JPH10508306A - 簡単な組成及び高い生物有効性を有する経口投与のためのシクロスポリンの新規処方物及びその製造法 - Google Patents

簡単な組成及び高い生物有効性を有する経口投与のためのシクロスポリンの新規処方物及びその製造法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、経口投与のための簡単な組成及び高い生物有効性を有するシクロスポリンの新規処方物に関するものであり、この処方物は、1つ又はそれ以上の非晶質シクロスポリン、有利にシクロスポリンA及び/又はシクロスポリンG0.5〜2重量部、C10〜C22の飽和ヒドロキシ脂肪酸の1つ又はそれ以上のポリエチレングリコールエステル、殊にソルトール(SOLUTOL)HS 15 6〜9重量部、及び1つ又はそれ以上の一価又は多価アルコール、有利にエタノール及びプロピレングリコール1〜3重量部を含有する。前記の薬剤形は、最初に非晶質シクロスポリンをエタノールに溶解し、撹拌しながらで粘稠な澄明溶液が生じるまでプロピレングリコール及びソルトール(SOLUTOL)HS 15を添加し、この澄明溶液を公知の方法で飲用可能な溶液として瓶詰めするか、あるいはカプセル中に詰めることによって製造される。

Description

【発明の詳細な説明】 簡単な組成及び高い生物有効性を有する経口投与の ためのシクロスポリンの新規処方物及びその製造法 本発明は、シクロスポリン、殊に経口投与のための液体処方物を有するシクロ スポリンAに関する。 シクロスポリンは、微生物が生産する中性の環状ペプチドである。シクロスポ リンの最も重要な代表例は、臓器の拒絶反応を抑制するための移植療法及び骨髄 移植に使用されるシクロスポリンAである。シクロスポリンA、その微生物学的 製造並びにその単離及び無色の非晶質粉末への精製については、ドイツ連邦共和 国特許第2455859号明細書に開示されており、自体公知である。 シクロスポリンAは、乾癬、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群等のような自己免 疫疾患の治療にもますます使用されてきている。 シクロスポリンについては、抗炎症性及び駆虫性の性質が記載されている。 シクロスポリンの疎水性の性質のために、活性成分の高い生物有効性を生じる 医薬品を製造することは困難である。特に公知の投薬形では薬物動態学的パラメ ーターにおいて相互及び内部の個別的な非常に広い変化を示す。同様の投薬量で 、血液中のシクロスポリン の濃度は、患者によって50%以上も変化する。吸収は患者間や同一患者でさえ 大きく変化する。しかしながら、免疫抑制療法は投薬に依存した面での効果と臓 器移植の拒絶反応との間の非常に狭い治療の窓口に依存する。 水を有する投薬形でのシクロスポリン混合物におけるシクロスポリンの特に低 い溶解性によって生物有効性は乏しくなる。 それゆえ、これらの製薬学的問題を解決するために非常に多く試みがなされて きている。 公知の商業的に入手可能な投薬形では、脂肪親和性溶剤及び親水性溶剤、並び に水性系中でシクロスポリンを溶解させかつ溶液のまま維持させる目的をもつ可 溶化洗浄剤という複雑な系が結果的に使用される。前記投薬形は少なくとも4成 分、すなわち活性成分、植物油、エタノール及び界面活性剤からなる。 米国特許第4,388,307号明細書には共溶剤とともに賦形薬として油及 びエタノールの使用が開示されている。この特許の記載によれば、商業的に入手 可能で飲用できるシクロスポリン溶液は、オリーブ油、エタノール及び、界面活 性剤としてのラブラフィル(Labrafil)を有する。しかしながら、この処方物は問 題を伴っている。油及び界面活性の賦形薬は、しばしば不快な臭い及び/又は味 を有している。加えて、不飽和脂肪酸を有する油は腐臭がする傾向にある。 次に、油の有する処方物においては相対的にエタノール含量を多くする必要が ある。しかしながら、前記のようにエタノール含量が多いと子供に製品を投与す る際に困難を伴いかつ結果として貯蔵の問題を生じる。 蒸発を防止する目的でカプセルに充填して使用する場合には、アルミニウム製 ブリスタパッケージ中に詰めることによって完成への労力を増大させることが必 要である。 英国特許第2222770号明細書に開示されたより新規の投薬形は、マイク ロエマルジョン製品によって解決する手段を有している。これらの系は活性成分 、脂肪親和性相、親水性相及び界面活性剤の4ないし6の構成成分から成る。こ の型の系は、相互的な反応の増大した危険並びに使用した一つの物質が患者によ って許容されていないという危険を伴う。 ドイツ連邦共和国特許第3924207号明細書には、静脈内投与のための安 定な注射用水溶液の製造法が開示されており、この場合には、 a)シクロスポリン1重量部と、 b)飽和ヒドロキシ脂肪酸とポリエチレングリコールとの1つ又はそれ以上のモ ノエステル8〜13重量部と、 c)1つ又はそれ以上の一価アルコール及び/又は多価アルコール1〜3重量部 とが混合される。 この特許の場合には、経口的に使用することができる製薬形は製造されていない し、研究されてもいない。水を用いて前記処方物の希釈を試みた場合には、シク ロスポリンが沈殿し、したがってこの沈殿物は生物有効性を著しく損なう。 商業的に入手可能な全ての投薬形は油性成分、脂肪親和性成分(コーン油、カ ーネル油、コーン油のモノ−、ジ−、トリグリセリド)及び一つ又はそれ以上の 洗浄剤及び一価又は多価アルコールを有する。 CY−A/X−II、特にCY−A/X−IIIのような斜方晶系の結晶形が 製薬形を製造するのに特に適当であることは、ドイツ連邦共和国特許出願公開第 3843054号明細書から明らかである。前記処方物は、安定な微粒状形のシ クロスポリンを含有し、及び/又はより良好な安定性、又はより有利な放出特性 を有することが述べられている。前記形は、局部的な皮膚への使用又は局部的な 眼への使用法にとって好ましい。超音波を使用することにより溶剤化合物不含の 斜方晶系の結晶形を製造するために記載された方法は、工業的規模での実施が困 難である。同様に非晶質形でのシクロスポリンは投薬形を製造するのにあまり適 当ではないことが示されている。 既に記載された問題は、意外なことに本発明によれば次のもの: a)活性成分としての1つ又はそれ以上の非晶質シク ロスポリン0.5〜2重量部、有利に1重量部 b)C10〜C22の飽和ヒドロキシ脂肪酸の1つ又はそれ以上のポリエチレングリ コールモノエステル、有利にソルトール(SOLUTOL) HS 15 6〜9重量 部、有利に7.5重量部 c)共溶剤としての1つ又はそれ以上の一価又は多価アルコール、有利にエタノ ール及びプロピレングリコール1〜3重量部、有利に2重量部 を含有する飲用可能な溶液又はカプセル剤の形で簡単な組成及び高い生物有効性 を有する経口投与のためのシクロスポリンの投薬形で前記の特定の量比を維持す る際、殊に水で希釈した場合に、シクロスポリンの溶解性を著しく増大させるこ とを見出したことによって解決された。 このことは、比較可能な投薬形により疎水性相と親水性相との間で付加的な可 溶化剤としてのみ脂肪酸のポリエチレングリコールエステルが使用されるので、 通常推測することができなかった。 それゆえこのような処方が商業的製品との生物当量を示すことは、全く意外な ことであった(上記参照)。 特に、脂肪親和性成分なしのかかる簡単な処方によりこのような高い生物有効 性を達成することができることは予測することができなかった。 さらに経口投与形態で非晶質シクロスポリンを正確に使用することにより、特 に5%を上回るシクロスポ リン含量を有する処方物の場合に特に良好な溶液特性が生じ、この処方物は、水 で希釈した場合にも安定な澄明溶液として維持される。 それゆえ本発明は、飲用可能な溶液又は梱包されたカプセル剤として次の成分 を次の量比で含有する経口投与形に関する: a)1つ又はそれ以上のシクロスポリン、特に非晶質形で使用されるシクロスポ リンA又はG0.5〜2重量部、有利に1重量部 b)分子で結合したC10〜C22の飽和ヒドロキシ脂肪酸成分との1つ又はそれ以 上のポリエチレングリコールモノエステル、殊にソルトール(SOLUTOL) HS 15 6〜9重量部、有利に7.5重量部 c)共溶剤としての1つ又はそれ以上の一価又は多価アルコール、有利にエタノ ール及びプロピレングリコール1〜3重量部、有利に2重量部。 本発明によれば、同様に製造法の場合には、量比を維持すること及びシクロス ポリンを最初に室温で連続撹拌しながら完全にエタノールに溶解させ、その後に 同様に室温で連続撹拌しながらプロピレングリコールとソルトール(SOLUTOL) HS 15を添加することに注意しなくてはならない。この方法で製造される 溶液は、活性成分を100mg/ml含有する。飲用可能な溶液又はカプセル剤 としての仕上げは、公知方法で、例えばカプセル中にはそれぞれ活性成分100 m g、50mg又は25mgを含有するカプセル剤の場合に行われる。 本発明による組成物の製造は、次の例で詳細に説明されている: 例1 非晶質シクロスポリンA100gをエタノール127mlに室温で撹拌しなが ら溶解させる。その後に室温でさらに撹拌しながらプロピレングリコール96m lを添加する。シクロスポリンAの澄明溶液を得た後、さらに撹拌しながらソル トール(SOLUTOL) HS 15を750g添加する。シクロスポリンA100 mg/mlを含有する粘稠な澄明溶液が生じる。 例2 例1の場合と同様に製造されたシクロスポリンA溶液を水と1:40の比で希 釈する。生じる溶液は数カ月にわたって澄明で安定なままである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),AU,BG,BR,BY,C A,CN,CZ,EE,FI,HU,JP,KR,KZ ,LT,LV,MX,NO,PL,RO,RU,SK, UA,US,UZ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 次のもの: a)活性成分としての1つ又はそれ以上の非晶質シクロスポリン0.5〜2 重量部、有利に1重量部 b)C10〜C22の飽和ヒドロキシ脂肪酸の1つ又はそれ以上のポリエチレン グリコールモノエステル、有利にソルトール(SOLUTOL) HS 15 6〜9 重量部、有利に7.5重量部 c)共溶剤としての1つ又はそれ以上の一価又は多価アルコール、有利にエ タノール及びプロピレングリコール1〜3重量部、有利に2重量部 を含有する飲用可能な溶液又はカプセル剤の形で簡単な組成及び高い生物有 効性を有する経口投与のためのシクロスポリンの新規処方物及びその製造。 2. シクロスポリンA又はシクロスポリンGが非晶質の形で活性成分としてが 使用されている、請求項1記載の投与形。 3. 飲用可能な溶液又はカプセル剤の形で簡単な組成及び高い生物有効性を有 する経口投与のための請求項1又は2に記載のシクロスポリンの新規処方物を製 造する方法において、最初に室温で撹拌しながら a)非晶質シクロスポリン、殊にシクロスポリンA100gをエタノール1 27mlに溶解させ、 b)同様に室温で撹拌しながら、プロピレングリコ ール96mlを添加し、その後に同様に室温で撹拌しながら c)ソルトール(SOLUTOL) HS 15 750gを添加し、シクロスポ リンAの粘稠な澄明溶液を生じさせ、自体公知の方法で飲用可能な溶液として瓶 詰めするか、あるいはカプセルに詰めることを特徴とする、請求項1又は2に記 載のシクロスポリンの新規処方物の製造法。
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