JPH1031023A - 血液グルコースの測定のための試薬試験ストリツプ - Google Patents

血液グルコースの測定のための試薬試験ストリツプ

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JPH1031023A
JPH1031023A JP9099566A JP9956697A JPH1031023A JP H1031023 A JPH1031023 A JP H1031023A JP 9099566 A JP9099566 A JP 9099566A JP 9956697 A JP9956697 A JP 9956697A JP H1031023 A JPH1031023 A JP H1031023A
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JP9099566A
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John L Smith
ジヨン・エル・スミス
Yeung S Yu
イエウング・エス・ユ
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LifeScan Inc
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    • C12Q1/54—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving glucose or galactose
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    • G01—MEASURING; TESTING
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 全血試料中のグルコース濃度を測定するため
の装置で用いるための試薬試験ストリップの提供。 【解決手段】 試薬試験ストリップを血液グルコース測
定器で用いるために適応させる。全血の試料はストリッ
プ上のマトリックスの１つの面に適用され、測定器はマ
トリックスの反対側の面の反射率を約６３５ｎｍ及び７
００ｎｍにおいて測定し、反射率から試料中のグルコー
スの濃度を算出する。マトリックスに浸透し、試験面か
ら可視である適用試料の部分は７００ｎｍにおいて感知
し得る程度に吸光しない。それでもグルコース−含有試
料は試薬−含有マトリックスの成分と相互作用し、血液
の色の影響をシミュレートする７００ｎｍにおける反射
率の変化を引き起こす。結局、ストリップは、光学的に
可視のヘモグロビンの存在下で全血試料中のグルコース
濃度を測定する測定器において用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は生物学的液体中の分
析物の濃度を測定するための乾式試験ストリップ、さら
に特定的には全血中のグルコースの濃度を比色法により
測定する試験ストリップに関する。
【０００２】
【従来の技術】生物学的液体中のある分析物の濃度を測
定するために多くの視覚試験装置が開発されてきた。こ
れらの装置は例えば血液、尿又は唾液中のグルーコス、
コレステロール、タンパク質、ケトン、フェニルアラニ
ン又は酵素を測定してきた。
【０００３】酵素に基づく組成物が挿入された乾燥相試
薬ストリップは病院、臨床実験室、医師の診療室及び家
庭において、生物学的液体の試料をグルコース濃度に関
して調べるために広く用いられている。事実、試薬スト
リップは多くの国の数百万人の糖尿病患者にとって毎日
の必需品となってきた。糖尿病は血液の化学において危
険な異常を引き起こし得るので、それは視力喪失、腎不
全及び他の重大な医学的結果に寄与し得る。これらの結
果の危険を最小にするために、現在の教訓は糖尿病の患
者に、その個々の症例の性質及び重度に依存して毎日２
〜７回、その血液グルコース量を測定することを薦めて
いる。測定されるグルコース量において観察されるパタ
ーンに基づき、患者と医師が一緒に食事、運動及びイン
スリン摂取を調節して病気をより良く処置する。この情
報は、迅速で安価で正確な使用し易い測定器とストリッ
プの系を用いることにより、患者が直接入手できなけれ
ばならないことは明らかである。
【０００４】ストリップに適用された生物学的液体中の
グルコースの濃度に依存して異なる色相に変化する指示
薬を含有する試薬ストリップが既知である。これらのス
トリップのいくつかは還元化学品を用いているが、それ
らは酸化可能な色素又は色素対を含むのがより普通であ
る。ストリップのいくつかは酵素、例えばグルコースを
グルコン酸と過酸化水素に酸化することができるグルコ
ースオキシダーゼを含む。それらは酸化可能な色素及
び、過酸化水素の存在下で酸化可能な色素の酸化を選択
的に触媒することができる過酸化活性を有する物質も含
む。
【０００５】１９９０年６月１９日発行のＰｈｉｌｌｉ
ｐｓ ｅｔ ａｌの米国特許第４，９３５，３４６号は
全血試料中のグルコース濃度を測定するための測定器、
ストリップ及び方法を開示している（米国特許第５，３
０４，４６８号も参照されたい）。その方法は単に、試
薬が含浸された不活性多孔質マトリックスの第１（「試
料」）面に全血試料を適用することを含む。試料は反対
側の「試験」面に向かって移動し、その時にグルコース
が試薬と相互作用して吸光性反応生成物を生成する。試
験面からの反射率の読み取りがグルコース濃度を示す。
反射率測定は、干渉を除去するために２つの別の波長に
おいて成される。マトリックスを通過した試料により試
験面が濡れることによって起こる反射率の初期低下によ
り、タイミング回路が始動される。
【０００６】１９９４年４月２６日発行のＫｉｓｅｒ
ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，３０６，６２３号は、グ
ルコース含有全血試料をストリップの１つの側に適用
し、赤血球が分離されて試料がストリップの試薬と反応
した後で反対側でグルコースを読み取ることを含む視覚
的血液グルコース試験ストリップを開示している。
【０００７】１９９５年９月２６日発行のＹ．Ｓ．Ｙｕ
の米国特許第５，４５３，３６０号は、生物学的流体中
のグルコースなどの被検体の検出のための乾式試薬スト
リップにおいて有用な色素対を開示している。色素対は
３−メチル−２−ベンゾチアゾリノンヒドラゾン及び８
−アニリノ−１−ナフタレンスルホネートを含み、過酸
化水素などの強い酸化剤を生成する反応カスケードにお
いて指示薬として用いられる。その対の利点は、それが
水溶液に可溶性であるが酸化的カップリングを行うと不
溶性となり、それによって褪色を最小にし、安定な終点
を与えることである。
【０００８】血液グルコースの自己−監視に広く用いら
れるようになった測定器はＯｎｅＴｏｕｃｈR ＩＩ測
定器であり、それは上記で議論された米国特許第４，９
３５，３４６号及び第５，３０４，４６８号に記載のス
トリップを用いている。測定器及びストリップは、使用
者が全血試料中のグルコース濃度を迅速に、容易に及び
正確に測定することを可能にしている。試料はストリッ
プの１つの面に適用され、測定は反対側の面で成され
る。全血試料の一部は試料面から試験面に浸透し、血液
の色を試験面から観察することができる。
【０００９】
【発明の構成】本発明は全血試料中のグルコースの濃度
を測定するための装置で用いるための試薬試験ストリッ
プを提供する。装置はストリップの一端の近くに配置さ
れたマトリックスの少なくとも一部から反射される約６
３５ｎｍ及び約７００ｎｍの波長の光の強度を検出する
ための光学的手段を含み、そのマトリックスは ａ）全血試料を受容し、その一部を反対側の試験面に向
けて通過させるための試料受容面、 ｂ）マトリックスを通る赤血球の通過を選択的に妨害し
てマトリックスにおける細胞の溶解を最小にし、それに
より試験面から可視の試料部分が約７００ｎｍにおいて
感知し得る程度に光を吸収しないようにする構造体、及
び ｃ）試験面において、血液中のヘモグロビンの吸光度に
より起こる変化と実質的に等しい約７００ｎｍにおける
反射率の変化及びグルコース濃度の指標となる約６３５
ｎｍにおける反射率の変化を起こすことによりグルコー
ス濃度を示すための試薬を含む。
【００１０】本明細書及び添付の特許請求の範囲におい
て、「試験面から可視の試料が約７００ｎｍにおいて感
知し得る程度に光を吸収しない」という事実に対する言
及は、試験面を通して見られる時に、試料による７００
ｎｍの吸光度が試薬との試料の反応によって起こされる
７００ｎｍの吸光度の約２０％より低いことを意味す
る。
【００１１】本発明の他の実施態様も、全血試料中のグ
ルコースの濃度を測定するための装置で用いるための試
薬試験ストリップを提供する。装置はストリップの一端
の近くに配置されたマトリックスの少なくとも一部から
反射される約６３５ｎｍ及び約７００ｎｍの波長の光の
強度を検出するための光学的手段を含み、そのマトリッ
クスは ａ）全血試料を受容し、その一部を、試験面が濡れると
血液中のヘモグロビンの吸光度により起こる変化と実質
的に等しい変化を起こす約７００ｎｍにおける反射率を
有する反対側の試験面に向けて通過させるための試料受
容面、 ｂ）マトリックスを通る赤血球の通過を選択的に妨害し
てマトリックスにおける細胞の溶解を最小にし、それに
より試験面から可視の試料部分が約７００ｎｍにおいて
感知し得る程度に光を吸収しないようにする構造体、及
び ｃ）試験面において、約６３５ｎｍにおける反射率の変
化を起こすことによりグルコース濃度を示すための試薬
を含む。
【００１２】本発明はＯｎｅ ＴｏｕｃｈR全血グルコ
ース測定器において用いるのに適した試薬試験ストリッ
プを提供する。ストリップの構造はマトリックスを通る
赤血球の通過を選択的に妨害し、それらの溶解を最小に
するので、グルコース測定は全血試料のヘマトクリット
に比較的依存しない。
【００１３】本発明は信頼でき、操作の容易な装置を用
いる全血中のグルコースの測定のための迅速で簡単な方
法を提供する。その方法は不活性多孔質マトリックスの
１つの面（「試料」面）に、マトリックスを飽和させる
のに十分な少量の全血試料を適用することを含む。マト
リックスは、血液が適用される時、典型的に反射率−測
定装置中に存在する。液体試料の少なくとも一部はマト
リックスに浸透し、反対側の（「試験」）面における反
射率の初期変化を引き起こす。試料中のグルコースはマ
トリックスに結合している１種又はそれ以上の試薬と反
応し、マトリックスの反射率を変える生成物を生成す
る。次いで反射率の初期変化の後、１回又はそれ以上、
読み取りが行われ、試験面又はマトリックスの反射率に
おけるさらなる変化を試料中のグルコースの濃度に関連
付ける。
【００１４】図１は本発明の１つの実施態様を示す。薄
い親水性マトリックス試薬パッド１１が接着剤１３を用
いてプラスチックホルダー１２の一端に置かれており、
接着剤は試薬パッドをホルダーに直接及びしっかり取り
付けている。任意であるホルダーはストリップに物理的
形態及び剛性を与えている。プラスチックホルダー１２
には、試薬パッド１１が取り付けられている領域に孔１
４があり、試料が孔１４を通して試薬パッドの試料側に
適用され、光が他の試験側から反射されることができる
ようになっている。
【００１５】調べられるべき全血試料はパッド１１に適
用される。一般に試薬パッド表面積は約１０ｍｍ2〜１
００ｍｍ2、特に１０ｍｍ2〜５０ｍｍ2であり、それは
通常５〜１０μＬの試料で飽和を越えるであろう体積を
与えている。
【００１６】ストリップの構造に関するさらなる詳細は
上記で引用された米国特許第４，９３５，３４６号（’
３４６）及び第５，３０４，４６８号（’４６８）にあ
り、それらの記載事項は引用することにより本明細書の
内容となる。
【００１７】本発明の分析法は拡散反射率として測定さ
れる吸光度の変化に頼っており、それは調べられている
試料中に存在するグルコース濃度に依存する。この変化
は１回又はそれ以上の時間間隔にわたって反射率変化を
測定することにより決定することができる。
【００１８】操作においては、試料の適用の前に最初に
試験ストリップが反射率により吸光度、例えば色の強度
を読み取るための装置に設置される。次いで例えば指を
刺すことにより得られるグルコース−含有血液試料を試
験ストリップのマトリックスに適用する。量は、反射率
が測定される領域においてマトリックスを飽和させるの
に必要な量を越えるのが好ましい（すなわち約５〜１０
μＬ）。試料が適用された後、液体がマトリックスに浸
透し、装置が試験面の反射率において生ずる変化を検出
すると測定のタイミングが自動的に始動される。次いで
反応生成物の生成の結果としての、あらかじめ決められ
た時間にわたる反射率の変化が試料中のグルコース濃度
に関連付けられる。本明細書及び添付の特許請求の範囲
において反射率は、可視波長領域、ならびに赤外及び紫
外線の両方を言う。
【００１９】適したソフトウェアを有する拡散反射光度
計などの適した装置を、自動的に１回又はそれ以上の時
間間隔で反射率を読み取り、キャリブレーション因子を
用いて反射率の変化を算出し、血液試料中のグルコース
濃度を出力するようにすることができる。反射率の測定
値を血液グルコース濃度に変換するために装置が用いる
方法論を含むそのような装置の詳細は’３４６及び’４
６８に示されている。特に商業的に入手可能なＯｎｅ
ＴｏｕｃｈR測定器は、全血試料中のグルコース濃度の
測定のために本発明の試薬ストリップと組み合わせて用
いるのに適している。これらの測定器は約６３５ｎｍ及
び約７００ｎｍにおいてストリップの試験面の反射率を
読み取る。
【００２０】本発明のマトリックスは全血試料から赤血
球及びヘモグロビンを有効に分離し、グルコース−含有
血漿を残す膜が好ましい。分離は、試料が膜を通って試
料面から試験面に移動する時に起こる。その分離を行う
膜は赤血球を捕捉する、一般に約０．１μｍ〜約５μｍ
の孔径の孔を有することができる。膜はある範囲の孔径
の異方性であるのが好ましく、広範囲の孔径がより好ま
しい。マトリックスが異方性膜を含む場合、試料側が大
孔側であるのが好ましい。例えば約０．１μｍから約１
５０μｍの孔径の勾配が膜を貫いていることができる。
大孔側において、孔径は約３０μｍ〜約４０μｍの範囲
内であるのが好ましい。孔が最小である膜の側（すなわ
ち試験面）で気孔率は比較的小さく、典型的に膜の厚さ
の最高２０％を構成することができる層内で膜の材料は
一般に非常に密度が高い。この層内で孔径は約０．１〜
約０．８μｍの範囲内であり、公称孔径は約０．３μｍ
であるのが好ましい。
【００２１】全血試料が試料側に適用されると、試料は
それが膜に浸透すると共にますますより小さい孔に出会
う。結局、赤血球などの固体は一般に試料面の近くで、
それらがそれ以上浸透できない膜の位置に達する。膜は
試料面の近くで赤血球を捕捉するのみでなく、細胞の溶
解を最小にし、試験面から可視の試料部分が約７００ｎ
ｍにおいて感知し得る程度に光を吸収しないようにす
る。試料の残りはまだ溶解グルコースを含有しており、
試験側に貫通する。試料中のグルコースは、それが膜を
通過する時に試薬と反応し、試験側の近くで吸光色素を
生成させ、それにより試験面からの反射率に実質的に影
響を与える。膜の異方性及び／又は分離成分の使用（下
記で議論する）は、固体の分離が起こっている間でさ
え、膜を通る比較的速い流量を可能にする。
【００２２】マトリックスは、試薬が共有結合的に、又
は非共有結合的に結合することができる親水性多孔質膜
である。マトリックスはそれを通る水性媒体の流れを許
す。それはタンパク質の生物学的活性、例えば酵素の酵
素活性に感知し得る不利な影響を与えずにタンパク質組
成物がマトリックスに結合するのも許す。タンパク質が
共有結合する程度にマトリックスは共有結合に関する活
性部位を有するか、又は当該技術分野において既知の手
段により活性化することができる。マトリックスの組成
物は反射性であり、それは気孔中又は表面上で吸光色素
を生成させ、マトリックスからの反射率に実質的に影響
するのに十分な厚さを有する。マトリックスは均一な組
成のものであることができ、又は必要な構造及び物理的
性質、例えば親水性を与える基質上のコーティングであ
ることができる。
【００２３】ポリスルホン類及びポリアミド類（ナイロ
ン類）が適したマトリックス材料の例である。匹敵する
性質を有する他のポリマーも用いることができる。ポリ
マーを修飾して帯電構造を与える他の官能基を導入し、
マトリックスの表面が中性、陽性又は陰性になるように
することができる。
【００２４】マトリックスを形成する多孔質材料の製造
の好ましい方法は、支持芯を用いずにポリマーを流延す
ることである。そのようなマトリックスは、例えばＭｅ
ｍｔｅｃ，Ｉｎｃ．，Ｔｉｍｏｎｉｕｍ，ＭＤから入手
可能な異方性ポリスルホン膜である。「マトリックス」
及び「膜」という用語は、本明細書において互換的に用
いられる。各用語は単層に制限されず、例えば吸収剤層
を含むことができると理解される。約５００μｍより薄
い厚さのマトリックスが通常用いられ、約１１５〜１５
５μｍが好ましい。特にマトリックスがナイロン又は異
方性ポリスルホンの場合は約１３０〜１４０μｍの厚さ
が最も好ましい。一般にマトリックスは濡れた時に変形
せず、かくしてその最初の形態及び寸法を保持し、日常
的操作による製造を可能にするのに十分な湿潤強度を有
する。
【００２５】膜はその孔内に、グルコースと反応して吸
光性反応生成物を与えることができる試験試薬が含浸さ
れている。膜は、それを成分の混合物中に浸漬し、それ
により膜を飽和させることにより試薬で処理することが
できる。過剰の試薬は、例えばエアナイフ、ドクターブ
レード又はガラス棒などの機械的道具により除去するこ
とができる。次いで膜を乾燥する。試薬は膜の小−孔
（試験）側の近くに濃縮される傾向がある。膜に試薬を
適用するのに適した他の方法は当該技術分野おける通常
の熟練者が容易に思い付くであろう。
【００２６】試験試薬は、グルコースを過酸化水素に転
化するための成分及び過酸化水素を検出するための成分
を含む。試薬は場合によりさらに赤血球などの固体をマ
トリックスに捕捉されるようにし、有効に全血から固体
を除去する分離成分も含むことができる。下記に記載す
る通り追加の成分も含まれることができる。
【００２７】グルコースを過酸化水素に転化するための
好ましい成分は、通常アスペルギルス・ニゲル（Ａｓｐ
ｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）又はペニシリウム（Ｐ
ｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）から得られる酵素であるグルコ
ースオキシダーゼを含む。グルコースオキシダーゼはグ
ルコース及び酸素と反応し、グルコノラクトン及び過酸
化水素を生成する。最適グルコースオキシダーゼ濃度は
指示薬系の組成に依存する；しかし約５００〜１０，０
００Ｕ．／ｍＬの範囲内のグルコースオキシダーゼが一
般に適しており、約７００〜２０００Ｕ．／ｍＬがより
好ましい。一般により高いグルコースオキシダーゼの濃
度はより迅速に反応を進行させ、より低い濃度はあまり
迅速に進行させない。最適濃度は日常的実験により決定
することができる。
【００２８】そのようにして生成される過酸化水素は過
酸化水素の検出のための成分と反応し、その成分は過酸
化水素と指示薬の間の反応を選択的に触媒するペルオキ
シダーゼを含む。ペルオキシダーゼは種々の基質から水
素原子を除去することができる酸化剤として過酸化水素
を用いる。適したペルオキシダーゼは植物から得られる
レッドヘミン（ｒｅｄ ｈｅｍｉｎ）であるフェリプロ
トポルフィリンを含んでいてもよい。動物から、例えば
動物の甲状腺から得られるペルオキシダーゼも適してい
る。西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）は過酸化
水素の検出のための成分の構成成分として特に好まし
い。過酸化水素は好ましくはペルオキシダーゼで触媒さ
れて反応し、試験面において６３５ｎｍの反射率を低下
させる指示色素を直接又は間接的に生成する。試験面の
反射率は２つの波長−約６３５ｎｍ及び約７００ｎｍに
おいて測定される。
【００２９】反射率の測定は時間が決められた順序でな
される。順序は、試料の一部が試験面に達することから
生ずる６３５ｎｍにおける反射率の低下により開始され
る。我々はこのタイミングの開始を「反射率スウィッチ
ング」と表す。７００ｎｍにおける反射率は１５秒後に
測定される。この時点までに血液は試薬パッドを飽和さ
せ、グルコース−含有血液試料と試薬−含有膜の相互作
用が７００ｎｍにおける反射率を低下させており、その
低下は試験面において可視の血液の色により生ずる低下
に実質的に等しい。かくして試験面から可視の試料は７
００ｎｍにおいて感知し得る程度に光を吸収しないが、
測定器は血液の色による吸光に伴う７００ｎｍの反射率
の低下を検出し、次いで約６３５ｎｍにおける反射率の
測定をさせる。試料中のグルコース濃度は、７００ｎｍ
の反射率を用いて補正要因を算出して６３５ｎｍの反射
率から算出される。血液は６３５ｎｍにおいて吸光する
ので、血液−シミュレート７００ｎｍ吸光物（ｂｌｏｏ
ｄ−ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ７００ｎｍ ａｂｓｏｒｂｅ
ｒ）もそうであるべきであることに注意されたい。理想
的には血液−シミュレート材料は全血が有すると同じ７
００ｎｍにおける吸光度対６３５ｎｍにおける吸光度の
比率を有するべきであるが、簡単のために我々は７００
ｎｍにおける血液−シミュレート材料の吸光度のみを参
照する。７００ｎｍにおける「血液」反射率に関する補
正を含む算出の詳細は前記の’３４６に載っている。
【００３０】血液の色をシミュレートする７００ｎｍに
おける試験面反射率の低下は、４つの代替え的方法で行
うことができる。第１に膜は７００ｎｍの輻射線（ｒａ
ｄｉａｔｉｏｎ）を吸収する成分を含むことができ、試
験面は濡れた時に７００ｎｍの光に対してもっと透明に
なるまで実質的に不透明であることができる。７００ｎ
ｍにおいて吸光する成分は、例えば乾燥した試験面から
可視でない不織布であることができる。成分は膜がその
上に流延されている支持体、膜の試料面上のコーティン
グなどであることもできる。
【００３１】第２に、膜は色素が溶液中に溶解されると
実質的に向上する吸光度を７００ｎｍにおいて有する水
溶性色素を含むことができる。例えば色素は最初、分散
固体として膜に適用され、白く見え、７００ｎｍにおい
て実質的吸光を与えない微粉砕水溶性結晶の形態である
ことができる。水性試料が色素を溶解し、その時点でそ
れは着色し、７００ｎｍにおいて吸光する。そのような
色素の例は銅フタロシアニンである。
【００３２】第３に、膜におけるグルコースと試薬の間
の相互作用が６３５ｎｍ及び７００ｎｍにおいて光を吸
収する発色団を生じ、それによりグルコース濃度を示
し、同時に血液の存在をシミュレートすることができ
る。
【００３３】最後に、血液−試薬相互作用が２つの発色
団を与え、その１つが６３５ｎｍにおいて吸光し、他が
７００ｎｍにおいて吸光することができる。さらに血液
の色の存在をシミュレートするために十分な７００ｎｍ
における反射率の低下のみが必要なので、７００ｎｍに
おいて吸光する発色団が少量だけ存在するのが好まし
い。７００ｎｍの吸光（すなわち反射率の低下）が他の
膜成分から生ずる最初の２つの場合、７００ｎｍにおけ
る吸光は発色団を必要としない。
【００３４】第３及び第４の場合、７００ｎｍにおける
反射率の低下は発色団により果される。第３の場合はグ
ルコース−試薬相互作用が、その７００ｎｍにおける吸
光度が全血をシミュレートしており、６３５ｎｍにおけ
るその吸光度がさらに血液中のグルコース濃度を測定し
ている発色団を生成することが必要である。特に、タイ
ミング順序の開始後の適した時間における、’３４６に
おいて開示されている通りに調節された６３５ｎｍにお
ける反射率の低下の大きさは、全血試料中のグルコース
濃度の尺度である。指示薬として適した色素対は４−ア
ミノアンチピレン（ＡＡＰ）とクロモトロープ酸；ＡＡ
Ｐと８−アニリノ−１−ナフタレンスルホネート（ＡＮ
Ｓ）；ＡＡＰとＮ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３
−スルホプロピル）−ｍ−トルイジン（ＴＯＯＳ）；３
−メチル−２−ベンゾチアゾリノンヒドラゾン塩酸塩
（ＭＢＴＨ）とＡＮＳ；ならびにそのホルムアルデヒド
アジンと組み合わされたＭＢＴＨを含む。
【００３５】最後の場合は別々の発色団を含み、１つは
血液試料中のグルコース濃度の尺度である６３５ｎｍに
おける吸光を現すことによりグルコース濃度を示すため
のものであり、他は（７００ｎｍにおける全血の吸光度
に合わせることにより）血液をシミュレートするための
ものである。グルコース濃度を示すための適した色素前
駆体は、３−ジメチル安息香酸（ＤＭＡＢ）と組み合わ
されたＭＢＴＨである。
【００３６】血液−シミュレート色素は多様な方法で生
成することができる。第１にそれは、グルコース濃度を
示す６３５ｎｍにおける吸光を発生させる反応に類似の
酸化還元反応により生成することができる。そのような
色素の例はプリマキンジホスフェート（ＰＤＰ）と組み
合わされたＭＢＴＨ、ＰＤＰと組み合わされたＡＡＰ及
びそれらの組み合わせである。第２に血液−シミュレー
ト色素はｐＨ変化により生成されることができる。血液
の高ｐＨは、血液がマトリックスに浸透すると試薬のｐ
Ｈが約４．２から約７か又はそれ以上に向上することを
意味する。そのｐＨ変化に応答して血液−シミュレート
色を現す色素はアリザリンレッドＳ（アニオン性アント
ラキノン色素）及びフェノールレッド（フェノールスル
ホンフタレイン）を含む。第３に、色素は天然に存在す
る血液成分（グルコース以外の）との反応により生成さ
れることができる。例えば金属発色色素（ｍｅｔａｌｌ
ｏｃｈｒｏｍｉｃ ｄｙｅ）は血液中に存在する金属と
の錯体化により色を現すことができる。フェノールフタ
レインコンプレキソンは、血液中のカルシウムと錯体化
することにより血液−シミュレート色を生成する。日常
的実験により７００ｎｍにおける全血の吸光をシミュレ
ートするための適した色素又は色素の組み合わせを得る
ことができる。
【００３７】好ましいマトリックスである異方性膜は赤
血球を濾別し、それを試験側から離して保持するが、場
合により試験試薬も分離成分を含有することができる。
（例えば前記のＫｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．の米国特許第
５，３０６，６２３号を参照されたい。）分離成分は、
赤血球をマトリックスに封鎖し、好ましくは少量の遊離
のヘモグロビンも封鎖することにより、赤血球を含有す
る液体、例えば全血から比較的透明の無色の液体を生成
することができなければならない。本発明で用いるため
の分離成分はポリエチレングリコール、ポリ（メチルビ
ニルエーテル／マレイン酸）無水物、ポリプロピレング
リコール、ポリスチレンスルホン酸、ポリアクリル酸、
ポリビニルアルコール及び約４．０〜８．０のｐＨにお
けるポリビニルスルホン酸を含むがこれらに限られな
い。そのような分離成分はマトリックス中で、その電荷
及び分子量、マトリックス中に埋め込まれた他の成分、
マトリックスのｐＨ及び孔径、ならびに乾燥後のマトリ
ックスの残留水分に依存する量で存在する。そのような
パラメーターは当該技術分野における熟練者により容易
に決定される。例えば分離成分としてポリプロピレング
リコールが用いられる場合（例えばＢＡＳＦ，Ｗｙａｎ
ｄｏｔｔｅ，ＭＩからのＰＰＧ−４１０）、それは約２
〜３０％重量対容積（ｗ／ｖ）で存在するのが好まし
く、８〜１０％ｗ／ｖがより好ましい。他の分離成分も
約２〜３０％ｗ／ｖの濃度で用いることができる。ポリ
マー性分離成分はマトリックスに含浸させるか、又は埋
め込むか、あるいは製造の間に膜に流延することができ
る。
【００３８】いくつかの水溶性塩も血液分離を行うこと
ができる。血液成分の分離に適した塩の中にはクエン酸
塩、蟻酸塩及び硫酸塩、ならびにある種の酸、例えばア
ミノ酸、クエン酸、フィチン酸及びリンゴ酸がある（例
えば１９７１年１月５日発行のＭ．Ｃ．Ｆｅｔｔｅｒの
米国特許第３，５５２，９２８号を参照されたい）。分
離成分は感知し得る量の赤血球が通過しないことを保証
する点で膜の有効性を向上させるので、試験試薬中に含
まれるのが好ましい。かくしてそれらは、試験面から可
視の試料が７００ｎｍにおいて感知し得る程度に光を吸
収しないことを保証する。
【００３９】試薬ストリップの着色及び読み取り性を強
化するための、及びマトリックスの均一性及び一体性を
保持するための他の成分がマトリックス中に埋め込まれ
ることができる。例えば試験試薬はマトリックス中の色
素の分離を助ける塩及び／又は緩衝剤を含むことができ
る。そのような緩衝剤は例えば約０．０１Ｍ〜約１．０
Ｍ、好ましくは約０．１Ｍで溶液中に存在するクエン酸
塩を含むことができる。他の緩衝剤も用いることができ
る。
【００４０】マトリックスを親水性とする化合物又は安
定剤として作用することができる化合物、例えば加水分
解タンパク質も用いることができる。そのような化合物
はウシ血清アルブミン、ポリペプチド及びＣｒｏｔｅｉ
ｎ ＳＰＡ（ＣＲＯＤＡ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
Ｎ．Ｙ．）として入手可能な低分子量タンパク質を含む
がこれらに限られない。そのような化合物は、例えば約
１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で用いられ
る。Ｃｒｏｔｅｉｎの場合、約３０ｍｇ／ｍＬが好まし
い。
【００４１】他の安定剤及び防腐剤もマトリックスのた
めのコーティング中に含まれることができる。例えばエ
チレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレント
リアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）及び関連化合物を、例
えば約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で
用いることができる。
【００４２】本発明の範囲及び精神から逸脱することな
く、本明細書に示されている詳細の変更を行うことがで
きる。
【００４３】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
【００４４】１．ストリップの一端の近くに配置された
マトリックスの少なくとも一部から反射される約６３５
ｎｍ及び約７００ｎｍの波長の光の強度を検出するため
の光学的手段を含み、そのマトリックスが ａ）全血試料を受容し、その一部を反対側の試験面に向
けて通過させるための試料受容面、 ｂ）マトリックスを通る赤血球の通過を選択的に妨害し
てマトリックスにおける細胞の溶解を最小にし、それに
より試験面から可視の試料部分が約７００ｎｍにおいて
感知し得る程度に光を吸収しないようにする構造体、及
び ｃ）試験面において、血液中のヘモグロビンの吸光度に
より起こる変化と実質的に等しい約７００ｎｍにおける
反射率の変化及びグルコース濃度の指標となる約６３５
ｎｍにおける反射率の変化を起こすことによりグルコー
ス濃度を示すための試薬を含んでいる、全血の試料中の
グルコースの濃度を測定するための装置で用いるための
試薬試験ストリップ。
【００４５】２．マトリックスが全血試料の赤血球を捕
捉する孔を有する膜を含む上記１項のストリップ。
【００４６】３．マトリックスが異方性膜を含む上記１
項のストリップ。
【００４７】４．膜が試料受容面の近くでより大きく、
試験面の近くでより小さい孔を有する上記３項のストリ
ップ。
【００４８】５．マトリックスがポリスルホン膜を含む
上記１項のストリップ。
【００４９】６．試薬がグルコース濃度を示す発色団を
生成する色素前駆体を含み、発色団が６３５ｎｍ及び７
００ｎｍの両方において感知し得る程度に光を吸収する
上記１項のストリップ。
【００５０】７．色素前駆体が４−アミノアンチピレン
（ＡＡＰ）とクロモトロープ酸；ＡＡＰと８−アニリノ
−１−ナフタレンスルホネート（ＡＮＳ）及びそれらの
組み合わせから成る群の色素対から選ばれる上記６項の
ストリップ。
【００５１】８．色素対が３−メチル−２−ベンゾチア
ゾリノンヒドラゾン塩酸塩（ＭＢＴＨ）とＡＮＳ、その
ホルムアルデヒドアジンと組み合わされたＭＢＴＨ及び
それらの組み合わせから成る群より選ばれる上記６項の
ストリップ。
【００５２】９．試薬が、その６３５ｎｍにおける吸光
度がグルコース濃度の指標である発色団を生成する第１
色素前駆体及びその７００ｎｍにおける吸光度が全血の
吸光度をシミュレートしている発色団を生成する第２色
素前駆体を含む上記１項のストリップ。
【００５３】１０．第１色素前駆体が３−ジメチルアミ
ノ安息香酸（ＤＭＡＢ）と組み合わされたＭＢＴＨを含
む上記９項のストリップ。
【００５４】１１．第２色素前駆体がＭＢＴＨとプリマ
キンジホスフェート（ＰＤＰ）、ＡＡＰとＰＤＰ及びそ
れらの組み合わせから成る群の色素対から選ばれる上記
９項のストリップ。
【００５５】１２．第２色素前駆体がアリザリンレッド
Ｓ、フェノールレッド及びそれらの組み合わせから成る
群より選ばれる上記９項のストリップ。
【００５６】１３．第２色素前駆体がフェノールフタレ
インコンプレキソンである上記９項のストリップ。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の試験ストリップの実施態様の透視図で
ある。
【符号の説明】
１１ パッド １２ プラスチックホルダー １３ 接着剤 １４ 試料受容孔

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ストリップの一端の近くに配置されたマ
    トリックスの少なくとも一部から反射される約６３５ｎ
    ｍ及び約７００ｎｍの波長の光の強度を検出するための
    光学的手段を含み、そのマトリックスが ａ）全血試料を受容し、その一部を反対側の試験面に向
    けて通過させるための試料受容面、 ｂ）マトリックスを通る赤血球の通過を選択的に妨害し
    てマトリックスにおける細胞の溶解を最小にし、それに
    より試験面から可視の試料部分が約７００ｎｍにおいて
    感知し得る程度に光を吸収しないようにする構造体、及
    び ｃ）試験面において、血液中のヘモグロビンの吸光度に
    より起こる変化と実質的に等しい約７００ｎｍにおける
    反射率の変化及びグルコース濃度の指標となる約６３５
    ｎｍにおける反射率の変化を起こすことによりグルコー
    ス濃度を示すための試薬を含んでいる、全血試料中のグ
    ルコースの濃度を測定するための装置で用いるための試
    薬試験ストリップ。
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