JPH10130259A - ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、製剤、および方法 - Google Patents
ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、製剤、および方法Info
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- JPH10130259A JPH10130259A JP9272548A JP27254897A JPH10130259A JP H10130259 A JPH10130259 A JP H10130259A JP 9272548 A JP9272548 A JP 9272548A JP 27254897 A JP27254897 A JP 27254897A JP H10130259 A JPH10130259 A JP H10130259A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ヒトの患者における骨損失、高脂血症、およ
びエストロゲン依存性癌の処置方法を得る。 【解決手段】 治療上、有効な量の式Ｉ： 【化１】 ［記号の定義は、特許請求の範囲に記載した通りであ
る］の６−メチル−２−(置換フェニル)−３−(置換ベ
ンジル−またはベンゾイル)ベンゾ[ｂ]チオフェン化合
物を含む医薬品製剤を、そのような処置を必要とするヒ
トに投与することにより、該課題を解決することができ
る。
びエストロゲン依存性癌の処置方法を得る。 【解決手段】 治療上、有効な量の式Ｉ： 【化１】 ［記号の定義は、特許請求の範囲に記載した通りであ
る］の６−メチル−２−(置換フェニル)−３−(置換ベ
ンジル−またはベンゾイル)ベンゾ[ｂ]チオフェン化合
物を含む医薬品製剤を、そのような処置を必要とするヒ
トに投与することにより、該課題を解決することができ
る。
Description
【０００１】本発明は、医薬品化学および有機化学の分
野に関し、またベンゾ[ｂ]チオフェン化合物、中間体、
製剤、および方法を提供する。
野に関し、またベンゾ[ｂ]チオフェン化合物、中間体、
製剤、および方法を提供する。
【０００２】骨粗鬆症は、様々な病因から起こるが、単
位体積当たりの正味の骨質量損失により特徴付けられる
一群の疾患を言う。この骨質量損失の影響および結果と
して生ずる骨折は、身体に適切な支持を与える骨格の減
退である。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの１つは、閉
経期と関連がある。ほとんどの女性は、月経停止後３〜
６年以内に骨の小柱区画で約２０％〜約６０％の骨質量
を失う。この急速な損失は、一般に、骨吸収および形成
の増加と関連がある。しかし、吸収サイクルがより優位
であって、その結果が正味の骨質量損失である。骨粗鬆
症は、閉経後の女性の間で一般的かつ重篤な疾患であ
る。
位体積当たりの正味の骨質量損失により特徴付けられる
一群の疾患を言う。この骨質量損失の影響および結果と
して生ずる骨折は、身体に適切な支持を与える骨格の減
退である。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの１つは、閉
経期と関連がある。ほとんどの女性は、月経停止後３〜
６年以内に骨の小柱区画で約２０％〜約６０％の骨質量
を失う。この急速な損失は、一般に、骨吸収および形成
の増加と関連がある。しかし、吸収サイクルがより優位
であって、その結果が正味の骨質量損失である。骨粗鬆
症は、閉経後の女性の間で一般的かつ重篤な疾患であ
る。
【０００３】この疾患に冒されている女性は、米国だけ
で２５万人いると概算される。骨粗鬆症の結果は、個人
的には有害であり、またその慢性および疾患の後遺症に
よる広範囲かつ長期にわたるサポート(入院および自宅
介護)の必要のため、多大なる経済的損失の原因ともな
る。このことは、より年老いた患者において特に当ては
まる。さらに、骨粗鬆症は、一般に、生命を脅かす病態
とは思われないが、初老の女性では２０％〜３０％の死
亡率が股関節部骨折に関係がある。この死亡率の多大な
るパーセンテージは、閉経後骨粗鬆症と直接関連があり
得る。
で２５万人いると概算される。骨粗鬆症の結果は、個人
的には有害であり、またその慢性および疾患の後遺症に
よる広範囲かつ長期にわたるサポート(入院および自宅
介護)の必要のため、多大なる経済的損失の原因ともな
る。このことは、より年老いた患者において特に当ては
まる。さらに、骨粗鬆症は、一般に、生命を脅かす病態
とは思われないが、初老の女性では２０％〜３０％の死
亡率が股関節部骨折に関係がある。この死亡率の多大な
るパーセンテージは、閉経後骨粗鬆症と直接関連があり
得る。
【０００４】最も一般に許容される閉経後骨粗鬆症の処
置方法は、エストロゲン代替療法である。療法は、一般
に、成功するが、主として、エストロゲン処置は望まし
くない副作用を頻繁に引き起こすので、その治療につい
ての患者のコンプライアンスは低い。さらなる処置方法
は、例えば、Ｆosamax(商標)(Ｍerck ＆ Ｃo.,Ｉnc.)の
ようなビスホスホネート化合物の投与であろう。
置方法は、エストロゲン代替療法である。療法は、一般
に、成功するが、主として、エストロゲン処置は望まし
くない副作用を頻繁に引き起こすので、その治療につい
ての患者のコンプライアンスは低い。さらなる処置方法
は、例えば、Ｆosamax(商標)(Ｍerck ＆ Ｃo.,Ｉnc.)の
ようなビスホスホネート化合物の投与であろう。
【０００５】閉経前の時期はずっと、ほとんどの女性
は、同年代の男性より心臓血管疾患の発生率が少ない。
しかし、閉経期後、女性での心臓血管疾患の割合は、徐
々に増加して、男性で見られる割合に匹敵する。この保
護の損失は、エストロゲンの損失、また特に、血清脂質
レベルを調節するエストロゲンの能力の損失と関連して
いる。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は
十分解明されていないが、現在までの証拠は、エストロ
ゲンが肝臓で低比重脂質(ＬＤＬ)レセプターを上方調節
して、過剰のコレステロールを取り除くことができるこ
とを示している。
は、同年代の男性より心臓血管疾患の発生率が少ない。
しかし、閉経期後、女性での心臓血管疾患の割合は、徐
々に増加して、男性で見られる割合に匹敵する。この保
護の損失は、エストロゲンの損失、また特に、血清脂質
レベルを調節するエストロゲンの能力の損失と関連して
いる。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は
十分解明されていないが、現在までの証拠は、エストロ
ゲンが肝臓で低比重脂質(ＬＤＬ)レセプターを上方調節
して、過剰のコレステロールを取り除くことができるこ
とを示している。
【０００６】エストロゲン代替療法を施している閉経後
の女性での血清脂質レベルは、閉経前の状態で見い出さ
れる濃度まで回復することが文献で報告されている。従
って、エストロゲンは、この病態のための理にかなった
処置であるようにみえる。しかし、エストロゲン代替療
法の副作用は多くの女性に許容され得ず、従って、この
療法の使用が限定されている。この病態のための理想的
な療法は、エストロゲンに似た方法で血清脂質レベルを
調節するが、エストロゲン療法と関連がある副作用およ
び危険性のない物質であろう。
の女性での血清脂質レベルは、閉経前の状態で見い出さ
れる濃度まで回復することが文献で報告されている。従
って、エストロゲンは、この病態のための理にかなった
処置であるようにみえる。しかし、エストロゲン代替療
法の副作用は多くの女性に許容され得ず、従って、この
療法の使用が限定されている。この病態のための理想的
な療法は、エストロゲンに似た方法で血清脂質レベルを
調節するが、エストロゲン療法と関連がある副作用およ
び危険性のない物質であろう。
【０００７】エストロゲン依存性癌は、女性、およびよ
り少ない程度で男性の両方に生ずる主要な疾患である。
このタイプの癌細胞は、エストロゲン源に依存して、元
の腫瘍を維持し、さらにはまた、増殖して他の場所に転
移する。エストロゲン依存性癌の最も一般的な形態は、
乳癌および子宮癌である。これらの疾患の現在の化学療
法は、主として、抗エストロゲン、主にはタモキシフェ
ンの使用に頼っている。タモキシフェンの使用は有効で
あるが、望ましくない副作用、例えば、子宮肥大および
発癌の可能性といったような、エストロゲンアゴニスト
の性質がないわけではない。本発明の化合物は、抗癌活
性に関して、同じ、またはより良好な可能性を示す一方
で、エストロゲンアゴニスト活性に関して、より低い可
能性も示す。
り少ない程度で男性の両方に生ずる主要な疾患である。
このタイプの癌細胞は、エストロゲン源に依存して、元
の腫瘍を維持し、さらにはまた、増殖して他の場所に転
移する。エストロゲン依存性癌の最も一般的な形態は、
乳癌および子宮癌である。これらの疾患の現在の化学療
法は、主として、抗エストロゲン、主にはタモキシフェ
ンの使用に頼っている。タモキシフェンの使用は有効で
あるが、望ましくない副作用、例えば、子宮肥大および
発癌の可能性といったような、エストロゲンアゴニスト
の性質がないわけではない。本発明の化合物は、抗癌活
性に関して、同じ、またはより良好な可能性を示す一方
で、エストロゲンアゴニスト活性に関して、より低い可
能性も示す。
【０００８】従って、例えば、本明細書中に示すような
疾患状態の処置または予防において有用な新規化合物を
提供することは、当業界に対する意義深い貢献であろ
う。
疾患状態の処置または予防において有用な新規化合物を
提供することは、当業界に対する意義深い貢献であろ
う。
【０００９】本発明は、式Ｉ：
【化２】 ［式中、Ｒ1は−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、−(Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル)、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＯＣＯ(Ｃ1
−Ｃ6アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
−Ｏ−ＣＯ−Ａr、−ＯＳＯ2(Ｃ2−Ｃ6アルキル)、また
は−Ｏ−ＣＯ−ＯＡr（Ａrは場合により置換されている
ことのあるフェニルである）であり；Ｒ2およびＲ3は独
立して、Ｒ1であり；Ｒ4は１−ピペリジニル、１−ピロ
リジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−
ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジイソプロピルアミノ、または１−ヘキサ
メチレンイミノであり；Ｘは−ＣＯ−または−ＣＨ2−
であり；およびｎは２または３である］の化合物、また
はその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関す
る。
ル)、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＯＣＯ(Ｃ1
−Ｃ6アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、
−Ｏ−ＣＯ−Ａr、−ＯＳＯ2(Ｃ2−Ｃ6アルキル)、また
は−Ｏ−ＣＯ−ＯＡr（Ａrは場合により置換されている
ことのあるフェニルである）であり；Ｒ2およびＲ3は独
立して、Ｒ1であり；Ｒ4は１−ピペリジニル、１−ピロ
リジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−
ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジイソプロピルアミノ、または１−ヘキサ
メチレンイミノであり；Ｘは−ＣＯ−または−ＣＨ2−
であり；およびｎは２または３である］の化合物、また
はその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関す
る。
【００１０】本発明はさらに、式Ｉの化合物を含む医薬
組成物、およびそのような化合物並びに組成物の治療的
な使用方法に関する。
組成物、およびそのような化合物並びに組成物の治療的
な使用方法に関する。
【００１１】本発明はさらに、本発明の医薬的に活性な
化合物を製造するのに新規かつ有用であって、以下に示
す式II：
化合物を製造するのに新規かつ有用であって、以下に示
す式II：
【化３】 ［式中、Ｒ1aは−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、−ＯＲ5であり；Ｒ
2aおよびＲ3aは独立して、Ｒ1aであり；およびＲ5はヒ
ドロキシル保護基であり、メチルが好ましいであろう］
の中間体化合物を提供する。
2aおよびＲ3aは独立して、Ｒ1aであり；およびＲ5はヒ
ドロキシル保護基であり、メチルが好ましいであろう］
の中間体化合物を提供する。
【００１２】さらに、本発明は、薬理学的に活性な式Ｉ
の化合物の合成に有用である式III：
の化合物の合成に有用である式III：
【化４】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、およびＲ3aは先の意味を有し；お
よびＲ6は−Ｈまたは−ＣＨ3である］の新規中間体を提
供する。
よびＲ6は−Ｈまたは−ＣＨ3である］の新規中間体を提
供する。
【００１３】加えて、式Ｉの化合物の合成に新規かつ有
用である式IV：
用である式IV：
【化５】 ［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、およびｎは先の意味を有
し；およびＱはブロモのような脱離基である］の化合物
を提供する。
し；およびＱはブロモのような脱離基である］の化合物
を提供する。
【００１４】本明細書中に記載する化合物の記述で使用
する一般用語は、それらの通常の意味を有する。例え
ば、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等といったような
部分を含め、１〜６個の炭素原子からなる直鎖状または
分枝鎖状の脂肪族鎖を示す。同様に、「−ＯＣ1−Ｃ4ア
ルキル」という用語は、酸素分子を介して結合するＣ1
−Ｃ4アルキル基を表して、例えば、メトキシ、エトキ
シ、n−プロポキシ、イソプロポキシ等といったような
部分が含まれる。これらのアルコキシ基のうち、大抵の
状況ではメトキシが非常に好ましい。
する一般用語は、それらの通常の意味を有する。例え
ば、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等といったような
部分を含め、１〜６個の炭素原子からなる直鎖状または
分枝鎖状の脂肪族鎖を示す。同様に、「−ＯＣ1−Ｃ4ア
ルキル」という用語は、酸素分子を介して結合するＣ1
−Ｃ4アルキル基を表して、例えば、メトキシ、エトキ
シ、n−プロポキシ、イソプロポキシ等といったような
部分が含まれる。これらのアルコキシ基のうち、大抵の
状況ではメトキシが非常に好ましい。
【００１５】場合により置換されていることのあるフェ
ニルには、フェニル、およびＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオ
ロ、またはトリ(クロロもしくはフルオロ)メチルで１置
換または２置換されているフェニルが含まれる。
ニルには、フェニル、およびＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオ
ロ、またはトリ(クロロもしくはフルオロ)メチルで１置
換または２置換されているフェニルが含まれる。
【００１６】「ヒドロキシル保護基、(Ｒ5)」という用
語は、化学シークエンス(sequence)の間、ヒドロキシル
官能基を保護するために文献で使用される多くの官能性
を意図し、またこれを除去して、フェノールを得ること
ができる。この基には、アシル類、メシラート類、トシ
ラート類、ベンジル、アルキルシリルオキシ類、−ＯＣ
1−Ｃ4アルキル類等が含まれるであろう。そのような保
護基の形成および除去のための多くの反応は、例えば、
Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry、Ｐlenu
m Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク、１９７３）；
Ｇreen,Ｔ.Ｗ.、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓy
nthesis、Ｗiley（ニューヨーク、１９８１）；および
Ｔhe Ｐeptides、第１巻、ＳchrooderおよびＬubke、Ａ
cademicＰress（ロンドンおよびニューヨーク、１９６
５）を含め、多くの標準的な著書に記載されている。本
発明にとって好ましいヒドロキシル保護基は、メチルで
ある。
語は、化学シークエンス(sequence)の間、ヒドロキシル
官能基を保護するために文献で使用される多くの官能性
を意図し、またこれを除去して、フェノールを得ること
ができる。この基には、アシル類、メシラート類、トシ
ラート類、ベンジル、アルキルシリルオキシ類、−ＯＣ
1−Ｃ4アルキル類等が含まれるであろう。そのような保
護基の形成および除去のための多くの反応は、例えば、
Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry、Ｐlenu
m Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク、１９７３）；
Ｇreen,Ｔ.Ｗ.、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓy
nthesis、Ｗiley（ニューヨーク、１９８１）；および
Ｔhe Ｐeptides、第１巻、ＳchrooderおよびＬubke、Ａ
cademicＰress（ロンドンおよびニューヨーク、１９６
５）を含め、多くの標準的な著書に記載されている。本
発明にとって好ましいヒドロキシル保護基は、メチルで
ある。
【００１７】「抑制する」という用語には、その一般に
容認される意味が含まれ、進行、重篤度、または結果と
して生ずる症状を妨げること、予防すること、抑えるこ
と、軽減すること、改善すること、および遅延するこ
と、止めること、もしくは反転することが含まれる。こ
のように、本発明の方法には、適当な医学治療的および
／または予防的投与の両方が含まれる。
容認される意味が含まれ、進行、重篤度、または結果と
して生ずる症状を妨げること、予防すること、抑えるこ
と、軽減すること、改善すること、および遅延するこ
と、止めること、もしくは反転することが含まれる。こ
のように、本発明の方法には、適当な医学治療的および
／または予防的投与の両方が含まれる。
【００１８】本発明の化合物は、中央に位置する炭素、
すなわち、式Ｉにおける「−ＣＯ−」または「−ＣＨ2
−」部分の誘導体として名付けられており、従って、誘
導体はメタノン類またはメタン類であり、例えば、Ａ−
ＣＯ−Ｂの化合物は、[Ａ][Ｂ]メタノンと名付けられる
であろう。さらに、式Ｉの化合物は、米国化学会(Ｔhe
Ａmerican Ｃhemical Ｓociety)のリング・インデック
ス(Ｒing Ｉndex)に従って、次のように名付けられて番
号付けされているベンゾ[ｂ]チオフェンの誘導体であ
る。
すなわち、式Ｉにおける「−ＣＯ−」または「−ＣＨ2
−」部分の誘導体として名付けられており、従って、誘
導体はメタノン類またはメタン類であり、例えば、Ａ−
ＣＯ−Ｂの化合物は、[Ａ][Ｂ]メタノンと名付けられる
であろう。さらに、式Ｉの化合物は、米国化学会(Ｔhe
Ａmerican Ｃhemical Ｓociety)のリング・インデック
ス(Ｒing Ｉndex)に従って、次のように名付けられて番
号付けされているベンゾ[ｂ]チオフェンの誘導体であ
る。
【化６】
【００１９】本発明の化合物の化学合成は、式IIの化合
物の合成で始まる。これらの化合物は、米国特許番号第
４,１３３,８１４号および同第４,４１８,０６８号（こ
れらは各々、本明細書の一部を構成する）に説明されて
いる方法と類似の方法によって製造する：Ｊonesら、
Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、２７、１０５７−１０６６（１９８
４）もまた参照。これらの化合物に関する合成経路を以
下のスキームＩに示す。
物の合成で始まる。これらの化合物は、米国特許番号第
４,１３３,８１４号および同第４,４１８,０６８号（こ
れらは各々、本明細書の一部を構成する）に説明されて
いる方法と類似の方法によって製造する：Ｊonesら、
Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、２７、１０５７−１０６６（１９８
４）もまた参照。これらの化合物に関する合成経路を以
下のスキームＩに示す。
【００２０】スキーム Ｉ
【化７】
【００２１】その合成シークエンスは、式Ｖの臭化フェ
ナシルでのm−チオクレゾールのアルキル化で始まる。
そのアルキル化は、通常、強塩基、例えば、アルカリ金
属の水酸化物、カーボネート、有機塩基等の存在下に行
う。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムである。この反応は、ＴＨＦ、エーテル、エステ
ル類、アルコール類、その水性混合物等といったよう
な、様々な溶媒中で行うことができる。本発明にとって
好ましい溶媒は、エタノール、ＥtＯＡc、および水の混
合物である。その反応は、２０−１００℃の温度で行う
のがよく、本出願では、室温が十分かつ簡便である。そ
の反応は、通常、１２〜１８時間以内に完了する；しか
し、ＴＬＣのような従来の方法により反応の進行をモニ
ターして、反応が完了した時に終えることができる。式
Ｖの化合物は、当業界で知られている方法により製造す
ることができる。式Ｖの化合物には、限定されるもので
はないが、以下のものが含まれる：α−ブロモ−４−メ
トキシアセトフェノン、α−ブロモ−３−メトキシアセ
トフェノン、α−ブロモ−２−メトキシアセトフェノ
ン、α−ブロモ−３,４−ジ−メトキシアセトフェノ
ン、α−ブロモ−４−フルオロアセトフェノン、α−ブ
ロモ−３−クロロアセトフェノン、α−ブロモ−２−ク
ロロアセトフェノン、α−ブロモアセトフェノン、α−
ブロモ−３−クロロ−４−メトキシアセトフェノン、α
−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシアセトフェノ
ン、α−ブロモ−２,４−ジ−メトキシアセトフェノ
ン、α−ブロモ−２−フルオロ−３,４−ジ−メトキシ
アセトフェノン、α−ブロモ−２,３−ジ−メトキシア
セトフェノン等。
ナシルでのm−チオクレゾールのアルキル化で始まる。
そのアルキル化は、通常、強塩基、例えば、アルカリ金
属の水酸化物、カーボネート、有機塩基等の存在下に行
う。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムである。この反応は、ＴＨＦ、エーテル、エステ
ル類、アルコール類、その水性混合物等といったよう
な、様々な溶媒中で行うことができる。本発明にとって
好ましい溶媒は、エタノール、ＥtＯＡc、および水の混
合物である。その反応は、２０−１００℃の温度で行う
のがよく、本出願では、室温が十分かつ簡便である。そ
の反応は、通常、１２〜１８時間以内に完了する；しか
し、ＴＬＣのような従来の方法により反応の進行をモニ
ターして、反応が完了した時に終えることができる。式
Ｖの化合物は、当業界で知られている方法により製造す
ることができる。式Ｖの化合物には、限定されるもので
はないが、以下のものが含まれる：α−ブロモ−４−メ
トキシアセトフェノン、α−ブロモ−３−メトキシアセ
トフェノン、α−ブロモ−２−メトキシアセトフェノ
ン、α−ブロモ−３,４−ジ−メトキシアセトフェノ
ン、α−ブロモ−４−フルオロアセトフェノン、α−ブ
ロモ−３−クロロアセトフェノン、α−ブロモ−２−ク
ロロアセトフェノン、α−ブロモアセトフェノン、α−
ブロモ−３−クロロ−４−メトキシアセトフェノン、α
−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシアセトフェノ
ン、α−ブロモ−２,４−ジ−メトキシアセトフェノ
ン、α−ブロモ−２−フルオロ−３,４−ジ−メトキシ
アセトフェノン、α−ブロモ−２,３−ジ−メトキシア
セトフェノン等。
【００２２】式IIの化合物は、本発明の新規かつ有用な
合成中間体である。式IIの化合物には、限定されるもの
ではないが、以下のものが含まれる：２−(４−メトキ
シフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン、２−
(３−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チオフ
ェン、２−(２−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ
[ｂ]チオフェン、２−(２,４−ジ−メトキシフェニル)
−６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(３,４−ジ−
メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェ
ン、２−(２,３−ジ−メトキシフェニル)−６−メチル
ベンゾ[ｂ]チオフェン、２−フェニル−６−メチルベン
ゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−クロロフェニル)−６−メ
チルベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−フルオロフェニ
ル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(３−クロ
ロフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン、２−
(２−クロロフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェ
ン、２−(３−フルオロフェニル)−６−メチルベンゾ
[ｂ]チオフェン、２−(２−フルオロフェニル)−６−メ
チルベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(３−フルオロ−４−
メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェ
ン、２−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−６−メ
チルベンゾ[ｂ]チオフェン等。
合成中間体である。式IIの化合物には、限定されるもの
ではないが、以下のものが含まれる：２−(４−メトキ
シフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン、２−
(３−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チオフ
ェン、２−(２−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ
[ｂ]チオフェン、２−(２,４−ジ−メトキシフェニル)
−６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(３,４−ジ−
メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェ
ン、２−(２,３−ジ−メトキシフェニル)−６−メチル
ベンゾ[ｂ]チオフェン、２−フェニル−６−メチルベン
ゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−クロロフェニル)−６−メ
チルベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(４−フルオロフェニ
ル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(３−クロ
ロフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン、２−
(２−クロロフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェ
ン、２−(３−フルオロフェニル)−６−メチルベンゾ
[ｂ]チオフェン、２−(２−フルオロフェニル)−６−メ
チルベンゾ[ｂ]チオフェン、２−(３−フルオロ−４−
メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チオフェ
ン、２−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−６−メ
チルベンゾ[ｂ]チオフェン等。
【００２３】以下のスキームIIに説明する幾つかの合成
経路により、式IIの化合物を式Ｉの化合物に転換するこ
とができる。
経路により、式IIの化合物を式Ｉの化合物に転換するこ
とができる。
【００２４】スキーム ＩＩ
【化８】
【００２５】第一の最も直接的な合成経路は、ベンゾ
［ｂ]チオフェンの３位でのフリーデル−クラフツのア
シル化における、式IIの化合物の、式VIIの酸クロリド
との反応を含む。式VII：
［ｂ]チオフェンの３位でのフリーデル−クラフツのア
シル化における、式IIの化合物の、式VIIの酸クロリド
との反応を含む。式VII：
【化９】 ［式中、Ｒ4およびｎは先の意味を有する］の化合物ま
たはその塩は、当業界で知られており(Ｊonesら、上記
を参照)、または式VIII(以下)の化合物での４−ヒドロ
キシ安息香酸のＯ−アルキル化、およびその後の酸クロ
リドへの転換から製造することができる。
たはその塩は、当業界で知られており(Ｊonesら、上記
を参照)、または式VIII(以下)の化合物での４−ヒドロ
キシ安息香酸のＯ−アルキル化、およびその後の酸クロ
リドへの転換から製造することができる。
【００２６】式VIIの化合物には、限定されるものでは
ないが、以下のものが含まれる：４−[２−(１−ピペリ
ジニル)エトキシ]ベンゾイルクロリド、４−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]ベンゾイルクロリド 塩酸塩、
４−[３−(１−ピペリジニル)プロピルオキシ]ベンゾイ
ルクロリド、４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ベ
ンゾイルクロリド、４−[２−(１−ヘキサメチレンイミ
ノ)エトキシ]ベンゾイルクロリド、４−[２−(Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾイルクロリド、４−
[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]ベンゾイルク
ロリド、４−[３−(１−ピロリジニル)プロピルオキシ]
ベンゾイルクロリド、４−[３−(１−ヘキサメチレンイ
ミノ)プロピルオキシ]ベンゾイルクロリド、４−[３−
(１−ピペリジニル)プロピルオキシ]ベンゾイルクロリ
ド 塩酸塩等。
ないが、以下のものが含まれる：４−[２−(１−ピペリ
ジニル)エトキシ]ベンゾイルクロリド、４−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]ベンゾイルクロリド 塩酸塩、
４−[３−(１−ピペリジニル)プロピルオキシ]ベンゾイ
ルクロリド、４−[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]ベ
ンゾイルクロリド、４−[２−(１−ヘキサメチレンイミ
ノ)エトキシ]ベンゾイルクロリド、４−[２−(Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾイルクロリド、４−
[２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エトキシ]ベンゾイルク
ロリド、４−[３−(１−ピロリジニル)プロピルオキシ]
ベンゾイルクロリド、４−[３−(１−ヘキサメチレンイ
ミノ)プロピルオキシ]ベンゾイルクロリド、４−[３−
(１−ピペリジニル)プロピルオキシ]ベンゾイルクロリ
ド 塩酸塩等。
【００２７】フリーデル−クラフツのアシル化は、通
常、ＢＣl3、ＡlＣl3、ＢＦ3等といったようなルイス酸
の存在下に行う。好ましい酸はＡlＣl3である。これら
の反応は、様々な不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ、エーテ
ル、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類等の中で行うこ
とができる。本発明にとって好ましい溶媒はジクロロエ
タンである。０℃〜１００℃の様々な反応温度が可能で
あり、またその反応は、通常、先の反応条件によって６
〜８０時間で完了する。８０−８５℃の反応温度が本発
明にとって好ましく、また完了までの反応時間は約７２
時間である。この化学反応の例を以下に記す。
常、ＢＣl3、ＡlＣl3、ＢＦ3等といったようなルイス酸
の存在下に行う。好ましい酸はＡlＣl3である。これら
の反応は、様々な不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ、エーテ
ル、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類等の中で行うこ
とができる。本発明にとって好ましい溶媒はジクロロエ
タンである。０℃〜１００℃の様々な反応温度が可能で
あり、またその反応は、通常、先の反応条件によって６
〜８０時間で完了する。８０−８５℃の反応温度が本発
明にとって好ましく、また完了までの反応時間は約７２
時間である。この化学反応の例を以下に記す。
【００２８】先の化学反応の適用は、式Ｉaの化合物の
製造を可能にし、この式Ｉaの化合物には、限定される
ものではないが、以下のものが含まれる：[２−(４−メ
トキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−
イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン、[２−(４−メトキシフェニル)−６−メチ
ルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリ
ジニル)エトキシ]フェニル]メタノン 塩酸塩、[２−(３
−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−
３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェ
ニル]メタノン、[２−(２−メトキシフェニル)−６−メ
チルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペ
リジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−メ
トキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−
イル][４−[３−(１−ピペリジニル)プロピルオキシ]フ
ェニル]メタノン、[２−(３−フルオロ−４−メトキシ
フェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル]
[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタ
ノン、[２−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−６
−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−フェ
ニル−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−(３,４−ジ−メトキシフェニル)−６−メチル
ベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジ
ニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(２−クロロ
フェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル]
[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタ
ノン、[２−(４−メトキシフェニル)−６−メチルベン
ゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピロリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−メトキシ
フェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル]
[４−[２−(１−ヘキサメチレンイミノ)エトキシ]フェ
ニル]メタノン、[２−(４−メトキシフェニル)−６−メ
チルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]メタノン等。
製造を可能にし、この式Ｉaの化合物には、限定される
ものではないが、以下のものが含まれる：[２−(４−メ
トキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−
イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン、[２−(４−メトキシフェニル)−６−メチ
ルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリ
ジニル)エトキシ]フェニル]メタノン 塩酸塩、[２−(３
−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−
３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェ
ニル]メタノン、[２−(２−メトキシフェニル)−６−メ
チルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペ
リジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−メ
トキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−
イル][４−[３−(１−ピペリジニル)プロピルオキシ]フ
ェニル]メタノン、[２−(３−フルオロ−４−メトキシ
フェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル]
[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタ
ノン、[２−(２−クロロ−４−メトキシフェニル)−６
−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−フェ
ニル−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−(３,４−ジ−メトキシフェニル)−６−メチル
ベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジ
ニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(２−クロロ
フェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル]
[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタ
ノン、[２−(４−メトキシフェニル)−６−メチルベン
ゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピロリジニ
ル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−メトキシ
フェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル]
[４−[２−(１−ヘキサメチレンイミノ)エトキシ]フェ
ニル]メタノン、[２−(４−メトキシフェニル)−６−メ
チルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]メタノン等。
【００２９】式Ｉaの化合物に関する別の合成は、中間
体III'およびIII''を介して進行する。この合成経路で
は、式IIの化合物の３位を４−メトキシベンゾイルクロ
リドでアシル化する。このアシル化は、上記と同じフリ
ーデル−クラフツ条件下に行う。この反応により、式II
I'の化合物を得、これを脱メチル化によりそれらの対応
するヒドロキシアナログ(III'')に転換する。この脱メ
チル化反応は、分子内における他のメトキシ基、例え
ば、Ｒ1a-3aの存在下でさえも、ベンゾイルフェニルの
４−メトキシに選択的であって、先に挙げた参考文献に
詳しく記載されている。この反応は、実質的には、ビニ
ルアゴウス(vinylagous)エステルの加水分解であって、
ＤＭＦ中、僅かにモル過剰のＮaＳＥtを用いて８０℃で
数時間行う。
体III'およびIII''を介して進行する。この合成経路で
は、式IIの化合物の３位を４−メトキシベンゾイルクロ
リドでアシル化する。このアシル化は、上記と同じフリ
ーデル−クラフツ条件下に行う。この反応により、式II
I'の化合物を得、これを脱メチル化によりそれらの対応
するヒドロキシアナログ(III'')に転換する。この脱メ
チル化反応は、分子内における他のメトキシ基、例え
ば、Ｒ1a-3aの存在下でさえも、ベンゾイルフェニルの
４−メトキシに選択的であって、先に挙げた参考文献に
詳しく記載されている。この反応は、実質的には、ビニ
ルアゴウス(vinylagous)エステルの加水分解であって、
ＤＭＦ中、僅かにモル過剰のＮaＳＥtを用いて８０℃で
数時間行う。
【００３０】この化学反応の適用は、式III、すなわ
ち、III''と結合したIII'の化合物の製造を可能にし、
この式IIIの化合物には、限定されるものではないが、
以下のものが含まれる：[２−(４−メトキシフェニル)
−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−メトキ
シフェニル]メタノン、[２−(４−メトキシフェニル)−
６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−ヒドロキ
シフェニル]メタノン、[２−(３−メトキシフェニル)−
６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−メトキシ
フェニル]メタノン、[２−(２−メトキシフェニル)−６
−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−メトキシフ
ェニル]メタノン、[２−(３−メトキシフェニル)−６−
メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−ヒドロキシフ
ェニル]メタノン、[２−フェニル−６−メチルベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−メトキシフェニル]メタノ
ン、[２−フェニル−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３
−イル][４−ヒドロキシフェニル]メタノン、[２−(３,
４−ジ−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チ
エニ−３−イル][４−メトキシフェニル]メタノン、[２
−(４−クロロフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ
−３−イル][４−メトキシフェニル]メタノン、[２−
(２−メトキシ−３−フルオロフェニル)−６−メチルベ
ンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−メトキシフェニル]メ
タノン、[２−(２−クロロ−３−フルオロフェニル)−
６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−ヒドロキ
シフェニル]メタノン、[２−(２−メトキシ−４−フル
オロフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イ
ル][４−ヒドロキシフェニル]メタノン等。
ち、III''と結合したIII'の化合物の製造を可能にし、
この式IIIの化合物には、限定されるものではないが、
以下のものが含まれる：[２−(４−メトキシフェニル)
−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−メトキ
シフェニル]メタノン、[２−(４−メトキシフェニル)−
６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−ヒドロキ
シフェニル]メタノン、[２−(３−メトキシフェニル)−
６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−メトキシ
フェニル]メタノン、[２−(２−メトキシフェニル)−６
−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−メトキシフ
ェニル]メタノン、[２−(３−メトキシフェニル)−６−
メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−ヒドロキシフ
ェニル]メタノン、[２−フェニル−６−メチルベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−メトキシフェニル]メタノ
ン、[２−フェニル−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３
−イル][４−ヒドロキシフェニル]メタノン、[２−(３,
４−ジ−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チ
エニ−３−イル][４−メトキシフェニル]メタノン、[２
−(４−クロロフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ
−３−イル][４−メトキシフェニル]メタノン、[２−
(２−メトキシ−３−フルオロフェニル)−６−メチルベ
ンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−メトキシフェニル]メ
タノン、[２−(２−クロロ−３−フルオロフェニル)−
６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−ヒドロキ
シフェニル]メタノン、[２−(２−メトキシ−４−フル
オロフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イ
ル][４−ヒドロキシフェニル]メタノン等。
【００３１】２つの異なったＯ−アルキル化ルートによ
って、式III''の化合物を式Ｉaの化合物に転換すること
ができる。第一のルートは、４−ベンゾイルヒドロキシ
ルを式VIII： (Ｂr) Ｃl−(ＣＨ2)n−Ｒ4 VIII ［式中、Ｒ4およびｎは先の意味を有する］の化合物ま
たはその塩でアルキル化することを含む。式VIIIの化合
物には、例えば、２−クロロエチル(１−ピペリジン)
塩酸塩、３−クロロプロピル(１−ピペリジン)、２−ク
ロロエチル(１−ピロリジン)、３−クロロプロピル(Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミン)、２−ブロモエチル(１−ヘキサメ
チレンイミン)、２−ブロモエチル(Ｎ,Ｎ−ジエチルア
ミン)等が含まれる。好ましい化合物は２−クロロエチ
ル(１−ピペリジン) 塩酸塩である。このアルキル化
は、アルカリ金属カーボネート類、ビカーボネート類、
または水酸化物類、強い第三級有機塩基といったような
強塩基の存在下に行う。好ましい塩基はＫ2ＣＯ3であ
る。この反応は、一般に、アルキルケトン類、エステル
類、エーテル類、炭化水素類、またはハロゲン化炭化水
素類といったような不活性溶媒中、２５−１００℃の温
度で行う。これらの条件下、その反応は、一般に、６〜
２４時間以内に完了する。好ましい一組の条件は、１６
時間、８０℃(還流温度)でのメチルエチルケトンの使用
である。この化学反応は、式Ｉaの化合物を与えるであ
ろう。
って、式III''の化合物を式Ｉaの化合物に転換すること
ができる。第一のルートは、４−ベンゾイルヒドロキシ
ルを式VIII： (Ｂr) Ｃl−(ＣＨ2)n−Ｒ4 VIII ［式中、Ｒ4およびｎは先の意味を有する］の化合物ま
たはその塩でアルキル化することを含む。式VIIIの化合
物には、例えば、２−クロロエチル(１−ピペリジン)
塩酸塩、３−クロロプロピル(１−ピペリジン)、２−ク
ロロエチル(１−ピロリジン)、３−クロロプロピル(Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミン)、２−ブロモエチル(１−ヘキサメ
チレンイミン)、２−ブロモエチル(Ｎ,Ｎ−ジエチルア
ミン)等が含まれる。好ましい化合物は２−クロロエチ
ル(１−ピペリジン) 塩酸塩である。このアルキル化
は、アルカリ金属カーボネート類、ビカーボネート類、
または水酸化物類、強い第三級有機塩基といったような
強塩基の存在下に行う。好ましい塩基はＫ2ＣＯ3であ
る。この反応は、一般に、アルキルケトン類、エステル
類、エーテル類、炭化水素類、またはハロゲン化炭化水
素類といったような不活性溶媒中、２５−１００℃の温
度で行う。これらの条件下、その反応は、一般に、６〜
２４時間以内に完了する。好ましい一組の条件は、１６
時間、８０℃(還流温度)でのメチルエチルケトンの使用
である。この化学反応は、式Ｉaの化合物を与えるであ
ろう。
【００３２】III''の化合物から式Ｉaの化合物への第二
のルートは、式IX： Ｑ'−(ＣＨ2)n−Ｑ IX ［式中、ｎは２または３であり；およびＱおよびＱ'は
脱離基であって、同じであっても、異なっていてもよ
い］の化合物での４−ベンゾイルヒドロキシルのＯ−ア
ルキル化により成し遂げられる。
のルートは、式IX： Ｑ'−(ＣＨ2)n−Ｑ IX ［式中、ｎは２または３であり；およびＱおよびＱ'は
脱離基であって、同じであっても、異なっていてもよ
い］の化合物での４−ベンゾイルヒドロキシルのＯ−ア
ルキル化により成し遂げられる。
【００３３】ＱおよびＱ'は、アミン類またはフェノキ
シドイオン類といったような求核試薬で容易に置換され
るという性質を有する様々な化学官能基であり得、その
ような官能基には、例えば、メシラート類、トシラート
類、ハロゲン化物等が含まれるであろう。本発明にとっ
て好ましい化合物は、１,２−ジブロモエタンまたは１,
３−ジブロモプロパンである。これらのアルキル化は、
実質的には、先に記載した方法と同じ方法で行う。等モ
ル量のIXおよびIII''を使用して、IXのような二価性試
薬から予測されるであろう生成物の統計的分布を得る。
所望の生成物の分離は、ＣＨＣl3で始まって、ＣＨＣl3
−ＭeＯＨ(１９：１)(ｖ／ｖ)で終わるリニアグラジエ
ントを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィー、ま
たは同様のシステムにより成し遂げられ得る。
シドイオン類といったような求核試薬で容易に置換され
るという性質を有する様々な化学官能基であり得、その
ような官能基には、例えば、メシラート類、トシラート
類、ハロゲン化物等が含まれるであろう。本発明にとっ
て好ましい化合物は、１,２−ジブロモエタンまたは１,
３−ジブロモプロパンである。これらのアルキル化は、
実質的には、先に記載した方法と同じ方法で行う。等モ
ル量のIXおよびIII''を使用して、IXのような二価性試
薬から予測されるであろう生成物の統計的分布を得る。
所望の生成物の分離は、ＣＨＣl3で始まって、ＣＨＣl3
−ＭeＯＨ(１９：１)(ｖ／ｖ)で終わるリニアグラジエ
ントを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィー、ま
たは同様のシステムにより成し遂げられ得る。
【００３４】この化学反応の適用は、式IVの化合物の製
造を可能にし、この式IVの化合物には、限定されるもの
ではないが、以下のものが含まれる：[２−(４−メトキ
シフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル]
[４−(２−ブロモエトキシ)フェニル]メタノン、[２−
(４−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ
−３−イル][４−(３−ブロモプロピルオキシ)フェニ
ル]メタノン、[２−(３−メトキシフェニル)−６−メチ
ルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブロモエト
キシ)フェニル]メタノン、[２−(２−メトキシフェニ
ル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２
−ブロモエトキシ)フェニル]メタノン、[２−(２−クロ
ロ−４−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チ
エニ−３−イル][４−(２−ブロモエトキシ)フェニル]
メタノン、[２−フェニル−６−メチルベンゾ[ｂ]チエ
ニ−３−イル][４−(２−ブロモエトキシ)フェニル]メ
タノン、[２−フェニル−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ
−３−イル][４−(３−ブロモプロピルオキシ)フェニ
ル]メタノン、[２−(３,４−ジ−メトキシフェニル)−
６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブ
ロモエトキシ)フェニル]メタノン、[２−(３−フルオロ
−４−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエ
ニ−３−イル][４−(２−ブロモエトキシ)フェニル]メ
タノン、[２−(４−クロロフェニル)−６−メチルベン
ゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブロモエトキシ)フ
ェニル]メタノン、[２−(４−フルオロフェニル)−６−
メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブロモ
エトキシ)フェニル]メタノン、
造を可能にし、この式IVの化合物には、限定されるもの
ではないが、以下のものが含まれる：[２−(４−メトキ
シフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル]
[４−(２−ブロモエトキシ)フェニル]メタノン、[２−
(４−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ
−３−イル][４−(３−ブロモプロピルオキシ)フェニ
ル]メタノン、[２−(３−メトキシフェニル)−６−メチ
ルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブロモエト
キシ)フェニル]メタノン、[２−(２−メトキシフェニ
ル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２
−ブロモエトキシ)フェニル]メタノン、[２−(２−クロ
ロ−４−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チ
エニ−３−イル][４−(２−ブロモエトキシ)フェニル]
メタノン、[２−フェニル−６−メチルベンゾ[ｂ]チエ
ニ−３−イル][４−(２−ブロモエトキシ)フェニル]メ
タノン、[２−フェニル−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ
−３−イル][４−(３−ブロモプロピルオキシ)フェニ
ル]メタノン、[２−(３,４−ジ−メトキシフェニル)−
６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブ
ロモエトキシ)フェニル]メタノン、[２−(３−フルオロ
−４−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエ
ニ−３−イル][４−(２−ブロモエトキシ)フェニル]メ
タノン、[２−(４−クロロフェニル)−６−メチルベン
ゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブロモエトキシ)フ
ェニル]メタノン、[２−(４−フルオロフェニル)−６−
メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブロモ
エトキシ)フェニル]メタノン、
【００３５】[２−(４−フルオロフェニル)−６−メチ
ルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(３−ブロモエト
キシ)フェニル]メタノン、[２−(４−メトキシフェニ
ル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２
−ブロモプロピルオキシ)フェニル]メタノン、[２−(２
−フルオロ−４−メトキシフェニル)−６−メチルベン
ゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブロモエトキシ)フ
ェニル]メタノン、[２−(２−フルオロフェニル)−６−
メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブロモ
エトキシ)フェニル]メタノン、[２−(２−クロロフェニ
ル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２
−ブロモエトキシ)フェニル]メタノン、[２−(２,４−
ジ−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ
−３−イル][４−(２−ブロモエトキシ)フェニル]メタ
ノン、[２−(２,３−ジ−メトキシフェニル)−６−メチ
ルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブロモエト
キシ)フェニル]メタノン、[２−(２,３−ジ−フルオロ
フェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル]
[４−(２−ブロモエトキシ)フェニル]メタノン、[２−
(２,３,４−トリ−メトキシフェニル)−６−メチルベン
ゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブロモエトキシ)フ
ェニル]メタノン、[２−(２−フルオロ−３−メトキシ
フェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル]
[４−(２−ブロモエトキシ)フェニル]メタノン、[２−
(２,３,４−トリ−フルオロフェニル)−６−メチルベン
ゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブロモエトキシ)フ
ェニル]メタノン等。
ルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(３−ブロモエト
キシ)フェニル]メタノン、[２−(４−メトキシフェニ
ル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２
−ブロモプロピルオキシ)フェニル]メタノン、[２−(２
−フルオロ−４−メトキシフェニル)−６−メチルベン
ゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブロモエトキシ)フ
ェニル]メタノン、[２−(２−フルオロフェニル)−６−
メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブロモ
エトキシ)フェニル]メタノン、[２−(２−クロロフェニ
ル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２
−ブロモエトキシ)フェニル]メタノン、[２−(２,４−
ジ−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ
−３−イル][４−(２−ブロモエトキシ)フェニル]メタ
ノン、[２−(２,３−ジ−メトキシフェニル)−６−メチ
ルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブロモエト
キシ)フェニル]メタノン、[２−(２,３−ジ−フルオロ
フェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル]
[４−(２−ブロモエトキシ)フェニル]メタノン、[２−
(２,３,４−トリ−メトキシフェニル)−６−メチルベン
ゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブロモエトキシ)フ
ェニル]メタノン、[２−(２−フルオロ−３−メトキシ
フェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル]
[４−(２−ブロモエトキシ)フェニル]メタノン、[２−
(２,３,４−トリ−フルオロフェニル)−６−メチルベン
ゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−ブロモエトキシ)フ
ェニル]メタノン等。
【００３６】アルキルブロモ官能基をアミン、Ｒ4Ｈ、
またはその塩で置換することにより、式IVの化合物をＩ
aの化合物に転換することができる。Ｒ4には、ピペリジ
ン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミン等が含まれる。式Ｉの化合物にとって好まし
いアミンはピペリジン 塩酸塩である。この反応は、通
常、溶媒中、強塩基の存在下、およびＯ−アルキル化に
関して先に記載したような反応条件下に行う。好ましい
一組の反応条件では、メチルエチルケトン中、式IVの化
合物を過剰のＫ2ＣＯ3と共に４倍モル過剰のピペリジン
塩酸塩(または他のＲ4Ｈ)と８０℃で反応させる。これ
らの条件下、その反応は、通常、１６時間で完了する。
またはその塩で置換することにより、式IVの化合物をＩ
aの化合物に転換することができる。Ｒ4には、ピペリジ
ン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミン等が含まれる。式Ｉの化合物にとって好まし
いアミンはピペリジン 塩酸塩である。この反応は、通
常、溶媒中、強塩基の存在下、およびＯ−アルキル化に
関して先に記載したような反応条件下に行う。好ましい
一組の反応条件では、メチルエチルケトン中、式IVの化
合物を過剰のＫ2ＣＯ3と共に４倍モル過剰のピペリジン
塩酸塩(または他のＲ4Ｈ)と８０℃で反応させる。これ
らの条件下、その反応は、通常、１６時間で完了する。
【００３７】式Ｉの他の化合物は、既知の方法よって、
２'、３'および／または４'位のヒドロキシ部分を、存
在する場合、式 −Ｏ−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ
−ＣＯ−Ａr、または−Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ2−Ｃ6アルキル)
の部分で置換することにより製造する。例えば、米国特
許番号第５,３９３,７６３号または同第５,４８２,９４
９号（これらは各々、本明細書の一部を構成する）を参
照。
２'、３'および／または４'位のヒドロキシ部分を、存
在する場合、式 −Ｏ−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ
−ＣＯ−Ａr、または−Ｏ−ＳＯ2−(Ｃ2−Ｃ6アルキル)
の部分で置換することにより製造する。例えば、米国特
許番号第５,３９３,７６３号または同第５,４８２,９４
９号（これらは各々、本明細書の一部を構成する）を参
照。
【００３８】例えば、−Ｏ−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ま
たは−Ｏ−ＣＯ−フェニル基が望まれる場合、式Ｉaの
モノ−、ジ−、トリヒドロキシ化合物を塩化、臭化、シ
アン化、もしくはアジ化アシルといったような物質と、
または適当な無水物もしくは混合無水物と反応させる。
その反応は、ピリジン、ルチジン、キノリンもしくはイ
ソキノリンといったような塩基性溶媒中で、またはトリ
エチルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジン等
といったような第三級アミン溶媒中で簡便に行われる。
その反応はまた、第三級アミンのような、少なくとも１
当量の酸スカベンジャーを添加した、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、アセトン、メ
チルエチルケトン等といったような不活性溶媒中で行っ
てもよい。望まれるならば、４−ジメチルアミノピリジ
ンまたは４−ピロリジノピリジンといったようなアシル
化触媒を使用することができる。例えば、Ｈaslamら、
Ｔetrahedron、３６：２４０９−２４３３（１９８０）
を参照。
たは−Ｏ−ＣＯ−フェニル基が望まれる場合、式Ｉaの
モノ−、ジ−、トリヒドロキシ化合物を塩化、臭化、シ
アン化、もしくはアジ化アシルといったような物質と、
または適当な無水物もしくは混合無水物と反応させる。
その反応は、ピリジン、ルチジン、キノリンもしくはイ
ソキノリンといったような塩基性溶媒中で、またはトリ
エチルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジン等
といったような第三級アミン溶媒中で簡便に行われる。
その反応はまた、第三級アミンのような、少なくとも１
当量の酸スカベンジャーを添加した、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、アセトン、メ
チルエチルケトン等といったような不活性溶媒中で行っ
てもよい。望まれるならば、４−ジメチルアミノピリジ
ンまたは４−ピロリジノピリジンといったようなアシル
化触媒を使用することができる。例えば、Ｈaslamら、
Ｔetrahedron、３６：２４０９−２４３３（１９８０）
を参照。
【００３９】本発明の反応は、多くの場合、窒素ガスの
ような不活性雰囲気下、約−２５℃〜約１００℃の範囲
の適度な温度で行う。しかし、その反応を行うのには、
通常、周囲温度が適している。
ような不活性雰囲気下、約−２５℃〜約１００℃の範囲
の適度な温度で行う。しかし、その反応を行うのには、
通常、周囲温度が適している。
【００４０】２'、３'および／または４'位のヒドロキ
シ基のアシル化はまた、不活性有機溶媒中、適当なカル
ボン酸の酸触媒反応により行うこともできる。硫酸、ポ
リリン酸、メタンスルホン酸等といったような酸触媒を
使用する。
シ基のアシル化はまた、不活性有機溶媒中、適当なカル
ボン酸の酸触媒反応により行うこともできる。硫酸、ポ
リリン酸、メタンスルホン酸等といったような酸触媒を
使用する。
【００４１】式Ｉaの化合物の２'、３'および／または
４'位のヒドロキシ基が、存在する場合、式−Ｏ−ＳＯ2
−(Ｃ2−Ｃ6アルキル)基に転換された式Ｉの化合物が望
まれる場合、ＫingおよびＭonoir、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓo
c.、９７：２５６６−２５６７（１９７５）により教示
されているように、モノ−、ジ−、またはトリヒドロキ
シ化合物を、例えば、無水スルホン酸、または塩化、臭
化スルホニル、またはスルホニルアンモニウム塩といっ
たような適当なスルホン酸の誘導体と反応させる。ヒド
ロキシ化合物はまた、適当な無水スルホン酸または混合
無水スルホン酸と反応させることもできる。そのような
反応は、酸ハロゲン化物等との反応の議論で先に説明し
たような条件下に行われる。
４'位のヒドロキシ基が、存在する場合、式−Ｏ−ＳＯ2
−(Ｃ2−Ｃ6アルキル)基に転換された式Ｉの化合物が望
まれる場合、ＫingおよびＭonoir、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓo
c.、９７：２５６６−２５６７（１９７５）により教示
されているように、モノ−、ジ−、またはトリヒドロキ
シ化合物を、例えば、無水スルホン酸、または塩化、臭
化スルホニル、またはスルホニルアンモニウム塩といっ
たような適当なスルホン酸の誘導体と反応させる。ヒド
ロキシ化合物はまた、適当な無水スルホン酸または混合
無水スルホン酸と反応させることもできる。そのような
反応は、酸ハロゲン化物等との反応の議論で先に説明し
たような条件下に行われる。
【００４２】先の化学合成スキームを適用すると、式Ｉ
の化合物を製造することができ、またそのような化合物
には、限定されるものではないが、以下のものが含まれ
る：[２−(４−アセチルオキシフェニル)−６−メチル
ベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジ
ニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−ベンゾ
イルオキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−
３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェ
ニル]メタノン、[２−(４−n−ブチルスルホノイルオキ
シフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル]
[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタ
ノン、[２−(３−アセチルオキシフェニル)−６−メチ
ルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリ
ジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(２−ベン
ゾイルオキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ
−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フ
ェニル]メタノン、[２−(４−ブタノイルオキシフェニ
ル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[３
−(１−ピペリジニル)プロピルオキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−(３−フルオロ−４−ベンゾイルオキシフェニ
ル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、
[２−(２−クロロ−４−アセチルオキシフェニル)−６
−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４
−アセチルオキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チ
エニ−３−イル][４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ
シ]フェニル]メタノン、[２−(４−アセチルオキシフェ
ニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ヘキサメチレンイミノ)エトキシ]フェニル]
メタノン、[２−(４−ベンゾイルオキシフェニル)−６
−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−
ピロリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(３
−フルオロ−４−アセチルオキシフェニル)−６−メチ
ルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[３−(１−ピロリ
ジニル)プロピルオキシ]フェニル]メタノン等。
の化合物を製造することができ、またそのような化合物
には、限定されるものではないが、以下のものが含まれ
る：[２−(４−アセチルオキシフェニル)−６−メチル
ベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジ
ニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４−ベンゾ
イルオキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−
３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェ
ニル]メタノン、[２−(４−n−ブチルスルホノイルオキ
シフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル]
[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタ
ノン、[２−(３−アセチルオキシフェニル)−６−メチ
ルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリ
ジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(２−ベン
ゾイルオキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ
−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フ
ェニル]メタノン、[２−(４−ブタノイルオキシフェニ
ル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[３
−(１−ピペリジニル)プロピルオキシ]フェニル]メタノ
ン、[２−(３−フルオロ−４−ベンゾイルオキシフェニ
ル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、
[２−(２−クロロ−４−アセチルオキシフェニル)−６
−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(４
−アセチルオキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チ
エニ−３−イル][４−[２−(１−ピロリジニル)エトキ
シ]フェニル]メタノン、[２−(４−アセチルオキシフェ
ニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−
[２−(１−ヘキサメチレンイミノ)エトキシ]フェニル]
メタノン、[２−(４−ベンゾイルオキシフェニル)−６
−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−
ピロリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン、[２−(３
−フルオロ−４−アセチルオキシフェニル)−６−メチ
ルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[３−(１−ピロリ
ジニル)プロピルオキシ]フェニル]メタノン等。
【００４３】本発明の好ましい態様は、[２−(４−ヒド
ロキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−
イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン 塩酸塩、および[２−(４−メトキシフェニ
ル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン 塩
酸塩である。
ロキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−
イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メタノン 塩酸塩、および[２−(４−メトキシフェニ
ル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メタノン 塩
酸塩である。
【００４４】遊離塩基型の式Ｉの化合物を本発明の方法
で使用することができるが、医薬的に許容され得る塩の
形を製造して使用するのが好ましい。従って、本発明の
方法で使用する化合物は、主として、広範囲にわたる様
々な有機および無機酸と共に医薬的に許容され得る酸付
加塩を形成し、また医薬品化学で使用されることの多い
生理学的に許容され得る塩が含まれる。そのような塩も
また、本発明の一部である。そのような塩を形成するの
に使用される典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含ま
れる。脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換ア
ルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアル
カン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸と
いったような有機酸から誘導される塩もまた使用するこ
とができる。従って、そのような医薬的に許容され得る
塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ク
ロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息
香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o−
アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、
臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ
酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二
酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸
塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸
塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マ
レイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マ
ンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン
酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸
塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン
酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシ
ン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−ブロモフェニルスルホ
ン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン
−２−スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、キシ
レンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましい塩
は塩酸塩およびシュウ酸塩である。
で使用することができるが、医薬的に許容され得る塩の
形を製造して使用するのが好ましい。従って、本発明の
方法で使用する化合物は、主として、広範囲にわたる様
々な有機および無機酸と共に医薬的に許容され得る酸付
加塩を形成し、また医薬品化学で使用されることの多い
生理学的に許容され得る塩が含まれる。そのような塩も
また、本発明の一部である。そのような塩を形成するの
に使用される典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含ま
れる。脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換ア
ルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアル
カン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸と
いったような有機酸から誘導される塩もまた使用するこ
とができる。従って、そのような医薬的に許容され得る
塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ク
ロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息
香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o−
アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、
臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ
酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二
酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸
塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸
塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マ
レイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マ
ンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン
酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸
塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン
酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシ
ン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−ブロモフェニルスルホ
ン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン
−２−スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、キシ
レンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましい塩
は塩酸塩およびシュウ酸塩である。
【００４５】医薬的に許容され得る酸付加塩は、一般的
に、式Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応さ
せることにより形成される。その反応物は、一般に、ジ
エチルエーテルまたは酢酸エチルといったような相互溶
媒中で合わせる。塩は、通常、約１時間〜１０日以内に
溶液から沈殿析出するので、濾過により単離するか、ま
たは溶媒を従来の方法によりストリッピング除去(strip
ped off)することができる。
に、式Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応さ
せることにより形成される。その反応物は、一般に、ジ
エチルエーテルまたは酢酸エチルといったような相互溶
媒中で合わせる。塩は、通常、約１時間〜１０日以内に
溶液から沈殿析出するので、濾過により単離するか、ま
たは溶媒を従来の方法によりストリッピング除去(strip
ped off)することができる。
【００４６】医薬的に許容され得る塩は、一般に、それ
らを誘導する化合物に比べて、溶解度特性を高め、また
従って、溶液剤またはエマルション剤として、より製剤
化されやすいことが多い。
らを誘導する化合物に比べて、溶解度特性を高め、また
従って、溶液剤またはエマルション剤として、より製剤
化されやすいことが多い。
【００４７】「溶媒和物」という用語は、溶媒の１つま
たはそれ以上の分子と共に、式Ｉの化合物のような、溶
質の１つまたはそれ以上の分子を含んでなる集合体を表
す。
たはそれ以上の分子と共に、式Ｉの化合物のような、溶
質の１つまたはそれ以上の分子を含んでなる集合体を表
す。
【００４８】次の実施例は、本発明の化合物の製造をさ
らに説明するために示す。次の実施例はいずれも、本発
明の範囲を限定することを意図するものではない。
らに説明するために示す。次の実施例はいずれも、本発
明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００４９】以下の実施例に関するＮＭＲデータは、Ｇ
Ｅ ３００ＭＨz ＮＭＲ測定器を用いて得られた。
Ｅ ３００ＭＨz ＮＭＲ測定器を用いて得られた。
【００５０】製造例 １ ４−メトキシ−α−[(３−メチルフェニル)チオ]アセト
フェノン 新たに調製したＥtＯＨ(１００ml)、Ｈ2Ｏ(５０ml)、お
よびＫＯＨ(１０ｇ、０.１８mmol)の溶液に、m−チオク
レゾール１５ｇ(１３.５ml、０.１２mmol)を徐々に加え
た。その反応物を窒素雰囲気下に周囲温度で撹拌した。
その反応混合物に、ＥtＯＡc １００ml中のα−ブロモ
−４−メトキシアセトフェノン２７ｇ(０.１２mmol)の
溶液を徐々に加えて、反応を１６時間続けさせた。溶媒
を減圧下に蒸発させることにより、その反応をクエンチ
した。残留物をＥtＯＡc ３００mlに溶解して、水３０
０mlで洗浄した。水層をＥtＯＡc ３００mlで３回抽出
した。合わせたＥtＯＡc抽出物をブラインで洗浄し、無
水Ｎa2ＳＯ4を通して濾過することにより乾燥させて、
蒸発させると、黄色の油状物質となった。その油状物質
を熱時ＭeＯＨ ３００mlに溶解して、−１０℃まで１６
時間冷却した。黄褐色の沈澱物が形成し、これをヘキサ
ンでトリチュレートして、乾燥させた。これにより、標
記化合物２８ｇを黄褐色の固形物質として得た。 融点：４１−４３℃。 ＰＭＲ：（ＣＤＣl3）δ２.４０(ｓ,３Ｈ)；４.００
(ｓ,３Ｈ)；４.３５(ｓ,２Ｈ)；７.０５−７.３５(ｍ,
４Ｈ)；８.０５(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２ ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ16Ｈ16Ｏ2Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ７０.５６；Ｈ ５.９２；Ｓ １１.７７。 実測値 ： Ｃ ７０.６３；Ｈ ５.９３；Ｓ １２.０４。
フェノン 新たに調製したＥtＯＨ(１００ml)、Ｈ2Ｏ(５０ml)、お
よびＫＯＨ(１０ｇ、０.１８mmol)の溶液に、m−チオク
レゾール１５ｇ(１３.５ml、０.１２mmol)を徐々に加え
た。その反応物を窒素雰囲気下に周囲温度で撹拌した。
その反応混合物に、ＥtＯＡc １００ml中のα−ブロモ
−４−メトキシアセトフェノン２７ｇ(０.１２mmol)の
溶液を徐々に加えて、反応を１６時間続けさせた。溶媒
を減圧下に蒸発させることにより、その反応をクエンチ
した。残留物をＥtＯＡc ３００mlに溶解して、水３０
０mlで洗浄した。水層をＥtＯＡc ３００mlで３回抽出
した。合わせたＥtＯＡc抽出物をブラインで洗浄し、無
水Ｎa2ＳＯ4を通して濾過することにより乾燥させて、
蒸発させると、黄色の油状物質となった。その油状物質
を熱時ＭeＯＨ ３００mlに溶解して、−１０℃まで１６
時間冷却した。黄褐色の沈澱物が形成し、これをヘキサ
ンでトリチュレートして、乾燥させた。これにより、標
記化合物２８ｇを黄褐色の固形物質として得た。 融点：４１−４３℃。 ＰＭＲ：（ＣＤＣl3）δ２.４０(ｓ,３Ｈ)；４.００
(ｓ,３Ｈ)；４.３５(ｓ,２Ｈ)；７.０５−７.３５(ｍ,
４Ｈ)；８.０５(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２ ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ16Ｈ16Ｏ2Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ７０.５６；Ｈ ５.９２；Ｓ １１.７７。 実測値 ： Ｃ ７０.６３；Ｈ ５.９３；Ｓ １２.０４。
【００５１】製造例 ２ ２−(４−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チ
オフェン ４−メトキシ−α−[(３−メチルフェニル)チオ]アセト
フェノン５ｇ(０.０１８mmol)およびポリリン酸５０ｇ
を、２５０mlの丸底フラスコ中、撹拌機で撹拌しなが
ら、１２０℃まで５時間加熱した。その反応混合物を周
囲温度まで冷却して、水１００mlを加えた。その溶液の
pＨを２０％ ＫＯＨ(約１００ml)で１０−１２に調節し
て、暗赤色の溶液を得た。この溶液をＥtＯＡc ２００m
lで３回抽出して、ＣＨＣl3 １００mlで２回抽出した。
有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で
乾燥させ、蒸発させると、橙色の固形物質となった。そ
の固形物質を熱時ＭeＯＨでトリチュレートして、濾過
した。これにより、標記化合物３.５ｇを黄褐色の固形
物質として得た。 融点：１９８−２００℃。 ＰＭＲ：（ＣＤＣl3）δ２.６０(ｓ,３Ｈ)；４.００
(ｓ,３Ｈ)；７.０５(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)；７.２５
(ｄ,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ)；７.５０(ｓ,１Ｈ)；７.７０−
７.８０(ｍ,４Ｈ)。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４ ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ16Ｈ14ＯＳ−１／４Ｈ2Ｏとして）： 計算値 ： Ｃ ７４.３１；Ｈ ５.６４；Ｓ １２.３９。 実測値 ： Ｃ ７４.５５；Ｈ ５.５８；Ｓ １１.９５。
オフェン ４−メトキシ−α−[(３−メチルフェニル)チオ]アセト
フェノン５ｇ(０.０１８mmol)およびポリリン酸５０ｇ
を、２５０mlの丸底フラスコ中、撹拌機で撹拌しなが
ら、１２０℃まで５時間加熱した。その反応混合物を周
囲温度まで冷却して、水１００mlを加えた。その溶液の
pＨを２０％ ＫＯＨ(約１００ml)で１０−１２に調節し
て、暗赤色の溶液を得た。この溶液をＥtＯＡc ２００m
lで３回抽出して、ＣＨＣl3 １００mlで２回抽出した。
有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で
乾燥させ、蒸発させると、橙色の固形物質となった。そ
の固形物質を熱時ＭeＯＨでトリチュレートして、濾過
した。これにより、標記化合物３.５ｇを黄褐色の固形
物質として得た。 融点：１９８−２００℃。 ＰＭＲ：（ＣＤＣl3）δ２.６０(ｓ,３Ｈ)；４.００
(ｓ,３Ｈ)；７.０５(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)；７.２５
(ｄ,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ)；７.５０(ｓ,１Ｈ)；７.７０−
７.８０(ｍ,４Ｈ)。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４ ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ16Ｈ14ＯＳ−１／４Ｈ2Ｏとして）： 計算値 ： Ｃ ７４.３１；Ｈ ５.６４；Ｓ １２.３９。 実測値 ： Ｃ ７４.５５；Ｈ ５.５８；Ｓ １１.９５。
【００５２】実施例 １ [２−(４−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]
チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エト
キシ]フェニル]メタノン 塩酸塩 窒素雰囲気下、２−(４−メトキシフェニル)−６−メチ
ルベンゾ[ｂ]チオフェン１ｇ(３.９mmol)および４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]ベンゾイルクロリド 塩
酸塩３ｇ(９.９mmol)を１,２−ジクロロエタン２５０ml
に懸濁させた。その反応物を還流温度(８３℃)まで７２
時間加熱した。その反応物を冷却し、ＴＨＦ ５０mlを
加えてクエンチした。溶媒を蒸発させることにより除去
して、残留物を１０％(ｗ) ＫＯＨ ５０ml中で加熱し
て、未反応の酸クロリドを全て加水分解した。その混合
物をpＨ １０−１２のＣＨＣl3 ２００mlで５回抽出し
た。合わせたＣＨＣl3抽出物をＮa2ＳＯ4で乾燥させ
て、蒸発乾固した。残留物を、アセトンで溶出するシリ
カゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。アセト
ン／濃ＨＣlを使用して、その結果得られた遊離塩基を
その塩酸塩に転換した。これにより、標記化合物１.７
ｇを黄褐色の固形物質として得た。 融点：２２５−２２８℃。 ＰＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.３５−１.５０(ｍ,１
Ｈ)；１.７０−１.９５(ｍ,５Ｈ)；２.５５(ｓ,３Ｈ)；
２.９５−３.１５(ｍ,２Ｈ)；３.４０−３.６０(ｍ,４
Ｈ)；３.８０(ｓ,３Ｈ)；４.５０−４.６０(ｍ,２Ｈ)；
７.００(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)；７.１０(ｄ,Ｊ＝１０
Ｈz,２Ｈ)；７.３０(ｄ,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ)；７.３５−
７.４５(ｍ,３Ｈ)；７.８０(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)；
７.９５(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８５ ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ30Ｈ31ＮＯ3Ｓ−ＨＣlとして）： 計算値 ： Ｃ ６９.０２；Ｈ ６.１８；Ｎ ２.６８；Ｓ ６.１４。 実測値 ： Ｃ ６８.８９；Ｈ ６.１６；Ｎ ２.６１；Ｓ ５.８６。
チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エト
キシ]フェニル]メタノン 塩酸塩 窒素雰囲気下、２−(４−メトキシフェニル)−６−メチ
ルベンゾ[ｂ]チオフェン１ｇ(３.９mmol)および４−[２
−(１−ピペリジニル)エトキシ]ベンゾイルクロリド 塩
酸塩３ｇ(９.９mmol)を１,２−ジクロロエタン２５０ml
に懸濁させた。その反応物を還流温度(８３℃)まで７２
時間加熱した。その反応物を冷却し、ＴＨＦ ５０mlを
加えてクエンチした。溶媒を蒸発させることにより除去
して、残留物を１０％(ｗ) ＫＯＨ ５０ml中で加熱し
て、未反応の酸クロリドを全て加水分解した。その混合
物をpＨ １０−１２のＣＨＣl3 ２００mlで５回抽出し
た。合わせたＣＨＣl3抽出物をＮa2ＳＯ4で乾燥させ
て、蒸発乾固した。残留物を、アセトンで溶出するシリ
カゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。アセト
ン／濃ＨＣlを使用して、その結果得られた遊離塩基を
その塩酸塩に転換した。これにより、標記化合物１.７
ｇを黄褐色の固形物質として得た。 融点：２２５−２２８℃。 ＰＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.３５−１.５０(ｍ,１
Ｈ)；１.７０−１.９５(ｍ,５Ｈ)；２.５５(ｓ,３Ｈ)；
２.９５−３.１５(ｍ,２Ｈ)；３.４０−３.６０(ｍ,４
Ｈ)；３.８０(ｓ,３Ｈ)；４.５０−４.６０(ｍ,２Ｈ)；
７.００(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)；７.１０(ｄ,Ｊ＝１０
Ｈz,２Ｈ)；７.３０(ｄ,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ)；７.３５−
７.４５(ｍ,３Ｈ)；７.８０(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)；
７.９５(ｓ,１Ｈ)。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８５ ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ30Ｈ31ＮＯ3Ｓ−ＨＣlとして）： 計算値 ： Ｃ ６９.０２；Ｈ ６.１８；Ｎ ２.６８；Ｓ ６.１４。 実測値 ： Ｃ ６８.８９；Ｈ ６.１６；Ｎ ２.６１；Ｓ ５.８６。
【００５３】実施例 ２ [２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−メチルベンゾ
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノン 塩酸塩 [２−(４−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]
チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エト
キシ]フェニル]メタノン 塩酸塩(１ｇ、１.９mmol)をジ
クロロエタン１００mlに懸濁させて、ＥtＳＨ １ml(１.
３５ｇ、２１.８mmol)を加えた。その懸濁液を５℃まで
冷却して、ＡlＣl3 １.５ｇ(１１.３mmol)を加えた。そ
の反応物は、暗赤色に変わった。その反応混合物を５℃
で３時間撹拌した後、周囲温度でさらに２時間撹拌し
た。アセトン：ＴＨＦ(１：１、ｖ／ｖ、５０ml)を加え
て、反応をクエンチした。溶媒を蒸発させることにより
除去して、残留物をＥtＯＡc ２００mlと１０％ 水性Ｎ
aＨＣＯ3 ２００mlとの間で分配した。水層をＥtＯＡc
３００mlで２回抽出して、ＣＨ2Ｃl2 ３００mlで２回抽
出した。有機層を全て合わせ、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ
て、蒸発させると、暗色の油状物質となった。その生成
物をさらに、アセトンで始まって、アセトン−ＭeＯＨ
(９：１)(ｖ／ｖ)で終わるリニアグラジエントで溶出す
る、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精
製した。そのカラム生成物をアセトンに溶解して、濃Ｈ
Ｃlを加えることにより、遊離塩基をその塩酸塩に転換
した。これにより、標記化合物６２０mgを黄褐色の固形
物質として得た。 融点：２２０−２２３℃。 ＰＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.３５−１.５０(ｍ,１
Ｈ)；１.７０−１.９５(ｍ,５Ｈ)；２.９５−３.１０
(ｍ,２Ｈ)；３.４０−３.５５(ｍ,４Ｈ)；４.４５−４.
５５(ｍ,２Ｈ)；６.８０(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)；７.０
５(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)；７.２５−７.３５(ｍ,３
Ｈ)；７.４０(ｄ,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ)；７.７５(ｄ,Ｊ＝１
０Ｈz,２Ｈ)；７.９０(ｓ,１Ｈ)；１０.００(ｓ,１
Ｈ)。 ＥＡ（Ｃ29Ｈ29ＮＯ3Ｓ−ＨＣlとして）： 計算値 ： Ｃ ６６.２１；Ｈ ６.１３；Ｎ ２.６６；Ｓ ６.０９。 実測値 ： Ｃ ６５.９６；Ｈ ５.８８；Ｎ ２.４３；Ｓ ６.１６。
[ｂ]チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)
エトキシ]フェニル]メタノン 塩酸塩 [２−(４−メトキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]
チエニ−３−イル][４−[２−(１−ピペリジニル)エト
キシ]フェニル]メタノン 塩酸塩(１ｇ、１.９mmol)をジ
クロロエタン１００mlに懸濁させて、ＥtＳＨ １ml(１.
３５ｇ、２１.８mmol)を加えた。その懸濁液を５℃まで
冷却して、ＡlＣl3 １.５ｇ(１１.３mmol)を加えた。そ
の反応物は、暗赤色に変わった。その反応混合物を５℃
で３時間撹拌した後、周囲温度でさらに２時間撹拌し
た。アセトン：ＴＨＦ(１：１、ｖ／ｖ、５０ml)を加え
て、反応をクエンチした。溶媒を蒸発させることにより
除去して、残留物をＥtＯＡc ２００mlと１０％ 水性Ｎ
aＨＣＯ3 ２００mlとの間で分配した。水層をＥtＯＡc
３００mlで２回抽出して、ＣＨ2Ｃl2 ３００mlで２回抽
出した。有機層を全て合わせ、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させ
て、蒸発させると、暗色の油状物質となった。その生成
物をさらに、アセトンで始まって、アセトン−ＭeＯＨ
(９：１)(ｖ／ｖ)で終わるリニアグラジエントで溶出す
る、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精
製した。そのカラム生成物をアセトンに溶解して、濃Ｈ
Ｃlを加えることにより、遊離塩基をその塩酸塩に転換
した。これにより、標記化合物６２０mgを黄褐色の固形
物質として得た。 融点：２２０−２２３℃。 ＰＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.３５−１.５０(ｍ,１
Ｈ)；１.７０−１.９５(ｍ,５Ｈ)；２.９５−３.１０
(ｍ,２Ｈ)；３.４０−３.５５(ｍ,４Ｈ)；４.４５−４.
５５(ｍ,２Ｈ)；６.８０(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)；７.０
５(ｄ,Ｊ＝１０Ｈz,２Ｈ)；７.２５−７.３５(ｍ,３
Ｈ)；７.４０(ｄ,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ)；７.７５(ｄ,Ｊ＝１
０Ｈz,２Ｈ)；７.９０(ｓ,１Ｈ)；１０.００(ｓ,１
Ｈ)。 ＥＡ（Ｃ29Ｈ29ＮＯ3Ｓ−ＨＣlとして）： 計算値 ： Ｃ ６６.２１；Ｈ ６.１３；Ｎ ２.６６；Ｓ ６.０９。 実測値 ： Ｃ ６５.９６；Ｈ ５.８８；Ｎ ２.４３；Ｓ ６.１６。
【００５４】該方法を説明する例では、閉経後モデルを
使用して、循環脂質に及ぼす様々な処置の効果を測定し
た。
使用して、循環脂質に及ぼす様々な処置の効果を測定し
た。
【００５５】７５日齢の雌のＳprague Ｄawleyのラット
(体重 ２００〜２２５ｇ)をＣharles Ｒiver Ｌaborato
ries(Ｐortage、ミシガン)から入手する。そのラット
は、Ｃharles Ｒiver Ｌaboratoriesで左右の卵巣を摘
出する(ＯＶＸ)か、またはＳhamの外科的処置を受けた
後、１週間後に送られる。到着したら、それらを１ケー
ジにつき３または４匹のグループで金属製の懸垂用ケー
ジに収容し、食物(カルシウム含有量 約０.５％)および
水を無制限に一週間与える。最低相対湿度４０％で、室
温を２２.２±１.７℃に維持する。室内の光周期は、１
２時間明転し、また１２時間暗転する。
(体重 ２００〜２２５ｇ)をＣharles Ｒiver Ｌaborato
ries(Ｐortage、ミシガン)から入手する。そのラット
は、Ｃharles Ｒiver Ｌaboratoriesで左右の卵巣を摘
出する(ＯＶＸ)か、またはＳhamの外科的処置を受けた
後、１週間後に送られる。到着したら、それらを１ケー
ジにつき３または４匹のグループで金属製の懸垂用ケー
ジに収容し、食物(カルシウム含有量 約０.５％)および
水を無制限に一週間与える。最低相対湿度４０％で、室
温を２２.２±１.７℃に維持する。室内の光周期は、１
２時間明転し、また１２時間暗転する。
【００５６】投与レジメ組織収集 一週間の新環境順応期間後(従って、二週間後−ＯＶ
Ｘ)、試験化合物を用いての毎日投与を開始する。特に
ことわらない限り、１７α−エチニルエストラジオール
または試験化合物を１％ カルボキシメチルセルロース
中の懸濁液として、または２０％ シクロデキストリン
に溶解して経口により与える。ラットに４日間毎日投与
する。投与レジメの後、ラットの体重を測って、ケタミ
ン：キシラジン(２：１，Ｖ：Ｖ)混合物で麻酔し、血液
試料を心臓穿刺により集める。次いで、ラットをＣＯ2
で窒息させることにより屠殺し、子宮を正中切開により
摘出して、子宮の湿重量を測定する。
Ｘ)、試験化合物を用いての毎日投与を開始する。特に
ことわらない限り、１７α−エチニルエストラジオール
または試験化合物を１％ カルボキシメチルセルロース
中の懸濁液として、または２０％ シクロデキストリン
に溶解して経口により与える。ラットに４日間毎日投与
する。投与レジメの後、ラットの体重を測って、ケタミ
ン：キシラジン(２：１，Ｖ：Ｖ)混合物で麻酔し、血液
試料を心臓穿刺により集める。次いで、ラットをＣＯ2
で窒息させることにより屠殺し、子宮を正中切開により
摘出して、子宮の湿重量を測定する。
【００５７】コレステロール分析 血液試料を周囲温度で２時間凝固させ、３０００rpmで
１０分間遠心分離した後、血清を得る。Ｂoehringer Ｍ
annheim Ｄiagnosticsの高性能コレステロールアッセイ
を利用して、血清コレステロールを測定する。簡単に言
えば、コレステロールを酸化して、コレステ−４−エン
−３−オンおよび過酸化水素とする。次いで、ペルオキ
シダーゼの存在下、その過酸化水素をフェノールおよび
４−アミノフェナゾンと反応させて、p−キノンイミン
色素を生成させ、これを分光光度分析により５００nmで
読み取る。次いで、標準曲線を対照として、コレステロ
ール濃度を計算する。
１０分間遠心分離した後、血清を得る。Ｂoehringer Ｍ
annheim Ｄiagnosticsの高性能コレステロールアッセイ
を利用して、血清コレステロールを測定する。簡単に言
えば、コレステロールを酸化して、コレステ−４−エン
−３−オンおよび過酸化水素とする。次いで、ペルオキ
シダーゼの存在下、その過酸化水素をフェノールおよび
４−アミノフェナゾンと反応させて、p−キノンイミン
色素を生成させ、これを分光光度分析により５００nmで
読み取る。次いで、標準曲線を対照として、コレステロ
ール濃度を計算する。
【００５８】子宮好酸球ペルオキシダーゼ(ＥＰＯ)アッ
セイ 酵素分析の時まで、子宮を４℃で保持する。次いで、そ
の子宮を、０.００５％ Ｔriton Ｘ−１００を含む５０
mＭ トリス緩衝液(pＨ ８.０)５０体積中でホモジナイ
ズする。トリス緩衝液中の０.０１％ 過酸化水素および
１０mＭ Ｏ−フェニレンジアミン(最終濃度)を加えて、
吸光度の増加を４５０nmで１分間モニターする。子宮に
おける好酸球の存在は、化合物のエストロゲン様活性の
指標である。反応曲線の最初の直線部分から、１５秒間
隔の最高速度を測定する。
セイ 酵素分析の時まで、子宮を４℃で保持する。次いで、そ
の子宮を、０.００５％ Ｔriton Ｘ−１００を含む５０
mＭ トリス緩衝液(pＨ ８.０)５０体積中でホモジナイ
ズする。トリス緩衝液中の０.０１％ 過酸化水素および
１０mＭ Ｏ−フェニレンジアミン(最終濃度)を加えて、
吸光度の増加を４５０nmで１分間モニターする。子宮に
おける好酸球の存在は、化合物のエストロゲン様活性の
指標である。反応曲線の最初の直線部分から、１５秒間
隔の最高速度を測定する。
【００５９】化合物源 １７α−エチニルエストラジオールをＳigma Ｃhemical
Ｃo.(セントルイス、ミズーリ)から入手した。
Ｃo.(セントルイス、ミズーリ)から入手した。
【００６０】本発明の方法、すなわち、式Ｉの化合物に
関する薬理学的活性を以下の表１に説明する。
関する薬理学的活性を以下の表１に説明する。
【００６１】骨粗鬆症試験方法 次の一般的準備方法では、ラットを３５日間毎日処置し
て(１処置グループにつき６匹のラット)、３６日目に二
酸化炭素で窒息させることにより屠殺する。３５日とい
う期間は骨密度を最大に減少させるのに十分であり、本
明細書中に記載するように測定する。屠殺した時点で、
子宮を摘出し、付着した組織を切開除去して、完全な卵
巣摘出に伴うエストロゲン欠損を確認するため、湿重量
を測定する前に、液体含有物を排出する。卵巣摘出によ
り、子宮重量は通例どおり約７５％減少する。次いで、
子宮を１０％ 中性緩衝化ホルマリン中に浸漬した後、
組織学的分析を行う。
て(１処置グループにつき６匹のラット)、３６日目に二
酸化炭素で窒息させることにより屠殺する。３５日とい
う期間は骨密度を最大に減少させるのに十分であり、本
明細書中に記載するように測定する。屠殺した時点で、
子宮を摘出し、付着した組織を切開除去して、完全な卵
巣摘出に伴うエストロゲン欠損を確認するため、湿重量
を測定する前に、液体含有物を排出する。卵巣摘出によ
り、子宮重量は通例どおり約７５％減少する。次いで、
子宮を１０％ 中性緩衝化ホルマリン中に浸漬した後、
組織学的分析を行う。
【００６２】右大腿を切除し、デジタル化したＸ線を発
生させて、遠位の骨幹端でのイメージ分析プログラム
(ＮＩＨイメージ)により分析する。これらのラットに由
来する脛骨の近位の態様もまた、定量的なコンピュータ
ー連動断層撮影により走査する。
生させて、遠位の骨幹端でのイメージ分析プログラム
(ＮＩＨイメージ)により分析する。これらのラットに由
来する脛骨の近位の態様もまた、定量的なコンピュータ
ー連動断層撮影により走査する。
【００６３】先の方法により、２０％ ヒドロキシプロ
ピル β−シクロデキストリン中の本発明の化合物およ
びエチニルエストラジオール(ＥＥ2)を試験動物へ経口
により投与する。
ピル β−シクロデキストリン中の本発明の化合物およ
びエチニルエストラジオール(ＥＥ2)を試験動物へ経口
により投与する。
【００６４】表 １
【表１】 ＊ ｐ＜０.０５。 ａ mg／kg ＰＯ。 ｂ 卵巣を摘出した対照に対する子宮重量増加％。 ｃ 好酸球ペルオキシダーゼ、最高速度。 ｄ 卵巣を摘出した対照に対する血清コレステロール減
少。 ｅ １７α−エチニルエストラジオール。
少。 ｅ １７α−エチニルエストラジオール。
【００６５】本発明がエストロゲン依存性癌を処置する
証拠として、次のアッセイを行った。
証拠として、次のアッセイを行った。
【００６６】ＭＣＦ−７ 増殖アッセイ ＭＣＦ−７ 胸部腺癌細胞(ＡＴＣＣ ＨＴＢ ２２)を１
０％ ウシ胎児血清(ＦＢＳ)(Ｖ／Ｖ)、Ｌ−グルタミン
(２mＭ)、ピルビン酸ナトリウム(１mＭ)、ＨＥＰＥＳ
{(Ｎ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ'−[２−
エタンスルホン酸])１０mＭ}、非必須アミノ酸およびウ
シインスリン(１ug／ml)(維持培地)を添加したＭＥＭ
(最少必須培地、フェノールレッド不含有、Ｓigma、セ
ントルイス、ミズーリ)中で維持した。アッセイの１０
日前に、ＭＣＦ−７細胞を、１０％ ＦＢＳの代わり
に、１０％ デキストランで被覆した木炭でストリップ
したウシ胎児血清(ＤＣＣ−ＦＢＳ)アッセイ培地を添加
した維持培地に移し変えて、ステロイドの内部貯蔵を減
らした。細胞解離培地［１０mＭ ＨＥＰＥＳおよび２m
Ｍ ＥＤＴＡを添加したＣａ2+／Ｍg2+不含有ＨＢＳＳ
(フェノールレッド不含有)］を利用して、ＭＣＦ−７細
胞を維持フラスコから取り出した。細胞をアッセイ培地
で２回洗浄して、８０,０００細胞／mlに調節した。約
１００ml(８,０００細胞)を平底微量培養ウエル(Ｃosta
r ３５９６)に加え、５％ ＣＯ2 湿潤した(humidified)
インキュベーター中、３７℃で４８時間インキュベート
し、転移(transfer)後、細胞を付着させて、平衡とし
た。アッセイ培地中、薬物の一連の希釈溶液または希釈
液対照としてのＤＭＳＯを調製し、最終体積が２００ml
となるよう、５０mlを３つの微量培養に移した後、アッ
セイ培地５０mlを移した。５％ ＣＯ2湿潤したインキュ
ベーター中、３７℃でさらに４８時間インキュベートし
た後、微量培養にトリチウム化チミジン(１uＣi／ウエ
ル)を４時間パルスした(pulsed)。−７０℃で２４時間
凍結した後、解凍し、Ｓkatron Ｓemiautomatic Ｃell
Ｈarvesterを用いて微量培養を回収することにより、培
養を終えた。Ｗallac ＢetaＰlace β counterを用いる
液体シンチレーションにより、試料を計数した。式Ｉの
化合物は、腫瘍細胞増殖を抑制する際に活性かつ有効で
ある。表２を参照。
０％ ウシ胎児血清(ＦＢＳ)(Ｖ／Ｖ)、Ｌ−グルタミン
(２mＭ)、ピルビン酸ナトリウム(１mＭ)、ＨＥＰＥＳ
{(Ｎ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ'−[２−
エタンスルホン酸])１０mＭ}、非必須アミノ酸およびウ
シインスリン(１ug／ml)(維持培地)を添加したＭＥＭ
(最少必須培地、フェノールレッド不含有、Ｓigma、セ
ントルイス、ミズーリ)中で維持した。アッセイの１０
日前に、ＭＣＦ−７細胞を、１０％ ＦＢＳの代わり
に、１０％ デキストランで被覆した木炭でストリップ
したウシ胎児血清(ＤＣＣ−ＦＢＳ)アッセイ培地を添加
した維持培地に移し変えて、ステロイドの内部貯蔵を減
らした。細胞解離培地［１０mＭ ＨＥＰＥＳおよび２m
Ｍ ＥＤＴＡを添加したＣａ2+／Ｍg2+不含有ＨＢＳＳ
(フェノールレッド不含有)］を利用して、ＭＣＦ−７細
胞を維持フラスコから取り出した。細胞をアッセイ培地
で２回洗浄して、８０,０００細胞／mlに調節した。約
１００ml(８,０００細胞)を平底微量培養ウエル(Ｃosta
r ３５９６)に加え、５％ ＣＯ2 湿潤した(humidified)
インキュベーター中、３７℃で４８時間インキュベート
し、転移(transfer)後、細胞を付着させて、平衡とし
た。アッセイ培地中、薬物の一連の希釈溶液または希釈
液対照としてのＤＭＳＯを調製し、最終体積が２００ml
となるよう、５０mlを３つの微量培養に移した後、アッ
セイ培地５０mlを移した。５％ ＣＯ2湿潤したインキュ
ベーター中、３７℃でさらに４８時間インキュベートし
た後、微量培養にトリチウム化チミジン(１uＣi／ウエ
ル)を４時間パルスした(pulsed)。−７０℃で２４時間
凍結した後、解凍し、Ｓkatron Ｓemiautomatic Ｃell
Ｈarvesterを用いて微量培養を回収することにより、培
養を終えた。Ｗallac ＢetaＰlace β counterを用いる
液体シンチレーションにより、試料を計数した。式Ｉの
化合物は、腫瘍細胞増殖を抑制する際に活性かつ有効で
ある。表２を参照。
【００６７】表 ２
【表２】
【００６８】本明細書中で使用する「有効量」という用
語は、本明細書中に記載する様々な病理学的状態の症状
を抑制することができる本発明の化合物の量を意味す
る。本発明により投与する化合物の具体的な用量は、勿
論、例えば、投与する化合物、投与経路、患者の状態、
および治療する病理学的状態を含め、その病気を取り巻
く個々の状況により決定されるであろう。
語は、本明細書中に記載する様々な病理学的状態の症状
を抑制することができる本発明の化合物の量を意味す
る。本発明により投与する化合物の具体的な用量は、勿
論、例えば、投与する化合物、投与経路、患者の状態、
および治療する病理学的状態を含め、その病気を取り巻
く個々の状況により決定されるであろう。
【００６９】本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含め、様々な経路
により投与することができる。これらの化合物は投与す
る前に製剤化するのが好ましく、その選択は担当医によ
り決定されるであろう。従って、本発明の別の態様は、
有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容され得
る塩を含んでなる医薬組成物である。
下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含め、様々な経路
により投与することができる。これらの化合物は投与す
る前に製剤化するのが好ましく、その選択は担当医によ
り決定されるであろう。従って、本発明の別の態様は、
有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容され得
る塩を含んでなる医薬組成物である。
【００７０】そのような製剤中の全活性成分は、該製剤
を０.１重量％〜９９.９重量％含んでなる。「医薬的に
許容され得る」という用語は、担体、希釈剤、賦形剤、
および塩が製剤の他の成分と適合し、またそのレシピエ
ントに対して有毒であってはならないことを意味する。
を０.１重量％〜９９.９重量％含んでなる。「医薬的に
許容され得る」という用語は、担体、希釈剤、賦形剤、
および塩が製剤の他の成分と適合し、またそのレシピエ
ントに対して有毒であってはならないことを意味する。
【００７１】本発明の医薬品製剤は、周知かつ容易に入
手可能な成分を使用して、当業界で知られている方法に
より製造することができる。例えば、式Ｉの化合物は、
エストロゲンまたはプロゲスチン化合物と共に、または
なしで、一般的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製
剤化して、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、粉末剤等に形
成することができる。そのような製剤に適当な賦形剤、
希釈剤、および担体の例には、次のものが含まれる：デ
ンプン、糖類、マンニトール、並びにケイ酸誘導体とい
ったような充填剤および増量剤；カルボキシメチルセル
ロース並びに他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼ
ラチン、並びにポリビニルピロリドンといったような結
合剤；グリセロールのような湿潤剤；炭酸カルシウムお
よび重炭酸ナトリウムといったような崩壊剤；パラフィ
ンのような溶解を遅延する物質；第四級アンモニウム化
合物のような吸収促進剤；セチルアルコール、グリセロ
ールモノステアレートといったような界面活性剤；カオ
リン並びにベントナイトといったような吸着担体；およ
びタルク、ステアリン酸カルシウム並びにステアリン酸
マグネシウム、並びに固形ポリエチルグリコールといっ
たような滑沢剤。
手可能な成分を使用して、当業界で知られている方法に
より製造することができる。例えば、式Ｉの化合物は、
エストロゲンまたはプロゲスチン化合物と共に、または
なしで、一般的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製
剤化して、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、粉末剤等に形
成することができる。そのような製剤に適当な賦形剤、
希釈剤、および担体の例には、次のものが含まれる：デ
ンプン、糖類、マンニトール、並びにケイ酸誘導体とい
ったような充填剤および増量剤；カルボキシメチルセル
ロース並びに他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼ
ラチン、並びにポリビニルピロリドンといったような結
合剤；グリセロールのような湿潤剤；炭酸カルシウムお
よび重炭酸ナトリウムといったような崩壊剤；パラフィ
ンのような溶解を遅延する物質；第四級アンモニウム化
合物のような吸収促進剤；セチルアルコール、グリセロ
ールモノステアレートといったような界面活性剤；カオ
リン並びにベントナイトといったような吸着担体；およ
びタルク、ステアリン酸カルシウム並びにステアリン酸
マグネシウム、並びに固形ポリエチルグリコールといっ
たような滑沢剤。
【００７２】該化合物はまた、便利な経口投与用のエリ
キシル剤もしくは溶液剤として、または、例えば、筋肉
内、皮下もしくは静脈内経路による非経口投与に適当な
溶液剤として製剤化することもできる。さらに、該化合
物は、徐放性投与型等の製剤として十分適している。該
製剤は、ある特定の生理学的部位においてのみ、または
好ましくはある特定の生理学的部位において、出来る限
り一定時間にわたり活性成分を放出するよう構築するこ
とができる。コーティング、エンベロープ、および保護
マトリックスは、例えば、高分子物質またはワックスか
ら製造することができる。
キシル剤もしくは溶液剤として、または、例えば、筋肉
内、皮下もしくは静脈内経路による非経口投与に適当な
溶液剤として製剤化することもできる。さらに、該化合
物は、徐放性投与型等の製剤として十分適している。該
製剤は、ある特定の生理学的部位においてのみ、または
好ましくはある特定の生理学的部位において、出来る限
り一定時間にわたり活性成分を放出するよう構築するこ
とができる。コーティング、エンベロープ、および保護
マトリックスは、例えば、高分子物質またはワックスか
ら製造することができる。
【００７３】式Ｉの化合物は、一般に、単独で、または
別の薬剤と組み合わせて、便利な製剤で投与されるであ
ろう。典型的な用量は、１日１〜３回で約５mg〜約６０
０mgである。さらに典型的には、その用量は約１５mg〜
８０mg／日であろう。投与期間は、少なくとも２カ月間
であろう。さらに典型的には、投与は少なくとも６カ
月、または長期にわたるであろう。次の製剤例は説明す
るだけのものであって、本発明の範囲を限定することは
意図していない。
別の薬剤と組み合わせて、便利な製剤で投与されるであ
ろう。典型的な用量は、１日１〜３回で約５mg〜約６０
０mgである。さらに典型的には、その用量は約１５mg〜
８０mg／日であろう。投与期間は、少なくとも２カ月間
であろう。さらに典型的には、投与は少なくとも６カ
月、または長期にわたるであろう。次の製剤例は説明す
るだけのものであって、本発明の範囲を限定することは
意図していない。
【００７４】製剤例 次の製剤例において、「活性成分」という用語は、式Ｉ
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００７５】製剤例 １：ゼラチンカプセル剤 次のものを使用して、硬ゼラチンカプセル剤を製造す
る。 成 分 量（mg/カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン，ＮＦ ０− ６５０ デンプン流動性粉末 ０− ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０− １５
る。 成 分 量（mg/カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン，ＮＦ ０− ６５０ デンプン流動性粉末 ０− ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０− １５
【００７６】先の製剤は、与えられた合理的な変化に応
じて変更することができる。
じて変更することができる。
【００７７】以下の成分を使用して、錠剤を製造する。製剤例 ２ ：錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ セルロース，微晶質 ２００− ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド １０− ６５０ ステアリン酸 ５− １５ 各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００７８】あるいはまた、活性成分を各々２.５−１
０００mg含む錠剤を次のようにして製造する。製剤例 ３ ：錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％ 水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.の篩に通して、完全に混合する。その結果得
られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した
後、これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。このよ
うにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、Ｎ
o.１８メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。次いで、あらかじめ
Ｎo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩に通しておいたカルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを打
錠機で圧縮して、錠剤を得る。
０００mg含む錠剤を次のようにして製造する。製剤例 ３ ：錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％ 水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.の篩に通して、完全に混合する。その結果得
られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した
後、これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。このよ
うにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、Ｎ
o.１８メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。次いで、あらかじめ
Ｎo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩に通しておいたカルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを打
錠機で圧縮して、錠剤を得る。
【００７９】５ml用量当たり、薬物を０.１−１０００m
g含む懸濁液剤を次のようにして製造する。製剤 ４ ：懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） 活性成分 ０.１−１０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mg シロップ １.２５mg 安息香酸溶液 ０.１０ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し
て、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、お
よび着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加え
る。次いで、十分水を加え、所望の容量とする。
g含む懸濁液剤を次のようにして製造する。製剤 ４ ：懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） 活性成分 ０.１−１０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mg シロップ １.２５mg 安息香酸溶液 ０.１０ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し
て、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、お
よび着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加え
る。次いで、十分水を加え、所望の容量とする。
【００８０】次の成分を含むエアゾール溶液剤を製造す
る。製剤例 ５ ：エアゾール剤 成 分 量（重量％） 活性成分 ０.２５ エタノール ２５.７５ プロペラント ２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 活性成分をエタノールと混合して、その混合物をプロペ
ラント ２２の一部に加え、３０℃まで冷却して、充填
装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール製の
容器に入れて、残りのプロペラントで希釈する。次い
で、バルブ装置を容器に取り付ける。
る。製剤例 ５ ：エアゾール剤 成 分 量（重量％） 活性成分 ０.２５ エタノール ２５.７５ プロペラント ２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 活性成分をエタノールと混合して、その混合物をプロペ
ラント ２２の一部に加え、３０℃まで冷却して、充填
装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール製の
容器に入れて、残りのプロペラントで希釈する。次い
で、バルブ装置を容器に取り付ける。
【００８１】坐剤を次のようにして製造する。製剤例 ６ ：坐剤 成 分 量（mg／坐剤） 活性成分 ２５０ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し、必要最
小限の熱を使用して、あらかじめ溶融しておいた飽和脂
肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、その混合物を呼
称２ｇ容量の坐薬型に流し込んで放冷する。
小限の熱を使用して、あらかじめ溶融しておいた飽和脂
肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、その混合物を呼
称２ｇ容量の坐薬型に流し込んで放冷する。
【００８２】静脈内注射用製剤を次のようにして製造す
る。製剤例 ７ ：静脈内注射用溶液剤 成 分 量 活性成分 ５０mg 等張食塩水 １,０００ｍｌ
る。製剤例 ７ ：静脈内注射用溶液剤 成 分 量 活性成分 ５０mg 等張食塩水 １,０００ｍｌ
【００８３】先の成分の溶液を１分間当たり約１ｍｌの
割合で患者に静脈内投与する。
割合で患者に静脈内投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＵ ＡＥＥ ＡＥＥ Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 (72)発明者 マイケル・ジョン・マーティン アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、ウィルトン・ウッド・コ ート5242番 (72)発明者 ケン・マツモト アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、ブライアーウッド・ドラ イブ4240番
Claims (7)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は独立して、−Ｈ、−Ｃl、−Ｆ、
−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル)、−ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ(Ｃ
1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ−ＣＯ−Ａr、−ＯＳＯ2(Ｃ2−
Ｃ6アルキル)、および−Ｏ−ＣＯ−ＯＡr（Ａrは場合に
より置換されていることのあるフェニルである）よりな
る群から選択され；Ｒ4は１−ピペリジニル、１−ピロ
リジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−
ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジイソプロピルアミノ、および１−ヘキサ
メチレンイミノよりなる群から選択され；Ｘは−ＣＯ−
または−ＣＨ2−であり；およびｎは２または３であ
る］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もし
くは溶媒和物。 - 【請求項２】 Ｘがカルボニルである、請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項３】 [２−(４−メトキシフェニル)−６−メ
チルベンゾ[ｂ]チエニ−３−イル][４−(２−(ピペリジ
ニ−１−イル)エトキシ)フェニル]メタノン；および[２
−(４−ヒドロキシフェニル)−６−メチルベンゾ[ｂ]チ
エニ−３−イル][４−(２−(ピペリジニ−１−イル)エ
トキシ)フェニル]メタノン；から選択される、請求項１
に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。 - 【請求項４】 治療上、有効な量の請求項１に記載の化
合物を、医薬的に許容され得る担体、賦形剤、または希
釈剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物。 - 【請求項５】 骨損失の処置を必要とするヒトの患者に
おいて骨損失を処置する方法であって、治療上、有効な
量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでな
る方法。 - 【請求項６】 高脂血症の処置を必要とするヒトの患者
において高脂血症を処置する方法であって、治療上、有
効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含ん
でなる方法。 - 【請求項７】 エストロゲン依存性癌の処置を必要とす
るヒトの患者においてエストロゲン依存性癌を処置する
方法であって、治療上、有効な量の請求項１に記載の化
合物を投与することを含んでなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2844096P | 1996-10-10 | 1996-10-10 | |
| US60/028440 | 1996-10-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10130259A true JPH10130259A (ja) | 1998-05-19 |
Family
ID=21843463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9272548A Withdrawn JPH10130259A (ja) | 1996-10-10 | 1997-10-06 | ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、製剤、および方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5948796A (ja) |
| EP (1) | EP0835872B1 (ja) |
| JP (1) | JPH10130259A (ja) |
| AT (1) | ATE318807T1 (ja) |
| CA (1) | CA2217235A1 (ja) |
| DE (1) | DE69735341T2 (ja) |
| ES (1) | ES2258275T3 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU735703B2 (en) * | 1997-06-10 | 2001-07-12 | Karo Bio Ab | Estrogen receptor ligands |
| DE19913349A1 (de) * | 1999-03-24 | 2000-09-28 | Clariant Gmbh | Benzothiophene und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen |
| US6962928B2 (en) * | 2001-05-22 | 2005-11-08 | Eli Lilly And Company | Tetrahydroquinoline derivatives for the inhibition of osteoporosis, estrogen dependent breast cancer, endometriosis and uterine fibrosis |
| US7056931B2 (en) * | 2001-05-22 | 2006-06-06 | Eli Lilly And Company | 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1138163A (en) * | 1965-05-21 | 1968-12-27 | Bristol Myers Co | Benzothiophene derivatives having anti-fertility properties |
| US3394125A (en) * | 1965-10-23 | 1968-07-23 | Bristol Myers Co | 2-phenyl-3-tertiary-aminoalkoxy phenyl-and corresponding tertiaryaminoalkyl thio benzfurans substituted in the benzo nucleus with an alkoxy or tertiaryamino alkoxy or alkylthio group |
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4230862A (en) * | 1975-10-28 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| NZ200204A (en) * | 1981-04-03 | 1985-05-31 | Lilly Co Eli | Benzothiophene derivatives and process for preparation |
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