JPH10324700A - 新規抗ｈｉｖ複合体及び医薬組成物 - Google Patents
新規抗ｈｉｖ複合体及び医薬組成物Info
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- JPH10324700A JPH10324700A JP10098185A JP9818598A JPH10324700A JP H10324700 A JPH10324700 A JP H10324700A JP 10098185 A JP10098185 A JP 10098185A JP 9818598 A JP9818598 A JP 9818598A JP H10324700 A JPH10324700 A JP H10324700A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 毒性が低く、抗ＨＩＶ効果の高い物質を提供
する。 【解決手段】 ＨＩＶ表面タンパク質ｇｐ１２０及び／
又はＨＩＶ宿主標的細胞表面タンパク質ＣＤ４に親和性
を持つポリペプチド、例えば下記式（Ａ）で示されるポ
リペプチドに、逆転写酵素阻害剤及び／又はＨＩＶプロ
テアーゼ阻害剤が化学的結合した複合体、及び当該複合
体又はその薬理学的許容塩を有効成分とする医薬組生
物。 【化１】 （式（Ａ）中、Ａｒｇ，Ｔｙｒ，Ｃｙｓ，Ｌｙｓ、ＤＬ
ｙｓ及びＰｒｏはアミノ酸残基を示し、３位と１１位の
システイン残基間の実線はジスルフィド結合を示す。）
する。 【解決手段】 ＨＩＶ表面タンパク質ｇｐ１２０及び／
又はＨＩＶ宿主標的細胞表面タンパク質ＣＤ４に親和性
を持つポリペプチド、例えば下記式（Ａ）で示されるポ
リペプチドに、逆転写酵素阻害剤及び／又はＨＩＶプロ
テアーゼ阻害剤が化学的結合した複合体、及び当該複合
体又はその薬理学的許容塩を有効成分とする医薬組生
物。 【化１】 （式（Ａ）中、Ａｒｇ，Ｔｙｒ，Ｃｙｓ，Ｌｙｓ、ＤＬ
ｙｓ及びＰｒｏはアミノ酸残基を示し、３位と１１位の
システイン残基間の実線はジスルフィド結合を示す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗ＨＩＶ活性を有
する新規物質及び当該物質を有効成分として含有する医
薬組成物に関する。更に詳しくは抗ＨＩＶ活性を有する
ポリペプチドに、逆転写酵素阻害剤及び／又はＨＩＶプ
ロテアーゼ阻害剤が化学的結合により結合した複合体、
及び当該物質を有効成分として含有する抗ＨＩＶ剤等の
医薬組成物に関する。
する新規物質及び当該物質を有効成分として含有する医
薬組成物に関する。更に詳しくは抗ＨＩＶ活性を有する
ポリペプチドに、逆転写酵素阻害剤及び／又はＨＩＶプ
ロテアーゼ阻害剤が化学的結合により結合した複合体、
及び当該物質を有効成分として含有する抗ＨＩＶ剤等の
医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後
天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）やＡＩＤＳ関連症候群
等の様々な臨床症状を引き起こすことが知られている。
抗ＨＩＶ剤として、ＨＩＶの増殖の各段階を阻害する薬
剤が知られているが、実際に薬として認可されている
か、あるいは臨床試験が行なわれている薬剤としては、
逆転写酵素阻害剤（例えば、ヌクレオシド系の３’−ア
ジド−３’−デオキシチミジン（以下ＡＺＴとも記載す
る）、２’，３’−デオキシイノシン（以下ｄｄＩとも
記載する）、２’，３’−デオキシシチジン（以下ｄｄ
Ｃとも記載する）等）やＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
（Ｎ’−〔１（Ｓ）−ベンジル−３−〔４ａ（Ｓ），８
ａ（Ｓ），３（Ｓ）−（tert−ブチルカルバモイル）デ
カヒドロイソキノリン−２−イル〕−２（Ｒ）−ヒドロ
キシプロピル〕−Ｎ”−キノリン−２−イルカルバモイ
ル）−Ｌ−アスパラギンアミド（以下Ｒｏ ３１−８９
５９とも記載する）等）が知られている。
天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）やＡＩＤＳ関連症候群
等の様々な臨床症状を引き起こすことが知られている。
抗ＨＩＶ剤として、ＨＩＶの増殖の各段階を阻害する薬
剤が知られているが、実際に薬として認可されている
か、あるいは臨床試験が行なわれている薬剤としては、
逆転写酵素阻害剤（例えば、ヌクレオシド系の３’−ア
ジド−３’−デオキシチミジン（以下ＡＺＴとも記載す
る）、２’，３’−デオキシイノシン（以下ｄｄＩとも
記載する）、２’，３’−デオキシシチジン（以下ｄｄ
Ｃとも記載する）等）やＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
（Ｎ’−〔１（Ｓ）−ベンジル−３−〔４ａ（Ｓ），８
ａ（Ｓ），３（Ｓ）−（tert−ブチルカルバモイル）デ
カヒドロイソキノリン−２−イル〕−２（Ｒ）−ヒドロ
キシプロピル〕−Ｎ”−キノリン−２−イルカルバモイ
ル）−Ｌ−アスパラギンアミド（以下Ｒｏ ３１−８９
５９とも記載する）等）が知られている。
【０００３】通常、これらの抗ＨＩＶ剤は、大量にしか
も長期間投与することが必要であるため、副作用（例え
ば骨髄障害など）や、逆転写酵素あるいはＨＩＶプロテ
アーゼのアミノ酸変異による薬剤耐性ウイルスの出現等
の問題が生じていた。これらの問題の解決および抗ウイ
ルス効果の増強を目的として、ＡＺＴと、ｄｄＩあるい
はｄｄＣとを組合せて使用すること（ＨＩＶ感染症・Ａ
ＩＤＳ，日本臨床社，p316-326(1993)）、Ｒｏ ３１−
８９５９と、ＡＺＴあるいはｄｄＣとを組合せて使用す
ること（J.Infect.Dis.,166(5),p1143-1146(1992)）お
よび３ＴＣとＡＺＴ、ｄｄＩあるいはＲｏ ３１−８９
５９とを組合せて使用すること（特開平６−２３４６４
１）が知られている。しかしながら、これらの組合せに
よる使用においても、抗ウイルス活性は不十分であり、
しかも上記問題の解決も不十分である。ところで、抗ウ
イルス活性を有する新規なポリペプチド及びこのポリペ
プチドを有効成分とする抗ＨＩＶ剤が知られており（国
際公開ＷＯ９２／０４３７４、特開平５−１６３２９
８、国際公開ＷＯ９５／１０５３４）、当該ポリペプチ
ドはＡＺＴと比して同程度の抗ＨＩＶ活性を示すことが
知られており、逆転写酵素阻害剤やＨＩＶプロテアーゼ
阻害剤と組み合わせて投与することにより優れた抗ＨＩ
Ｖ活性を示すことも知られている（特開平９−２５２４
０）。
も長期間投与することが必要であるため、副作用（例え
ば骨髄障害など）や、逆転写酵素あるいはＨＩＶプロテ
アーゼのアミノ酸変異による薬剤耐性ウイルスの出現等
の問題が生じていた。これらの問題の解決および抗ウイ
ルス効果の増強を目的として、ＡＺＴと、ｄｄＩあるい
はｄｄＣとを組合せて使用すること（ＨＩＶ感染症・Ａ
ＩＤＳ，日本臨床社，p316-326(1993)）、Ｒｏ ３１−
８９５９と、ＡＺＴあるいはｄｄＣとを組合せて使用す
ること（J.Infect.Dis.,166(5),p1143-1146(1992)）お
よび３ＴＣとＡＺＴ、ｄｄＩあるいはＲｏ ３１−８９
５９とを組合せて使用すること（特開平６−２３４６４
１）が知られている。しかしながら、これらの組合せに
よる使用においても、抗ウイルス活性は不十分であり、
しかも上記問題の解決も不十分である。ところで、抗ウ
イルス活性を有する新規なポリペプチド及びこのポリペ
プチドを有効成分とする抗ＨＩＶ剤が知られており（国
際公開ＷＯ９２／０４３７４、特開平５−１６３２９
８、国際公開ＷＯ９５／１０５３４）、当該ポリペプチ
ドはＡＺＴと比して同程度の抗ＨＩＶ活性を示すことが
知られており、逆転写酵素阻害剤やＨＩＶプロテアーゼ
阻害剤と組み合わせて投与することにより優れた抗ＨＩ
Ｖ活性を示すことも知られている（特開平９−２５２４
０）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】逆転写酵素阻害剤やＨ
ＩＶプロテアーゼ阻害剤などの毒性による副作用は、上
記抗ＨＩＶ活性を有するポリペプチドと逆転写酵素阻害
剤またはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等とを組み合わせた
投与によっても低減することはできず、解決すべき問題
点として未だに残されており、より毒性の低い抗ＨＩＶ
剤が期待されている。
ＩＶプロテアーゼ阻害剤などの毒性による副作用は、上
記抗ＨＩＶ活性を有するポリペプチドと逆転写酵素阻害
剤またはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等とを組み合わせた
投与によっても低減することはできず、解決すべき問題
点として未だに残されており、より毒性の低い抗ＨＩＶ
剤が期待されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は優れた抗ＨＩ
Ｖ活性を保持し、且つより副作用の少ない抗ＨＩＶ剤と
して有用な複合体を得るべく、抗ＨＩＶ活性を有しＨＩ
Ｖ表面タンパク質に親和性が高いポリペプチドを基に鋭
意研究した結果、当該ポリペプチドのアミノ（Ｎ）末端
に逆転写酵素阻害剤またはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等
の抗ＨＩＶ活性物質を化学的に結合した複合体は、抗Ｈ
ＩＶ剤として使用した場合に優れた抗ＨＩＶ活性を示
し、副作用も低減する事が可能であることを見いだし本
発明を完成した。
Ｖ活性を保持し、且つより副作用の少ない抗ＨＩＶ剤と
して有用な複合体を得るべく、抗ＨＩＶ活性を有しＨＩ
Ｖ表面タンパク質に親和性が高いポリペプチドを基に鋭
意研究した結果、当該ポリペプチドのアミノ（Ｎ）末端
に逆転写酵素阻害剤またはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等
の抗ＨＩＶ活性物質を化学的に結合した複合体は、抗Ｈ
ＩＶ剤として使用した場合に優れた抗ＨＩＶ活性を示
し、副作用も低減する事が可能であることを見いだし本
発明を完成した。
【０００６】即ち、本発明はＨＩＶ表面タンパク質に親
和性を持つ下記式（１）のポリペプチドに、１又は２種
以上の抗ＨＩＶ活性物質（逆転写酵素阻害剤及び／又は
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）が化学的結合により結合し
てなる複合体及び該複合体を有効成分とする医薬組成物
からなる。
和性を持つ下記式（１）のポリペプチドに、１又は２種
以上の抗ＨＩＶ活性物質（逆転写酵素阻害剤及び／又は
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）が化学的結合により結合し
てなる複合体及び該複合体を有効成分とする医薬組成物
からなる。
【化３】 １ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ １０ １１ １２ １３ Ａ１-Ａ２-Ｃｙｓ-Ａ２-Ａ３-Ａ３-Ｙ-Ａ２-Ａ３-Ａ３-Ｃｙｓ-Ａ４−Ａ５ ・・・・・（１） ［式中、Ａ１はＨ−（Ａ２のアミノ基由来）或いはリジ
ン、アルギニンおよびオルニチンから選ばれる１個の塩
基性アミノ酸又はこれらのアミノ酸残基から選択された
同一又は異なるアミノ酸残基を少なくとも２個有するペ
プチド残基、或いは該塩基性アミノ酸残基若しくはペプ
チド残基のアミノ末端アミノ酸残基のＮ−α位の水素原
子がアシル基若しくは置換チオカルバモイル基で置換さ
れているＮ−αアシル置換アミノ酸残基、Ｎ−αアシル
置換ペプチド残基、Ｎ−α置換チオカルバモイル化アミ
ノ酸残基またはＮ−α置換チオカルバモイル化ペプチド
残基を示し；
ン、アルギニンおよびオルニチンから選ばれる１個の塩
基性アミノ酸又はこれらのアミノ酸残基から選択された
同一又は異なるアミノ酸残基を少なくとも２個有するペ
プチド残基、或いは該塩基性アミノ酸残基若しくはペプ
チド残基のアミノ末端アミノ酸残基のＮ−α位の水素原
子がアシル基若しくは置換チオカルバモイル基で置換さ
れているＮ−αアシル置換アミノ酸残基、Ｎ−αアシル
置換ペプチド残基、Ｎ−α置換チオカルバモイル化アミ
ノ酸残基またはＮ−α置換チオカルバモイル化ペプチド
残基を示し；
【０００７】Ａ２は独立してチロシン、フェニルアラニ
ンまたはトリプトファン残基を示し；Ａ３は独立してリ
ジンまたはアルギニン残基を示し；Ａ４はリジンおよび
アルギニンから選ばれるアミノ酸の少なくとも１個を有
するアミノ酸残基またはペプチド残基を示し；Ａ５は−
ＯＨ（Ａ４のカルボキシル基由来）又は−ＮＨ2(Ａ４の
カルボキシル基の酸アミド由来）を示し；Ｙは下記式
（ａ）で示されるペプチド残基
ンまたはトリプトファン残基を示し；Ａ３は独立してリ
ジンまたはアルギニン残基を示し；Ａ４はリジンおよび
アルギニンから選ばれるアミノ酸の少なくとも１個を有
するアミノ酸残基またはペプチド残基を示し；Ａ５は−
ＯＨ（Ａ４のカルボキシル基由来）又は−ＮＨ2(Ａ４の
カルボキシル基の酸アミド由来）を示し；Ｙは下記式
（ａ）で示されるペプチド残基
【化４】 １’ ２’ ３’ ４’ ５’ ６’ −Ａ６-Ａ２-Ａ３-Ｇｌｙ-Ａ７-Ａ６− （ａ） （式中、Ａ２及びＡ３は上記（１）式におけると同義で
ある。Ａ６は独立してアラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、セリン、システインまたはメチオニン残基
を示し、Ａ７はチロシン、フェニルアラニン、トリプト
ファン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、
セリン、システインまたはメチオニン残基を示し、Ｇｌ
ｙはグリシン残基を示す。但し、１’位と６’位が共に
システイン残基である場合にはこれらはジスルフィド結
合により連結していてもよい。）、または
ある。Ａ６は独立してアラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、セリン、システインまたはメチオニン残基
を示し、Ａ７はチロシン、フェニルアラニン、トリプト
ファン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、
セリン、システインまたはメチオニン残基を示し、Ｇｌ
ｙはグリシン残基を示す。但し、１’位と６’位が共に
システイン残基である場合にはこれらはジスルフィド結
合により連結していてもよい。）、または
【０００８】Ｄ−オルニチル−プロリン、プロリル−Ｄ
−オルニチン、プロリル−Ｄ−リジン、プロリル−Ｄ−
アルギニン、Ｄ−リジル−プロリン、Ｄ−アルギニル−
プロリン、グリシル−リジン、グリシル−アルギニン、
オルニチル−グリシン、グリシル−オルニチン、リジル
−グリシン及びアルギニル−グリシンで示される２個の
アミノ酸から構成されたジペプチドから選ばれるもので
あり、且つその構成アミノ酸であるＤ−リジン、リジ
ン、Ｄ−オルニチン又はオルニチンの側鎖ω−アミノ基
の水素原子はアシル基で置換されていてもよいペプチド
残基を示し；Ｃｙｓはシステイン残基を示し、３位と１
１位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結し
ていてもよい］
−オルニチン、プロリル−Ｄ−リジン、プロリル−Ｄ−
アルギニン、Ｄ−リジル−プロリン、Ｄ−アルギニル−
プロリン、グリシル−リジン、グリシル−アルギニン、
オルニチル−グリシン、グリシル−オルニチン、リジル
−グリシン及びアルギニル−グリシンで示される２個の
アミノ酸から構成されたジペプチドから選ばれるもので
あり、且つその構成アミノ酸であるＤ−リジン、リジ
ン、Ｄ−オルニチン又はオルニチンの側鎖ω−アミノ基
の水素原子はアシル基で置換されていてもよいペプチド
残基を示し；Ｃｙｓはシステイン残基を示し、３位と１
１位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結し
ていてもよい］
【０００９】本発明の複合体は、少なくとも上述のポリ
ペプチドと、ＡＺＴ等の抗ＨＩＶ活性物質とが化学的結
合により結合されていることにより、生体内においてＨ
ＩＶ感染の標的となるＣＤ４陽性細胞へ抗ＨＩＶ活性物
質を運搬し、当該細胞内において抗ＨＩＶ活性物質を遊
離して優れた抗ＨＩＶ活性を示すものであり、また、こ
の新規複合体を有効成分として含有する組成物は安全性
が高く、より副作用の少ない抗ＨＩＶ剤などの医薬組成
物として有効である。
ペプチドと、ＡＺＴ等の抗ＨＩＶ活性物質とが化学的結
合により結合されていることにより、生体内においてＨ
ＩＶ感染の標的となるＣＤ４陽性細胞へ抗ＨＩＶ活性物
質を運搬し、当該細胞内において抗ＨＩＶ活性物質を遊
離して優れた抗ＨＩＶ活性を示すものであり、また、こ
の新規複合体を有効成分として含有する組成物は安全性
が高く、より副作用の少ない抗ＨＩＶ剤などの医薬組成
物として有効である。
【００１０】
【発明の実施の形態】以下に本発明を更に詳細に説明す
る。本発明の新規複合体（以下本発明物質と記載するこ
ともある。）はＨＩＶ表面タンパク質ｇｐ１２０及び／
又はＨＩＶ標的細胞表面タンパク質ＣＤ４に親和性を有
するポリペプチドに、１又は２種以上の逆転写酵素阻害
剤及び／又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が化学的結合に
より結合している複合体である。本発明を構成するポリ
ペプチドは、ＨＩＶ表面タンパク質ｇｐ１２０及び／又
はＨＩＶ宿主標的細胞表面タンパク質ＣＤ４に対して親
和性を有するポリペプチドであれば特に限定はされず、
そのようなポリペプチドとして、例えば抗体或いは下記
式（１）で表されるポリペプチドなどが挙げられるが、
ＨＩＶの宿主標的であるＣＤ４陽性細胞（宿主標的細
胞）の細胞表面タンパク質ＣＤ４とも親和性を有し（Bi
ochem. Biophys. Res. Commun.,219,555-559(1996),Bio
chem. Biophys. Acta.,1298.37-44(1996)）、それ自体
抗ＨＩＶ活性を有する下記式（１）で表されるポリペプ
チドが好ましい。
る。本発明の新規複合体（以下本発明物質と記載するこ
ともある。）はＨＩＶ表面タンパク質ｇｐ１２０及び／
又はＨＩＶ標的細胞表面タンパク質ＣＤ４に親和性を有
するポリペプチドに、１又は２種以上の逆転写酵素阻害
剤及び／又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が化学的結合に
より結合している複合体である。本発明を構成するポリ
ペプチドは、ＨＩＶ表面タンパク質ｇｐ１２０及び／又
はＨＩＶ宿主標的細胞表面タンパク質ＣＤ４に対して親
和性を有するポリペプチドであれば特に限定はされず、
そのようなポリペプチドとして、例えば抗体或いは下記
式（１）で表されるポリペプチドなどが挙げられるが、
ＨＩＶの宿主標的であるＣＤ４陽性細胞（宿主標的細
胞）の細胞表面タンパク質ＣＤ４とも親和性を有し（Bi
ochem. Biophys. Res. Commun.,219,555-559(1996),Bio
chem. Biophys. Acta.,1298.37-44(1996)）、それ自体
抗ＨＩＶ活性を有する下記式（１）で表されるポリペプ
チドが好ましい。
【００１１】
【化５】 １ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ １０ １１ １２ １３ Ａ１-Ａ２-Ｃｙｓ-Ａ２-Ａ３-Ａ３-Ｙ-Ａ２-Ａ３-Ａ３-Ｃｙｓ-Ａ４−Ａ５ ・・・・・（１） ［式中、Ａ１はＨ−（Ａ２アミノ基由来）或いはリジ
ン、アルギニンおよびオルニチンから選ばれる１個の塩
基性アミノ酸又はこれらのアミノ酸残基から選択される
同一又は異なるアミノ酸残基を少なくとも２個有するペ
プチド残基、或いは該塩基性アミノ酸残基若しくはペプ
チド残基のアミノ末端アミノ酸残基のＮ−α位の水素原
子がアシル基若しくは置換チオカルバモイル基で置換さ
れているＮ−αアシル置換アミノ酸残基、Ｎ−αアシル
置換ペプチド残基、Ｎ−α置換チオカルバモイル化アミ
ノ酸残基またはＮ−α置換チオカルバモイル化ペプチド
残基を示し；Ａ２は独立してチロシン、フェニルアラニ
ンまたはトリプトファン残基を示し；Ａ３は独立してリ
ジンまたはアルギニン残基を示し；Ａ４はリジンおよび
アルギニンから選ばれるアミノ酸の１個または少なくと
も２個を有するアミノ酸残基またはペプチド残基を示
し；Ａ５は−ＯＨ（Ａ４のカルボキシル基由来）又は−
ＮＨ2(Ａ４のカルボキシル基の酸アミド由来）を示し；
ン、アルギニンおよびオルニチンから選ばれる１個の塩
基性アミノ酸又はこれらのアミノ酸残基から選択される
同一又は異なるアミノ酸残基を少なくとも２個有するペ
プチド残基、或いは該塩基性アミノ酸残基若しくはペプ
チド残基のアミノ末端アミノ酸残基のＮ−α位の水素原
子がアシル基若しくは置換チオカルバモイル基で置換さ
れているＮ−αアシル置換アミノ酸残基、Ｎ−αアシル
置換ペプチド残基、Ｎ−α置換チオカルバモイル化アミ
ノ酸残基またはＮ−α置換チオカルバモイル化ペプチド
残基を示し；Ａ２は独立してチロシン、フェニルアラニ
ンまたはトリプトファン残基を示し；Ａ３は独立してリ
ジンまたはアルギニン残基を示し；Ａ４はリジンおよび
アルギニンから選ばれるアミノ酸の１個または少なくと
も２個を有するアミノ酸残基またはペプチド残基を示
し；Ａ５は−ＯＨ（Ａ４のカルボキシル基由来）又は−
ＮＨ2(Ａ４のカルボキシル基の酸アミド由来）を示し；
【００１２】Ｙは下記式（ａ）で示されるペプチド残基
【化６】 １’ ２’ ３’ ４’ ５’ ６’ −Ａ６-Ａ２-Ａ３-Ｇｌｙ-Ａ７-Ａ６− （ａ） （式中、Ａ２及びＡ３は上記（１）式におけると同義で
ある。Ａ６は独立してアラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、セリン、システインまたはメチオニン残基
を示し；Ａ７はチロシン、フェニルアラニン、トリプト
ファン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、
セリン、システインまたはメチオニン残基を示し；Ｇｌ
ｙはグリシン残基を示す。但し、１’位と６’位が共に
システイン残基である場合にはこれらはジスルフィド結
合により連結していてもよい。）、または
ある。Ａ６は独立してアラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、セリン、システインまたはメチオニン残基
を示し；Ａ７はチロシン、フェニルアラニン、トリプト
ファン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、
セリン、システインまたはメチオニン残基を示し；Ｇｌ
ｙはグリシン残基を示す。但し、１’位と６’位が共に
システイン残基である場合にはこれらはジスルフィド結
合により連結していてもよい。）、または
【００１３】Ｄ−オルニチル−プロリン、プロリル−Ｄ
−オルニチン、プロリル−Ｄ−リジン、プロリル−Ｄ−
アルギニン、Ｄ−リジル−プロリン、Ｄ−アルギニル−
プロリン、グリシル−リジン、グリシル−アルギニン、
オルニチル−グリシン、グリシル−オルニチン、リジル
−グリシン及びアルギニル−グリシンで示される２個の
アミノ酸から構成されるジペプチドから選ばれるもので
あり、且つその構成アミノ酸であるＤ−リジン、リジ
ン、Ｄ−オルニチン又はオルニチンの側鎖ω−アミノ基
の水素原子はアシル基で置換されていてもよいペプチド
残基を示し；Ｃｙｓはシステイン残基を示し、３位と１
１位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結し
ていてもよい］。
−オルニチン、プロリル−Ｄ−リジン、プロリル−Ｄ−
アルギニン、Ｄ−リジル−プロリン、Ｄ−アルギニル−
プロリン、グリシル−リジン、グリシル−アルギニン、
オルニチル−グリシン、グリシル−オルニチン、リジル
−グリシン及びアルギニル−グリシンで示される２個の
アミノ酸から構成されるジペプチドから選ばれるもので
あり、且つその構成アミノ酸であるＤ−リジン、リジ
ン、Ｄ−オルニチン又はオルニチンの側鎖ω−アミノ基
の水素原子はアシル基で置換されていてもよいペプチド
残基を示し；Ｃｙｓはシステイン残基を示し、３位と１
１位のシステイン残基はジスルフィド結合により連結し
ていてもよい］。
【００１４】式（１）で表されるポリペプチドは、カブ
トガニ由来のタキプレシン族ポリペプチドを基に合成さ
れたポリペプチドであるため、カブトガニ由来のタキプ
レシンＩ、タキプレシンII、タキプレシンIII、ポリフ
ェムシンＩ又はポリフェムシンII（代謝,26,p429-439(1
989)）等を上記ポリペプチドの代替として使用すること
も可能である。
トガニ由来のタキプレシン族ポリペプチドを基に合成さ
れたポリペプチドであるため、カブトガニ由来のタキプ
レシンＩ、タキプレシンII、タキプレシンIII、ポリフ
ェムシンＩ又はポリフェムシンII（代謝,26,p429-439(1
989)）等を上記ポリペプチドの代替として使用すること
も可能である。
【００１５】本明細書中における抗ＨＩＶ活性を有する
とは、ＨＩＶの感染を抑制する、ＨＩＶの増殖を抑制す
る、ＨＩＶを減少させるなどの効果を発現する性能を有
することを意味する。上記式（１）で表されるポリペプ
チド（以下便宜上ポリペプチド鎖と記載する）は、それ
自体公知のポリペプチド合成法、特に液相合成法あるい
は固相合成法（新生化学実験講座１ タンパク質VI，東
京化学同人，p3-29(1992))によって製造することができ
る。また、これらのポリペプチドのアミノ酸配列をコー
ドするＤＮＡを遺伝子組み換え技術により宿主細胞に導
入し、発現させる方法によっても合成できる。すなわち
例えば固相合成法の場合、例えばポリペプチド鎖のカル
ボキシル末端アミノ酸残基に対応する、Ｎ-保護アミノ
酸のカルボキシル基を直接、あるいは場合により介在物
を介して、アミノ基あるいは水酸基等の適宜な官能基を
有する不溶性樹脂に結合させた後、前記式（１）で示さ
れるアミノ酸配列の１１位から１位までの各保護アミノ
酸を固相合成法に従って順次結合し保護基保護化ペプチ
ド樹脂とする。
とは、ＨＩＶの感染を抑制する、ＨＩＶの増殖を抑制す
る、ＨＩＶを減少させるなどの効果を発現する性能を有
することを意味する。上記式（１）で表されるポリペプ
チド（以下便宜上ポリペプチド鎖と記載する）は、それ
自体公知のポリペプチド合成法、特に液相合成法あるい
は固相合成法（新生化学実験講座１ タンパク質VI，東
京化学同人，p3-29(1992))によって製造することができ
る。また、これらのポリペプチドのアミノ酸配列をコー
ドするＤＮＡを遺伝子組み換え技術により宿主細胞に導
入し、発現させる方法によっても合成できる。すなわち
例えば固相合成法の場合、例えばポリペプチド鎖のカル
ボキシル末端アミノ酸残基に対応する、Ｎ-保護アミノ
酸のカルボキシル基を直接、あるいは場合により介在物
を介して、アミノ基あるいは水酸基等の適宜な官能基を
有する不溶性樹脂に結合させた後、前記式（１）で示さ
れるアミノ酸配列の１１位から１位までの各保護アミノ
酸を固相合成法に従って順次結合し保護基保護化ペプチ
ド樹脂とする。
【００１６】不溶性樹脂としては、カルボキシル（Ｃ）
末端のＮ−保護アミノ酸のカルボキシル基と直接、ある
いは場合により介在物を介して共有結合が可能であり、
且つ、その後脱離可能なものであれば特に限定はされな
い。このような不溶性樹脂としては、当該不溶性樹脂を
脱離後にアミノ酸あるいはペプチド酸を遊離する樹脂あ
るいはアルコキシ型樹脂（Ａｌｋｏ−ｒｅｓｉｎ等）、
又は脱離後にアミノ酸アミドあるいはペプチドアミドを
遊離するアミド型樹脂（Ｒｉｎｋ ａｍｉｄｅｒｅｓｉ
ｎ等）が挙げられる。具体的には、アミノ酸あるいはペ
プチド酸を遊離する樹脂としてはクロロメチル樹脂、オ
キシメチル樹脂、ＰＡＭ（4-(ヒドロキシメチル)フェニ
ルアセトアミドメチル）樹脂及びＡｌｋｏ−ｒｅｓｉｎ
としては、ｐ−アルコキシベンジルアルコール（Ｗａｎ
ｇ）樹脂、ヒドロキシメチルフェノキシ酢酸（ＨＭＰ
Ａ）樹脂、ジアルコキシベンジルアルコール型樹脂、ト
リアルコキシジフェニルメチルアルコール型樹脂等が挙
げられ、アミド型樹脂としては、ベンズヒドリルアミン
（ＢＨＡ）樹脂、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン（Ｍ
ＢＨＡ）樹脂、トリアルコキシベンズヒドリルアミン型
樹脂、ＰＡＬ（ｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｉｄｅ ｌｉｎｋ
ｅｒ）樹脂及びＲｉｎｋ ａｍｉｄｅ ｒｅｓｉｎ（4-
（2',4'-ジメトキシフェニル−アミノメチル）−フェノ
キシ樹脂等）等が挙げられる。
末端のＮ−保護アミノ酸のカルボキシル基と直接、ある
いは場合により介在物を介して共有結合が可能であり、
且つ、その後脱離可能なものであれば特に限定はされな
い。このような不溶性樹脂としては、当該不溶性樹脂を
脱離後にアミノ酸あるいはペプチド酸を遊離する樹脂あ
るいはアルコキシ型樹脂（Ａｌｋｏ−ｒｅｓｉｎ等）、
又は脱離後にアミノ酸アミドあるいはペプチドアミドを
遊離するアミド型樹脂（Ｒｉｎｋ ａｍｉｄｅｒｅｓｉ
ｎ等）が挙げられる。具体的には、アミノ酸あるいはペ
プチド酸を遊離する樹脂としてはクロロメチル樹脂、オ
キシメチル樹脂、ＰＡＭ（4-(ヒドロキシメチル)フェニ
ルアセトアミドメチル）樹脂及びＡｌｋｏ−ｒｅｓｉｎ
としては、ｐ−アルコキシベンジルアルコール（Ｗａｎ
ｇ）樹脂、ヒドロキシメチルフェノキシ酢酸（ＨＭＰ
Ａ）樹脂、ジアルコキシベンジルアルコール型樹脂、ト
リアルコキシジフェニルメチルアルコール型樹脂等が挙
げられ、アミド型樹脂としては、ベンズヒドリルアミン
（ＢＨＡ）樹脂、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン（Ｍ
ＢＨＡ）樹脂、トリアルコキシベンズヒドリルアミン型
樹脂、ＰＡＬ（ｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｉｄｅ ｌｉｎｋ
ｅｒ）樹脂及びＲｉｎｋ ａｍｉｄｅ ｒｅｓｉｎ（4-
（2',4'-ジメトキシフェニル−アミノメチル）−フェノ
キシ樹脂等）等が挙げられる。
【００１７】保護アミノ酸とは、官能基を公知の方法に
より保護基で保護したアミノ酸であり、各種の保護アミ
ノ酸が市販されている。保護基は、ペプチドの合成条件
に応じ適当な物をそれ自体公知の中から選択することが
好ましい。保護アミノ酸の結合は、通常の縮合法に従っ
て行うことができるが、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカル
ボジイミド）法、ＤＣＣ−ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール）法、ＤＩＰＣＩ（Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルカルボジイミド）−ＨＯＢｔ法、ＢＯＰ（ベンゾ
トリアゾール−Ｎ−ヒドロキシトリスジメチルアミノホ
スホニウムヘキサフルオロリン化物塩）−ＨＯＢｔ法、
ＨＢＴＵ（２−（１Ｈ）−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート）−ＨＯＢｔ法、対称無水物法等
が好ましい。これらの縮合反応は、通常、ジクロロメタ
ン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロ
リドン（ＮＭＰ）等の有機溶媒又はそれらの混合物中で
行われる。
より保護基で保護したアミノ酸であり、各種の保護アミ
ノ酸が市販されている。保護基は、ペプチドの合成条件
に応じ適当な物をそれ自体公知の中から選択することが
好ましい。保護アミノ酸の結合は、通常の縮合法に従っ
て行うことができるが、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカル
ボジイミド）法、ＤＣＣ−ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール）法、ＤＩＰＣＩ（Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルカルボジイミド）−ＨＯＢｔ法、ＢＯＰ（ベンゾ
トリアゾール−Ｎ−ヒドロキシトリスジメチルアミノホ
スホニウムヘキサフルオロリン化物塩）−ＨＯＢｔ法、
ＨＢＴＵ（２−（１Ｈ）−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート）−ＨＯＢｔ法、対称無水物法等
が好ましい。これらの縮合反応は、通常、ジクロロメタ
ン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロ
リドン（ＮＭＰ）等の有機溶媒又はそれらの混合物中で
行われる。
【００１８】式（１）中Ａ１においてアミノ末端アミノ
酸残基のＮ−α位の水素原子がアシル基で置換されてい
るＮ−α−アシルアミノ酸残基またはＮ−α−アシルペ
プチド残基を選択する場合は、目的とする上記保護基保
護化ペプチド樹脂又は該保護基保護化ポリペプチド樹脂
より遊離させたペプチドと、該当するアシル基の酸無水
物または該当するカルボン酸により、縮合剤を用いてペ
プチド樹脂又はペプチドのＮ末端遊離アミノ基をアシル
化し、Ｎ−アシル化ペプチド樹脂とする。また、前記式
（１）中Ａ１においてアミノ末端Ｎ−α位の水素原子が
置換チオカルバモイル基で置換されているＮ−α−置換
チオカルバモイル化アミノ酸残基またはＮ−α−置換チ
オカルバモイル化ペプチド残基を選択する場合は、目的
とする保護基保護化ペプチド樹脂または該保護基保護化
ポリペプチド樹脂より遊離させたペプチドと置換イソチ
オシアネート化合物を微アルカリ条件下に反応すること
により本発明物質のＮ末端Ｎ−α−置換チオカルバモイ
ル化ポリペプチドを得ることができる。この場合不溶性
樹脂を適宜選択することにより１３位のアミノ酸残基の
カルボキシル末端はフリー（式(1)においてＡ５が−Ｏ
Ｈに相当）であることもできるし、あるいは酸アミド
（式(1)においてＡ５が−ＮＨ2に相当）に変換すること
もできる。当該保護基を有し、不溶性樹脂に結合したポ
リペプチドは以下保護基保護化ポリペプチド樹脂とも記
載する。
酸残基のＮ−α位の水素原子がアシル基で置換されてい
るＮ−α−アシルアミノ酸残基またはＮ−α−アシルペ
プチド残基を選択する場合は、目的とする上記保護基保
護化ペプチド樹脂又は該保護基保護化ポリペプチド樹脂
より遊離させたペプチドと、該当するアシル基の酸無水
物または該当するカルボン酸により、縮合剤を用いてペ
プチド樹脂又はペプチドのＮ末端遊離アミノ基をアシル
化し、Ｎ−アシル化ペプチド樹脂とする。また、前記式
（１）中Ａ１においてアミノ末端Ｎ−α位の水素原子が
置換チオカルバモイル基で置換されているＮ−α−置換
チオカルバモイル化アミノ酸残基またはＮ−α−置換チ
オカルバモイル化ペプチド残基を選択する場合は、目的
とする保護基保護化ペプチド樹脂または該保護基保護化
ポリペプチド樹脂より遊離させたペプチドと置換イソチ
オシアネート化合物を微アルカリ条件下に反応すること
により本発明物質のＮ末端Ｎ−α−置換チオカルバモイ
ル化ポリペプチドを得ることができる。この場合不溶性
樹脂を適宜選択することにより１３位のアミノ酸残基の
カルボキシル末端はフリー（式(1)においてＡ５が−Ｏ
Ｈに相当）であることもできるし、あるいは酸アミド
（式(1)においてＡ５が−ＮＨ2に相当）に変換すること
もできる。当該保護基を有し、不溶性樹脂に結合したポ
リペプチドは以下保護基保護化ポリペプチド樹脂とも記
載する。
【００１９】該保護基保護化ポリペプチド樹脂を構成す
るポリペプチド鎖（保護基は記載せず）の具体例として
は、下記表１に示すものを挙げることができる。
るポリペプチド鎖（保護基は記載せず）の具体例として
は、下記表１に示すものを挙げることができる。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】
【表３】
【００２３】
【表４】
【００２４】
【表５】
【００２５】同様に、表１においてカルボキシ末端にカ
ルボキシル基をもつポリペプチド鎖（式(1)においてＡ
５が−ＯＨに相当）も挙げることができる。本明細書の
ポリペプチドの標記において、各記号は国際的に認めら
れた三文字表示によるアミノ酸残基または置換アミノ酸
残基を表し、各記号は下記アミノ酸残基または置換アミ
ノ酸残基を示す。尚、アミノ酸表示の前に「Ｄ−」がな
い場合は、全て「Ｌ−」体であることを意味する。 Ａｒｇ：アルギニン、Ｔｒｐ：トリプトファン、Ｃｙ
ｓ：システイン、Ｔｙｒ：チロシン、Ｌｙｓ：リジン、
Ｇｌｙ：グリシン、Ｐｈｅ：フェニルアラニン、Ｉｌ
ｅ：イソロイシン、Ｓｅｒ：セリン、Ｌｅｕ：ロイシ
ン、Ｍｅｔ：メチオニン、Ｖａｌ：バリン、Ａｌａ：ア
ラニン、Ｐｒｏ：プロリン、Ｏｒｎ：オルニチン、ＤＯ
ｒｎ：Ｄ−オルニチン、ＤＡｒｇ：Ｄ−アルギニン、Ｄ
Ｌｙｓ：Ｄ−リジン、Ａｃ−Ａｒｇ：Ｎ−α−アセチル
アルギニン、Ｏｃｔ−Ａｒｇ：Ｎ−α−オクタノイルア
ルギニン、Ｌａｕｒ−Ａｒｇ：Ｎ−α−ラウリルアルギ
ニン、Ｍｙｒ−Ａｒｇ：Ｎ−α−ミリスチルアルギニ
ン、Ｐａｒｍ−Ａｒｇ：Ｎ−α−パルミトイルアルギニ
ン、ＦＴＣ−Ａｒｇ：Ｎ−α−フルオレセインチオカル
バミン化アルギニン、ＰＴＣ−Ａｒｇ：Ｎ−α−フェニ
ルチオカルバミン化アルギニン、Ｎｉｃｏｔ−Ａｒｇ：
Ｎ−α−ニコチニルアルギニン、ε−Ｎ−Ａｃ−ＤＬｙ
ｓ：ε−Ｎ−ω−アミノアセチル−Ｄ−リジン、ε−Ｎ
−Ｂｕｔ−ＤＬｙｓ：ε−Ｎ−ω−アミノブチリル−Ｄ
−リジン、Ｐａｒｍ−Ｏｒｎ：Ｎ−α−パルミトイルオ
ルニチン また、アミノ酸の側鎖官能基の保護基として用いられる
ものとして、例えば次ぎのものが例示される。 Ｂｕt：第三ブチル、Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニ
ル、Ｆｍｏｃ：2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-ス
ルホ
ルボキシル基をもつポリペプチド鎖（式(1)においてＡ
５が−ＯＨに相当）も挙げることができる。本明細書の
ポリペプチドの標記において、各記号は国際的に認めら
れた三文字表示によるアミノ酸残基または置換アミノ酸
残基を表し、各記号は下記アミノ酸残基または置換アミ
ノ酸残基を示す。尚、アミノ酸表示の前に「Ｄ−」がな
い場合は、全て「Ｌ−」体であることを意味する。 Ａｒｇ：アルギニン、Ｔｒｐ：トリプトファン、Ｃｙ
ｓ：システイン、Ｔｙｒ：チロシン、Ｌｙｓ：リジン、
Ｇｌｙ：グリシン、Ｐｈｅ：フェニルアラニン、Ｉｌ
ｅ：イソロイシン、Ｓｅｒ：セリン、Ｌｅｕ：ロイシ
ン、Ｍｅｔ：メチオニン、Ｖａｌ：バリン、Ａｌａ：ア
ラニン、Ｐｒｏ：プロリン、Ｏｒｎ：オルニチン、ＤＯ
ｒｎ：Ｄ−オルニチン、ＤＡｒｇ：Ｄ−アルギニン、Ｄ
Ｌｙｓ：Ｄ−リジン、Ａｃ−Ａｒｇ：Ｎ−α−アセチル
アルギニン、Ｏｃｔ−Ａｒｇ：Ｎ−α−オクタノイルア
ルギニン、Ｌａｕｒ−Ａｒｇ：Ｎ−α−ラウリルアルギ
ニン、Ｍｙｒ−Ａｒｇ：Ｎ−α−ミリスチルアルギニ
ン、Ｐａｒｍ−Ａｒｇ：Ｎ−α−パルミトイルアルギニ
ン、ＦＴＣ−Ａｒｇ：Ｎ−α−フルオレセインチオカル
バミン化アルギニン、ＰＴＣ−Ａｒｇ：Ｎ−α−フェニ
ルチオカルバミン化アルギニン、Ｎｉｃｏｔ−Ａｒｇ：
Ｎ−α−ニコチニルアルギニン、ε−Ｎ−Ａｃ−ＤＬｙ
ｓ：ε−Ｎ−ω−アミノアセチル−Ｄ−リジン、ε−Ｎ
−Ｂｕｔ−ＤＬｙｓ：ε−Ｎ−ω−アミノブチリル−Ｄ
−リジン、Ｐａｒｍ−Ｏｒｎ：Ｎ−α−パルミトイルオ
ルニチン また、アミノ酸の側鎖官能基の保護基として用いられる
ものとして、例えば次ぎのものが例示される。 Ｂｕt：第三ブチル、Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニ
ル、Ｆｍｏｃ：2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-ス
ルホ
【００２６】当該保護基保護化ポリペプチド樹脂からポ
リペプチド鎖のみを得る方法としては、公知の方法及び
後述の一工程による保護基及び不溶性樹脂の脱離とジス
ルフィド結合の形成方法が挙げられる。すなわち、α−
アミノ基の保護基の脱離試薬としては、ＴＦＡ（トリフ
ルオロ酢酸）／ジクロロメタン、ＨＣｌ／ジオキサン、
ピペリジン／ＤＭＦ又はピペリジン／ＮＭＰ等が用いら
れ、該保護基の種類により適宜選択する。保護基保護化
ポリペプチド樹脂は、フッ化水素、ＴＦＭＳＡ（トリフ
ルオロメタンスルホン酸）、ＴＭＳＯＴｆ（トリメチル
シリルトリフラート）、ＴＭＳＢｒ（トリメチルシリル
ブロミド）、ＴＭＳＣｌ（トリメチルシリルクロリド）
又はＴＦＡなどで処理することにより、樹脂及び保護基
を同時に脱離させることができる。上記の脱離試薬は、
合成ストラテジー（Ｂｏｃ法又はＦｍｏｃ法）、使用す
る不溶性樹脂、保護基の種類により適宜選択する。
リペプチド鎖のみを得る方法としては、公知の方法及び
後述の一工程による保護基及び不溶性樹脂の脱離とジス
ルフィド結合の形成方法が挙げられる。すなわち、α−
アミノ基の保護基の脱離試薬としては、ＴＦＡ（トリフ
ルオロ酢酸）／ジクロロメタン、ＨＣｌ／ジオキサン、
ピペリジン／ＤＭＦ又はピペリジン／ＮＭＰ等が用いら
れ、該保護基の種類により適宜選択する。保護基保護化
ポリペプチド樹脂は、フッ化水素、ＴＦＭＳＡ（トリフ
ルオロメタンスルホン酸）、ＴＭＳＯＴｆ（トリメチル
シリルトリフラート）、ＴＭＳＢｒ（トリメチルシリル
ブロミド）、ＴＭＳＣｌ（トリメチルシリルクロリド）
又はＴＦＡなどで処理することにより、樹脂及び保護基
を同時に脱離させることができる。上記の脱離試薬は、
合成ストラテジー（Ｂｏｃ法又はＦｍｏｃ法）、使用す
る不溶性樹脂、保護基の種類により適宜選択する。
【００２７】さらに得られたポリペプチド鎖は、その３
位と１１位、または場合により１’位と６’位のシステ
イン間において、メルカプト基を介してジスルフィド結
合（−Ｓ−Ｓ−）を形成させることができる。これらの
ジスルフイド結合は、それ自体公知の方法、例えば、温
和な空気酸化等により形成することができる。通常、大
気中の酸素やフェリシアン酸塩（例えば、フェリシアン
化カリウム）のような酸化剤を用いる。このようにして
保護基、樹脂を脱離し、ジスルフィド結合を形成して生
じたポリペプチドはさらに公知の方法により単離精製す
ることができるが、逆相高速液体クロマトグラフィーに
よる方法が最も効果的である。
位と１１位、または場合により１’位と６’位のシステ
イン間において、メルカプト基を介してジスルフィド結
合（−Ｓ−Ｓ−）を形成させることができる。これらの
ジスルフイド結合は、それ自体公知の方法、例えば、温
和な空気酸化等により形成することができる。通常、大
気中の酸素やフェリシアン酸塩（例えば、フェリシアン
化カリウム）のような酸化剤を用いる。このようにして
保護基、樹脂を脱離し、ジスルフィド結合を形成して生
じたポリペプチドはさらに公知の方法により単離精製す
ることができるが、逆相高速液体クロマトグラフィーに
よる方法が最も効果的である。
【００２８】本発明物質において、上記保護基保護化ポ
リペプチド樹脂に、抗ＨＩＶ活性物質である逆転写酵素
阻害剤又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を化学的に結合す
る。逆転写酵素阻害剤は、ＨＩＶの逆転写酵素の活性を
阻害する物質であって、ヌクレオシド系の該阻害剤及び
非ヌクレオシド系の該阻害剤に分けられる。ヌクレオシ
ド系の該阻害剤は、ピリミジン塩基、プリン塩基、イミ
ダゾール塩基又はトリアゾール塩基のいずれかの塩基
と、少なくとも一つの水酸基を有するフラノース又はそ
のアシクロ体とから構成されるヌクレオシド又はその類
縁体が好ましく、例えば、ＡＺＴ（CAS REGISTRY NUMBE
RS: 30516-87-1：ジドブジン(zidovudine)）、ｄｄＩ
（CAS REGISTRY NUMBERS: 69655-05-6：ジダノシン(did
anosine)）、ｄｄＣ（CAS REGISTRY NUMBERS: 7481-89-
2：ザルシタビン(zalcitabine)）、２’，３’−ジデヒ
ドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン（CAS REGISTRY
NUMBERS: 3056-17-5：ｄ４Ｔ：スタブジン(stavudin
e)）、３’−チア−２’，３’−ジデオキシシチジン
（CAS REGISTRY NUMBERS: 134678-17-4：３ＴＣ：ラミ
ブジン(lamivudine)）、２’−β−フルオロ−ｄｄＣ、
３’−フルオロチミジン（CAS REGISTRY NUMBERS: 2552
6-93-6：ＦＬＴ）、９−（２−ホスホニル−メトキシエ
チル）−アデニン（CAS REGISTRY NUMBERS: 106941-25-
7：ＰＭＥＡ）、６−Ｃｌ−ｄｄＩ、６−Ｃｌ−ｄｄＣ
等が挙げられる。
リペプチド樹脂に、抗ＨＩＶ活性物質である逆転写酵素
阻害剤又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を化学的に結合す
る。逆転写酵素阻害剤は、ＨＩＶの逆転写酵素の活性を
阻害する物質であって、ヌクレオシド系の該阻害剤及び
非ヌクレオシド系の該阻害剤に分けられる。ヌクレオシ
ド系の該阻害剤は、ピリミジン塩基、プリン塩基、イミ
ダゾール塩基又はトリアゾール塩基のいずれかの塩基
と、少なくとも一つの水酸基を有するフラノース又はそ
のアシクロ体とから構成されるヌクレオシド又はその類
縁体が好ましく、例えば、ＡＺＴ（CAS REGISTRY NUMBE
RS: 30516-87-1：ジドブジン(zidovudine)）、ｄｄＩ
（CAS REGISTRY NUMBERS: 69655-05-6：ジダノシン(did
anosine)）、ｄｄＣ（CAS REGISTRY NUMBERS: 7481-89-
2：ザルシタビン(zalcitabine)）、２’，３’−ジデヒ
ドロ−２’，３’−ジデオキシチミジン（CAS REGISTRY
NUMBERS: 3056-17-5：ｄ４Ｔ：スタブジン(stavudin
e)）、３’−チア−２’，３’−ジデオキシシチジン
（CAS REGISTRY NUMBERS: 134678-17-4：３ＴＣ：ラミ
ブジン(lamivudine)）、２’−β−フルオロ−ｄｄＣ、
３’−フルオロチミジン（CAS REGISTRY NUMBERS: 2552
6-93-6：ＦＬＴ）、９−（２−ホスホニル−メトキシエ
チル）−アデニン（CAS REGISTRY NUMBERS: 106941-25-
7：ＰＭＥＡ）、６−Ｃｌ−ｄｄＩ、６−Ｃｌ−ｄｄＣ
等が挙げられる。
【００２９】また非ヌクレオシド系の該阻害剤としては
例えば、テトラヒドロ−イミダゾ−ベンゾ−ジアゼピン
−オンもしくは−チオン（ＴＩＢＯ）誘導体（具体的に
は、（＋）−Ｓ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−
メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ
〔４，５，１−ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２
（１Ｈ）−チオン）（CAS REGISTRY NUMBERS: 167206-2
9-3：Ｒ８２９１３）、ヒドロキシエトキシ−メチルフ
ェニルチオチミン（ＨＥＰＴ）誘導体、ネビラピン（Ne
virapine）（CAS REGISTRY NUMBERS: 129618-40-2）、
ピリジノン誘導体等が挙げられる。これらのうち、上記
ポリペプチド鎖との結合の容易性と、ＤＮＡ中に取り込
まれることによって効果的にＤＮＡ合成を阻害する機序
を考慮すると、ヌクレオシド系の逆転写酵素阻害剤が好
ましく、ヌクレオシド系のＨＩＶ転写酵素阻害剤の中で
も、好ましくはすでに臨床においてヒトに投与されてい
るＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ又は３ＴＣであり、
より好ましくは、該ポリペプチド鎖との化学的に結合し
て本発明物質とした際に特に相乗的に抗ウイルス活性が
増強されるＡＺＴである。これらのヌクレオシド系逆転
写酵素阻害剤等はＨＩＶがＲＮＡから逆転写によってＤ
ＮＡを合成する際にＤＮＡ中に取り込まれ、その結果Ｄ
ＮＡの合成を阻害するために非天然型ヌクレオシド又は
ヌクレオシドアナローグであることが好ましい。上記ヌ
クレオシドアナローグとは、ヌクレオシドと類似の立体
構造をもつ非ヌクレオシド化合物を指す。また、これら
の逆転写酵素阻害剤は、市販のものあるいは既知の合成
法に従って調製したものを使用することが可能である。
例えば、テトラヒドロ−イミダゾ−ベンゾ−ジアゼピン
−オンもしくは−チオン（ＴＩＢＯ）誘導体（具体的に
は、（＋）−Ｓ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−
メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ
〔４，５，１−ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２
（１Ｈ）−チオン）（CAS REGISTRY NUMBERS: 167206-2
9-3：Ｒ８２９１３）、ヒドロキシエトキシ−メチルフ
ェニルチオチミン（ＨＥＰＴ）誘導体、ネビラピン（Ne
virapine）（CAS REGISTRY NUMBERS: 129618-40-2）、
ピリジノン誘導体等が挙げられる。これらのうち、上記
ポリペプチド鎖との結合の容易性と、ＤＮＡ中に取り込
まれることによって効果的にＤＮＡ合成を阻害する機序
を考慮すると、ヌクレオシド系の逆転写酵素阻害剤が好
ましく、ヌクレオシド系のＨＩＶ転写酵素阻害剤の中で
も、好ましくはすでに臨床においてヒトに投与されてい
るＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ又は３ＴＣであり、
より好ましくは、該ポリペプチド鎖との化学的に結合し
て本発明物質とした際に特に相乗的に抗ウイルス活性が
増強されるＡＺＴである。これらのヌクレオシド系逆転
写酵素阻害剤等はＨＩＶがＲＮＡから逆転写によってＤ
ＮＡを合成する際にＤＮＡ中に取り込まれ、その結果Ｄ
ＮＡの合成を阻害するために非天然型ヌクレオシド又は
ヌクレオシドアナローグであることが好ましい。上記ヌ
クレオシドアナローグとは、ヌクレオシドと類似の立体
構造をもつ非ヌクレオシド化合物を指す。また、これら
の逆転写酵素阻害剤は、市販のものあるいは既知の合成
法に従って調製したものを使用することが可能である。
【００３０】また、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として
は、ＨＩＶのプロテアーゼの活性を阻害する物質であっ
て、該プロテアーゼの基質遷移状態ミミック化合物であ
る阻害剤が好ましい。基質遷移状態ミミックとは、酵素
の基質結合部位に結合可能な物質で、酵素基質複合体に
おける基質と類似の立体構造を有する物質を指す。例え
ば、Ｒｏ ３１−８９５９（CAS REGISTRY NUMBERS: 127
779-20-8：サキナビル(saquinavir)）、Ａ−７７００３
（CAS REGISTRY NUMBERS: 134878-17-4）、Ａ−８０９
８７（CAS REGISTRY NUMBERS: 144141-97-9）、ＫＮＩ
−９３（CAS REGISTRY NUMBERS: 138258-64-7）、ＫＮ
Ｉ−１０２（CAS REGISTRY NUMBERS: 139694-65-8）、
ＫＮＩ−１７４、ＫＮＩ−２２７（CAS REGISTRY NUMBE
RS: 147384-69-8）、ＫＮＩ−２７２（CAS REGISTRY NU
MBERS: 147318-81-8）、Ｌ−７３５５２７（CAS REGIST
RY NUMBERS: 150378-17-9 ：インジナビル(indinavi
r)）、ＳＣ−５２１５１（CAS REGISTRY NUMBERS: 1432
24-34-4 ：テリナビル(Telinavir)）、ＶＸ−４７８、
ＡＢＴ−５３８（CAS REGISTRY NUMBERS: 155213-67-
5：リトナビル(ritonavir)）、ＤＭＰ−３２３（CAS RE
GISTRY NUMBERS: 151867-81-1）、Ｕ−９６９８８（CAS
REGISTRY NUMBERS: 149394-65-0）等が挙げられる。よ
り好ましくは高い抗ウイルス活性を有するＲｏ ３１−
８９５９、Ｌ−７３５５２７及びＫＮ−２７２が好まし
いが特に限定はされない。これらＨＩＶプロテアーゼ阻
害剤としては、市販のものあるいは既知の合成法に従っ
て調製したものを使用することができる。Ｒｏ ３１−
８９５９については例えば、J.Med.Chem.36,p2300-2310
(1993)に記載の調製法が挙げられる。
は、ＨＩＶのプロテアーゼの活性を阻害する物質であっ
て、該プロテアーゼの基質遷移状態ミミック化合物であ
る阻害剤が好ましい。基質遷移状態ミミックとは、酵素
の基質結合部位に結合可能な物質で、酵素基質複合体に
おける基質と類似の立体構造を有する物質を指す。例え
ば、Ｒｏ ３１−８９５９（CAS REGISTRY NUMBERS: 127
779-20-8：サキナビル(saquinavir)）、Ａ−７７００３
（CAS REGISTRY NUMBERS: 134878-17-4）、Ａ−８０９
８７（CAS REGISTRY NUMBERS: 144141-97-9）、ＫＮＩ
−９３（CAS REGISTRY NUMBERS: 138258-64-7）、ＫＮ
Ｉ−１０２（CAS REGISTRY NUMBERS: 139694-65-8）、
ＫＮＩ−１７４、ＫＮＩ−２２７（CAS REGISTRY NUMBE
RS: 147384-69-8）、ＫＮＩ−２７２（CAS REGISTRY NU
MBERS: 147318-81-8）、Ｌ−７３５５２７（CAS REGIST
RY NUMBERS: 150378-17-9 ：インジナビル(indinavi
r)）、ＳＣ−５２１５１（CAS REGISTRY NUMBERS: 1432
24-34-4 ：テリナビル(Telinavir)）、ＶＸ−４７８、
ＡＢＴ−５３８（CAS REGISTRY NUMBERS: 155213-67-
5：リトナビル(ritonavir)）、ＤＭＰ−３２３（CAS RE
GISTRY NUMBERS: 151867-81-1）、Ｕ−９６９８８（CAS
REGISTRY NUMBERS: 149394-65-0）等が挙げられる。よ
り好ましくは高い抗ウイルス活性を有するＲｏ ３１−
８９５９、Ｌ−７３５５２７及びＫＮ−２７２が好まし
いが特に限定はされない。これらＨＩＶプロテアーゼ阻
害剤としては、市販のものあるいは既知の合成法に従っ
て調製したものを使用することができる。Ｒｏ ３１−
８９５９については例えば、J.Med.Chem.36,p2300-2310
(1993)に記載の調製法が挙げられる。
【００３１】本発明物質では、上記ポリペプチド鎖と上
記抗ＨＩＶ活性物質とが化学的に結合しているが、その
結合が化学的に形成された結合であれば特に限定はされ
ず、具体的には、エステル結合、アミド結合、エーテル
結合、ジスルフィド結合等が挙げられるが、これらのう
ちエステル結合は、結合した抗ＨＩＶ活性物質が生体内
の標的細胞内に運搬された後、細胞内エステラーゼ等で
切断が可能な結合であり抗ＨＩＶ活性物質の作用点近傍
で該抗ＨＩＶ活性物質を遊離しうる。エステル結合は運
搬中に容易に切断されることがない程度の安定性を有す
る結合であるので好ましいがこれに限定はされない。
記抗ＨＩＶ活性物質とが化学的に結合しているが、その
結合が化学的に形成された結合であれば特に限定はされ
ず、具体的には、エステル結合、アミド結合、エーテル
結合、ジスルフィド結合等が挙げられるが、これらのう
ちエステル結合は、結合した抗ＨＩＶ活性物質が生体内
の標的細胞内に運搬された後、細胞内エステラーゼ等で
切断が可能な結合であり抗ＨＩＶ活性物質の作用点近傍
で該抗ＨＩＶ活性物質を遊離しうる。エステル結合は運
搬中に容易に切断されることがない程度の安定性を有す
る結合であるので好ましいがこれに限定はされない。
【００３２】本発明物質において該抗ＨＩＶ物質と結合
する該ポリペプチド鎖の部位は特に限定されないが、該
ポリペプチド鎖自体とＨＩＶ表面タンパク質ｇｐ１２０
及び宿主標的細胞であるＣＤ４陽性細胞の細胞表面タン
パク質ＣＤ４との親和性を維持することが可能なアミノ
末端部位が好ましい。具体的には、アミノ末端部のアミ
ノ酸のα−アミノ基又はω−アミノ基、或いはＴａｍが
抗体作成のために開発したＭＡＰシステム（multiple a
ntigenic peptide system)(J.P.Tam、Proc.Natl.Acad.Sc
i.U.S.A.、85,5409ー5413(1988);J.P.Tam、"Peptides:synt
hesis、structures,and applications"(B.Gutte、ed.)、p
p.456-500、Academic Press,Inc.、New York(1995)）の放
射状に分枝したリジンを用いた樹枝状の構造（dendrime
r）を、上記Ｔａｍの方法によって上記ポリペプチド鎖
のアミノ末端部に作成し、その末端及び側鎖に存在する
複数のアミノ基に複数の抗ＨＩＶ活性物質を結合してポ
リペプチド鎖一分子あたり複数の抗ＨＩＶ活性物質を結
合させることも可能である。当該樹枝状構造の形成に使
用する物質は、上記リジンが最も好ましいが、リジン以
外にもオルニチン等の塩基性アミノ酸或いは合成により
調製したアミノ酸等であってもアミノ基を２個以上含有
する物質であれば使用可能であり好ましい。
する該ポリペプチド鎖の部位は特に限定されないが、該
ポリペプチド鎖自体とＨＩＶ表面タンパク質ｇｐ１２０
及び宿主標的細胞であるＣＤ４陽性細胞の細胞表面タン
パク質ＣＤ４との親和性を維持することが可能なアミノ
末端部位が好ましい。具体的には、アミノ末端部のアミ
ノ酸のα−アミノ基又はω−アミノ基、或いはＴａｍが
抗体作成のために開発したＭＡＰシステム（multiple a
ntigenic peptide system)(J.P.Tam、Proc.Natl.Acad.Sc
i.U.S.A.、85,5409ー5413(1988);J.P.Tam、"Peptides:synt
hesis、structures,and applications"(B.Gutte、ed.)、p
p.456-500、Academic Press,Inc.、New York(1995)）の放
射状に分枝したリジンを用いた樹枝状の構造（dendrime
r）を、上記Ｔａｍの方法によって上記ポリペプチド鎖
のアミノ末端部に作成し、その末端及び側鎖に存在する
複数のアミノ基に複数の抗ＨＩＶ活性物質を結合してポ
リペプチド鎖一分子あたり複数の抗ＨＩＶ活性物質を結
合させることも可能である。当該樹枝状構造の形成に使
用する物質は、上記リジンが最も好ましいが、リジン以
外にもオルニチン等の塩基性アミノ酸或いは合成により
調製したアミノ酸等であってもアミノ基を２個以上含有
する物質であれば使用可能であり好ましい。
【００３３】該ポリペプチド鎖のアミノ基に結合する抗
ＨＩＶ活性物質の結合部位は、結合する該活性物質の種
類により適宜選択されるべきであるが、当該物質中にカ
ルボキシル基または水酸基が存在する場合はこれらの官
能基を介して形成される化学的結合が好ましく、特に水
酸基を介した化学的結合が好ましい。また、当該官能基
の位置が抗ＨＩＶ活性の中心的役割を有する部位であっ
たとしても、標的細胞中で化学的結合が切断される為、
結合する部位となる当該官能基の分子中での位置は特に
限定はされない。例えば、抗ＨＩＶ活性物質をその物質
中のカルボキシル基を介してポリペプチド鎖に結合させ
て本発明物質を得る場合は、前記保護基保護化ポリペプ
チド樹脂のアミノ末端部アミノ基と抗ＨＩＶ活性物質の
カルボキシル基の間でアミド結合を形成させ、直接的に
結合させることも可能であり、また適切なスペーサー物
質を介して生体内で切断が容易な化学的結合を形成させ
ることも可能である。
ＨＩＶ活性物質の結合部位は、結合する該活性物質の種
類により適宜選択されるべきであるが、当該物質中にカ
ルボキシル基または水酸基が存在する場合はこれらの官
能基を介して形成される化学的結合が好ましく、特に水
酸基を介した化学的結合が好ましい。また、当該官能基
の位置が抗ＨＩＶ活性の中心的役割を有する部位であっ
たとしても、標的細胞中で化学的結合が切断される為、
結合する部位となる当該官能基の分子中での位置は特に
限定はされない。例えば、抗ＨＩＶ活性物質をその物質
中のカルボキシル基を介してポリペプチド鎖に結合させ
て本発明物質を得る場合は、前記保護基保護化ポリペプ
チド樹脂のアミノ末端部アミノ基と抗ＨＩＶ活性物質の
カルボキシル基の間でアミド結合を形成させ、直接的に
結合させることも可能であり、また適切なスペーサー物
質を介して生体内で切断が容易な化学的結合を形成させ
ることも可能である。
【００３４】また、抗ＨＩＶ活性物質をその物質中の水
酸基を介してポリペプチド鎖に結合させて本発明物質を
得る場合は、保護基保護化ポリペプチド樹脂のアミノ末
端部の官能基と抗ＨＩＶ活性物質の水酸基の両方に対し
て化学的に結合可能な官能基を有する多官能性スペーサ
ーを介して結合させることができる。このような多官能
性スペーサーとしては、使用するポリペプチド鎖のアミ
ノ末端部のアミノ基と結合が可能な一方のカルボキシル
基を有し、さらに上記抗ＨＩＶ活性物質中の水酸基とも
エステル結合を形成することができる上記とは異なるカ
ルボキシル基を有することが好ましく、具体的にはカル
ボキシル基を２個以上有する芳香族化合物或いは脂肪族
化合物等が挙げられるが、鎖状構造を形成していること
から脂肪族化合物が好ましい。
酸基を介してポリペプチド鎖に結合させて本発明物質を
得る場合は、保護基保護化ポリペプチド樹脂のアミノ末
端部の官能基と抗ＨＩＶ活性物質の水酸基の両方に対し
て化学的に結合可能な官能基を有する多官能性スペーサ
ーを介して結合させることができる。このような多官能
性スペーサーとしては、使用するポリペプチド鎖のアミ
ノ末端部のアミノ基と結合が可能な一方のカルボキシル
基を有し、さらに上記抗ＨＩＶ活性物質中の水酸基とも
エステル結合を形成することができる上記とは異なるカ
ルボキシル基を有することが好ましく、具体的にはカル
ボキシル基を２個以上有する芳香族化合物或いは脂肪族
化合物等が挙げられるが、鎖状構造を形成していること
から脂肪族化合物が好ましい。
【００３５】即ち、多官能性スペーサーとしてジカルボ
ン酸を用いた場合、一方のカルボキシル基と前記ポリペ
プチド鎖のアミノ末端部のアミノ基とでアミド結合を形
成し、他方のカルボキシル基と前記抗ＨＩＶ活性物質中
の水酸基とでエステル結合を形成することによりポリペ
プチド鎖と前記抗ＨＩＶ活性物質を結合することができ
る。多官能性スペーサーとしては、合成の簡便性、生体
内での酵素による切断の容易性、本発明物質の抗ＨＩＶ
活性などを考慮すると、炭素数４〜１２の脂肪族ジカル
ボン酸が好ましく、炭素数４〜８の脂肪族ジカルボン酸
がより好ましい。ジカルボン酸でも安定性や取り扱いの
簡便性からコハク酸あるいはグルタル酸が特に好まし
い。なお、ジカルボン酸はポリペプチド鎖及び抗ＨＩＶ
活性物質の結合を妨げない限り他の官能基を有していて
も良い。
ン酸を用いた場合、一方のカルボキシル基と前記ポリペ
プチド鎖のアミノ末端部のアミノ基とでアミド結合を形
成し、他方のカルボキシル基と前記抗ＨＩＶ活性物質中
の水酸基とでエステル結合を形成することによりポリペ
プチド鎖と前記抗ＨＩＶ活性物質を結合することができ
る。多官能性スペーサーとしては、合成の簡便性、生体
内での酵素による切断の容易性、本発明物質の抗ＨＩＶ
活性などを考慮すると、炭素数４〜１２の脂肪族ジカル
ボン酸が好ましく、炭素数４〜８の脂肪族ジカルボン酸
がより好ましい。ジカルボン酸でも安定性や取り扱いの
簡便性からコハク酸あるいはグルタル酸が特に好まし
い。なお、ジカルボン酸はポリペプチド鎖及び抗ＨＩＶ
活性物質の結合を妨げない限り他の官能基を有していて
も良い。
【００３６】前記保護基保護化ポリペプチド樹脂とＡＺ
Ｔとを、ジカルボン酸（例えばコハク酸あるいはグルタ
ル酸）を多官能性スペーサーとして結合する方法として
は、まずＡＺＴと多官能性スペーサーの結合体を形成す
る。すなわち、例えばジメチルアミノピリジン存在下で
ＡＺＴを無水コハク酸あるいは無水グルタル酸と反応さ
せ、常法処理後、ＡＺＴにコハク酸あるいはグルタル酸
がエステル結合したＡＺＴと多官能性スペーサーの結合
体を得る。次いで、このＡＺＴ−多官能性スペーサー結
合体を、前記保護基保護化ポリペプチド樹脂のＮ末端部
のアミノ酸のα−アミノ基若しくはω−アミノ基、ある
いは該アミノ酸にｄｅｎｄｒｉｍｅｒ状に結合した樹枝
状構造の末端及び側鎖に存在する複数のアミノ基に公知
の方法、例えばＤＩＰＣＩ−ＨＯＢｔ法などにより縮合
させて結合することができる（この物質を保護基保護化
ポリペプチド樹脂−スペーサー−ＡＺＴ複合体とも記載
する）。
Ｔとを、ジカルボン酸（例えばコハク酸あるいはグルタ
ル酸）を多官能性スペーサーとして結合する方法として
は、まずＡＺＴと多官能性スペーサーの結合体を形成す
る。すなわち、例えばジメチルアミノピリジン存在下で
ＡＺＴを無水コハク酸あるいは無水グルタル酸と反応さ
せ、常法処理後、ＡＺＴにコハク酸あるいはグルタル酸
がエステル結合したＡＺＴと多官能性スペーサーの結合
体を得る。次いで、このＡＺＴ−多官能性スペーサー結
合体を、前記保護基保護化ポリペプチド樹脂のＮ末端部
のアミノ酸のα−アミノ基若しくはω−アミノ基、ある
いは該アミノ酸にｄｅｎｄｒｉｍｅｒ状に結合した樹枝
状構造の末端及び側鎖に存在する複数のアミノ基に公知
の方法、例えばＤＩＰＣＩ−ＨＯＢｔ法などにより縮合
させて結合することができる（この物質を保護基保護化
ポリペプチド樹脂−スペーサー−ＡＺＴ複合体とも記載
する）。
【００３７】上記の如くして得られた保護基保護化ポリ
ペプチド樹脂−スペーサー−ＡＺＴ複合体は、例えば以
下の方法により不溶性樹脂及び保護基の脱離及びジスル
フィド結合の形成を一工程で行うことにより、本発明物
質とすることができる。すなわち、例えば保護基保護化
ポリペプチド樹脂−スペーサー−ＡＺＴ複合体に１０％
以下、好ましくは５％未満、さらに好ましくは０.５〜
１.５％（ｖ／ｖ）のアニソール、１当量以上、好まし
くは５〜１５当量、より好ましくは８〜１２当量のＴＭ
ＳＣｌ（トリメチルシリルクロリド）、ＴＦＡを加えて
５分以上、好ましくは３０〜１２０分間、０〜８０℃、
好ましくは１０〜４０℃、より好ましくは１５〜３０℃
条件下で反応させ、続いて好ましくは１０℃以下、より
好ましくは氷冷下で１００当量以上、好ましくは２００
〜４００当量のＤＭＳＯを添加し２０分以上、好ましく
は３０〜１２０分、より好ましくは６０〜１００分間反
応することにより脱保護基、脱樹脂及びジスルフィド結
合の形成が一工程でなされる。当該保護基、樹脂の脱離
を行い、ジスルフィド結合の形成を行う系を以下ＴＭＳ
Ｃｌ−ＤＭＳＯ／ＴＦＡ系と記載する。抗ＨＩＶ活性物
質を複数結合した本発明物質を調製する際は、本発明物
質の分子の大きさを考慮すると、一つのポリペプチド鎖
あたり３２個以下の抗ＨＩＶ活性物質を結合することが
好ましく、より好ましくは１６個以下である。このよう
にして得られた本発明物質は、公知の方法により単離精
製することができるが、逆相高速液体クロマトグラフィ
ーによる方法が最も効果的である。
ペプチド樹脂−スペーサー−ＡＺＴ複合体は、例えば以
下の方法により不溶性樹脂及び保護基の脱離及びジスル
フィド結合の形成を一工程で行うことにより、本発明物
質とすることができる。すなわち、例えば保護基保護化
ポリペプチド樹脂−スペーサー−ＡＺＴ複合体に１０％
以下、好ましくは５％未満、さらに好ましくは０.５〜
１.５％（ｖ／ｖ）のアニソール、１当量以上、好まし
くは５〜１５当量、より好ましくは８〜１２当量のＴＭ
ＳＣｌ（トリメチルシリルクロリド）、ＴＦＡを加えて
５分以上、好ましくは３０〜１２０分間、０〜８０℃、
好ましくは１０〜４０℃、より好ましくは１５〜３０℃
条件下で反応させ、続いて好ましくは１０℃以下、より
好ましくは氷冷下で１００当量以上、好ましくは２００
〜４００当量のＤＭＳＯを添加し２０分以上、好ましく
は３０〜１２０分、より好ましくは６０〜１００分間反
応することにより脱保護基、脱樹脂及びジスルフィド結
合の形成が一工程でなされる。当該保護基、樹脂の脱離
を行い、ジスルフィド結合の形成を行う系を以下ＴＭＳ
Ｃｌ−ＤＭＳＯ／ＴＦＡ系と記載する。抗ＨＩＶ活性物
質を複数結合した本発明物質を調製する際は、本発明物
質の分子の大きさを考慮すると、一つのポリペプチド鎖
あたり３２個以下の抗ＨＩＶ活性物質を結合することが
好ましく、より好ましくは１６個以下である。このよう
にして得られた本発明物質は、公知の方法により単離精
製することができるが、逆相高速液体クロマトグラフィ
ーによる方法が最も効果的である。
【００３８】本発明の医薬組成物の有効成分は上記本発
明物質又はその薬理学的に許容されうる塩である。薬理
学的に許容されうる塩とは、例えば無機酸（塩酸、臭化
水素酸、リン酸、硝酸、硫酸など）、有機カルボン酸
（酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ
酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸など）、酸性糖（グ
ルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、アスコルビ
ン酸など）、または有機スルホン酸（メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）等との塩が挙げら
れ、また、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩等も挙げられるが、特に限定はされな
い。本発明物質をそのままとして投与することも可能で
あるが、さらに薬剤の投与方法及び投与形態に応じて選
択された薬理学上許容されうる担体を加えた医薬組成物
としてもよい。この医薬組成物としては、治療法などに
応じて経口的或いは非経口的に投与され、その投与方法
に応じて適宜な薬物担体により、注射薬、内用薬、外用
薬、坐薬（例えば粉末、顆粒、注射用若しくは内服用液
剤、錠剤、ペッサリー、軟膏、クリーム、エアゾール
等）の製剤とすることができる。本発明の医薬組成物を
例えば注射剤として直接、生体に投与する場合には、薬
剤成分として１日あたりヒト体重１Ｋｇに対して１０ｍ
ｇ〜５ｇを投与することができる。
明物質又はその薬理学的に許容されうる塩である。薬理
学的に許容されうる塩とは、例えば無機酸（塩酸、臭化
水素酸、リン酸、硝酸、硫酸など）、有機カルボン酸
（酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ
酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸など）、酸性糖（グ
ルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、アスコルビ
ン酸など）、または有機スルホン酸（メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）等との塩が挙げら
れ、また、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩等も挙げられるが、特に限定はされな
い。本発明物質をそのままとして投与することも可能で
あるが、さらに薬剤の投与方法及び投与形態に応じて選
択された薬理学上許容されうる担体を加えた医薬組成物
としてもよい。この医薬組成物としては、治療法などに
応じて経口的或いは非経口的に投与され、その投与方法
に応じて適宜な薬物担体により、注射薬、内用薬、外用
薬、坐薬（例えば粉末、顆粒、注射用若しくは内服用液
剤、錠剤、ペッサリー、軟膏、クリーム、エアゾール
等）の製剤とすることができる。本発明の医薬組成物を
例えば注射剤として直接、生体に投与する場合には、薬
剤成分として１日あたりヒト体重１Ｋｇに対して１０ｍ
ｇ〜５ｇを投与することができる。
【００３９】本発明の医薬組成物の示す抗ＨＩＶ活性
は、少なくともＨＩＶ表面タンパク質に親和性を示すポ
リペプチド鎖による抗ＨＩＶ活性物質の標的細胞内への
運搬と、標的細胞上でのポリペプチド鎖と抗ＨＩＶ活性
物質との化学的結合の切断によって、ポリペプチド鎖と
抗ＨＩＶ活性物質という作用機序の異なる抗ＨＩＶ剤、
即ち、ＨＩＶのＣＤ４陽性細胞への吸着、融合及び侵入
段階を抑制すると考えられるポリペプチドと、ＨＩＶ逆
転写酵素あるいはＨＩＶプロテアーゼの酵素活性を阻害
する抗ＨＩＶ剤とが組み合わせられることで生じるもの
と考えられる。すなわち、本発明物質の単体により多剤
併用療法と同等の治療効果が期待される。また、従来の
抗ＨＩＶ剤と比して毒性が低下している理由は、それ自
体に細胞毒性を持つＡＺＴ等の抗ＨＩＶ活性物質を化学
的に結合させ、標的細胞に的確に送り込むことによって
薬剤有効濃度を抑え、正常細胞への毒性を抑えるためで
あると考えられる。
は、少なくともＨＩＶ表面タンパク質に親和性を示すポ
リペプチド鎖による抗ＨＩＶ活性物質の標的細胞内への
運搬と、標的細胞上でのポリペプチド鎖と抗ＨＩＶ活性
物質との化学的結合の切断によって、ポリペプチド鎖と
抗ＨＩＶ活性物質という作用機序の異なる抗ＨＩＶ剤、
即ち、ＨＩＶのＣＤ４陽性細胞への吸着、融合及び侵入
段階を抑制すると考えられるポリペプチドと、ＨＩＶ逆
転写酵素あるいはＨＩＶプロテアーゼの酵素活性を阻害
する抗ＨＩＶ剤とが組み合わせられることで生じるもの
と考えられる。すなわち、本発明物質の単体により多剤
併用療法と同等の治療効果が期待される。また、従来の
抗ＨＩＶ剤と比して毒性が低下している理由は、それ自
体に細胞毒性を持つＡＺＴ等の抗ＨＩＶ活性物質を化学
的に結合させ、標的細胞に的確に送り込むことによって
薬剤有効濃度を抑え、正常細胞への毒性を抑えるためで
あると考えられる。
【００４０】
【実施例】以下に、本発明を実施例により更に詳細に説
明するが、本発明はその要旨を超えない限りこれらに限
定されるものではない。 試験例１ ＴＭＳＣｌ−ＤＭＳＯ−ＴＦＡ系の脱側鎖保護能力 Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｂｕt）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ
（Ｂｕt）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕt）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔ
ｈｒ（Ｂｕt）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−
ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ各６ｍｇにＴ
ＭＳＣｌ（４２μｌ）、ＤＭＳＯ（７６２μｌ）、及び
ＴＦＡ（５．２ｍｌ）を加え、４℃下で処理して５、１
０、３０、６０、９０分後に１００μｌずつサンプリン
グしてＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ（１：１）で１ｍｌに希釈し、
その溶液の一部をＨＰＬＣにインジェクションして、Ｆ
ｍｏｃアミノ酸、側鎖保護Ｆｍｏｃアミノ酸を定量し
た。以下においてＨＰＬＣ分析は、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ
５Ｃ１８−ＡＲ（４．６×１５０ｍｍ）カラムを使用
し、流速１ｍｌ／ｍｉｎで行った。溶出は、０．１％
（ｖ／ｖ）ＴＦＡ−Ｈ2Ｏと０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ
−ＭｅＣＮ（アセトニトリル）の直線勾配により行っ
た。ＨＰＬＣでの分取にはＣｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８−
ＡＲ（２．０×２５ｃｍ）を流速７ｍｌ／ｍｉｎで使用
した。その結果、何れの側鎖保護基も、この切断試薬系
で６０分以内に定量的に除去できることが判明した。
明するが、本発明はその要旨を超えない限りこれらに限
定されるものではない。 試験例１ ＴＭＳＣｌ−ＤＭＳＯ−ＴＦＡ系の脱側鎖保護能力 Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｂｕt）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ
（Ｂｕt）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｃ）−Ｏ
Ｈ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕt）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔ
ｈｒ（Ｂｕt）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−
ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−ＯＨ各６ｍｇにＴ
ＭＳＣｌ（４２μｌ）、ＤＭＳＯ（７６２μｌ）、及び
ＴＦＡ（５．２ｍｌ）を加え、４℃下で処理して５、１
０、３０、６０、９０分後に１００μｌずつサンプリン
グしてＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ（１：１）で１ｍｌに希釈し、
その溶液の一部をＨＰＬＣにインジェクションして、Ｆ
ｍｏｃアミノ酸、側鎖保護Ｆｍｏｃアミノ酸を定量し
た。以下においてＨＰＬＣ分析は、Ｃｏｓｍｏｓｉｌ
５Ｃ１８−ＡＲ（４．６×１５０ｍｍ）カラムを使用
し、流速１ｍｌ／ｍｉｎで行った。溶出は、０．１％
（ｖ／ｖ）ＴＦＡ−Ｈ2Ｏと０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ
−ＭｅＣＮ（アセトニトリル）の直線勾配により行っ
た。ＨＰＬＣでの分取にはＣｏｓｍｏｓｉｌ Ｃ１８−
ＡＲ（２．０×２５ｃｍ）を流速７ｍｌ／ｍｉｎで使用
した。その結果、何れの側鎖保護基も、この切断試薬系
で６０分以内に定量的に除去できることが判明した。
【００４１】試験例２ ＴＭＳＣｌ−ＤＭＳＯ−ＴＦＡ系の樹脂からのアミノ酸
遊離能力 切断処理によりアミノ酸或いはペプチド酸を遊離するア
ルコキシル型樹脂にＬｅｕを結合したＨ−Ｌｅｕ−Ａｌ
ｋｏ ｒｅｓｉｎ（０．６０ｍｍｏｌ／ｇ,２μｍｏ
ｌ）、或いは切断処理によりアミノ酸アミド或いはペプ
チドアミドを遊離するアミド型樹脂にＡｒｇ（Ｐｍｃ）
を結合したＨ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｒｉｎｋ ａｍｉｄ
ｅ ｒｅｓｉｎ（０．３２ｍｍｏｌ／ｇ，２μｍｏｌ）
に内部標準としてＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（３μｍｏｌ）
を加え、ＴＭＳＣｌ（７μｌ,７５０ｅｑ）とＴＦＡ
（８７０μｌ）を加えて、室温下で１時間撹拌後、ＤＭ
ＳＯ（１２７μｌ,７５０ｅｑ）を加え、更に１時間撹
拌した。３０、６０、９０、１２０分後にそれぞれ１０
０μｌずつサンプリングして蒸留水で１ｍｌに希釈し
た。アミノ酸分析機により再生アミノ酸を定量した。そ
の結果、２時間処理した後のアミノ酸の再生率は、Ｌｅ
ｕ：１００％、Ａｒｇ：８７％であった。このことよ
り、この切断試薬系で、Ａｌｋｏ ｒｅｓｉｎ及びＲｉ
ｎｋ ａｍｉｄｅ ｒｅｓｉｎに結合したアミノ酸が定
量的に切断、遊離できることが判明した。
遊離能力 切断処理によりアミノ酸或いはペプチド酸を遊離するア
ルコキシル型樹脂にＬｅｕを結合したＨ−Ｌｅｕ−Ａｌ
ｋｏ ｒｅｓｉｎ（０．６０ｍｍｏｌ／ｇ,２μｍｏ
ｌ）、或いは切断処理によりアミノ酸アミド或いはペプ
チドアミドを遊離するアミド型樹脂にＡｒｇ（Ｐｍｃ）
を結合したＨ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｒｉｎｋ ａｍｉｄ
ｅ ｒｅｓｉｎ（０．３２ｍｍｏｌ／ｇ，２μｍｏｌ）
に内部標準としてＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（３μｍｏｌ）
を加え、ＴＭＳＣｌ（７μｌ,７５０ｅｑ）とＴＦＡ
（８７０μｌ）を加えて、室温下で１時間撹拌後、ＤＭ
ＳＯ（１２７μｌ,７５０ｅｑ）を加え、更に１時間撹
拌した。３０、６０、９０、１２０分後にそれぞれ１０
０μｌずつサンプリングして蒸留水で１ｍｌに希釈し
た。アミノ酸分析機により再生アミノ酸を定量した。そ
の結果、２時間処理した後のアミノ酸の再生率は、Ｌｅ
ｕ：１００％、Ａｒｇ：８７％であった。このことよ
り、この切断試薬系で、Ａｌｋｏ ｒｅｓｉｎ及びＲｉ
ｎｋ ａｍｉｄｅ ｒｅｓｉｎに結合したアミノ酸が定
量的に切断、遊離できることが判明した。
【００４２】調製例１ 下記式（Ａ）のポリペプチド鎖を持つ保護基保護化ポリ
ペプチド樹脂の調製
ペプチド樹脂の調製
【００４３】
【化７】 （式中、Arg、Tyr、Cys、Lys、DLysおよびProは前記し
たアミノ酸残基を示し、３位と１１位のＣｙｓ間の実線
はジスルフィド結合をしめす。） 式（Ａ）のポリペプチド鎖を持つ保護基保護化ポリペプ
チド樹脂の調製は、Ｆｍｏｃ型固相合成法を用いて手動
で行った。ペプチド合成用樹脂として、Ｆｍｏｃ−Ａｒ
ｇ（Ｐｍｃ）−Ａｌｋｏ ｒｅｓｉｎ（Ａｒｇ換算で
０．５２ｍｍｏｌ／ｇ）を使用した。２０％ピペリジン
／ＤＭＦで１５分間処理し、Ｆｍｏｃ基の除去を行っ
た。Ｆｍｏｃアミノ酸の縮合には、ＤＩＰＣＩ−ＨＯＢ
ｔ／ＤＭＦを使用した。Ｆｍｏｃアミノ酸及び縮合試薬
等はそれぞれ樹脂に対して２．５当量使用した。以下、
このように合成された物質を便宜上保護基保護化ポリペ
プチド樹脂１と記載する。また、上記式（Ａ）の１３位
がＮＨ2となったポリペプチド鎖のアミド体を生成する
保護基保護化ポリペプチド樹脂を、ペプチド合成用樹脂
としてＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｒｉｎｋ ａｍｉ
ｄｅ ｒｅｓｉｎ（Ａｒｇ換算で０．３４ｍｍｏｌ／
ｇ）を用いて上記と同様のＦｍｏｃ型固相合成法により
合成した。
たアミノ酸残基を示し、３位と１１位のＣｙｓ間の実線
はジスルフィド結合をしめす。） 式（Ａ）のポリペプチド鎖を持つ保護基保護化ポリペプ
チド樹脂の調製は、Ｆｍｏｃ型固相合成法を用いて手動
で行った。ペプチド合成用樹脂として、Ｆｍｏｃ−Ａｒ
ｇ（Ｐｍｃ）−Ａｌｋｏ ｒｅｓｉｎ（Ａｒｇ換算で
０．５２ｍｍｏｌ／ｇ）を使用した。２０％ピペリジン
／ＤＭＦで１５分間処理し、Ｆｍｏｃ基の除去を行っ
た。Ｆｍｏｃアミノ酸の縮合には、ＤＩＰＣＩ−ＨＯＢ
ｔ／ＤＭＦを使用した。Ｆｍｏｃアミノ酸及び縮合試薬
等はそれぞれ樹脂に対して２．５当量使用した。以下、
このように合成された物質を便宜上保護基保護化ポリペ
プチド樹脂１と記載する。また、上記式（Ａ）の１３位
がＮＨ2となったポリペプチド鎖のアミド体を生成する
保護基保護化ポリペプチド樹脂を、ペプチド合成用樹脂
としてＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−Ｒｉｎｋ ａｍｉ
ｄｅ ｒｅｓｉｎ（Ａｒｇ換算で０．３４ｍｍｏｌ／
ｇ）を用いて上記と同様のＦｍｏｃ型固相合成法により
合成した。
【００４４】さらに、下記式（Ｂ）のポリペプチド鎖を
持つ保護基保護化ポリペプチド樹脂はペプチド合成用樹
脂として切断処理によりアミノ酸アミド或いはペプチド
アミドを遊離するＦｍｏｃ−ＰＡＬ（ｐｅｐｔｉｄｅ
ａｍｉｄｅ ｌｉｎｋｅｒ）ｒｅｓｉｎ（アミノ基換算
で０．３８ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて上記と同様のＦｍｏ
ｃ型固相合成法により合成した。このようにして合成さ
れた当該物質を便宜上保護基保護化ポリペプチド樹脂２
と記載する。
持つ保護基保護化ポリペプチド樹脂はペプチド合成用樹
脂として切断処理によりアミノ酸アミド或いはペプチド
アミドを遊離するＦｍｏｃ−ＰＡＬ（ｐｅｐｔｉｄｅ
ａｍｉｄｅ ｌｉｎｋｅｒ）ｒｅｓｉｎ（アミノ基換算
で０．３８ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて上記と同様のＦｍｏ
ｃ型固相合成法により合成した。このようにして合成さ
れた当該物質を便宜上保護基保護化ポリペプチド樹脂２
と記載する。
【００４５】
【化８】 （式中、Arg、Trp、Tyr、Cys、Gly及びLysは前記のアミ
ノ酸残基を示し、３位と１１位間、両７位間のＣｙｓを
結ぶ実線はジスルフィド結合を示す。） なお、固相合成における各アミノ酸縮合反応は表２に示
す操作条件に従って行った。
ノ酸残基を示し、３位と１１位間、両７位間のＣｙｓを
結ぶ実線はジスルフィド結合を示す。） なお、固相合成における各アミノ酸縮合反応は表２に示
す操作条件に従って行った。
【００４６】
【表６】
【００４７】調製例２ ３’−アジド−３’−デオキシチミジン−５’−モノス
クシネート（ＡＺＴコハク酸エステル）の調製 ３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）（５
３４．８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶
解し、４℃で無水コハク酸（２００．１ｍｇ、２ｍｍｏ
ｌ）、ついでジメチルアミノピリジン（４８．８ｍｇ，
０．４ｍｍｏｌ）を加え、４８時間攪拌した。 更に、
無水コハク酸（４００．２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を追加し
２４時間撹拌した。反応液をＡｃＯＥｔ（酢酸エチル：
５０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え分液した。水層にク
エン酸を加えてｐＨ４に調整し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ
×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無
水ＭｇＳＯ4で乾燥、ＭｇＳＯ4を濾過し、濾液を減圧留
去し、目的のＡＺＴコハク酸エステルの結晶を得た（５
６７．８ｍｇ、収率７７．３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１.８６
（ｄ,３Ｈ）、２.６−２.９（ｍ、６Ｈ）、４.１１−
４.１３（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.２９（ｄｄ，１
Ｈ）、４.３４−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.８２−４.８
８（ｄｄ，１Ｈ）、５.８８−５.９３（ｑ,１Ｈ）、７.
４５（ｄ，１Ｈ）、１０.６８（ｓ，１Ｈ）
クシネート（ＡＺＴコハク酸エステル）の調製 ３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）（５
３４．８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶
解し、４℃で無水コハク酸（２００．１ｍｇ、２ｍｍｏ
ｌ）、ついでジメチルアミノピリジン（４８．８ｍｇ，
０．４ｍｍｏｌ）を加え、４８時間攪拌した。 更に、
無水コハク酸（４００．２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を追加し
２４時間撹拌した。反応液をＡｃＯＥｔ（酢酸エチル：
５０ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え分液した。水層にク
エン酸を加えてｐＨ４に調整し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ
×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無
水ＭｇＳＯ4で乾燥、ＭｇＳＯ4を濾過し、濾液を減圧留
去し、目的のＡＺＴコハク酸エステルの結晶を得た（５
６７．８ｍｇ、収率７７．３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１.８６
（ｄ,３Ｈ）、２.６−２.９（ｍ、６Ｈ）、４.１１−
４.１３（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.２９（ｄｄ，１
Ｈ）、４.３４−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.８２−４.８
８（ｄｄ，１Ｈ）、５.８８−５.９３（ｑ,１Ｈ）、７.
４５（ｄ，１Ｈ）、１０.６８（ｓ，１Ｈ）
【００４８】調製例３ ３’−アジド−３’−デオキシチミジン−５’−モノグ
ルタレート（ＡＺＴグルタル酸エステル）の調製 調製例２のＡＺＴコハク酸エステルの調製と同様の反応
条件及び同様の反応操作により、ＡＺＴ（５３４．８ｍ
ｇ、２ｍｍｏｌ）と無水グルタル酸（２２８．２ｍｇ、
２ｍｍｏｌ）を反応させ、同様の処理後、目的のＡＺＴ
グルタル酸エステルの結晶を得た（収率８０.０％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１.９１
（ｓ，３Ｈ）、１.９６−２.０５（ｍ、２Ｈ）、２.３
６−２.５７（ｍ，６Ｈ）、３.９８−４.０８（ｍ，１
Ｈ）、４.２４−４.３３（ｍ，２Ｈ）、４.５１−４.５
５（ｄｔ，１Ｈ）、６.０５−６.０９（ｔ,１Ｈ）、７.
３９（ｓ，１Ｈ）、１０.２７（ｓ，１Ｈ）
ルタレート（ＡＺＴグルタル酸エステル）の調製 調製例２のＡＺＴコハク酸エステルの調製と同様の反応
条件及び同様の反応操作により、ＡＺＴ（５３４．８ｍ
ｇ、２ｍｍｏｌ）と無水グルタル酸（２２８．２ｍｇ、
２ｍｍｏｌ）を反応させ、同様の処理後、目的のＡＺＴ
グルタル酸エステルの結晶を得た（収率８０.０％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１.９１
（ｓ，３Ｈ）、１.９６−２.０５（ｍ、２Ｈ）、２.３
６−２.５７（ｍ，６Ｈ）、３.９８−４.０８（ｍ，１
Ｈ）、４.２４−４.３３（ｍ，２Ｈ）、４.５１−４.５
５（ｄｔ，１Ｈ）、６.０５−６.０９（ｔ,１Ｈ）、７.
３９（ｓ，１Ｈ）、１０.２７（ｓ，１Ｈ）
【００４９】調製例４ 保護基保護化ポリペプチド樹脂からのポリペプチドの調
製 上記調製例１で調製した保護基保護化ポリペプチド樹脂
１（５０ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）に、アニソール（０．
１５ｍｌ）、ＴＭＳＣｌ（０．１０５ｍｌ、１０ｅｑ）
及びＴＦＡ（１３ｍｌ）を加えて室温下で１時間撹拌し
た。次いで、４℃でＤＭＳＯ（１．９ｍｌ、３００ｅ
ｑ）を加えて１時間３０分撹拌した。反応後、冷エーテ
ル（５０ｍｌ）を加えてポリペプチドを析出させ、遠心
分離操作により該ポリペプチドを得た。この粗ポリペプ
チドをエーテル（５０ｍｌ×３）で洗浄した後、風乾さ
せた。ＨＰＬＣを用いて精製し、凍結乾燥の後、目的の
上記式（Ａ）のポリペプチドを得た（６．２ｍｇ,収率
３３％）。以下のイオンスプレーマススペクトル（ＩＳ
−ＭＳ）の測定はトリプルステージ四重極型質量分析装
置ＡＰIIIＥ型（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｃｉｅ
ｘ社製）で行った。ＩＳ−ＭＳ（reconstructed）m/z:F
ound 1974.0(1973.2 Calc. for C86H140N32P18S2)、
[α]26 D=-24.5°(c=0.2, H2O)、１０〜４０％の３０分
間のアセトニトリル濃度勾配、流速1ml/minでのＷａｔ
ｅｒｓ μＢｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ ５μＣ１８−１０
０Å（3．9×150mm、日本ミリポア製）による分析的Ｈ
ＰＬＣでの保持時間は14.2分、６Ｎ ＨＣｌによる加水
分解物のアミノ酸分析（カッコ内の数値は理論値）では
Ｃｙｓ未決定（１）、Ｔｙｒ３．００（３）、Ｌｙｓ及
びＤ−Ｌｙｓ２．８６（３）、Ａｒｇ５．１１（５）、
Ｐｒｏ０．９５（１）。上記と同様な反応操作により、
上記式（Ａ）のポリペプチドアミド体（保護基保護化ポ
リペプチド樹脂（Ｒｉｎｋ ａｍｉｄｅ 樹脂を使用）
からの収率５６％（８．４ｍｇ））を得た。ＩＳ−ＭＳ
（reconstructed）m/z:Found 1972.5(1972.1 Calc. for
C86H141N33P17S2)、[α]26 D=-18.8°(c=0.2, H2O)、１
０〜４０％の３０分間のアセトニトリル濃度勾配、流速
1ml/minでのＷａｔｅｒｓ μＢｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ
５μＣ１８−１００Å（3．9×150mm、日本ミリポア
製）による分析的ＨＰＬＣでの保持時間は14.8分、６Ｎ
ＨＣｌによる加水分解物のアミノ酸分析（カッコ内の
数値は理論値）ではＣｙｓ未決定（１）、Ｔｙｒ３．０
０（３）、Ｌｙｓ及びＤ−Ｌｙｓ２．８０（３）、Ａｒ
ｇ５．１３（５）、Ｐｒｏ０．８８（１）。同様にして
上記式（Ｂ）のポリペプチドアミド体（保護基保護化ポ
リペプチド２からの収率４３％）を得た。以下便宜上本
方法により得た物質を合成ポリペプチドと記載し、上記
式（Ａ）のポリペプチド鎖を持つ合成ポリペプチド（Ｔ
１３１）を合成ポリペプチド１、上記式（Ｂ）のポリペ
プチド鎖を持つ保護基保護化ポリペプチド樹脂２を用い
て上記と同様の方法により調製した合成ポリペプチド
（Ｔ２２）を合成ポリペプチド２と記載する。
製 上記調製例１で調製した保護基保護化ポリペプチド樹脂
１（５０ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）に、アニソール（０．
１５ｍｌ）、ＴＭＳＣｌ（０．１０５ｍｌ、１０ｅｑ）
及びＴＦＡ（１３ｍｌ）を加えて室温下で１時間撹拌し
た。次いで、４℃でＤＭＳＯ（１．９ｍｌ、３００ｅ
ｑ）を加えて１時間３０分撹拌した。反応後、冷エーテ
ル（５０ｍｌ）を加えてポリペプチドを析出させ、遠心
分離操作により該ポリペプチドを得た。この粗ポリペプ
チドをエーテル（５０ｍｌ×３）で洗浄した後、風乾さ
せた。ＨＰＬＣを用いて精製し、凍結乾燥の後、目的の
上記式（Ａ）のポリペプチドを得た（６．２ｍｇ,収率
３３％）。以下のイオンスプレーマススペクトル（ＩＳ
−ＭＳ）の測定はトリプルステージ四重極型質量分析装
置ＡＰIIIＥ型（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｃｉｅ
ｘ社製）で行った。ＩＳ−ＭＳ（reconstructed）m/z:F
ound 1974.0(1973.2 Calc. for C86H140N32P18S2)、
[α]26 D=-24.5°(c=0.2, H2O)、１０〜４０％の３０分
間のアセトニトリル濃度勾配、流速1ml/minでのＷａｔ
ｅｒｓ μＢｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ ５μＣ１８−１０
０Å（3．9×150mm、日本ミリポア製）による分析的Ｈ
ＰＬＣでの保持時間は14.2分、６Ｎ ＨＣｌによる加水
分解物のアミノ酸分析（カッコ内の数値は理論値）では
Ｃｙｓ未決定（１）、Ｔｙｒ３．００（３）、Ｌｙｓ及
びＤ−Ｌｙｓ２．８６（３）、Ａｒｇ５．１１（５）、
Ｐｒｏ０．９５（１）。上記と同様な反応操作により、
上記式（Ａ）のポリペプチドアミド体（保護基保護化ポ
リペプチド樹脂（Ｒｉｎｋ ａｍｉｄｅ 樹脂を使用）
からの収率５６％（８．４ｍｇ））を得た。ＩＳ−ＭＳ
（reconstructed）m/z:Found 1972.5(1972.1 Calc. for
C86H141N33P17S2)、[α]26 D=-18.8°(c=0.2, H2O)、１
０〜４０％の３０分間のアセトニトリル濃度勾配、流速
1ml/minでのＷａｔｅｒｓ μＢｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ
５μＣ１８−１００Å（3．9×150mm、日本ミリポア
製）による分析的ＨＰＬＣでの保持時間は14.8分、６Ｎ
ＨＣｌによる加水分解物のアミノ酸分析（カッコ内の
数値は理論値）ではＣｙｓ未決定（１）、Ｔｙｒ３．０
０（３）、Ｌｙｓ及びＤ−Ｌｙｓ２．８０（３）、Ａｒ
ｇ５．１３（５）、Ｐｒｏ０．８８（１）。同様にして
上記式（Ｂ）のポリペプチドアミド体（保護基保護化ポ
リペプチド２からの収率４３％）を得た。以下便宜上本
方法により得た物質を合成ポリペプチドと記載し、上記
式（Ａ）のポリペプチド鎖を持つ合成ポリペプチド（Ｔ
１３１）を合成ポリペプチド１、上記式（Ｂ）のポリペ
プチド鎖を持つ保護基保護化ポリペプチド樹脂２を用い
て上記と同様の方法により調製した合成ポリペプチド
（Ｔ２２）を合成ポリペプチド２と記載する。
【００５０】調製例５ 本発明物質（ポリペプチド−ＡＺＴコハク酸エステル複
合体）の調製 上記調製例１で調製した保護基保護化ポリペプチド樹脂
１あるいは２のＮ末端のアミノ酸のα−アミノ基に、上
記調製例２で調製したＡＺＴコハク酸エステル（２．５
ｅｑ）のカルボキシル基をＤＩＰＣＩ−ＨＯＢｔ法によ
り縮合した。このようにして得た保護基保護化ポリペプ
チド−ＡＺＴコハク酸エステル複合体樹脂（５０ｍｇ）
を調製例４の合成ポリペプチドの調製法と同様の脱保
護、脱樹脂、ジスルフィド結合形成を行い、同様の単
離、精製法により、目的のポリペプチド−ＡＺＴコハク
酸エステル複合体の本発明物質を得た。以下便宜上本調
製方法による本発明物質を本発明物質１と記載し、上記
式（Ａ）のポリペプチド鎖を持つ本発明物質１（AZT-Su
c-T131）を本発明物質１１、上記式（Ｂ）のポリペプチ
ド鎖を持つ本発明物質１（AZT-Suc-T22）を本発明物質
１２と記載する。 本発明物質１１：収率２９．９９％（５．５ｍｇ）、Ｉ
Ｓ−ＭＳ(reconstructed)m/z: Found 2323.23(2322.1 C
alc. for C100H155N37O24S2, [α]18 D=-16.7°(c=0.1,1
N AcOH)、１０〜５０％の３０分間のアセトニトリル濃
度勾配、流速1ml/minでのＷａｔｅｒｓ μＢｏｎｄａ
ｓｐｈｅｒｅ ５μＣ１８−１００Å（3.9×150mm、日
本ミリポア製）による分析的ＨＰＬＣでの保持時間は１
７．５分、６Ｎ ＨＣｌによる加水分解物のアミノ酸分
析（カッコ内の数値は理論値）では、Ｃｙｓ未決定
（１）、Ｔｙｒ３．００（３）、Ｌｙｓ及びＤ−Ｌｙｓ
３．００（３）、Ａｒｇ５．３７（５）、Ｐｒｏ１．２
４（１）。 本発明物質１２：収率２．７６％、ＩＳ−ＭＳ(reconst
ructed)m/z: Found 2834.47(2836.3 Calc. for C123H
179N43O28S4, [α]20 D=47.8°(c=0.01,1N AcOH)
合体）の調製 上記調製例１で調製した保護基保護化ポリペプチド樹脂
１あるいは２のＮ末端のアミノ酸のα−アミノ基に、上
記調製例２で調製したＡＺＴコハク酸エステル（２．５
ｅｑ）のカルボキシル基をＤＩＰＣＩ−ＨＯＢｔ法によ
り縮合した。このようにして得た保護基保護化ポリペプ
チド−ＡＺＴコハク酸エステル複合体樹脂（５０ｍｇ）
を調製例４の合成ポリペプチドの調製法と同様の脱保
護、脱樹脂、ジスルフィド結合形成を行い、同様の単
離、精製法により、目的のポリペプチド−ＡＺＴコハク
酸エステル複合体の本発明物質を得た。以下便宜上本調
製方法による本発明物質を本発明物質１と記載し、上記
式（Ａ）のポリペプチド鎖を持つ本発明物質１（AZT-Su
c-T131）を本発明物質１１、上記式（Ｂ）のポリペプチ
ド鎖を持つ本発明物質１（AZT-Suc-T22）を本発明物質
１２と記載する。 本発明物質１１：収率２９．９９％（５．５ｍｇ）、Ｉ
Ｓ−ＭＳ(reconstructed)m/z: Found 2323.23(2322.1 C
alc. for C100H155N37O24S2, [α]18 D=-16.7°(c=0.1,1
N AcOH)、１０〜５０％の３０分間のアセトニトリル濃
度勾配、流速1ml/minでのＷａｔｅｒｓ μＢｏｎｄａ
ｓｐｈｅｒｅ ５μＣ１８−１００Å（3.9×150mm、日
本ミリポア製）による分析的ＨＰＬＣでの保持時間は１
７．５分、６Ｎ ＨＣｌによる加水分解物のアミノ酸分
析（カッコ内の数値は理論値）では、Ｃｙｓ未決定
（１）、Ｔｙｒ３．００（３）、Ｌｙｓ及びＤ−Ｌｙｓ
３．００（３）、Ａｒｇ５．３７（５）、Ｐｒｏ１．２
４（１）。 本発明物質１２：収率２．７６％、ＩＳ−ＭＳ(reconst
ructed)m/z: Found 2834.47(2836.3 Calc. for C123H
179N43O28S4, [α]20 D=47.8°(c=0.01,1N AcOH)
【００５１】調製例６ 本発明物質（ポリペプチド−ＡＺＴグルタル酸エステル
複合体）の調製 上記調製例１で調製した保護基保護化ポリペプチド樹脂
１あるいは２のＮ末端アミノ酸のα−アミノ基に、上記
調製例３で調製したＡＺＴグルタル酸エステル（２．５
ｅｑ）のカルボキシル基をＤＩＰＣＩ−ＨＯＢｔ法によ
り縮合した。このようにして得た保護基保護化ポリペプ
チド樹脂−ＡＺＴグルタル酸エステル複合体を調製例４
の合成ポリペプチドの調製と同様の調製法により、目的
のポリペプチド−ＡＺＴグルタル酸エステル複合体の本
発明物質を得た。以下便宜上本調製方法による本発明物
質を本発明物質２と記載し、上記式（Ａ）のポリペプチ
ド鎖を持つ本発明物質２（AZT-Glu-T131）を本発明物質
２１、上記式（Ｂ）のポリペプチド鎖を持つ本発明物質
２（AZT-Glu-T22）を本発明物質２２と記載する。 本発明物質２１：収率６．２７％（２．３ｍｇ）、ＩＳ
−ＭＳ(reconstructed)m/z: Found 2337.73(2336.2 Cal
c. for C101H157N37O24S2, [α]20 D=-38.2°(c=0.3,1N
AcOH)、１０〜５０％の３０分間のアセトニトリル濃度
勾配、流速1ml/minでのＷａｔｅｒｓ μＢｏｎｄａｓ
ｐｈｅｒｅ ５μＣ１８−１００Å（3.9×150mm、日本
ミリポア製）による分析的ＨＰＬＣでの保持時間は１
７．４分、６Ｎ ＨＣｌによる加水分解物のアミノ酸分
析（カッコ内の数値は理論値）では、Ｃｙｓ未決定
（１）、Ｔｙｒ２．９２（３）、Ｌｙｓ及びＤ−Ｌｙｓ
３．００（３）、Ａｒｇ５．０８（５）、Ｐｒｏ１．２
２（１）であった。 本発明物質２２：収率８．８１％、ＩＳ−ＭＳ(reconst
ructed)m/z: Found 2849.97(2850.3 Calc. for C121H
181N43O28S4, [α]20 D=21.4°(c=0.1,1N AcOH)
複合体）の調製 上記調製例１で調製した保護基保護化ポリペプチド樹脂
１あるいは２のＮ末端アミノ酸のα−アミノ基に、上記
調製例３で調製したＡＺＴグルタル酸エステル（２．５
ｅｑ）のカルボキシル基をＤＩＰＣＩ−ＨＯＢｔ法によ
り縮合した。このようにして得た保護基保護化ポリペプ
チド樹脂−ＡＺＴグルタル酸エステル複合体を調製例４
の合成ポリペプチドの調製と同様の調製法により、目的
のポリペプチド−ＡＺＴグルタル酸エステル複合体の本
発明物質を得た。以下便宜上本調製方法による本発明物
質を本発明物質２と記載し、上記式（Ａ）のポリペプチ
ド鎖を持つ本発明物質２（AZT-Glu-T131）を本発明物質
２１、上記式（Ｂ）のポリペプチド鎖を持つ本発明物質
２（AZT-Glu-T22）を本発明物質２２と記載する。 本発明物質２１：収率６．２７％（２．３ｍｇ）、ＩＳ
−ＭＳ(reconstructed)m/z: Found 2337.73(2336.2 Cal
c. for C101H157N37O24S2, [α]20 D=-38.2°(c=0.3,1N
AcOH)、１０〜５０％の３０分間のアセトニトリル濃度
勾配、流速1ml/minでのＷａｔｅｒｓ μＢｏｎｄａｓ
ｐｈｅｒｅ ５μＣ１８−１００Å（3.9×150mm、日本
ミリポア製）による分析的ＨＰＬＣでの保持時間は１
７．４分、６Ｎ ＨＣｌによる加水分解物のアミノ酸分
析（カッコ内の数値は理論値）では、Ｃｙｓ未決定
（１）、Ｔｙｒ２．９２（３）、Ｌｙｓ及びＤ−Ｌｙｓ
３．００（３）、Ａｒｇ５．０８（５）、Ｐｒｏ１．２
２（１）であった。 本発明物質２２：収率８．８１％、ＩＳ−ＭＳ(reconst
ructed)m/z: Found 2849.97(2850.3 Calc. for C121H
181N43O28S4, [α]20 D=21.4°(c=0.1,1N AcOH)
【００５２】調製例７ Ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本発明物質の調製 上記調製例１で作製した保護基保護化ポリペプチド樹脂
１あるいは２のＮ末端アミノ酸のα−アミノ基にさらに
同様のアミノ酸縮合法（ＤＩＰＣＩ−ＨＯＢｔ法等）を
用いて保護アミノ酸であるＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏ
ｃ）を結合した。更に、脱Ｆｍｏｃ基操作及びＦｍｏｃ
−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）の導入を２回繰り返し、該ポリペ
プチドのアミノ末端部にＬｙｓが７個導入された樹枝状
の構造をもつＬｙｓ導入保護基保護化ポリペプチド樹脂
を調製した。以下、調製例１で得た保護基保護化ポリペ
プチド１から調製した該樹脂をＬｙｓ導入保護基保護化
ポリペプチド樹脂１とし、保護基保護化ポリペプチド２
から調製した該樹脂をＬｙｓ導入保護基保護化ポリペプ
チド樹脂２と記載する。上記Ｌｙｓ導入保護基保護化ポ
リペプチド樹脂１のＦｍｏｃ基を除去し、調製例５と同
様にして調製例２で調製したＡＺＴコハク酸エステル
（２．５ｅｑ）をＤＩＰＣＩ−ＨＯＢｔ法により縮合し
た。このようにして得たＬｙｓ導入保護基保護化ポリペ
プチド樹脂−ＡＺＴコハク酸エステル複合体を、調製例
４の合成ポリペプチド１の調製法と同様の脱保護、脱樹
脂、ジスルフィド結合形成を行い、同様の単離、精製法
により目的のＡＺＴが８個導入されたｄｅｎｄｒｉｍｅ
ｒ型の本発明物質を得た。以下便宜上本調製方法による
本発明物質をｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本発明物質１と記載
する。 ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本発明物質１：収率１３．１８％
（７．３ｍｇ）、ＩＳ−ＭＳ（reconstructed)m/z: Fou
nd 5665.47(5664.5 Calc. for C240H346N86O73S2、[α]
18 D=22.6゜(ｃ=0.1,1N AcOH)、１０〜５０％の３０分間
のアセトニトリル濃度勾配、流速1ml/minでのＷａｔｅ
ｒｓ μＢｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ ５μＣ１８−１００
Å（3.9×150mm、日本ミリポア製）による分析的ＨＰＬ
Ｃでの保持時間は２６．５分、６Ｎ ＨＣｌによる加水
分解物のアミノ酸分析（カッコ内の数値は理論値）で
は、Ｃｙｓ未決定（１）、Ｔｙｒ２．８７（３）、Ｌｙ
ｓ及びＤ−Ｌｙｓ１０．００（１０）、Ａｒｇ５．４２
（５）、Ｐｒｏ１．２６（１）。
１あるいは２のＮ末端アミノ酸のα−アミノ基にさらに
同様のアミノ酸縮合法（ＤＩＰＣＩ−ＨＯＢｔ法等）を
用いて保護アミノ酸であるＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏ
ｃ）を結合した。更に、脱Ｆｍｏｃ基操作及びＦｍｏｃ
−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）の導入を２回繰り返し、該ポリペ
プチドのアミノ末端部にＬｙｓが７個導入された樹枝状
の構造をもつＬｙｓ導入保護基保護化ポリペプチド樹脂
を調製した。以下、調製例１で得た保護基保護化ポリペ
プチド１から調製した該樹脂をＬｙｓ導入保護基保護化
ポリペプチド樹脂１とし、保護基保護化ポリペプチド２
から調製した該樹脂をＬｙｓ導入保護基保護化ポリペプ
チド樹脂２と記載する。上記Ｌｙｓ導入保護基保護化ポ
リペプチド樹脂１のＦｍｏｃ基を除去し、調製例５と同
様にして調製例２で調製したＡＺＴコハク酸エステル
（２．５ｅｑ）をＤＩＰＣＩ−ＨＯＢｔ法により縮合し
た。このようにして得たＬｙｓ導入保護基保護化ポリペ
プチド樹脂−ＡＺＴコハク酸エステル複合体を、調製例
４の合成ポリペプチド１の調製法と同様の脱保護、脱樹
脂、ジスルフィド結合形成を行い、同様の単離、精製法
により目的のＡＺＴが８個導入されたｄｅｎｄｒｉｍｅ
ｒ型の本発明物質を得た。以下便宜上本調製方法による
本発明物質をｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本発明物質１と記載
する。 ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本発明物質１：収率１３．１８％
（７．３ｍｇ）、ＩＳ−ＭＳ（reconstructed)m/z: Fou
nd 5665.47(5664.5 Calc. for C240H346N86O73S2、[α]
18 D=22.6゜(ｃ=0.1,1N AcOH)、１０〜５０％の３０分間
のアセトニトリル濃度勾配、流速1ml/minでのＷａｔｅ
ｒｓ μＢｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ ５μＣ１８−１００
Å（3.9×150mm、日本ミリポア製）による分析的ＨＰＬ
Ｃでの保持時間は２６．５分、６Ｎ ＨＣｌによる加水
分解物のアミノ酸分析（カッコ内の数値は理論値）で
は、Ｃｙｓ未決定（１）、Ｔｙｒ２．８７（３）、Ｌｙ
ｓ及びＤ−Ｌｙｓ１０．００（１０）、Ａｒｇ５．４２
（５）、Ｐｒｏ１．２６（１）。
【００５３】上記と同様にして、Ｌｙｓ導入保護基保護
化ポリペプチド樹脂１に調製法３で調製したＡＺＴグル
タル酸エステルを結合し、同様な脱保護、脱樹脂、ジス
ルフィド結合形成、単離、精製を行い目的の本発明物質
を得た。以下、本発明物質をｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本発
明物質２と記載する。 ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本発明物質２：収率０．７２％、
ＩＳ−ＭＳ（reconstructed)m/z: Found 5775.22(5780.
3 Calc. for C248H362N86O73S2, [α]20 D=-12.3゜(c=0.
05,1N AcOH) 上記と同様にして、Ｌｙｓ導入保護基保護化ポリペプチ
ド樹脂２に調製例２で調製したＡＺＴコハク酸エステル
を結合した。得られたＬｙｓ導入保護基保護化ポリペプ
チド−ＡＺＴコハク酸エステル複合体樹脂（１００ｍ
ｇ）にｍ−クレゾール（３００μｌ）、１，２−エタン
ジチオール（３００μｌ）、チオアニソール（３００μ
ｌ）、ＴＦＡ（４．８ｍｌ）、蒸留水（３００μｌ）を
加えて室温下で２時間撹拌して脱保護、脱樹脂後、調製
例４の合成ポリペプチド１または２の調製操作法に準じ
て処理操作、風乾を行い、得られた粗ペプチド誘導体を
１ＮＡｃＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、超純水で４０ｍｌに
希釈した。この溶液に４℃でＤＭＳＯ（１０ｍｌ）を加
え、室温下で２４時間放置し、ジスルフィド結合を形成
させた。さらにＨＰＬＣを用いて単離、精製を行い、凍
結乾燥後、目的のＡＺＴが８個導入されたｄｅｎｄｒｉ
ｍｅｒ型の本発明物質を得た。以下、便宜上本調製方法
による本発明物質をｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本発明物質３
と記載する。但し、ジスルフィド異性体２種が得られた
ので、それぞれ異性体１および２と表記する。
化ポリペプチド樹脂１に調製法３で調製したＡＺＴグル
タル酸エステルを結合し、同様な脱保護、脱樹脂、ジス
ルフィド結合形成、単離、精製を行い目的の本発明物質
を得た。以下、本発明物質をｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本発
明物質２と記載する。 ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本発明物質２：収率０．７２％、
ＩＳ−ＭＳ（reconstructed)m/z: Found 5775.22(5780.
3 Calc. for C248H362N86O73S2, [α]20 D=-12.3゜(c=0.
05,1N AcOH) 上記と同様にして、Ｌｙｓ導入保護基保護化ポリペプチ
ド樹脂２に調製例２で調製したＡＺＴコハク酸エステル
を結合した。得られたＬｙｓ導入保護基保護化ポリペプ
チド−ＡＺＴコハク酸エステル複合体樹脂（１００ｍ
ｇ）にｍ−クレゾール（３００μｌ）、１，２−エタン
ジチオール（３００μｌ）、チオアニソール（３００μ
ｌ）、ＴＦＡ（４．８ｍｌ）、蒸留水（３００μｌ）を
加えて室温下で２時間撹拌して脱保護、脱樹脂後、調製
例４の合成ポリペプチド１または２の調製操作法に準じ
て処理操作、風乾を行い、得られた粗ペプチド誘導体を
１ＮＡｃＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、超純水で４０ｍｌに
希釈した。この溶液に４℃でＤＭＳＯ（１０ｍｌ）を加
え、室温下で２４時間放置し、ジスルフィド結合を形成
させた。さらにＨＰＬＣを用いて単離、精製を行い、凍
結乾燥後、目的のＡＺＴが８個導入されたｄｅｎｄｒｉ
ｍｅｒ型の本発明物質を得た。以下、便宜上本調製方法
による本発明物質をｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本発明物質３
と記載する。但し、ジスルフィド異性体２種が得られた
ので、それぞれ異性体１および２と表記する。
【００５４】ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本発明物質３：ジス
ルフィド異性体の２種の化合物が得られた。 異性体１：収率２．６２％、ＩＳ−ＭＳ（reconstructe
d)m/z: Found 6178.22(6180.7 Calc. for C263H370N92O
77S4, [α]20 D=3.1゜(c=0.1,1N AcOH) 異性体２：収率４．３１％、[α]20 D=-15.4°(c=0.1,1N
AcOH) 上記と同様にして、Ｌｙｓ導入保護基保護化ポリペプチ
ド樹脂２に調製例３で調製したＡＺＴグルタル酸エステ
ルを結合し、同様な脱保護、脱樹脂、ジスルフィド結合
形成、単離、精製を行い目的の本発明物質を得た。以
下、本発明物質をｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本発明物質４と
記載する。 ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本発明物質４：収率６．２０％、
ＩＳ−ＭＳ（reconstructed)m/z: Found 6292.97(6292.
9 Calc/ for C271H386N92O77S4, [α]20 D=10.3°(c=0.
2,1N AcOH)
ルフィド異性体の２種の化合物が得られた。 異性体１：収率２．６２％、ＩＳ−ＭＳ（reconstructe
d)m/z: Found 6178.22(6180.7 Calc. for C263H370N92O
77S4, [α]20 D=3.1゜(c=0.1,1N AcOH) 異性体２：収率４．３１％、[α]20 D=-15.4°(c=0.1,1N
AcOH) 上記と同様にして、Ｌｙｓ導入保護基保護化ポリペプチ
ド樹脂２に調製例３で調製したＡＺＴグルタル酸エステ
ルを結合し、同様な脱保護、脱樹脂、ジスルフィド結合
形成、単離、精製を行い目的の本発明物質を得た。以
下、本発明物質をｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本発明物質４と
記載する。 ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本発明物質４：収率６．２０％、
ＩＳ−ＭＳ（reconstructed)m/z: Found 6292.97(6292.
9 Calc/ for C271H386N92O77S4, [α]20 D=10.3°(c=0.
2,1N AcOH)
【００５５】実施例１ 本発明物質のｇｐ１２０及びＣＤ４への親和性の測定 調製例５及び６で得た本発明物質１２（AZT-Suc-T22）
及び２２（AZT-Glu-T22）のｇｐ１２０及びＣＤ４への
親和性を表面プラズモン共鳴を利用して測定するバイオ
センサー、ＢＩＡｃｏｒTM biosensor（Pharmacia Bios
ensorAB製）用いてBiochem. Biophys. Res. Commun.,21
9,555-559(1996)、Biochem. Biopys. Acta.,1298,37-44
(1996)の方法に準じて測定、解析した（図１）。その結
果、本発明物質１２のｇｐ１２０及びＣＤ４に対する親
和定数（Ｋａｆｆ）は、それぞれ２．２０×１０7Ｍと
３．４４×１０6Ｍであった。同様に本発明物質２２の
ｇｐ１２０及びＣＤ４に対するＫａｆｆは、それぞれ
６．０５×１０6Ｍ及び１．０７×１０7Ｍであった。こ
れらの親和定数は、調製例４で得た合成ポリペプチド２
のｇｐ１２０及びＣＤ４に対するＫａｆｆ（それぞれ
５．９９×１０6Ｍと９．９０×１０6Ｍ：Biochem. Bio
phys. Res. Commun.,219,555-559(1996)、Biochem. Bio
pys. Acta.,1298,37-44(1996)）に匹敵し、本発明物質
１２及び２２がｇｐ１２０及びＣＤ４に高い親和性を示
すことが明らかになった。
及び２２（AZT-Glu-T22）のｇｐ１２０及びＣＤ４への
親和性を表面プラズモン共鳴を利用して測定するバイオ
センサー、ＢＩＡｃｏｒTM biosensor（Pharmacia Bios
ensorAB製）用いてBiochem. Biophys. Res. Commun.,21
9,555-559(1996)、Biochem. Biopys. Acta.,1298,37-44
(1996)の方法に準じて測定、解析した（図１）。その結
果、本発明物質１２のｇｐ１２０及びＣＤ４に対する親
和定数（Ｋａｆｆ）は、それぞれ２．２０×１０7Ｍと
３．４４×１０6Ｍであった。同様に本発明物質２２の
ｇｐ１２０及びＣＤ４に対するＫａｆｆは、それぞれ
６．０５×１０6Ｍ及び１．０７×１０7Ｍであった。こ
れらの親和定数は、調製例４で得た合成ポリペプチド２
のｇｐ１２０及びＣＤ４に対するＫａｆｆ（それぞれ
５．９９×１０6Ｍと９．９０×１０6Ｍ：Biochem. Bio
phys. Res. Commun.,219,555-559(1996)、Biochem. Bio
pys. Acta.,1298,37-44(1996)）に匹敵し、本発明物質
１２及び２２がｇｐ１２０及びＣＤ４に高い親和性を示
すことが明らかになった。
【００５６】実施例２ ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する抗ウイルス活
性 上記調製例４で得た合成ポリペプチド１（T131）及び２
（T22）、上記調製例５で得た本発明物質１１（AZT-Suc
-T131）、上記調製例７で得たｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本
発明物質１及びＡＺＴのＨＩＶに対する抗ウイルス活性
を以下の方法に従い試験し評価した。すなわち９６穴マ
イクロタイタープレートに、種々の濃度の試験物質と共
にＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞（２．５×１０4個／well、
感染多重度（ＭＯＩ）：０．００１）を感染直後に加え
る。ＣＯ2インキュベーター中、３７℃で５日間培養し
た後、生存細胞数をＭＴＴ法（Pauwel et. al.,J.Viro
l.Methods 20, 309-321(1988)）で測定した。抗ウイル
ス活性は、ＨＩＶ感染による細胞死を５０％抑制する濃
度（ＥＣ50：50% effective concentration）で表す。
一方、試験物質のＭＴ−４細胞に対する細胞毒性を知る
ために、ウイルス非感染細胞を上記と同様に種々の濃度
の試験物質と共に培養を行った。細胞毒性は試験物質に
よる５０％細胞障害濃度（ＣＣ50：50% cytotoxic conc
entration）で表す。また、ＣＣ50とＥＣ50の概略比
（ＣＣ50／ＥＣ50）を選択係数（Ｓ．Ｉ．）として表し
た。抗ＨＩＶ活性測定の結果を表３に示す。本発明物質
１１の抗ＨＩＶ活性はＡＺＴの抗ＨＩＶ活性と比較して
２倍であり（ＥＣ50値比較）、選択係数も２倍以上であ
り抗ＨＩＶ活性の明らかな増強を認めた。また既知の抗
ＨＩＶ活性ポリペプチドである合成ポリペプチド１より
も抗ＨＩＶ活性は高い。更に、ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本
発明物質１が最も高い抗ＨＩＶ活性を示した。
性 上記調製例４で得た合成ポリペプチド１（T131）及び２
（T22）、上記調製例５で得た本発明物質１１（AZT-Suc
-T131）、上記調製例７で得たｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本
発明物質１及びＡＺＴのＨＩＶに対する抗ウイルス活性
を以下の方法に従い試験し評価した。すなわち９６穴マ
イクロタイタープレートに、種々の濃度の試験物質と共
にＨＩＶ感染ＭＴ−４細胞（２．５×１０4個／well、
感染多重度（ＭＯＩ）：０．００１）を感染直後に加え
る。ＣＯ2インキュベーター中、３７℃で５日間培養し
た後、生存細胞数をＭＴＴ法（Pauwel et. al.,J.Viro
l.Methods 20, 309-321(1988)）で測定した。抗ウイル
ス活性は、ＨＩＶ感染による細胞死を５０％抑制する濃
度（ＥＣ50：50% effective concentration）で表す。
一方、試験物質のＭＴ−４細胞に対する細胞毒性を知る
ために、ウイルス非感染細胞を上記と同様に種々の濃度
の試験物質と共に培養を行った。細胞毒性は試験物質に
よる５０％細胞障害濃度（ＣＣ50：50% cytotoxic conc
entration）で表す。また、ＣＣ50とＥＣ50の概略比
（ＣＣ50／ＥＣ50）を選択係数（Ｓ．Ｉ．）として表し
た。抗ＨＩＶ活性測定の結果を表３に示す。本発明物質
１１の抗ＨＩＶ活性はＡＺＴの抗ＨＩＶ活性と比較して
２倍であり（ＥＣ50値比較）、選択係数も２倍以上であ
り抗ＨＩＶ活性の明らかな増強を認めた。また既知の抗
ＨＩＶ活性ポリペプチドである合成ポリペプチド１より
も抗ＨＩＶ活性は高い。更に、ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ型本
発明物質１が最も高い抗ＨＩＶ活性を示した。
【００５７】
【表７】
【００５８】実施例３ ＨＩＶ感染阻害活性 上記調製例４で得た合成ポリペプチド１及び２、上記調
製例４、５、６で得た本発明物質１１、２２及びｄｅｎ
ｄｒｉｍｅｒ型本発明物質１、及びＡＺＴの、ＨＩＶ感
染阻害活性を以下の方法に従い試験し評価した。すなわ
ち、Ｔ細胞株指向性ＨＩＶ−1（ＮＬ４−３）及びマク
ロファージ指向性ＨＩＶ−1（ＪＲ−ＣＳＦ）を用い、
ＰＨＡ（Phaseolus vulgaris agglutinin）活性化ＰＢ
ＭＣ（peripheral blood mononuclear cells）へのＨＩ
Ｖ−１感染阻害活性能を、ＨＩＶ−１のｐ２４抗原への
抗体を用いるＥＬＩＳＡ法によるｐ２４抗原発現抑制試
験により測定した。すなわち種々の濃度の試験物質をＨ
ＩＶ−１感染直後のＭＴ−４細胞に加え、ＣＯ2インキュ
ベーター中、３７℃で３日間（場合により４日間或いは
７日間）培養した後、培養上澄液中のＨＩＶ由来のｐ２
４抗原量をＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｒ
ｏｄｕｃｔｓ製）で測定した。その結果を表４に示す。
上記調製例４で得た合成ポリペプチド１及び２が本来抗
ＨＩＶ活性を全く示さないマクロファージ指向性ＨＩＶ
−１であるＪＲ−ＣＳＦに対し、本発明物質はいずれも
ＡＺＴと同様に抗ＨＩＶ活性を示し、マクロファージ指
向性のＨＩＶ−１に対しても有効であることが判明し
た。
製例４、５、６で得た本発明物質１１、２２及びｄｅｎ
ｄｒｉｍｅｒ型本発明物質１、及びＡＺＴの、ＨＩＶ感
染阻害活性を以下の方法に従い試験し評価した。すなわ
ち、Ｔ細胞株指向性ＨＩＶ−1（ＮＬ４−３）及びマク
ロファージ指向性ＨＩＶ−1（ＪＲ−ＣＳＦ）を用い、
ＰＨＡ（Phaseolus vulgaris agglutinin）活性化ＰＢ
ＭＣ（peripheral blood mononuclear cells）へのＨＩ
Ｖ−１感染阻害活性能を、ＨＩＶ−１のｐ２４抗原への
抗体を用いるＥＬＩＳＡ法によるｐ２４抗原発現抑制試
験により測定した。すなわち種々の濃度の試験物質をＨ
ＩＶ−１感染直後のＭＴ−４細胞に加え、ＣＯ2インキュ
ベーター中、３７℃で３日間（場合により４日間或いは
７日間）培養した後、培養上澄液中のＨＩＶ由来のｐ２
４抗原量をＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｒ
ｏｄｕｃｔｓ製）で測定した。その結果を表４に示す。
上記調製例４で得た合成ポリペプチド１及び２が本来抗
ＨＩＶ活性を全く示さないマクロファージ指向性ＨＩＶ
−１であるＪＲ−ＣＳＦに対し、本発明物質はいずれも
ＡＺＴと同様に抗ＨＩＶ活性を示し、マクロファージ指
向性のＨＩＶ−１に対しても有効であることが判明し
た。
【００５９】
【表８】
【００６０】
【発明の効果】本発明物質により、ＣＤ４陽性細胞表面
タンパク質及びＨＩＶ表面タンパク質への親和性により
抗ＨＩＶ活性物質を効果的に標的細胞上へ誘導し、高い
抗ＨＩＶ活性を有する医薬組成物を提供することができ
る。
タンパク質及びＨＩＶ表面タンパク質への親和性により
抗ＨＩＶ活性物質を効果的に標的細胞上へ誘導し、高い
抗ＨＩＶ活性を有する医薬組成物を提供することができ
る。
【図１】図１は本発明物質１２（AZT−Suc-T22）及び２
２（AZT-Glu-T22）のｇｐ１２０及びＣＤ４への親和性
を表すＢＩＡｃｏｒｅ分析図。
２（AZT-Glu-T22）のｇｐ１２０及びＣＤ４への親和性
を表すＢＩＡｃｏｒｅ分析図。
Claims (13)
- 【請求項１】 ＨＩＶ表面タンパク質ｇｐ１２０及び／
又はＨＩＶ宿主標的細胞表面タンパク質ＣＤ４に親和性
を有するポリペプチドに、１又は２種以上の逆転写酵素
阻害剤及び／又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が化学的結
合により結合していることを特徴とする複合体。 - 【請求項２】 ＨＩＶ表面タンパク質ｇｐ１２０及び／
又はＨＩＶ宿主標的細胞表面タンパク質ＣＤ４に親和性
を有するポリペプチドが下記式（１）で表されるポリペ
プチドであることを特徴とする請求項１記載の複合体。 【化１】 １ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ ９ １０ １１ １２ １３ Ａ１-Ａ２-Ｃｙｓ-Ａ２-Ａ３-Ａ３-Ｙ-Ａ２-Ａ３-Ａ３-Ｃｙｓ-Ａ４−Ａ５ ・・・・・（１） ［式中、Ａ１はＨ−（Ａ２のアミノ基由来）或いはリジ
ン、アルギニンおよびオルニチンから選ばれる１個の塩
基性アミノ酸残基又はこれらのアミノ酸残基から選択さ
れた同一又は異なるアミノ酸残基少なくとも２個を有す
るペプチド残基、或いは該塩基性アミノ酸残基若しくは
ペプチド残基のアミノ末端アミノ酸残基のＮ−α位の水
素原子がアシル基若しくは置換チオカルバモイル基で置
換されているＮ−αアシル置換アミノ酸残基、Ｎ−αア
シル置換ペプチド残基、Ｎ−α置換チオカルバモイル化
アミノ酸残基またはＮ−α置換チオカルバモイル化ペプ
チド残基を示し；Ａ２は独立してチロシン、フェニルア
ラニンまたはトリプトファン残基を示し；Ａ３は独立し
てリジンまたはアルギニン残基を示し；Ａ４はリジンお
よびアルギニンから選ばれるアミノ酸の少なくとも１個
を有するアミノ酸残基またはペプチド残基を示し；Ａ５
は−ＯＨ（Ａ４のカルボキシル基由来）又は−ＮＨ
2（Ａ４のカルボキシル基の酸アミド由来）を示し；Ｙ
は下記式（ａ）で示されるペプチド残基 【化２】 １’ ２’ ３’ ４’ ５’ ６’ −Ａ６-Ａ２-Ａ３-Ｇｌｙ-Ａ７-Ａ６− （ａ） （式中、Ａ２及びＡ３は上記（１）式におけると同義で
あり、 Ａ６は独立してアラニン、バリン、ロイシン、イソロイ
シン、セリン、システインまたはメチオニン残基を示
し；Ａ７はチロシン、フェニルアラニン、トリプトファ
ン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリ
ン、システインまたはメチオニン残基を示し；Ｇｌｙは
グリシン残基を示す。但し、１’位と６’位が共にシス
テイン残基である場合にはこれらはジスルフィド結合に
より連結していてもよい。）、またはＤ−オルニチル−
プロリン、プロリル−Ｄ−オルニチン、プロリル−Ｄ−
リジン、プロリル−Ｄ−アルギニン、Ｄ−リジル−プロ
リン、Ｄ−アルギニル−プロリン、グリシル−リジン、
グリシル−アルギニン、オルニチル−グリシン、グリシ
ル−オルニチン、リジル−グリシン及びアルギニル−グ
リシンで示される２個のアミノ酸から構成されたジペプ
チドから選ばれるものであり、且つその構成アミノ酸で
あるＤ−リジン、リジン、Ｄ−オルニチン又はオルニチ
ンの側鎖ω−アミノ基の水素原子はアシル基で置換され
ていてもよいペプチド残基を示し；Ｃｙｓはシステイン
残基を示し、３位と１１位のシステイン残基はジスルフ
ィド結合により連結していてもよい］。 - 【請求項３】 化学的結合が、上記式（１）で表される
ポリペプチドのアミノ末端アミノ酸のα及びωアミノ基
の少なくとも一方と、逆転写酵素阻害剤及び／又はＨＩ
Ｖプロテアーゼ阻害剤との、多官能性スペーサーを介し
た結合であることを特徴とする請求項２記載の複合体。 - 【請求項４】 多官能性スペーサーがアミノ基及び水酸
基の双方に結合することが可能な物質であることを特徴
とする請求項３記載の複合体。 - 【請求項５】 多官能性スペーサーが少なくとも２個の
カルボキシル基を有する化合物であることを特徴とする
請求項３又は４記載の複合体。 - 【請求項６】 多官能性スペーサーが脂肪族ジカルボン
酸であることを特徴とする請求項３〜５のいずれか一項
記載の複合体。 - 【請求項７】 逆転写酵素阻害剤が、ヌクレオシド系逆
転写酵素阻害剤であることを特徴とする請求項１〜６の
いずれか一項記載の複合体。 - 【請求項８】 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤が非天
然型ヌクレオシド又はヌクレオシドアナローグであるこ
とを特徴とする請求項７記載の複合体。 - 【請求項９】 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤がピリ
ミジン塩基、プリン塩基、イミダゾール塩基及びトリア
ゾール塩基からなる群から選ばれた塩基と、少なくとも
１個の水酸基を有するフラノース又はそのアシクロ体か
らなるヌクレオシドもしくはその類縁体であることを特
徴とする請求項７記載の複合体。 - 【請求項１０】 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤が、
３’−アジド−３’−デオキシチミジンである請求項７
記載の複合体。 - 【請求項１１】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、ＨＩＶ
プロテアーゼの基質遷移状態ミミック化合物であること
を特徴とする請求項１又は２記載の複合体。 - 【請求項１２】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、Ｒｏ
３１−８９５９、Ａ−７７００３、ＫＮＩ−９３、ＫＮ
Ｉ−１０２、ＫＮＩ−１７４、ＫＮＩ−２２７、ＫＮＩ
−２７２、Ｌ−７３５５２７、ＳＣ−５２１５１、ＶＸ
−４７８、ＡＢＴ−５３８、ＤＭＰ−３２３及びＵ−９
６９８８から成る物質群より選択される１又は２以上の
物質である請求項１〜６のいずれか一項記載の複合体。 - 【請求項１３】 請求項１〜１２のいずれか一項記載の
複合体またはその薬理学的に許容されうる塩を有効成分
として含有する医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10098185A JPH10324700A (ja) | 1997-03-28 | 1998-03-27 | 新規抗ｈｉｖ複合体及び医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9280197 | 1997-03-28 | ||
| JP9-92801 | 1997-03-28 | ||
| JP10098185A JPH10324700A (ja) | 1997-03-28 | 1998-03-27 | 新規抗ｈｉｖ複合体及び医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10324700A true JPH10324700A (ja) | 1998-12-08 |
Family
ID=26434180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10098185A Pending JPH10324700A (ja) | 1997-03-28 | 1998-03-27 | 新規抗ｈｉｖ複合体及び医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10324700A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012138911A2 (en) * | 2011-04-05 | 2012-10-11 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Conjugates of anti-hiv drugs and somatostatin analogs |
-
1998
- 1998-03-27 JP JP10098185A patent/JPH10324700A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012138911A2 (en) * | 2011-04-05 | 2012-10-11 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Conjugates of anti-hiv drugs and somatostatin analogs |
| WO2012138911A3 (en) * | 2011-04-05 | 2012-12-27 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Conjugates of anti-hiv drugs and somatostatin analogs |
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