JPH10279503A - アリールカルボン酸の安定化方法、その安定化剤および安定化されたアリールカルボン酸からなる水性液剤 - Google Patents
アリールカルボン酸の安定化方法、その安定化剤および安定化されたアリールカルボン酸からなる水性液剤Info
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- JPH10279503A JPH10279503A JP10022363A JP2236398A JPH10279503A JP H10279503 A JPH10279503 A JP H10279503A JP 10022363 A JP10022363 A JP 10022363A JP 2236398 A JP2236398 A JP 2236398A JP H10279503 A JPH10279503 A JP H10279503A
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Abstract
に許容される塩に、複素環式塩基を配合することを特徴
とするアリールカルボン酸の安定化方法、その安定化剤
および安定化されたアリールカルボン酸からなる水性液
剤 【効果】 本発明の安定化方法によれば、すべての温度
領域、特に低温におけるアリールカルボン酸またはその
薬理学的に許容される塩、なかでもプラノプロフェンの
安定性を得ることができ、主として点眼用、点鼻用およ
び点耳用などに適用される水性液剤を調製することがで
きる。
Description
て抗炎症作用を有するアリールカルボン酸またはその薬
理学上許容される塩の安定化方法、その安定化剤および
安定化されたアリールカルボン酸からなる水性液剤に関
する。
に許容される塩は、極めて優れた抗炎症剤として知られ
ている。しかし、該アリールカルボン酸、特にプラノプ
ロフェン、ジクロフェナックおよびブロムフェナックは
水溶液中において不安定になるという問題がある。
はその薬理学的に許容される塩を安定化させるために、
例えば、抗酸化剤の添加、pH、濃度およびイオン強度
の調整、遮光することなどが知られているが、これらの
安定化方法では、低温において充分な安定性を確保する
ことができないという問題がある。したがって、未だす
べての温度領域、特に低温での充分な安定性を有するア
リールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩、
なかでもプラノプロフェン、ジクロフェナックおよびブ
ロムフェナックからなる水性液剤ができていないのが現
状である。なお、特開平8−291065号公報には有
機アミンを配合したプラノプロフェンが開示されている
が、本発明で用いられる複素環式塩基は具体的に例示さ
れていない。
ールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩の安
定化方法を提供することにある。また本発明の他の目的
は、複素環式塩基を有効成分とするアリールカルボン酸
またはその薬理学的に許容される塩の安定化剤を提供す
ることにある。また本発明のさらに他の目的は、安定化
されたアリールカルボン酸に複素環式塩基を配合するこ
とにより得られる水性液剤を提供することにある。
達成すべく鋭意研究を重ねた結果、アリールカルボン酸
またはその薬理学的に許容される塩に複素環式塩基を配
合することにより、すべての温度領域、特に低温におい
てアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される
塩、なかでもプラノプロフェンが安定性を有することを
見出し、本発明を完成するに到った。
様は次の通りである。 (1)一般式(I):
てもよい複素環基またはアリール基を、R1 は炭素数4
以下の置換されてもよいアルキル基または単結合を意味
する)で表されるアリールカルボン酸またはその薬理学
的に許容される塩に一般式(II):
素原子を、Xは炭素原子または窒素原子を意味し、Yお
よびZはそれぞれ炭素原子を意味するか、またはYとZ
がいっしょになってCHを形成してもよい。R2 、
R3 、R4 、R5 、R6 、R7 およびR8 は、同一また
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、
カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置
換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいア
シル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい複素環基を意味し、またR4 およびR5 は隣接す
る窒素原子およびXを介して4〜6員環の複素環基を形
成し、R6 およびR7 は隣接するYおよびZを介して4
〜6員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Xが窒
素原子の場合、置換基R5 は有さない。
し、Aが炭素原子の場合、YおよびZはそれぞれCHで
あり、
場合、YとZはいっしょになってCHを形成し、
を配合することを特徴とするアリールカルボン酸または
その薬理学的に許容される塩の安定化方法。 (2)複素環式塩基が一般式(III):
たは異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換
されてもよいアルキル基を意味する)で表されるプリン
塩基またはその薬理学的に許容される塩である上記
(1)記載のアリールカルボン酸の安定化方法。 (3)プリン塩基が、カフェイン、テオブロミンおよび
テオフィリンからなる群より選ばれる少なくとも1種の
化合物である上記(2)記載のアリールカルボン酸の安
定化方法。 (4)複素環式塩基が一般式(IV):
13、R14およびR15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またR12およびR13は隣接する窒素原子およびX
を介して4〜6員環の複素環基を形成し、R14およびR
15は隣接する炭素原子を介して4〜6員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Xが窒素原子の場合、置換基
R13は有さない)で表されるピリドンカルボン酸または
その薬理学的に許容される塩である上記(1)記載のア
リールカルボン酸の安定化方法。 (5)ピリドンカルボン酸がロメフロキサシン、ノルフ
ロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、シプロフ
ロキサシンおよびトスフロキサシンからなる群より選ば
れる少なくとも1種の化合物である上記(4)記載のア
リールカルボン酸の安定化方法。 (6)アリールカルボン酸がイブプロフェン、ジクロフ
ェナック、2−ナフトエ酸、2−ナフチル酢酸、2−ナ
フトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノプロフェン、
サリチル酸、アスピリン、フルフェニサール、イブフェ
ナック、アルクロフェナック、フルルビプロフェン、ケ
トプロフェン、ナプロキセン、メフェナム酸、ニフルム
酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニキシン、イン
ドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる群より選ばれ
る少なくとも1種の化合物である上記(1)記載のアリ
ールカルボン酸の安定化方法。 (7)アリールカルボン酸100重量部に対し複素環式
塩基を0.001〜5重量部配合することを特徴とする
上記(1)記載のアリールカルボン酸の安定化方法。 (8)一般式(II):
素原子を、Xは炭素原子または窒素原子を意味し、Yお
よびZはそれぞれ炭素原子を意味するか、またはYとZ
がいっしょになってCHを形成してもよい。R2 、
R3 、R4 、R5 、R6 、R7 およびR8 は、同一また
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、
カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置
換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいア
シル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい複素環基を意味し、またR4 およびR5 は隣接す
る窒素原子およびXを介して4〜6員環の複素環基を形
成し、R6 およびR7 は隣接するYおよびZを介して4
〜6員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Xが窒
素原子の場合、置換基R5 は有さない。
し、Aが炭素原子の場合、YおよびZはそれぞれCHで
あり、
場合、YとZはいっしょになってCHを形成し、
を有効成分とするアリールカルボン酸またはその薬理学
的に許容される塩の安定化剤。 (9)複素環式塩基が一般式(III):
たは異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換
されてもよいアルキル基を意味する)で表されるプリン
塩基またはその薬理学的に許容される塩である上記
(8)記載の安定化剤。 (10)プリン塩基が、カフェイン、テオブロミンおよ
びテオフィリンからなる群より選ばれる少なくとも1種
の化合物である上記(9)記載の安定化剤。 (11)複素環式塩基が一般式(IV):
13、R14およびR15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またR12およびR13は隣接する窒素原子およびX
を介して4〜6員環の複素環基を形成し、R14およびR
15は隣接する炭素原子を介して4〜6員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Xが窒素原子の場合、置換基
R13は有さない)で表されるピリドンカルボン酸または
その薬理学的に許容される塩である上記(8)記載の安
定化剤。 (12)ピリドンカルボン酸がロメフロキサシン、ノル
フロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、シプロ
フロキサシンおよびトスフロキサシンからなる群より選
ばれる少なくとも1種の化合物である上記(11)記載
の安定化剤。 (13)アリールカルボン酸がイブプロフェン、ジクロ
フェナック、2−ナフトエ酸、2−ナフチル酢酸、2−
ナフトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノプロフェ
ン、サリチル酸、アスピリン、フルフェニサール、イブ
フェナック、アルクロフェナック、フルルビプロフェ
ン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナム酸、ニ
フルム酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニキシ
ン、インドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる群よ
り選ばれる少なくとも1種の化合物である上記(8)記
載の安定化剤。 (14)アリールカルボン酸100重量部に対し複素環
式塩基を0.001〜5重量部配合することを特徴とす
る上記(8)記載の安定化剤。 (15)上記(1)記載の安定化方法により得られる安
定化されたアリールカルボン酸またはその薬理学的に許
容される塩および一般式(II):
素原子を、Xは炭素原子または窒素原子を意味し、Yお
よびZはそれぞれ炭素原子を意味するか、またはYとZ
がいっしょになってCHを形成してもよい。R2 、
R3 、R4 、R5 、R6 、R7 およびR8 は、同一また
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、
カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置
換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいア
シル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい複素環基を意味し、またR4 およびR5 は隣接す
る窒素原子およびXを介して4〜6員環の複素環基を形
成し、R6 およびR7 は隣接するYおよびZを介して4
〜6員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Xが窒
素原子の場合、置換基R5 は有さない。
し、Aが炭素原子の場合、YおよびZはそれぞれCHで
あり、
場合、YとZはいっしょになってCHを形成し、
からなる水性液剤。 (16)複素環式塩基が一般式(III):
たは異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換
されてもよいアルキル基を意味する)で表されるプリン
塩基またはその薬理学的に許容される塩である上記(1
5)記載の水性液剤。 (17)プリン塩基が、カフェイン、テオブロミンおよ
びテオフィリンからなる群より選ばれる少なくとも1種
の化合物である上記(16)記載の水性液剤。 (18)複素環式塩基が一般式(IV):
13、R14およびR15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またR12およびR13は隣接する窒素原子およびX
を介して4〜6員環の複素環基を形成し、R14およびR
15は隣接する炭素原子を介して4〜6員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Xが窒素原子の場合、置換基
R13は有さない)で表されるピリドンカルボン酸または
その薬理学的に許容される塩である上記(15)記載の
水性液剤。 (19)ピリドンカルボン酸がロメフロキサシン、ノル
フロキサシン、オフロキサシン、エノキサシン、シプロ
フロキサシンおよびトスフロキサシンからなる群より選
ばれる少なくとも1種の化合物である上記(18)記載
の水性液剤。 (20)アリールカルボン酸がイブプロフェン、ジクロ
フェナック、2−ナフトエ酸、2−ナフチル酢酸、2−
ナフトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノプロフェ
ン、サリチル酸、アスピリン、フルフェニサール、イブ
フェナック、アルクロフェナック、フルルビプロフェ
ン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナム酸、ニ
フルム酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニキシ
ン、インドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる群よ
り選ばれる少なくとも1種の化合物である上記(15)
記載の水性液剤。 (21)点眼剤である上記(15)〜(20)のいずれ
かに記載の水性液剤。 (22)点鼻剤である上記(15)〜(20)のいずれ
かに記載の水性液剤。 (23)点耳剤である上記(15)〜(20)のいずれ
かに記載の水性液剤。
物であって抗炎症作用を有するアリールカルボン酸また
はその薬理学的に許容される塩に、複素環式塩基を有効
成分とする安定化剤を配合することによって行われる。
その態様としては、例えばアリールカルボン酸またはそ
の薬理学的に許容される塩に複素環式塩基を添加するこ
となどによって行われる。
ルボン酸および複素環式塩基とを水に溶解し、pHをホ
ウ酸、酢酸、リン酸などにより調整し、場合によっては
該溶液を凍結乾燥することにより実施できる。調整すべ
きpH値は、アリールカルボン酸の種類によって変わる
が、5〜9、好ましくは6〜8程度である。
素原子を、Xは炭素原子または窒素原子を意味し、Yお
よびZはそれぞれ炭素原子を意味するか、またはYとZ
がいっしょになってCHを形成してもよい。R2 、
R3 、R4 、R5 、R6 、R7 およびR8 は、同一また
は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、
カルボキシル基、置換されてもよい低級アルキル基、置
換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいア
シル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい複素環基を意味し、またR4 およびR5 は隣接す
る窒素原子およびXを介して4〜6員環の複素環基を形
成し、R6 およびR7 は隣接するYおよびZを介して4
〜6員環の複素環基を形成してもよい。ただし、Xが窒
素原子の場合、置換基R5 は有さない。
し、Aが炭素原子の場合、YおよびZはそれぞれCHで
あり、
YとZはいっしょになってCHを形成し、
ば、特に制限なく使用できる。
表現中の低級アルキル部分としては、炭素数1〜6個の
アルキル基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert
−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシルな
どの直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられる。「置換
されてもよいシクロアルキル基」なる表現中のシクロア
ルキル部分としては、炭素数3〜9個のアルキル基であ
り、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ
る。上記低級アルキル基およびシクロアルキル基の置換
基としては、低級アルキル基、ハロゲンなどが挙げられ
る。
現中の低級アシル部分としては、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バ
レリル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル
基、サリチロイル基などが挙げられる。
当な置換基、例えば、低級アルキル(メチル、エチル、
プロピルなど);低級アルコキシ(メトキシ、エトキ
シ、プロポキシなど);低級アルキルチオ(メチルチ
オ、エチルチオなど);低級アルキルアミノ(メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノなど);シクロ低
級アルキル、例えば、シクロ (C3 〜C6 ) アルキル
(シクロペンル、シクロヘキシルなど);シクロ低級ア
ルケニル、例えば、シクロ (C3 〜C6)アルケニル(シ
クロキセニル、シクロヘキサジエニルなど);ハロゲン
(フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);アミノ;アミノ保護
基;ヒドロキシ;保護されたヒドロキシ;シアノ;ニト
ロ;カルボキシ;保護されたカルボキシ;スルホ;スル
ファモイル;イミノ;オキソ;アミノ低級アルキル(ア
ミノメチル、アミノエチルなど);カルバモイルオキ
シ;ヒドロキシ低級アルキル(ヒドロキシメチル、1−
または2−ヒドロキシエチル、1−または2−または3
−ヒドロキシプロピルなど)などで置換されていてもよ
い。
中のアリール部分としては、フェニル、ナフチルなどが
挙げられ、これらのうちで好ましいのはナフチルであ
る。「置換されてもよい複素環基」なる表現中の複素環
部分としては、環を構成する原子として炭素原子以外
に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子のうちから選ば
れる少なくとも1個のヘテロ原子を含有するものであっ
てよく、飽和または不飽和の単環式または多環式複素環
基を包含する。好ましい複素環基としては、以下のもの
が挙げられる。1〜4個の窒素原子を含有する3〜6員
不飽和複素単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば4H−
1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリア
ゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリルなど)、テト
ラゾリル(例えば1H−テトラゾリル、2H−テトラゾ
リルなど)、トリアジニル(例えば、1,2,4−トリ
アジニルなど)など;1〜4個の窒素原子を含有する3
〜7員飽和複素単環基、例えばピロリジニル、イミダゾ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジ
ニルなど;1〜4個の窒素原子を含有する飽和複素多環
基、例えばキヌクリジニルなど;1〜5個の窒素原子を
含有する不飽和複素多環基、例えばインドリル、イソイ
ンドリル、3H−インドリル、インドリジニル、ベンゾ
イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、
キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾトリアゾリル、テ
トラゾロピリダジニル(例えばテトラゾロ[1,5−
b]ピリダジニルなど)、プテリジニル、カルバゾリ
ル、フェナントリニジル、アクリジニル、ペリミジルな
ど;1〜3個の窒素原子と1〜2個の酸素原子を含有す
る3〜6員不飽和複素単環基、例えばオキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば1,2,4
−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、
1,2,5−オキサジアゾリルなど)など;1〜3個の
窒素原子と1〜2個の酸素原子とを含有する3〜6員飽
和複素単環基、例えばモルホリニル、シドノリルなど;
1〜3個の窒素原子と1〜2個の酸素原子とを含有する
不飽和縮合複素環基、例えばベンゾフラザニル、ベンゾ
オキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジア
ゾリルなど;1〜3個の窒素原子と1〜2個の硫黄原子
とを含有する3〜6員不飽和縮合複素環基、例えばチア
ゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル(例えば1,
2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリ
ル、1,2,5−チアジアゾリルなど)など;1〜3個
の窒素原子と1〜2個の硫黄原子とを含有する3〜6員
飽和複素単環基(例えばチアゾリジニルなど);1〜3
個の窒素原子と1〜2個の硫黄原子とを含有する不飽和
縮合複素環基(例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジ
アゾリルなど);1個の酸素原子を含有する3〜6員不
飽和複素単環基、例えばフリル、ピラニルなど;1〜2
個の硫黄原子を含有する3〜6員不飽和複素単環基、例
えばチエニル、ジヒドロチエニルなど;1〜2個の硫黄
原子を含有する不飽和縮合複素環基(例えばベンゾチエ
ニルなど)など。
酸基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい
脂肪族アルキル基、芳香族アルキル基、脂肪族カルボン
酸基、芳香族カルボン酸基、脂肪族カルボン酸エステル
基、芳香族カルボン酸エステル基、脂肪族エーテル基、
芳香族エーテル基、脂肪族アルコール基、芳香族アルコ
ール基、脂肪族アルデヒド基、芳香族アルデヒド基、脂
肪族アミノ基、芳香族アミノ基よりなる群から選ばれた
置換基の1種または2種以上で置換されてもよい。
Xを介して形成する4〜6員環、ならびにR6 およびR
7 が隣接するYおよびZを介して形成する4〜6員環の
複素環基としては、例えばチエニル基、フリル基、ピロ
リル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル
基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾ
リル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリ
アゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル
基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ジチアゾリル
基、ジオキソラニル基(例えば、1,3−ジオキソラニ
ル基など)、ジチオリル基、ピロリジニル基、チアジア
ジニル基、ジチアジアジニル基、モルホリニル基、オキ
サジニル基、チアジニル基、ピペラジニル基、ピペリジ
ニル基、ピラニル基、チオピラニル基などが挙げられ
る。
ン骨格を有するプリン塩基、およびピリジン骨格または
ピリダジン骨格を有するピリドンカルボン酸などが例示
される。プリン塩基は、一般式(II)において、Aが
窒素原子であり、YとZはいっしょになってCHを形成
し、
(III)
たは異なっていてもよく、それぞれ水素原子または置換
されてもよいアルキル基を意味する)で表され、例え
ば、カフェイン、テオブロミン、テオフィリンおよびそ
れらの塩などが挙げられる。
おいて、Aが炭素原子であり、YおよびZはそれぞれC
Hであり、
(IV)
13、R14およびR15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またR12およびR13は隣接する窒素原子およびX
を介して4〜6員環の複素環基を形成し、R14およびR
15は隣接する炭素原子を介して4〜6員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Xが窒素原子の場合、置換基
R13は有さない)で表される。
ルフロキサシン〔1−エチル−6−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピペラジニル)−3
−キノリンカルボン酸〕、オフロキサシン〔(±)−9
−フルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−10−
(4−メチル−1−ピペラジニル)−7−オキソ−7H
−[1,2,3−de]−1,4−ベンゾオキサジン−
6−カルボン酸〕、エノキサシン〔1−エチル−6−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(1−ピ
ペラジニル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン
酸〕、シノキサシン〔1−エチル−1,4−ジヒドロ−
4−オキソ−[1,3]−ジオキソロ[4,5−g]シ
ノリン−3−カルボン酸〕、シプロフロキサシン〔1−
シクロプロピル−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−7−(1−ピペラジニル)−3−キノリンカ
ルボン酸〕、スパルフロキサシン〔5−アミノ−1−シ
クロプロピル−7−(cis−3,5−ジメチル−1−
ピペラジニル)−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸〕、トスフロ
キサシン〔(±)−7−(3−アミノ−1−ピロリジニ
ル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−ナフチリジ
ン−3−カルボン酸〕、フレロキサシン〔6,8−ジフ
ルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒド
ロ−7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキ
ソ−3−キノリンカルボン酸〕、レボフロキサシン
〔(−)−(S)−9−フルオロ−2,3−ジヒドロ−
3−メチル−10−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de]
[1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸〕、ロメ
フロキサシン〔1−エチル−6,8−ジフルオロ−1,
4−ジヒドロ−7−(3−メチル−1−ピペラジニル)
−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸〕、5,8−ジ
ヒドロ−8−エチル−2−(1−ピペラジニル)−5−
オキソピリド〔2,3−d〕ピリミジンカルボン酸、7
−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−1−エチル−6
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−
ナフチリジン−3−カルボン酸、7−(3−アミノ−1
−ピロリジニル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−3−カルボン酸、1−シクロプロピル−6−フルオ
ロ−7−(3−メチルアミノ−1−ピロリジニル)−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン
−3−カルボン酸、7−(3−アミノ−3−メチル−1
−ピロリジニル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−3−カルボン酸などの化合物およびそれらの塩など
が挙げられる。
理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、リン酸な
どの無機酸、酢酸、乳酸、コハク酸、メタンスルホン
酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸などの有機酸、
アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸などの酸
から形成される酸付加塩やナトリウム塩やカリウム塩な
どの金属塩などが挙げられる。
カルボン酸としては、下記一般式(I)
てもよい複素環基またはアリール基を、R1 は炭素数4
以下の置換されてもよいアルキル基または単結合を意味
する)で表される化合物であれば、特に制限なく使用で
きる。
環基」なる表現中の複素環基としては、前記例示したも
のが挙げられ、該複素環基の置換基も前記例示したもの
が挙げられる。
ール基」なる表現中のアリール部分としては、前記例示
したものが挙げられ、該アリール基の置換基も前記例示
したものが挙げられる。
ル基」なる表現中のアルキル部分としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
tert−ブチルなどの直鎖状または分枝鎖状のものが
挙げられる。
トエ酸関連化合物、サリチル酸関連化合物、フェニル酢
酸関連化合物、ピラゾロン関連化合物、アントラニール
酸関連化合物、インドール酢酸関連化合物、フェンクロ
ズ酸関連化合物およびそれらの塩などが挙げられる。
トエ酸、2−ナフチル酢酸および2−ナフトキシ酢酸な
どが挙げられる。
酸、アスピリン、フルフェニサール、エテンザミドおよ
びベノリレイトなどが挙げられる。
ェナック、アルクロフェナック、フルビプロフェン、ケ
トプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ブロム
フェナック、プラノプロフェン、ナモキシレートおよび
フェノプロフェンなどが挙げられる。
リン、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、シノペンタ
ゾンなどが挙げられる。
フェナム酸、ニフルム酸、ジクロフェナック、メチアジ
ン酸、プロチジン酸、クロニキシン、フルフェナム酸お
よびケトプロフェンなどが挙げられる。
ドメサシンおよびイントラゾールなどが挙げられる。
許容される塩に添加させる複素環式塩基の量としては、
アリールカルボン酸またはその薬理学的に許容される塩
100重量部に対し、好ましくは0.001〜5重量部
程度が例示される。
許容される塩の安定化剤は、複素環式塩基を有効成分と
するものであり、その添加量は前記記載したものと同程
度が例示される。
は、精製水、特に注射用蒸留水が挙げられる。該水性液
剤の有効成分であるアリールカルボン酸の濃度は、複素
環式塩基によって著しく高められ、好ましくは0.1〜
10(w/v)%となる。
基としては、前記と同様のものが使用される。
溶解補助剤、防腐剤、粘稠剤、キレート剤、芳香剤など
の各種添加剤を適宜添加してもよい。
ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩
緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。
グルコース、マンニトールなどの糖類、グリセリン、プ
ロピレングリコールなどの多価アルコール類、塩化ナト
リウムなどの塩類などが挙げられる。
チレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンオ
キシステアリン酸トリグリセリド、ポリエチレングリコ
ール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの非イオン
界面活性剤などが挙げられる。
ウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウムな
どの第四級アンモニウム塩類、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安
息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルア
ルコール、ソルビン酸およびそれらの塩、チメロサー
ル、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウムなどが
挙げられる。
ドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび
それらの塩などが挙げられる。
ム、クエン酸などが挙げられる。芳香剤としては、1−
メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油など
が挙げられる。
耳剤として使用される。点眼剤として用いる場合、pH
は通常約3.5〜8.5、好ましくは約6〜7に、点鼻
剤として用いる場合、pHは通常約3.5〜8.5、好
ましくは約6〜7に、点耳剤として用いる場合、pHは
通常約3.5〜8.5、好ましくは約6〜7に調整す
る。
類によって異なるが、各液剤について自体公知の手段を
採用できる。
剤の態様で用いる場合、眼炎症を有効に消炎させるに充
分な量であればよく、症状、炎症の種類、該液剤を適用
するヒトまたは動物などによって変動しうるが、一般に
20〜200μL/1回、好ましくは50〜100μL
/1回を1日1〜12回の範囲で適宜選択しうる。
らに詳細に説明する。
ロフェン0.5w/v%溶液〔下記実施例1〜3〕を、
5ml容量の無色ガラスアンプルに各々充填し、80℃
にて1週間および2週間、60℃にて1週間および2週
間、4℃にて1週間放置した。放置後のアンプル中のプ
ラノプロフェンの残存率を高速液体クロマトグラフ法に
より測定した。その結果を表1に示す。尚、表中の数値
は調製時のプラノプロフェン量を100とした時の値で
ある。
ロフェン0.5w/v%溶液〔ホウ酸(1.6w/v
%)、カフェイン(0.3w/v%)、滅菌精製水(適
量)〕(実施例4)を、5ml容量の無色ガラスアンプ
ルに充填し、80℃にて2週間、60℃にて1週間、2
週間および4週間、4℃にて1週間および1ヵ月放置し
た。放置後のアンプル中のプラノプロフェンの残存率を
高速液体クロマトグラフ法により測定した。その結果を
表2に示す。尚、表中の数値は調製時のプラノプロフェ
ン量を100とした時の値である。
ように、プラノプロフェンの熱に対する安定性に対し、
オフロキサシン、エノキサシンおよびカフェインで顕著
な効果が認められた。また、低温で起こるプラノプロフ
ェンの分解をノルフロキサシン、オフロキサシン、エノ
キサシンおよびカフェインは顕著に抑制した。
温度領域、特に低温におけるアリールカルボン酸または
その薬理学的に許容される塩、なかでもプラノプロフェ
ンの安定性を得ることができ、主として点眼用、点鼻用
および点耳用などに適用される水性液剤を調製すること
ができる。
Claims (23)
- 【請求項1】 一般式(I): 【化1】 (式中、L1 は炭素数14以下の置換されてもよい複素
環基またはアリール基を、R1 は炭素数4以下の置換さ
れてもよいアルキル基または単結合を意味する)で表さ
れるアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容され
る塩に一般式(II): 【化2】 (式中、AおよびA’は炭素原子または窒素原子を、X
は炭素原子または窒素原子を意味し、YおよびZはそれ
ぞれ炭素原子を意味するか、またはYとZがいっしょに
なってCHを形成してもよい。R2 、R3 、R4 、
R5 、R6 、R7 およびR8 は、同一または異なってい
てもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル
基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよ
いシクロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換
されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環
基を意味し、またR4 およびR5 は隣接する窒素原子お
よびXを介して4〜6員環の複素環基を形成し、R6 お
よびR7 は隣接するYおよびZを介して4〜6員環の複
素環基を形成してもよい。ただし、Xが窒素原子の場
合、置換基R5 は有さない。 【化3】 は単結合または二重結合を意味する。ただし、Aが炭素
原子の場合、YおよびZはそれぞれCHであり、 【化4】 は二重結合である。また、Aが窒素原子の場合、YとZ
はいっしょになってCHを形成し、 【化5】 は単結合である。)で表される複素環式塩基を配合する
ことを特徴とするアリールカルボン酸またはその薬理学
的に許容される塩の安定化方法。 - 【請求項2】 複素環式塩基が一般式(III): 【化6】 (式中、R9 、R10およびR11は、同一または異なって
いてもよく、それぞれ水素原子または置換されてもよい
アルキル基を意味する)で表されるプリン塩基およびそ
の薬理学的に許容される塩である請求項1記載のアリー
ルカルボン酸の安定化方法。 - 【請求項3】 プリン塩基が、カフェイン、テオブロミ
ンおよびテオフィリンからなる群より選ばれる少なくと
も1種の化合物である請求項2記載のアリールカルボン
酸の安定化方法。 - 【請求項4】 複素環式塩基が一般式(IV): 【化7】 (式中、Xは炭素原子または窒素原子を意味し、R12、
R13、R14およびR15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またR12およびR13は隣接する窒素原子およびX
を介して4〜6員環の複素環基を形成し、R14およびR
15は隣接する炭素原子を介して4〜6員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Xが窒素原子の場合、置換基
R13は有さない)で表されるピリドンカルボン酸および
その薬理学的に許容される塩である請求項1記載のアリ
ールカルボン酸の安定化方法。 - 【請求項5】 ピリドンカルボン酸がロメフロキサシ
ン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシ
ン、シプロフロキサシンおよびトスフロキサシンからな
る群より選ばれる少なくとも1種の化合物である請求項
4記載のアリールカルボン酸の安定化方法。 - 【請求項6】 アリールカルボン酸がイブプロフェン、
ジクロフェナック、2−ナフトエ酸、2−ナフチル酢
酸、2−ナフトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノプ
ロフェン、サリチル酸、アスピリン、フルフェニサー
ル、イブフェナック、アルクロフェナック、フルルビプ
ロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナム
酸、ニフルム酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニ
キシン、インドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる
群より選ばれる少なくとも1種の化合物である請求項1
記載のアリールカルボン酸の安定化方法。 - 【請求項7】 アリールカルボン酸100重量部に対し
複素環式塩基を0.001〜5重量部配合することを特
徴とする請求項1記載のアリールカルボン酸の安定化方
法。 - 【請求項8】 一般式(II): 【化8】 (式中、AおよびA’は炭素原子または窒素原子を、X
は炭素原子または窒素原子を意味し、YおよびZはそれ
ぞれ炭素原子を意味するか、またはYとZがいっしょに
なってCHを形成してもよい。R2 、R3 、R4 、
R5 、R6 、R7 およびR8 は、同一または異なってい
てもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル
基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよ
いシクロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換
されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環
基を意味し、またR4 およびR5 は隣接する窒素原子お
よびXを介して4〜6員環の複素環基を形成し、R6 お
よびR7 は隣接するYおよびZを介して4〜6員環の複
素環基を形成してもよい。ただし、Xが窒素原子の場
合、置換基R5 は有さない。 【化9】 は単結合または二重結合を意味する。ただし、Aが炭素
原子の場合、YおよびZはそれぞれCHであり、 【化10】 は二重結合である。また、Aが窒素原子の場合、YとZ
はいっしょになってCHを形成し、 【化11】 は単結合である)で表される複素環式塩基を有効成分と
するアリールカルボン酸またはその薬理学的に許容され
る塩の安定化剤。 - 【請求項9】 複素環式塩基が一般式(III): 【化12】 (式中、R9 、R10およびR11は、同一または異なって
いてもよく、それぞれ水素原子または置換されてもよい
アルキル基を意味する)で表されるプリン塩基およびそ
の薬理学的に許容される塩である請求項8記載の安定化
剤。 - 【請求項10】 プリン塩基が、カフェイン、テオブロ
ミンおよびテオフィリンからなる群より選ばれる少なく
とも1種の化合物である請求項9記載の安定化剤。 - 【請求項11】 複素環式塩基が一般式(IV): 【化13】 (式中、Xは炭素原子または窒素原子を意味し、R12、
R13、R14およびR15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またR12およびR13は隣接する窒素原子およびX
を介して4〜6員環の複素環基を形成し、R14およびR
15は隣接する炭素原子を介して4〜6員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Xが窒素原子の場合、置換基
R13は有さない)で表されるピリドンカルボン酸および
その薬理学的に許容される塩である請求項8記載の安定
化剤。 - 【請求項12】 ピリドンカルボン酸がロメフロキサシ
ン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシ
ン、シプロフロキサシンおよびトスフロキサシンからな
る群より選ばれる少なくとも1種の化合物である請求項
11記載の安定化剤。 - 【請求項13】 アリールカルボン酸がイブプロフェ
ン、ジクロフェナック、2−ナフトエ酸、2−ナフチル
酢酸、2−ナフトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノ
プロフェン、サリチル酸、アスピリン、フルフェニサー
ル、イブフェナック、アルクロフェナック、フルルビプ
ロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナム
酸、ニフルム酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニ
キシン、インドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる
群より選ばれる少なくとも1種の化合物である請求項8
記載の安定化剤。 - 【請求項14】 アリールカルボン酸100重量部に対
し複素環式塩基を0.001〜5重量部配合することを
特徴とする請求項8記載の安定化剤。 - 【請求項15】 請求項1記載の安定化方法により得ら
れる安定化されたアリールカルボン酸またはその薬理学
的に許容される塩および一般式(II): 【化14】 (式中、AおよびA’は炭素原子または窒素原子を、X
は炭素原子または窒素原子を意味し、YおよびZはそれ
ぞれ炭素原子を意味するか、またはYとZがいっしょに
なってCHを形成してもよい。R2 、R3 、R4 、
R5 、R6 、R7 およびR8 は、同一または異なってい
てもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル
基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよ
いシクロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換
されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環
基を意味し、またR4 およびR5 は隣接する窒素原子お
よびXを介して4〜6員環の複素環基を形成し、R6 お
よびR7 は隣接するYおよびZを介して4〜6員環の複
素環基を形成してもよい。ただし、Xが窒素原子の場
合、置換基R5 は有さない。 【化15】 は単結合または二重結合を意味する。ただし、Aが炭素
原子の場合、YおよびZはそれぞれCHであり、 【化16】 は二重結合である。また、Aが窒素原子の場合、YとZ
はいっしょになってCHを形成し、 【化17】 は単結合である)で表される複素環式塩基からなる水性
液剤。 - 【請求項16】 複素環式塩基が一般式(III): 【化18】 (式中、R9 、R10およびR11は、同一または異なって
いてもよく、それぞれ水素原子または置換されてもよい
アルキル基を意味する)で表されるプリン塩基およびそ
の薬理学的に許容される塩である請求項15記載の水性
液剤。 - 【請求項17】 プリン塩基が、カフェイン、テオブロ
ミンおよびテオフィリンからなる群より選ばれる少なく
とも1種の化合物である請求項16記載の水性液剤。 - 【請求項18】 複素環式塩基が一般式(IV): 【化19】 (式中、Xは炭素原子または窒素原子を意味し、R12、
R13、R14およびR15は、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、ハロゲン、カルボキシル基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されて
もよいアリール基または置換されてもよい複素環基を意
味し、またR12およびR13は隣接する窒素原子およびX
を介して4〜6員環の複素環基を形成し、R14およびR
15は隣接する炭素原子を介して4〜6員環の複素環基を
形成してもよい。ただし、Xが窒素原子の場合、置換基
R13は有さない)で表されるピリドンカルボン酸および
その薬理学的に許容される塩である請求項15記載の水
性液剤。 - 【請求項19】 ピリドンカルボン酸がロメフロキサシ
ン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキサシ
ン、シプロフロキサシンおよびトスフロキサシンからな
る群より選ばれる少なくとも1種の化合物である請求項
18記載の水性液剤。 - 【請求項20】 アリールカルボン酸がイブプロフェ
ン、ジクロフェナック、2−ナフトエ酸、2−ナフチル
酢酸、2−ナフトキシ酢酸、ブロムフェナック、プラノ
プロフェン、サリチル酸、アスピリン、フルフェニサー
ル、イブフェナック、アルクロフェナック、フルルビプ
ロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナム
酸、ニフルム酸、メチアジン酸、プロチジン酸、クロニ
キシン、インドメサシンおよびフェンクロズ酸からなる
群より選ばれる少なくとも1種の化合物である請求項1
5記載の水性液剤。 - 【請求項21】 点眼剤である請求項15〜20のいず
れかに記載の水性液剤。 - 【請求項22】 点鼻剤である請求項15〜20のいず
れかに記載の水性液剤。 - 【請求項23】 点耳剤である請求項15〜20のいず
れかに記載の水性液剤。
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