JPH10505841A

JPH10505841A - 喫煙を制御する組成物および方法

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Publication number: JPH10505841A
Application number: JP8510468A
Authority: JP
Inventors: グレンキング，マイケル
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Priority date: 1994-09-23
Filing date: 1995-09-21
Publication date: 1998-06-09
Anticipated expiration: 2015-09-21
Also published as: AUPM835394A0; EP0777473A1; CN1161647A; AU713613B2; EP0777473A4; CA2200755A1; MX9702163A; US20020028775A1; BR9509122A; US5883137A; US6749870B2; CN1117562C; US6288087B1; AU671577B3; AU3558795A; WO1996009042A1; JP3989538B2; NZ293203A

Abstract

(57)【要約】喫煙を制御する組成物及び喫煙を制御する方法が開示されている。発明の組成物は（ａ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、（ｂ）チトクロームＰ４５０誘導化合物、（ｃ）砂糖、（ｄ）リン酸源；随意に（ｅ）１またはそれ以上の薬理学的に許容しうる担体、若しくは賦形剤からなる。

Description

【発明の詳細な説明】喫煙を制御する組成物および方法本発明は喫煙を制御するのに有用な組成物および喫煙したい欲望を制御し或いは減らす方法に関する。喫煙は健康の危険因子として世界中で認められている。非喫煙者と比べて喫煙者はあらゆる年代において疾病率、死亡率が明らかに増加している。よく言われいる喘息に対する負の効果（J.Wakefield，(1988)Personality and Individual Differences，9(2):465-477）は別として、臨床的に喫煙者と接触すると、喫煙が息切れ、疲労あるいは健康を害すると言う説を裏付ける逸話のようなデータがある。喫煙が健康を害するというこれらの影響については広く公表されている。喫煙者の多くは喫煙が健康を害することを実際に自覚していることが報告されている（S.M.Glynn and S.Sussman，(1990)Hospital and Community Psychiartry 41(9):1027-1028）。この自覚にも拘わらず成人の３人に１人は喫煙を続けている（豪州厚生研究所（1992）豪州厚生研究所第３番の隔年報告書、ＡＧＰＳ、キャンベラ）。喫煙の制御及びそれと関連する禁断症状の治療について各種の提案がなされている。一つの提案としては抗喫煙治療として経皮的（チューインガム放出）ニコチンの使用がある。このアプローチはニコチン習慣性が喫煙の第一の化学的理由であるという理由に基づいている（例えば、豪州特許第６０７２１４号参照）。研究結果ではニコチンが喫煙の理由であるという仮定に疑問を投げかけている。習慣的喫煙者の行動的特徴を治療する付随的プログラムを用いるときでさえ、ニコチンを基礎にする調整法は、プラセボや心理療法単独の場合となんら変わらない（Buchkremer等,(1991)Pharmacopsychiatrt 24(3):96-1-2)。催眠術、針療法や他の自然療法なども喫煙の制御に用いられているが、これらもうまくいっていない。従って、これらに代わる喫煙を制御する治療が必要である。本発明の一つの特徴は喫煙を制御する組成物を提供することにあり、この組成物は以下の物からなる； (a)キサンチンオキシダーゼ阻害剤; (b)チトクロームP450誘導化合物; (c)糖; (d)リン酸源; 随意に、 (e)１またはそれ以上の薬理学的に許容される担体または賦形剤。本発明の他の特徴に従えば、そのような治療を必要とする対象に、以下の物からなる組成物を投与することからなる喫煙願望を制御する方法を提供することにある。 (a)キサンチンオキシダーゼ阻害剤; (b)チトクロームP450誘導化合物; (c)糖; (d)リン酸源; 随意に、 (e)１またはそれ以上の薬理学的に許容される担体若しくは賦形剤。本発明の他の特徴は喫煙を制御する剤の製造において以下の物からなる組成物を用いることに関する。 (a)キサンチンオキシダーゼ阻害剤; (b)チトクロームP450誘導化合物; (c)糖; (d)リン酸源; 随意に、 (e)１またはそれ以上の薬理学的に許容される担体若しくは賦形剤。本発明の更なる特徴は、該薬剤が以下の物からなる喫煙を制御する剤を提供する。 (a)キサンチンオキシダーゼ阻害剤; (b)チトクロームP450誘導化合物; (c)糖; (d)リン酸源; 随意に、 (e)１またはそれ以上の薬理学的に許容される担体若しくは賦形剤。本発明の組成物が驚くべきことに喫煙を制御することが判明した。喫煙を制御するとは喫煙願望または要求を抑制することを含む。喫煙を制御することは個人の喫煙するタバコの本数を実質的に減少させることになる。またタバコを止めることにもつながる。出願人は本発明組成物の作用機作について限定するつもりはない。本明細書に記す臨床結果は、本発明組成物は喫煙の願望または要求を抑制するすることを示している。上述したように、本発明組成物は以下の物からなる； (a)キサンチンオキシダーゼ阻害剤; (b)チトクロームP450誘導化合物; (c)糖; (d)リン酸源; 随意に、 (e)１またはそれ以上の薬理学的に許容される担体若しくは賦形剤。本明細書で用いる“キサンチンオキシダーゼ”なる語は、キサンチンデヒドロゲナーゼおよびキサンチンオキシドレダクターゼを含むと理解されるべきである。キサンチンオキシダーゼ阻害剤はこの分野ではよく知られている。この阻害剤は競争阻害（ここでは化合物の拮抗剤として作用する）を含む各種の作用機作でキサンチンオキシダーゼ活性を阻害する。例えば、活性部位またはその近傍でキサンチンオキシダーゼと結合し酵素活性を阻害したり、活性部位の外側でキサンチンオキシダーゼと結合してキサンチンオキシダーゼのコンフォーメーションを変化させたり、またはキサンチンオキシダーゼにより産生されるフリーラジカル化合物を不活性化させたり、或いは他の作用機作によってキサンチンオキシダーゼの活性を阻害する。キサンチンオキシダーゼの第一の群は、他ではビオフラボノイドとされるものも含むフラボノイド類である（例えば、Harborneら、(Eds)、The Fravonoids，A cademic Press，New York,1975; Harborne ら、The Fravonoids，Advances in R eseach Since 1986,1994; Princemail ら、(1987)‘いちょう抽出物がフォルボールミリスチン酸酢酸エステルにより刺激されたヒト白血球が産生する酸素種産生を阻害する’(Experientia,Feb 15 43(2),181-184; Frage ら、(1987)，‘in vitro および in situで肝化学発光で評価された抗酸化剤としてのフラボノイド ’Biochem.Pharmacol.，Mar 1 36(5):717-720; Schmeda-Hirschmannら(1987)‘ タチバナアデクの葉に関する予備的薬理学的研究: キサンチンオキシダーゼ活性 ’J.Ethnopharmacol.，Nov 21(2)183-186; Zeng L.H.and Wu T. W.,(1992),‘プルゾロガリンはトロルクスやアロプリノールより腎臓細胞のより強力な保護剤である’，Biochemistry and Cell Biology，70: 604-709; Siggins F．M.,(1888) ,‘ヒヨドリバナの葉の分析’,Am.J.of Pharm.,60:121-122; Manger C.c.,(1894 )‘オイバリン’Am.J．of Pharm.,66:120-124; Trimble H.,(1890)‘ヒヨドリバナ’Am．J．of Pharm.,Feb 62:73-80）。フラボノイド類はフラバンから誘導される植物の２次代謝物の大きな１群である。フラボノイド類の基本構造はフラバノン（フラバン−４−オン）であって、フラバノンからフラボノイド誘導体であるフラバノール（フラバン−３−オール）、フラボンおよびフラボノールが誘導される。アントシアニン類とカテコール類はフラバンから誘導され、本発明の目的のフラボノイドと見なされる(Concise Encyclopedia of Chemistry，de Gruyter，1994，参照、特に77,190，411-413 頁）。アントシアニンの例としては、シアニン、ペラゴニン、デルフィン、イデイン、マルビン、ペツニン、ケラシアニン、ミコシアニン、フラサリン、ペオニン、エニン、クリサンテミン等が挙げられる。これらの化合物は酸またはグリコシダーゼにより相当するアグリコン（アントシアニン類）に加水分解される。糖残基はアントシアニンの３−または５−位に結合する。カテコールタンニンはモノマー単位がフラバン−３−オール（カテコール類）またはフラバン−３，４−ジオールである一群のタンニンである。カテコールは５，７，３’，４’−テトラヒドロキシフラバン−３−オールである。上記の化合物は本発明の目的にあったフラボノイドとみなされる。最も広く存在するフラボノイド類はフラボン類である。フラボン類は、フラボン、イソフラボンまたはフラバノン骨格を有するフラボノイド黄色色素である。フラボンは天然に広く存在し、例えば花、木および根に、通常はタンニン酸の配糖体またはエステルとして存在し、“The Flavonoides,Advances in Reseach Si nce 1986，Harborne ら,1994”に開示されているような当業者に良く知られ以前から確立されている技術を用いて容易に抽出することができる。フラボンの例としては、アピゲニン、クリシン、オイパトリン、フィゼチン、ゲニスティン、ヘスペリチン、ケンフェロール、ルテオリン、モリン、ミリセチン、クェルセチンなどが含まれる。本発明の範囲のフラボノイド化合物やキサンチンオキシダーゼ阻害剤はヒヨドリバナ（他には蘭草根、牧草地の女王として知られている）、サワヒヨドリ（他にはアグリモニーとして知られている）、フジバカマ（関連する抽出物はパイラインとして知られている）、いちょう(Ginkgo Biloba)等の広い範囲の植物種から抽出することができる。化合物オイパリンやオイパトリンまたはこれらを含有する植物抽出物が好ましい。ヒヨドリバナからのオイパリン含有抽出物はブラックモア‘蘭草根抽出物’（ブラックモア有限会社、バルゴーラー、ニューサウスウェールズ、豪州）のように多くの流通業者から市販されており入手することができる。本発明で用いることができるフラボノイドまたはビオフラボノイドの更なる例としては、柑橘類のビオフラボノイド、ビタミンＰ、ビタミンＰ複合物、ルチン、オレンジの皮ビオフラボノイド、グレープフルーツ皮ビオフラボノイド、レモンビオフラボノイド、ライムビオフラボノイド、ナリゲニン、ナリンギン、ナリンゲニス、デルフィニジン、フロレンチ、シアニック、カテキン、モリン、フロリジン、フロレチン、３−ヒドロキシフラボン、３− デオキシフラボノール、イソラムネチン、トリシン、クリソエリオール、エリオジクチオン、テクトクリシン、シリビン、タキシホリン、ピノセンブリン、ガランギン、ロビニン、ジオスメチン、ケンフェリド、ラムネチンおよび３−Ｏ−メチルカテキン等が挙げられる。フラボノイド化合物はヒヨドリバナのような植物の植物抽出物（例えば、水および／またはアルコール抽出物）、または精製されたもの、または半精製されたものとして供給される。フラボノイド化合物の合成的に製造された類縁体も本発明の範囲に含まれる。本発明で用いられる他のキサンチンオキシダーゼ阻害剤としては、修飾タンニン、普通のお茶からの抽出物、オークの樹皮または果からの抽出物のような既知のまたは証明できるキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する植物抽出物も含まれる。他のキサンチンオキシダーゼ阻害剤としては、プリン類縁体（カフェイン、テオブロミン、テオフィリン、エトフィリン等）；キナゾリン（メタカロン塩酸塩を含む）；トリアジン（１，２，３−トリアジン、１，３，５−トリアジン、シアヌル酸、シアヌル酸クロライドなど）；例えばアロプリノールやオキシプリノールのようなピラザロ（３，４−ｄ）ピリミジン；例えばプルプロガリンのようなベンゾシクロヘプテノン等が挙げられる。キサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）阻害活性は、Biochem．Biophy.Acta.(1992)1 112(2):178-182，（参照することにより本明細書に援用される）に開示されているような標準的な生物学的アッセーで容易に分析できる。キサンチンオキシダーゼにより産生されるフリーラジカルと結合し結合しないで不活性化する化合物はキサンチンオキシダーゼ阻害剤と見なされる。そのような化合物にはブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、安息香酸ナトリウム、プテリン（FE BS Lett(1992)304(2-3)163-166）、フラボノイド化合物、スーパーオキシドジスムターゼ、デスフェリオキサミン、グルタチオン、ビリルビン、ユビキノンのような鉄除去化合物、アルブミンのような血漿抗酸化剤、アスコルビン酸のような水溶性抗酸化剤、トコフェロールのような脂溶性抗酸化剤、ハプトグロブリンのようなヘム除去抗酸化剤、アスパラギン酸の亜鉛、マグネシウム、クロム、銅、マンガン塩等が挙げられる。キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、例えばBritish Herbal Pharmacopeia，199 0 vol．1，British Herbal NMedicine Association，United Kingdom，およびTh e Flavonoids，Advances in Research Since 1986,Harborneら、1994等に開示されている当業者には標準的な技術により産生される植物／植物成分抽出物として提供される。チトクロームＰ４５０は多くの薬物や化学物質を代謝する肝混合機能オキシダーゼ系において重要な成分である。チトクロームＰ４５０は多くの薬物や化学物質を代謝する肝混合系オキシダーゼでの重要な成分である。ヒトでは、関連する酵素はＰ₃−４５０である。チトクロームＰ−４５０ＩＡ₂は肝臓型の酵素である（Kalow W.，及び Tang B.，（1 992）Lin．Pharmacol．Ther.，49: 44-48）。チトクロームＰ４５０誘導物質は良く知られており：多環芳香族炭化水素類；２、３、７、８ーテトラクロロジベンゾーｐ−ジオキシン；牛肉のような炭火焼き肉、フェノバルビタール、メチルフェノバルビタール、シクロバルビタールのようなバルビツール酸塩；タンゲレチン、ノビレチン、５、６ーベンゾフラボンのような天然及び合成フラボノイド、例えばアブラナ科の野菜やアルファルファから抽出することができるインドールー３ーカルビノール、インドールー３ーアセトニトリル等のインドール類；例えば煙を水の中を通して作れる煙成分または煙の精油 (Shahidi，N.T.，(1968)Ann．NY.Acad.Sci.,151-822-832;Okey A.B.(1990)Pharm col Ther.45:241-298; Kalow W.及び Tang B.,(1992)Clin.harmacol Ther.，49: 44-48; Anderson K.E．及び Kappas A.，(1992)Annv．Rev．Nutr.,11:141-167, ，特に142、152、153 及び155頁；Chung 等(1985)Carcinogenesis 6(40:539-543 ; Lajinsky 等、(1964)Science 145:353-55; Conney等(1976)Clin．Pharmacol.T her.20:633-642; Kappas 等、Clin．Pharmacol.Ther.23:445-450;及びPantuck、 (1976)Science 194:1055-1057)等が挙げられる。好ましいチトクロームＰ４５０誘導化合物として煙成分及び煙の精油がある。煙成分や煙の精油は広く市販されており、例えば料理や薬草治療等に使用されている。煙の精油は例えば木、肉、繊維、タバコの葉、紙等を燃やしたときの煙を水の中でバブリングさせ、その後水溶性の煙の精油を集めることにより調製することができる。市販されている煙の精油の一例としてはゲミニヒッコリー液タバコ(Food Services International P.O.Box 2068、パターソン、ニュージャージー．０７５０９、米国）がある。糖成分はヒトで尿酸産生を促進する果糖、蔗糖など他のどのような糖（単糖類、２糖類、多糖類のいずれでも）からでも選択することができる(Msdical Appro aches to Human Nutrition，Bland J.,Ed.，1983，pp133-177)。そのような糖の例としては、グルコース、ガラクトース、キシロース、アラビノース、フコース、ラムノース、ガラクトサミン、グルロン酸イズロン酸、マヌロン酸、他の多糖類の澱粉等が挙げられるが果糖が特に好ましい。リン酸源として、どのようなリン酸源（例えば、無機リン酸塩でも他のリン含有化合物など）でも良い。例としては、ヒトへの投与に適切なリン酸溶液、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸マグネシウムのようなリン酸塩などが挙げられる。ビタミンＤは腸管でのリンの吸収を増加させる。従って有効量のビタミンＤをリン酸吸収を容易にするために本発明の組成物の成分として投与することができる。本発明の組成物はヒヨドリバナの抽出物のようなキサンチンオキシダーゼ阻害剤が約１％から４０重量％、より好ましくは、約１０ー２５重量％；煙の精油のようなチトクロームＰ４５０誘導物質を約０．１ー１０重量％、より好ましくは約０．５−３重量％、さらに好ましくは約１重量％；糖を約１０ー５０重量％、好ましくは約１５ー４０重量％、さらに好ましくは約２０ー３５重量％；リン酸成分を約０．２ー１０重量％、好ましくは約０．２５ー５重量％、さらに好ましくは約０．４ー１重量％からなる。該組成物はビタミンＤを約０．０５ー５重量％含有することがデキる。上記成分のそれぞれの量は、他には重量／容量、または容量／容量で表現することができる。参照を容易にするため、本発明組成物のそれぞれの成分は活性成分に含まれるものとする。本発明の組成物は経口、局所（バッカル、舌下を含む）、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、及び皮内を含む）、膣、直腸投与または埋め込み（例えば遅効性分子を使用）に適切なものを含む。組成物は投与単位の形で都合良く提供し、製剤技術分野でよく知られているいかなる方法でも調製することができる。そのような方法は活性成分を一またはそれ以上の補助的成分と一緒にする工程も含まれる。一般に組成物は液体の担体または細かく裁断された個体の担体、または両者と活性成分を一緒にし、必要に応じて製品を成型して均一に調製される。投与速度によっては活性成分は酵素、酸、及び成分を不活性化する他の自然の条件から活性成分を保護する物質でコートする必要がある。経口投与には、製剤組成物は錠剤、菓子錠剤、丸薬、トローチ、カプセル、エリキシル、粉剤、顆粒、水溶液、懸濁液、乳剤、シロップ、チンキ剤の形でできる。徐放形、または遅放方形は例えばコートされた粒子、多層錠剤、または微顆粒の形で調製することができる。経口投与の固形剤としては薬理学的に許容しうる結合材、甘味剤、崩壊剤、希釈剤、香味剤、コーティング剤、保存剤、滑沢剤及び／又は遅効剤を含有することができる。適切な結合材としては、アカシアゴム、ゼラチン、とうもろこし澱粉、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、またはポリエチレングリコール等を含有することができる。適切な甘味剤としては、蔗糖、乳糖、グルコース、アスパルテームまたはサッカリン等が挙げられる。適切な崩壊剤としてはとうもろこし澱粉、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ベントナイト、アルギン酸、または寒天等が含まれる。適切な希釈剤としては、乳糖、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、カオリン、セルロース、炭酸カルシウム、珪酸カルシウムまたはリン酸カルシウムが含まれる。適切な香味剤ペパーミント油、冬緑油、チェリー、オレンジ、ラズベリーフレーバー等が挙げられる。適切なコーティング剤としては、アクリル酸、及び／又はメタクリル酸のポリマーまたはそれらのコポリマーや、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、シェラックまたはグルテン等が含まれる。適切な保存剤としては、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、または２硫酸ナトリウムが含まれる。適切な滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化カリウム、またはタルクが含まれる。適切な遅効剤としてはモノステアリンまたはジステアリンが含まれる。経口投与の液剤は上記の剤に加えて液状担体を含有する。適切な液状担体として、水、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油、ひまわり油、紅花油、落花生油、ココナッツ油、液体パラフィン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、グリセリン、脂肪アルコール、トリグリセリド、またはそれらの混合物が含まれる。経口投与の懸濁液には、分散剤及び／又は懸濁剤をさらに含有することができる。適切な懸濁剤としてはカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、またはセチルアルコールが含まれる。適切な分散剤としては、レシチン、ステアリン酸等の脂肪酸のポリオキシエチレンエステル、オレイン酸、ステアリン酸、ラウリン酸などのモノまたはジ脂肪酸ポリオキシエチレンソルビトール、オレイン酸、ステアリン酸、ラウリン酸などのモノまたはジ脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン等が含まれる。経口投与の乳剤には一つまたはそれ以上の乳化剤をさらに含有することができる。適切な乳化剤としては上述の分散剤またはアカシアゴムまたはトラガカントゴムのような天然ゴムが含まれる。局所投与に用いられる製剤組成はクリーム、軟膏、ゲル、ゼリー、チンキ剤、懸濁剤、エマルジョンの形であることができる。製剤組成物として上述の如く薬理学的に許容しうる結合材、希釈剤、崩壊剤、保存剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤及び／又は乳化剤を含有することができる。非経口投与に適切な製剤形としては滅菌水溶液（水溶性）または分散液、滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉剤が含まれる。いずれの場合でも、剤は滅菌され容易に注射できる程度流動性が必要である。そして、それは製造及び保存の条件で安定でなければならないし、細菌または菌のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセリン、ポリプロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、それらと植物油の混合物を含む適切な溶媒、または分散媒体である。液剤または分散剤はさらに一つまたはそれ以上の緩衝剤を含むことができる。適切な緩衝剤としては、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ほう酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングを用いたり、分散剤の場合は要求される粒子のサイズを維持したり、界面活性剤を用いたりすることで維持できる。微生物の作用を予防するのは各種の抗菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、温熱剤等によりできる。多くの場合、等張剤、例えば、蔗糖、食塩等を含むことが望ましい。注射できる組成物の持続的な吸収は例えば吸収を遅らせる薬剤の組成物を使用することにより達成できる。滅菌注射溶液は適切な溶媒中で必要量の活性成分を必要によっては上に列挙された各種の成分と混ぜ合わせ、引き続き濾過滅菌してすことにより調製することができる。一般に、分散液各種の滅菌した一つまたは複数の活性成分を、分散基材および上記した成分のうち他の必要な成分を含有する滅菌ビークルと混ぜ合わせることにより調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉剤の場合、好ましい調製方法は予め滅菌濾過した溶液から活性成分プラス他の付加的な必要成分を粉体として生成させる真空乾燥及び凍結乾燥技術である。直腸投与としては、活性成分は浣腸または座薬の形で適切に投与される。適切な座薬は活性成分を通常の温度では固体で、直腸では融ける非刺激性の賦形剤を混合することにより調製することができる。適切なそのような材料としてはカカオバターとポリエチレングリコールである。適切な浣腸としては局所投与の剤形を参考にして上述のような薬剤を含有することができる。活性成分を適切な投与剤形に成型するのに使用される上述した成分はまとめて担体および賦形剤に含まれるものとする。本発明の組成物は経口投与に適切なものが好ましい、さらに好ましくは水溶液がよい。本発明の溶液の一例は以下のものからなる：（１）例えばヒヨドリバナから抽出される水溶性／エタノール性フラボノイド含有抽出物；（２）ヒッコリー煙精油のような煙精油の水溶液；（３）果糖およびグルコースを配合したリン酸のようなリン化合物の水溶液（“ Emetrol”という商標でローヌプーランローラ・豪州有限会社より市販されている。10 ml の溶液は 3.75gの果糖，3.75g のグルコース、50mgリン酸、レモンミント香、pH 1.3 - 2））；（４）成分（３）は、例えば、別々の水溶液と置換していてもよい；（５）グルコースシロップ、または水；（６）リン酸；及び（７）香料本発明では活性成分は別々に、または各々の活性成分を含有する組成物として投与することができる（これは上述された本発明の１つの特徴を表している）。一般には、本発明を限定することなく、キサンチンオキシダーゼ阻害剤の適切な投与量は、体重１ｋｇ当たり０．５−１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは３ー６ｍｇ／体重１ｋｇ／日、さらに好ましくは４ー５ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲がよい。一般に、本発明を限定することなくチトクロームＰ４５０誘導体の適切な投与量の範囲としては０．０２５−１ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは０．１５−０．６ｍｇ／体重１ｋｇ／日、さらに好ましくは０．２−０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲がよい。一般に、本発明を限定することなく、糖の適切な投与量としては、０．７５−５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは４．５−３０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、さらに好ましくは６ー２５ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲がよい。一般に、本発明を限定することなく、リン酸源の適切な投与量の範囲は０．０１−０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは０．０６−０．３ｍｇ／体重１ｋｇ／日、さらに好ましくは０．０８−０．２５ｍｇ／体重１ｋｇ／日がよい。本発明の組成物及び方法により用いられる各々の活性成分の正確な量はその活性、資源等の要因により変えることができる。本明細書で開示されている組成物の形での本発明の各々の成分は１日１ー１０回、好ましくは１日３ー５回投与することができ、適切な間隔で適切な投与量で投与できる。投与は１から１０週間、好ましくは少なくとも２から４週間続ける。本発明の組成物は疲労、慢性疲労、注意力散漫、不安、または”無力症”または”神経衰弱”またはウイルス感染後の無力症”という一般的な種類の症候の治療にも応用することができる。喫煙者は各種の代謝バランスの崩れからくる１またはそれ以上のこれらの状態を呈する。そのようなバランスの崩れの兆候としては強い喫煙衝動であることもある。これらの状態の治療または改善により喫煙衝動または要求を減じることができる。本発明を以下の非限定的な実施例をあげて説明する。実施例１以下の成分からなる組成物が調製された：（ａ）２０容量％のヒヨドリバナの抽出物。この％は抽出物の市販資源（Medi H erb、蘭草根、ヒヨドリバナの根１：２、Mediherb有限会社、１２４マックボイストリート、ウオウィッククイーンズランド４３７０）の活性成分を基礎にしている。本成分の成人の好ましい摂取量は１日５ｍｌである。その特定の濃度の抽出物の摂取量の範囲は０．１−２０ｍｌ、より好ましくは１−１０ｍｌである。この抽出物の他の剤形、または他の種類の植物の抽出物、または他の工業的に製造されている抗酸化剤には異なる濃度を必要とする。各ケースで成分の好ましい投与量は、この問題に適切な開業医が治療用として一般に許容しうる投与量の範囲と考えられる。（ｂ）ヒッコリー煙抽出物（Gemini Hickory Liquiid Smoke，Food Services In ternational、パターソン、ニュージャージー、米国）の剤形で１容量％のチトクロームＰ４５０誘導物質。”煙精油”の広い濃度範囲は例えば０．１−２０容量％が可能である。（ｃ）本発明に開示された形で実施するのリン酸と糖（果糖とグルコース）は市販されている Emetrol混合物（Emetrol 溶液、レモンミント香−各１０ｍｌは果糖３．７５ｇ，グルコース３．７５ｇ、リン酸５０ｍｇ，ｐＨ１．３− ２，ローヌプーランローラ豪州有限会社、１０−２３パラマウントロード、ウェストフッツクレー、ビクトリア３０１２）で代表することができる。果糖の考えられる投与量は１日５０ｇまではよい。Emetrol混合物は他の成分に添加できる担体としても使用できる。各１００ｍｌに含有される最終混合物は、ヒヨドリバナ２０ｍｌ、ヒッコリー煙精油１ｍｌおよび Emetrol７９ｍｌである。実施例２本発明の２番目の組成物は以下の成分からなる：（ａ）１ｋｇグルコースシロップ，“Love Starches”製品 43B，lover Starche s、ブレードウッドストリート、アンフィールド、ニューサウスウェルズ、２１３６、豪州；（ｂ）蘭草根２００ｍｌ、蘭草根１：１、Blackmores有限会社、ニューサウスウェルズ、豪州、（ｃ）水５００ｍｌ、（ｄ）Hickory Smoke Essence ２０ｍｌ、源は前述の通り、（ｅ）リン酸（８％重量／重量）１０ｍｌ、David Craig & Co．，レイルウェイテラス、ロックリー、クイーンズランド、４１０６、豪州（ｆ）Lemon Rssence“Queen”，Flavouring Essence、Queen Fine Foods、２０６サウスパインロード、エノゲラ、クイーンズランド、４０５１、豪州、（ｇ）果糖１ｋｇ顆粒グルコースシロップは濃縮したものでも、希釈したものでも使用できる。それは担体として機能するのでそれは他の担体または賦形剤と置き換えることができる。実施例３喫煙の停止患者Ａは禁煙を願望している５０歳の婦人で催眠術、針療法及び自助で禁煙を試みたがうまく行かなかった。禁煙の今までの試みは一般に３日は持続した。その後、タバコがやたらと欲しくなり始めた。患者の禁煙の願望の理由はお金の問題と急性扁桃炎があるからである。患者は通常１日２０本のタバコを吸いきってしまった。患者Ａはいつも無気力感を感じていたと報告されている。患者Ａは実施例１の組成物が提供された。組成物による治療は金曜日から始められ、１日３回から５回１０ｍｌ経口的に投与された。金曜日と土曜日はタバコは吸わなかった。患者は日曜日に２本吸おうとしたが、ひどい味がしてその日は吸おうとしなかった。月曜日には患者は“爽快感”と報告した。水曜日には患者はよりエネルギッシュに感じ、禁煙が続いた。治療の開始から２週間で患者は組成物を使用するのを止めた。本発明の組成物を使用して、禁煙願望が克服できた。治療が始まって３日目にタバコが患者にはひどい味と感じた。患者はタバコ無しの状態が続いており、ずっと気分がよいという報告である。実施例４延長試験地方都市から３３人の対象者が本発明の組成物の試験に登録され完了した。詳細は以下の通り：組成物の投与：対象者はインタビューされ２００ｍｌビンの実施例１の組成物を供給された（強壮剤）。強壮剤のビンは１週間持つことになっていて、対象者は２番目のビンが要るときは返すように云われた。投与量は１日３回から５回１０ｍｌずつの強壮剤を摂取した。結果：対象者の処置前の喫煙行動が表１に記載されている喫煙行動は７つのカテゴリーの頻度に符号化し多数（６３％）がクラス５（１日２０ー３０本）かクラス６（３０ー４０本）である。治療後の喫煙行動が表２に示す。このデータは試験参加者の９３％が１日１０本以下の喫煙になり、７５％が０ー５本の喫煙本数になった。対象者の３９％が喫煙を中止し、残りの対象者も１日の喫煙本数が減少した。さらに長期の投与（８週間以上）により禁煙した対象者の人数が増加した。この実施例は喫煙願望が本発明の組成物を用いることにより著しく減少することを示しており、喫煙の停止はかなり多くの対象者で成し遂げられた。実施例１の組成物を１ー２週間投与した結果、多くの対象者の喫煙率は０であり、８０％以上のヒトが１日１０本以下の喫煙になった。この喫煙率の低下は喫煙願望の劇的な減少の報告と符合する。当業者であればここで開示されている発明が特に記載をした以外に、変化したもの修飾したものを受け入れるものであることが理解できる。本発明はその精神及び範囲内にはいる全てのそのような変形及び修飾が含まれると理解されるべきである。本発明は本明細書に引用され、また示されていステップ、特徴、組成物、化合物の全てを個別に、または合わせて該ステップまたは特徴のいずれかの２以上のいかなるおよび全ての組み合わせが含まれる。本明細書で引用されている全ての文献は特に引用することにより援用される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 35/78 Ｔ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．喫煙を制御する組成物、該組成物は以下のものよりなる：（ａ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤；（ｂ）チトクローム誘導化合物；（ｃ）糖；（ｄ）リン酸源；随意に、（ｅ）１またはそれ以上の薬理学的に許容しうる担体、若しくは賦形剤。２．該キサンチンオキシダーゼ阻害剤が、フラボノイド、プリン類縁体、キナゾリン、トリアジン、及びピラザロ（３、４ーｄ）ピリミジンから選択される請求項１記載の組成物。３．該フラボノイドがフラボノン類、フラボノール類、フラボン類、アントシアニン類、カテコール類、及びカテコールタンニン類の群から選択される請求項２記載の組成物。４．該フラボノイドが植物起源からの抽出物の形である請求項２または３記載の組成物。５．該フラボノイドがヒヨドリバナからの抽出物である請求項５記載の組成物。６．化合物オイパリンを含有する請求項５記載の組成物。７．該キサンチンオキシダーゼ阻害剤がオイパリンである請求項１記載の組成物。８．該チトクロームＰ４５０誘導物質が多環芳香族炭化水素、塩素化化合物、炭火焼き肉、または煙精油である請求項１記載の組成物。９．該チトクローム誘導剤が煙り精油である請求項９記載の組成物。１０．該糖成分が果糖、蔗糖、またはひとにおいて尿酸産生を促進する糖である請求項１記載の組成物。１１．該リン酸が無機リン酸、有機リン酸、または他のリン含有化合物である請求項１記載の組成物。１２．該リン酸の起源がリン酸、またはリン酸塩である請求項１１記載の組成物。１３．付加的にビタミンＤを含む請求項１記載の組成物。１４．そのような治療が必要な対象者に以下のものよりなる組成物を投与することからなる喫煙願望を制御する方法：（ａ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤；（ｂ）チトクローム誘導化合物（ｃ）糖（ｄ）リン酸源；随意に、（ｅ）１またはそれ以上の薬理学的に許容しうる担体、若しくは賦形剤。１５．該キサンチンオキシダーゼ阻害剤が、フラボノイド、プリン類縁体、キナゾリン、トリアジン、及びピラザロ（３、４ーｄ）ピリミジンから選択される請求項１４記載の喫煙願望を制御する方法。１６．該フラボノイドがフラボノン類、フラボノール類、フラボン類、アントシアニン類、カテコール類、及びカテコールタンニン類の群から選択される請求項１５記載の喫煙願望を制御する方法。１８．該フラボノイドが植物起源からの抽出物の形である請求項１５または１６記載の喫煙願望を制御する方法。１９．該フラボノイドがヒヨドリバナからの抽出物である請求項１８記載の喫煙願望を制御する方法。２０．化合物オイパリンを含有する請求項１９記載の喫煙願望を制御する方法。２１．該キサンチンオキシダーゼ阻害剤がオイパリンである請求項１４記載の喫煙願望を制御する方法。２２．該チトクロームＰ４５０誘導物質が多環芳香族炭化水素、塩素化化合物、炭火焼き肉、または煙精油である請求項１４記載の喫煙願望を制御する方法。２３．該チトクロームＰ４５０誘導物質が煙精油である請求項２１記載の喫煙願望を制御する方法。２４．該糖成分が果糖、蔗糖、またはひとにおいて尿酸産生を促進する糖である請求項１４記載の喫煙願望を制御する方法。２５．該リン酸が無機リン酸、有機リン酸、または他のリン含有化合物である請求項１４記載の喫煙願望を制御する方法。２６．該リン酸起源がリン酸またはリン酸塩である請求項２５記載の喫煙願望を制御する方法。２７．付加的にビタミンＤを含む請求項１４記載の喫煙願望を制御する方法。２８．喫煙の制御のための以下のものよりなる組成物の使用：（ａ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤；（ｂ）チトクローム誘導化合物（ｃ）糖（ｄ）リン酸源；随意に、（ｅ）１またはそれ以上の薬理学的に許容しうる担体、若しくは賦形剤。２９．喫煙の治療／制御のための薬剤の製造のための請求項２８記載の組成物の使用。３０．薬剤が以下のものからなる喫煙の制御のための薬剤：（ａ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤；（ｂ）チトクローム誘導化合物（ｃ）糖（ｄ）リン酸源；随意に、（ｅ）１またはそれ以上の薬理学的に許容される担体若しくは賦形剤。