JPH10338690A - アスコルビン酸誘導体およびその用途 - Google Patents
アスコルビン酸誘導体およびその用途Info
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- JPH10338690A JPH10338690A JP14961697A JP14961697A JPH10338690A JP H10338690 A JPH10338690 A JP H10338690A JP 14961697 A JP14961697 A JP 14961697A JP 14961697 A JP14961697 A JP 14961697A JP H10338690 A JPH10338690 A JP H10338690A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 一般式〔Ｉ〕：
【化１】
（Ｙはハロゲン化アルキル、Ｌは水素または重水素、Ｒ
は水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはアシル）
で表されるアスコルビン酸誘導体またはその医薬上許容
しうる塩およびその用途。 【効果】 本発明化合物は、低毒性であり、しかも不要
または病原細胞に対して選択的なアポトーシス誘発作用
を有するので、該細胞により発生する疾患の予防および
／または治療に有用である。例えば制癌剤、抗癌剤とし
て、さらには各種ウイルス感染が原因である多くの疾
患、ＨＩＶウイルスによる感染症、特に後天性免疫不全
症候群（ＡＩＤＳ）の予防および／または治療に有用で
ある。
は水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはアシル）
で表されるアスコルビン酸誘導体またはその医薬上許容
しうる塩およびその用途。 【効果】 本発明化合物は、低毒性であり、しかも不要
または病原細胞に対して選択的なアポトーシス誘発作用
を有するので、該細胞により発生する疾患の予防および
／または治療に有用である。例えば制癌剤、抗癌剤とし
て、さらには各種ウイルス感染が原因である多くの疾
患、ＨＩＶウイルスによる感染症、特に後天性免疫不全
症候群（ＡＩＤＳ）の予防および／または治療に有用で
ある。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、後記式〔Ｉ〕で表
されるアスコルビン酸誘導体またはその医薬上許容しう
る塩に関し、詳しくは不要または病原細胞に対してアポ
トーシスを選択的に誘発させ、該細胞により発生する疾
患の予防および／または治療に有用な新規化合物、およ
びその用途に関する。
されるアスコルビン酸誘導体またはその医薬上許容しう
る塩に関し、詳しくは不要または病原細胞に対してアポ
トーシスを選択的に誘発させ、該細胞により発生する疾
患の予防および／または治療に有用な新規化合物、およ
びその用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、細胞組織の死に関して、アポトー
シス（apoptosis ；細胞自滅または自死の意味であり、
アポプトーシスともいう) が注目されている。このアポ
トーシスは、病理的細胞死である壊死と異なり、最初か
ら組み込まれた細胞自身の遺伝子の発現に基づく細胞死
であると考えられている。すなわち、何らかの外部的ま
たは内部的要因が引き金となって、アポトーシスを遂行
する遺伝子が活性化され、この遺伝子を元にアポトーシ
ス蛋白質が生合成され、生成されたアポトーシス蛋白質
により細胞自身が能動的に自壊し、死に到ると考えられ
ている。
シス（apoptosis ；細胞自滅または自死の意味であり、
アポプトーシスともいう) が注目されている。このアポ
トーシスは、病理的細胞死である壊死と異なり、最初か
ら組み込まれた細胞自身の遺伝子の発現に基づく細胞死
であると考えられている。すなわち、何らかの外部的ま
たは内部的要因が引き金となって、アポトーシスを遂行
する遺伝子が活性化され、この遺伝子を元にアポトーシ
ス蛋白質が生合成され、生成されたアポトーシス蛋白質
により細胞自身が能動的に自壊し、死に到ると考えられ
ている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、不要
または病原細胞に対して選択的なアポトーシス誘発作用
を有する新規な化合物を提供することである。本発明の
他の目的は、該新規化合物の医薬用途を提供することで
ある。
または病原細胞に対して選択的なアポトーシス誘発作用
を有する新規な化合物を提供することである。本発明の
他の目的は、該新規化合物の医薬用途を提供することで
ある。
【０００４】
【課題を解決するための課題】本発明者は、上記目的を
達成するために鋭意検討を重ねた結果、後記一般式
〔Ｉ〕で表されるアスコルビン酸誘導体またはその医薬
上許容しうる塩が、不要または病原細胞に対して選択的
なアポトーシス誘発作用を有し、該細胞により発生する
疾患の予防および／または治療に有用であることを見出
し、本発明を完成した。
達成するために鋭意検討を重ねた結果、後記一般式
〔Ｉ〕で表されるアスコルビン酸誘導体またはその医薬
上許容しうる塩が、不要または病原細胞に対して選択的
なアポトーシス誘発作用を有し、該細胞により発生する
疾患の予防および／または治療に有用であることを見出
し、本発明を完成した。
【０００５】すなわち本発明は 一般式〔Ｉ〕：
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、Ｘ、Ｙは及びＺは同じでも異なっ
ていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン化アルキル、水
酸基またはアルコキシ、Ｌは水素または重水素、Ｒは水
素、アルキル、アルコキシアルキルまたはアシルを示
す）で表されるアスコルビン酸誘導体またはその医薬上
許容しうる塩に関し、また 一般式〔Ｉ〕で表されるアスコルビン酸誘導体または
その医薬上許容しうる塩を有効成分とし、不要または病
原細胞に対してアポトーシスを選択的に誘発させて、該
細胞により発生する疾患を予防および／または治療する
ための薬剤に関する。
ていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン化アルキル、水
酸基またはアルコキシ、Ｌは水素または重水素、Ｒは水
素、アルキル、アルコキシアルキルまたはアシルを示
す）で表されるアスコルビン酸誘導体またはその医薬上
許容しうる塩に関し、また 一般式〔Ｉ〕で表されるアスコルビン酸誘導体または
その医薬上許容しうる塩を有効成分とし、不要または病
原細胞に対してアポトーシスを選択的に誘発させて、該
細胞により発生する疾患を予防および／または治療する
ための薬剤に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】本明細書中、ハロゲン化アルキル
のハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が
挙げられ、好ましくはフッ素である。ハロゲン化アルキ
ルのアルキルとしては、直鎖状、分岐状のいずれでもよ
く、炭素数１〜６の低級アルキルが好ましく、具体的に
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が例示
される。より好ましくは炭素数１〜４の低級アルキルで
ある。ハロゲン化アルキルとしては、前記アルキルの一
部の水素原子がハロゲン化されたもの、例えば（Ｃ
Ｆ3 ）2 ＣＨＣＨ2 −、ＣＦ3 ＣＨ2 −、ＣＨＦ2 −、
ＣＨ2 Ｆ−等であってもよく、また、全ての水素原子が
ハロゲン化されたもの、例えばトリフルオロメチル、ペ
ンタフルオロエチル等であってもよい。
のハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が
挙げられ、好ましくはフッ素である。ハロゲン化アルキ
ルのアルキルとしては、直鎖状、分岐状のいずれでもよ
く、炭素数１〜６の低級アルキルが好ましく、具体的に
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が例示
される。より好ましくは炭素数１〜４の低級アルキルで
ある。ハロゲン化アルキルとしては、前記アルキルの一
部の水素原子がハロゲン化されたもの、例えば（Ｃ
Ｆ3 ）2 ＣＨＣＨ2 −、ＣＦ3 ＣＨ2 −、ＣＨＦ2 −、
ＣＨ2 Ｆ−等であってもよく、また、全ての水素原子が
ハロゲン化されたもの、例えばトリフルオロメチル、ペ
ンタフルオロエチル等であってもよい。
【０００９】本明細書中、アルコキシとしては、炭素数
１〜６の低級アルコキシが好ましく、具体的には、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシ、ペントキシ、イソペントキシ、イソペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が例示され
る。
１〜６の低級アルコキシが好ましく、具体的には、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシ、ペントキシ、イソペントキシ、イソペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が例示され
る。
【００１０】本明細書中のアルキルとしては、前記ハロ
ゲン化アルキルのアルキルとして例示したものが挙げら
れる。アルコキシアルキルとしては、炭素数の合計が３
〜７のものが好ましく、具体的にはメトキシエチル、エ
トキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチ
ル、ブトキシエチル、２−メトキシ−１−メチルエチ
ル、２−エトキシ−１−メチルエチル等が例示される。
アシルは、脂肪族アシル、芳香族アシルのいずれでもよ
い。脂肪族アシルとしては、炭素数２〜２０のものが挙
げられ、具体的にはアセチル、プロパノイル、ブタノイ
ル、２−イソブタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、
ウンデカノイル、オクタノイル、５，７，７−トリメチ
ル−２−（１，３，３−トリメチルブチル）−オクタノ
イル、パルミトイル、シクロヘキサノイル等が例示され
る。芳香族アシルとしては、ヘンゾイル等が例示され
る。
ゲン化アルキルのアルキルとして例示したものが挙げら
れる。アルコキシアルキルとしては、炭素数の合計が３
〜７のものが好ましく、具体的にはメトキシエチル、エ
トキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチ
ル、ブトキシエチル、２−メトキシ−１−メチルエチ
ル、２−エトキシ−１−メチルエチル等が例示される。
アシルは、脂肪族アシル、芳香族アシルのいずれでもよ
い。脂肪族アシルとしては、炭素数２〜２０のものが挙
げられ、具体的にはアセチル、プロパノイル、ブタノイ
ル、２−イソブタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、
ウンデカノイル、オクタノイル、５，７，７−トリメチ
ル−２−（１，３，３−トリメチルブチル）−オクタノ
イル、パルミトイル、シクロヘキサノイル等が例示され
る。芳香族アシルとしては、ヘンゾイル等が例示され
る。
【００１１】本明細書中の反応性置換基としては、例え
ばハロゲンが挙げられ、該ハロゲンとしては、前記ハロ
ゲン化アルキルのハロゲンとして示したものが例示され
る。
ばハロゲンが挙げられ、該ハロゲンとしては、前記ハロ
ゲン化アルキルのハロゲンとして示したものが例示され
る。
【００１２】本発明化合物としては、具体的には式
〔Ｉ〕において、表１に示される置換基Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｌ
およびＲを有する化合物が挙げられる。
〔Ｉ〕において、表１に示される置換基Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｌ
およびＲを有する化合物が挙げられる。
【００１３】
【表１】
【００１４】Ｒが水素である本発明のアスコルビン酸誘
導体〔Ｉ’〕は、式〔II〕で表される化合物と、式〔II
I 〕で表されるアスコルビン酸とを反応させることによ
って製造される。
導体〔Ｉ’〕は、式〔II〕で表される化合物と、式〔II
I 〕で表されるアスコルビン酸とを反応させることによ
って製造される。
【００１５】
【化３】
【００１６】（式中、Ｘ，Ｙ，ＺおよびＬは前記と同
義）
義）
【００１７】この反応は、ベンズアルデヒドとジアルコ
ールまたは多価アルコールとの反応のような、アルデヒ
ド類からアセタール類を製造する公知の反応において通
常使用されるような触媒を用いて行うことが好ましい。
該触媒としては、例えば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の酸性触媒が挙げられる。
ールまたは多価アルコールとの反応のような、アルデヒ
ド類からアセタール類を製造する公知の反応において通
常使用されるような触媒を用いて行うことが好ましい。
該触媒としては、例えば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の酸性触媒が挙げられる。
【００１８】また反応は、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルアセトアミド等のような二
極性溶媒中で行うことが好ましい。
チルスルホキシド、ジメチルアセトアミド等のような二
極性溶媒中で行うことが好ましい。
【００１９】反応条件および使用される溶媒は、反応物
の反応性および溶解性によって適宜選択される。
の反応性および溶解性によって適宜選択される。
【００２０】また、酸性触媒の存在下に、置換されたベ
ンズアルデヒドまたはその低級アセタール類と、ジアル
コールまたは多価アルコールとの反応のような、アルデ
ヒド類からアセタール類を調製するための公知の製法に
よっても調製することができる。
ンズアルデヒドまたはその低級アセタール類と、ジアル
コールまたは多価アルコールとの反応のような、アルデ
ヒド類からアセタール類を調製するための公知の製法に
よっても調製することができる。
【００２１】Ｒがアルキル、アルコキシアルキルまたは
アシルである場合は、例えば以下に示す合成方法が挙げ
られる。
アシルである場合は、例えば以下に示す合成方法が挙げ
られる。
【００２２】第１に、前記化合物〔Ｉ’〕に、化合物
〔IV〕を反応させて、本発明化合物〔Ｉ”〕を合成する
方法が挙げられる。
〔IV〕を反応させて、本発明化合物〔Ｉ”〕を合成する
方法が挙げられる。
【００２３】
【化４】
【００２４】（式中、Ｘ，Ｙ，ＺおよびＬは前記と同義
であり、Ｒ’はアルキル、アルコキシアルキルまたはア
シル、Ｘは反応性置換基を示す）
であり、Ｒ’はアルキル、アルコキシアルキルまたはア
シル、Ｘは反応性置換基を示す）
【００２５】これは、通常の脱ＨＸ反応である。該反応
は、塩化メチレン、クロロホルム等の不活性有機溶媒中
で行う。好ましくは塩基（例えば、ピリジン、トリエチ
ルアミン等の三級アミン）等の触媒の存在下に行う。
は、塩化メチレン、クロロホルム等の不活性有機溶媒中
で行う。好ましくは塩基（例えば、ピリジン、トリエチ
ルアミン等の三級アミン）等の触媒の存在下に行う。
【００２６】第２に、３−Ｏ−置換アルコルビン酸〔II
I'〕に化合物〔II〕を反応させて、本発明化合物〔I''
〕を合成する方法が挙げられる。
I'〕に化合物〔II〕を反応させて、本発明化合物〔I''
〕を合成する方法が挙げられる。
【００２７】
【化５】
【００２８】（式中Ｘ，Ｙ，Ｚ、ＬおよびＲ’は前記と
同義） この合成は、上記第１の反応に準じて行うことができ
る。
同義） この合成は、上記第１の反応に準じて行うことができ
る。
【００２９】なお、化合物〔III'〕は公知であり、特開
昭５８−１３１９７８号公報、特開平１−３１３４７６
号公報等に開示されている。
昭５８−１３１９７８号公報、特開平１−３１３４７６
号公報等に開示されている。
【００３０】本発明のアスコルビン酸誘導体の塩として
は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ
土類金属塩；アルミニウム塩；トリエチルアミン、塩基
性アミノ酸（リジン、アルギニン、ヒスチジン）などの
有機塩などの医薬的に許容される塩が挙げられる。
は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ
土類金属塩；アルミニウム塩；トリエチルアミン、塩基
性アミノ酸（リジン、アルギニン、ヒスチジン）などの
有機塩などの医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００３１】本発明化合物は、低毒性であり、しかも不
要または病原細胞に対して選択的なアポトーシス誘発作
用を有するので、該細胞により発生する疾患の予防およ
び／または治療に有用である。例えば、制癌剤、抗癌剤
として、さらには各種ウイルス感染が原因である多くの
疾患、ＨＩＶウイルスによる感染症、特に後天性免疫不
全症候群（ＡＩＤＳ）の予防および／または治療に有用
である。
要または病原細胞に対して選択的なアポトーシス誘発作
用を有するので、該細胞により発生する疾患の予防およ
び／または治療に有用である。例えば、制癌剤、抗癌剤
として、さらには各種ウイルス感染が原因である多くの
疾患、ＨＩＶウイルスによる感染症、特に後天性免疫不
全症候群（ＡＩＤＳ）の予防および／または治療に有用
である。
【００３２】本発明化合物を疾患予防・治療剤として用
いる場合、本発明化合物を、薬理的に許容される添加剤
（例えば、担体、賦形剤等）、補助成分等と適宜混合
し、例えば散剤、顆粒剤、錠剤、ペレット剤、カプセル
剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、シロップ剤、
外用剤等の態様で医薬組成物とし、経口、非経口または
外用投与することができる。
いる場合、本発明化合物を、薬理的に許容される添加剤
（例えば、担体、賦形剤等）、補助成分等と適宜混合
し、例えば散剤、顆粒剤、錠剤、ペレット剤、カプセル
剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、シロップ剤、
外用剤等の態様で医薬組成物とし、経口、非経口または
外用投与することができる。
【００３３】そのような補助的成分は、例えば水、グル
コース、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、澱粉ペ
ースト、トリケイ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケ
ラチン、コロイド状シリカ、バレイショ澱粉、尿素など
のような固形、半固形または液状の製剤の製造に効果的
に使用できるものを包含する。さらには、安定剤、増量
剤、着色剤および芳香剤のような補助剤も包含され得
る。また、本発明化合物の活性を保持するために保存剤
を含有させることもでき、関連する疾病の進度または病
状に対して所望の治療的効果を生ぜしめるに十分な量の
本発明化合物を含有しているべきである。
コース、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、澱粉ペ
ースト、トリケイ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケ
ラチン、コロイド状シリカ、バレイショ澱粉、尿素など
のような固形、半固形または液状の製剤の製造に効果的
に使用できるものを包含する。さらには、安定剤、増量
剤、着色剤および芳香剤のような補助剤も包含され得
る。また、本発明化合物の活性を保持するために保存剤
を含有させることもでき、関連する疾病の進度または病
状に対して所望の治療的効果を生ぜしめるに十分な量の
本発明化合物を含有しているべきである。
【００３４】本発明の疾患予防・治療剤をヒトに投与す
る場合は、本発明化合物の有効量を、望ましくは、例え
ば注射などのように非経口的に、または経口的に投与す
る。本発明化合物の投与量は、性別、年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、投与期間などにより異なる
が、例えば成人患者では１〜３０００ｍｇ／日程度が例
示される。
る場合は、本発明化合物の有効量を、望ましくは、例え
ば注射などのように非経口的に、または経口的に投与す
る。本発明化合物の投与量は、性別、年齢、体重、症
状、治療効果、投与方法、投与期間などにより異なる
が、例えば成人患者では１〜３０００ｍｇ／日程度が例
示される。
【００３５】
【実施例】本発明をより詳細に説明するために、実施
例、実験例および製剤例を挙げるが、本発明はこれらに
より何ら限定されるものではない。
例、実験例および製剤例を挙げるが、本発明はこれらに
より何ら限定されるものではない。
【００３６】実施例１：５，６−Ｏ−ｐ−トリフルオロ
メチルベンジリデン−アスコルビン酸（化合物１）の合
成（その１） アスコルビン酸２０ｇおよびｐ−トリフルオロメチルベ
ンズアルデヒド２０ｇのベンゼン溶液１５０ｍｌに、ｐ
−トルエンスルホン酸７０ｍｇを加えて２時間還流加熱
し、同時に共沸脱水した。反応終了後に炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒留去後にゲル濾過クロマトグラフィーにより目的化合
物を分離精製した。
メチルベンジリデン−アスコルビン酸（化合物１）の合
成（その１） アスコルビン酸２０ｇおよびｐ−トリフルオロメチルベ
ンズアルデヒド２０ｇのベンゼン溶液１５０ｍｌに、ｐ
−トルエンスルホン酸７０ｍｇを加えて２時間還流加熱
し、同時に共沸脱水した。反応終了後に炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒留去後にゲル濾過クロマトグラフィーにより目的化合
物を分離精製した。
【００３７】実施例２：化合物１の合成（その２） アスコルビン酸２０ｇ、ｐ−トリフルオロメチル−ジメ
トキシトルエン２０ｇおよび触媒量（１６０ｍｇ）のｐ
−トルエンスルホン酸を、ジメチルホルムアミド６０ｍ
ｌに溶解し、４時間還流加熱し、同時に共沸して副生し
たメタノールを除去した。反応終了後に石油エーテル−
水系で洗浄し、次いでメキサン−水系で結晶化し、目的
化合物を得た。
トキシトルエン２０ｇおよび触媒量（１６０ｍｇ）のｐ
−トルエンスルホン酸を、ジメチルホルムアミド６０ｍ
ｌに溶解し、４時間還流加熱し、同時に共沸して副生し
たメタノールを除去した。反応終了後に石油エーテル−
水系で洗浄し、次いでメキサン−水系で結晶化し、目的
化合物を得た。
【００３８】実施例３：化合物１の合成（その３） アスコルビン酸２０ｇおよびｐ−トリフルオロメチルベ
ンズアルデヒド２０ｇを、ジメチルホルムアミド１５０
ｍｌに溶解した。濃硫酸４ｍｌを添加し、室温で２日間
反応させた。溶媒を留去して目的化合物を得た。
ンズアルデヒド２０ｇを、ジメチルホルムアミド１５０
ｍｌに溶解した。濃硫酸４ｍｌを添加し、室温で２日間
反応させた。溶媒を留去して目的化合物を得た。
【００３９】実施例４：５，６−Ｏ−ｐ−トリフルオロ
メチルベンジリデン−アスコルビン酸ナトリウム（化合
物２）の合成 化合物１（１５ｇ）を水３００ｍｌに懸濁し、炭酸水素
ナトリウム５ｇを添加、溶解後に溶液を凍結乾燥して、
目的化合物を得た。その物性データは以下の通りであっ
た。
メチルベンジリデン−アスコルビン酸ナトリウム（化合
物２）の合成 化合物１（１５ｇ）を水３００ｍｌに懸濁し、炭酸水素
ナトリウム５ｇを添加、溶解後に溶液を凍結乾燥して、
目的化合物を得た。その物性データは以下の通りであっ
た。
【００４０】ＨＰＬＣ：Ｃ18−ＯＤＳ（オクタデシルシ
リル）系逆相カラム、展開溶媒はメタノール−水（９：
１）において、単一ピークであった。 ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：830, 1100, 1320, 1570, 172
0, 34001 Ｈ−ＮＭＲ〔ｐｐｍ，溶媒はＤ2 Ｏ，対象はＤＳＳ
（２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン
酸ナトリウム）〕：4.0-4.5(m, 2H), 4.5-4.9 （m, 4
H), 5.9 (m, 1H), 7.3-7.9 (m, 4H)
リル）系逆相カラム、展開溶媒はメタノール−水（９：
１）において、単一ピークであった。 ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：830, 1100, 1320, 1570, 172
0, 34001 Ｈ−ＮＭＲ〔ｐｐｍ，溶媒はＤ2 Ｏ，対象はＤＳＳ
（２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン
酸ナトリウム）〕：4.0-4.5(m, 2H), 4.5-4.9 （m, 4
H), 5.9 (m, 1H), 7.3-7.9 (m, 4H)
【００４１】実施例５：３−Ｏ−ｎ−エチル−５，６−
Ｏ−ｐ−トリフルオロメチルベンジリデン−アスコルビ
ン酸（化合物３）の合成 ５，６−Ｏ−ｐ−トリフルオロメチルベンジリデン−ア
スコルビン酸１５ｇ、ナトリウムメトキシド３ｇ、ヨウ
化エチル１０ｇおよびＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシ
ド）１５０ｍｌからなる反応液を調製し、常温で７２時
間反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、その抽出
液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。酢酸エチル
層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して溶媒を留
去した。２度のＴＬＣシリカクロマト（展開溶媒：１回
目はメタノール−トルエン−酢酸エチル系、２回目は酢
酸エチル−トルエン系）により目的化合物を単離した。
その物性データは以下の通りであった。
Ｏ−ｐ−トリフルオロメチルベンジリデン−アスコルビ
ン酸（化合物３）の合成 ５，６−Ｏ−ｐ−トリフルオロメチルベンジリデン−ア
スコルビン酸１５ｇ、ナトリウムメトキシド３ｇ、ヨウ
化エチル１０ｇおよびＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシ
ド）１５０ｍｌからなる反応液を調製し、常温で７２時
間反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、その抽出
液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。酢酸エチル
層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して溶媒を留
去した。２度のＴＬＣシリカクロマト（展開溶媒：１回
目はメタノール−トルエン−酢酸エチル系、２回目は酢
酸エチル−トルエン系）により目的化合物を単離した。
その物性データは以下の通りであった。
【００４２】ＨＰＬＣ：Ｃ18−ＯＤＳ系逆相カラム、展
開溶媒はメタノール−水（９：１）において、単一ピー
クであった。 ＩＲ（ｃｍ-1，NEAT）：820, 1090, 1320, 1370, 1680,
1720, 3000, 33001 Ｈ−ＮＭＲ〔ｐｐｍ，溶媒はＣＤＣｌ3 ＋ｄ4 −メタ
ノール，対象はＴＭＳ（テトラメチルシラン）〕：1.3
(t, 3H), 3.7-4.8 (m, 7H), 5.7-6.0(m, 1H),7.1-8.0
(m, 4H)
開溶媒はメタノール−水（９：１）において、単一ピー
クであった。 ＩＲ（ｃｍ-1，NEAT）：820, 1090, 1320, 1370, 1680,
1720, 3000, 33001 Ｈ−ＮＭＲ〔ｐｐｍ，溶媒はＣＤＣｌ3 ＋ｄ4 −メタ
ノール，対象はＴＭＳ（テトラメチルシラン）〕：1.3
(t, 3H), 3.7-4.8 (m, 7H), 5.7-6.0(m, 1H),7.1-8.0
(m, 4H)
【００４３】実施例６：３−Ｏ−パルミトイル−５，６
−Ｏ−ｐ−トリフルオロメチルベンジリデン−アスコル
ビン酸（化合物４）の合成（その１） アスコルビン酸の代わりに３−Ｏ−パルミトイル−アス
コルビン酸を用いる以外は実施例１に準じて目的化合物
を調製した。
−Ｏ−ｐ−トリフルオロメチルベンジリデン−アスコル
ビン酸（化合物４）の合成（その１） アスコルビン酸の代わりに３−Ｏ−パルミトイル−アス
コルビン酸を用いる以外は実施例１に準じて目的化合物
を調製した。
【００４４】実施例７：化合物４の合成（その２） ５，６−Ｏ−ｐ−トリフルオロメチルベンジリデン−ア
スコルビン酸３ｇの塩化メチレン溶液を１００ｍｌにピ
リジン８ｍｌを添加し、パルミトイルクロリド３．３ｇ
の塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。室温で３時間
反応させた後に、希塩酸および水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をゲ
ルクロマトグラフィーにより分離して、目的化合物を得
た。化合物４の物性データは以下の通りであった。
スコルビン酸３ｇの塩化メチレン溶液を１００ｍｌにピ
リジン８ｍｌを添加し、パルミトイルクロリド３．３ｇ
の塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。室温で３時間
反応させた後に、希塩酸および水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。残留物をゲ
ルクロマトグラフィーにより分離して、目的化合物を得
た。化合物４の物性データは以下の通りであった。
【００４５】ＨＰＬＣ：Ｃ18−ＯＤＳ系逆相カラム、展
開溶媒はメタノール−水（１：９）において、単一ピー
クであった。 ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：820, 1120, 1320, 1680, 174
0, 2800, 2900, 34001 Ｈ−ＮＭＲ〔ｐｐｍ，溶媒はＣＤＣｌ3 ＋ｄ4 −メタ
ノール，対象はＴＭＳ〕：0.6-1.8(m, 31H), 3.5-4.8
(m, 5H), 5.6-5.9(m, 1H), 7.3-7.5 (m, 4H)
開溶媒はメタノール−水（１：９）において、単一ピー
クであった。 ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：820, 1120, 1320, 1680, 174
0, 2800, 2900, 34001 Ｈ−ＮＭＲ〔ｐｐｍ，溶媒はＣＤＣｌ3 ＋ｄ4 −メタ
ノール，対象はＴＭＳ〕：0.6-1.8(m, 31H), 3.5-4.8
(m, 5H), 5.6-5.9(m, 1H), 7.3-7.5 (m, 4H)
【００４６】実験例１ ヒト前骨髄性白血病細胞（ＨＬ−６０）において、化合
物２によるアポトーシスの誘発効果を確認した。ＨＬ−
６０細胞（５×１０5 ｃｅｌｌｓ）を本発明化合物の存
在下で、３７℃×５時間処理した後に、アガロースゲル
電気泳動法によりアポトーシスの特徴であるＤＮＡの断
片化の発生を確認し、その割合（アポトーシスの誘導
能）を算出した。その結果を表２に示す。
物２によるアポトーシスの誘発効果を確認した。ＨＬ−
６０細胞（５×１０5 ｃｅｌｌｓ）を本発明化合物の存
在下で、３７℃×５時間処理した後に、アガロースゲル
電気泳動法によりアポトーシスの特徴であるＤＮＡの断
片化の発生を確認し、その割合（アポトーシスの誘導
能）を算出した。その結果を表２に示す。
【００４７】
【表２】
【００４８】実験例２ 実験例１に準じて、各化合物２〜４によるアポトーシス
の誘発効果を確認した。各化合物２〜４の終濃度は、そ
れぞれ３ｍＭ、１ｍＭ、０．１ｍＭとした。ＤＮＡの断
片化合物の割合（アポトーシスの誘導能）を表３に示
す。
の誘発効果を確認した。各化合物２〜４の終濃度は、そ
れぞれ３ｍＭ、１ｍＭ、０．１ｍＭとした。ＤＮＡの断
片化合物の割合（アポトーシスの誘導能）を表３に示
す。
【００４９】
【表３】
【００５０】実験例３（毒性） 化合物２の溶液（１０ｍｇ／ml）をマウスに投与したと
ころ、１０００mg／kg体重を静脈内投与しても、死亡に
は到らなかった。
ころ、１０００mg／kg体重を静脈内投与しても、死亡に
は到らなかった。
【００５１】 製剤例１（錠剤） （１）化合物２ ５０ｇ （２）直打用微粒No. ２０９（富士化学社製） ７０ｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム ２０％ トウモロコシデンプン ３０％ 乳糖 ５０％ （３）結晶セルロース ６０ｇ （４）ＣＭＣカルシウム １８ｇ （５）ステアリン酸マグネウム ２ｇ
【００５２】（１）から（４）までを均一に混合した後
に、（５）を添加してさらに混合し、その混合末を打錠
して、１錠２００ｍｇの錠剤とした。この錠剤は、必要
に応じて、通常用いられる腸溶性または胃溶性フィルム
コーティング剤（例えば、ポリビニルアセタールジエチ
ルアミノアセテート）または食用性着色剤でコーティン
グしてもよい。
に、（５）を添加してさらに混合し、その混合末を打錠
して、１錠２００ｍｇの錠剤とした。この錠剤は、必要
に応じて、通常用いられる腸溶性または胃溶性フィルム
コーティング剤（例えば、ポリビニルアセタールジエチ
ルアミノアセテート）または食用性着色剤でコーティン
グしてもよい。
【００５３】製剤例２（カプセル剤） （１）化合物２ １０００ｇ （２）乳糖 ９６０ｇ （３）ステアリン酸マグネシウム ４０ｇ
【００５４】上記成分を均一に混合し、その混合末をハ
ードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填した。
ードゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填した。
【００５５】製剤例３（注射剤） （１）化合物２ １００ｍｇ （２）ブドウ糖 １００ｍｇ （３）注射用水 全量で １０ｍｌ
【００５６】（１）と（２）とを（３）に溶解した液を
メンブランフィルターで濾過後に再び除菌濾過を行い、
その濾過液を無菌的にバイアルに分注し、窒素ガスを充
填した後、密封して静脈内注射剤とした。
メンブランフィルターで濾過後に再び除菌濾過を行い、
その濾過液を無菌的にバイアルに分注し、窒素ガスを充
填した後、密封して静脈内注射剤とした。
【００５７】
【発明の効果】本発明のアスコルビン酸誘導体またはそ
の医薬上許容しうる塩は、低毒性であり、しかも不溶ま
たは病原細胞に対して選択的なアポトーシス誘発作用を
有するので、該細胞により発生する疾患の予防および／
または治療に有用である。例えば、制癌剤、抗癌剤とし
て、さらには各種ウイルス感染が原因である多くの疾
患、ＨＩＶウイルスによる感染症、特に後天性免疫不全
症候群（ＡＩＤＳ）の予防および／または治療に有用で
ある。
の医薬上許容しうる塩は、低毒性であり、しかも不溶ま
たは病原細胞に対して選択的なアポトーシス誘発作用を
有するので、該細胞により発生する疾患の予防および／
または治療に有用である。例えば、制癌剤、抗癌剤とし
て、さらには各種ウイルス感染が原因である多くの疾
患、ＨＩＶウイルスによる感染症、特に後天性免疫不全
症候群（ＡＩＤＳ）の予防および／または治療に有用で
ある。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＧＺ Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＧＺ
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕： 【化１】 （式中、Ｘ，Ｙは及びＺは同じでも異なっていてもよ
く、それぞれ、水素、ハロゲン化アルキル、水酸基また
はアルコキシ、Ｌは水素または重水素、Ｒは水素、アル
キル、アルコキシアルキルまたはアシルを示す）で表さ
れるアスコルビン酸誘導体またはその医薬上許容しうる
塩。 - 【請求項２】 請求項１記載のアスコルビン酸誘導体ま
たはその医薬上許容しうる塩を有効成分とし、不要また
は病原細胞に対してアポトーシスを選択的に誘発させ
て、該細胞により発生する疾患を予防および／または治
療するための薬剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14961697A JPH10338690A (ja) | 1997-06-06 | 1997-06-06 | アスコルビン酸誘導体およびその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14961697A JPH10338690A (ja) | 1997-06-06 | 1997-06-06 | アスコルビン酸誘導体およびその用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10338690A true JPH10338690A (ja) | 1998-12-22 |
Family
ID=15479113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14961697A Pending JPH10338690A (ja) | 1997-06-06 | 1997-06-06 | アスコルビン酸誘導体およびその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10338690A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3092220A4 (en) * | 2013-09-25 | 2017-08-30 | University of Florida Research Foundation, Inc. | Vitamin c prodrugs and uses thereof |
-
1997
- 1997-06-06 JP JP14961697A patent/JPH10338690A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3092220A4 (en) * | 2013-09-25 | 2017-08-30 | University of Florida Research Foundation, Inc. | Vitamin c prodrugs and uses thereof |
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