−メチル−２,４−ペンタジエン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−２−メトキシ−４−メチル−２,４−ペンタジエン酸メチルこれらの化合物を、α−メチル−４−tert−ブチルシンナムアルデヒド（１ｇ、４.９４ミリモル）、６０％ＮaＨ油状分散液（０.３ｇ、７.５ミリモル）および２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（１.６ｇ、７.４ミリモル）から出発し、実施例１３の操作に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィーからの精製後、標記化合物の（２Ｚ,４Ｅ）異性体（０.２２７ｇ、１６％）を固体；融点４０−４１℃として、かつ標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（０.１２３ｇ、８ .６％）を淡黄色油として得た。（２Ｚ,４Ｅ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−２−メトキシ−４−メチル−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４０（ｄ,２Ｈ）；７.３０（ｄ,２Ｈ）；６.７９（ｂｒｓ,１Ｈ）；６.７８（ｓ,１Ｈ）；３.８３（ｓ,３Ｈ）；３.７４（ｓ,３Ｈ）；２.２５（ｓ,３Ｈ）；１.３３（ｓ,９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２８８（Ｍ⁺）；２５６；５７。（２Ｅ,４Ｅ）−５−（４−tert−ブチルフェニル）−２−メトキシ−４−メチル−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.３７（ｄ,２Ｈ）；７.２２（ｄ,２Ｈ）；６.４０（ｓ,１Ｈ）；５.７９（ｓ,１Ｈ）；３.７９（ｓ,３Ｈ）；３.７１（ｓ,３Ｈ）；２.００（ｓ,３Ｈ）；１.３５（ｓ,９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２８８（Ｍ⁺）；２５６；５７。実施例１７（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−（２−ニトロフェニル）−２,４−ペンタジエン酸メチルこれらの化合物を、４−ニトロシンナムアルデヒド（０.５ｇ、２.８４ミリモル）、６０％ＮaＨ（０.１３ｇ、３.２５ミリモル）および２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（０.６９ｇ、３.２５ミリモル）から出発し、実施例１３の操作に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィーからの精製後、標記化合物（１２７ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た；融点６６−７０℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.９５（ｄｄ,１Ｈ）；７.７６（ｄｄ,１Ｈ）；７. ５９（ｄｄｄ,１Ｈ）；７.４２（ｄｄｄ,１Ｈ）；７.３０（ｄ,１Ｈ）；７.１７（ｄｄ,１Ｈ）；６.８９（ｄ,１Ｈ）；３.８４（３,３Ｈ）；３.８２（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２６３（Ｍ⁺）；２０４；１７２。実施例１８（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−（２−メトキシフェニル）−２,４−ペンタジエン酸メチルアンバーライトＩＲＡ６８（０.８２ｇ、１.８２ミリ当量）を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨ₂Ｃl₂（５ｍｌ）に懸濁させ、２−メトキシ−２−（トリフェニルホスホニウム）酢酸メチルブロミド（Ｃhem.Ｂer.，９７，１９６４，１７１３）（０.６ｍｇ、１.３５ミリモル）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。２−メトキシシンナムアルデヒド（０.１４６ｍｇ、０.９ミリモル）を滴下し、この懸濁液を室温で一夜撹拌し、ついで２４時間還流した。その物質を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチルを加え、有機層をクエン酸の飽和溶液、水性ＮaＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させた。この粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc ４：１）に付して精製し、標記化合物（４４ｍｇ、２０％）を無色油として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.５９（ｄｄ,１Ｈ）；７.３１−７.１９（ｍ,３Ｈ）；７.００−６.８８（ｍ,３Ｈ）；３.８８（ｓ,３Ｈ）；３.８３（ｓ,３Ｈ）；３.７９（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＴＳＰ）：２４９（ＭＨ）⁺。実施例１９（２Ｚ,４Ｅ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２ −メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−プロペンアルデヒド（０.５ｇ、３.４ミリモル），Ｃs₂ＣＯ₃（１.６５ｇ、５.０７ミリモル）および２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（０.９５ｇ、４.５ミリモル）の１,４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（０.８ｍｌ）中混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で処理し、濾過し、有機層を５％ＨＣlで洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥して蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥtＯＡc／ヘキサン４：６）に付して精製し、標記化合物の（２Ｚ,４Ｅ）異性体（０.３５ｇ、４３.９％）を橙色粉末；融点９７−９９℃として、標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（０.０５ｇ、６.３％）を褐色油として得た。（２Ｚ,４Ｅ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.２１（ｔ,１Ｈ）；７.１５（ｄｄ,１Ｈ）；７.０５−６.９９（ｍ,２Ｈ）；６.８９（ｄ,１Ｈ）；６.７９（ｄｄ,１Ｈ）；６.７５（ｄ,１Ｈ）；５.６５（ｂｒｓ,１Ｈ）；３.８５（ｓ,３Ｈ）；３.７９（ｓ, ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２３４（Ｍ⁺）；２０２；１７５。（２Ｅ,４Ｅ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.８１（ｄｄ,１Ｈ）；７.１９（ｔ,１Ｈ）；７.００（ｄ,１Ｈ）；６.９５（ｍ,１Ｈ）；６.７２（ｄｄ,１Ｈ）；６.５９（ｄ,１Ｈ）；６.０８（ｄ,１Ｈ）；５.１０（ｂｒｓ,１Ｈ）；３.８５（ｓ,３Ｈ）；３ .７２（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２３４（Ｍ⁺）；２０２；１７５。実施例２０（２Ｚ,４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２ −メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル（Ｅ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペンアルデヒド（０.７ｇ、４.７ミリモル），炭酸カリウム（１.０５ｇ、７.６ミリモル）および２− メトキシホスホノ酢酸トリメチル（１.３５ｇ、６.４ミリモル）の１,４−ジオキサン（１５ｍｌ）中混合物を、７０℃で２４時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で処理し、濾過し、有機層を５％ＨＣlで洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥して蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃl₂／ＭeＯＨ９８：２）に付して精製し、標記化合物の（２Ｚ,４Ｅ）異性体（０.１２ｇ、１０.９％）を褐色粉末；融点７２−７４℃として、標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（０.１５ｇ、１３.６％）を橙色粉末；融点９２−９４℃として得た。（２Ｚ,４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.５３（ｄｄ,１Ｈ）；７.２２（ｄｄ,１Ｈ）；７. １６（ｄｄｄ,１Ｈ）；７.１３（ｄ,１Ｈ）；６.９４（ｄ,１Ｈ）；６.９３（ｄｄｄ,１Ｈ）；６.７９（ｄｄ,１Ｈ）；５.２４（ｂｒｓ,１Ｈ）；３.８３（ｓ, ３Ｈ）；３.７９（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２３４（Ｍ⁺）；２０２；１７５。（２Ｅ,４Ｅ）−５−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.８６（ｄｄ,１Ｈ）；７.５１（ｄｄ,１Ｈ）；７. １２（ｄｄｄ,１Ｈ）；６.９２（ｄ,１Ｈ）；６.９１（ｄ,１Ｈ）；６.７９（ｄｄ,１Ｈ）；６.１３（ｄ,１Ｈ）；５.０５（ｂｒｓ,１Ｈ）；３.９０（ｓ,３Ｈ）；２.７５（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２３４（Ｍ⁺）；２０２；１７５。実施例２１（２Ｚ,４Ｅ）−５−（４−アセトキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２ −メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチルこれらの化合物を、４−アセトキシシンナムアルデヒド（０.６４ｇ、３.３４ミリモル）、Ｃs₂ＣＶＯ₃（１.６５ｇ、５.０７ミリモル）および２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（０.９５ｇ、４.５ミリモル）から出発し、実施例１９に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した後、標記化合物の（２Ｚ,４Ｅ）異性体（２０ｍｇ、２％）を白色粉末；融点１１０−１１５℃として、標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（２０ｍｇ、２.５％）を固体；融点１５１−１５３℃として得た。（２Ｚ,４Ｅ）−５−（４−アセトキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.５０（ｄ,２Ｈ）；７.１３（ｄｄ,１Ｈ）；７.０９（ｄ,２Ｈ）；６.８９（ｄ,１Ｈ），６.８０（ｄ,１Ｈ）；３.８４（ｓ,３Ｈ）；３.８０（ｓ,３Ｈ）；２.３０（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ）：２７７（ＭＨ）⁺。（２Ｅ,４Ｅ）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.７２（ｄｄ,１Ｈ）；７.３８（ｄ,２Ｈ）；６.８１（ｄ,２Ｈ）；６.６１（ｄ,１Ｈ）；６.１０（ｄ,１Ｈ）；５.００（ｂｒｓ, １Ｈ）；３.８９（ｓ,３Ｈ）；３.７３（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＴＳＰ）：２３５（ＭＨ）⁺。実施例２２（２Ｚ,４Ｅ）−５−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル４−クロロフェニルシンナムアルデヒド（１.９ｇ、１１.４ミリモル）のメチレンジクロリド（４０ｍｌ）中溶液を２−メトキシ−２−（トリフェニルホスホニウム）酢酸メチルブロミド（Ｃhem.Ｂer.，９７，１９６４，１７１３）（４ .９５ｇ、１１.４ミリモル）で処理し、ＤＩＰＥＡ（２ｍｌ、１１.４ミリモル）を室温で滴下した。反応混合物を４時間撹拌し、ついで１０％水性ＨＣl（１０ｍｌ）、水性ＮaＨＣＯ₃（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎa₂ ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させた。その残渣をＥt₂Ｏで希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体をシクロヘキサンから結晶化させ、濾過した後、標記化合物（０.２ｇ、７％）を得た；融点９２−９３℃。実施例２３（２Ｚ,４Ｅ）−５−（３,４−ジクロロフェニル）−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチルこれらの化合物を、３,４−ジクロロシンナムアルデヒド（３.８ｇ、１８.９ミリモル）、ＤＢＵ（２.８ｍｌ、１８.９ミリモル）および２−メトキシ−２− （トリフェニルホスホニウム）酢酸メチルブロミド（８.４１ｇ、１８.９ミリモル）から出発し、実施例２２に従って調製した。精製した後、該化合物をシクロヘキサンから結晶化させ、標記化合物（１.１ｇ、２０.２％）を得た；融点９６−９７℃。実施例２４（２Ｚ,４Ｅ）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−メトキシ−２,４− ペンタジエン酸メチルこれらの化合物を、４−ジメチルアミノシンナムアルデヒド（１.７５ｇ、１０ミリモル）、ＤＢＵ（１.５ｍｌ、１０ミリモル）および２−メトキシ−２− （トリフェニルホスホニウム）酢酸メチルブロミド（４.４５ｇ、１０ミリモル）から出発し、実施例２２に従って調製した。精製した後、該化合物をイソプロピルアルコールでトリチュレートし、濾過し、標記化合物（０.６ｇ、２３％）を得た；融点８４−８６℃。実施例２５（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル）］−２,４−ペンタジエン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−［２−（５,６,７,８ −テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル）］−２,４−ペンタジエン酸メチル２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（１.５ｇ、７.０７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）中溶液に、実施例１３に記載の操作に従って、窒素下、乾燥ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の６０％ＮaＨ油状分散液（０.３ｇ、７.５ミリモル）および（２Ｅ）−３−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル）］−２−ブテンアルデヒド（１.２ｇ、４.７ミリモル）を滴下した。通常の後処理に付した後、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物の（２Ｚ,４Ｅ）異性体（０.３５ｇ、２１.７％）を白色粉末；融点７７ −８０℃として、標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（０.３ｇ、１８.６％）を油状物として得た。（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル）］−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４２（ｔ,１Ｈ）；７.３０（ｄ,２Ｈ）；７.１６（ｄ,１Ｈ）；６.８４（ｄｑ,１Ｈ）；３.８５（ｓ,３Ｈ）；３.７５（ｓ,３Ｈ）；２.２５（ｄ,３Ｈ）；１.３２（ｓ,３Ｈ）；１.２９（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：３４２（Ｍ⁺）；３２７；２９５。（２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフチル）］−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４４（ｄｄ,１Ｈ）；７.４１（ｄ,１Ｈ）；７.２８（ｄ,２Ｈ）；６.３０（ｄ,１Ｈ）；３.８５（ｓ,３Ｈ）；３.７５（ｓ,３Ｈ）；２.２０（ｓ,３Ｈ）；１.７０（ｓ,４Ｈ）；１.３１（ｓ,６Ｈ）；１.２８（ｓ,６Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：３４２（Ｍ⁺）；３２７；２９５。実施例２６（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロナフチル）］−２,４−ペンタジエン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−２− メトキシ−５−メチル−５−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロナフチル）］ −２,４−ペンタジエン酸メチル２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（１ｇ、４.７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、実施例１３に記載の操作に従って、窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６０％ＮaＨ油状分散液（０.２ｇ、５ミリモル）および３−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロナフチル）］−２−ブテンアルデヒド（０.９ｇ、４.５ミリモル）を滴下した。通常の後処理に付した後、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物の（２Ｚ,４Ｅ）異性体（０.３４ｇ、２６.４％）を油状物として、標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（０.２３ｇ、１７.８％）を油状物として得た。（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロナフチル）］−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７.２６（ｄｄ,１Ｈ）；７.２１（ｂｒｓ,１Ｈ）；７.０６（ｄ,１Ｈ）；７.０４（ｄ,１Ｈ）；６.７５（ｄｄ,１Ｈ）；３.７６（ｓ,３Ｈ）；３.６８（ｓ,３Ｈ）；２.７４（ｍ,４Ｈ）；２.１８（ｓ,３Ｈ）；１.７２（ｍ,４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２８６（Ｍ⁺）；２５４；２２７。（２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−［２−（５,６,７,８−テトラヒドロナフチル）］−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４７（ｄｄ,１Ｈ）；７.２５（ｄｄ,１Ｈ）；７. ２０（ｍ,１Ｈ）；７.０４（ｄ,１Ｈ）；６.３１（ｄ,１Ｈ）；３.８８（ｓ,３Ｈ）；３.７７（ｓ,３Ｈ）；２.７８（ｍ,４Ｈ）；２.１９（ｄ,３Ｈ）；１.８０（ｍ,４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２８６（Ｍ⁺）；２５４；２２７。実施例２７（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−（２−ナフチル）−２,４−ペンタジエン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−５−メチル−５−（２−ナフチル）−２,４−ペンタジエン酸メチルこれらの化合物を、（２Ｅ）−３−（２−ナフチル）プロペンアルデヒド（０ .１ｇ、０.５５ミリモル）、ＤＢＵ（０.１２３ｍｌ、０.８２５ミリモル）および２−メトキシ−２−（トリフェニルホスホニウム）酢酸メチルブロミド（０. ３７ｇ、０.８２５ミリモル）から出発し、実施例２２に従って調製した。通常の後処理に付し、カラムクロマトグラフィーで精製した後、標記化合物の（２Ｚ ,４Ｅ）異性体（０.０７１ｇ、４８.１％）を黄色粉末；融点７５−７６℃として、標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（０.０１５ｇ、１０.１％）を黄色粉末；融点９９−１０１℃として得た。Ｒ_AがＲ_Bと一緒になって基（ｂ）である化合物調製例４２−シクロヘキシリデンアセトアルデヒド窒素下、ＬiＡlＨ₄（０.２５ｇ、６.６ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中氷***液に、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かしたシクロヘキシリデン酢酸エチル（４ｇ、６ミリモル）（Ｏrganic Ｓyntheses,coll.vol.５，５４７頁，Ｊohn Ｗiley）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、ついで水（０.２５ｍｌ）、１５％水性ＮaＯＨ（０.２５ｍｌ）および水を連続的に添加してクエンチした。有機層をＥt₂Ｏで抽出し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させて無色油（０.８２ｇ）を得た。この物質をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、活性二酸化マンガン（０. ９６ｇ、１１ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３日間撹拌し、ついでセライトパッドを介して濾過し、それをジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。合した濾液を蒸発乾固させて標記化合物（０.６８ｇ、９１.２％）を得た。実施例２８（Ｚ）−４−シクロヘキシリデン−２−メトキシ−２−ブテン酸メチルおよび（Ｅ）−４−シクロヘキシリデン−２−メトキシ−２−ブテン酸メチル窒素下、水素化ナトリウム（０.４２ｇ、１０.５ミリモル；ペンタンで予め洗浄した６０％油状分散液を用いた）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中懸濁液に、２− メトキシホスホノ酢酸トリメチル（２.２３ｇ、１０.５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を滴下し、混合物を４０℃で４０分間撹拌した。室温に冷却した後、２−シクロヘキシリデンアセトアルデヒド（０.８７ｇ、７ミリモル）を加え、撹拌を２日間続けた。混合物を水でクエンチし、Ｅt₂Ｏ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／ｉ-Ｐr₂Ｏ７５：２５）に付し、標記化合物のＺ異性体（０.２２ｇ、１５.１％）および標記化合物のＥ異性体（０.０６ｇ、４.０６％）を得た。（Ｚ）−４−シクロヘキシリデン−２−メトキシ−２−ブテン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.０４（ｄ,１Ｈ）；６.２１（ｄ,１Ｈ）；３.８０（ｓ,３Ｈ）；３.７２（ｓ,３Ｈ）；２.３８（ｍ,２Ｈ）；２.２５（ｍ,２Ｈ）；１.６０（ｍ,６Ｈ）。ＭＳ（ＴＳＰ）：２１１（ＭＨ）⁺。（Ｅ）−４−シクロヘキシリデン−２−メトキシ−２−ブテン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：６.７９（ｄ,１Ｈ）；６.２２（ｄ,１Ｈ）；３.８５（ｓ,３Ｈ）；３.６９（ｓ,３Ｈ）；２.３０（ｍ,２Ｈ）；２.２５（ｍ,２Ｈ）；１.６０（ｍ,６Ｈ）。ＭＳ（ＴＳＰ）：２１１（ＭＨ）⁺。調製例５２−（１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−８−イリデン）酢酸エチル窒素下、水素化ナトリウム（１.５４ｇ、３８.５ミリモル；ペンタンで予め洗浄した６０％油状分散液を用いた）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中懸濁液に、ホスホノ酢酸トリメチル（７.６４ｍｌ、３８.５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かした１,４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール（５ｇ、３２ミリモル）を加えた後、反応物を、窒素下、還流温度で６日間撹拌した。冷却後、反応物を水でクエンチし、Ｅt₂Ｏ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc ７：３）に付して精製し、標記化合物（３.４５ｇ、４７.６％）を油状物として得た。調製例６２−（１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−８−イリデン）アセトアルデヒド窒素下、０℃で２−（１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−８−イリデン）酢酸エチル（１ｇ、４.４２ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、ＤＩＢＡＨのヘキサン中１Ｍ溶液（８.８４ｍｌ、８.８４ミリモル）を滴下した。撹拌を３０分間続け、ついで温度を室温にし、ＮＨ₄Ｃlの飽和溶液（１０ｍｌ）を添加した。得られた混合物をセライトパッドを介して濾過した。相を分離し、有機層を水で洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させて粗中間体のアルコール（０.８ｇ、４.３ミリモル）を油状物として得た。この物質をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、活性ＭnＯ₂（１.５ｇ、１７.４ミリモル）を加えた。室温で３日間撹拌した後、混合物をセライトパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc ７：３）に付した後、標記化合物（０.７１ｇ、８８％）を油状物として得た。実施例２９（Ｚ）−４−（１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−８−イリデン）−２− メトキシ−２−ブテン酸メチルおよび（Ｅ）−４−（１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−８−イリデン）−２−メトキシ−２−ブテン酸メチル２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（０.７ｇ、３.３ミリモル）およびＮa Ｈ（０.１４ｇ、３.４ミリモル；６０％油状分散液を用いた）を、実施例２８の操作にしたがって、２−（１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−８−イリデン）アセトアルデヒド（０.４ｇ、２.２ミリモル）で処理し、標記化合物のＺ異性体（０.１７５ｇ、３０％）を油状物として、標記化合物のＥ異性体（０.２３ｇ、３９％）を油状物として得た。（Ｚ）−４−（１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−８−イリデン）−２− メトキシ−２−ブテン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：６.９９（ｄ,１Ｈ）；６.２７（ｄ,１Ｈ）；３.９９（ｓ,４Ｈ）；３.８０（ｓ,３Ｈ）；３.７０（ｓ,３Ｈ）；２.５０（ｄｄ,２Ｈ）；２.４０（ｄｄ,２Ｈ）；１.８０−１.７２（ｍ,４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２６８（Ｍ⁺）；２５３；２３７；２０９。（Ｅ）−４−（１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−８−イリデン）−２− メトキシ−２−ブテン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：６.８１（ｄ,１Ｈ）；６.１５（ｄ,１Ｈ）；３.９８（ｓ,４Ｈ）；３.８２（ｓ,３Ｈ）；３.６９（ｓ,３Ｈ）；２.４５（ｄｄ,２Ｈ）；２.３９（ｄｄ,２Ｈ）；１.７７−１.６９（ｍ,４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２６８（Ｍ⁺）；２５３；２３７；２０９。調製例７２−［（５’−アセトキシペンチル）シクロヘキシリデン］酢酸エチルホスホノ酢酸トリエチル（５.４ｇ、２４.２ミリモル）およびＮaＨ（０.９６ｇ、２４.２ミリモル；６０％油状分散液を用いた）を、調製例５の操作にしたがって、２−（５’−アセトキシペンチル）シクロヘキサノン（Ｊ.Ｏrg.Ｃhem. ,１９６８，２０１３）（３.６５ｇ、１６.１３ミリモル）で処理し、標記化合物（２.５４ｇ、５３％）を油状物として得た。調製例８２−［（５−ヒドロキシペンチル）シクルヘキシリデン］アセトアルデヒド２−［（５−アセトキシペンチル）シクルヘキシリデン］酢酸エチル（１.５ｇ、５.０６ミリモル）を、調製例６の操作に従って、ＤＩＢＡＨのヘキサン中１Ｍ溶液（１５ｍｌ、１５ミリモル）で処理し、２−［（５’−ヒドロキシペンチル）シクルヘキシリデン］メタノール（１ｇ、４.７ミリモル）を得、それを続いて活性ＭnＯ₂（３ｇ、３４.５ミリモル）で酸化して標記化合物（０.９ｇ、８５％）を得た。実施例３０（２Ｚ）−４−［２−（５−ヒドロキシペンチル）シクロヘキシリデン］−２− メトキシ−２−ブテン酸メチル窒素下、２−［（５−ヒドロキシペンチル）シクルヘキシリデン］アセトアルデヒド（０.４３ｇ、２ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を、Ｗittig 型反応の操作に従って、２−メトキシ−２−（トリフェニルホスホニウム）酢酸メチルブロミド（Ｃhem.Ｂer.，９７，１９６４，１７１３）（０.８９ｇ、２ミリモル）およびＤＢＵ（０.３ｍｌ、２ミリモル）で処理した。反応混合物を５０℃で２日間撹拌し、冷却し、Ｅt₂Ｏ（１０ｍｌ）で希釈して濾過した。濾液を１０％水性ＨＣl（５ｍｌ）、ＮaＨＣＯ₃（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc ６５：３５）に付して精製し、標記化合物（０.１５ｇ、２５.３％）を油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.０４（ｄ,１Ｈ）；６.１９（ｄ,１Ｈ）；３.７９（ｓ,３Ｈ）；３.７０（ｓ,３Ｈ）；３.６８−３.５８（ｍ,２Ｈ）；２.３９− ２.１０（ｍ,３Ｈ）；１.８０−１.１５（ｍ,１４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２９６（Ｍ⁺）；２６４；２３７。実施例３１（２Ｅ）−４−［２−（５−ヒドロキシペンチル）シクロヘキシリデン］−２− メトキシ−２−ブテン酸メチル２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（０.５ｇ、２.３６ミリモル）およびＮ aＨ（０.１９ｇ、４.７ミリモル；６０％油状分散液を用いた）を、実施例２８の操作に従って、２−［（５−ヒドロキシペンチル）シクロヘキシリデン］アセトアルデヒド（０.１７ｇ、０.８ミリモル）で処理し、標記化合物（０.１ｇ、４２.５％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：６.７９（ｄ,１Ｈ）；６.２４（ｄ,１Ｈ）；３.８３（ｓ,３Ｈ）；３.６８（ｓ,３Ｈ）；３.６９−３.５９（ｍ,２Ｈ）；２.３９− ２.００（ｍ,３Ｈ）；１.８５−１.２０（ｍ,１４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２９６（Ｍ⁺）；２６４；２３７。調製例９（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）酢酸エチルホスホノ酢酸トリメチル（１７.７ｍｌ、８９.２ミリモル）およびＮaＨ（３. ５７ｇ、８９.２ミリモル：６０％油状分散液を用いた）を、調製例５の操作に従って、１−テトラロン（１１.８ｍｌ、８９ミリモル）で処理し、標記化合物を油状物として得た。調製例１０１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチリデンアセトアルデヒド（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）酢酸エチル（３ｇ、１３. ８７ミリモル）を、調製例４に記載の操作に従って、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＬiＡlＨ₄（０.６ｇ、１５.８ミリモル）で処理した。対応するアルコール（２.３ｇ、１３.２ミリモル）の酸化を、室温で２日間、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＰＣＣ（４.３ｇ、１９.８ミリモル）を用いて実施した。Ｅt₂Ｏ（２０ｍｌ）で希釈した後、混合物をＦlorisilで濾過し、その中間体をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc ８：２）で精製し、標記化合物（１.１３ｇ、４７.３％）を得た。実施例３２（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）−２−ブテン酸メチルおよび（２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−（１, ２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）−２−ブテン酸メチル２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（１.６ｇ、７.５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、窒素下、実施例２８に記載の操作に従って、６０％Ｎ aＨ油状分散液（０.３ｇ、７.４１ミリモル）および１,２,３,４−テトラヒドロ −１−ナフチリデンアセトアルデヒド（１ｇ、５.８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を滴下した。一般的な後処理を行い、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡc ９：１）に付して精製した後、標記化合物の（２Ｚ,４Ｅ）異性体（０.４２ｇ、２８％）を白色粉末；融点７３−７５℃として、および標記化合物の（２Ｅ,４Ｅ）異性体（０.２７ｇ、１８％）を油状物として得た。（２Ｚ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）−２−ブテン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.７９−７.７３（ｍ,１Ｈ）；７.２４−７.１１（ｍ,４Ｈ）；７.０６（ｄｔ,１Ｈ）；３.８５（ｓ,３Ｈ）；３.８０（ｓ,３Ｈ）；２.８３（ｔ,２Ｈ）；２.７５（ｄｔ,２Ｈ）；１.９４−１.８６（ｍ,２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２５８（Ｍ⁺）；２２６；１９９。（２Ｅ,４Ｅ）−２−メトキシ−４−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）−２−ブテン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.７８−７.７２（ｍ,２Ｈ）；７.２２−７.０９（ｍ,３Ｈ）；６.３２（ｄ,１Ｈ）；３.９０（ｓ,３Ｈ）；３.７９（ｓ,３Ｈ）；２.８１（ｔ,２Ｈ）；２.６９（ｄｔ,２Ｈ）；１.９４−１.８６（ｍ,２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２５８（Ｍ⁺）；２２６；１９９。Ｒ_Aが基（ｃ）であって、Ｒ_Bが基（ｄ）である化合物調製例１１（１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）酢酸エチル窒素下、水素化ナトリウム（０.９６ｇ、２４ミリモル；ペンタンで予め洗浄した６０％油状分散液を使用した）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（５.７６ｍｌ、２８.８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を滴下し、反応物を室温で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かしたジベンゾスベロン（５ｇ、２４ミリモル）を添加した後、反応物を、窒素下、還流温度で６日間撹拌した。冷却後、反応物を水でクエンチし、Ｅt₂Ｏ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ｉ-Ｐr₂Ｏ７５：２５）に付して精製し、標記化合物（３.２g、４８％）を油状物として得た。調製例１２（１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）アセトアルデヒド窒素下、−７８℃に冷却した（１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）アセテート（１ｇ、３.６ミリモル）のＣＨ₂ Ｃl₂（１５ｍｌ）中溶液に、ＤＩＢＡＨのヘキサン中１Ｍ溶液（３.６ｍｌ）を滴下し、ついで反応混合物を室温に加温した。さらにヘキサン中１ＭＤＩＢＡＨ（７ｍｌ）を添加した後、反応物を室温で３時間撹拌し、ＮＨ₄Ｃlの飽和溶液でクエンチし、ＣＨ₂Ｃl₂（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合した有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾固し、（１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）メタノール（０.８４ｇ）を無色油として得た。この化合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、活性二酸化マンガン（０.６２ｇ、１３.８ミリモル）を用いて室温で処理した。３日後、さらなる二酸化マンガン（１.２ｇ、７.１ミリモル）を添加し、反応物を再び室温で２日間撹拌した。ついで、混合物を真空下でセライトパッドを介して濾過し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾固して標記化合物（０.７７ｇ、９１.３％）を得た。実施例３３（Ｚ）−４−（１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン −５−イリデン）−２−メトキシ−２−ブテン酸メチル窒素下、水素化ナトリウム（０.２ｇ、５ミリモル；ペンタンで予備洗浄した６０％油状分散液を用いた）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中懸濁液に、２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（０.９ｇ、４.２４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を滴下し、反応混合物を４０℃で４０分間撹拌した。室温に冷却した後、（１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）アセトアルデヒド（０.７７ｇ、３.２８ミリモル）を加え、撹拌を室温で１２時間、５０℃で２日間続けた。ついで、該混合物を水でクエンチし、Ｅt₂Ｏ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、ＮaＨＣＯ₃の飽和溶液で洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／ｉ-Ｐr₂Ｏ７５：２５）に付し、標記化合物（１８ｍｇ、１.７％）を得た；融点１０７−１０９℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４２−７.３６（ｍ,１Ｈ）；７.２９−７.０５（ｍ,７Ｈ）；６.９２（ｄ,１Ｈ）；６.８０（ｄ,１Ｈ）；３.８０（ｓ,３Ｈ）；３.７５（ｓ,３Ｈ）；３.５０−２.７０（ｂｒｍ,４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：３２０（Ｍ⁺）；２８８；２６１。実施例３４（２Ｚ）−５,５−ジフェニル−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチルおよび（２Ｅ）−５,５−ジフェニル−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル β−フェニルシンナムアルデヒド（１ｇ、４.８ミリモル）を、実施例３３に記載の操作に従って、２−メトキシホスホノ酢酸トリメチル（１.３ｇ、６.１ミリモル）および６０％ＮaＨ油状分散液（０.３ｇ、７.５ミリモル）と反応させ、クロマトグラフィーに付して分離した後、Ｚ異性体（８０ｍｇ、６％）；融点９３−９４℃およびＥ異性体（０.１４ｇ、１０％）を無色油として得た。（２Ｚ）−５,５−ジフェニル−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４５−７.２１（ｍ,１０Ｈ）；７.１１（ｄ,１Ｈ）；６.８１（ｄ,１Ｈ）；３.８０（ｓ,３Ｈ）；３.７３（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２９４（Ｍ⁺）；２６２。（２Ｅ）−５,５−ジフェニル−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.７６（ｄ,１Ｈ）；７.４４−７.２１（ｄ,１０Ｈ）；６.０３（ｄ,１Ｈ）；３.８９（ｓ,３Ｈ）；３.５０（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２９４（Ｍ⁺）；２６２。実施例３５（２Ｚ）−５,５−ジフェニル−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル β−フェニルシンナムアルデヒド（２ｇ、９.６ミリモル）、２−メトキシ− ２−（トリフェニルホスホニウム）酢酸メチルブロミド（Ｃhem.Ｂer.，９７，１９６４，１７１３）（８.９ｇ、１８.３ミリモル）およびＤＢＵ（２.９ｍｌ、１９.２ミリモル）の無水ＴＨＦ中溶液を、窒素下、５０℃で１５時間撹拌した。冷却後、Ｅt₂Ｏを加え、沈殿物を濾去した。濾液を１０％ＨＣl（１０ｍｌ）、ＮaＨＣＯ₃の飽和溶液およびブラインで連続的に洗浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ｉ -Ｐr₂Ｏ７５：２５）で精製し、イソプロピルエーテルでトリチュレートした後、標記化合物（１.８ｇ、６３.８％）を得た；融点９３−９４℃。（２Ｚ）−５,５−ジフェニル−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：７.４５−７.２１（ｍ,１０Ｈ）；７.１１（ｄ,１Ｈ）；６.８１（ｄ,１Ｈ）；３.８０（ｓ,３Ｈ）；３.７３（ｓ,３Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ，２００ｍＡ）：２９４（Ｍ⁺）；２６２。その他の実施例（ａ）本明細書に開示の方法に従って、以下の化合物を製造する：生物学的分析背景骨に付着した後、起電性Ｈ⁺−アデノシントリホスファターゼ（ＡＴＰase）は、破骨細胞−骨中間面に対して極性を与えるということが知られている。ポンプは大量のプロトンを吸収微細環境に輸送し、骨無機質を移動させ、コラゲナーゼが必要とする酸性pＨを作り、骨質を分解する。破骨細胞プロトンポンプの空胞の性質は、当初、Ｂlair［Ｈ.Ｃ.Ｂlairら、Ｓcience，245，855（1989）］によって考えられ、Ｂekker［Ｐ.Ｊ.Ｂekkerら、Ｊ.Ｃell.Ｂiol.，111，1305（1990）］によって確認された。証拠は、鳥類の破骨細胞（カルシウム欠乏の産卵雌鳥の骨髄の骨から得られた）由来の波状膜フラグメントの調製に基づいた。得られた膜小胞は、ＡＴＰに応えて酸性になり、それは、酸性コンパートメント中に蓄積する弱塩基であるアクリジンオレンジの蛍光クエンチを測定することによって、容易に調べられる。その生化学的パターンは、プロトン輸送は、Ｎ−エチルマレイミド（ＮＥＭ）、スルファドリル試薬によって、および空胞Ｈ⁺−ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤であるバフィロマイシンＡ₁によって阻害され［Ｊ.Ｅ.Ｂowmanら，Ｐroc.Ｎatl. Ａcad.Ｓci．USA，85，7972（1988）］、一方、Ｎa⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰaseの阻害剤であるウアバイン、ｐ−ＡＴＰaseの阻害剤であるオルトバナジウム酸ナトリウムによって、あるいはオメプラゾールまたはＳＣＨ２８０８０、どちらも胃のＨ⁺ ／Ｋ⁺−ＡＴＰaseの阻害剤によって阻害されなかったので［Ｊ.Ｐ.Ｍattsonら、Ａcta Ｐhysiol.Ｓcand.，146，253（1992）］、破骨細胞プロトンポンプが空胞様ＡＴＰaseに属することを示した。バフィロマイシンＡ₁のような空胞ＡＴＰａｓｅの特異的阻害剤は、破骨細胞培養における骨吸収を阻害できる［K．Sundquist et al.，Biochem．Biophys．R es．Commun．168，309-313(1990)］。膜小胞におけるｖ−ＡＴＰaseプロトン輸送の阻害カルシウム欠乏産卵雌鳥からの粗骨ミクロソームの調製小胞は、少なくとも１５日間カルシウム欠乏にした産卵している雌鳥の脛骨および大腿骨から得られた骨髄の骨から調製した。簡単には、骨フラグメントは、２４個にメスで削られ、分離培地（０.２Ｍシュークロース、５０ｍＭＫＣl、１０ｍＭＨｅｐｅｓ、１ｍＭＥＧＴＡ、２ｍＭジチオトレイトール、pＨ７.４）４０ｍｌ中に懸濁させ、１００μｍ孔サイズのナイロンメッシュで濾過した。全手順は、４℃にて行われた。４０ｍｌの分離培地中において陶器（２０ストローク）中でホモジナイズした後、第１の遠心分離（６,５００ｘｇ_maxｘ２０分）を行い、ミトコンドリアおよびリソソームを除去した。その上清を、１００,０００ｘｇ_maxで１時間遠心分離し、ペレットを、１ｍｌの分離培地中に回収し、２００μｌずつに分け、すぐに液体窒素中で冷凍し、−８０℃で保存した。その蛋白質含量は、バイオラッド比色キットを用いて、Ｂradford［Ｍ.Ｂradford,Ａ nal.Ｂiochem.，72，248（1976）］に従って測定された。プロトン輸送測定には、５−１０μｌの膜を使用した。破骨細胞膜の調製１ｍｌの先に調製された粗ミクロソーム小胞を分離培地中１５％、３０％および４５％（ｖ／ｖ）シュークロース溶液３.５ｍｌから成るシュークロース段階濃度勾配の最上部にアプライし（チューブあたり約０.２ｍｌ）、２８０,０００ｇ_maxで２時間遠心分離した（ＳＷ４１Ｔｉローター）。遠心分離後、３０−４５％シュークロース中間面を回収し、分離培地で約２０倍に希釈し、ペレットは、１００,０００ｇ_maxで１時間遠心分離した（ＳＷ２８ローター）。そのペレットを、次に、１ｍｌの分離培地に再び懸濁し、アリコートして、液体窒素中で冷凍し、使用時まで−８０℃で貯蔵した。膜小胞中のプロトン輸送は、半定量的に、０.２Ｍシュークロース、５０ｍＭＫＣl、１０ｍＭＨｅｐｅｓ（pＨ７.４）、１ｍＭＡＴＰ．Ｎa₂、１ｍＭＣＤＴＡ、５μＭバリノマイシンおよび４μＭアクリジンオレンジからなる緩衝液１ｍｌ中の５−２０μｌの膜小胞の添加後のアクリジンオレンジの蛍光クエンチの開始スロープ（励起光４９０ｎｍ；発光５３０ｎｍ）を測定することによって評価した。その反応を、５ｍＭＭgＳＯ₄を加えることによって開始させた。結果を、２つの対照の平均のパーセントとして表した。バリノマイシン−感受性ＡＴＰase活性の阻害を、精製された膜小胞において、９６穴プレート中で、バフィロマイシンＡ₁存在下または非存在下のいずれかで、３７℃にて３０分間のインキュベートの間の無機ホスフェート（Ｐｉ）の放出量を測定することによって評価した。その反応培地は、１ｍＭＡＴＰ、１０ｍＭＨＥＰＥＳ−トリス（pＨ８）、５０ｍＭＫＣｌ、５μＭバリノマイシン、５ μＭナイジェリシン１ｍＭＣＤＴＡ−トリス、１００μＭモリブデンアンモニウム、０.２Ｍシュークロースおよび膜（２０μｇタンパク質／ｍｌ）を含有した。その反応を、Ｃhan［Ａnal.Ｂiochem．157，375（1986）］に従って、ＭgＳＯ₄（８−ａｒｍピペット）によって開始し、３０分後、４倍量の、マラカイトグリーン試薬（９６−ａｒｍピペット）を添加することによって停止した。６５０ｎｍの吸光度を、２分後、マイクロプレート装置を用いて測定した。結果を、 μモル（Ｐｉ）×ｍｇタンパク質^-1×時間^-1として表し、実験結果を、各々、３つの平均±標準偏差で示す。骨吸収の阻害in vitro 測定１）骨吸収は、文献［Ｔ.Ｊ.Ｃhambersら、Ｅndocrinology，1985，116，234］において以前に記載されたように、評価することができる。簡単には、破骨細胞を、機械的に、新生児のラットの長骨からＨｅｐｅｓ緩衝液培地１９９（Ｆlow, ＵＫ）中へ解離させた。その懸濁液を、ピペットでかきまわし、より大きなフラグメントを３０秒間沈殿させた。その細胞を、骨のスライス（各々、１２ｍｍ² ）を含有する多穴皿の２つの穴に加えた。３７℃にて１５分後、その骨スライスを除去して、培地１９９中で洗浄し、９６穴プレートの個々の穴においた。これらを、薬剤の存在下または非存在下における、Ｈanks緩衝液ＭＥＭ中１０％子牛胎児血清から成る培養培地の全容量２ｍｌ中で２４時間インキュベートした。破骨細胞および骨吸収の数は、共焦レーザースキャン顕微鏡（ＣＬＳＭ）によって定量化し：骨スライスを、０.２Ｍカコジル酸塩緩衝液中２％グルタルアルデヒドで固定し、各々の骨スライス上の破骨細胞を、酒石酸塩抵抗性酸ホスファターゼに対して染色した。大きな、多核性の、赤色−染色細胞を数えた後、その骨スライスを１０％次亜塩素酸ナトリウム中に６０分間浸して、細胞を除去し、蒸留水で洗浄し、金でスパッターコーティングした。次いで、各々の骨スライスの全表面は、次にＣＬＳＭで調べられた。破骨細胞の孔の数およびサイズ、吸収された骨の平面領域および容量を記録した。結果は、破骨細胞あたりの平均孔数、破骨細胞あたりの平均領域または破骨細胞あたりの平均容量として表された。２）前もって標識された胎児ラットの長骨からのＰＴＨ−刺激⁴⁵Ｃa²⁺放出の阻害その測定は、Ｒaisz（Ｊ.Ｃlin.Ｉnvest．44：103-116，1965）による記載に基づく。時間を一致させたＳprague−Ｄawleyラットを、妊娠１８日目に２００ｍＣiの⁴⁵ＣaＣl₂を皮下注射した。次の日に、その胎児を無菌的に取り出し、その橈骨および尺骨を、近接した柔組織および軟骨の末端のないように切開し、次いで３７℃にて２４時間、１ｍｇ／ｍｌＢＳＡを含有するＢＧＪ培地中で培養した。ついでその骨をＰＴＨ（１２ｎＭ）と共にまたはなしで、試験化合物（０ .１−５０μＭ）を含有する新しい培地に移し、さらに４８時間培養した。その培地を収集し、骨を抽出し、シンチレーションカウンティングによって平均％カルシウム放出を測定した。結果を、ＰＴＨのみでインキュベートした培養体から放出されたカルシウムの量と比較した％阻害として表わす。in vivo 測定レチノイド−誘導カルシウム過剰症の防止使用した方法は、Ｔrechselら（Ｊ.Ｃlin.Ｉnvest．80:1679-1686，1987）によって記載されたものであった。簡単に言えば、体重１６０−２００ｇの雄のＳ prague-Ｄawleyラット（一群１０匹）を甲状腺上皮小体摘出し、レチノイドＲo １３−６２９８（３０μｇ／日）で３日間、皮下的に処理し、血清中カルシウムが４−５ｍｇ／１００ｍｌまで有意に増加することが判明した。この効果を阻害するために、ラットを試験化合物で静脈内または経口的に０．１−１００ｍｇ／ｋｇにて、あるいはビヒクルで、同時に処理し、血液中カルシウムを、前記されたように、処理前および最終投与後１日目に測定した。結果を、ビヒクル −処理された動物に関する％阻害として表す。卵巣切開および固定によって引き起こされた破骨細胞における骨損失の防止一群１０匹のＳprague−Ｄawleyラット（２００ｇ）の７つ群に、卵巣切開に加えて、右後方肢における座骨神経の神経切断を行い、一方、１の群には、Ｈay ashiら（Ｂone 10:25-28，1989）によって記載された方法に従って、偽手術を行った。安定状態が、手術後６−１２週で失った骨梁の量において到達されることが実証された。６週間の間、手術された動物に、試験化合物（０.１−１００ｍｇ／ｋｇ経口投与、下記のように）またはビヒクルを与えた。この処理期間の最後に、その動物を殺し、後方肢の脛骨および大腿骨を摘出した。脛骨の含水重量および乾燥重量を測定し、密度（水の排除量）および灰含量（全重量、カルシウムおよびリン含量）もまた、測定した。大腿骨を、１０％ホルマリン中に固定し、５％ギ酸中で脱塩し、頭頂の中部骨幹および遠位の骨幹端縦長のセクションを切断し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。組織形態計測の評価を、半 −自動化画像分析器（Ｉmmagini＆Ｃomputer，Ｍilan，Ｉtaly）を用いて行った。遠位の骨幹端おいて、第２海綿（それは、骨端成長板から骨梁１ｍｍないし中骨幹に向けて約４ｍｍ、全領域５ｍｍ²である）における％骨梁領域および梁の数（Ｐarfittら、Ｊ.Ｂone Ｍin.Ｒes．2：595（1987）に従う）を、全ての動物において測定した。中部骨幹において、骨髄の、皮質の（ＣＡ）および全部の（ＴＡ）横断面積を測定し、皮質インデックス（ＣＩ）を式ＣＩ＝ＣＡ／ＴＡから決定した。卵巣切開された成熟ラットにおける骨損失の防止利用した方法論は、Ｗronskyら［Ｊ.Ｂone Ｍin.Ｒes.，6，387（1991）］による記載に基づく。手術後に起こる骨の損失、一般に海綿状骨を、長管骨の骨無機質密度（ＢＭＤ）の２重放出Ｘ線吸光（ＤＥＸＡ）測定によって、および骨コラーゲン崩壊の生産物、例えば、架橋するピリジノリン（ＰＹＤ）、デオキシピリジノリン（ＤＰＤ）およびリジングリコシド残基、すなわちガラクトシルヒドロキシリジン（ＧＨＹＬ）およびグルコシル−ガラクトシル−ヒドロキシリジン（ＧＧＨＹＬ）の尿レベルのＨＰＬＣ測定によって、モニターする。一群７−１０匹の雌Ｓprague−Ｄawleyラット（約９０日齢および体重２００ −２５０ｇ）の群を用いる。ラットを、ペントバルビタールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ静脈注射）によって麻酔し、腹壁切開を行い、卵巣を左右対称に除去する。創傷を充分に消毒し、縫合する。１の群を、偽の手術に付す。４週間の実験期間の間、手術された動物は、適当な媒体中の試験化合物（０．１−１００ｍｇ／ｋｇ経口投与、下記のように）またはビヒクルだけを受ける。２４時間尿試料を、手術前および手術後２、４、８、１１、１５、１８、２２および２５日に、ＰＹＤ、ＤＰＤ、ＧＨＹＬおよびＧＧＨＹＬ測定のために採取する。尿アリコートを冷凍し、ＨＰＬＣ分析まで−２０℃で保存する。実験の前および実験期間の終わりに、左遠位大腿骨および近位脛骨の骨幹端の無機質密度を、軽く麻酔をした動物を用いて、in vivoで測定した。結果をビヒクルで処理した動物に対する予防％として表す。他の治療有用性：本明細書中に記載される他の有用性に対する本発明の化合物の活性は、本明細書中の以下の方法に従うことによって測定することができる：１．抗腫瘍活性が、公開された国際出願、公開番号９３／１８６５２において開示された方法；特にＭ.Ｒ.Ｂoydら、Ｓatus of the ＮＣＩ preclinical anti tumor drug discovery screen;principles and practices of Ｏncology，３，第１０刷，１９８９年１０月，Ｌippincottのスクリーンを利用し、実験的詳細および関係書目に従って測定できる。２．抗ウイルス活性が、Ｈ.Ｏchiaiら、Ａntiviral Ｒesearch，２７，４２５ −４３０（１９９５）によるか、またはＣ.Ｓerraら，Ｐharmacol.Ｒes.，２９，３５９（１９９４）によって報告されたin vitro測定を用いて評価できる。抗 − １−１６４９（１９９５）において報告されたように評価できる。３．抗潰瘍活性が、文献において報告された方法を用いて、例えば、Ｃ.Ｊ.Ｐ feiffer，Ｐeptic Ｕlcer，Ｃ.Ｊ.Ｐfeiffer Ｅd.，Ｍunksgaard Ｐubl.，Ｃope naghen，１９７１によって記載されるように、in vivoで評価できる。ヘリコバクターピロリによって引き起こされる空胞形成の阻害に対するin vitroでの測定は、例えば、Ｅ.Ｐapiniら，ＦＥＭＳＭicrobiol.Ｌett.,１１３，１５５−１６０（１９９３）に記載されている。４．アルツハイマー病の治療における有効性を、Ｊ.Ｋnopsら，Ｊ.Ｂiol.Ｃhe m.，２７０，２４１９−２４２２（１９９５）による文献において記載されたようなアミロイド−β生成の阻害などのin vitroでのモデルを用いるか；または、Ｄ.Ｇamesら，Ｎature，３７３，５２３−５２７（１９９５）によって報告されたヒトＡＰＰを過剰発現する形質転換マウスのようなin vivoでのモデルによって測定することができる。５．免疫抑制活性が、文献において、例えば、Ｍ.Ｋ.Ｈuら，Ｊ.Ｍed.Ｃhem., ３８，４１６４−４１７００（１９９５）によって報告されたように、評価することができる。６．抗脂肪血症活性が、文献において、例えば、Ｅ.Ａ.Ｌ.Ｂiessenら，Ｊ.Ｍ ed.Ｃhem.，３８，１８４６−１８５２（１９９５）によって報告されたように評価することができる。抗アテローム性動脈硬化活性は、文献において、例えば、Ｒ.Ｊ.Ｌeeら，Ｊ.Ｐharm.Ｅxp.Ｔher.，１８４，１０５−１１２（１９７３）によって報告されたアテローム性動脈硬化症のウサギモデルのような、アテローム性動脈硬化症の動物モデルを用いることによって評価することができる。７．血管安定活性が、文献において報告された方法を用いて、例えばＴ.Ｉshi iら，Ｊ.Ａntibiot.，４８，１２（１９９５）によって記載されたように、評価することができる。本明細書で用いる略語の一覧セライトジカライトの登録商標ＤＢＵ１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンＤＣＣＮ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドＤＩＢＡＨ水素化アルミニウムジイソブチルＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミンＤＭＦジメチルホルムアミドＥＩ電子衝撃ＡcＯＥt 酢酸エチルＭＳマススペクトルＴＨＦテトラヒドロフランＣＩ化学イオン化ＦＡＢＰＯＳ高速原子衝撃／陽イオン検出ＴＳＰ熱噴射

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/55 ＡＢＧＡ６１Ｋ 31/55 ＡＢＧＡＢＸＡＢＸＡＣＪＡＣＪＡＤＹＡＤＹＣ０７Ｃ 51/09 Ｃ０７Ｃ 51/09 67/343 67/343 69/73 69/73 69/734 69/734 Ｚ 201/12 201/12 205/56 205/56 235/38 235/38 Ｃ０７Ｄ 223/20 Ｃ０７Ｄ 223/20 313/12 313/12 (31)優先権主張番号ＭＩ９５Ａ００００３３ (32)優先日 1995年１月10日 (33)優先権主張国イタリア（ＩＴ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者ガリアルディ，ステファニアイタリア、ミラノ20021バランツァーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者リッカボニ，マリア・テレサイタリア、ミラノ20021バランツァーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者パリーニ，カルロイタリア、ミラノ20021バランツァーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者ピンツァ，マリオイタリア、ミラノ20021バランツァーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者コンソランディ・エマヌエライタリア、ミラノ20021バランツァーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ【要約の続き】複素環式基を表す）；そのような化合物の製法、そのような化合物を含有してなる医薬組成物およびそのような化合物の医薬における使用。

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁はアルキル基または置換もしくは非置換フェニル基であり；Ｒ₂およびＲ₃は、各々、独立して水素またはアルキルを表し；およびＲ_AはＴ₁（ここに、Ｔ₁は水素またはアルキルである）を表し；およびＲ_Bは式（ａ）：（式中、Ｔ₂およびＴ₃は、各々、独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、クロロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、またはＴ₂とＴ₃は一緒になってその各炭素原子が３個までのアルキル基で置換されていてもよいＣ_3-5アルキレン鎖を表す）で示される基を表すか；またはＲ_AはＲ_Bと一緒になって、式（ｂ）：（式中、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈およびＲ₉は、各々、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルであるか、またはＲ₄およびＲ₅はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、またはＲ₈およびＲ₉はそれらが結合する炭素原子と一緒になって置換されていてもよいフェニレン環を形成し；Ｒ₆およびＲ₇は、各々、独立して水素、アルキル、アリール、アルコキシであるか、またはＲ₆とＲ₇はそれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和複素環式環を形成する）で示される基を表すか；またはＲ_Aは式（ｃ）：で示され、Ｒ_Bは式（ｄ）：で示される基（式中、Ｔ₄、Ｔ₅、Ｔ₆およびＴ₇は、各々、独立して水素、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、クロロ、アルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルバモイルまたはアルキルカルバモイルであり、Ｘ₁およびＹは、各々、独立して水素であるか、またはＸ₁はＹと一緒になってＣ_3-5アルキレン鎖、式：−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ₂−ＮＨ−または−ＣＨ₂−Ｏ −で示される基を表す）を表し；Ｘはヒドロキシ、アルコキシまたは式：ＮＲ_sＲ_tで示される基（ここに、Ｒ_s およびＲ_tは、各々、独立して水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示すか、またはＲ_s とＲ_tはそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環式基を表す］で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。２．Ｒ₁がＣ_1-4アルキル基、例えばメチルである請求項１記載の化合物。３．Ｒ₂およびＲ₃が、各々、独立して水素である請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈またはＲ₉が置換アルキル基である請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。５．Ｔ₂が水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルカルボニルオキシである請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。６．Ｔ₂およびＴ₃が一緒になってＣ_3-5アルキレン鎖を形成する請求項１ないし３および請求項４のいずれか１つに記載の化合物。７．Ｔ₄、Ｔ₅、Ｔ₆およびＴ₇が、各々、独立して水素である請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。８．Ｘがアルコキシ、特にメトキシである請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物。９．式（Ｉ）の化合物またはその塩またはその溶媒和物の製法であって、（ａ）式（II）：［式中、Ｒ_A、Ｒ_B、Ｒ₂およびＲ₃は、式（Ｉ）に関する記載と同じである］で示される化合物を、式：−ＣＯ−Ｒ₂で示される基を、式（ｅ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＸは、式（Ｉ）に関する記載と同じである］で示される基に変換しうる試薬と反応させ、その後、要すれば、１またはそれ以上の以下の反応：（ｉ）式（Ｉ）の一の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換：（ii）いずれかの保護基の除去；（iii）そのように形成された化合物の塩または溶媒和物の調製を行うことを特徴とする方法。１０．骨粗鬆症および関連するオステオペニア疾患の治療および／または予防において、および／または腫瘍の治療において、自己免疫疾患および移植における免疫抑制剤、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療および／または予防のための抗脂肪血症剤として、ならびにＡＩＤＳおよびアルツハイマー病および血管形成疾患の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物。