JPH10500699A - 内部寄生生物を防除するための昆虫のニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト及びアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 内部寄生生物を防除するための昆虫のニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト及びアンタゴニストの使用。

Description

【発明の詳細な説明】 内部寄生生物を防除するための昆虫のニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニ スト及びアンタゴニスト 本発明は、昆虫のニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストまたはアンタ ゴニストによる内部寄生生物の防除に関する。 昆虫のニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストまたはアンタゴニストは 公知である。それらには、ニコチニル（ｎicotinile）殺虫剤及び、特に、クロ ロニコチニル殺虫剤が含まれる。更に、これらの化合物は植物に有害な昆虫に対 して顕著な作用を有することも知られている。更にまた、植物中におけるこれら の化合物の、植物に有害な昆虫に対する全身性作用も知られている。 ＰＣＴ国際公開第９３／２４００２号は、特定の１−［Ｎ−（ハロ−３−ピリ ジルメチル）］−Ｎ−メチルアミノ−１−アルキルアミノ−２−ニトロエチレン 誘導体が家畜中の小虫に対する全身性使用に好適であることを開示している。こ の種の用途においては、活性化合物は、家畜に経口または非経口ルート、例えば 注射により投与され、家畜の血流に達する。次に、小虫は、血を吸ったとき、活 性化合物を摂取する。しかし、これらの化合物の内部寄生生物に対する作用は何 ら開示されていない。 驚くべきことに、昆虫のニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストまたは アンタゴニストが内部寄生生物の防除に好適であることが、今回見い出された。 昆虫のニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストまたはアンタゴニストは 、例えば、ヨーロッパ特許出願公開第４６４８３０号、同第４ ２８９４１号、同第４２５９７８号、同第３８６５６５号、同第３８３０９１号 、同第３７５９０７号、同第３６４８４４号、同第３１５８２６号、同第２５９ ７３８号、同第２５４８５９号、同第２３５７２５号、同第２１２６００号、同 第１９２０６０号、同第１６３８５５号、同第１５４１７８号、同第１３６６３ ６号、同第３０３５７０号、同第３０２８３３号、同第３０６６９６号、同第１ ８９９７２号、同第４５５０００号、同第１３５９５６号、同第４７１３７２号 及び同第３０２３８９号；ドイツ特許出願公開第３６３９８７７号及び同第３７ １２３０７号；特開平３−２２０１７６号、同平２−２０７０８３号、昭６３− ３０７８５７号、同昭６３−２８７７６４号、同平３−２４６２８３号、同平４ −９３７１号、同平３−２７９３５９号及び同平３−２５５０７２号の各公報； 米国特許第５０３４５２４号、同４９４８７９８号、同４９１８０８６号、同５ ０３９６８６号及び同５０３４４０４号の各明細書；ＰＣＴ国際公開第９１／１ ７６５９号及び同第９１／４９６５号；フランス特許出願第２６１１１１４号； ブラジル特許出願第８８０３６２１号に開示されている。 従って、これらの刊行物中に記載された方法、プロセス、式及び定義並びにそ れらの中に記載された個々の製造法及び化合物が明確に参照される。 これらの化合物は、好ましくは一般式（Ｉ）で表すことができる。 ［式中、Ｒは水素、アシル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール またはヘテロアリールアルキルよりなる群からの場合により置換されていてもよ い基を表し、 Ａは水素、アシル、アルキル及びアリールよりなる群からの単官能基を表すか 、或いは基Ｚに結合する二官能基を表し、 Ｅは電子吸引基を表し、 Ｘは基-ＣＨ＝または＝Ｎ-を表し、ここで基-ＣＨ＝はＨ原子の代わりに基Ｚ に結合することが可能であり、 よりなる群からの単官能基を表すか、或いは基Ａまたは基Ｘに結合する二官能基 を表す。］ 特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、各基が以下の意味を有するものである。 Ｒは水素並びにアシル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールま たはヘテロアリールアルキルよりなる群からの場合により置換されていてもよい 基を表す。 挙げられるアシル基はホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（アルキル-）-（アリール-）-ホス ホリルであり、これらのすべては更に置換され得る。 挙げられるアルキル基はＣ_{1 〜10}アルキル、特にＣ_{1 〜4}アルキル、具体的には 、メチル、エチル、i-プロピル、s-またはt-ブチルであり、これらのすべては更 に置換され得る。 挙げられるアリール基はフェニル及びナフチルであり、特にフェニル である。 挙げられるアラルキル基はフェニルメチル及びフェネチルである。 挙げられるヘテロアリール基は最高１０個の環原子並びにヘテロ原子としてＮ 、Ｏ及びＳ、特にＮを有するヘテロアリールである。具体的には、チエニル、フ リル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ベンゾチアゾリルが挙げられる。 挙げられるヘテロアリールアルキル基は最高６個の環原子並びにヘテロ原子と してＮ、Ｏ及びＳ、特にＮを有するヘテロアリールメチル及びヘテロアリールエ チルである。 例示できる好ましい置換基の例は次のとおりである。 好ましくは１〜４個の、特に１または２個の炭素原子を有するアルキル、例え ばメチル、エチル、n-及びi-プロピル並びにn-、i-及びt-ブチル； 好ましくは １〜４個の、特に１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシ 、エトキシ、n-及びi-プロピルオキシ並びにn-、i-及びt-ブチルオキシ； 好ま しくは１〜４個の、特に１または２個の炭素原子を有するアルキルチオ、例えば メチルチオ、エチルチオ、n-及びi-プロピルチオ並びにn-、i-及びt-ブチルチオ ； 好ましくは１〜４個の、特に１または２個の炭素原子及び好ましくは１〜５ 個の、特に１〜３個のハロゲン原子（ここでハロゲン原子は同一であるかまたは 相異なり、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特にフッ素を表す）を有するハ ロゲノアルキル、例えばトリフルオロメチル； ヒドロキシル、ハロゲン、好ま しくはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特にフッ素、塩素及び臭素； シアノ、 ニトロ； アミノ； アルキル基１個当たり好ましくは１〜４個の、特に１また は２個の炭素原子を有するモノアルキ ル-及びジアルキルアミノ、例えばメチルアミノ、メチル-エチル-アミノ、n-及 びi-プロピルアミノ並びにメチル-n-ブチルアミノ； カルボキシル、好ましく は２〜４個の、特に２または３個の炭素原子を有するカルボアルコキシ、例えば カルボメトキシ及びカルボエトキシ； スルホ（-ＳＯ₃Ｈ）； 好ましくは１〜 ４個の、特に１または２個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、例えばメチ ルスルホニル及びエチルスルホニル； 好ましくは６または１０個のアリール炭 素原子を有するアリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル、並びにヘテロ アリールアミノ及びヘテロアリールアルキルアミノ、例えばクロロピリジルアミ ノ及びクロロピリジルメチルアミノ。 Ａは特に好ましくは水素並びにアシル、アルキル及びアリール（好ましくはＲ について記載された意味を有する。）よりなる群からの場合により置換されてい てもよい基を表す。Ａは、更に、二官能基も表す。挙げられるＡ基は１〜４個の 、特に１〜２個の炭素原子を有する場合により置換されていてもよいアルキレン であり、挙げられる置換基は上で列挙した置換基であり、そしてアルキレン基は Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群からのヘテロ原子によって遮られることが可能である。 Ａ及びＺは、それらが結合する原子と一緒になって、飽和または不飽和の複素 環を形成できる。複素環は、別の１または２個の同一のまたは相異なるヘテロ原 子及び／またはヘテロ基を含むことができる。ヘテロ原子は好ましくは酸素、硫 黄または窒素を表し、そしてヘテロ基はＮ-アルキルを表し、Ｎ-アルキル基のア ルキルは好ましくは１〜４個の、特に１または２個の炭素原子を含む。挙げられ るアルキル基は、メチル、エチル、n-及びi-プロピル、n-、i-及びt-ブチルであ る。複素環は５〜 ７個、好ましくは５または６個の環員を含む。 挙げられる複素環の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサメチ レンイミン、ヘキサヒドロ-１，３，５-トリアジン、モルホリンであり、これら のすべては場合により好ましくはメチルで置換され得る。 Ｅは電子吸引基を表し、挙げられる基は特にＮＯ₂、ＣＮ、ハロゲノアルキル カルボニル、例えば１，５-ハノゲノ-Ｃ_{1 〜4}-カルボニル、特に、ＣＯＣＦ₃であ る。 Ｘは基-ＣＨ＝または-Ｎ＝を表す。 Ｚは場合により置換されていてもよい基アルキル、-ＯＲ、-ＳＲ、-ＮＲＲを 表し、Ｒ及び置換基は好ましくは上記の意味を有する。 Ｚは、上記した環の他に、更に、それが結合する原子及びＸの代わり と一緒になって飽和または不飽和の複素環を形成できる。複素環は更なる１また は２個の同一のまたは相異なるヘテロ原子及び／またヘテロ環を含むことができ る。ヘテロ原子は好ましくは酸素、硫黄または窒素を表し、ヘテロ基はＮ-アル キルを表し、Ｎ-アルキル基のアルキルは好ましくは１〜４個の、特に１または ２個の炭素原子を含む。挙げられるアルキル基は、メチル、エチル、n-及びi-プ ロピル並びにn-、i-及びt-ブチルである。複素環は５〜７個、好ましくは５また は６個の環員を含む。 挙げられる複素環の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサメチ レンイミン、モルホリン及びＮ-メチルピペラジンである。 本発明に従ってきわめて特に好ましく使用できる化合物は一般式(II) 及び(III)の化合物である。 ［式中、ｎは１または２を表し、 ｓｕｂｓｔ．は上記の置換基の１つ、特にハロゲン、きわめて特に塩素を表し 、 Ａ、Ｚ、Ｘ及びＥは上記の意味を有する。］ 具体的には以下の化合物が挙げられる。 活性化合物は、温血種に対して有利な毒性をもつ一方、ヒト中に、並びに動物 飼育及び家畜飼育における家畜飼育、生産用家畜、飼育動物、動物園の動物、実 験動物及びペット中に見い出される病原内部寄生生物を防除するのに好適である 。この意味において、それらは発育のすべてのまたは個々の段階における有害生 物に対して並びに耐性及び通常の感受性の種に対して活性である。病原内部寄生 生物を防除することにより、病気、死、生産性（例えば、肉、ミルク、毛、皮、 卵、蜂蜜等の生産における）の低下を低減し、並びに適当であればヒトへの感染 を低減することが意図され、活性化合物を使用すると、より経済的で簡便な動物 飼育が可能になる。病原内部寄生生物には、条虫、吸虫及び線虫、特に以下のも のが含まれる。 擬葉目からのもの、例えば、裂頭条虫（Ｄiphyllobothirium）、スピロメトラ （Ｓpirometra）、シストセファルス（Ｓchistocephalus）、リグラ（Ｌigula） 、ボスリジウム（Ｂothridium）、ジフロゴノオルス（Ｄiphlogonoorus）の各亜 種（spp.）。 円葉目からのもの、例えば、メソセストイデス（Ｍesocestoides）、裸頭条虫 （Ａnoplocephala）、パラノプロセファラ（Ｐaranoplocephala）、モニエジア （Ｍoniezia）、チサノスムサ（Ｔhysanosmsa）、チサニエジア（Ｔhysaniezia ）、アビテリナ（Ａvitellina）、スチレシア（Ｓtilesia）、シトタニア（Ｃit totaenia）、アンヒラ（Ａnhyra）、ベルチエラ（Ｂertiella）、テニア（Ｔaen ia）、エキノコックス（Ｅchinococcus）、ヒドラチゲラ（Ｈydratigera）、ダ バイネア（Ｄavainea）、ライリエチナ（Ｒaillietina）、膜様条虫（Ｈymenole psis）、エチノレプシス（Ｅchinolepsis）、エチノコチレ（Ｅchinocotyle）、 ジ オルチス（Ｄiorchis）、ジピリジウム（Ｄipylidium）、ジョイエウキシエラ（ Ｊoyeuxiella）、ジプロピリジウム（Ｄiplopylidium）の各亜種（spp.）。 単生亜綱からのもの、例えば、シロダクチルス（Ｃyrodactylus）、ダクチロ ジルス（Ｄactylogyrus）、ポリストマ（Ｐolystoma）の各亜種（spp.）。 二生亜綱からのもの、例えば、ジプロストムム（Ｄiplostomum）、ポストジプ ロストムム（Ｐosthodiplostomum）、住血吸虫（Ｓchistosoma）、トリコビルハ ルジア（Ｔrichobilharzia）、オルニトビルハルジア（Ｏrnithobilharzia）、 アウストロビルハルジア（Ａustrobilharzia）、ギガントビルハルジア（Ｇigan tobilharzia）、ロイコクロリジウム（Ｌeucochloridium）、ブラチライマ（Ｂr achylaima）、棘口吸虫（Ｅchinostoma）、エキノパリフィウム（Ｅchinoparyph ium）、エキノカスマス（Ｅchinochasmus）、ヒポデラウム（Ｈypoderaeum）、 ファスキオラ（Ｆasciola）、ファシオリデス（Ｆasciolides）、肥大吸虫（Ｆa sciolopsis）、シクロコエルム（Ｃyclocoelum）、チフロセルム（Ｔyphloccelu m）、双口吸虫（Ｐaramphistomum）、カリコホロン（Ｃalicophoron）、コチロ ホロン（Ｃotylophoron）、ギガントコチレ（Ｇigantocotyle）、フィスコエデ リウス（Ｆischoederius）、ガストロチラクス（Ｇastrothylacus）、ノトコチ ルス（Ｎotocotylus）、カタトロピス（Ｃatatropis）、プラギオルチス（Ｐlag iorchis）、プロストゴニスムス（Ｐrosthogonismus）、槍形吸虫（Ｄicrocoeli um）、吸虫（Ｃollyriclum）、ナノフィエツス（Ｎanophyetus）、オピストルキ ス（Ｏpisthorchis）、クロノルチス（Ｃlonorchis）、メトルチス（Ｍetorchis ）、異性吸虫 （Ｈeterophyes）、メタゴニムス（Ｍetagonimus）の各亜種（spp.）。 エノプルス（Ｅnoplida）目からのもの、例えば、鞭虫（Ｔrichuris）、毛頭 虫（Ｃapillaria）、トリクロモソイデス（Ｔrichlomosoides）、旋毛虫（Ｔric hinella）の各亜種（spp.）。 桿線虫目からのもの、例えば、ミクロネマ（Ｍicronema）、糞線虫（Ｓtrongy loides）の各亜種（spp.）。 円虫目からのもの、例えば、ストロニルス（Ｓtronylus）、トリオドントホル ス（Ｔriodontophorus）、オソファゴドンツス（Ｏesophagodontus）、トリコネ マ（Ｔrichonema）、ジアロセファルス（Ｇyalocephalus）、シリンドロファリ ンクス（Ｃylindropharynx）、ポテリオストロムム（Ｐoteriostromum）、シク ロコセルクス（Ｃyclococercus）、シリコステファヌス（Ｃylicostephanus）、 腸結節虫（Ｏesophagostomum）、チャベルチア（Ｃhabertia）、ステファヌルス （Ｓtephanurus）、アシロストマ（Ａcylostoma）、ウンシナリア（Ｕncinaria ）、ブノストムム（Ｂunostomum）、グロボセファルス（Ｇlobocephalus）、シ ンガムス（Ｓyngamus）、シアトストムム（Ｃyathostoma）、ブタ肺虫（Ｍetast rongylus）、ディクチオカウルス（Ｄictyocaulus）、ムエレリウス（Ｍuelleri us）、プロトストロンギルス（Ｐrotostrongylus）、ネオストロンギルス（Ｎeo strongylus）、シストカウルス（Ｃystocaulus）、ニューモストロンギルス（Ｐ neumostrongylus）、スピコカウルス（Ｓpicocaulus）、エラフォストロンギル ス（Ｅlaphostrongylus）、パレラフォストロンギルス（Ｐarelaphostrongylus ）、クレノソマ（Ｃrenosoma）、パラクレノソマ（Ｐaracrenosoma）、住血線虫 （Ａngiostrongylus）、ネコ肺虫（Ａelurostrongylus）、フィラロイデス（Ｆi laroid es）、パラフィラロイデス（Ｐarafilaroides）、毛様線虫（Ｔrichostrongylus ）、捻転胃虫（Ｈaemonchus）、オステルタジア（Ｏstertagia）、マルシャラジ ア（Ｍarshallagia）、クーペリア（Ｃooperia）、ネマトジルス（Ｎematodirus ）、ヒョストロンギルス（Ｈyostrongylus）、オベリスコイデス（Ｏbeliscoide s）、アミドストムム（Ａmidostomum）、オルラヌス（Ｏllulanus）の各亜種（s pp.）。 蟯虫目からのもの、例えば、蟯虫（Ｏxyuris）、エンテロビウス（Ｅnterobiu s）、パサルルス（Ｐassalurus）、シファシア（Ｓyphacia）、アスピクルリス （Ａspiculuris）、ヘテラキス（Ｈeterakis）の各亜種（spp.）。 回虫目からのもの、例えば、回虫（Ａscaris）、トキサスカリス（Ｔoxascari s）、トキソカラ（Ｔoxocara）、パラスカリス（Ｐarascaris）、アニサキス（ Ａnisakis）、アスカリジア（Ａscaridia）の各亜種（spp.）。 旋尾線虫目からのもの、例えば、顎口虫（Ｇnathostoma）、フィサロプテラ（ Ｐhysaloptera）、テラジア（Ｔhelazia）、ゴンギロネマ（Ｇongylonema）、ハ ブロネマ（Ｈabronema）、パラブロネマ（Ｐarabronema）、ドラスチア（Ｄrasc hia）、ドラクンクルス（Ｄracunculus）の各亜種（spp.）。 フィラリイダ（Ｆilariida）目からのもの、例えば、ステファノフィラリア（ Ｓtephanofilaria）、パラフィラリア（Ｐarafilaria）、セタリア（Ｓetaria） 、ロア（Ｌoa）、イヌ糸状虫（Ｄirofilaria）、リトモソイデス（Ｌitomosoide s）、ブルギア（Ｂrugia）、ブケレリア（Ｗuchereria）、オンコセルカ（Ｏnch ocerca）の各亜種（spp.）。 ギガントヒンチダ（Ｇigantohynchida）目からのもの、例えば、フィリコリス （Ｆilicollis）、モニリフォルミス（Ｍoniliformis）、マクロアカントリンク ス（Ｍacracanthorhynchus）、プロステノルチス（Ｐrosthenorchis）の各亜種 （spp.）。 生産用家畜及び飼育動物には、哺乳類、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤ ギ、ラクダ、水牛、ロバ、ウサギ、ダマジカ、トナカイ、毛皮獣、例えばミンク 、チンチラ、アライグマ、鳥、例えば鶏、ガチョウ、七面鳥及びアヒルが含まれ る。 実験動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌ及 びネコが含まれる。 ペットにはイヌ及びネコが含まれる。 投与は、予防及び治療のために行われる。 活性化合物は、直接に、又は好適な製剤の形態で、経腸的、非経口的、経皮的 、経鼻的に投与されるか、環境処置により投与されるか、或いは活性化合物含有 造形品、例えばストリップ、プレート、バンド、カラー（collar）、耳マーク（ ear mark）、足バンド、マーキング装置の助けにより投与される。 活性化合物は、経腸的、例えば経口的に、粉剤、座薬、錠剤、カプセル、ペー スト剤、飲料、粒剤、水薬、ボーラス、薬物含有飼料または飲料水の形態で投与 される。経皮的な投与は、例えば浸液、噴霧、入浴、洗浄、注ぎ（pouring-on） 及びスポット（spotting-on）及び振りかけにより行う。非経口的な投与は、例 えば注入（筋肉内、皮下、静脈内、腹膜内）またはインプラントにより行う。 好適な製剤は次のとおりである： 溶液、例えば注入可能な溶液、経口用溶液、希釈後の経口投与用の濃厚物、皮 膚上または体腔内で使用する溶液、注ぎ及びスポット用製剤、ゲル； 経口的及び経皮的な投与用及び注入用のエマルジョン及び懸濁液； 活性化合物をクリーム基材、水中油または油中水型エマルジョン基材に配合し た製剤； 固体製剤、例えば粉剤、プレミックスまたは濃厚物、粒剤、ペレット剤、錠剤 、ボーラス、カプセル；エアゾール及び吸入薬、活性化合物含有造形品。 注入可能な溶液は静脈内、筋肉内及び皮下に投与される。 注入可能な溶液は、活性化合物を好適な溶媒に溶解し、そして適当であれば添 加剤、例えば可溶化剤、酸、塩基、緩衝用塩、酸化防止剤及び防腐剤を添加する ことで調製される。溶液は滅菌濾過され、吸引される。 溶媒としては次のものが挙げられる：生理学的に許容し得る溶媒、例えば水、 アルコール、例えばエタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセロー ル、炭化水素、プロピレングルコール、ポリエチレングルコール、Ｎ-メチル-ピ ロリドン及びこれらの混合物。 適当であれば、活性化合物を、注入するのに好適な生理学的に許容し得る植物 または合成油に溶解することもできる。 可溶化剤としては次のものが挙げられる：主溶媒中への活性化合物の溶解を促 進するかまたはその沈殿を妨害する溶媒。その例はポリビニルピロリドン、ポリ オキシエチル化ヒマシ油、ポリオキシエチル化ソルビタンエステルである。 防腐剤としてはベンジルアルコール、トリクロロブタノール、ｐ−ヒ ドロキシ安息香酸エステル、ｎ-ブタノールが挙げられる。 経口用溶液は直接に投与される。濃厚物は、予め投与濃度まで希釈した後に、 経口的に投与される。経口用溶液及び濃厚物は、注入可能な溶液について上述し たように調製されるが、滅菌条件下で作業して調剤することが可能である。 皮膚上に使用する溶液は、滴下して適用するか、はけ塗りするか、すり込むか 、はねかけるか、噴霧するかまたは浸液（浸漬、入浴または洗浄）により適用す る。これらの溶液は注入可能な溶液について上述したように調製される。 調製の際に、増粘剤を添加することが有利であるかもしれない。増粘剤は、無 機増粘剤、例えばベントナイト、コロイド状シリカ、モノステアリン酸アルミニ ウム、有機増粘剤、例えば、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール及びその 共重合体、アクリレート及びメタクリレートである。 ゲルは、皮膚上に塗布されるかまたははけ塗りされるか、或いは体腔中に導入 される。ゲルは、増粘剤をクリーム状の粘稠度を有する澄んだ物質が形成される ような量で用いて、注入可能な溶液について上述したように溶液を処理して調製 される。 注ぎ用及びスポット用製剤は皮膚の限定された領域上に注がれるかまたははね かけられ、活性化合物は皮膚に浸透して全身的に作用するか或いは身体表面上に 分配される。 注ぎ用及びスポット用製剤は、活性化合物を、好適な溶媒または溶媒混合物（ 皮膚がそれらに対して耐性である）中に溶解するか、懸濁するかまたは乳化して 調製される。適当であれば、他の補助剤、例えば着色 剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定剤、粘着性付与剤を添加してもよい。 挙げられる溶媒は次のものである：水、アルカノール、グリコール、ポリエチ レングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、芳香族アルコール 、例えばベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール、エ スエル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジル、エーテル、例えば アルキレングリコールアルキルエーテル、例えばジプロピレングリコールモノメ チルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ケトン、例えばアセ トン、メチルエチルケトン、芳香族及び／または脂肪族炭化水素、植物または合 成油、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン、２-ジメチル-４- オキシメチレン-１，３-ジオソラン。 着色剤は、動物への使用が認可され且つ溶解できるかまたは懸濁できるすべて の着色剤である。 吸収促進剤の例は、ＤＭＳＯ、展着油、例えばミリスチン酸イソプロピル、ジ プロピレングリコールペラルゴネート、シリコーン油、脂肪酸エステル、トリグ リセリド、脂肪アルコールである。 酸化防止剤は、亜硫酸塩またはメタ重亜硫酸塩、例えばメタ重亜硫酸カリウム 、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、 トコフェロールである。 光安定剤の例は、ベンゾフェノンまたはノバンチソリック酸（ｎovantisolic ａcid）のクラスからの物質である。 粘着性付与剤の例は、セルロース誘導体、澱粉誘導体、ポリアクリレート、天 然ポリマー、例えばアルギネート、ゼラチンである。 エマルジョンは経口的、経皮的または注入剤の形態で投与できる。 エマルジョンは油中水型または水中油型のいずれかである。 それらは、活性化合物を疎水相または親水相のいずれかに溶解し、そしてこの 相を、好適な乳化剤及び適当であれば他の補助剤、例えば着色剤、吸収促進剤、 防腐剤、酸化防止剤、光安定剤または増粘物質の助けにより、他の相の溶媒と均 質化して調製される。 疎水相（油）としては次のものが挙げられる：パラフィン油、シリコーン油、 天然植物油、例えばゴマ油、扁桃油、ヒマシ油、合成トリグリセリド、例えば鎖 長Ｃ_{8 〜12}の植物脂肪酸とのまたは特に選択された他の天然脂肪酸とのカプリル ／カプリン酸ビグリセリド、トリグリセリド混合物、ヒドロキシル基を含んでい てもよい飽和または不飽和の脂肪酸の部分的なグリセリド混合物並びにＣ_{8 〜12}- 脂肪酸のモノ-及びジグリセリド。 脂肪酸エステル、例えばステアリン酸エチル、アジピン酸ジ-ｎ-ブチリル、ラ ウリン酸ヘキシル、ジプロピレングリコールペラルゴネート、鎖長Ｃ_{16 〜18}の飽 和脂肪アルコールと中程度の鎖長を有する分枝脂肪酸のエステル、例えばミリス チン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鎖長Ｃ_{16 〜18}の飽和脂肪アル コールとのカプリル／カプリン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル、オレイ ン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、ろう質脂肪 酸エステル、例えばダックプリーン（ｄuck ｐreen）脂、フタル酸ジブチル、ア ジピン酸ジイソプロピル、後者に関連するエステル混合物等。 脂肪アルコール、例えばイソトリデシルアルコール、２-オクチルドデカノー ル、セチルステアリルアルコール、オレイルアルコール。 脂肪酸、例えばオレイン酸及びその混合物。 親水相としては次のものが挙げられる：水、アルコール、例えばプロピレング リコール、グリセロール、ソルビトール及びこれらの混合物。 乳化剤としては次のものが挙げられる：非イオン性界面活性剤、例えばポリオ キシエチル化ヒマシ油、ポリオキシエチル化ソルビタンモノオレエート、ソルビ タンモノステアレート、グリセロールモノステアレート、ステアリン酸ポリオキ シエチル、アルキルフェノールポリグリコールエーテル； 両性の界面活性剤、例えばＮ-ラウリル-β-イミノジプロピオン酸二ナトリウ ムまたはレシチン； アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、脂肪アルコールエー テルスルフェート、モノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸エス テルのモノエタノールアミン塩； カチオン性界面活性剤、例えば塩化セチルトリメチルアンモニウム。 他の補助剤としては次のものが挙げられる：増粘物質及びエマルジョンを安定 化する物質、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及び他のセ ルロース並びに澱粉誘導体、ポリアクリレート、アルギネート、ゼラチン、アラ ビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテ ルと無水マレイン酸の共重合体、ポリエチレングリコール、ワックス、コロイド 状シリカ、または挙げられた物質の混合物。 懸濁液は、経口的、経皮的または注入剤の形態で投与できる。それらは、適当 であれば他の補助剤、例えば湿潤剤、着色剤、吸収促進剤、防腐剤、酸化防止剤 及び光安定剤を更に添加して、活性化合物を賦形液に 懸濁して調製される。 挙げられる賦形液はすべての均質な溶媒及び溶媒混合物である。 挙げられる湿潤剤（分散剤）は上で示した界面活性剤である。 更に挙げられる補助剤は上で示したものである。 半固体製剤は経口的または経皮的に投与される。それらは、それらの高粘性の みによって、上記した懸濁液およびエマルジョンから区別される。 半固体製剤を調製するには、適当ならば補助剤を添加して活性化合物を好適な 賦形剤と混合し、そして混合物を望みどおりに製剤化する。 挙げられる賦形剤は、すべての生理学的に許容し得る固体の不活性物質である 。好適なものは無機及び有機物質である。無機物質の例は塩化ナトリウム、炭酸 塩、例えば炭酸カルシウム、炭酸水素塩、酸化アルミニウム、シリカ、クレー、 沈殿またはコロイド状二酸化珪素、及びリン酸塩である。 有機物質の例は、糖、セルロース、食物、動物飼料、例えばドライミルク、動 物用餌粉、穀類粉及び粗穀類粉及び澱粉である。 補助剤は、既に上で示した防腐剤、酸化防止剤及び着色剤である。 他の好適な補助剤は滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、 タルク、ベントナイト、崩壊剤、例えば澱粉または架橋ポリビニルピロリドン、 結合剤、例えば澱粉、ゼラチン、または線状ポリビニルピロリドン、及び乾燥結 合剤、例えば微晶質セルロースである。 製剤においては、活性化合物は、共力薬とのまたは病原内部寄生生物に対して 作用する他の活性化合物との混合物の形態でも存在できる。そのような他の活性 化合物の例は、Ｌ-２，３，５，６-テトラヒドロ-６- フェニルイミダゾールチアゾール、ベンズイミダゾールカルバメート、プラジク アンテル（ｐraziquantel）、ピランテル（ｐyrantel）、フェバンテル（ｆeban tel）である。 最終製剤は、活性化合物を１０ｐｐｍ〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０ 重量％の濃度で含む。 投与前に希釈される製剤は、活性化合物を０．５〜９０重量％、好ましくは５ 〜５０重量％の濃度で含む。 一般に、有効な結果を得るためには、活性化合物を１日当たり体重１ｋｇ当た り約１〜１００ｍｇの量で投与するのが有利であることが証明された。 以下の実施例で使用した活性化合物は、イミダクロプリド（ｉmidachloprid） ＝１−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］-Ｎ-ニトロ-イミダゾリジン イミンである。実施例１ ＳＣ（懸濁濃厚物）製剤： ３６８ｇ イミダクロプリド ３５ｇ 乳化剤、酸化エチレン及び酸化プロピレンのブロック共 重合体 １２ｇ ジトリルエーテルスルホネート／ホルムアルデヒド濃厚 物（乳化剤） ３．５ｇ 水溶性ポリビニルアルコール ５８．０ｇ ＮＨ₄Ｃｌ １１６．０ｇ 尿素 １．２ｇ （３７％水性塩酸） ４．６ｇ キサン ５６０．５ｇ 蒸留水実施例２ ＷＰ（分散性粉末）製剤： ２５．０ｇ イミダクロプリド １．０ｇ ジイソブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム １０．０ｇ ｎ-ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム １２．０ｇ 高分散性シリカ含有アルキルアリールポリグリコールエ ーテル ３．０ｇ ジトリルエーテルスルホネート／ホルムアルデヒド濃厚 物（乳化剤） ２．０ｇ Ｂａｙｅｒ ＡＧ社製のＢａｙｓｉｌｏｎ−Ｅ（商標）、 シリコーン含有消泡剤 ２．０ｇ 微細に分散された二酸化珪素 ４５．０ｇ カオリン実施例３ ＳＬ（水溶性濃厚物）製剤： １８．３ｇ イミダクロプリド ２．５ｇ アルキルアリールポリグリコールエーテルを基とする中 性乳化剤 ３．５ｇ ジイソオクチルスルホコハク酸ナトリウム ３８．４ｇ ジメチルスルホキシド ３７．５ｇ ２-プロパノール実施例４ ＳＬ（水溶性濃厚物）製剤： １８５ｇのイミダクロプリド、 ５．０ｇのジイソオクチルスルホコハク酸ナトリウム及び ７６．５ｇのジメチルスルホキシドを、 アルキルベンゼンスルホン酸のトリエタノールアミン塩、 アルキルベンゼンスルホン酸のナトリウム塩 ンの縮合生成物及び ４１．５重量％のポリエチレングリコール からなる１００ｇのシャンプー製剤に、添加した。実施例５ ２．０ｇのイミダクロプリド、 １０．０ｇのジメチルスルホキシド、 ３５．０ｇの２-プロパノール及び ５３．０ｇのアセトン からなる噴霧用製剤実施例Ａ 生体内（ｉn-ｖivo）線虫試験 ハモンチュス・コントルツス（Ｈaemonchus ｃontortus）／ヒツジ 寄生生物の感染初期無症状段階が過ぎたのち、ハモンチュス・コントルツスに 実験的に感染させておいたヒツジを処置した。活性化合物を、ゼラチンカプセル 中における純粋な活性化合物の形態で、経口的に投与 した。 有効度は、処置前及び処置後に、糞と一緒に排出された虫卵を定量的に評価し て測定した。 処置後に卵の排出が完全に停止した場合には、このことは虫の発育が停止した かまたはそれらがもはや卵を産生できない程度に損傷を受けたことを意味する（ 有効用量）。 次の表から、試験用活性化合物及び有効用量が分かる。 実施例Ｂ ヒメノレピス・ナナ（Ｈymenolepis ｎana）／マウス 片節からの感染性卵による実験的経口感染。感染初期無症状段階が過ぎたのち （４回、その後４日間、経口）、処置を行った。７日後に、腸内における頭節数 を測定した。有効度は、式 を用いて計算された。 活性化合物： イミダクロプリド； 有効度： １００％（２５ｍｇ／ｋｇが経口的に投与された場合）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/54 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/54 31/675 9551−4Ｃ 31/675 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．内部寄生生物を防除するための昆虫のニコチン性アセチルコリン受容体のア ゴニスト及びアンタゴニストの使用。 ２．少なくとも１つのニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニスト及びアンタ ゴニストを含んでなる殺内部寄生生物組成物。 ３．増量剤及び／または界面活性剤と混合することを特徴とする、殺内部寄生生 物組成物の製造方法。 ４．殺内部寄生生物組成物を製造するための殺内部寄生生物組成物の使用。