JPH10500947A

JPH10500947A - イブプロフェンを経皮供給するためのマトリックスシステムおよびその製造方法

Info

Publication number: JPH10500947A
Application number: JP7529410A
Authority: JP
Inventors: サワヤ、アントワーヌ; マット、マリー−クリスチーヌ
Original assignee: ラボラトワールディジェーヌエドゥディエテティク
Priority date: 1994-05-11
Filing date: 1995-05-10
Publication date: 1998-01-27
Also published as: NO964743D0; HU9603108D0; PL317156A1; WO1995031193A1; FI964500A0; HUT75863A; FI964500A; EP0758888A1; FR2719770A1; NO964743L; FR2719770B1; CZ331496A3; CA2189970A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、イブプロフェンを経皮供給するための自己接着性経皮供給マトリックスシステムに関し、（ａ）ガラス転位点が−７０〜−１０℃の接着性アクリレート共重合体５５〜７５重量部、（ｂ）ガラス転位点が２０〜８０℃のカチオン性アクリレート共重合体５〜１５重量部、（ｃ）遊離酸の形態のイブプロフェン５〜１５重量部、および（ｄ）フタル酸ジエチル１０〜２５重量部を含む。本発明はさらに上記マトリックスシステムの製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】イブプロフェンを経皮供給するためのマトリックスシステムおよびその製造方法発明の分野本発明は、イブプロフェンを供給するための経皮マトリックスシステム(trans dermal matrix system)に関し、該システムは担体とアクリレート共重合体をベースとする自己−接着性のマトリックスとから成り、該マトリックスは経時的に安定な製剤とするためにイブプロフェンとフタル酸ジエチルを含んでいる。本発明は、さらに上記システムの製造方法に関する。従来技術イブプロフェンは、系統名がα−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸であり、次の構造式をもち、抗炎症作用および鎮痛作用で知られた非ステロイド系の化合物である。局所疾患、とくに、スポーツ関連の外傷（traumatology）およびある種の関節症(arthros is)における腱炎(tendinitis)を治療するために、一般にはゲルまたはクリームの形態で用いられる。これは一般に２個の鏡像体、即ちＳ（＋）−２−メチル− ４−（２−メチルプロピル）−ベンゼン酢酸（以下、Ｓ（＋）−イブプロフェンという）と、Ｒ（−）−２−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸（以下、Ｒ（−）−イブプロフェンという）のラセミ体混合物の形態で使用される。しかし、鏡像体Ｓ（＋）−イブプロフェンは、活性成分として知られており、単独でも使用することができる。しかしながら、イブプロフェンを経皮供給する自己接着性のマトリックスシステムは、このようなシステムが提示できる利点にも拘らず、これ迄のところ市場に出ていない。アクリレート共重合体をベースとするマトリックスに溶解して活性素（active principle）を供給する自己接着性の経皮システムについては既に多数のものが記載されている。これらの中で、ＵＳ−Ａ−４７６５９７４はクロニジン（clonidine）またはその塩の分解を阻止するアクリレート共重合体をベースとする経皮調剤薬を開示している。また、非ステロイド系の抗炎症性の経皮供給をするためのアクリレート共重合体をベースとするマトリックスシステムについては多くの特許文献が知られており、例えばインドメタシンに関するＦＲ−Ａ−２４９３１４４、ケトプロフェンに関するＥＰ−Ａ−０３１９９８８、とくにイブプロフェンのエステルに関するＪ−Ａ−５７０９１１４４、とくにイブプロフェンの塩に関するＥＰ−Ａ−０２２５００５などがある。また、イブプロフェンをベースとする製剤の調製に際し、イブプロフェンの融点（ラセミ体混合物７５〜７７℃、鏡像体Ｓ（＋）−イブプロフェン５１℃）よりも高温に加熱すると、後者の酸化分解が起こり、さらに他の製剤成分と反応するおそれのあることが知られている。この問題を避けるため、種々の溶液が提示されており、例えばＪ−Ａ−６０１８５７１２、ＥＰ−Ａ−０２７９５１９、ＵＳ−Ａ−５１８５３７３などがある。以上の文献には、アクリレート共重合体をベースとするマトリックス内に遊離形態で存在するイブプロフェンの安定性についての問題点や本発明により推奨される解決方法に関して何ら言及されていない。最後に、ＥＰ−Ａ−０４３５１９９とＥＰ−Ａ−０５３１９３８に記載されているように、フタル酸誘導体は一般にアクリレート共重合体の可塑剤として使用されているが、例えばアクリレートマトリックス内の活性素を安定化するための役割や能力に関しては何ら指摘されておらず、とくに本発明によるイブプロフェンを含有するアクリル酸製剤の安定化剤としてのフタル酸ジエチルの役割については何ら示唆されていない。発明の目的経皮システムの形態で非ステロイド系の抗炎症剤を使用することに関する大多数の文献は、例えば挫傷、捻挫、鍵炎、または関節症などの種々の炎症性の苦痛の局所治療の手段として関心を示す証拠となるものである。しかしながら上記文献において推奨された経皮システムはイブプロフェンに関して経時的なとくに貯蔵中の活性成分の安定性を保証しないという意味で欠陥がある。今日共通して使用されているゲルやクリームのような経皮システムは治療する部分だけに作用するという利点があり、上記ゲルやクリームの欠点を有しない化合物の経口の使用に伴う危険を避けることができる。これらは一日に何度も繰り返して使用する必要がない。使用すべき服用量を治療部位に塗布する必要はなく、クリームやゲルにより衣服を汚す問題は回避できる。一般に作用期間は数日に及ぶこともあり、とくにその良好な接着性により水中でも使用可能であり、患者がシャワーを浴びたり入浴しても活性がなくなったり減少することがない。このような製剤を製造する観点から本出願人はアクリレート共重合体をベースとするマトリックス中に溶解した遊離酸の形態のイブプロフェンを経皮供給するための自己接着性のマトリックスシステムを製造することを試みた。イブプロフェンはこれらのマトリックスの中で不安定であり経時的に化学分解することがわかった。これは疑いなくイブプロフェンが分解反応（とくに酸化により）を起こし、マトリックス中に存在する他の化学物（溶剤、モノマー類、短鎖の重合体など）と反応をすることによる。経皮システムのような製剤が市販され、また認可されるとすれば、活性素が経時的に過度に分解することは受け入れられない。さらに、活性素の損失が過剰になると、製剤の期待された活性を失うことになり、イブプロフェンの利用量が減少する。本発明の目的の一つは、この現象を緩和し、安定すなわち経時的に安定な製品を得られるように許容できる限度に抑えることである。本発明の第２の特徴によれば、このような経皮マトリックスシステムの製造方法を提供することが提案される。発明の主部前述の目的は、安定な製剤を与える化合物をアクリレートまたはメタクリレートをベースとする共重合体および遊離酸の形態のイブプロフェンを含有するマトリックスシステムに添加するという新規な技術的解決手段によって達成される。本発明により推奨される化合物はフタル酸ジエチルである。第１に、本発明によるイブプロフェンを経皮供給するための自己接着性の経皮マトリックスシステムは、新規な工業製品として推奨されるものであり、担体と自己接着性のマトリックスシステムとから成り、該マトリックスは、（ａ）ガラス転位点が−７０〜−１０℃の接着性アクリレート共重合体５５〜７５重量部、（ｂ）ガラス転位点が２０〜８０℃のカチオン性アクリレート共重合体５〜１５重量部、（ｃ）遊離酸の形態のイブプロフェン５〜１５重量部、および（ｄ）フタル酸ジエチル１０〜２５重量部を含む。第２に、上記経皮マトリックスの推奨される製造方法は、次の工程から成る。（α）ガラス転位点２０〜８０℃のカチオン性アクリレート共重合体、イブプロフェンおよびフタル酸ジエチルを有機溶媒に溶解して、得られた混合物を均一にし、（β）有機溶媒または混合有機溶媒に溶媒した溶液の形態のガラス転位点が− ７０〜−１０℃の前記接着性のアクリレート共重合体を前記均一な混合物と混合して均一化し、脱気を行い、（γ）得られた均一な混合物を非−接着性の一時的な担体の上に沈着させて５０〜３００ｇ／ｍ²の塗膜物とし、（δ）得られた塗膜物を乾燥して溶媒を蒸発させ、要すれば４０〜１３０℃の温度に段階的に加熱して接着性アクリレート共重合体を架橋させ、（ε）前記塗膜物を最終的な担体に転写すること。図面添付図面において、図１と図２は時間（ｔは月数を表す）の関数として経皮システム中に存在するイブプロフェン（Ｑは％を表す）の量を示すものである。詳細にはこれらの図において、 −図１は曲線１（実施例１の製品）と曲線Ａ（比較例２の製品）との比較を示し、経皮システムを２３℃に保って試験したマトリックスシステム中のイブプロフェンの量であり、また、 −図２は曲線１（実施例１の製品）、曲線Ａ（比較例２の製品）および曲線Ｂ（比較例５の製品）の比較を示し、上記経皮システムを４０℃に保って試験したマトリックスシステム中のイブプロフェンの量に関するものである。発明の詳細な説明イブプロフェンはここでもっぱら式Ｉのα−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸を意味するものと理解される。この中で、酸基は遊離の形態であり、２つの鏡像体Ｒ（−）−イブプロフェンとのＳ（＋）−イブプロフェンラセミ体混合物または鏡像体Ｓ（＋）−イブプロフェン単独として用いられる。本発明によるマトリックスシステムは、担体と自己接着性のマトリックスシステムとから成り、次のような組成が有利である。（ａ）ガラス転位点が−７０〜−１０℃の接着性アクリレート共重合体５５〜７５重量部、（ｂ）ガラス転位点が２０〜８０℃のカチオン性アクリレート共重合体１５〜５重量部、（ｃ）遊離酸の形態のイブプロフェン１５〜５重量部、および（ｄ）フタル酸ジエチル２５〜１０重量部。本発明によれば、マトリックス中で使用されるイブプロフェンの量は重量％で５〜１５部である。使用するイブプロフェンの量は、マトリックスの全重量１００部のうち１０部が好ましい。アクリレート共重合体をベースとするマトリックス内にイブプロフェンを製剤化する幾多の実験を行った結果、驚くべきことにフタル酸ジエチルを添加することにより十分な安定性を有するシステムが得られることがわかった。この結果は、製品の認可と出荷に非常に重要であり、マトリックスの全重量１００部のうち、フタル酸ジエチルを１０〜２５部、好ましくは１５〜２０部を添加することにより達成される。これらの割合は、安定性の問題を解決するのに十分であり、さらに製剤の接着性と結合性を保持することができる。同様にその可塑性によりフタル酸ジエチルはマトリックスの巨大分子の網目に作用してイブプロフェンを解放するのに役立つ。最後に、このフタル酸誘導体はアクリレート共重合体を含有する経皮システムを除去するときの痛みや肌荒れの問題を最小にすることができる。このことは既に痛んでいる治療すべき部位に連続して幾つかの製剤を塗布することが必要な場合はかなり有利である。イブプロフェンを含有する安定な製剤を製造する際のその主要な役割とは別に、フタル酸ジエチルを使用すると、患者にとってより耐えやすい最終製品を得ることができる。ガラス転位点（Ｔｇ）が−７０〜−１０℃の接着性のアクリレート共重合体とは、ここでは自己−架橋性を有し、または有しない接着性の合成アクリレート樹脂を意味するものと理解される。これらの樹脂は、当業者には既知であるが、次のグループから選ばれた少なくとも二つのモノマーから生成された共重合体である。（１ａ）アクリル酸またはメタクリル酸のヒドロキシアルキルエステルであって、アルキル基が２〜４個の炭素原子を有し、とくに、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタアクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレートおよび２−ヒドロキシプロピルメタアクリレート、（２ａ）アクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエステルであって、アルキル基が４〜１８個の炭素原子を有し、とくに、ｎ−ブチルアクリレートまたはメタクリルレート、イソプロピルアクリレートまたはメタクリレート、ｎ−ヘキシルメタクリレートおよび２−エチルヘキシルアクリレート、（３ａ）α，β−不飽和モノカルボン酸またはジカルボン酸、その無水物およびそのアルキルまたはアルケニルエステルであって、アルキル基が１〜３個の炭素原子を有し、アルキニル基が２〜５個の炭素原子を有し、とくにアクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、アルキルメタクリレート、およびフマル酸またはマレイン酸のジエチルエステル、（４ａ）ビニルモノマー類、とくに酢酸ビニル、アクリロニトリル、プロピオン酸、ビニル、ビニルピロリドンおよびスチレン、（５ａ）アミド基、アミノ基およびエポキシ基から選ばれた官能基をもつモノマー類、例えばアクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、アクリル酸またはメタクリル酸のアルキルアミノアルキルおよびアミノアルキル誘導体、とくにアミノエチルアクリレート、アミノエチルメタクリレートおよび２−（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート、グリシジルメタクリレートおよびグリシジルアクリレート、（６ａ）アクリル酸またはメタクリル酸のアルコキシアルキルエステル類、例えばメトキシエチルアクリレートまたはメタクリレート、ブトキシエチルアクリレートまたはメタクリレート、メトキシポリプロピレングリコールアクリレートまたはメタクリレートおよびメトキシポリエチレングリコールアクリレートまたはメタクリレート、および（７ａ）ヘキサメチレングリコールジメタクリレート。次のものを使用するのが好ましい。（１ａ）項中、２−ヒドロキシエチルアクリレート、（２ａ）項中、ｎ−ブチルアクリレートおよび／または２−エチルヘキシルアクリレート、（３ａ）項中、アクリル酸および／またはアリルメタクリレート、（４ａ）項中、酢酸ビニルおよび／またはＮ−ビニル−２−ピロリドン、（５ａ）項中、アクリルアミド、２−（ジエチルアミノ）エチルメタクリレートおよび／またはグリシジルメタクリレート、および（６ａ）項中、２−メトキシエチルアクリレート。これらの異なるモノマーのそれぞれの％または割合は所望のガラス転位点即ち −７０〜−１０℃の共重合体が得られるように調整する。これらの共重合体は自己−架橋性を示すものであってもよいから、当業者が一般に使用するものから選ばれた架橋剤を含んでもよく、例えば有機過酸化物、ポリイソシアネート類、チタンもしくはアルミニウムなどの金属キレート、または金属とくに亜鉛、マグネシウム、アルキミニウムなどのアセチルアセトネートがあある。これらの接着性のアクリレート共重合体は一般に溶媒系（単一の有機溶媒または好ましくは数種の有機溶媒の混合物）の溶液の形態をとり、２５〜５５％ｗ／ｖの共重合体を含有し、例えばその製品は、ＮＡＴＩＯＮＡＬＳＴＡＲＣＨ、ＡＶＥＲＹＤＥＮＮＩＳＯＮ、ＵＣＢＳ．Ａ．およびＳＥＫＩＳＵＩＣＨ自己−架橋性のない接着性の共重合体の中で、次のアクリレート共重合体の溶自己架橋性の接着性共重合体の中で、次のアクリレート共重合体の溶液が例示５４。溶液の好ましい例をあげると、酢酸エチル／エタノール／ヘプタノール／メタノール混合溶液中に４０％ｗ／ｖの２−エチルヘキシルアクリレート／酢酸ビニル／アクリル酸共重合体とチタンキレートエステルを含む溶液であり、これはＤ１９である。本発明の構成の中でさらに有利な溶液は、酢酸エチル／ヘプタン／イソプロパノール／トルエン／アセチルアセトン混合溶媒中に２−エチルヘキシルアクリレート／酢酸ビニル／ブチルアクリレート／酢酸およびアセチルアセトンアルミニウム（架橋剤として）から成る共重合体を約４７．７％ｗ／ｖを含む溶液である。ガラス転位点（Ｔｇ）２０〜８０℃のカチオン性アクリレート共重合体とは、自己−架橋性を有しまたは有しない前述の接着性アクリレート共重合体の一つまたはそれ以上と組み合わせたときに均一な混合物を得ることができるカチオン性の官能基を含有するアクリレートまたはメタクリレート共重合体を意味するものと理解される。このカチオン性共重合体は、当業者には既知であるが、次のものから選ばれるモノマーの混合物から得られる。（１ｂ）一方がアクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエステルであって、アルキル基が１〜４個の炭素原子をもつもの、および（２ｂ）他方がアクリレートまたはメタクリレートであって、そのカチオン性の基がジアルキルアミノアルキルとトリアルキルアンモニウムアルキル基から選ばれ、各アルキル基が１〜４個の炭素原子をもつもの。実際的意味では、ガラス転位点２０〜８０℃のカチオン性共重合体は通常上記（１ｂ）項の少なくとも１つのモノマーと上記（２ｂ）項の少なくとも１つのモノマーを使用して得られる。好ましくは次のものが使用される。（１ｂ）項中、ブチル、エチルおよび／またはメチルメタクリレート、および（２ｂ）項中、２−（ジメチルアミノ）エチルメタクリレートおよび／または２−（トリメチルアンモニウム）エチルクロリドメタクリレート。異なるモノマーのそれぞれの％と割合は所望のガラス転位点、すなわち２０〜８０℃の共重合体が得られるように選択される。カチオン性アクリレート共重合体が有利に使用されるが、好ましいのはＥＵＤＲるメチルメタクリレート／エチルアクリレート／２−（トリメチルアンモニウム）００の名で市販されているガラス転位点５０℃のブチルメタクリレート／２−（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート／メチルメタクリレート共重合体である。異なるＴｇをもつ２つのアクリレート共重合体（ａ）と（ｂ）を組み合わせると、接着剤をベースとするマトリックス製剤の結合を高めまたはこれに寄与する。必要ならば、マトリックスの大部分に織布または不織布層を導入することによりマトリックスの結合を更に改善することができる。本発明によればこのような強化層は一般に必要ではない。特別なフタル酸エステル即ちフタル酸ジエチルのような可塑性をもつ化合物の添加は、安定な製品を得るのに必須であるが、この添加にも拘らず機械的性質は維持される。これにより、クリームやゲルについて前述した利点を保持することができる。本発明によるマトリックスは（本質的に）前述した化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）のみを含み、また接着性の共重合体（ａ）が自己−架橋性であれば、これに混合または組み合わされる架橋剤を含む。マトリックスを受ける担体は、一般に経皮システムに使用される担体であればよく、種々の厚さを有し、マトリックスの成分に対して不浸透性である。担体は例えばポリエチレン、ポリエステルまたはエチレン／酢酸ビニル共重合体製のフイルムまたはフォームシートのようなセラーフイルム（cellar film）の形態とするのが好ましい。実際的観点から、マトリックスは製剤を使用する際に引きはがすことができる保護部材で被覆する。これは上記製剤自体を例えばポリエチレン／アルミニウム複合物のような漏れのない保護部材で包装することを可能にする。本発明による経皮システムは従来一般に用いられている溶媒一相(solvent-pha se)被覆技術により製造される。実際の工業的生産において、大表面積にコーティングし、次いで切断して治療すべき部位に適合する表面積と形状の製剤に仕上げるが、これは所定の時間に供給すべき活性素を有する選定投与において単位面積に存在するイブプロフェンの量を関数として切断される。本発明による自己接着性のマトリックスシクテムの推奨される製造方法は次の工程から成る。（１°）ガラス転位点２０〜８０℃のカチオン性アクリレート共重合体およびこの共重合体の溶剤とくにアセトン、イブプロフェンとフタル酸ジエチルを室温でミキサーに入れ、前記カチオン性共重合体が完全に溶解するまで攪拌して得られた混合物を均一にし、（２°）前記得られた混合物にガラス転位点−７０〜−１０℃の自己−架橋性の接着性アクリレート共重合体を注いで攪拌し、均一な混合物が得られる迄攪拌し、（３°）攪拌を止めて、得られた混合物の泡が全部消失する迄脱気体を行い、（４°）工程（３）で得られた混合物を室温で非接着性の一時的な担体とくにシリコン処理したポリエステルフイルムに塗布して１ｍ²当たり５０〜３００ｇを沈着させ、（５°）蒸発すべき溶剤または混合溶剤（solvents）の沸点を関数として段階的に温度を上げて加熱し、要すれば上記溶媒または混合溶媒を蒸発させ、接着性アクリレート共重合体を架橋させるために、上記温度を４０〜１３０℃、好ましくは４０〜８０℃とし、（６°）得られた乾燥マトリックスを選ばれた最終の担体に移すこと。本発明による経皮システムは、とくにスポーツ関連の外傷（捻挫、挫傷、等）による鍵炎の治療、小関節（small joints）などのある種の関節症の治療、バックペイン（back pain）の治療、またはイブプロフェンを必要とするその他の経皮抗炎症性治療に有用である。発明の最良の実施形態本発明を実施する最良の形態はそのマトリックスが全重量１００部のうち次の組成をもつ経皮マトリックスシステムを用いることにある。（ａ）約４７．７％ｗ／ｖの２−エチルヘキシルアクリレート／酢酸ビニル／ブチルアクリレート／アクリル酸共重合体と架橋剤としてアセチルアセトンアルミニウムを含むガラス転位点が−６０℃の自己−架橋性の接着性アクリレート共重合体６０部、（ｂ）ガラス転位点が＋５０℃でブチルメタクリレート／２−（ジメチルアミノ）−エチルメタクリレート／メチルメタクリレートから生成されたカチオン性アクリレート共重合体１０部、（ｃ）遊離酸の形態のイブプロフェンであって、該イブプロフェンがＳ（＋） −イブプロフェンとＲ（−）−イブプロフェンのラセミ体混合物１０部、および（ｄ）フタル酸ジエチ２０部。本発明の他の利点と特徴は次の実施例および比較例の記載により一層明瞭に理解されるであろう。もちろん、この情報は全体として如何なる限定を付加するものではなく、説明のためになされるものである。実施例１ＨＡＲＭＡが市販するジメチルアミノエチルメタクリレートと中性のメタクリル酸エステルとから成るカチオン性共重合体であって、ガラス転位点５０℃である）をミキサーに入れて室温で少なくとも４０分間攪拌し、次いで３００ｇのイブプロフェンと６００ｇのフタル酸ジエチルを添加して、均一な混合物が得られる迄攪拌した。ヘプタン／イソプロパノール／トルエン／ペンタンジオン混合物と、２−エチルヘキシルアクリレート／酢酸ビニル／ブチルアクリレート／アクリル酸と、架橋剤としてアセチルアセトンアルミニウムから成る４７．７％ｗ／ｖの自己−架橋性のガラス転位点−６０℃をもつアクリレート共重合体とから調製した溶液であり、ＮＡＴＩＯＮＡＬＳＴＡＲＣＨＣＨＥＭＩＣＡＬＢ．Ｖ．，が市販）を添加した。均一な混合物が得られる迄攪拌を続けた。約３０分間この混合物の脱気を行った。得られた混合物をシリコン処理したポリエステルフィルムの上に１００±１０ｇ／ｍ²の割合で塗布した。全体を４０℃から８０℃まで除々に加熱して乾燥し、溶媒を蒸発させ、これによりアクリル接着剤を架橋させた。次いで得られたマトリックスをポリエチレン／エチレン／酢酸ビニル担体に転写した。製品を所望のサイズに切断し、ヒートシールにより小袋に包装した。実施例２方法は実施例１と同様であり、１７６１ｇのアセトン、３３０ｇのＥＵＤＲＡ１００±１０ｇ／ｍ²の割で塗布を行い、得られたマトリックスをポリエチレン担体に転写した。実施例３方法は実施例１と同様であり、得られたマトリックスをポリエチレン担体に転写した。比較例ＣＥ１溶液２３８９．９ｇ、次いでイブプロフェン６０ｇをミキサーに入れた。この混合物を室温で完全に活性素が溶解する迄攪拌した。攪拌を止め、混合物を約３０分間脱気した。この混合物をシリコン処理したポリエステル担体上に１００±１０ｇ／ｍ²の割合で塗布した。全体を４０℃から８０℃に温度を上げて乾燥し、溶媒を蒸発させ、アクリル接着剤を架橋させた。得られたマトリックスをポリエチエン担体に転写した。製品を所望の寸法に切断して、ヒートシールにより小袋に包装した。比較例ＣＥ２５４を含む溶液２２６４．１ｇを用いて比較例ＣＥ１と同様の方法で行った。比較例ＣＥ３サーに入れ、少なくとも４０分間攪拌した。１２０ｇのイブプロフェンと２１６販）を添加して、均一な混合物が得られる迄攪拌した。剤の溶液１５３４．６ｇを注ぎ、低速で攪拌し、混合物が完全に均一になるまで攪拌を続けた。得られた混合物を１００±１０ｇ／ｍ²の割合でシリコン処理したポリエステル担体に塗布した。全体を４０℃から８０℃の温度に除々に加熱し、溶媒を蒸発させ、アクリル接着剤を架橋させた。得られたマトリックスをポリエチレン担体に転写した。製品を所望の寸法に切断し、ヒートシールにより小袋に包装した。比較例ＣＥ４市販するプロピレングリコールとラウリン酸のモノおよびジエステルの混合物である）を用いた他は比較例ＣＥ３と同じである。比較例ＣＥ５比較例ＣＥ６方法は比較例ＣＥ３と同じであるが、この例では次のものを用いた。アセトン安定試験本発明による経皮システムにおけるイブプロフェンの安定性を評価するため、このマトリックスシステムを２３℃および４０℃で経時観察を行った。製剤中のイブプロフェンの量を製造直後、次いで１，２，３，４，６および９ヶ月後に測定した。アセチルアセトンで抽出後、回収したイブプロフェンの量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定した。次のもの、（ｉ）残っているイブプロフェンの量（％で表示）と（ii）製造直後のはじめイブプロフェンの量に対する損失率％を決定した。集計結果を表Ｉ（２３℃で測定）と表II（４０℃で測定）に対照した。表IIを分析すると、事実上フタル酸ジエチルを含まないすべての製剤ははじめの１ヶ月で５％のオーダーでイブプロフェンが失われる。この現象は経時的に続行しまたは加速され、９ヵ月後に損失は１３〜２８％に達する。これは５〜１０％のイブプロフェンを含む比較例ＣＥ１と２に示されるように、とくにアクリレート共重合体と組み合わせたイブプロフェンをベースとする製剤の場合にとくに顕著である。この場合の損失は最初のイブプロフェンの１／４以上になる。この結果は、問題のアクリルシステムではイブプロフェンが不安定であることを示す。更に、４０℃で行った比較例ＣＥ３〜ＣＥ６は、それぞれ２−オクチルドデシのアクリレート共重合体の混合物と組み合わせたものであるが、すべて６ヶ月後にイブプロフェンの損失が８％以上となり、９ヶ月後には約１３％（ＣＥ３の１３．５％）から２８％（ＣＥ５の２２．５％）になる。驚くべきことにフタル酸ジエチルを含有する製剤は安定な許容できるシステムを提供する。かくして、実施例２のシステムは、１８％のフタル酸ジエチルを含有するものであるが、６ヶ月および９ヶ月後でも許容できる損失である。９ヶ月後でもなお、９．２１％のイブプロフェン（最初の含有量は９．７９％）が存在する。即ち損失は僅かに５．９％である。４０℃では、実施例１と３の製剤は、フタル酸ジエチル２０％を含有するものであるが、それぞれ６ヶ月のイブプロフェンの損失は０．４１％と２．４５％である。比較例ＣＥ３〜ＣＥ６で使用された製品は脂性であり、とくに可塑性を有し、フタル酸ジエチルのそれと似ているが、満足すべき安定性のシステムは得られない。比較結果を表Ｉに示すが、ここではシステムを２３℃に保った。かくして、比較例ＣＥ２の場合６ヶ月の損失が既に１０％であり、その他の比較例の製剤はすべて比較例ＣＥ５を除き９ヶ月後の損失は５％を越えている。安定性の面から満足できる製品はイブプロフェンの損失が２３℃で５％未満、４０℃で１０％未満と考えられる。フタル酸ジエチルを含有する本発明によるシステムだけが達成すべき所望の安定性を得ることができる。このことは、一つは図１により、もう一つは図２により完全に説明される。即ち、図１は実施例１と比較例ＣＥ２（フタル酸ジエチルなし）におけるイブプロフェン濃度の２３℃での経時変化を示し、図２は実施例１と比較例ＣＥ２およびにおける４０℃での経時変化を示している。このようにイブプロフェンを経皮供給するための経皮性の接着性マトリックスシステムを得るための本発明における製剤は明らかにわかる利点を有している。本発明によるこれらの安定な製剤の浸透の動力学を雄のヌードマウス（male n ude mouse）の腹皮を使って生体外（ex vivo）で次の実施要綱に基づいて研究した。測定は表面積２．５４cm²の経皮製剤について行い、これを静止ガラスセル中で前記ヌードマウスの腹皮の３．１４cm²のディスク上に設置した。ガラスセルは３７℃に温度制御され、リセプタ相としてｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を入れた３．１mlのリセプタ室を備えている。製剤の表面および拡散時間により分割されて動力学の終了までに放出されたイブプロフェンの全量から活性素の平均流量(mean flux)を得ることができる(μg/ cm²/h)。以上により次のような結果が得られた。実施例１：平均流量１０．０±１．１μg/cm²/h 実施例２：平均流量９．７±１．２μg/cm²/h 実施例３：平均流量１３．３±２．５μg/cm²/h

Claims

【特許請求の範囲】１．担体と自己接着性マトリックスとを含み、該マトリックスが、（ａ）ガラス転位点が−７０〜−１０℃の接着性アクリレート共重合体５５〜７５重量部、（ｂ）ガラス転位点が２０〜８０℃のカチオン性アクリレート共重合体５〜１５重量部、（ｃ）遊離酸の形態のイブプロフェン５〜１５重量部、および（ｄ）フタル酸ジエチル１０〜２５重量部を含むことを特徴とするイブプロフェンを経皮供給するための自己接着性経皮供給マトリックスシステム。２．前記マトリックスが、（ａ）ガラス転位点が−７０〜−１０℃の接着性アクリレート共重合体５５〜７５重量部、（ｂ）ガラス転位点が２０〜８０℃のカチオン性アクリレート共重合体１５〜５重量部、（ｃ）遊離酸の形態のイブプロフェン１５〜５重量部、および（ｄ）フタル酸ジエチル２５〜１０重量部を含むものである請求項１のマトリックスシステム。３．前記接着性アクリレート共重合体（ａ）が次のグループから選ばれる少なくとも２個のモノマーから生成される請求項１または２のマトリックスシステム。（１ａ）アクリル酸またはメタクリル酸のヒドロキシアルキルエステルであって、アルキル基が２〜４個の炭素原子をもつもの、（２ａ）アクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエステルであって、アルキル基が４〜１８個の炭素原子をもつもの、（３ａ）α，β−不飽和モノカルボン酸もしくはジカルボン酸、その無水物およびそのアルキルもしくはアルキニルエステルであって、アルキル基が１〜３個の炭素原子を含み、また、アルキニル基が２〜５個の炭素原子を含むもの、（４ａ）ビニルモノマー類、（５ａ）アミド基、アミノ基およびエポキシ基から選ばれた官能基を含むモノマー類、（６ａ）アクリル酸またはメタクリル酸のアルコキシアルキルエステル、（７ａ）ヘキサメチレングリコールジメタクリレート。４．前記接着性アクリレート共重合体（ａ）が自己−架橋性を有し、金属キレート類、金属アセチルアセトネート類、有機過酸化物類およびポリイソシアネート類から選ばれた架橋剤をもつものである請求項１，２または３のマトリックスシステム。５．前記自己−架橋性の接着性アクリレート共重合体（ａ）が、架橋剤としてアセチルアセトンアルミニウムを含み、ガラス転位点が−６０℃の２−エチルヘキシルアクリレート／ビニルアセテート／ブチルアクリレート／アクリル酸の共重合体である請求項４のマトリックスシステム。６．前記カチオン性アクリレート共重合体（ｂ）が、（１ｂ）一方がアクリル酸またはメタクリル酸のアルキルアステルであって、アルキル基が１〜４個の炭素原子をもつもの、（２ｂ）他方がアクリレートまたはメタクリレートであって、各アルキル基が１〜４個の炭素原子をもつもの、から選ばれたモノマーの混合物から生成されたものである請求項１または２のマトリックスッシステム。７．前記カチオン性アクリレート共重合体が、ガラス転位点５０℃のブチルメタクリレート／2-（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート／メチルメタクリレート共重合体である請求項６のマトリックスシステム。８．マトイリックス中の前記遊離酸の形態のイブプロフェンが２個の鏡像体Ｓ（＋）−イブプロフェンとＲ（−）−イブプロフェンのラセミ体混合物である請求項１〜７のいずれかのマトリックスシステム。９．マトリックス中の前記遊離酸の形態のイブプロフェンが鏡像体Ｓ（＋）−イブプロフェンである請求項１〜７のいずれかのマトリックスシステム。１０．前記マトリックスが全１００重量部のうち、（ａ）４７．７％ｗ／ｖの２−エチルヘキシルアクリレート／酢酸ビニル／ブチルアクリレート／アクリル酸共重合体と架橋剤としてアセチルアセトンアルミニウムを含むガラス転位点が−６０℃の自己−架橋性の接着性アクリレート共重合体６０部、（ｂ）ガラス転位点が＋５０℃でブチルメタクリレート／２−（ジメチルアミノ）−エチルメタクリレート／メチルメタクリレートから生成されたカチオン性アクリレート共重合体１０部、（Ｃ）遊離酸の形態のイブプロフェンであって、該イブプロフェンがＳ（＋） −イブプロフェンとＲ（−）−イブプロフェンのラセミ体混合物１０部、および（ｄ）フタル酸ジエチ２０部である請求項１のマトリックスシステム。１１．次の工程から成る請求項１〜１０のいずれかの経皮供給マトリックスシステムの製造方法。（α）ガラス転位点２０〜８０℃のカチオン性アクリレート共重合体、イブプロフェンおよびフタル酸ジエチルを有機溶媒に溶解して、得られた混合物を均一にし、（β）有機溶媒または混合有機溶媒に溶媒した溶液の形態のガラス転位点が− ７０〜−１０℃の前記接着性のアクリレート共重合体を前記均一な混合物と混合して均一化し、脱気を行い、（γ）得られた均一な混合物を非−接着性の一時的な担体の上に沈着させて５０〜３００ｇ／ｍ²の塗膜物とし、（δ）得られた塗膜物を乾燥して溶媒を蒸発させ、要すれば４０〜１３０℃の温度に段階的に加熱して接着性アクリレート共重合体を架橋させ、（ε）前記塗膜物を最終的な担体に転写すること。