JPH10500947A - イブプロフェンを経皮供給するためのマトリックスシステムおよびその製造方法 - Google Patents
イブプロフェンを経皮供給するためのマトリックスシステムおよびその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、イブプロフェンを経皮供給するための自己接着性経皮供給マトリックスシステムに関し、(a)ガラス転位点が−70〜−10℃の接着性アクリレート共重合体55〜75重量部、(b)ガラス転位点が20〜80℃のカチオン性アクリレート共重合体5〜15重量部、(c)遊離酸の形態のイブプロフェン5〜15重量部、および(d)フタル酸ジエチル10〜25重量部を含む。本発明はさらに上記マトリックスシステムの製造方法に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
イブプロフェンを経皮供給するためのマトリックスシステム
およびその製造方法
発明の分野
本発明は、イブプロフェンを供給するための経皮マトリックスシステム(trans
dermal matrix system)に関し、該システムは担体とアクリレート共重合体をベ
ースとする自己−接着性のマトリックスとから成り、該マトリックスは経時的に
安定な製剤とするためにイブプロフェンとフタル酸ジエチルを含んでいる。
本発明は、さらに上記システムの製造方法に関する。
従来技術
イブプロフェンは、系統名がα−メチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼ
ン酢酸であり、次の構造式をもち、
抗炎症作用および鎮痛作用で知られた非ステロイド系の化合物である。局所疾患
、とくに、スポーツ関連の外傷(traumatology)およびある種の関節症(arthros
is)における腱炎(tendinitis)を治療するために、一般にはゲルまたはクリーム
の形態で用いられる。これは一般に2個の鏡像体、即ちS(+)−2−メチル−
4−(2−メチルプロピル)−ベンゼン酢酸(以下、S(+)−イブプロフェン
という)と、R(−)−2−メチル−4−(2−メチルプロピル)ベンゼン酢酸
(以下、R(−)−イブプロフェンという)のラセミ体混合物の形態で使用され
る。しかし、鏡像体S(+)−イブプロフェンは、活性成分として知られており
、単独でも使用することができる。
しかしながら、イブプロフェンを経皮供給する自己接着性のマトリックスシス
テムは、このようなシステムが提示できる利点にも拘らず、これ迄のところ市場
に出ていない。
アクリレート共重合体をベースとするマトリックスに溶解して活性素(active
principle)を供給する自己接着性の経皮システムについては既に多数のものが
記載されている。
これらの中で、US−A−4765974はクロニジン(clonidine)または
その塩の分解を阻止するアクリレート共重合体をベースとする経皮調剤薬を開示
している。
また、非ステロイド系の抗炎症性の経皮供給をするためのアクリレート共重合
体をベースとするマトリックスシステムについては多くの特許文献が知られてお
り、例えばインドメタシンに関するFR−A−2493144、ケトプロフェン
に関するEP−A−0319988、とくにイブプロフェンのエステルに関する
J−A−57 091144、とくにイブプロフェンの塩に関するEP−A−0
225005などがある。
また、イブプロフェンをベースとする製剤の調製に際し、イブプロフェンの融
点(ラセミ体混合物75〜77℃、鏡像体S(+)−イブプロフェン51℃)よ
りも高温に加熱すると、後者の酸化分解が起こり、さらに他の製剤成分と反応す
るおそれのあることが知られている。この問題を避けるため、種々の溶液が提示
されており、例えばJ−A−60 185712、EP−A−0279519、
US−A−5185373などがある。
以上の文献には、アクリレート共重合体をベースとするマトリックス内に遊離
形態で存在するイブプロフェンの安定性についての問題点や本発明により推奨さ
れる解決方法に関して何ら言及されていない。
最後に、EP−A−0435199とEP−A−0531938に記載されて
いるように、フタル酸誘導体は一般にアクリレート共重合体の可塑剤として使用
されているが、例えばアクリレートマトリックス内の活性素を安定化するための
役割や能力に関しては何ら指摘されておらず、とくに本発明によるイブプロフェ
ンを含有するアクリル酸製剤の安定化剤としてのフタル酸ジエチルの役割につい
ては何ら示唆されていない。
発明の目的
経皮システムの形態で非ステロイド系の抗炎症剤を使用することに関する大多
数の文献は、例えば挫傷、捻挫、鍵炎、または関節症などの種々の炎症性の苦痛
の局所治療の手段として関心を示す証拠となるものである。しかしながら上記文
献において推奨された経皮システムはイブプロフェンに関して経時的なとくに貯
蔵中の活性成分の安定性を保証しないという意味で欠陥がある。
今日共通して使用されているゲルやクリームのような経皮システムは治療する
部分だけに作用するという利点があり、上記ゲルやクリームの欠点を有しない化
合物の経口の使用に伴う危険を避けることができる。これらは一日に何度も繰り
返して使用する必要がない。使用すべき服用量を治療部位に塗布する必要はなく
、クリームやゲルにより衣服を汚す問題は回避できる。一般に作用期間は数日に
及ぶこともあり、とくにその良好な接着性により水中でも使用可能であり、患者
がシャワーを浴びたり入浴しても活性がなくなったり減少することがない。
このような製剤を製造する観点から本出願人はアクリレート共重合体をベース
とするマトリックス中に溶解した遊離酸の形態のイブプロフェンを経皮供給する
ための自己接着性のマトリックスシステムを製造することを試みた。イブプロフ
ェンはこれらのマトリックスの中で不安定であり経時的に化学分解することがわ
かった。
これは疑いなくイブプロフェンが分解反応(とくに酸化により)を起こし、マ
トリックス中に存在する他の化学物(溶剤、モノマー類、短鎖の重合体など)と
反応をすることによる。経皮システムのような製剤が市販され、また認可される
とすれば、活性素が経時的に過度に分解することは受け入れられない。
さらに、活性素の損失が過剰になると、製剤の期待された活性を失うことにな
り、イブプロフェンの利用量が減少する。
本発明の目的の一つは、この現象を緩和し、安定すなわち経時的に安定な製品
を得られるように許容できる限度に抑えることである。
本発明の第2の特徴によれば、このような経皮マトリックスシステムの製造方
法を提供することが提案される。
発明の主部
前述の目的は、安定な製剤を与える化合物をアクリレートまたはメタクリレー
トをベースとする共重合体および遊離酸の形態のイブプロフェンを含有するマト
リックスシステムに添加するという新規な技術的解決手段によって達成される。
本発明により推奨される化合物はフタル酸ジエチルである。
第1に、本発明によるイブプロフェンを経皮供給するための自己接着性の経皮
マトリックスシステムは、新規な工業製品として推奨されるものであり、担体と
自己接着性のマトリックスシステムとから成り、該マトリックスは、
(a)ガラス転位点が−70〜−10℃の接着性アクリレート共重合体55〜
75重量部、
(b)ガラス転位点が20〜80℃のカチオン性アクリレート共重合体5〜1
5重量部、
(c)遊離酸の形態のイブプロフェン5〜15重量部、および
(d)フタル酸ジエチル10〜25重量部
を含む。
第2に、上記経皮マトリックスの推奨される製造方法は、次の工程から成る。
(α)ガラス転位点20〜80℃のカチオン性アクリレート共重合体、イブプ
ロフェンおよびフタル酸ジエチルを有機溶媒に溶解して、得られた混合物を均一
にし、
(β)有機溶媒または混合有機溶媒に溶媒した溶液の形態のガラス転位点が−
70〜−10℃の前記接着性のアクリレート共重合体を前記均一な混合物
と混合して均一化し、脱気を行い、
(γ)得られた均一な混合物を非−接着性の一時的な担体の上に沈着させて5
0〜300g/m2の塗膜物とし、
(δ)得られた塗膜物を乾燥して溶媒を蒸発させ、要すれば40〜130℃の
温度に段階的に加熱して接着性アクリレート共重合体を架橋させ、
(ε)前記塗膜物を最終的な担体に転写すること。
図 面
添付図面において、図1と図2は時間(tは月数を表す)の関数として経皮シ
ステム中に存在するイブプロフェン(Qは%を表す)の量を示すものである。
詳細にはこれらの図において、
−図1は曲線1(実施例1の製品)と曲線A(比較例2の製品)との比較を示
し、経皮システムを23℃に保って試験したマトリックスシステム中のイブプロ
フェンの量であり、また、
−図2は曲線1(実施例1の製品)、曲線A(比較例2の製品)および曲線B
(比較例5の製品)の比較を示し、上記経皮システムを40℃に保って試験した
マトリックスシステム中のイブプロフェンの量に関するものである。
発明の詳細な説明
イブプロフェンはここでもっぱら式Iのα−メチル−4−(2−メチルプロピ
ル)ベンゼン酢酸を意味するものと理解される。この中で、酸基は遊離の形態で
あり、2つの鏡像体R(−)−イブプロフェンとのS(+)−イブプロフェンラ
セミ体混合物または鏡像体S(+)−イブプロフェン単独として用いられる。
本発明によるマトリックスシステムは、担体と自己接着性のマトリックスシス
テムとから成り、次のような組成が有利である。
(a)ガラス転位点が−70〜−10℃の接着性アクリレート共重合体55〜
75重量部、
(b)ガラス転位点が20〜80℃のカチオン性アクリレート共重合体15〜
5重量部、
(c)遊離酸の形態のイブプロフェン15〜5重量部、および
(d)フタル酸ジエチル25〜10重量部。
本発明によれば、マトリックス中で使用されるイブプロフェンの量は重量%で
5〜15部である。使用するイブプロフェンの量は、マトリックスの全重量10
0部のうち10部が好ましい。
アクリレート共重合体をベースとするマトリックス内にイブプロフェンを製剤
化する幾多の実験を行った結果、驚くべきことにフタル酸ジエチルを添加するこ
とにより十分な安定性を有するシステムが得られることがわかった。
この結果は、製品の認可と出荷に非常に重要であり、マトリックスの全重量1
00部のうち、フタル酸ジエチルを10〜25部、好ましくは15〜20部を添
加することにより達成される。これらの割合は、安定性の問題を解決するのに十
分であり、さらに製剤の接着性と結合性を保持することができる。
同様にその可塑性によりフタル酸ジエチルはマトリックスの巨大分子の網目に
作用してイブプロフェンを解放するのに役立つ。
最後に、このフタル酸誘導体はアクリレート共重合体を含有する経皮システム
を除去するときの痛みや肌荒れの問題を最小にすることができる。このことは既
に痛んでいる治療すべき部位に連続して幾つかの製剤を塗布することが必要な場
合はかなり有利である。
イブプロフェンを含有する安定な製剤を製造する際のその主要な役割とは別に
、フタル酸ジエチルを使用すると、患者にとってより耐えやすい最終製品を得る
ことができる。
ガラス転位点(Tg)が−70〜−10℃の接着性のアクリレート共重合体と
は、ここでは自己−架橋性を有し、または有しない接着性の合成アクリレート樹
脂を意味するものと理解される。
これらの樹脂は、当業者には既知であるが、次のグループから選ばれた少なく
とも二つのモノマーから生成された共重合体である。
(1a)アクリル酸またはメタクリル酸のヒドロキシアルキルエステルであって
、アルキル基が2〜4個の炭素原子を有し、とくに、2−ヒドロキシエチルアク
リレート、2−ヒドロキシエチルメタアクリレート、2−ヒドロキシプロピルア
クリレートおよび2−ヒドロキシプロピルメタアクリレート、
(2a)アクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエステルであって、アルキル
基が4〜18個の炭素原子を有し、とくに、n−ブチルアクリレートまたはメタ
クリルレート、イソプロピルアクリレートまたはメタクリレート、n−ヘキシル
メタクリレートおよび2−エチルヘキシル アクリレート、
(3a)α,β−不飽和モノカルボン酸またはジカルボン酸、その無水物および
そのアルキルまたはアルケニルエステルであって、アルキル基が1〜3個の炭素
原子を有し、アルキニル基が2〜5個の炭素原子を有し、とくにアクリル酸、イ
タコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、アルキルメタクリレート、およびフマ
ル酸またはマレイン酸のジエチルエステル、
(4a)ビニルモノマー類、とくに酢酸ビニル、アクリロニトリル、プロピオン
酸、ビニル、ビニルピロリドンおよびスチレン、
(5a)アミド基、アミノ基およびエポキシ基から選ばれた官能基をもつモノマ
ー類、例えばアクリルアミド、N−ブチルアクリルアミド、アクリル酸またはメ
タクリル酸のアルキルアミノアルキルおよびアミノアルキル誘導体、とくにアミ
ノエチルアクリレート、アミノエチルメタクリレートおよび2−(ジメチルアミ
ノ)エチルメタクリレート、グリシジルメタクリレートおよびグリシジルアクリ
レート、
(6a)アクリル酸またはメタクリル酸のアルコキシアルキルエステル類、例え
ばメトキシエチルアクリレートまたはメタクリレート、ブトキシエチルアクリレ
ートまたはメタクリレート、メトキシポリプロピレングリコールアクリレートま
たはメタクリレートおよびメトキシポリエチレングリコールアクリレートまたは
メタクリレート、および
(7a)ヘキサメチレングリコールジメタクリレート。
次のものを使用するのが好ましい。
(1a)項中、2−ヒドロキシエチルアクリレート、
(2a)項中、n−ブチルアクリレートおよび/または2−エチルヘキシルア
クリレート、
(3a)項中、アクリル酸および/またはアリルメタクリレート、
(4a)項中、酢酸ビニルおよび/またはN−ビニル−2−ピロリドン、
(5a)項中、アクリルアミド、2−(ジエチルアミノ)エチルメタクリレー
トおよび/またはグリシジルメタクリレート、および
(6a)項中、2−メトキシエチルアクリレート。
これらの異なるモノマーのそれぞれの%または割合は所望のガラス転位点即ち
−70〜−10℃の共重合体が得られるように調整する。
これらの共重合体は自己−架橋性を示すものであってもよいから、当業者が一
般に使用するものから選ばれた架橋剤を含んでもよく、例えば有機過酸化物、ポ
リイソシアネート類、チタンもしくはアルミニウムなどの金属キレート、または
金属とくに亜鉛、マグネシウム、アルキミニウムなどのアセチルアセトネートが
あある。
これらの接着性のアクリレート共重合体は一般に溶媒系(単一の有機溶媒また
は好ましくは数種の有機溶媒の混合物)の溶液の形態をとり、25〜55%w/
vの共重合体を含有し、例えばその製品は、NATIONAL STARCH、
AVERY DENNISON、UCB S.A.およびSEKISUI CH
自己−架橋性のない接着性の共重合体の中で、次のアクリレート共重合体の溶
自己架橋性の接着性共重合体の中で、次のアクリレート共重合体の溶液が例示
54。
溶液の好ましい例をあげると、酢酸エチル/エタノール/ヘプタノール/メタ
ノール混合溶液中に40%w/vの2−エチルヘキシルアクリレート/酢酸ビニ
ル/アクリル酸共重合体とチタンキレートエステルを含む溶液であり、これはD
19である。本発明の構成の中でさらに有利な溶液は、酢酸エチル/ヘプタン/
イソプロパノール/トルエン/アセチルアセトン混合溶媒中に2−エチルヘキシ
ルアクリレート/酢酸ビニル/ブチルアクリレート/酢酸およびアセチルアセト
ンアルミニウム(架橋剤として)から成る共重合体を約47.7%w/vを含む
溶液である。
ガラス転位点(Tg)20〜80℃のカチオン性アクリレート共重合体とは、
自己−架橋性を有しまたは有しない前述の接着性アクリレート共重合体の一つま
たはそれ以上と組み合わせたときに均一な混合物を得ることができるカチオン性
の官能基を含有するアクリレートまたはメタクリレート共重合体を意味するもの
と理解される。
このカチオン性共重合体は、当業者には既知であるが、次のものから選ばれる
モノマーの混合物から得られる。
(1b)一方がアクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエステルであって、ア
ルキル基が1〜4個の炭素原子をもつもの、および
(2b)他方がアクリレートまたはメタクリレートであって、そのカチオン性の
基がジアルキルアミノアルキルとトリアルキルアンモニウムアルキル基から選ば
れ、各アルキル基が1〜4個の炭素原子をもつもの。
実際的意味では、ガラス転位点20〜80℃のカチオン性共重合体は通常上記
(1b)項の少なくとも1つのモノマーと上記(2b)項の少なくとも1つのモ
ノマーを使用して得られる。
好ましくは次のものが使用される。
(1b)項中、ブチル、エチルおよび/またはメチルメタクリレート、および
(2b)項中、2−(ジメチルアミノ)エチルメタクリレートおよび/または
2−(トリメチルアンモニウム)エチルクロリドメタクリレート。
異なるモノマーのそれぞれの%と割合は所望のガラス転位点、すなわち20〜
80℃の共重合体が得られるように選択される。
カチオン性アクリレート共重合体が有利に使用されるが、好ましいのはEUDR
るメチルメタクリレート/エチルアクリレート/2−(トリメチルアンモニウム
)
00の名で市販されているガラス転位点50℃のブチルメタクリレート/2−(
ジメチルアミノ)エチルメタクリレート/メチルメタクリレート共重合体である
。
異なるTgをもつ2つのアクリレート共重合体(a)と(b)を組み合わせる
と、接着剤をベースとするマトリックス製剤の結合を高めまたはこれに寄与する
。必要ならば、マトリックスの大部分に織布または不織布層を導入することによ
りマトリックスの結合を更に改善することができる。本発明によればこのような
強化層は一般に必要ではない。
特別なフタル酸エステル即ちフタル酸ジエチルのような可塑性をもつ化合物の
添加は、安定な製品を得るのに必須であるが、この添加にも拘らず機械的性質は
維持される。これにより、クリームやゲルについて前述した利点を保持すること
ができる。
本発明によるマトリックスは(本質的に)前述した化合物(a)、(b)、(
c)および(d)のみを含み、また接着性の共重合体(a)が自己−架橋性であ
れば、これに混合または組み合わされる架橋剤を含む。
マトリックスを受ける担体は、一般に経皮システムに使用される担体であれば
よく、種々の厚さを有し、マトリックスの成分に対して不浸透性である。担体は
例えばポリエチレン、ポリエステルまたはエチレン/酢酸ビニル共重合体製のフ
イルムまたはフォームシートのようなセラーフイルム(cellar film)の形態と
するのが好ましい。
実際的観点から、マトリックスは製剤を使用する際に引きはがすことができる
保護部材で被覆する。これは上記製剤自体を例えばポリエチレン/アルミニウム
複合物のような漏れのない保護部材で包装することを可能にする。
本発明による経皮システムは従来一般に用いられている溶媒一相(solvent-pha
se)被覆技術により製造される。
実際の工業的生産において、大表面積にコーティングし、次いで切断して治療
すべき部位に適合する表面積と形状の製剤に仕上げるが、これは所定の時間に供
給すべき活性素を有する選定投与において単位面積に存在するイブプロフェンの
量を関数として切断される。
本発明による自己接着性のマトリックスシクテムの推奨される製造方法は次の
工程から成る。
(1°)ガラス転位点20〜80℃のカチオン性アクリレート共重合体およびこ
の共重合体の溶剤とくにアセトン、イブプロフェンとフタル酸ジエチルを室温で
ミキサーに入れ、前記カチオン性共重合体が完全に溶解するまで攪拌して得られ
た混合物を均一にし、
(2°)前記得られた混合物にガラス転位点−70〜−10℃の自己−架橋性の
接着性アクリレート共重合体を注いで攪拌し、均一な混合物が得られる迄攪拌し
、
(3°)攪拌を止めて、得られた混合物の泡が全部消失する迄脱気体を行い、
(4°)工程(3)で得られた混合物を室温で非接着性の一時的な担体とくにシ
リコン処理したポリエステルフイルムに塗布して1m2当たり50〜300gを
沈着させ、
(5°)蒸発すべき溶剤または混合溶剤(solvents)の沸点を関数として段階的
に温度を上げて加熱し、要すれば上記溶媒または混合溶媒を蒸発させ、接着性ア
クリレート共重合体を架橋させるために、上記温度を40〜130℃、好ましく
は40〜80℃とし、
(6°)得られた乾燥マトリックスを選ばれた最終の担体に移すこと。
本発明による経皮システムは、とくにスポーツ関連の外傷(捻挫、挫傷、等)
による鍵炎の治療、小関節(small joints)などのある種の関節症の治療、バッ
ク ペイン(back pain)の治療、またはイブプロフェンを必要とするその他の
経皮抗炎症性治療に有用である。
発明の最良の実施形態
本発明を実施する最良の形態はそのマトリックスが全重量100部のうち次の
組成をもつ経皮マトリックスシステムを用いることにある。
(a) 約47.7%w/vの2−エチルヘキシルアクリレート/酢酸ビニル/
ブチルアクリレート/アクリル酸共重合体と架橋剤としてアセチルアセトンアル
ミニウムを含むガラス転位点が−60℃の自己−架橋性の接着性アクリレート共
重合体60部、
(b) ガラス転位点が+50℃でブチルメタクリレート/2−(ジメチルアミ
ノ)−エチルメタクリレート/メチルメタクリレートから生成されたカチオン性
アクリレート共重合体10部、
(c) 遊離酸の形態のイブプロフェンであって、該イブプロフェンがS(+)
−イブプロフェンとR(−)−イブプロフェンのラセミ体混合物10部、および
(d) フタル酸ジエチ20部。
本発明の他の利点と特徴は次の実施例および比較例の記載により一層明瞭に理
解されるであろう。
もちろん、この情報は全体として如何なる限定を付加するものではなく、説明
のためになされるものである。
実施例1
HARMAが市販するジメチルアミノエチルメタクリレートと中性のメタクリル
酸エステルとから成るカチオン性共重合体であって、ガラス転位点50℃である
)をミキサーに入れて室温で少なくとも40分間攪拌し、次いで300gのイブ
プロフェンと600gのフタル酸ジエチルを添加して、均一な混合物が得られる
迄攪拌した。
ヘプタン/イソプロパノール/トルエン/ペンタンジオン混合物と、2−エチル
ヘキシルアクリレート/酢酸ビニル/ブチルアクリレート/アクリル酸と、架橋
剤としてアセチルアセトンアルミニウムから成る47.7%w/vの自己−架橋
性のガラス転位点−60℃をもつアクリレート共重合体とから調製した溶液であ
り、NATIONAL STARCH CHEMICAL B.V.,が市販)
を添加した。均一な混合物が得られる迄攪拌を続けた。約30分間この混合物の
脱気を行った。
得られた混合物をシリコン処理したポリエステルフィルムの上に100±10
g/m2の割合で塗布した。全体を40℃から80℃まで除々に加熱して乾燥し
、溶媒を蒸発させ、これによりアクリル接着剤を架橋させた。次いで得られたマ
トリックスをポリエチレン/エチレン/酢酸ビニル担体に転写した。製品を所望
のサイズに切断し、ヒートシールにより小袋に包装した。
実施例2
方法は実施例1と同様であり、1761gのアセトン、330gのEUDRA
100±10g/m2の割で塗布を行い、得られたマトリックスをポリエチレ
ン担体に転写した。
実施例3
方法は実施例1と同様であり、得られたマトリックスをポリエチレン担体に転
写した。
比較例CE1
溶液2389.9g、次いでイブプロフェン60gをミキサーに入れた。この混
合物を室温で完全に活性素が溶解する迄攪拌した。攪拌を止め、混合物を約30
分間脱気した。この混合物をシリコン処理したポリエステル担体上に100±1
0g/m2の割合で塗布した。全体を40℃から80℃に温度を上げて乾燥し、
溶媒を蒸発させ、アクリル接着剤を架橋させた。
得られたマトリックスをポリエチエン担体に転写した。製品を所望の寸法に切
断して、ヒートシールにより小袋に包装した。
比較例CE2
54を含む溶液2264.1gを用いて比較例CE1と同様の方法で行った。
比較例CE3
サーに入れ、少なくとも40分間攪拌した。120gのイブプロフェンと216
販)を添加して、均一な混合物が得られる迄攪拌した。
剤の溶液1534.6gを注ぎ、低速で攪拌し、混合物が完全に均一になるまで
攪拌を続けた。得られた混合物を100±10g/m2の割合でシリコン処理し
たポリエステル担体に塗布した。全体を40℃から80℃の温度に除々に加熱し
、溶媒を蒸発させ、アクリル接着剤を架橋させた。得られたマトリックスをポリ
エチレン担体に転写した。製品を所望の寸法に切断し、ヒートシールにより小袋
に包装した。
比較例CE4
市販するプロピレングリコールとラウリン酸のモノおよびジエステルの混合物で
ある)を用いた他は比較例CE3と同じである。
比較例CE5
比較例CE6
方法は比較例CE3と同じであるが、この例では次のものを用いた。アセトン
安定試験
本発明による経皮システムにおけるイブプロフェンの安定性を評価するため、
このマトリックスシステムを23℃および40℃で経時観察を行った。製剤中の
イブプロフェンの量を製造直後、次いで1,2,3,4,6および9ヶ月後に測
定した。
アセチルアセトンで抽出後、回収したイブプロフェンの量を高速液体クロマト
グラフィー(HPLC)により決定した。次のもの、(i)残っているイブプロ
フェンの量(%で表示)と(ii)製造直後のはじめイブプロフェンの量に対する
損失率%を決定した。
集計結果を表I(23℃で測定)と表II(40℃で測定)に対照した。
表IIを分析すると、事実上フタル酸ジエチルを含まないすべての製剤ははじめ
の1ヶ月で5%のオーダーでイブプロフェンが失われる。この現象は経時的に続
行しまたは加速され、9ヵ月後に損失は13〜28%に達する。
これは5〜10%のイブプロフェンを含む比較例CE1と2に示されるように
、
とくにアクリレート共重合体と組み合わせたイブプロフェンをベースとする製剤
の場合にとくに顕著である。この場合の損失は最初のイブプロフェンの1/4以
上になる。この結果は、問題のアクリルシステムではイブプロフェンが不安定で
あることを示す。
更に、40℃で行った比較例CE3〜CE6は、それぞれ2−オクチルドデシ
のアクリレート共重合体の混合物と組み合わせたものであるが、すべて6ヶ月後
にイブプロフェンの損失が8%以上となり、9ヶ月後には約13%(CE3の1
3.5%)から28%(CE5の22.5%)になる。
驚くべきことにフタル酸ジエチルを含有する製剤は安定な許容できるシステム
を提供する。かくして、実施例2のシステムは、18%のフタル酸ジエチルを含
有するものであるが、6ヶ月および9ヶ月後でも許容できる損失である。9ヶ月
後でもなお、9.21%のイブプロフェン(最初の含有量は9.79%)が存在
する。即ち損失は僅かに5.9%である。
40℃では、実施例1と3の製剤は、フタル酸ジエチル20%を含有するもの
であるが、それぞれ6ヶ月のイブプロフェンの損失は0.41%と2.45%で
ある。
比較例CE3〜CE6で使用された製品は脂性であり、とくに可塑性を有し、
フタル酸ジエチルのそれと似ているが、満足すべき安定性のシステムは得られな
い。
比較結果を表Iに示すが、ここではシステムを23℃に保った。かくして、比
較例CE2の場合6ヶ月の損失が既に10%であり、その他の比較例の製剤はす
べて比較例CE5を除き9ヶ月後の損失は5%を越えている。
安定性の面から満足できる製品はイブプロフェンの損失が23℃で5%未満、
40℃で10%未満と考えられる。フタル酸ジエチルを含有する本発明によるシ
ステムだけが達成すべき所望の安定性を得ることができる。
このことは、一つは図1により、もう一つは図2により完全に説明される。即
ち、図1は実施例1と比較例CE2(フタル酸ジエチルなし)におけるイブプロ
フェン濃度の23℃での経時変化を示し、図2は実施例1と比較例CE2および
における40℃での経時変化を示している。
このようにイブプロフェンを経皮供給するための経皮性の接着性マトリックス
システムを得るための本発明における製剤は明らかにわかる利点を有している。
本発明によるこれらの安定な製剤の浸透の動力学を雄のヌードマウス(male n
ude mouse)の腹皮を使って生体外(ex vivo)で次の実施要綱に基づいて研究し
た。
測定は表面積2.54cm2の経皮製剤について行い、これを静止ガラスセル中
で前記ヌードマウスの腹皮の3.14cm2のディスク上に設置した。ガラスセル
は37℃に温度制御され、リセプタ相としてpH7.4のリン酸塩緩衝液を入れ
た3.1mlのリセプタ室を備えている。
製剤の表面および拡散時間により分割されて動力学の終了までに放出されたイ
ブプロフェンの全量から活性素の平均流量(mean flux)を得ることができる(μg/
cm2/h)。
以上により次のような結果が得られた。
実施例1:平均流量 10.0±1.1μg/cm2/h
実施例2:平均流量 9.7±1.2μg/cm2/h
実施例3:平均流量 13.3±2.5μg/cm2/h
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.担体と自己接着性マトリックスとを含み、該マトリックスが、 (a)ガラス転位点が−70〜−10℃の接着性アクリレート共重合体55〜 75重量部、 (b)ガラス転位点が20〜80℃のカチオン性アクリレート共重合体5〜1 5重量部、 (c)遊離酸の形態のイブプロフェン5〜15重量部、および (d)フタル酸ジエチル10〜25重量部 を含むことを特徴とするイブプロフェンを経皮供給するための自己接着性経皮 供給マトリックスシステム。 2.前記マトリックスが、 (a)ガラス転位点が−70〜−10℃の接着性アクリレート共重合体55〜 75重量部、 (b)ガラス転位点が20〜80℃のカチオン性アクリレート共重合体15〜 5重量部、 (c)遊離酸の形態のイブプロフェン15〜5重量部、および (d)フタル酸ジエチル25〜10重量部 を含むものである請求項1のマトリックスシステム。 3.前記接着性アクリレート共重合体(a)が次のグループから選ばれる少なく とも2個のモノマーから生成される請求項1または2のマトリックスシステム。 (1a)アクリル酸またはメタクリル酸のヒドロキシアルキルエステルであっ て、アルキル基が2〜4個の炭素原子をもつもの、 (2a)アクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエステルであって、アルキ ル基が4〜18個の炭素原子をもつもの、 (3a)α,β−不飽和モノカルボン酸もしくはジカルボン酸、その無水物お よびそのアルキルもしくはアルキニルエステルであって、アルキル基が 1〜3個の炭素原子を含み、また、アルキニル基が2〜5個の炭素原子を含むも の、 (4a)ビニルモノマー類、 (5a)アミド基、アミノ基およびエポキシ基から選ばれた官能基を含むモノ マー類、 (6a)アクリル酸またはメタクリル酸のアルコキシアルキルエステル、 (7a)ヘキサメチレングリコールジメタクリレート。 4.前記接着性アクリレート共重合体(a)が自己−架橋性を有し、金属キレー ト類、金属アセチルアセトネート類、有機過酸化物類およびポリイソシアネート 類から選ばれた架橋剤をもつものである請求項1,2または3のマトリックスシ ステム。 5.前記自己−架橋性の接着性アクリレート共重合体(a)が、架橋剤としてア セチルアセトンアルミニウムを含み、ガラス転位点が−60℃の2−エチルヘキ シルアクリレート/ビニルアセテート/ブチルアクリレート/アクリル酸の共重 合体である請求項4のマトリックスシステム。 6.前記カチオン性アクリレート共重合体(b)が、 (1b)一方がアクリル酸またはメタクリル酸のアルキルアステルであって、 アルキル基が1〜4個の炭素原子をもつもの、 (2b)他方がアクリレートまたはメタクリレートであって、各アルキル基が 1〜4個の炭素原子をもつもの、 から選ばれたモノマーの混合物から生成されたものである請求項1または2の マトリックスッシステム。 7.前記カチオン性アクリレート共重合体が、ガラス転位点50℃のブチルメタ クリレート/2-(ジメチルアミノ)エチルメタクリレート/メチルメタクリレー ト共重合体である請求項6のマトリックスシステム。 8.マトイリックス中の前記遊離酸の形態のイブプロフェンが2個の鏡像体S( +)−イブプロフェンとR(−)−イブプロフェンのラセミ体混合物である請 求項1〜7のいずれかのマトリックスシステム。 9.マトリックス中の前記遊離酸の形態のイブプロフェンが鏡像体S(+)−イ ブプロフェンである請求項1〜7のいずれかのマトリックスシステム。 10.前記マトリックスが全100重量部のうち、 (a)47.7%w/vの2−エチルヘキシルアクリレート/酢酸ビニル/ブ チルアクリレート/アクリル酸共重合体と架橋剤としてアセチルアセトンアルミ ニウムを含むガラス転位点が−60℃の自己−架橋性の接着性アクリレート共重 合体60部、 (b)ガラス転位点が+50℃でブチルメタクリレート/2−(ジメチルアミ ノ)−エチルメタクリレート/メチルメタクリレートから生成されたカチオン性 アクリレート共重合体10部、 (C)遊離酸の形態のイブプロフェンであって、該イブプロフェンがS(+) −イブプロフェンとR(−)−イブプロフェンのラセミ体混合物10部、および (d)フタル酸ジエチ20部 である請求項1のマトリックスシステム。 11.次の工程から成る請求項1〜10のいずれかの経皮供給マトリックスシス テムの製造方法。 (α)ガラス転位点20〜80℃のカチオン性アクリレート共重合体、イブプ ロフェンおよびフタル酸ジエチルを有機溶媒に溶解して、得られた混合物を均一 にし、 (β)有機溶媒または混合有機溶媒に溶媒した溶液の形態のガラス転位点が− 70〜−10℃の前記接着性のアクリレート共重合体を前記均一な混合物と混合 して均一化し、脱気を行い、 (γ)得られた均一な混合物を非−接着性の一時的な担体の上に沈着させて5 0〜300g/m2の塗膜物とし、 (δ)得られた塗膜物を乾燥して溶媒を蒸発させ、要すれば40〜130℃の 温度に段階的に加熱して接着性アクリレート共重合体を架橋させ、 (ε)前記塗膜物を最終的な担体に転写すること。
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