JPH10204028A - １−アリールオキシ−２−アリールナフチル化合物、中間体、組成物及び方法 - Google Patents

１−アリールオキシ−２−アリールナフチル化合物、中間体、組成物及び方法

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JPH10204028A
JPH10204028A JP9278922A JP27892297A JPH10204028A JP H10204028 A JPH10204028 A JP H10204028A JP 9278922 A JP9278922 A JP 9278922A JP 27892297 A JP27892297 A JP 27892297A JP H10204028 A JPH10204028 A JP H10204028A
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yloxy
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acid
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Kenneth Lee Hauser
ケネス・リー・ハウザー
Alan David Palkowitz
アラン・デイビッド・パルコウィッツ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 骨損失及び骨吸収の処置に有用な化合物及び
該化合物を含む医薬組成物の提供。 【解決手段】 式（I）： 【化１】 で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、例え
ば、１−（４−ホルミルフェノキシ）−２−（４−メト
キシフェニル）−６−メトキシナフタレン。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生物学的活性を有
する有機化合物、特に置換アリールオキシナフタレン化
合物群、該化合物を含有する医薬組成物、並びに該化合
物の合成方法及びエストロゲンの不適当なレベル及びそ
の病理学的結果に関連する様々な症候の処置における該
化合物の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】エストロゲンは、「女性ホルモン」とし
て長年分類されており、多くの文献によりその活性がそ
のように記載されている。しかし、近年、研究によりエ
ストロゲンが、女性の生殖及び性組織の機能に関連した
恒常性機能の他にも、他の多くの恒常性機能を有するこ
とが示されてきている。実際、男性がエストロゲンレセ
プターとＤＮＡ認識部位を有すること、そして、エスト
ロゲン及び心臓血管系に関わる多くの組織を産生する能
力を有すること分かっている。男性及び女性両方におけ
るエストロゲンの作用の、正確な本質は、産生の局面を
除いて、研究が始まったばかりであり、現在のところほ
とんど分かっていない。
【０００３】たいていの女性が、主に閉経やエストロゲ
ン依存の癌によるエストロゲンの最も明らかな作用に悩
まされているので、エストロゲンの、文献に記載された
活性の大多数は、女性における研究から得たものであっ
た。エストロゲンレベルに関連した臨床的病理及びその
後の機能は２つの主要なタイプに分けられる。すなわち
１つは、エストロゲンの剥奪又は欠損によるものであ
り、もう１つは存在するエストロゲン感受性組織に対す
る異常な生理学的応答によるものである。
【０００４】エストロゲンは、発情ステロイド化合物に
関する一般的な用語である。「エストロゲン群」の中に
は、１７β−エストラジオール及びエストロン（ヒトに
おける主要なエストロゲン）などの従来のステロイド、
並びにエストラジオールやエストロンの、エストラトリ
オール、サルフェート及びグルクロニドなどの、様々な
代謝産物が存在する。また、ヒトの医薬品に適切なもの
は、エキリン等のウマエストロゲンステロイドであり、
それは、プレマリン（登録商標）などの調製品中で、ヒ
トに投与される。
【０００５】さらに、「抗エストロゲン」として知られ
ているある種の化合物、例えばタモキシフェン、クロミ
フェン、ナフォキシフェン及びラロキシフェンは、幾つ
かの組織において、様々な程度のエストロゲンアゴニス
ト特性を示す。しかし、他の組織においては、それら
は、天然のエストロゲンとその機能に拮抗するように作
用する。
【０００６】近年、これら「抗エストロゲン」は、それ
らの程度及び、異なるコンフォメーションの状態にある
エストロゲンレセプターに結合する能力に基づいた混成
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト特性によって
３つの異なるタイプのカテゴリーに分類されている。
D．P. McDonnellら，Molecular Endocrinology，9
（6）：659−669（1995）を参照されたい。本発明に最
も適切なのは、本発明の化合物が属するところの、いわ
ゆる「II型抗エストロゲン」呼ばれるものである。僅か
な化学的な変化により活性が変化するため、これら様々
な抗エストロゲン型の化学構造（似ていることが多い
が）によって薬学的活性を予測することは困難である。
【０００７】生物学的に活性な分子としてのエストロゲ
ンは、細胞内レセプターへの結合によってその特性を発
揮する。レセプター及び結合したリガンドが、細胞の核
に移動した後、その複合体がＤＮＡ上のある特定の認識
部位に結合し、ある特定の遺伝子を発現させることによ
って、その作用を発揮する。このレセプターへの結合と
調節については、ほとんど分かっていない。しかし、こ
れが抗エストロゲンの変化するアゴニスト及びアンタゴ
ニスト特性にとって決定的なものであるようである。す
なわち、ある種の型の抗エストロゲンは、同一組織にお
いてアゴニスト活性を許容するが、他の組織においては
アンタゴニストとなる。「選択的エストロゲンレセプタ
ーモジュレーター」（ＳＥＲＭ）なる語は、これらの分
子、特にII型の分子を指すとされている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、エストロゲ
ン依存の病的状態の処置において有用な、II型の選択的
なエストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）
化合物群、これら化合物を含有する医薬組成物を提供す
る。
【０００９】本発明はさらに、薬学的に活性な本発明の
上記化合物の製造のための有用な中間体化合物及びその
製造方法を提供する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、第１の態様に
おいて、式（I）：
【化４】 ［式中、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、炭素原子数１〜４
のアルコキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニ
ル、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニルオキシ、
アルキルスルホニルオキシ、フェノキシカルボニルオキ
シ、及びアリールオキシカルボニル（アリール部分は、
置換されていないフェニル、及びハロ、メチル、メトキ
シ、ニトロ、及びトリフルオロメチルからなる群から独
立に選択される１又はそれ以上の置換基で置換されたフ
ェニルからなる群から選択される）からなる群から選択
され；Ｒ2及びＲ3は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロ
キシ、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数２〜
７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルコ
キシカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、フ
ェノキシカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボ
ニル（アリール部分は、置換されていないフェニル、又
はハロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びトリフルオロ
メチルからなる群から独立に選択される１又はそれ以上
の置換基で置換されたフェニルである）からなる群から
独立に選択され；Ｒ4は、ヒドロキシ、炭素原子数１〜
６のアルコキシ、炭素原子数４〜６のシクロアルコキ
シ、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１
−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジノ、４−モル
ホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロ
ピルアミノ、１−ヘキサメチレンイミノ及びアリールオ
キシ（アリール部分は、置換されていないフェニル、又
はハロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びトリフルオロ
メチルからなる群から独立に選択される１又はそれ以上
の置換基で置換されたフェニルである）からなる群から
選択され；Ｘは、炭素原子数２〜４のアルキレン、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
＝ＣＨ−からなる群から選択され；Ｙは、不在であるか
又はカルボニルであるが、但し、Ｙが不在であるとき、
Ｒ4はヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ
（Ｃ4−Ｃ6シクロアルキル）又は−ＯＡrではない］で
示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供
する。
【００１１】本明細書を通じて使用される、以下の用語
は、以下に定義した意味を有する。「アルキル」なる語
は、直鎖または分枝炭化水素からの水素原子１個の脱離
により得られる、１価の基を意味し、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
ｎ−ヘキシル等に代表される。
【００１２】「アルキレン」なる語は、メタン、エタン
又は直鎖又は分岐鎖の炭素原子数３又はそれ以上の炭化
水素から２個の水素原子の脱離により得られる２価の基
を意味し、メチレン（すなわち−ＣＨ2−）、エチレ
ン、プロピレンなどの基に代表される。「アルコキシ」
又は「アルコキシル」なる語は、酸素分子を介して親分
子部分に結合した、上記で定義したアルキル基を意味
し、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどの基を表す。
【００１３】「アルコキシカルボニル」なる語は、カル
ボニル基を介して親分子部分に結合した、上記で定義し
たアルコキシ基を意味し、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなどの基に代
表される。
【００１４】「アルコキシカルボニルオキシ」なる語
は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上記で定
義したアルコキシカルボニル基を意味し、メトキシカル
ボニルオキシ（すなわち−ＯＣ(Ｏ)ＯＣＨ3）、エトキ
シカルボニルオキシなどの基に代表される。
【００１５】「アルキルスルホニルオキシ」なる語は、
スルホニル基（すなわち−ＳＯ2−）、さらに酸素原子
を介して親分子部分に結合した、上記で定義したアルキ
ル基を意味し、メチルスルホニルオキシ（すなわち−Ｏ
（ＳＯ2）ＣＨ3）、エチルスルホニルオキシなどの基に
代表される。
【００１６】「アリールオキシカルボニル」なる語は、
酸素原子を介し、そこからカルボニル基を介して親分子
部分に結合した、（本発明の範囲内の、置換されていな
いフェニル又は前記と同意義の置換されたフェニルであ
る）アリール基を意味する。
【００１７】「シクロアルコキシ」なる語は、酸素原子
を介して親分子部分に結合する、環式脂肪族炭化水素か
ら１個の水素原子の脱離により得られる１価の基を意味
し、シクロブトキシ、シクロペントキシなどの基により
示される。
【００１８】「エストロゲン」なる語は、例えば、１７
β−エストラジオール、エストロン、結合型エストロゲ
ン（プレマリン（登録商標））、ウマエストロゲン １
７α−エチニルエストラジオール等のエストロゲン活性
を有するステロイド化合物を意味する。本明細書中で使
用する「プロゲスチン」なる語は、例えば、プロゲステ
ロン、ノルエチルノドレル、ノンゲストレル、メゲスト
ロールアセテート、ノルエチンドロンなどのプロゲステ
ロン活性を有する化合物を包含する。
【００１９】本発明の化合物（式（I）で示される化合
物）は、II型のＳＥＲＭクラスに属し、様々なエストロ
ゲンに依存する病的状態を効果的に処置することに対す
る効力を有する。特に本発明のＳＥＲＭは、エストロゲ
ン剥奪が病因である場合にエストロゲンアゴニストとな
る（主に非性関連組織において）と同時に内性エストロ
ゲンに対する異常な応答により引き起こされた病状のア
ンタゴニストとなる（性関連組織において）特性を有し
ている。
【００２０】いわゆるII型の選択的なエストロゲンレセ
プターモジュレーター（「ＳＥＲＭ」）として作用する
能力によって、本発明の化合物は、エストロゲンの剥奪
又は欠乏に関連する病的状態並びにエストロゲン感受性
組織に存在するエストロゲンに対する異常な生理学的応
答に起因する病的状態の処置に有用である。
【００２１】したがって、本発明の化合物は、閉経又は
卵巣除去のいずれかに起因する骨損失又は骨吸収などの
エストロゲン剥奪に関連した病的状態の処置において有
用である。
【００２２】さらに、本発明の化合物は、血清コレステ
ロールレベルの低減における有用性も含めて、閉経の前
後両方における、（性関連組織における）内性エストロ
ゲンに対する異常な応答により引き起こされた症状の処
置においても有用である。
【００２３】本発明を定義する化合物を上に記載した
が、本発明の範囲内にあると意図される化合物の具体的
な例には、以下のものが含まれる。しかし、これらに限
られない。
【００２４】Ｙがカルボニルであり、Ｒ4がヒドロキ
シ、アルコキシ、シクロアルコキシ、又はアリールオキ
シである本発明の化合物の例を以下に示す。３−［４−
（２−フェニル−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキ
シ）フェニル］プロペン酸；３−［４−（２−フェニル
−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プ
ロペン酸；３−［４−（２−（４−クロロフェニル）ナ
フタ−１−イルオキシ）フェニル］プロペン酸；３−
［４−（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ナ
フタ−１−イルオキシ）フェニル］プロペン酸；３−
［４−（２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）
ナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロペン酸；３−
［４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ナフタ−１−
イルオキシ）フェニル］プロペン酸；３−［４−（２−
（４−メトキシフェニル）ナフタ−１−イルオキシ）フ
ェニル］プロペン酸；３−［４−（２−（３−クロロフ
ェニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フ
ェニル］プロペン酸；３−［４−（２−（３−クロロフ
ェニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェ
ニル］プロペン酸；３−［４−（２−（４−クロロフェ
ニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェ
ニル］プロペン酸；
【００２５】３−［４−（２−（４−クロロフェニル）
−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プ
ロペン酸；３−［４−（２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］プロペン酸；３−［４−（２−（４−メトキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェ
ニル］プロペン酸；３−［４−（２−（４−メトキシフ
ェニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェ
ニル］プロペン酸；４−［４−（２−（４−フルオロフ
ェニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フ
ェニル］ブタ−３−エン酸；４−［４−（２−（４−フ
ルオロフェニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキ
シ）フェニル］ブタ−３−エン酸；４−［４−（２−
（４−ヒドロキシフェニル）ナフタ−１−イルオキシ）
フェニル］ブタ−３−エン酸；４−［４−（２−（４−
メトキシフェニル）ナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］ブタ−３−エン酸；４−［４−（２−（３−クロロ
−４−ヒドロキシフェニル）ナフタ−１−イルオキシ）
フェニル］ブタ−３−エン酸；４−［４−（２−（３−
クロロ−４−メトキシフェニル）ナフタ−１−イルオキ
シ）フェニル］ブタ−３−エン酸；
【００２６】４−［４−（２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］ブタ−３−エン酸；４−［４−（２−（４−メトキ
シフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキ
シ）フェニル］ブタ−３−エン酸；４−［４−（２−
（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ−１−
イルオキシ）フェニル］ブタ−３−エン酸；４−［４−
（２−フェニル）ナフタ−１−イルオキシ）フェニル］
ブタ−３−エン酸 ３−［４−（２−フェニル−６−ヒドロキシナフタ−１
−イルオキシ）フェニル］プロペン酸；３−［４−（２
−フェニル−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フ
ェニル］プロペン酸；３−［４−（２−（３−ヒドロキ
シフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキ
シ）フェニル］プロパン酸；３−［４−（２−（３−メ
トキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオ
キシ）フェニル］プロパン酸；３−［４−（２−（３−
メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオ
キシ）フェニル］プロパン酸；３−［４−（２−（４−
ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イ
ルオキシ）フェニル］プロパン酸；
【００２７】３−［４−（２−（４−メトキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］プロパン酸；３−［４−（２−（４−メトキシフェ
ニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］プロパン酸；３−［４−（２−（４−クロロフェニ
ル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］プロパン酸；３−［４−（２−（４−クロロフェニ
ル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］プロパン酸；３−［４−（２−（３−フルオロフェ
ニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェ
ニル］プロパン酸；３−［４−（２−（３−フルオロフ
ェニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェ
ニル］プロパン酸；３−［４−（２−フェニルナフタ−
１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸,エチルエステ
ル；４−［４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−６
−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］ブタ
ン酸；４−［４−（２−（４−メトキシフェニル）−６
−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］ブタ
ン酸；４−［４−（２−（４−メトキシフェニル）−６
−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］ブタン
酸；
【００２８】３−［４−（２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］プロペン酸 エチルエステル；３−［４−（２−
（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ−１−
イルオキシ）フェニル］プロペン酸 エチルエステル；
３−［４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒ
ドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロペン
酸 エチルエステル；３−［４−（２−（４−メトキシ
フェニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フ
ェニル］プロペン酸 エチルエステル；３−［４−（２
−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタ
−１−イルオキシ）フェニル］プロペン酸 プロピルエ
ステル；３−［４−（２−（３−メトキシフェニル）−
６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロ
ペン酸 プロピルエステル；３−［４−（２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イル
オキシ）フェニル］プロペン酸 ブチルエステル；３−
［４−（２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ
ナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロペン酸 ブチ
ルエステル；３−［４−（２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］プロペン酸 ペンチルエステル；３−［４−（２−
（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ−１−
イルオキシ）フェニル］プロペン酸 ペンチルエステ
ル；
【００２９】３−［４−（２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］プロペン酸 ヘキシルエステル；３−［４−（２−
（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ−１−
イルオキシ）フェニル］プロペン酸 ヘキシルエステ
ル；３−［４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）ナフ
タ−１−イルオキシ）フェニル］プロペン酸 エチルエ
ステル；３−［４−（２−（３−メトキシフェニル）ナ
フタ−１−イルオキシ）フェニル］プロペン酸 エチル
エステル；３−［４−（２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロペン酸
エチルエステル；３−［４−（２−（４−メトキシフェ
ニル）ナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロペン酸
エチルエステル；３−［４−（２−フェニルナフタ−
１−イルオキシ）フェニル］プロペン酸,エチルエステ
ル；３−［４−（２−（４−クロロフェニル）−６−ヒ
ドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロペン
酸 エチルエステル；３−［４−（２−（４−クロロフ
ェニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェ
ニル］プロペン酸 エチルエステル；３−［４−（２−
（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−１
−イルオキシ）フェニル］プロペン酸 エチルエステ
ル；
【００３０】３−［４−（２−（３−フルオロフェニ
ル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］プロペン酸 エチルエステル；３−［４−（２−
（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−１
−イルオキシ）フェニル］プロペン酸 エチルエステ
ル；３−［４−（２−（４−フルオロフェニル）−６−
メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロペン
酸 エチルエステル；３−［４−（２−（３−フルオロ
−４−メトキシオフェニル）−６−メトキシナフタ−１
−イルオキシ）フェニル］プロペン酸 エチルエステ
ル；３−［４−（２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ
オフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキ
シ）フェニル］プロペン酸 エチルエステル；４−［４
−（２−（３−フルオロフェニル）ナフタ−１−イルオ
キシ）フェニル］ブタ−３−エン酸 エチルエステル；
４−［４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒ
ドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］ブタ−３
−エン酸 エチルエステル；４−［４−（２−（４−メ
トキシフェニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキ
シ）フェニル］ブタ−３−エン酸 エチルエステル；４
−［４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒド
ロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］ブタ−３−
エン酸 ペンチルエステル；４−［４−（２−（４−メ
トキシフェニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキ
シ）フェニル］ブタ−３−エン酸 ペンチルエステル；
【００３１】４−［４−（２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］ブタ−３−エン酸 シクロヘキシルエステル；４−
［４−（２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ
ナフタ−１−イルオキシ）フェニル］ブタ−３−エン酸
シクロヘキシルエステル；４−［４−（２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］ブタ−３エン酸 シクロヘキシルエステル；４−
［４−（２−（４−メトキシフェニル）ナフタ−１−イ
ルオキシ）フェニル］ブタ−３−エン酸 シクロヘキシ
ルエステル；４−［４−（２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］ブタ−３−エン酸 フェニルエステル；４−［４−
（２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
−１−イルオキシ）フェニル］ブタ−３−エン酸 フェ
ニルエステル；４−［４−（２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェ
ニル］ブタ−３−エン酸 ４−メチルフェニルエステ
ル；４−［４−（２−（４−メトキシフェニル）−６−
メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］ブタ−３
−エン酸 ４−メチルフェニルエステル；３−［４−
（２−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタ−１−イルオ
キシ）フェニル］プロパン酸 エチルエステル；３−
［４−（２−（３−メトキシフェニル）ナフタ−１−イ
ルオキシ）フェニル］プロパン酸 エチルエステル；
【００３２】３−［４−（２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸
エチルエステル；３−［４−（２−（４−メトキシフェ
ニル）ナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸
エチルエステル；３−［４−（２−（３−ヒドロキシ
フェニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）
フェニル］プロパン酸 エチルエステル；３−［４−
（２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
−１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸 エチルエス
テル；３−［４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）−
６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プ
ロパン酸 プロピルエステル；３−［４−（２−（３−
メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオ
キシ）フェニル］プロパン酸 プロピルエステル；３−
［４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロ
キシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸
ペンチルエステル；３−［４−（２−（３−メトキシフ
ェニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェ
ニル］プロパン酸 ペンチルエステル；３−［４−（２
−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−
１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸 エチルエステ
ル；
【００３３】３−［４−（２−（３−フルオロフェニ
ル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］プロパン酸 エチルエステル；３−［４−（２−
（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−１
−イルオキシ）フェニル］プロパン酸 エチルエステ
ル；３−［４−（２−（４−フルオロフェニル）−６−
メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロパン
酸 エチルエステル；３−［４−（２−（３−フルオロ
−４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−
１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸 エチルエステ
ル；３−［４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシフ
ェニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェ
ニル］プロパン酸 エチルエステル；３−［４−（２−
（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−
イルオキシ）フェニル］プロパン酸 エチルエステル；
３−［４−（２−（４−クロロフェニル）−６−メトキ
シナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸 エ
チルエステル；３−［４−（２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェ
ニル］プロパン酸 エチルエステル；３−［４−（２−
（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ−１−
イルオキシ）フェニル］プロパン酸 エチルエステル；
３−［４−（２−（４−フルオロフェニル）ナフタ−１
−イルオキシ）フェニル］プロパン酸 ブチルエステル,
【００３４】３−［４−（２−（４−メトキシフェニ
ル）ナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸
ブチルエステル；３−［４−（２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）ナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロパン
酸 ブチルエステル；３−［４−（２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキ
シ）フェニル］プロパン酸 ヘキシルエステル；３−
［４−（２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ
ナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸 ヘキ
シルエステル；４−［４−（２−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェ
ニル］ブタン酸 エチルエステル；４−［４−（２−
（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−
１−イルオキシ）フェニル］ブタン酸 エチルエステ
ル；４−［４−（２−（４−メトキシフェニル）−６−
ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］ブタン
酸 エチルエステル；４−［４−（２−（４−メトキシ
フェニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フ
ェニル］ブタン酸 エチルエステル；４−［４−（２−
（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−
１−イルオキシ）フェニル］ブタン酸 エチルエステ
ル；４−［４−（２−（４−メトキシフェニル）−６−
メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］ブタン酸
エチルエステル；
【００３５】４−［４−（２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］ブタン酸 ペンチルエステル；４−［４−（２−
（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ−１−
イルオキシ）フェニル］ブタン酸 ペンチルエステル；
４−［４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒ
ドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］ブタン酸
シクロヘキシルエステル；４−［４−（２−（４−メ
トキシフェニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキ
シ）フェニル］ブタン酸 シクロヘキシルエステル；４
−［４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒド
ロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］ブタン酸
フェニルエステル；４−［４−（２−（４−メトキシフ
ェニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェ
ニル］ブタン酸 フェニルエステル；４−［４−（２−
（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−
１−イルオキシ）フェニル］ブタン酸 ４−メチルフェ
ニルエステル； 及び４−［４−（２−（４−メトキシ
フェニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フ
ェニル］ブタン酸 ４−メチルフェニルエステル。
【００３６】Ｙがカルボニルであり、Ｒ4が１−ピペリ
ジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニ
ル、ジメチル−１−ピロリジノ、４−モルホリノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、
又は１−ヘキサメチレンイミノである本発明の化合物の
例を以下に示す。３−［４−（２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）ナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロペン
酸 Ｎ,Ｎ−ジエチルアミド；３−［４−（２−（４−メ
トキシフェニル）ナフタ−１−イルオキシ）フェニル］
プロペン酸 Ｎ,Ｎ−ジエチルアミド；３−［４−（２−
（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−
１−イルオキシ）フェニル］プロペン酸 Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアミド；３−［４−（２−（４−メトキシフェニル）
−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プ
ロペン酸 Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド；３−［４−（２−
（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−
１−イルオキシ）フェニル］プロペン酸 ｌ−ピロリジ
ニルアミド；３−［４−（２−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］プロペン酸 ｌ−ピロリジニルアミド；３−［４−
（２−フェニル−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキ
シ）フェニル］プロペン酸 ｌ−ピペリジニルアミド；
３−［４−（２−フェニル−６−メトキシナフタ−１−
イルオキシ）フェニル］プロペン酸 ｌ−ピペリジニル
アミド；３−［４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）
ナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロペン酸 ｌ−
ピペリジニルアミド；３−［４−（２−（４−メトキシ
フェニル）ナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロペ
ン酸 ｌ−ピペリジニルアミド；
【００３７】３−［４−（２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］プロペン酸 ｌ−ピペリジニルアミド；３−［４−
（２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
−１−イルオキシ）フェニル］プロペン酸 ｌ−ピペリ
ジニルアミド；３−［４−（２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フェ
ニル］プロペン酸 ｌ−ピペリジニルアミド；３−［４
−（２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフ
タ−１−イルオキシ）フェニル］プロペン酸 ｌ−ピペ
リジニルアミド；４−［４−（２−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イルオキシ）フ
ェニル］ブタ−３−エン酸 ｌ−ピペリジニルアミド；
４−［４−（２−（３−メトキシフェニル）−６−メト
キシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］ブタ−３−エ
ン酸 ｌ−ピペリジニルアミド；４−［４−（２−（４
−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−
イルオキシ）フェニル］ブタ−３−エン酸 ｌ−ピペリ
ジニルアミド；４−［４−（２−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］ブタ−３−エン酸 ｌ−ピペリジニルアミド；４−
［４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ナフタ−１−
イルオキシ）フェニル］ブタ−３−エン酸 ｌ−ピペリ
ジニルアミド；４−［４−（２−（４−メトキシフェニ
ル）ナフタ−１−イルオキシ）フェニル］ブタ−３−エ
ン酸 ｌ−ピペリジニルアミド；
【００３８】４−［４−（２−フェニル−６−ヒドロキ
シナフタ−１−イルオキシ）フェニル］ブタ−３−エン
酸 ｌ−ピペリジニルアミド；４−［４−（２−フェニ
ル−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニル］
ブタ−３−エン酸 ｌ−ピペリジニルアミド；３−［４
−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ナフタ−１−イル
オキシ）フェニル］プロパン酸 Ｎ,Ｎ−ジエチルアミ
ド；３−［４−（２−（４−メトキシフェニル）ナフタ
−１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸 Ｎ,Ｎ−ジエ
チルアミド；３−［４−（２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］プロパン酸 ｌ−ピペリジニルアミド；３−［４−
（２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
−１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸 ｌ−ピペリ
ジニルアミド；３−［４−（２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
ル］プロパン酸 ｌ−ピペリジニルアミド； 及び３−
［４−（２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ
ナフタ−１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸 ｌ−
ピペリジニルアミド。
【００３９】Ｙが不在であり、Ｒ4が１−ピペリジニ
ル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジ
メチル−１−ピロリジノ、４−モルホリノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、又は１
−ヘキサメチレンイミノである本発明の化合物の例を以
下に示す。１−［４−［３−（ピペリジン−１−ｙｌ）
プロピル］フェノキシ］−２−（４−メトキシ−フェニ
ル）−６−メトキシナフタレン；１−［４−［３−（−
１−ピペリジニル）プロピル］フェノキシ］−２−（３
−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン；１−
［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェノキ
シ］−２−（３,４−ジメトキシフェニル）−６−メト
キシナフタレン；１−［ ４−［３−（１−ピペリジニ
ル）プロピル］フェノキシ］−２−（３−フルオロフェ
ニル）−６−メトキシナフタレン；１−［４−［３−
（１−ピペリジニル）プロピル］フェノキシ］−２−
（４−クロロフェニル）−６−メトキシナフタレン；１
−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェノ
キシ］−２−（４−メトキシフェニル）ナフタレン；１
−［４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］フェノ
キシ］−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ
ナフタレン；１−［４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）プ
ロピル］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）
−６−メトキシナフタレン；１−［４−［３−（１−ヘ
キサメチレンイミノ）プロピル］フェノキシ］−２−
（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン；
１−［４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）プロピル］フェ
ノキシ］−２−（４メトキシフェニル）−６−メトキシ
ナフタレン；
【００４０】１−［４−［３−（１−ピロリジニル）プ
ロピル］フェノキシ］−２−（３−メトキシフェニル）
−６−メトキシナフタレン；１−［４−［３−（１−ピ
ペリジニル）プロパ−２−エニル］フェノキシ］−２−
（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン；
１−［４−［３−（１−ピペリジニル）プロパ−２−エ
ニル］フェノキシ］−２−（３−メトキシフェニル）−
６−メトキシナフタレン；１−［４−［３−（１−ピペ
リジニル）プロパ−２−エニル］フェノキシ］−２−
（４−メトキシフェニル）ナフタレン；１−［４−［３
−（１−ピペリジニル）プロパ−２−エニル］フェノキ
シ］−２−フェニル−６−メトキシナフタレン；１−
［４−［３−（１−ヘキサメチレンイミノ）プロパ−２
エニル］フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）
−６−メトキシナフタレン；１−［４−［３−（１−ピ
ペリジニル）プロパ−２−エニル］フェノキシ］−２−
（４−クロロ−フェニル）−６−メトキシナフタレン；
１−［４−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）プロパ−２−エ
ニル］フェノキシ］−２−（４−メトキシ−フェニル）
−６−メトキシナフタレン；１−［４−［４−（１−ピ
ペリジニル）ブタ−３−エニル］フェノキシ］−２−
（４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシナフタレ
ン；１−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブタ−３−
エニル］フェノキシ］−２−（３−メトキシ−フェニ
ル）−６−メトキシナフタレン；
【００４１】１−［４−［４−（１−ピロリジニル）ブ
タ−３−エニル］フェノキシ］−２−（４−メトキシ−
フェニル）−６−メトキシナフタレン；１−［４−［４
−（１−ピペリジニル）ブタ−３−エニル］フェノキ
シ］−２−（４−メトキシフェニル）ナフタレン；１−
［４−［４−（１−ピペリジニル）ブタ−３−エニル］
フェノキシ］−２−フェニル−６−メトキシナフタレ
ン；１−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブタ−３−
エニル］フェノキシ］−２−（３−フルオロフェニル）
−６−メトキシナフタレン；１−［４−［４−（１−ピ
ペリジニル）ブチル］フェノキシ］−２−（４−メトキ
シフェニル）−６−メトキシナフタレン；１−［４−
［４−（１−ピペリジニル）ブチル］フェノキシ］−２
−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレ
ン；１−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブチル］フ
ェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）ナフタレ
ン；１−［４−［４−（１−ピペリジニル）ブチル］フ
ェノキシ］−２−フェニル−６−メトキシナフタレン；
１−［４−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］フェノ
キシ］−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ
ナフタレン； 及び１−［４−［４−（１−ピペリジニ
ル）ブチル］フェノキシ］−２−（４−フルオロフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン。
【００４２】本発明の好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2及び
Ｒ3がハロゲン、ヒドロキシ、及びアルコキシ、最も好
ましくはメトキシから選択される、上記の式（I）で示
される化合物である。
【００４３】本発明の特に好ましい化合物は、Ｙが不在
であり、Ｒ4が１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、
メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジ
ノ、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノ、又は１−ヘキサメチレンイ
ミノである化合物であり、最も好ましくは１−ピロリジ
ニル及び１−ピペリジニルである化合物である。
【００４４】別の態様において、本発明は、有効量の式
（I）で示される化合物を、単独の活性成分としてか又
は有効量のエストロゲン若しくはプロゲスチンと共に含
有する医薬組成物を提供する。
【００４５】さらに別の態様では、本発明は、エストロ
ゲン依存性の病的状態を処置するための方法を提供す
る。
【００４６】本発明はまた、式（I）で示される化合物
を使用する前述の方法を含んでなり、さらに有効量のエ
ストロゲン又はプロゲスチンを女性に投与することを含
んでなる、女性におけるエストロゲン剥奪を改善するた
めの方法を提供する。これらの処置は、本発明の化合物
がエストロゲン又はプロゲスチンの望ましくない副作用
を阻止している間、患者はそれぞれの薬剤の恩恵を受け
るので、骨粗鬆症の処置及び血清コレステロールの低減
に特に有用である。後述する閉経後試験のいずれにおい
ても、この組み合わせによる処置の活性は、これら組み
合わせによる処置が女性における閉経後症候群の症状を
軽減するのに有用であるということを示している。
【００４７】エストロゲン及びプロゲスチンの様々な形
態が市販で入手可能である。エストロゲンをベースとす
る薬剤には、例えばエチニル エストロゲン（０.０１〜
０.０３ｍg／日）、メストラノール（０.０５〜０.１５
ｍg／日）、及びプレマリン（登録商標）（Wyeth−Ayer
st社；０.３〜２.５ｍg／日）のような結合型エストロ
ゲンホルモンが含まれる。プロゲスチンをベースとする
薬剤には、例えばプロベラ（登録商標）（Upjohn社；
２.５〜１０ｍg／日）等のメドロキシプロゲステロン、
ノルエチルノドレル（１.０〜１０.０ｍg／日）、及び
ノルエチンドロン（０.５〜２.０ｍg／日）が含まれ
る。エストロゲンをベースとする好ましい化合物はプレ
マリン（登録商標）であり、ノルエチルノドレル及びノ
ルエチンドロンは、プロゲスチンをベースとする好まし
い薬剤である。
【００４８】各エストロゲン及びプロゲスチンをベース
とする薬剤の投与の方法は、当業者に公知の方法と一致
する。本発明の方法の大部分は、式（I）の化合物を１
日に１から３回継続的に投与する。しかし、周期的治療
は子宮内膜炎の処置に特に有用であり得、又は病気の痛
みの発作の時に緊急に使用し得る。再狭窄の場合は、治
療は血管形成術のような医学的処置の後の短期間（１〜
６ヶ月）に限定してもよい。
【００４９】本明細書中に使用される「有効量」なる用
語は、本明細書中に記載した様々な病理学的状態の病状
を、緩和、阻止、防止、改善、逆転、回避又は軽減する
ことが可能である本発明の化合物（式（I））の量を意
味する。本発明に従って投与される化合物の具体的な投
与量は、勿論、例えば投与する化合物、投与経路、患者
の状態、処置する病状を含む、その症例を取り巻く個々
の状況によって決定する。典型的な１日の投与量は、非
毒性投与レベルである約５ｍｇ〜約６００ｍg／日の本
発明の化合物を含む。好ましい１日の投与量は、一般に
約１５ｍg〜約８０ｍg／日であろう。
【００５０】本発明の化合物は、口腔、直腸、経皮、皮
下、静脈、筋肉、及び鼻腔を含む様々な経路で投与する
ことができる。これらの化合物を好ましくは、投与に先
立って製剤にし、その選択は関与する医師により決定さ
れるであろう。したがって、本発明の別の態様は、式
（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しく
は溶媒和物の効果的な量を含んでなり、場合により効果
的な量のエストロゲン又はプロゲスチン、及び薬学的に
許容し得る担体、希釈剤、又は添加剤を含む医薬組成物
である。
【００５１】このような製剤中、全活性成分は製剤の重
量の０.１％〜９９.９％を構成する。「薬学的に許容し
得る」なる用語は、担体、希釈剤、溶媒、添加剤及び塩
が、製剤の他の成分と適合しなければならず、製剤の受
容体に対して有毒であってはならないということを意味
する。
【００５２】本発明の医薬組成物は、よく知られてい
る、容易に入手できる材料を用いて、当業者に公知の方
法によって製造し得る。例えば、式（I）の化合物は、
エストロゲン又はプロゲスチン化合物を加えるか又は加
えないで、一般的な添加剤、希釈剤、又は担体と共に製
剤にすることができ、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、散剤
などに形成することができる。このような製剤に適当な
賦形剤、希釈剤、及び担体の例には次のものが含まれ
る：デンプン、糖類、マンニトール及びケイ酸誘導体な
どの賦形剤及び展開剤、カルボキシメチルセルロース及
び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、及
びポリビニル−ピロリドンなどの結合剤、グリセリンな
どの湿潤剤、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムなど
の崩壊剤、パラフィンなどの溶出遅延剤、第四級アンモ
ニウム化合物などの吸収促進剤、セチルアルコール、グ
リセリンモノステアラートなどの界面活性剤、カオリン
及びベントナイトなどの吸着担体、タルク、ステアリン
酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム、及び固体
のポリエチルグリコールなどの滑沢剤。
【００５３】本発明の化合物はまた、便利な経口投与の
ためのエリキシル又は溶液、あるいは、例えば筋肉、皮
下又は静脈経路による非経口投与に適当な液体として製
剤にすることができる。さらに本発明の化合物は、薬物
を持続的に解離する剤型などの製剤によく適合する。特
定の生理学的場所においてのみ、又は好ましくは特定の
生理学的場所において、恐らく一定期間活性成分を放出
するように医薬組成物を構成することができる。例えば
高分子物質又はワックス類でコーティング、薬袋、及び
保護マトリックスを製造し得る。
【００５４】反応式１に示した工程により開始し、本発
明の化合物を製造する。式中、Ｒ1aは−Ｈ又は−ＯＲ5
（Ｒ5はヒドロキシ保護基である）であり；Ｒ2a及びＲ
3aは、−Ｈ、ハロ又は−ＯＲ5である。適当なヒドロキ
シ保護基は、T．W．Greeneら，“Protective Groups in
Organic Synthesis,”，第２版，John Wiley ＆ Son
s，Inc.，New York,1991に記載されているものである。
【化５】
【００５５】出発物質のテトラロン化合物２は当業者に
は周知であり、本質的に、本明細書の一部を構成する、
Boyleら，米国特許第４,９１０,２１２号に記載の通り
に製造する。Collins D．J.ら，Aust．J．Chem.，41：7
45−756（1988）及びCollinsD．J.ら，Aust．J．Che
m.，37：2279−2294（1984）も参照されたい。
【００５６】反応式１に示したように、式（II）で示さ
れるケトンを芳香化し、式（III）で示されるフェノー
ルを得、これを４−ハロベンズアルデヒドと反応させて
式（IV）で示されるビアリールエーテルを得る。
【００５７】第一の工程において、式（II）のケトン
を、本質的に Wang，G.，M．Syn．Commun.，21：989（1
991）に記載されている３工程のプロトコルによって、
式（III）で示されるフェノールに変換する。式（II）
のケトンを、酸触媒の存在下、適当なエノールエステル
溶媒中で加熱還流することによってエノール化する。得
られたエノールアセテートをナフトールアセテートに直
接酸化し、これを加水分解して式（III）で示されるフ
ェノールとする。
【００５８】式（II）で示されるケトンを、その対応す
るエノールへ変換する際、様々な公知の酸触媒が使用で
きる。好ましくは非水性の酸、特にp−トルエンスルホ
ン酸が好ましい。好ましいエノールエステル溶媒は、イ
ソプロペニルアセテートである。
【００５９】反応が完了するまで、約６〜約４８時間を
要する。この反応により得られるエノール生成物は単離
しない。但し、反応が完了したら、得られた溶液を適当
な酸化剤で処理し、約１時間〜３時間加熱還流する。
【００６０】この反応工程に適当な酸化剤は、飽和系か
ら芳香族系への水素原子の除去を導くことができるよう
な当業者に公知のものに限られる。このような酸化剤に
は、例えば、白金、パラジウム、及びニッケル等の水素
化触媒、硫黄、セレン及びキノン類が含まれる。本願に
関しては、キノン酸化剤、特に２,３−ジクロロ−５,６
−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が好まし
い。基質１当量あたり約１〜２当量のＤＤＱにより、こ
の反応の相を進行させる。
【００６１】得られる生成物は、ナフトールアセテート
であり、これを次に加水分解に付して、式（III）で示
される化合物を得る。この加水分解の工程は、水などの
極性プロトン溶媒又はメタノール若しくはエタノール等
を含む１又はそれ以上の溶媒中で、基質の酸又は塩基加
水分解のいずれかにより行う。溶解を助けるために、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサンなどの共溶
媒（cosolvent）もまた、溶液に加えてよい。この反応
相に適当な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウムなどが含まれる。適当な酸には、例
えば、塩酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸などが含まれる。
【００６２】反応式１に示した最終の加水分解工程は、
室温で進行することができ、典型的には１〜約１２時間
の短時間で完了する。この加水分解工程の終了は、薄層
クロマトグラフィーなどの標準的なクロマトグラフィー
技術の手段により追跡する。
【００６３】反応式１に示した次の工程では、式（II
I）で示されるフェノールを、塩基と最初に反応させ、
次いで、極性非プロトン性溶媒中の４−ハロベンズアル
デヒドを窒素などの不活性な雰囲気下で添加して、式
（IV）で示されるビアリールエーテルを得る。この反応
は、当業者には周知であり、本質的に、Yeager，G．
W.，Synthesis，63（1991）に記載されているように行
う。
【００６４】より具体的には、式（III）の化合物の１
当量を、適当な溶媒中で、少なくとも１当量の、アルカ
リ金属の水素化物、好ましくは水素化ナトリウム、又は
炭酸ナトリウムで最初に処理し、次に、基質に使用した
のと同じ溶媒中の４−ハロベンズアルデヒド、好ましく
は４−フルオロベンズアルデヒドを滴加する。
【００６５】この反応に適当な溶媒は、反応を通じて不
活性であり続ける溶媒又は溶媒混合物である。Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、特にその無水形が好
ましい。この反応のための好ましい温度範囲は、約３０
℃〜約１００°である。好ましい反応条件下で、式（I
V）の化合物を約２４〜約４８時間で製造する。
【００６６】反応式１の反応過程により製造される、式
（IV）で示される化合物の典型的な例には、以下のもの
が含まれる。１−（４−ホルミルフェノキシ）−２−
（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン；
１−（４−ホルミルフェノキシ）−２−（４−メトキシ
フェニル）ナフタレン；１−（４−ホルミルフェノキ
シ）−２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナ
フタレン；１−（４−ホルミルフェノキシ）−２−
（３,４−ジ−メトキシフェニル）−６−メトキシナフ
タレン；１−（４−ホルミルフェノキシ）−２−（３−
メトキシフェニル）ナフタレン；１−（４−ホルミルフ
ェノキシ）−２−（４−クロロフェニル）−６−メトキ
シナフタレン；１−（４−ホルミルフェノキシ）−２−
（４−フルオロフェニル）−６−メトキシナフタレン；
１−（４−ホルミルフェノキシ）−２−（４−クロロフ
ェニル）ナフタレン；１−（４−ホルミルフェノキシ）
−２−（４−フルオロフェニル）ナフタレン；１−（４
−ホルミルフェノキシ）−２−（３−フルオロフェニ
ル）−６−メトキシナフタレン；１−（４−ホルミルフ
ェノキシ）−２−（３−クロロフェニル）−６−メトキ
シナフタレン；１−（４−ホルミルフェノキシ）−２−
フェニルナフタレン；１−（４−ホルミルフェノキシ）
−２−（３−クロロフェニル）ナフタレン；１−（４−
ホルミルフェノキシ）−２−（３−フルオロフェニル）
ナフタレン；１−（４−ホルミルフェノキシ）−２−
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキ
シナフタレン；及び１−（４−ホルミルフェノキシ）−
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−メト
キシナフタレン。
【００６７】本発明の化合物の合成を、反応式２に示す
ように続ける。式中、Ｒ1a、Ｒ2a、及びＲ3aは、前記と
同意義であり、Ｘaは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝
ＣＨ−、Ｙaは−ＣＯ−であり、Ｒ4aは−Ｏ（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル、−Ｏ（Ｃ4−Ｃ6）シクロアルキル、又
は−ＯＡr（Ａrは、フェニル又は置換されたフェニルで
ある）である。
【化６】
【００６８】反応式２に示すように、式（IV）で示され
るアルデヒド化合物にアルキルエステルを加えて式（I
ａ）で示されるアルケンを形成する。この一般的な反応
のタイプは、Ｗｉｔｔｉｎｇ型反応によって行うことが
できる。すなわち、イリドのカルボニルへの付加であ
る。この反応のイリドは、ホスホラン又はホスホネート
から形成し得る。本発明においては、ホスホネートイリ
ドによる付加が好ましく、この反応のタイプはWadswort
h-Emmons反応として知られている。（“AdvancedOrgani
c Chemistry”，March，J．Ed.，第３版，John Wiley
＆ Sons，New York，第１６章，ｐ845−850、又はWadsw
orth，Org．React.，25，p．73−253（1977）。
【００６９】この反応では、ホスホノアルキル酸のトリ
エステルを強塩基で処理し、ホスホネートのα−のプロ
トンを引き抜き、ホスホノイリドが形成する。本発明で
は、トリエステルホスホノアルキル酸は、ホスホノ酢酸
又はホスホノプロピオン酸のトリエチルエステルであ
る。しかし、他のエステルも使用し得る。（Arbuzov，P
ure Appl．Chem.，9，ｐ.307−335（1964）を参照）。
プロトンを引き抜くために使用する強塩基は、Ｌi、Ｎ
a、ＮaＨ、ｎ−ＢuＬiなどの塩基であってよく、この反
応に使用する溶媒は、ＴＨＦ、エーテル等の、反応条件
に対して不活性なものでなければならない。一般に、こ
れらの反応を、−３０℃〜−７０℃の低温で行う。この
反応において生じる二重結合についての立体化学的な成
り行きは、前記の文献において検討されている。一般
に、主たる異性体は、トランス（Ｚ）異性体である。し
かし、他方の異性体はクロマトグラフィー技術によって
単離し得る。本発明は、いずれか一方の異性体及び／又
はそれらの混合物を、新規で有用な発見として意図する
ものである。
【００７０】本発明の他の化合物を、幾つかの経路によ
って、式（Iａ）で示される化合物から製造する。式（I
ａ）で示される化合物の連結基Ｘaにおける二重結合
を、カルボニル連結基Ｙaの存在下に、接触水素化によ
り還元してアルカンとする。例えば、式（Iａ）で示さ
れる化合物を、Ｈ2及び５％Ｐd／Ｃにより、ＥtＯＨ又
はＥtＯＡcなどの溶媒中、室温にて、４〜２４時間還元
する。
【００７１】別法として、式（Iａ）で示される化合物
を、酸又は塩基のいずれかにより加水分解して対応する
カルボン酸（Ｒ4は−ＯＨである）とした後、二重結合
を還元する。この還元−加水分解の過程をいずれの順序
で行ってもよい。加水分解は、５Ｎ ＨＣl、１Ｎ Ｈ2Ｓ
Ｏ4、１Ｎ ＨＣlなどの酸か、又は５Ｎ ＫＯＨ、１ＮＮ
aＯＨ、２Ｎ ＬiＯＨなどの塩基により、３０℃〜１０
０℃の温度にて、４〜２４時間行う。
【００７２】Ｙがカルボニルであり、Ｒ4が１−ピペリ
ジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニ
ル、ジメチル−１−ピロリジノ、４−モルホリノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、
又は１−ヘキサメチレンイミノである本発明の化合物
は、アミド化又はエステルの対応するアミドへの変換に
より製造する。このような変換は、有機化学の当業者に
は周知である。
【００７３】カルボン酸は、酸クロリド、酸アジド、混
合無水物、ヒドロキシスクシンイミド、ヒドロキシベン
ゾトリアゾールなどの活性化された形態に変換してよ
い。カルボン酸は、アミン又はアルコールの存在下に、
ＤＣＣなどの試薬により脱水して対応のアミドを形成し
得る。
【００７４】Ｙが不在であり、Ｘがアルキレン、−ＣＨ
2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ4
が窒素含有部分であり、Ｙがメチレンである、すなわち
Ｒ4とＹがアミノ機能を構成する、本発明の化合物は、
アミドカルボニルの還元により対応するアミドから合成
する。この還元は、ＮaＢＨ4、ＬiＡrＨ4、ボランなど
の還元剤を使用して、ＴＨＦ、エーテル、ＣＨ2Ｃl2等
の不活性な溶媒中で、室温にて行ってよい。
【００７５】連結基Ｘにおける不飽和結合の還元は、パ
ラジウム又は白金のような遷移金属の存在下での、水素
下の接触還元のような、当業者に周知の技術によって行
う。
【００７６】前記のようなビニル二重結合（Ｘ）の還元
と、カルボニル（Ｙ）の還元はお互い独立であること
は、分かるはずである。すなわち、順序の制限はない。
したがって、ビニル二重結合の還元の前に、アミン機能
を合成できるし、後で合成してもよい。
【００７７】さらに式（I）で示される好ましい化合物
は、式（Iａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）、（ｆ）の化
合物の、Ｒ5及びＲ6ヒドロキシ保護基を周知の手順よっ
て開裂することによって得ることができる。このような
保護基の形成及び脱離に関して多くの標準的な文献に記
載されている。例えば、Protective Groups in Organic
Chemistry，Plenum Press，（London and New York）
（1973）；Greene，T．W.，Protective Groups in Orga
nic Synthesis，Wiley，（New York）（1981）及びThe
Peptides，Vol.I，Schrooder 及び Lubke，Academic
Press（London andNew York）（1965）。好ましいＲ5及
び／又はＲ6ヒドロキシ保護基、特にメチル、の脱離の
方法は、本質的には後で記載する実施例７の通りであ
る。
【００７８】式（I）で示される他の好ましい化合物
は、６、３'、及び／又は４'−位のヒドロキシ部分を、
存在すれば、周知の手順により、式：−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ
1−Ｃ6アルキル）、又は−Ｏ−ＳＯ2−（Ｃ2−Ｃ6アル
キル）で示される部分で置換することによって製造す
る。例えば、本明細書の一部を構成する米国特許第４,
３５８,５９３号を参照されたい。
【００７９】例えば、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
基が所望であれば、式（I）で示されるモノ−、ジ−、
トリヒドロキシ化合物を、アシルクロリド、アシルブロ
ミド、アシルシアニド、又はアシルアジドなどの試薬
か、又は適当な無水物若しくは混合無水物と反応させ
る。この反応は、ピリジン、ルチジン、キノリン又はイ
ソキノリン等の塩基性溶媒、又はトリエチルアミン、ト
リブチルアミン、メチルピペラジンなどの第３級アミン
溶媒中で行うのが便利である。この反応はまた、この溶
媒に対し少なくとも１当量の、第３級アミンなどの酸ス
カベンジャーが添加された、酢酸エチル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメト
キシエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチル
ケトンなどの不活性な溶媒中で行ってもよい。所望な
ら、４−ジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピ
リジン等のアシル化触媒を使用してもよい。例えば、Ha
slamら，Tetrahedron，36：2409−2433（1980）を参照
されたい。
【００８０】この反応は、約−２５℃〜約１００℃の温
度範囲の適温にて、しばしば窒素ガスなどの不活性な雰
囲気下で行うことができる。しかし、通常は、この反応
を進行させるためには室温が適している。
【００８１】６、３' 及び／又は４'−位のヒドロキシ
基のアシル化は、不活性な有機溶媒中で適当なカルボン
酸の酸触媒反応により行うこともできる。硫酸、ポリリ
ン酸、メタンスルホン酸などの酸触媒を使用する。
【００８２】前記の式（I）で示される化合物のＲ1及び
／又はＲ2基は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、ペン
タクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の適当な酸の
活性なエステルを形成することによって得ることができ
る。例えば、Bull．Chem．Soc．Japan，38：1979（196
5）及びChem．Ber.，788及び2024（1970）を参照。
【００８３】−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）部分を
生じる上記の技術は、それぞれ上に記載した溶媒中で行
う。反応中に酸生成物を生じないこれらの技術は、勿
論、反応混合物中での酸スカベンジャーの使用を必要と
しない。
【００８４】６'−、３'−及び／又は４'−位ヒドロキ
シ基が式−Ｏ−ＳＯ2−（Ｃ2−Ｃ6アルキル）である式
（I）で示される化合物が所望である場合は、モノ−、
ジ−又はトリヒドロキシ化合物を、例えばスルホン無水
物又はスルホニルクロリドブロミド又はスルホニルアン
モニウム塩等の、適当なスルホン酸の誘導体と、King及
びMonoir，J．Am．Chem．Soc.，97：2566−2567（197
5）に教示されているように反応させる。このような反
応は、酸ハライド等との反応について上記で説明したよ
うな条件下で行うことができる。
【００８５】式（I）の化合物の遊離塩基又は酸の形態
は、本発明の方法に使用し得るが、薬学的に許容し得る
塩を製造し、使用することが好ましい。したがって、本
発明の方法に使用される化合物は、広範囲の有機及び無
機の酸及び塩基との薬学的に許容し得る酸又は塩基付加
塩を形成し、薬化学においてしばしば使用される生理学
的に許容し得る塩を含む。このような塩もまた、本発明
の一部を構成する。このような塩の形成に使用される典
型的な無機の酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが含まれる。脂
肪族のモノ及びジカルボン酸、フェニル置換されたアル
カン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン
二酸、芳香族の酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸など
の有機の酸から誘導される塩もまた使用し得る。従っ
て、このような薬学的に許容し得る塩には酢酸塩、フェ
ニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アス
コルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニト
ロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香
酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、
ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フ
ェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４
−二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、
カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラー
ト、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−
１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石
酸塩などが含まれる。好ましい塩は塩酸塩又はシュウ酸
塩である。
【００８６】薬学的に許容し得る付加塩の形成に使用さ
れる代表的な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、アルカリ炭酸塩又は炭酸水素塩、炭酸カルシウ
ム、炭酸マグネシウム等の無機の塩基である。さらに、
有機の塩基も付加塩の形成に使用し得る。例えばトリエ
チルアミン、ジメチルアミン、ｉ−プロピルアミン等の
アルキルアミンである。
【００８７】薬学的に許容し得る酸又は塩基付加塩は、
典型的には式（Ｉ）の化合物を等モル又は過剰量の酸又
は塩基と反応させることによって形成する。反応成分は
一般に、ジエチルエーテル又は酢酸エチルなどの相互溶
媒中で混合する。塩は普通、約１時間から１０日以内に
溶液から沈殿し、濾過によって分離するか又は慣用の方
法によって溶媒を除去し得る。
【００８８】薬学的に許容し得る塩は一般に、それらが
由来する化合物と比較すると溶解度が増大しており、し
たがってより容易に液体又はエマルジョンの製剤にする
ことができることが多い。
【００８９】「溶媒和物」なる語は、式（I）の化合物
等の１又はそれ以上の溶質分子と、１又はそれ以上の溶
媒分子とを含む会合体を意味する。
【００９０】本発明の化合物の製造をさらに説明するた
めに以下に実施例を示す。以下の実施例は、単なる説明
であって、請求の範囲によって定義した本発明の範囲の
限定であると理解してはならない。
【００９１】
【実施例】以下の実施例のＮＭＲデータは、ＧＥ ３０
０ＭＨz ＮＭＲ装置によって得たものであり、特記しな
い限り、溶媒として無水ｄ−６ ＤＭＳＯを使用した。製造例１ ：２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−
メトキシフェニル）酪酸 ４−メトキシフェニル酢酸５０.６８ｇ（３０５mmol）
をＴＨＦ１.４Ｌに溶解し、窒素雰囲気下で−７０℃に
冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢuＬiの１.６Ｍ （６４
０.５mmol）４００ｍLをゆっくりと加えた。ＴＨＦ４０
０ｍL中の２−（３−メトキシフェニル）エチルブロミ
ド７２.１ｇ（３３５.５mmol）をゆっくりと加え、１時
間半反応させた。反応物を室温に加温した。０.５Ｎ Ｎ
aＯＨ５００ｍLで反応をクエンチし、５０℃に１時間加
熱し、室温に冷却した。反応混合物をエーテルで３回抽
出し、水層を５Ｎ ＨＣl１５０ｍLで酸性化し、ＣＨＣl
3で２回抽出した。ＣＨＣl3抽出物をブラインで２回洗
浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、留去して黄色の固体を得
た。７８.２ｇの標題化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ：目的の構造と一致。 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝３００ （Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ18Ｈ20Ｏ4）：計算値：Ｃ，７１.９８；
Ｈ，６.７１；実測値：Ｃ，７１.０４；Ｈ，６.７７。
【００９２】製造例２：２−（４−メトキシフェニル）
−６−メトキシ−１−テトラロン ２−（４−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフ
ェニル）酪酸２.３１ｇ（７.７mmol）をＣＨ2Ｃl2３０
ｍLに溶解し、０℃に冷却した。この溶液にトリフルオ
ロ酢酸３.４ｍL（２３.１mmol）を加え、３０分間反応
させた。ＮaＨＣＯ3水溶液に反応物を注いでクエンチし
た。有機層を分離し、ＮaＨＣＯ3溶液で２回洗浄し、ブ
ラインで２回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、留去して固
体とした。標題化合物１.５ｇを黄褐色の非晶質の固体
として得た。
【００９３】製造例３：２−（４−メトキシフェニル）
−６−メトキシ−１−ナフトール ２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシ−１−テ
トラロン８.５０ｇ（３０.１４mmol）をイソプロペニル
アセテート５０ｍL中に溶解し、p−トルエンスルホン酸
１ｇを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で６時間加熱
還流した。反応混合物を室温に冷却し、２,３−ジクロ
ロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）
１３.７ｇ（６０.３mmol）を加えた。この反応物を１時
間半還流した後、室温に冷却した後、ＣＨ2Ｃl2２００
ｍLを加えた。反応混合物を０.２Ｎ ＮaＯＨ２００ｍL
で４回洗浄し、水２００ｍLで２回洗浄して、得られた
溶液をＮa2ＳＯ4で乾燥し、留去して固体とした。これ
により中間体のフェノール性のアセテートが得られ、こ
の固体をＭeＯＨ−ＴＨＦ（１：１）（ｖ／ｖ）２００
ｍLに溶解することにより加水分解し、過剰量のＭeＯＮ
aを加えた。橙色の沈殿が形成し、これを濾過した。得
られた濾液を５Ｎ ＨＣlでpＨ４に酸性化し、水２００
ｍLで希釈した。この溶液をＥtＯＡc１００ｍLで３回抽
出し、有機層を集め、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固し
た。最終生成物をＥtＯＡc−ヘキサンから結晶化し、標
題の化合物４.２４ｇを白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ：目的の構造と一致。 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝２８０ （Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ18Ｈ16Ｏ3）：計算値：Ｃ，７７.１２；
Ｈ，５.７５；実測値：Ｃ，７６.８３；Ｈ，５.９０。
【００９４】製造例４：２−（３−メトキシフェニル）
−６−メトキシ−１−テトラロン 製造例２で用いたのと同じ方法で、標題の化合物を黄褐
色の固体として得た。融点８１〜８２℃。
【００９５】製造例５：１−ヒドロキシ−２−（３−メ
トキシフェニル）−６−メトキシナフタレン 製造例３で用いたのと同じ方法で、標題の化合物を透明
の油状物として得た。 1 Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣl3） ８.１９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝
９.１Ｈz，１Ｈ）；７.５１−６.９４ｐｐｍ（ｍ，８
Ｈ）；５.９１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）；３.９４ｐｐｍ
（ｓ，３Ｈ） 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝２８０ （Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ18Ｈ16Ｏ3）：計算値：Ｃ，７７.１２；
Ｈ，５.７５；実測値：Ｃ，７６.９１；Ｈ，５.８１。
【００９６】製造例６：１−ヒドロキシ−２−（３−メ
トキシフェニル）ナフタレン 製造例１〜３で用いたのと同様の方法で、標題の化合物
を黄褐色の非晶質の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ：８.３０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）；７.８０ｐｐ
ｍ（ｍ，１Ｈ）；７.５７−７.４５ｐｐｍ（ｍ，４
Ｈ）；７.４０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈz，１Ｈ）；７.
３５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈz，１Ｈ）；７.０６ｐｐ
ｍ（ｓ，１Ｈ）；６.９７ｐｐｍ（dd，Ｊ＝６.０Ｈz，
１Ｈ）；６.００ｐｐｍ（ｓ，Ｈ）；３.９０ｐｐｍ
（ｓ，１Ｈ） 質量分析（ＭＳ）： ｍ／ｅ＝２５０ （Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ17Ｈ14Ｏ2−０.２１molＥtＯＡc）：計算
値：Ｃ，７９.５２；Ｈ，５.９３；実測値：Ｃ，７９.
７２；Ｈ，５.６３。
【００９７】製造例７：１−（４−ホルミルフェノキ
シ）−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナ
フタレン 無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１８０ｍL中の［２−
（４−メトキシフェニル）］−６−メトキシナフチル−
１−オール（３.５７ｇ，１２.７５mmol）の溶液に、水
素化ナトリウム（５３５ｍg，１３.３８mmol、鉱油中の
６０％分散液）をＮ2下、室温にて少しずつ加えた。１
０分間撹拌した後、４−フルオロベンズアルデヒド
（３.２０ｇ，２５.５０mmol）を加えた。得られた混合
物を、７０℃にて３６時間加熱した。室温に冷却した
後、溶媒を真空留去した。残留物を酢酸エチル／水に分
配した。層を分離し、有機層を水で数回洗浄した。有機
層を最後に乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して油
状物とした。クロマトグラフィー（９０：１０ヘキサン
／酢酸エチル）により、１−（４−ホルミル）フェノキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキシナフ
タレン２.０６ｇ（４８％）を白色の固体として得、こ
れをメタノールから結晶化した。１−（４−ホルミル）
フェノキシ−２−（４−メトキシフェニル）−６−メト
キシナフタレンに関するデータ：融点１２０〜１２１
℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ ９.８０（ｓ，１Ｈ），７.
７８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝
８.８Ｈz，１Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２
Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.４６
（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ＝２.６
Ｈz，１Ｈ），７.１２（dd，Ｊ＝９.２、２.６Ｈz，１
Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ），６.８１
（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，２Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），
３.７８（ｓ，３Ｈ）。 ＦＤ質量分析：３８４ 元素分析（Ｃ25Ｈ20Ｏ4）：計算値：Ｃ，７８.１１；
Ｈ，５.２４；実測値：Ｃ，７８.３２；Ｈ，５.２４
【００９８】製造例８：１−（４−ホルミルフェノキ
シ）−２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナ
フタレン 窒素雰囲気下で、ＤＭＦ４９０ｍL中の１−ヒドロキシ
−２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ
レン９.８ｇ（３５mmol）の溶液を調製し、この溶液に
鉱油中の６０％ＮaＨ１.４７ｇ（３６.８mmol）をゆっ
くりと加えた。１０分後、４−フルオロベンズアルデヒ
ド７.５ｍL（７０mmol）を加え、反応混合物を７０℃に
６４時間加熱した。反応混合物を蒸発乾燥し、残留物を
水とＥtＯＡcの間に分配した。ＥtＯＡc層をＮa2ＳＯ4
で乾燥し、ＥtＯＡc−ヘキサン（１：９）（ｖ／ｖ）で
溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
た。最終生成物をＭeＯＨからの結晶化によりさらに精
製した。これにより標題の化合物２.４ｇを黄褐色の固
体として得た。融点１４５〜１４６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3） ９.８０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），
７.７９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz，１Ｈ），７.７５ｐ
ｐｍ（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈz，１Ｈ），７.６７ｐｐｍ
（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈz，２Ｈ），７.５８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ
＝８.４Ｈz，１Ｈ），７.３１〜７.０５ｐｐｍ（ｍ，５
Ｈ），６.８６〜６.７５ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），３.９５
ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ），３.７２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ） 質量分析：ｍ／ｅ＝３８４（Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ25Ｈ20Ｏ4）：計算値：Ｃ，７８.１１；
Ｈ，５.２４；実測値：Ｃ，７８.２６；Ｈ，５.３３
【００９９】製造例９：１−（４−ホルミルフェノキ
シ）−２−（３−メトキシフェニル）ナフタレン 製造例７で用いた方法と同じ方法で、標題の化合物を製
造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）９.９０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），
７.９０〜７.８３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７.７０ｐｐｍ
（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，１Ｈ），７.３５〜７.２０ｐｐｍ
（ｍ，４Ｈ），７.５８〜７.４３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），
７.５８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ），７.１０ｐ
ｐｍ（ｍ，２Ｈ），６.８０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈz，２
Ｈ），３.８０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ） 質量分析：ｍ／ｅ＝３５４（Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ24Ｈ18Ｏ3−０.２molＥtＯＡc）：計算
値：Ｃ，８６.０６；Ｈ，５.３１；実測値：Ｃ，８０.
１７；Ｈ，５.２９
【０１００】実施例１：３−［４−（２−（４−メトキ
シフェニル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）
フェニル］プロペン酸エチルエステル
【化７】 無水テトラヒドロフラン１０ｍL中のトリエチルホスホ
ノアセテート４９５ｍg（２.２mmol）の溶液を調製し
た。この溶液を−７０℃に冷却し、ヘキサン（２.２mmo
l）中の１.６Ｍ ｎ−ＢuＬi １.４ｍLを加え、窒素雰囲
気下、−７０℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ１０ｍL中
の１−（４−ホルミルフェノキシ）−２−（４−メトキ
シフェニル）−６−メトキシナフタレン６９６ｍg（２m
mol）の溶液を、ホスホリドに滴加した。反応混合物を
室温までゆっくりと加温した。１時間後、反応が完了し
ているかどうかについて、薄層クロマトグラフィーによ
り調べ、反応物を再度−６０℃に冷却して、トリエチル
ホスホノアセテート５０ｍgをさらに加え、ヘキサン中
の１.６Ｍ ｎ−ＢuＬi１.４ｍLを加えた。反応物を室温
まで加温した。２時間後、反応を水でクエンチし、酢酸
エチルで３回抽出した。集めた酢酸エチル抽出物をブラ
インで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾燥した。化
合物を、ＥtＯＡc−ヘキサン（３：９７）（ｖ／ｖ）で
開始し、ＥtＯＡc−ヘキサン（１０：９０）（ｖ／ｖ）
で終わる直線グラジェントで溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによりさらに精製した。標題の化合
物７８６mｇを黄褐色の非結晶質の固体として得た。融
点９４〜９７℃。1 Ｈ ＮＭＲ：目的の構造と一致 質量分析：ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ29Ｈ26Ｏ5）：計算値：Ｃ，７６.６３；
Ｈ，５.７７；実測値：Ｃ，７６.４３；Ｈ，５.９４
【０１０１】実施例２：３−［４−（（２−（４−メト
キシフェニル）−６−メトキシナフタ−１−イル）オキ
シ）フェニル］プロペン酸水和物
【化８】 エタノール１０ｍL中の３−［４−（（２−（４−メト
キシフェニル）−６−メトキシナフタ−１−イル）オキ
シ）フェニル］プロペン酸エチルエステル（上記実施例
１に記載の通り製造）、テトラヒドロフラン７ｍL、及
び１Ｎ ＮaＯＨ１０ｍLの溶液を製造した。反応物を蒸
気浴上で加温し、溶液を透明にした。１時間後、２Ｎ
ＮaＯＨ２ｍLをさらに加え、反応物を加温した。冷２Ｎ
ＨＣlを加えて反応をクエンチした。水性混合物をエー
テルで３回抽出した。集めたエーテル抽出物をブライン
で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾燥した。生成物
をＭeＯＨ−ＣＨＣl3（１：９９）（ｖ／ｖ）で溶出す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標
題の化合物７０４ｍgを黄褐色の非晶質の固体として得
た。融点９７〜１００℃。1 Ｈ ＮＭＲ：目的の構造と一致 質量分析：ｍ／ｅ＝４２６（Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ27Ｈ22Ｏ5−ＨＯＨ）：計算値：Ｃ，７２.
９６；Ｈ，５.４４；実測値：Ｃ，７３.０３；Ｈ，５.
２０
【０１０２】実施例３：３−［４−（（２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタ−１−イル）
オキシ）フェニル］プロペン酸
【化９】 ジクロロメタン１０ｍL中の３−［４−（（２−（４−
メトキシフェニル）−６−メトキシナフタ−１−イル）
オキシ）フェニル］プロペン酸水和物６５８ｍg（１.５
４mmol）の溶液を調製した。溶液を５℃に冷却し、ＢＢ
r3０.４４ｍL（４.７mmol）を加えた。反応物を、窒素
雰囲気下、０℃で１時間反応させた。水に注いで反応を
クエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。集めた酢酸エ
チル抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥
して、留去し、赤色の固体の油とした。生成物を、Ｍe
ＯＨ−ＣＨＣl3（１：９９）（ｖ／ｖ）で溶出するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題
の化合物４８９ｍgを黄色の非晶質の固体として得た。
融点１５０〜１５３℃。1 Ｈ ＮＭＲ：目的の構造と一致 質量分析：ｍ／ｅ＝３９８（Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ25Ｈ18Ｏ5）：計算値：Ｃ，７５.３７；
Ｈ，４.５５；実測値：Ｃ，７５.６４；Ｈ，４.６５
【０１０３】実施例４：３−［４−（（２−（４−メト
キシフェニル）−６−メトキシナフタ−１−イル）オキ
シ）フェニル］プロペン酸ピペリジンアミド
【化１０】 ＤＭＦ２０ｍL中の、３−［４−（（２−（４−メトキ
シフェニル）−６−メトキシナフタ−１−イル）オキ
シ）フェニル］プロペン酸１.０４ｇ（２.４mmol）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール３５６ｍg（２.６４mm
ol）、及びピペリジン２０４ｍg（２.４mmol）の溶液を
調製した。この溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）５５０ｍg（２.６４mmol）を加えた。窒素雰
囲気下、室温にて１６時間反応させた。反応を終了し、
酢酸エチル５０ｍLを加え、懸濁液を濾過した。有機溶
液を水、ブラインで４回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、
蒸発乾燥した。生成物を、ＣＨＣl3で溶出するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合
物６６２ｍgを白色の非晶質の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ：目的の構造と一致 質量分析：ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ）ＦＤ 元素分析（Ｃ32Ｈ31ＮＯ4）：計算値：Ｃ，７７.８７；
Ｈ，６.３３；Ｎ，２.８４；実測値：Ｃ，７５.０８；
Ｈ，６.４３；Ｎ，４.０９
【０１０４】実施例５：１−［４−（３−（１−ピペリ
ジニル）プロパ−２−エニル）フェノキシ］−２−（４
−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン
【化１１】 ＴＨＦ５ｍL中のＬiＡlＨ4２５５ｍg（６.７mmol）の懸
濁液を調製した。この溶液にテトラヒドロフラン１５ｍ
L中の３−［４−（（２−（４−メトキシフェニル）−
６−メトキシナフタ−１−イル）オキシ）フェニル］プ
ロペン酸ピペリジンアミド６６０ｍｇ（１.３４mmol）
を滴加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、３時間加熱
還流した。氷水に注いで反応をクエンチした。懸濁液を
酢酸エチルで３回抽出した。集めた抽出物をブラインで
洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾燥し、粗製物５４
１ｍgを得た。クロマトグラフィーにより精製を行い、
粗製物８９１ｍgを得た。これをＭeＯＨ−ＣＨＣl
3（１：９９）、（５：９５）及び（１０：９０）（ｖ
／ｖ）の段階的グラジェントで溶出するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、標題の化合物４８３ｍg
を黄褐色の非晶質の固体として単離した。1 Ｈ ＮＭＲ：目的の構造と一致 質量分析：ｍ／ｅ＝４７９（Ｍ）ＦＤ
【０１０５】実施例６：１−［４−［３−（１−ピペリ
ジニル）プロピル］フェノキシ］−２−（４−メトキシ
フェニル）−６−メトキシナフタレン塩酸塩
【化１２】 酢酸エチル２５ｍL及びエタノール７５ｍL中の、１−
［４−（３−（１−ピペリジニル）２−プロペニル）フ
ェノキシ）−２−（４−メトキシフェニル）−６−メト
キシナフタレン（上記実施例５に記載の通りに製造）４
７０ｍg（１mmol）の溶液を調製した。この溶液に５％
Ｐd／Ｃ４８０ｍgを加え、混合物を、４psiのＨ2のParr
水素化装置に入れた。１時間後、反応混合物を濾過して
触媒を除き、残留物を蒸発乾燥した。残留物を酢酸エチ
ル１０ｍLに溶解し、ＨＣl飽和のエーテルを、これ以上
沈殿が生じなくなるところまで加えた。溶媒を蒸発によ
り除いた。標題の化合物４２９ｍgを白色の非晶質の固
体として得た。融点１９２〜１９４℃。1 Ｈ ＮＭＲ：目的の構造と一致 質量分析：ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ−ＨＣl）ＦＤ 元素分析（Ｃ32Ｈ35ＮＯ3−ＨＣl）：計算値：Ｃ，７
４.１９；Ｈ，７.００；Ｎ，２.７０；実測値：Ｃ，７
３.９０；Ｈ，６.９５；Ｎ，２.７２
【０１０６】実施例７：１−［４−［３−（１−ピペリ
ジニル）プロピル］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン塩酸塩
【化１３】 ジクロロメタン２０ｍLの、１−［４−［３−（１−ピ
ペリジニル）２−プロピル］フェノキシ］−２−（４−
メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン塩酸塩
（上記実施例６に記載の通りに製造）３１５ｍg（０.６
１mmol）の溶液を製造し、５℃に冷却し、ＢＢr3０.１
７ｍL（１.８３mmol）を加えた。窒素雰囲気下、５℃で
３０分間反応させた。ＮaＨＣＯ3の飽和水溶液に注いで
反応をクエンチした。水性の懸濁液をＣＨ2Ｃl2で５回
抽出した。集めたＣＨ2Ｃl2抽出物をブラインで洗浄
し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾燥した。残留物をＥtＯ
Ａc−ＥtＯＨに溶解し、ＨＣlで飽和させたジエチルエ
ーテルを、これ以上沈殿が生じなくなるところまで加え
た。標題の化合物２７１ｍgを白色の固体として得た。
融点２２２〜２２４℃。1 Ｈ ＮＭＲ：目的の構造と一致 質量分析：ｍ／ｅ＝４５４（Ｍ−Ｃl）ＦＤ 元素分析（Ｃ30Ｈ31ＮＯ3−ＨＣl）：計算値：Ｃ，７
３.５３；Ｈ，６.５８；Ｎ，２.８６；実測値：Ｃ，７
３.７５；Ｈ，６.４９；Ｎ，２.９２
【０１０７】製剤例 次の製剤において、「活性成分」なる用語は式（I）の
化合物、又はその塩又は溶媒和物を意味する。製剤１ ：ゼラチンカプセル 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する。
【表１】 成 分 量（ｍg/カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン（ＮＦ:米国国民医薬品集） ０− ６５０ デンプン（流動性粉末） ０− ６５０ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 上記の製剤は、与えられた合理的な変更に応じて変化さ
せてもよい。
【０１０８】錠剤は次の成分を用いて製造する。製剤２ ：錠剤
【表２】 成 分 量（ｍg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ セルロース（微結晶） ２００− ６５０ 二酸化ケイ素（ヒューム） １０− ６５０ ステアリン酸 ５− １５ 成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。
【０１０９】もしくは、各製剤中に活性成分を２.５−
１０００ｍg含有する錠剤を次のように製造する。製剤３ ：錠剤
【表３】 成 分 量（ｍg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースをＮo.４５メッシュ
Ｕ.Ｓ.ふるいに通し、十分に混合する。この粉末とポリ
ビニルピロリドンの溶液を混合し、Ｎo.１４メッシュ
Ｕ.Ｓ.ふるいに通す。得られた顆粒を５０〜６０℃で乾
燥し、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。あらかじ
めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通したナトリウムカ
ルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、
及びタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
【０１１０】各製剤の５ｍｌ用量中に薬物を０.１〜１
０００ｍg含有する懸濁剤を次のように製造する。製剤４ ：懸濁剤
【表４】 成 分 量（ｍg／５ｍl） 活性成分 ０.１−１０００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍg シロップ １.２５ｍl 安息香酸溶液 ０.１０ｍl 香料 ｑ.ｖ. 着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合して
なめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、及び
着色料を少量の水で希釈し、撹拌しながら加える。次い
で、水を加えて必要な体積にする。
【０１１１】次の成分を含むエアロゾル溶液を製造す
る。製剤５ ：エアロゾル剤
【表５】 成 分 量（重量％） 活性成分 ０.２５ エタノール ２５.７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、−３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットを
この容器に取り付ける。
【０１１２】坐剤は次のように製造する。製剤６ ：坐剤
【表６】 成 分 量（ｍg／坐剤） 活性成分 ２５０ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通して、あ
らかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸グリセ
リドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２ｇの坐
剤用の型に入れ、冷却する。
【０１１３】次のように静脈製剤を製造する。製剤７ ：静脈内投与用液剤
【表７】 成 分 量 活性成分 ５０ｍg 等張生理食塩水 １,０００ｍl 上記成分の溶液を患者に１分間に約１ｍlの速度で静脈
内投与する。
【０１１４】製剤８：配合カプセル I
【表８】 成 分 量（ｍg/カプセル） 活性成分 ５０ プレマリン １ アビセル ｐＨ １０１ ５０ デンプン １５００ １１７.５０ シリコーン油 ２ Ｔｗｅｅｎ ８０ ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.２５
【０１１５】製剤９：配合カプセル II
【表９】 成 分 量（ｍg/カプセル） 活性成分 ５０ ノルエチルノドレル ５ アビセル ｐＨ １０１ ８２.５０ デンプン １５００ ９０ シリコーン油 ２ Ｔｗｅｅｎ ８０ ０.５０
【０１１６】製剤１０：配合錠剤
【表１０】 成 分 量（ｍg/錠剤） 活性成分 ５０ プレマリン １ コーンスターチ ＮＦ ５０ ポビドン，Ｋ２９−３２ ６ アビセル ｐＨ １０１ ４１.５０ アビセル ｐＨ １０２ １３６.５０ クロスポビドン ＸＬ１０ ２.５０ ステアリン酸マグネシウム ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.５０
【０１１７】
【発明の効果】閉経後モデルを使用して、循環脂質及び
骨粗鬆症に対する様々な処置の効果を測定した。このモ
デルは、エストロゲン剥奪に起因する症状の処置に対す
る、本発明の有用性を実証する。実験動物 ７５日生存の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ラッ
ト（体重範囲２００〜２２５ｇ）をチャールス・リバー
・ラボラトリーズ（Charles River Laboratories）（ポ
ーテージ（Portage），ミシガン州）から入手する。ラ
ットをチャールス・リバー・ラボラトリーズで左右の卵
巣摘出（ＯＶＸ）かＳｈａｍ外科的手法に付し、１週間
後に輸送する。到着したら、ラットを金属製の吊りかご
１つにつき、３又は４匹のグループにして入れ、一週間
自由に餌（カルシウム含有量約０.５％）と水を随意に
飲食させる。最小相対湿度４０％、室温２２.２±１.７
℃に維持する。室内の光周期は１２時間明転し、１２時
間暗転にする。
【０１１８】化合物の入手元 １７α−エチニルエストラジオールは、シグマ・ケミカ
ル社（Sigma ChemicalCo.）（セントルイス，ミズーリ
州）から入手する。
【０１１９】投与レジメ組織の採集 １週間順化させた後（従って卵巣摘出後２週間であ
る）、試験化合物の毎日の投与を開始する。特記しない
限り、１７α−エチニル エストラジオール、又は試験
化合物を１％カルボキシメチルセルロース中の懸濁液と
してか又は２０％シクロデキストリン中に溶解して経口
投与する。ラットに４日間毎日投与した。投与レジメに
次いでラットを計量し、ケタミン：キシラジン（２体
積：１体積）混合物で麻酔し、血液サンプルを心臓穿刺
により採取する。次いでＣＯ2で窒息させてラットを屠
殺し、子宮を正中切開で切除して子宮の湿重量を測定す
る。
【０１２０】コレステロール分析 血液サンプルを室温で２時間凝固させ、３０００ｒｐｍ
で１０分間遠心分離して血清を得る。血液コレステロー
ルはベーリンガー・マンハインム・ダイアグノスティッ
クス（Boehringer Mannheim Diagnostics）高性能コレ
ステロール分析を用いて測定する。簡単に述べると、コ
レステロールをコレスト−４−エン−３−オン及び過酸
化水素に酸化する。次に過酸化水素をペルオキシダーゼ
の存在下でフェノール及び４−アミノフェナゾンと反応
させ、ｐ−キノン イミン 染料を生成させる。この染料
は分光光度計により５００nｍで測定する。次いで標準
曲線からコレステロール濃度を計算する。バイオメック
・オートメイテッド・ワークステーション（Biomek Aut
omated Workstation）により全分析は自動化されてい
る。
【０１２１】子宮好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）分
析 酵素分析の時まで、子宮を４℃に保つ。次いで、０.０
０５％トリトンＸ−１００を含む５０容量の５０ｍＭト
リス緩衝液（ｐＨ８.０）中で子宮をホモジナイズす
る。トリス緩衝液中の０.０１％過酸化水素及び１０ｍ
Ｍ（終濃度）ｏ−フェニレンジアミンを加えて、吸光度
の増加を４５０ｎｍで１分間モニターする。子宮中の好
酸球の存在は、化合物のエストロゲン活性の指標であ
る。反応曲線の最初の直線部分から１５秒間隔の最大速
度を測定する。
【０１２２】選択された式（I）の化合物を上記の試験
において評価した。結果を表１１に示す。
【表１１】 ａ ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｂ 卵巣除去対照に対する子宮重量増加の％ ｃ 好酸球ペルオキシダーゼのＶmax ｄ 卵巣除去対照に対する血清コレステロールの減少 ｅ １７−α−エチニル−エストラジオール ★ ｐ＜ .０５
【０１２３】骨粗鬆症試験法 一般的な準備の後、以下、ラットを３５日間毎日処置し
（１つの処置群につき６匹）、３６日目に二酸化炭素窒
息により屠殺する。３５日という期間は、本明細書中に
記載したように測定する骨密度を最大に減少させるには
十分である。屠殺の時に子宮を切除し、外部組織を切り
離し、完全な卵巣除去に伴うエストロゲンの欠乏を確認
するために、湿重量の測定の前に流体成分を排出する。
子宮の重量は卵巣除去に応答して約７５％一律に減少す
る。次いで、子宮を１０％の中性に緩衝化されたホルマ
リン中に置き、さらなる組織学的分析に付す。
【０１２４】右の大腿骨を切除し、遠位の骨幹端にデジ
タル化されたＸ線を照射し、画像分析プログラム（ＮＩ
Ｈイメージ）によって分析する。これらラットの脛骨に
近い面もまた、定量的なレントゲン断層写真術によって
スキャンする。上記の方法にしたがって、２０％ヒドロ
キシプロピルβ−シクロデキストリン中の本発明の化合
物及びエチニルエストラジオール（ＥＥ2）を試験用ラ
ットに経口投与する。
【０１２５】エストロゲンの不適当な存在によりもたら
された症状の処置に対する本発明の化合物の有用性の証
拠として、次のモデルを以下に記載する。
【０１２６】ＭＣＦ−７増殖分析 ＭＣＦ−７胸腺癌細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ ２２）を、１
０％（体積／体積）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、Ｌ−グル
タミン（２ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）、
ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン
−Ｎ'−［２−エタンスルホン酸］）（１０ｍＭ）、非
必須アミノ酸及びウシインシュリン（１μg／ｍl）を添
加したＭＥＭ（最小必須培地、フェノールレッド−フリ
−，シグマ，セントルイス，ミズーリ州）（保存培地）
中で保存する。分析の１０日前、ＭＣＦ−７細胞を、１
０％ＦＢＳの代わりに、１０％のデキストリンコートさ
れた木炭でストリップしたウシ胎児血清（ＤＣＣ−ＦＢ
Ｓ）を添加した保存培地（分析培地）と交換し、中に蓄
えられているステロイドを放出させる。ＭＣＦ−７細胞
を細胞分離培地（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び２ｍＭ ＥＤ
ＴＡを添加したＣａ++／Ｍｇ++を含まないＨＢＳＳ（フ
ェノールレッド−フリー））を用いて保存フラスコから
取り出す。細胞を分析培地で２回洗浄し、８０,０００
細胞／ｍlに調整する。約１００μl（細胞数８,００
０）を平底マイクロカルチャーウェル（コスター（Cost
ar）３５９６）に加え、５％ＣＯ2のインキュベーター
中、３７℃で４８時間培養して、細胞を移植後に付着さ
せ平衡させる。分析培地中で薬物又は希釈剤対照として
のＤＭＳＯの連続希釈をし、５０μlを３つのマイクロ
カルチャーに移した後、５０μlの分析培地を加えて最
終の体積を２００μlにする。５％ＣＯ2のインキュベー
ター中、３７℃でさらに４８時間培養した後、マイクロ
カルチャーに三重水素を含むチミジン（１μＣｉ／ウェ
ル）でパルスを４時間送る。培養細胞を−７０℃で２４
時間凍結し、解凍し、スケイトロン・セミオートマティ
ック・セル・ハーベスター（Skatron Semiautomatic Ce
ll Harvester）を用いてマイクロカルチャーを回収する
ことにより終了する。サンプルをウォーラック・ベータ
プレイス・βカウンター（Wallac BetaPlace β counte
r）を用いるリキッドシンチレーションによって計測す
る。この試験における式（I）の化合物の活性は、この
化合物がホルモン依存性の癌、特に乳癌の処置に対して
効果があるということを実証している。例えば、実施例
３の化合物は、この分析において、４００ｎＭのＩＣ50
でもって細胞の発育を阻止している。実施例７の化合物
は、この分析において、１００ｐＭのＩＣ50でもって非
常に効果が高い。
【０１２７】ＤＭＢＡ−誘発性の***腫瘍の阻害 エストロゲン依存性の***腫瘍をハーラン・インダスト
リーズ（Harlan Industries）（インディアナポリス，
インディアナ州）から購入した雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄ
ａｗｌｅｙ ラット中に発生させる。約５５日齢でラッ
トに７,１２−ジメチルベンズ［ａ］アントラセン（Ｄ
ＭＢＡ） ２０ｍgを１回経口投与する。ＤＭＢＡ投与か
ら約６週間後に、１週間毎に乳腺を触診し腫瘍の出現を
診た。１つ又はそれ以上の腫瘍が現れたら、各腫瘍の最
長と最短の直径を測定用カリパスで測定して測定値を記
録し、実験のためにラットを選択する。腫瘍の平均の大
きさが試験群の間で等しく分布するように処置群及び対
照群の種々の腫瘍の大きさを均一に分布させる。各実験
ごとの対照群及び試験群は５から９のラットからなる。
式（I）の化合物を２％アラビアゴム中での腹腔内注
射投与か又は経口投与のいずれかで投与する。経口投与
される化合物は、０.２ｍlのコーン油中に溶解させるか
又は懸濁させる。アラビアゴム及びコーン油の対照処置
を含む各処置は、各試験用ラットに毎日１回投与するこ
とにより行う。最初の腫瘍を測定し、試験用ラットを選
択した後、前記の方法によって１週間毎に腫瘍を測定す
る。動物の処置及び測定は３から５週間続け、腫瘍の最
終領域を決定する。各化合物及び対照処置について平均
の腫瘍領域の変化を測定する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 69/734 Ｃ０７Ｃ 69/734 Ｚ Ｃ０７Ｄ 211/14 Ｃ０７Ｄ 211/14 295/08 295/08 Ｚ 295/18 295/18 Ｚ (72)発明者 アラン・デイビッド・パルコウィッツ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、キングズミル・ドライブ10737番

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I） 【化１】 ［式中、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、炭素原子数１〜４
    のアルコキシ、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニ
    ル、炭素原子数２〜７のアルコキシカルボニルオキシ、
    アルキルスルホニルオキシ、フェノキシカルボニルオキ
    シ、及びアリールオキシカルボニル（アリール部分は、
    置換されていないフェニル、及びハロ、メチル、メトキ
    シ、ニトロ、及びトリフルオロメチルからなる群から独
    立に選択される１又はそれ以上の置換基で置換されたフ
    ェニルからなる群から選択される）からなる群から選択
    され；Ｒ2及びＲ3は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロ
    キシ、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数２〜
    ７のアルコキシカルボニル、炭素原子数２〜７のアルコ
    キシカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、フ
    ェノキシカルボニルオキシ、及びアリールオキシカルボ
    ニル（アリール部分は、置換されていないフェニル、及
    びハロ、メチル、メトキシ、ニトロ、及びトリフルオロ
    メチルからなる群から独立に選択される１又はそれ以上
    の置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され
    る）からなる群から独立に選択され；Ｒ4は、ヒドロキ
    シ、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数４〜６
    のシクロアルコキシ、１−ピペリジニル、１−ピロリジ
    ニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロ
    リジノ、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
    ミノ、ジイソプロピルアミノ、１−ヘキサメチレンイミ
    ノ及びアリールオキシ（アリール部分は、置換されてい
    ないフェニル、及びハロ、メチル、メトキシ、ニトロ、
    及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択され
    る１又はそれ以上の置換基で置換されたフェニルからな
    る群から選択される）からなる群から選択され；Ｘは、
    炭素原子数２〜４のアルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
    Ｈ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−からなる
    群から選択され；Ｙは、不在であるか又はカルボニルで
    あるが、但し、Ｙが不在であるとき、Ｒ4はヒドロキ
    シ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（Ｃ4−Ｃ6シクロ
    アルキル）又は−ＯＡrではない］で示される化合物又
    はその薬学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 式 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4並びにＸは、請求項１と
    同意義である］で示される構造を有する、請求項１に記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 式 【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4並びにＸは、請求項１と
    同意義である］で示される構造を有する、請求項１に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 ３−［４−（２−（４−メトキシフェニ
    ル）−６−メトキシナフタ−１−イルオキシ）フェニ
    ル］プロペン酸エチルエステル、 ３−［４−（（２−（４−メトキシフェニル）−６−メ
    トキシナフタ−１−イル）オキシ）フェニル］プロペン
    酸、 ３−［４−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−
    ヒドロキシナフタ−１−イル）オキシ）フェニル］プロ
    ペン酸、 ３−［４−（（２−（４−メトキシフェニル）−６−メ
    トキシナフタ−１−イル）オキシ）フェニル］プロペン
    酸ピペリジンアミド、 １−［４−（３−（１−ピペリジニル）プロパ−２−エ
    ニル）フェノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）−
    ６−メトキシナフタレン、 １−［４−（３−（１−ピペリジニル）プロピル］フェ
    ノキシ］−２−（４−メトキシフェニル）−６−メトキ
    シナフタレン、及び１−［４−［３−（１−ピペリジニ
    ル）プロピル］フェノキシ］−２−（４−ヒドロキシフ
    ェニル）−６−ヒドロキシナフタレン；又はその薬学的
    に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項１に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 有効量の請求項１に記載の化合物を、薬
    学的に許容し得る担体と共に含有する医薬製剤。
  6. 【請求項６】 その処置を必要とする患者に請求項１に
    記載の化合物を投与することを含んでなる、骨損失又は
    骨吸収を阻止する方法。
JP9278922A 1996-10-10 1997-10-13 １−アリールオキシ−２−アリールナフチル化合物、中間体、組成物及び方法 Withdrawn JPH10204028A (ja)

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