JPH10330248A - 経皮吸収製剤及びその製造方法 - Google Patents
経皮吸収製剤及びその製造方法Info
- Publication number
- JPH10330248A JPH10330248A JP15802597A JP15802597A JPH10330248A JP H10330248 A JPH10330248 A JP H10330248A JP 15802597 A JP15802597 A JP 15802597A JP 15802597 A JP15802597 A JP 15802597A JP H10330248 A JPH10330248 A JP H10330248A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acrylic copolymer
- sensitive adhesive
- pressure
- adhesive layer
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
る経皮吸収製剤を提供する。 【解決手段】 (メタ)アクリル酸アルキルエステルと
官能性単量体とを共重合させたアクリル系共重合体の溶
液に架橋剤を添加し、アクリル系共重合体の一部を架橋
する。この架橋されたアクリル系共重合体を含む組成物
を粉砕して、アクリル系共重合体架橋粒子が含有された
アクリル系共重合体からなる粘着剤溶液を調製する。こ
の粘着剤溶液に、ブプレノルフィン及び/又はその塩を
除く経皮吸収用薬物や経皮吸収促進剤を添加して、本発
明に係る経皮吸収製剤を作製する。
Description
その製造方法に関する。具体的には、皮膚面に貼付して
薬物を皮膚から生体内へ連続的に投与するための経皮吸
収製剤及びその製造方法に関する。
を生体内に投与するための経皮吸収製剤として、膏体や
粘着剤を用いたパップ剤やテープ剤などの経皮吸収型の
外用貼付剤が、種々開発されている。
効果的に放出させ、しかも皮膚から効率よく生体内に吸
収させるための方法として、薬物の含有濃度を高める方
法や経皮吸収促進剤を併存させる方法などが提案されて
いる。これらの方法は、薬物の経皮吸収性が向上するも
のの、しばしば経皮吸収製剤の粘着性を低下させ、いわ
ゆる糸引き現象や皮膚面への糊のこりの原因となる。
末シリカを粘着剤中に加える方法(特開平2−2955
65号公報)や、粘着剤を架橋して膏体をゲル状にする
ことにより粘着特性をコントロールする方法(特開平3
−220120号公報)など種々の方法が提案されてい
る。
ー剤として粘着剤の流動特性を変化させることが一般的
に知られており、微粉末シリカを粘着剤中に加える方法
は様々な分野で利用されている。
法は、粘着剤の配合組成や配合方法によっては粘着特性
を改善できないことがある。特に、経皮吸収促進剤とし
て、例えばポリエチレングリコールのような極性物質を
多量に添加する場合には、粘着剤の粘度低下を抑えるこ
とができない。
してゲル状にする方法は、経皮吸収促進剤や他の添加剤
を多量に使用した場合でも粘着特性をコントロールでき
る点で非常に優れている。
質を含有する場合には、粘着剤を十分に架橋することが
できず、この方法も用いることができない。特に、架橋
剤として一般的によく用いられる多官能性イソシアネー
トを用いた場合には、水酸基、アミノ基、カルボキシル
基、メルカプト基を有する薬物や添加剤を粘着剤中に配
合すると、架橋阻害を生じる。このために、これらの官
能基を有する薬物や添加剤を用いることができない。
剤とする技術については、例えば特公昭58−1225
5号公報や特公昭58−23367号公報に開示されて
いるが、経皮吸収促進剤や他の添加剤を多量に用いた場
合には、適度な粘着特性を得ることは困難であった。
も優れ、皮膚刺激性を発現せず、しかも良好な経皮吸収
性を発揮する皮膚貼付型の経皮吸収製剤を開発すべく、
鋭意研究を重ねた結果、アクリル系共重合体を架橋粉砕
してなるアクリル系共重合体架橋粒子を粘着剤中に配合
することにより、上記問題点を解決できることを見い出
し、本発明を完成するに至った。
/又はその塩以外の経皮吸収用薬物にも有効であること
が分かった。
は、特に、ブプレノルフィン及び/又はその塩以外の経
皮吸収用薬物への適用を試みたものであって、支持体の
片面にブプレノルフィン及び/又はその塩を除く経皮吸
収用薬物を含有する粘着剤層を形成してなる経皮吸収製
剤において、前記粘着剤層は、アクリル系共重合体に、
アクリル系共重合体を架橋粉砕してなるアクリル系共重
合体架橋粒子を含有させてなることを特徴としている。
は、本発明の経皮吸収製剤の製造方法であって、アクリ
ル系共重合体の溶液中に架橋剤を添加して架橋した後、
粉砕して、アクリル系共重合体及びアクリル系共重合体
架橋粒子を含む粘着剤溶液を調製し、当該粘着剤溶液に
ブプレノルフィン及び/又はその塩を除く経皮吸収用薬
物、さらには、経皮吸収促進剤あるいはその他の添加剤
を配合して、粘着剤層を形成することを特徴としてい
る。
粘着剤層に配合される経皮吸収用薬物や経皮吸収促進剤
が支持体中を通過して、背面から失われずにその含有量
の低下を引き起こさないものが望ましい。具体的には、
ポリエステル、ナイロン、サラン、ポリエチレン、ポリ
プロピレン、ポリ塩化ビニル、エチレン−酢酸ビニル共
重合体、ポリテトラフルオロエチレン、サーリン、金属
箔などの単独フィルムまたはこれらの積層フィルムなど
を用いることができる。
接着力(投錨力)を良好なものにするため、当該支持体
を上記の材質からなる無孔のフィルムと織布あるいは不
織布などの布帛との積層フィルムとするのが好ましい。
この場合、積層フィルムの厚さとして、10μm〜20
0μmのものを用いるのがよい。
かすのならば、投錨力を良好なものとするため、単独フ
ィルムにいわゆる下塗り処理をして、支持体として用い
るのが望ましい。この場合、単独フィルムの厚さとし
て、1μm〜100μmのものを用いるのが好ましい。
共重合体は、例えば、通常のアクリル系粘着剤に用いら
れる(メタ)アクリル酸アルキルエステルを主成分単量
体として、これに官能性単量体を共重合することによっ
て得ることができる。
ては、具体的には、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウ
ンデシル基、ドデシル基、トリデシル基などの炭素数4
〜13の直鎖アルキル基または分岐アルキル基などを有
する(メタ)アクリル酸アルキルエステルを用いること
ができ、一種若しくは二種以上の(メタ)アクリル酸ア
ルキルエステルを用いることができる。
ルは、上記述べたものに限定されるものではなく、本発
明の特性を変化させない範囲であれば、炭素数1〜3の
直鎖アルキル基若しくは分岐アルキル基を有する(メ
タ)アクリル酸アルキルエステルや炭素数14以上の直
鎖アルキル基若しくは分岐アルキル基を有する(メタ)
アクリル酸アルキルエステルを、炭素数4〜13の上記
(メタ)アクリル酸アルキルエステルと併用してもよ
い。
テルに共重合可能な官能性単量体としては、極性単量体
やビニル系単量体などを用いることができる。
ば、(メタ)アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無
水マレイン酸、クロトン酸などのカルボキシル基含有単
量体や、スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スル
ホプロピル(メタ)アクリレート、(メタ)アクリロイ
ルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチル
プロパンスルホン酸などのスルホキシル基含有単量体、
(メタ)アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、(メ
タ)アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒド
ロキシ基含有単量体、(メタ)アクリルアミド、ジメチ
ル(メタ)アクリルアミド、N−ブチルアクリルアミ
ド、N−メチロール(メタ)アクリルアミド、N−メチ
ロールプロパン(メタ)アクリルアミドなどのアミド基
含有単量体、(メタ)アクリル酸アミノエチルエステ
ル、(メタ)アクリル酸ジメチルアミノエチルエステ
ル、(メタ)アクリル酸tert−ブチルアミノエチルエス
テルなどのアルキルアミノアルキル基含有単量体、(メ
タ)アクリル酸メトキシエチルエステル、(メタ)アク
リル酸エトキシエチルエステルなどの(メタ)アクリル
酸アルコキシアルキルエステル、(メタ)アクリル酸テ
トラヒドロフルフリルエステル、(メタ)アクリル酸メ
トキシエチレングリコールエステル、(メタ)アクリル
酸メトキシジエチレングリコールエステル、(メタ)ア
クリル酸メトキシポリエチレングリコールエステルなど
のアルコキシ基(または側鎖にオキシド結合)含有(メ
タ)アクリル酸エステル、(メタ)アクリロニトリルな
どが挙げられ、これらの単量体は、一種もしくは二種以
上併用して共重合することができる。
酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどのビニルエステル
類、N−ビニル−2−ピロリドン、メチルビニルピロリ
ドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリ
ミジン、ビニルピペラジン、ビニルピラジン、ビニルピ
ロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、
ビニルオキサゾールなどの窒素原子含有の複素環を有す
るビニル系単量体などが挙げられ、これらの単量体も、
一種もしくは二種以上併用して共重合することができ
る。
一種もしくは二種以上併用して、上記(メタ)アクリル
酸アルキルエステルと共重合することができるが、これ
らの共重合可能な単量体のうち、架橋処理を施す際の架
橋点となる官能基を有する点や、アクリル系共重合体の
ガラス転移温度を上昇させて凝集力を向上させる点か
ら、カルボキシル基含有単量体、ヒドロキシ基含有単量
体、アミド基含有単量体、(メタ)アクリル酸アルコキ
シアルキルエステル、アルコキシ基(または側鎖にオキ
シド結合)含有(メタ)アクリル酸エステルを、共重合
成分として重合することが望ましい。また、凝集力の向
上や薬物を含有させた場合の薬物溶解性を向上させる点
からは、ビニルエステル類や窒素原子含有の複素環を有
するビニル系単量体を共重合することが好ましい。
はビニル系単量体の共重合量は、アクリル系共重合体を
ベースとする粘着剤層の凝集力の調整や、薬物を含有さ
せた場合の溶解度の調整などによって任意に設定するこ
とができるが、通常、共重合量として50重量%以下、
好ましくは2〜40重量%の範囲とする。
子は、後述する経皮吸収促進剤の流出を防止し、さらに
凝集力を粘着剤層に付与し、糸引き現象を防止するとと
もに、粘着剤層に保型性を与える役目を果たすものであ
る。また、含有された薬物の放出特性を制御する役割を
果たすものでもある。
アクリル系共重合体には、上述したように粘着剤層に用
いるアクリル系共重合体と同じものを用いることができ
る。
めに行なう架橋反応としては、紫外線や電子線などの放
射線を照射する物理的架橋処理や、多官能性イソシアネ
ートや有機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、
金属キレート化合物、ジビニル化合物、エポキシ化合
物、メラミンやその他の多官能性化合物などの架橋剤を
用いる化学的架橋処理などを適用することができる。
特に三官能性イソシアネートやチタンあるいはアルミニ
ウムからなる金属アルコラート、若しくは金属キレート
化合物を用いる化学的架橋処理を行なうのが好適であ
る。また、化学的架橋を行なう際に用いる架橋剤の配合
量は、アクリル系共重合体100重量部に対して、0.
01〜2.0重量部を用いるのが好ましい。さらに、こ
れらの架橋剤を用いる場合には、架橋反応性の点から、
官能性単量体として(メタ)アクリル酸を用いるのが望
ましい。
しては具体的に言うと、上記アクリル系共重合体と上記
架橋剤とを、有機溶剤など適当な溶剤存在下において均
一に攪拌し、そのまま50℃〜80℃で加温しながらゲ
ル状に架橋固化するまで保存するか、または、架橋剤を
添加したアクリル系共重合体溶液を一般的な粘着テープ
製造用の塗工機を用いて製膜し、加熱熟成させることに
より架橋固化させる。
体組成物に、さらに適当な溶剤を添加し、所望する濃度
になるように希釈する。その後、アクリル系共重合体組
成物を粉砕機にて粉砕して、アクリル系共重合体架橋粒
子を作製する。このとき粉砕機としては、例えば、日鉄
鉱業(株)社製ゴラトール(商品名)あるいは小松ゼノ
ア社製ディスインテグレーター(商品名)、特殊機化工
業(株)社製T.K.カットルーダー(商品名)等の粉
砕機を用いることができる。これらの粉砕機以外には、
例えば特殊機化工業(株)のTKホモミキサー(商品
名)等の乳化、分散装置を用いることができる。これら
のうち、処理量の点からゴラトールやディスインテグレ
ーター、T.K.カットルーダーを用いるのが好まし
い。
希釈溶媒によっても異なるが、例えば酢酸エチルを用い
て、架橋粒子の濃度を1重量%とした場合には、0.5
μm〜50μmとするのがよく、特に1μm〜20μm
とするのが好ましい。これより粒子径が小さいと、架橋
粒子を添加する効果がなくなり、粘着剤層の凝集力が低
下し、糸引き現象を生じるようになる。また、これより
大きくなると支持体への塗工性が悪くなり、すじ塗りと
なったり、塗布乾燥後の塗布面の凹凸が大きく、塗工厚
が不均一になるとともに外観が悪くなり、使用に耐えな
い。
粒子は、適当な方法により取り出して、さらに別なアク
リル系共重合体の溶液に混合することができる。
橋粒子の含有量は、アクリル系共重合体100重量部に
対して、70〜400重量部となるように混合するのが
よく、好ましくは、100〜300重量部である。含有
量がこれより少ないと、架橋粒子の添加効果が小さくな
り、凝集力が低下して糸引き現象を生じる。また、これ
よりも多くなると、粘着剤層の接着力が低下して、皮膚
面への貼付性が悪くなったり、支持体との間の投錨力が
低下するので好ましくない。
の溶液に上記の架橋剤を添加して、アクリル系共重合体
の一部に架橋処理を施し、これを粉砕することによっ
て、アクリル共重合体の溶液中にアクリル系共重合体架
橋粒子を含有させた状態とすることができるので、その
まま本発明における粘着剤層に用いることもできる。こ
のようにすれば、アクリル系共重合体の調製から、アク
リル系共重合体架橋粒子が含有された粘着剤層を、連続
工程によって得ることができ、製造工程の簡略化が図
れ、好都合である。
橋率(ゲル分率)は、粘着剤層中のアクリル共重合体架
橋粒子の含有率に等しくなる。したがって、架橋剤の添
加量や架橋反応の時間等を調整し、アクリル系共重合体
のゲル分率を調整すれば、上記の好ましい含有量比にす
ることができる。例えば、ゲル分率が50〜60重量%
となるようにすれば、残りの未反応のアクリル系共重合
体は40〜50重量%となり、上記含有量比のものを容
易に得ることができる。
様々な添加剤を添加することができ、経皮吸収用薬物は
もちろんのこと、経皮吸収促進剤やその他の添加剤、例
えば酸化防止剤などを用いることができる。これらの添
加剤は、上記で得られるアクリル系共重合体架橋粒子を
含んだアクリル系共重合体の溶液中に配合するのがよ
い。
薬物の溶解性や拡散性を良くする機能を有する化合物、
また、角質の保水能、角質軟化性、角質浸透性(ルーズ
化)、浸透助剤や毛孔開孔剤としての機能や皮膚の界面
状態を変える機能のような経皮吸収性を良くする機能を
有する化合物、さらに上記の各機能を合わせもつ化合
物、あるいは、これらの機能に加えて、薬物の薬効をさ
らに高める薬効促進機能を有する化合物などが広く用い
られる。
には次のような化合物を挙げることができる。例えば、
主に薬物溶解性を高める化合物として、ジエチレングリ
コール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ルなどのグリコール類、主に薬物拡散性を高める化合物
として、オリーブ油、スクアレン、ラノリンなどの油脂
類、主に角質の保水能を高める化合物として、尿素、ア
ラントインなどの尿素誘導体、主に角質透過性を高める
化合物として、ジメチルデシルホスホキシド、メチルオ
クチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシ
ルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのよ
うな極性溶剤、主に角質軟化性を高めるサリチル酸、主
に浸透助剤としてのアミノ酸、主に毛孔開孔剤としての
ニコチン酸ベンジル、主に皮膚の界面状態を変える機能
があるラウリル硫酸ナトリウム、経皮吸収性が良好な薬
物と併用するサロコールなどが挙げられる。
酸エステル、ジエチルセバケートのような可塑剤、流動
パラフィンのような炭化水素類、各種乳化剤、エトキシ
化ステアリルアルコール、オレイン酸モノグリセリド、
カプリル酸モノグリセリド、ラウリル酸モノグリセリド
のようなグリセリンモノエステル類、あるいはグリセリ
ンジエステル、グリセリントリエステルまたはそれらの
混合物、ミリスチン酸イソプロピルやパルミチン酸オク
チルのような高級脂肪酸エステル、オレイン酸、カプリ
ル酸のような高級脂肪酸などを挙げることができる。
を混合してもよく、特に好ましい経皮促進促進剤として
は、ミリスチン酸イソプロピルとカプリル酸モノグリセ
リドの組み合わせである。これらの添加量としては、1
種又は2種以上の経皮吸収促進剤の合計が、アクリル系
共重合体100重量部に対して、150〜400重量部
であり、さらに好ましくは、200〜300重量部であ
る。これより少ないと経皮吸収促進剤としての効果が十
分に発揮できず、これよりも多いと粘着剤層が可塑化さ
れて、糸引き現象や糊のこりが生じる。また、必要以上
に添加しても、経皮吸収促進剤としての効果は、添加量
に比例して増大しないことが多く、経済的にも好ましく
ない。
系共重合体やアクリル系共重合体架橋粒子とよく相溶す
るものが望ましく、これらの経皮吸収促進剤を相溶させ
ることにより製剤にソフト感を付与し、密着性を向上さ
せるとともに、経皮吸収性を向上させたり、皮膚刺激性
を低減させることができる。
吸収用薬物としては、経皮吸収性を有するものであれば
特に限定されず、広くブプレノルフィン及び/又はその
塩以外の経皮吸収用薬物を用いることができる。具体的
には全身性麻酔薬、催眠・鎮静薬、抗てんかん薬、解熱
鎮痛消炎薬、鎮暈薬、精神神経用薬、骨格筋弛緩薬、自
律神経用薬、鎮痙薬、抗パーキンソン薬、抗ヒスタミン
薬、強心薬、不整脈用薬、利尿薬、血圧降下薬、血管収
縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、動脈硬化用薬、
循環器用薬、呼吸促進薬、鎮咳去痰薬、ホルモン薬、化
膿性疾患用外用薬、鎮痛・鎮痒・収斂・消炎用薬、寄生
性皮膚疾患用薬、止血用薬、痛風治療用薬、糖尿病用
薬、抗悪性腫瘍用薬、抗生物質、化学療法薬、麻薬など
を用いることができる。
種や投与目的に応じて適宜設定することができる。好ま
しくは粘着剤層中に1〜60重量%、さらに好ましくは
5〜30重量%程度の範囲で配合するのがよい。含有量
が1重量%に満たないと、治療や予防に有効な量の薬物
放出が期待できない場合があり、60重量%を超える
と、薬物を増量したほどの効果が期待できない場合が多
く、経済的にも不利であるばかりか、皮膚に対する接着
性が低下することがある。なお、本発明において、上記
経皮吸収用薬物は、粘着剤層中にその全てが溶解してい
る必要はなく、粘着剤層に対する溶解度以上の薬物量を
含有させ、未溶解状態で薬物が分散された状態であって
もよい。
が存在する場合に有効な手段となる。つまり、従来の経
皮吸収製剤にあっては、三官能性イソシアネート、チタ
ン又はアルミニウムからなる金属アルコラートあるいは
金属キレート化合物などの化学的架橋剤を用いて、粘着
剤層全体を架橋することにより、いわゆるゲル状態とす
ることにより最適な粘着特性を得ていた。しかしなが
ら、この方法にあっては、粘着剤層中に架橋阻害物質が
存在する場合には架橋反応が阻害され、十分な粘着特性
を得られなかった。このような場合に、アクリル系共重
合体架橋粒子を粘着剤層中に含有させることにより、最
適な粘着特性を作り出すことができる。
架橋阻害物質として、水酸基、アミノ基、カルボキシル
基、メルカプト基を有する化合物が該当する。水酸基を
有するものとしては、メタノール、エタノール等のアル
コール類、ジエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等のグリコール類、オレイ
ン酸モノグリセリド、カプリル酸モノグリセリド、ラウ
リル酸モノグリセリドなどのグリセリンモノエステル
類、あるいはグリセリンジエステル類、含水二酸化ケイ
素や軽質無水ケイ酸などのシリカ、グリセリン等の多価
アルコール類、水などである。アミノ基を有するものと
しては、アミノ酸などが挙げられる。また、カルボキシ
ル基を有するものとしては、脂肪酸などが挙げられる。
アルコラートや金属キレート化合物に対する架橋阻害物
質としては、水、アルコール類、ジケトン類、ケトエス
テル類、ジエステル類、脂肪酸、酸無水物、各種エステ
ル、塩化水素、アミノ酸など多岐にわたる化合物が挙げ
られる。
収促進剤や経皮吸収用薬物は、これらの架橋阻害物質と
して機能する場合がある。架橋阻害物質として作用する
量は、その物質や他の添加剤によっても異なるが、粘着
剤層中10重量%以上含有された場合に、架橋阻害作用
が強く現れることが多い。また、70重量%以上含有す
る場合には、架橋阻害作用だけでなく、単に可塑化作用
として働き、接着性が悪化し、保型性がなくなり、糸引
き現象や糊のこりを生じる。特にカプリル酸モノグリセ
リド等の脂肪酸モノグリセリドを粘着剤層中に配合した
場合には、脂肪酸モノグリセリドがセパレータ中へ移行
し、セパレータからの粘着剤層の剥離性が悪くなる。
重合体架橋粒子を粘着剤層中に含有させることにより、
これらの問題を解決することができ、各種の経皮吸収促
進剤を添加することにより、薬物の放出を容易に制御す
ることができる。
る経皮吸収製剤を作製し、本発明による効果を確認し
た。なお、以下本文中に示す「部」は全て重量部を示
し、「%」とあるのは重量%を意味する。
成するために必要なアクリル共重合体及びアクリル系共
重合体架橋粒子を作製するためのアクリル系共重合体溶
液を作製した。
リル酸2−エチルヘキシルエステル95部とアクリル酸
5部を酢酸エチル中で、常法に従って共重合させ、アク
リル系共重合体を含むアクリル系共重合体溶液を調製し
た。
粘着剤溶液の調製〉アクリル系共重合体100部に対し
て、0.13部となるように3官能性イソシアネート
(日本ポリウレタン社製、コロネートHL、以下同じ)
を、上記で得たアクリル系共重合体溶液に添加し、さら
に酢酸エチルを添加してアクリル系共重合体の濃度が2
5%となるように調整した。その後、気密容器に入れ、
60℃で96時間加熱熟成して、アクリル系共重合体架
橋体を含有する粘着剤溶液を調製した。このときのゲル
分率を下記に示す方法により測定したところ、59%で
あった。(なお、以下において、ゲル分率は同様の方法
により測定した結果を示す。)また、この粘着剤溶液に
おけるアクリル系共重合体とアクリル系共重合体架橋粒
子の重量比は、アクリル系共重合体100重量部に対し
て、アクリル系共重合体架橋粒子が144重量部であっ
た。
体を含有する粘着剤溶液を、高粘度用ポンプで送液しな
がら、日鉄鉱業(株)社製ゴラトールを用いて、粒径が
1〜2mmになるように粉砕した。さらに、アクリル系
共重合体架橋粒子の濃度が10%となるように酢酸エチ
ルで希釈し、特殊機化工業(株)社製TKホモミキサー
にて、粒径が1〜10μmとなるように粉砕した。
含有する粘着剤溶液に、プリロカイン50%、ミリスチ
ン酸イソプロピル10%となるように添加し、均一に攪
拌溶解した。この粘着剤溶液を、ポリエステル製セパレ
ータ(厚さ75μm)上に、乾燥後の粘着剤重量が2m
g/cm2となるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製
した。次いで、この粘着剤層上に、支持体としてポリエ
ステルフィルム(厚さ12μm)を貼り合わせて、実施
例1の経皮吸収製剤を得た。
重合体架橋粒子を含有する粘着剤溶液に、塩酸インデロ
キサジン5%、カプリル酸モノグリセリド30%、ミリ
スチン酸イソプロピル10%、含水ケイ酸(塩野義製薬
(株)社製、カープレックス#80)10%となるよう
に添加し、均一に攪拌し分散させた。この粘着剤溶液
を、支持体となるポリエステル製不織布(目付け量12
g/m2)とポリエステルフィルム(厚さ2μm)との
積層フィルムの不織布側に、乾燥後の粘着剤重量が4m
g/cm2となるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製
した。次いで、この粘着剤層上に、セパレータとしてポ
リエステルフィルム(厚さ12μm)を貼り合わせ、実
施例2の経皮吸収製剤を得た。
イソシアネートを、アクリル系共重合体100重量部に
対して0.06部となるように添加した以外は、実施例
2と同様にして、実施例3の経皮吸収製剤を得た。な
お、このときの粘着剤溶液のゲル分率は41%で、アク
リル系共重合体100部に対し、アクリル系共重合体架
橋粒子は70部であった。
イソシアネートを、アクリル系共重合体100重量部に
対して0.17部となるように添加した以外は、実施例
2と同様にして、実施例4の経皮吸収製剤を得た。な
お、このときの粘着剤溶液のゲル分率は75%で、アク
リル系共重合体100部に対し、アクリル系共重合体架
橋粒子は300部であった。
た3つ口フラスコに、イオン交換水600部と分散剤と
してポリビニルアルコール(ケン化度78.5%〜8
1.5%)0.5部とを入れ、両者を充分に混合攪拌し
た。この水溶液に、アクリル酸2−エチルヘキシルエス
テル200部とアクリル酸10部及び過酸化ベンゾイル
0.2部よりなるモノマー混合物を添加した。この溶液
に、窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下において1時間攪
拌(温度25℃、回転速度300rpm)し、次に65
℃に昇温して4〜5時間、加熱攪拌して共重合させた。
さらに、80℃に昇温して2時間攪拌して共重合を完結
させ、架橋されていないアクリル系共重合粒子を含有す
る粘着剤溶液を得た。なお、この粘着剤溶液中のアクリ
ル系共重合粒子の含有率は25%であった。この粘着剤
溶液に、メタノール600部を添加して、アクリル系共
重合体粒子を沈殿回収し、次に、10%の濃度となるよ
うに、アクリル系共重合体粒子を酢酸エチルに分散させ
た。また、このときのアクリル系共重合体粒子の粒径
は、5〜80μmであった。この溶液にプリロカイン、
ミリスチン酸イソプロピルを添加し、実施例1と同様に
して、比較例1の経皮吸収製剤を作製した。
重合体溶液に、最終的な製剤中の含有量が実施例1で得
た経皮吸収製剤中の含有量と等しくなるように、プリロ
カイン及びミリスチン酸イソプロピルを添加した。次い
で、3官能性イソシアネートを0.052%(アクリル
系共重合体100部に対して0.13部に相当)となる
ように添加して、粘着剤溶液を調製したのち、実施例1
と同様にして、プリロカイン等を含む経皮吸収製剤を作
製した。この後、さらに70℃で60時間加熱熟成し
て、比較例2の経皮吸収製剤を得た。なお、このときの
粘着剤溶液のゲル分率は20%で、架橋されたアクリル
系共重合体の含有量は、粘着剤全体の約8%であった。
加せず、加熱熟成を行なわかった以外は、すべて比較例
2と同様にして、比較例3の経皮吸収製剤を得た。な
お、このときの粘着剤溶液のゲル分率は18%であっ
た。
n−ブチルエステルのアミノ酢酸水溶液中で得られた共
重合体の乳濁液(日本アクリル化学(株)社製、プライ
マルN−580(NF−1))に同重量のエタノールを
加え、メタアクリル酸とアクリル酸n−ブチルの共重合
体粒子を沈降回収し、さらにエタノールで洗浄後、20
%濃度となるようにエタノールで再分散した。なお、こ
の共重合体粒子の粒径は、約250〜550nmであっ
た。この溶液に、塩酸インデロキサジン、カプリル酸モ
ノグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、含水ケイ酸
を添加し、実施例2と同様にして、比較例4の経皮吸収
製剤を得た。
重合体溶液に、最終的な製剤中の含有量が実施例2で得
た経皮吸収製剤中の含有量と等しくなるように、塩酸イ
ンデロキサジン、カプリル酸モノグリセリド、ミリスチ
ン酸イソプロピル、含水ケイ酸を添加した。次いで、3
官能性イソシアネートを0.0585%(アクリル系共
重合体100部に対して0.13部に相当)となるよう
に添加して、粘着剤溶液を調製したのち、実施例2と同
様にして、塩酸インデロキサジン等を含む経皮吸収製剤
を作製した。この後、さらに70℃で60時間加熱熟成
して、比較例5の経皮吸収製剤を得た。なお、このとき
の粘着剤溶液のゲル分率は25%で、架橋されたアクリ
ル系共重合体の含有量は、粘着剤全体の約11.25%
であった。
加せず、加熱熟成を行なわかった以外は、すべて比較例
5と同様にして、比較例6の経皮吸収製剤を得た。な
お、このときの粘着剤溶液のゲル分率は18%であっ
た。
イソシアネートを、アクリル系共重合体100重量部に
対して0.03部となるように添加した以外は、実施例
2と同様にして、比較例7の経皮吸収製剤を得た。な
お、このときの粘着剤溶液のゲル分率は29%で、アク
リル系共重合体架橋粒子粉砕後における重量比は、アク
リル系共重合体100部に対し、アクリル系共重合体架
橋粒子は40部であった。
イソシアネートを、アクリル系共重合体100重量部に
対して0.5部となるように添加した以外は、実施例2
と同様にして、比較例8の経皮吸収製剤を得た。なお、
このときの粘着剤溶液のゲル分率は83%で、アクリル
系共重合体架橋粒子粉砕後における重量比は、アクリル
系共重合体100部に対し、アクリル系共重合体架橋粒
子は500部であった。
は、上記各実施例及び比較例で用いたアクリル系共重合
体の粘着剤溶液を、一般的な粘着テープを作製する通常
の条件で、乾燥後の粘着剤層の厚みが約40μm程度に
なるように、支持体上に塗付・乾燥したサンプルを作製
し、以下の方法により試験を行なった。
30μm〜100μm、平均孔径0.1〜1.0μm)
を、幅100mm、長さ200mmに裁断し、この裁断
した多孔質膜に、40cm2(粘着剤重量として60〜
200mgに相当。)に打ち抜いたサンプルを貼り付け
る。次に、サンプルが重なり合わないように、多孔質膜
を2つに折り曲げ、さらに、3方の耳端をそれぞれ2回
折り曲げ、サンプルから漏出するアクリル系共重合体架
橋粒子が漏れないように、多孔質膜の袋を作製する。こ
の袋を、アクリル系共重合体を溶解できる溶媒、例え
ば、酢酸エチル100mlに24時間浸漬する。さら
に、この浸漬操作を2回繰り返す。その後、溶媒を揮散
させた後、以下の各重量を測定し、次式によりゲル分率
を算出する。 ゲル分率(%)=〔(B−C−D−F)/(A−C−D
−E)〕×100 A:浸漬前の多孔質膜袋(サンプル込み)の重量(g) B:浸漬後の多孔質膜袋(サンプル込み)の重量(g) C:多孔質膜の重量(g) D:支持体の重量(g) E:添加剤の重量(g) F:溶媒によって100%除去できず、浸漬後に多孔質
膜の袋中に残った添加剤の重量
が浸漬前後で変化する場合には、予め、多孔質膜及び支
持体それぞれについて、重量変化を測定しておき、その
重量変化を換算して、ゲル分率を補正する。また、サン
プルを作製した粘着剤溶液中に、添加剤が含まれている
場合(比較例2、3、5、6)には、添加剤の重量E、
Fとして、添加剤の配合割合から換算した値を用いた。
例1〜8で得た経皮吸収製剤につき、以下の項目につい
て各試験(測定)を行ない、その結果を表1及び表2、
表3に示した。
収製剤を幅12mmに裁断した帯状の各サンプルを貼付
し、荷重850gのローラを1往復させて密着させたの
ち、23℃、60%R.H.の条件下で、テンシロン引
張試験機によって、180度方向に300mm/分の速
度で剥離させ、その際の剥離力(g)を測定した。
m、長さ50mmの大きさに裁断した各サンプルの一端
を、ベークライト板の端部に20mmの長さで貼り付
け、他端に150gの荷重をかけて、40℃中に保存
し、凝集破壊を起こして各サンプルが落下するまでの時
間(分)を測定した。
mに裁断したプラセボテープ(各実施例、比較例等で作
製した経皮吸収製剤から、薬物および添加剤を加えずに
作製したテープ)の支持体面を、両面テープで25×1
00mmのベークライト板に固定し、プラセボテープの
粘着剤層面に、経皮吸収製剤を幅12mm、長さ70m
mの大きさに裁断した各サンプルを、荷重850gのロ
ーラを用いて粘着剤層同士を貼付したのち、ただちに2
3℃、60%R.H.の条件下で、テンシロン引張試験
機によって、90度方向に300mm/分の速度で剥離
させ、その際の負荷応力(g)を測定した。
比較例において作製した経皮吸収製剤の支持体と粘着剤
層とがきれいに剥がれる時の負荷応力を、支持体への投
錨力とした。このとき、支持体に粘着剤層が残存し、測
定中に、糸引き等の粘着剤層の破壊現象が観察された場
合を凝集破壊とした。また、上記の中間的な現象で、支
持体に部分的に粘着剤層が残存する場合を部分的投錨破
壊とした。さらに、各実施例及び比較例で作製した経皮
吸収製剤の粘着剤層とプラセボテープの粘着剤層とがき
れいに剥がれた場合を界面剥離とした。界面剥離やプラ
セボテープでの投錨破壊が生じた場合には、実施例や比
較例で作製した経皮吸収製剤の投錨力や凝集性が十分で
あると考えられる。
0mm、長さ50mmの大きさに裁断した各サンプル
を、健常な人ボランティアの前腕部内側に1時間貼付し
たのち、引き剥がして、その時の投錨破壊の状態を観察
し、以下の判定基準で評価した。 ○ : 投錨破壊がなく、糊のこりも生じない。 △ : エッジ部に少し投錨破壊または凝集破壊が生
じ、粘着剤が皮膚上に残る。 × : 全面に投錨破壊または凝集破壊が生じて、粘着
剤が皮膚上に残る。
び作製した経皮吸収製剤の外観を以下の判断基準で評価
した。 ○ : 平滑な塗工面で、外観に異常がなし。 △ : 少しすじ塗りで塗工面に凹凸があるが、外観上
特に問題はない。 × : すじ塗りがひどく塗工面に凹凸があり、外観上
きたなく製剤として不適切である。
施例1の経皮吸収製剤と比較例1〜3の経皮吸収製剤と
を比較すると、接着力についてはほぼ同じような接着力
が得られたが、実施例1の経皮吸収製剤は、アクリル系
共重合体があらかじめ架橋されたアクリル系共重合体架
橋粒子を含んでいるため、凝集力の指標である保持力試
験については、実施例1の経皮吸収製剤が最も優れてお
り、比較例に比べ約10倍向上した。
驚くべきことに、比較例に比べて2倍以上の投錨力が得
られた。さらに、ヒト皮膚貼付試験においても実施例1
の経皮吸収製剤は、糊のこりもなく実用的なものであっ
た。また、塗工性においてもアクリル系共重合体の架橋
物を細い粒子状に粉砕しているので、なんら問題を生じ
ず、優れた経皮吸収製剤であることが確認された。
皮吸収製剤では、水系以外の溶媒では塗工性が不安定で
あり、外観においても実用性が不足していた。また、比
較例2及び比較例3の経皮吸収製剤では、塗工性や外観
においては問題がなかったが、プリロカインが3官能性
イソシアネートの架橋阻害物質として働くため、アクリ
ル系共重合体が架橋されず、優れた保持力等が得られな
かったものと考えられる。
経皮吸収製剤においては、対応する比較例4〜6の経皮
吸収製剤と比較すると、カプリル酸モノグリセリドの影
響で全体的に接着力が弱くなったものの、全てほぼ同等
の接着力が得られた。また、保持力試験においては優れ
たものが得られ、ヒト皮膚貼付試験の結果も糊のこりが
なく、実用的なものであった。なお、投錨力試験におい
ては、支持体にポリエステル製不織布とポリエステルフ
ィルムとの積層フィルムを用いているため、投錨力は全
て非常に強固であり、完全な投錨破壊として測定できな
かったものの、実施例2の経皮吸収製剤おいては、比較
例5、6のような凝集破壊による多量の糸引きは見られ
ず、比較例4の投錨力に比べて約3.5倍の値を示し、
優れた経皮吸収製剤であることが確認された。
の経皮吸収製剤の組成では、カプリル酸モノグリセリド
及び含水ケイ酸が、アクリル系共重合体の架橋を阻害し
ていることを示していると考えられる。特に比較例4の
粒子状粘着剤を用いた経皮吸収製剤では、比較例1の経
皮吸収製剤に比較して、塗工性は優れているものの、凝
集力(保持力)は低く、ヒト皮膚貼付試験ではエッジ部
に糊のこりを生じた。
粒子の含有量が異なる経皮吸収製剤について対比させ
た。なお、表3において架橋粒子含有量とは、アクリル
系共重合体100重量部に対する含有量(重量部)を示
している。この結果、表3から分かるように、実施例2
〜4の各経皮吸収製剤は、対応する比較例7の経皮吸収
製剤に比べて、保持力が高いので凝集力に優れていると
言える。また、対応する比較例8の経皮吸収製剤と比較
すると、接着力、投錨力、塗工性において優れていると
言える。さらに、ヒト皮膚貼付試験では糸引き性、投錨
性の点で優れ、実用的な経皮吸収製剤であると言える。
製剤と比較例7、8の経皮吸収製剤において、アクリル
系共重合体架橋粒子の含有比と各経皮吸収製剤の諸物性
値との関係を示した。図中、−○−は接着力を示し、−
×−は保持力を示し、−△−は接着力に対する保持力の
比(保持力/接着力)を示している。これによると、保
持力/接着力の値が、両者のバランスのとれた0.5以
上のものは、アクリル系共重合体100重量部に対し、
100重量部以上のアクリル系共重合体架橋粒子が含有
されたものである。
とアクリル系共重合体架橋粒子を含む粘着剤溶液のゲル
分率の関係を示すが、架橋剤の添加量が、架橋前のアク
リル系共重合体100重量部に対して、0.17重量部
(アクリル系共重合体架橋粒子の含有量300重量部に
相当)を越えると、架橋剤の添加量をさらに増してもア
クリル系共重合体架橋粒子の生成率が向上せず、効率的
でないことが分かる。
持力の値が、0.5以上の製剤、好ましくは1に近い製
剤は、接着力と凝集力とのバランスがとれており、実用
上、糸引き現象や糊のこりを生じない優れた貼付型の経
皮吸収製剤であると言える。さらに、ヒト皮膚貼付試験
でも実用レベルでは、アクリル系共重合体架橋粒子は7
0重量部以上必要であり、塗工性の面から400重量部
以下が好ましいと言える。
施例1〜4の経皮吸収製剤は、接着力と凝集力のバラン
スが優れており、経皮吸収促進剤を含有するためソフト
感を有する、すなわち、皮膚に対する刺激が少なく、吸
収促進効果のために高い薬理活性を持つ、実用的に非常
に優れた経皮吸収製剤である。
クリル系共重合体にアクリル系共重合体を架橋粉砕して
なるアクリル系共重合体架橋粒子を含有させているの
で、粘着剤層の凝集力を高めることができ、塗工性や外
観に優れた経皮吸収薬剤を提供することができる。特に
この粘着剤層は、ブプレノルフィン及び/又はその塩以
外の経皮吸収用薬物にも適用できる点で、優れた粘着剤
層であると言える。
られ、糸引き現象や糊のこりを少なくすることができ
る。
収促進剤が、架橋阻害作用を示す場合には有効であり、
架橋阻害物質に影響されずに粘着特性を制御することが
できる。例えば、経皮吸収促進剤として脂肪酸モノグリ
セリドを添加する場合には好都合である。したがって、
経皮吸収用薬物の種類や経皮吸収促進剤に影響されず、
各種の薬物に応用できるとともに、種々の経皮吸収促進
剤を用いることにより、薬物の放出制御が容易となり、
経皮吸収製剤の適用範囲を広げることができる。
と、アクリル系共重合体の溶液中に架橋剤を加えて、架
橋粉砕して、アクリル系共重合体架橋粒子を含む粘着剤
溶液を調製しているので、アクリル系共重合体架橋粒子
を取り出すことなく、架橋粒子が形成された粘着剤溶液
をそのまま用いることができる。その後、この粘着剤溶
液に、ブプレノルフィン及び/又はその塩以外の経皮吸
収用薬物やその他必要な添加剤等を配合した後、塗付し
て粘着剤層を形成することができる。したがって、アク
リル共重合体の調製から一貫して製造することができ、
製剤工程が複雑になることがない。
吸収製剤の諸物性値との関係を示す図である。
とアクリル系共重合体架橋粒子を含む粘着剤溶液のゲル
分率との関係を示す図である。
Claims (5)
- 【請求項1】 支持体の片面にブプレノルフィン及び/
又はその塩を除く経皮吸収用薬物を含有する粘着剤層を
形成してなる経皮吸収製剤において、 前記粘着剤層は、アクリル系共重合体に、アクリル系共
重合体を架橋粉砕してなるアクリル系共重合体架橋粒子
を含有させてなることを特徴とする経皮吸収製剤。 - 【請求項2】 前記アクリル系共重合体100重量部に
対して、前記アクリル系共重合体架橋粒子を70〜40
0重量部を含有することを特徴とする請求項1に記載の
経皮吸収製剤。 - 【請求項3】 当該粘着剤層中に、さらに経皮吸収促進
剤を含有することを特徴とする請求項1に記載の経皮吸
収製剤。 - 【請求項4】 前記粘着剤層中に、経皮吸収促進剤とし
て脂肪酸モノグリセリドを含有させたことを特徴とする
請求項1に記載の経皮吸収製剤。 - 【請求項5】 請求項1又は3に記載の経皮吸収製剤の
製造方法であって、 アクリル系共重合体の溶液中に架橋剤を添加して架橋し
た後、粉砕して、アクリル系共重合体及びアクリル系共
重合体架橋粒子を含む粘着剤溶液を調製し、当該粘着剤
溶液にブプレノルフィン及び/又はその塩を除く経皮吸
収用薬物、さらには、経皮吸収促進剤あるいはその他の
添加剤を配合して、粘着剤層を形成することを特徴とす
る経皮吸収製剤の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15802597A JP3662388B2 (ja) | 1997-05-30 | 1997-05-30 | 経皮吸収製剤及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15802597A JP3662388B2 (ja) | 1997-05-30 | 1997-05-30 | 経皮吸収製剤及びその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH10330248A true JPH10330248A (ja) | 1998-12-15 |
JP3662388B2 JP3662388B2 (ja) | 2005-06-22 |
Family
ID=15662639
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP15802597A Expired - Fee Related JP3662388B2 (ja) | 1997-05-30 | 1997-05-30 | 経皮吸収製剤及びその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3662388B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6772727B2 (en) | 2001-06-15 | 2004-08-10 | Hyundai Motor Company | Apparatus for deactivating one or more cylinders of an internal combustion engine |
JP2006513184A (ja) * | 2002-12-13 | 2006-04-20 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | 鎮痛のためのブプレノルフィン経皮投与計画 |
-
1997
- 1997-05-30 JP JP15802597A patent/JP3662388B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6772727B2 (en) | 2001-06-15 | 2004-08-10 | Hyundai Motor Company | Apparatus for deactivating one or more cylinders of an internal combustion engine |
JP2006513184A (ja) * | 2002-12-13 | 2006-04-20 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | 鎮痛のためのブプレノルフィン経皮投与計画 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3662388B2 (ja) | 2005-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2700835B2 (ja) | アクリル系ゲル材およびアクリル系ゲル製剤 | |
JP3576608B2 (ja) | 貼付剤および貼付製剤 | |
WO2010074183A1 (ja) | 経皮吸収型製剤 | |
JPH1036265A (ja) | ブプレノルフィン経皮吸収製剤 | |
JP2000044904A (ja) | アクリル系粘着テープおよび経皮吸収製剤 | |
US7029693B2 (en) | Percutaneously absorptive preparation | |
CA2338987A1 (en) | Adhesive agent composition, and permeable adhesive tape, adhesive drug composition and adhesive tape preparation containing the adhesive agent composition | |
JP4466977B2 (ja) | 経皮的治療システム | |
EP0793972B1 (en) | Adhesive percutaneous preparation | |
JP4311728B2 (ja) | 経皮吸収型貼付剤 | |
JP3014188B2 (ja) | アクリル系ゲル材およびアクリル系ゲル製剤 | |
JP2688778B2 (ja) | 疾患治療用貼付剤 | |
JPH0429927A (ja) | 貼付剤 | |
JP3662388B2 (ja) | 経皮吸収製剤及びその製造方法 | |
JPH11209271A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
JP2971998B2 (ja) | アクリル系粘着シートおよびこれを用いてなる粘着製剤 | |
JPH0733665A (ja) | エメダスチンを含有する粘着性貼付剤 | |
JP2003119132A (ja) | トラニラスト経皮吸収貼付剤 | |
JP3201645B2 (ja) | 投錨性を向上させた貼付剤 | |
JP4988080B2 (ja) | 経皮吸収型製剤 | |
JP3242324B2 (ja) | ニトログリセリン経皮吸収型製剤 | |
JP2003081815A (ja) | 皮膚処理用製剤 | |
JPH06343685A (ja) | 外用粘着テープおよびテープ製剤 | |
JPH09309824A (ja) | 粘着剤組成物及びそれを用いた貼付剤 | |
DE69722284T2 (de) | Klebende perkutane Zusammensetzung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20050307 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050322 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050323 |
|
R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080401 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110401 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140401 Year of fee payment: 9 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |