JPH10130260A - ベンゾチオフェン化合物、組成物、および方法 - Google Patents

ベンゾチオフェン化合物、組成物、および方法

Info

Publication number
JPH10130260A
JPH10130260A JP9286839A JP28683997A JPH10130260A JP H10130260 A JPH10130260 A JP H10130260A JP 9286839 A JP9286839 A JP 9286839A JP 28683997 A JP28683997 A JP 28683997A JP H10130260 A JPH10130260 A JP H10130260A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
phenyl
thiophene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP9286839A
Other languages
English (en)
Inventor
George Joseph Cullinan
ジョージ・ジョゼフ・カリナン
Brian Stephen Muehl
ブライアン・スティーブン・ミュール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPH10130260A publication Critical patent/JPH10130260A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 骨損失または骨吸収、特に骨粗鬆症、並びに
高脂血症を含め、心臓血管と関係がある病理学的状態、
およびエストロゲン依存性癌の処置方法を得る。 【解決手段】 式Ｉ： 【化１】 ［記号の定義は、特許請求の範囲に記載した通りであ
る］のベンゾチオフェン化合物を含む医薬品製剤を、処
置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に投与することに
より、該課題を解決することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】骨粗鬆症は、様々な病因から起こるが、単
位体積当たりの正味の骨質量損失により特徴付けられる
一群の疾患を言う。この骨質量損失の影響および結果と
して生ずる骨折は、身体に適切な支持を与える骨格の減
退である。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの１つは、閉
経期と関連がある。ほとんどの女性は、月経停止後３〜
６年以内に骨の小柱区画で約２０％〜約６０％の骨質量
を失う。この急速な損失は、一般に、骨吸収および形成
の増加と関連がある。しかし、吸収サイクルがより優位
であって、その結果が正味の骨質量損失である。骨粗鬆
症は、閉経後の女性の間で一般的かつ重篤な疾患であ
る。
【０００２】この疾患に冒されている女性は、米国だけ
で２５万人いると概算される。骨粗鬆症の結果は、個人
的には有害であり、またその慢性および疾患の後遺症に
よる広範囲かつ長期にわたるサポート(入院および自宅
介護)の必要のため、多大なる経済的損失の原因ともな
る。このことは、より年老いた患者において特に当ては
まる。さらに、骨粗鬆症は、一般に、生命を脅かす病態
とは思われないが、初老の女性では２０％〜３０％の死
亡率が股関節部骨折に関係がある。この死亡率の多大な
るパーセンテージは、閉経後骨粗鬆症と直接関連があり
得る。
【０００３】閉経後骨粗鬆症の作用に対して、骨で最も
易損性の組織は小柱骨である。この組織は、海綿質また
は海綿骨と呼ばれることが多く、また特に、骨の末端近
くに(関節近くに)、また脊椎の椎骨に集中する。小柱組
織は、互いに相互連絡する小さな類骨構造、さらにはま
た、骨の外表面および中心幹を構成する、より堅固かつ
緻密な皮質組織により特徴付けられる。この小柱の相互
結合網は、外皮質構造に側方支持を与え、また全体構造
の生体力学的強度に重要である。閉経後骨粗鬆症では、
主として、小柱の正味の吸収および損失が骨の減退およ
び骨折をもたらす。閉経後の女性での小柱の損失から見
て、最も一般的な骨折が、小柱支持に大きく左右される
骨、例えば、椎骨、大腿および前腕といったような、重
さを支える骨の頚と関連がある骨折であることは驚くべ
きことではない。実際、股関節部骨折、コリーズ骨折、
および椎骨挫傷骨折が閉経後骨粗鬆症の特徴である。
【０００４】最も一般に許容される閉経後骨粗鬆症の処
置方法は、エストロゲン代替療法である。療法は、一般
に、成功するが、主として、エストロゲン処置は望まし
くない副作用を頻繁に引き起こすので、その治療につい
ての患者のコンプライアンスは低い。さらなる処置方法
は、例えば、Ｆosamax(商標)(Ｍerck ＆ Ｃo.,Ｉnc.)の
ようなビスホスホネート化合物の投与であろう。
【０００５】閉経前の時期はずっと、ほとんどの女性
は、同年代の男性より心臓血管疾患の発生率が少ない。
しかし、閉経期後、女性での心臓血管疾患の割合は、徐
々に増加して、男性で見られる割合に匹敵する。この保
護の損失は、エストロゲンの損失、また特に、血清脂質
レベルを調節するエストロゲンの能力の損失と関連して
いる。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は
十分解明されていないが、現在までの証拠は、エストロ
ゲンが肝臓で低比重脂質(ＬＤＬ)レセプターを上方調節
して、過剰のコレステロールを取り除くことができるこ
とを示している。さらに、エストロゲンは、コレステロ
ールの生合成に対して、ある作用を有し、また心臓血管
の健康状態に対して他の有利な作用を有するらしい。
【０００６】エストロゲン代替療法を施している閉経後
の女性での血清脂質レベルは、閉経前の状態で見い出さ
れる濃度まで回復することが文献で報告されている。従
って、エストロゲンは、この病態のための理にかなった
処置であるようにみえる。しかし、エストロゲン代替療
法の副作用は多くの女性に許容され得ず、従って、この
療法の使用が限定されている。この病態のための理想的
な療法は、エストロゲンに似た方法で血清脂質レベルを
調節するが、エストロゲン療法と関連がある副作用およ
び危険性のない物質であろう。
【０００７】エストロゲン依存性癌は、女性、およびよ
り少ない程度では男性の両方に生ずる主要な疾患であ
る。このタイプの癌細胞は、エストロゲン源に依存し
て、元の腫瘍を維持し、さらにはまた、増殖して他の場
所に転移する。エストロゲン依存性癌の最も一般的な形
態は、乳癌および子宮癌である。これらの疾患の現在の
化学療法は、主として、抗エストロゲン、主にはタモキ
シフェンの使用に頼っている。タモキシフェンの使用は
有効であるが、望ましくない副作用、例えば、子宮肥大
および発癌の可能性といったような、エストロゲンアゴ
ニストの性質がないわけではない。本発明の化合物は、
抗癌活性に関して、同じ、またはより良好な可能性を示
す一方で、エストロゲンアゴニスト活性に関して、より
低い可能性も示す。
【０００８】本明細書中に記載する症状を軽減すること
ができる新たな薬剤の明らかな必要性に応じて、本発明
は、ベンゾ[ｂ]チオフェン化合物、医薬品製剤、および
該化合物を本明細書中に示すような疾患状態の抑制に使
用する方法を提供する。
【０００９】本発明は、式Ｉ：
【化２】 ［式中、Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル)、−ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ(Ｃ1
−Ｃ6アルキル)、−ＯＣＯＡr、−Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａr
はフェニルもしくは場合により置換されていることのあ
るフェニルである）、または−ＯＳＯ2(Ｃ2−Ｃ6アルキ
ル)であり；Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アル
キル)、−ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ(Ｃ
1−Ｃ6アルキル)、−ＯＣＯＡr、−Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａr
はフェニルもしくは場合により置換されていることのあ
るフェニルである）、−ＯＳＯ2(Ｃ2−Ｃ6アルキル)、
−Ｃl、または−Ｆであり；Ｒ3は、１−ピペリジニル、
１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチ
ル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノ
であり；およびｎは、２、３、または４である］の化合
物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和
物に関する。
【００１０】本発明はさらに、式Ｉの化合物を含む医薬
品製剤、および少なくとも骨損失または骨吸収、特に骨
粗鬆症、並びに高脂血症を含め、心臓血管と関係がある
病理学的状態、およびエストロゲン依存性癌の抑制のた
めの該化合物の使用を提供する。
【００１１】本明細書中に記載する化合物の記述で使用
する一般用語は、それらの通常の意味を有する。例え
ば、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等を含め、１〜６
個の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状の脂肪族鎖
を示す。同様に、「−ＯＣ1−Ｃ4アルキル」という用語
は、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イ
ソプロポキシ等といったような、酸素を介して結合する
Ｃ1−Ｃ4アルキル基を表す。これらのＣ1−Ｃ4アルコキ
シ基のうち、メトキシが非常に好ましい。
【００１２】「置換フェニル」という用語は、Ｃ1−Ｃ4
アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ニト
ロ、クロロ、フルオロ、またはトリ(クロロもしくはフ
ルオロ）メチルよりなる群から選択される１つまたはそ
れ以上の置換基を有するフェニル基を示す。
【００１３】「ヒドロキシ保護基」という用語は、化学
シークエンス（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）の間、ヒドロキシル
官能基を保護するために文献で使用される多くの官能基
を意図し、またこれを除去して、フェノールを得ること
ができる。この基には、アシル類、メシラート類、トシ
ラート類、ベンジル、アルキルシリルオキシ類、Ｃ1−
Ｃ4アルキル類等が含まれる。そのような保護基の形成
および除去のための多くの反応は、例えば、Ｐrotectiv
e Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry、Ｐlenum Ｐress
（ロンドンおよびニューヨーク、１９７３）；Ｇreen,
Ｔ.Ｗ.、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesi
s、Ｗiley（ニューヨーク、１９８１）；およびＴhe Ｐ
eptides、第１巻、ＳchrooderおよびＬubke、Ａcademic
Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク、１９６５）を
含め、多くの標準的な著書に記載されている。好ましい
ヒドロキシ保護基、特にメチルを除去する方法は、実質
的には、以下の実施例に記載する通りである。
【００１４】「脱離基」という用語は、ＳＮ2反応によ
ってアミノ官能基で置換することができる化学的エンテ
ィティー(entity)を意味する。そのような反応は、当業
界において周知であり、またそのような基には、ハロゲ
ン類、メシラート類、トシラート類等が含まれるであろ
う。好ましい脱離基はブロモである。
【００１５】「抑制する」という用語には、その一般に
容認される意味が含まれ、進行、重篤度を妨げること、
予防すること、抑えること、および遅延すること、止め
ること、もしくは反転すること、または結果として生ず
る症状もしくは作用を改善することが含まれる。
【００１６】「溶媒和物」という用語は、溶媒の１つま
たはそれ以上の分子と共に、式Ｉの化合物のような、溶
質の１つまたはそれ以上の分子を含んでなる集合体を表
す。
【００１７】式Ｉの化合物は、米国化学会(Ｔhe Ａmeri
can Ｃhemical Ｓociety)のリング・インデックス(Ｒin
g Ｉndex)に従って、次のように名付けられて番号付け
されているベンゾ[ｂ]チオフェンの誘導体である。
【化３】
【００１８】式Ｉの化合物には、限定されるものではな
いが、以下のものが含まれる：２−(４−メトキシフェ
ニル)−３−[３−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フ
ェニル]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩；
２−(４−メトキシフェニル)−３−[３−[３−(１−ピ
ペリジニル)プロポキシ]フェニル]−６−メトキシベン
ゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩；２−(４−メトキシフェニ
ル)−３−[３−[４−(１−ピペリジニル)ブトキシ]フェ
ニル]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩；２
−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[３−[２−(１−ピ
ペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−ヒドロキシベン
ゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩；２−(４−ヒドロキシフェニ
ル)−３−[３−(１−ピペリジニル)プロポキシ]フェニ
ル]−６−ヒドロキシベンゾ[ｂ]チオフェン；２−(４−
ヒドロキシフェニル)−３−[３−(１−ピペリジニル)ブ
トキシ]フェニル]−６−ヒドロキシベンゾ[ｂ]チオフェ
ン 塩酸塩；２−(４−メトキシフェニル)−３−[３−
[２−(１−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−６−メ
トキシベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩；２−(４−メトキ
シフェニル)−３−[３−[３−(１−ピロリジニル)プロ
ポキシ]フェニル]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン
塩酸塩；２−(４−メトキシフェニル)−３−[３−[４
−(１−ピロリジニル)ブトキシ]フェニル]−６−メトキ
シベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩；２−(４−ヒドロキシ
フェニル)−３−[３−[２−(１−ピロリジニル)エトキ
シ]フェニル]−６−ヒドロキシベンゾ[ｂ]チオフェン
塩酸塩；２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[３−(１
−ピロリジニル)プロポキシ]フェニル]−６−ヒドロキ
シベンゾ[ｂ]チオフェン；２−(４−ヒドロキシフェニ
ル)−３−[３−(１−ピロリジニル)ブトキシ]フェニル]
−６−ヒドロキシベンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩等。
【００１９】本発明の好ましい態様は、ｎが３であり、
およびＲ3がピペリジニルである式Ｉの化合物である。
【００２０】本発明の化合物を製造するために、幾つか
の合成経路を利用することができる。１つの合成ルート
を以下のスキームＩに説明する。
【００２１】スキーム Ｉ
【化４】
【００２２】本発明の化合物を製造する方法では、ベン
ゾ[ｂ]チオフェン誘導体に対する出発物質は、式II：
【化５】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は先の意味を有する］のベンゾ
[ｂ]チオフェン前駆体である。
【００２３】式IIの化合物は、Ｊonesら、米国特許番号
第４,１３３,８１４号（この開示は、本明細書の一部を
構成する）での方法により製造することができる。
【００２４】クロロホルム、四塩化炭素、またはその混
合物といったような、適当な塩素化溶媒中、式IIの化合
物を１当量の臭素で臭素化する。溶媒中、基質を還流温
度まで加熱する。その反応物を徐々に室温まで冷却しな
がら臭素を滴加して、３位が臭素化された式III：
【化６】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は先の意味を有する］の化合物を
得る。
【００２５】過剰の炭酸カリウムを含むＤＭＦ中、塩化
ベンジルおよびm−ブロモフェノールを室温で一晩結合
させて、ベンジルで保護された式IV：
【化７】 のフェノール性化合物を得る。
【００２６】そのベンジル保護基は、その後のカップリ
ング反応の間、フェノールを保護するために使用するこ
とができる多くの基の１つである。例えば、Ｊ.Ｗ.Ｂar
ton、「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistr
y」；Ｊ.Ｇ.Ｗ.ＭcＯmie(編)、Ｐlenum Ｐress、Ｎew
Ｙork、ＮＹ、１９７３、第２章、およびＴ.Ｗ.Ｇree
n、「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesi
s」、Ｊohn Ｗiley and Ｓons、Ｎew Ｙork、ＮＹ、１
９８１、第７章を参照。
【００２７】ＴＨＦに溶解して、１当量のn−ブチルリ
チウムを−７８℃で加えることにより、式IVの３−ベン
ジルオキシブロモベンゼンをホウ酸誘導体に転換する。
−７８℃で約３０分間撹拌した後、１当量のホウ酸トリ
イソプロピルを加えて、その反応物を徐々に室温まで温
めた後、塩酸水溶液で酸性にして、式Ｖ：
【化８】 の３−ベンジルオキシベンゼンホウ酸化合物を得る。
【００２８】次いで、炭酸ナトリウム水溶液および触媒
のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)
を含むトルエン中の１０％ エタノール中、式IIIの化合
物と式Ｖの化合物とを合わせて、還流温度まで２−３時
間加熱する。一般的には、従来の薄層クロマトグラフィ
ーを使用して、その反応の完了をモニターするが、この
反応により、式VI：
【化９】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は先の意味を有する］の化合物を
得る。
【００２９】圧力下、ＴＨＦ中で活性炭素に担持させた
触媒のパラジウムを使用する水素化のような、利用する
ことができる標準的な方法のいずれかにより、式VIの化
合物のベンジルオキシ保護基を除去することができる。
あるいはまた、１当量のパラジウム(Ｏ)黒および５当量
のギ酸アンモニウムを含む酢酸エチル／エタノール／水
の溶媒系中で３０分間還流することにより、脱保護を行
って、式VII：
【化１０】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は先に定義した通りである］のフ
ェノール性化合物を得ることができる。(例えば、Ｊ.
Ｗ.Ｂarton、上記を参照)。
【００３０】ＤＭＦ中、式XII： Ｃl−(ＣＨ2)n−Ｒ3 XII ［式中、Ｒ3およびｎは先の意味を有する］の化合物
を、過剰の無水炭酸カリウムと共に、室温で、通常、一
晩加えることにより、先に誘導された式VIIのフェノー
ル性化合物をアルキル化することができる。
【００３１】あるいはまた、先のフェノールを過剰のジ
−ハロアルキル部分でアルキル化して、オキシ−アルキ
ル−ハロ誘導体、例えば、式XIII：
【化１１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは先に定義した通りであ
る］の化合物を得ることができる。好ましいハロゲン
は、クロロまたはブロモであって、ブロモが特に好まし
いであろう。
【００３２】Ｋ2ＣＯ3等のような無機塩基の存在下、そ
のハロゲンを適当なアミンで置換することにより、式XI
IIの化合物を式Ｉの化合物に転換することができる。Ｒ
1およびＲ2がエステル類またはスルホネート類である式
Ｉの化合物は、モノ−またはジ−メトキシ化合物をＡl
Ｃl3、ＢＣl3等で脱メチル化して、適当なアシルまたは
スルホニル部分でアシル化することから誘導することが
できる。オキシ−アルキル−塩基側鎖の切断が起こらな
いように、適当なプロトコルを使用して、そのメトキシ
基を除去する。これは、塩基性窒素をその塩酸塩に転換
することにより成し遂げられ得る。
【化１２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびｎは先に定義した通り
である］。
【００３３】式Ｉbの化合物においてｎが４である場合
には、１−(４−クロロブチル)ピペリジン 塩酸塩を容
易に利用することができないので、別の合成法を採る。
２−ブタノン中、１,４−ジブロモブタンを過剰の無水
炭酸カリウムと共に用い、式VIIの化合物を還流温度で
１時間アルキル化して、式IX：
【化１３】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は先に定義した通りである］の化
合物を結果として得る。
【００３４】次いで、ＤＭＦ中、式IXの化合物を、例え
ば、ピペリジンのような、適当な塩基、および過剰の無
水炭酸カリウムと還流温度で３時間反応させて、式Ｉb
の化合物を得る。標準的な技術を使用して、そのＨＣl
塩を製造する。
【化１４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は先に定義した通りであ
る］。
【００３５】ジクロロメタン中、２.５当量の三臭化ホ
ウ素と０℃で３時間反応させることにより、Ｒ1および
Ｒ2が両方とも−ＯＣＨ3である式Ｉの化合物を脱メチル
化して、式Ｉaの化合物を得ることができる。そのＨＣl
塩を標準的な技術により製造する。
【化１５】
【００３６】式ＩaおよびＩbの化合物は、式Ｉの化合物
に包含され、また式Ｉの化合物の定義に含まれる。
【００３７】遊離塩基型の式Ｉの化合物を本発明の方法
で使用することができるが、医薬的に許容され得る塩の
形を製造して使用するのが好ましい。「医薬的に許容さ
れ得る塩」という用語は、無毒であることが知られてい
て、医薬文献で一般的に使用される酸または塩基付加塩
のいずれかを示す。医薬的に許容され得る塩は、一般
に、それらを誘導する化合物に比べて、溶解度特性を高
め、また従って、溶液剤またはエマルション剤として、
より製剤化されやすいことが多い。本発明の方法で使用
する化合物は、主として、広範囲にわたる様々な有機お
よび無機酸と共に医薬的に許容され得る酸付加塩を形成
し、また医薬品化学で使用されることの多い生理学的に
許容され得る塩が含まれる。そのような塩もまた、本発
明の一部である。
【００３８】そのような塩を形成するのに使用される典
型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。脂肪族モ
ノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒド
ロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香
族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有
機酸から誘導される塩もまた使用することができる。従
って、そのような医薬的に許容され得る塩には、酢酸
塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸
塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安
息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ
酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチ
ン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリ
ン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸
塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸
塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒ
ドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メ
シラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、
シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、
一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロ
リン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニル
プロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク
酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、p−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、p−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましい塩は塩酸塩であ
る。
【００３９】医薬的に許容され得る酸付加塩は、一般的
に、式Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応さ
せることにより形成される。その反応物は、一般に、ジ
エチルエーテルまたは酢酸エチルといったような相互溶
媒中で合わせる。塩は、通常、約１時間〜１０日以内に
溶液から沈殿析出するので、濾過により単離するか、ま
たは溶媒を従来の方法によりストリッピング除去(strip
ped off)することができる。本発明はさらに、処置を必
要とする、ヒトを含め、哺乳動物に投与するための医薬
的に許容され得る製剤であって、式Ｉの化合物の有効
量、および医薬的に許容され得る希釈剤または担体を含
んでなる製剤を提供する。
【００４０】本明細書中で使用する「有効量」という用
語は、骨損失または骨吸収、特に骨粗鬆症、および高脂
血症を含め、心臓血管と関係がある病理学的状態を患っ
ている、ヒトを含め、哺乳動物において、さらなる症状
を抑制する、軽減する、改善する、処置する、または予
防することができる本発明の化合物の量を意味する。
【００４１】エストロゲン依存性癌の場合には、「有効
量」という用語は、ヒトを含め、哺乳動物において、癌
の増殖を軽減する、改善する、抑制する、癌および／ま
たはその症状を処置する、または予防することができる
本発明の化合物の量を意味する。
【００４２】「医薬的に許容され得る製剤」という語に
より、担体、希釈剤、賦形剤および塩が製剤の活性成分
(式Ｉの化合物)と適合しなければならず、またそのレシ
ピエントに対して有毒であってはならないことを意味す
る。医薬品製剤は、当業界で知られている方法により製
造することができる。例えば、本発明の化合物は、一般
的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化して、錠
剤、カプセル剤等に形成することができる。そのような
製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には、次
のものが含まれる：デンプン、糖類、マンニトール並び
にケイ酸誘導体といったような充填剤および増量剤；カ
ルボキシメチルセルロース並びに他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリ
ドンといったような結合剤；グリセロールのような湿潤
剤；寒天、炭酸カルシウム、および重炭酸ナトリウムと
いったような崩壊剤；パラフィンのような溶解を遅延す
る物質；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進
剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアレート
といったような界面活性剤；カオリンおよびベントナイ
トといったような吸着担体；およびタルク、ステアリン
酸カルシウム並びにステアリン酸マグネシウム、および
固形ポリエチレングリコールといったような滑沢剤。最
終的な医薬品形態は、以下のものであり得る：使用する
賦形剤の種類によって、丸剤、錠剤、粉末剤、ロゼンジ
剤、シロップ剤、エアゾール剤、サシェ剤、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁液剤、エマルション剤、軟肓剤、坐
剤、無菌注射用溶液剤、または無菌密封粉末剤等。
【００４３】さらに、本発明の化合物は、持続性放出用
量形態として製剤化するのに十分適している。その製剤
はまた、出来るだけ一定時間にわたり、腸管路のある特
定部分でのみ、または好ましくは腸管路のある特定部分
で活性成分を放出するよう構築することもできる。その
ような製剤は、高分子物質またはワックスから製造され
得る、コーティング、エンベロープ、または保護マトリ
ックスを必要とするであろう。
【００４４】本発明により、先の病気を患っている、ヒ
トを含め、哺乳動物の症状および／または疾患を抑制す
るのに必要とされる式Ｉの化合物の個々の用量は、個々
の疾患、症状、および重篤度に依存するであろう。用
量、投与経路、および投薬回数は、担当医師により最も
良く決定される。一般に、許容され、かつ有効な用量
は、１日１〜３回で、１５mg〜１０００mg、またさらに
一般的には、１５mg〜８０mgであろう。そのような用量
が、それを必要とする患者に、少なくとも１カ月、また
はさらに一般的には、６カ月間、もしくは長期にわたり
投与されるであろう。
【００４５】本発明はまた、例えば、産児制限しないこ
と、例えば、骨粗鬆症、心臓血管疾患、再狭窄、および
高脂血症が含まれる閉経後症候群、前立腺癌のような男
性におけるある癌、アクネ、多毛症、機能不全性不正子
宮出血、月経困難症、および萎縮性腟炎が含まれるエス
トロゲン欠乏の病状を抑制する方法を提供し、その方法
は、処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物の有効
量、および場合により、プロゲスチンの有効量を投与す
ることを含んでなる。当業者は、エストロゲン様物質
が、以下に挙げるものの他に、エストロゲン欠乏の病状
を処置するための多数の適用を十分有することが分かる
であろう。本発明は、名称を列挙しないが、そのような
病気を意図し、また包含する。
【００４６】次の製剤は、説明を目的として与えるもの
であって、限定することを何ら意図するものではない。
そのような製剤中の全活性成分は、該製剤の０.１重量
％〜９９.９重量％を含んでなる。「活性成分」という
用語は、式Ｉの化合物を意味する。
【００４７】 製剤例 １：ゼラチンカプセル剤 成 分 量（mg/カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン，ＮＦ ０− ５００ デンプン流動性粉末 ０− ５００ シリコーン流体３５０センチストークス ０− １５ 各成分を混合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し
て、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００４８】 製剤例 ２：錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ デンプン １０ − ５０ セルロース，微晶質 １０ − ２０ ポリビニルピロリドン（１０％ 水溶液として） ５ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５ ステアリン酸マグネシウム １ タルク １ − ５ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.の篩に通して、完全に混合する。その結果得
られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した
後、これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。このよ
うにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、Ｎ
o.１８メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。あらかじめＮo.６０
メッシュＵ.Ｓ.の篩に通しておいたカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およ
びタルクを先の顆粒に加えて、完全に混合する。その結
果得られた物質を打錠機で圧縮して、錠剤を得る。
【００４９】 製剤例 ３：エアゾール剤 成 分 重量 ％ 活性成分 ０.２５ エタノール ２９.７５ プロペラント ２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 合 計 １００.００ 活性成分をエタノールと混合して、その混合物をプロペ
ラント ２２の一部に加え、−３０℃まで冷却して、充
填装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール製
の容器に入れて、残りのプロペラントで希釈する。次い
で、その容器にバルブ装置を取り付ける。
【００５０】 製剤例 ４：坐剤 成 分 重量 活性成分 １５０mg 飽和脂肪酸グリセリド ３,０００mg 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し、あらか
じめそれらの融点まで加熱しておいた脂肪酸グリセリド
中に懸濁させる。その混合物を坐薬型に流し込んで放冷
する。
【００５１】 製剤 ５：懸濁液剤 ５ml用量につき、式Ｉの化合物を各々０.１−１,０００mg含む懸濁液剤。 成 分 重量 活性成分 ０.１−１,０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mg シロップ １.２５ml 安息香酸溶液（０.１Ｍ） ０.１０ml 香料 適量 着色料 適量 精製水 全量５mlとする 式Ｉの化合物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合して、滑らかなペーストとする。水で希釈した安息
香酸溶液、香料、および着色料を加えて、混合物を完全
に撹拌する。さらに水を加えて、製剤を最終容量とす
る。
【００５２】次の製造例および実施例は、本発明の実施
をより良く説明するために与えるものであって、その範
囲を限定するよう解釈すべきでものではない。当業者
は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様
々な変更をなし得ることが分かるであろう。明細書中に
挙げる刊行物および特許出願は全て、本発明に関係のあ
る当業者のレベルを示すものである。
【００５３】以下の実施例に関するＮＭＲデータは、Ｇ
Ｅ ３００ＭＨz ＮＭＲ測定器を用いて得られ、また特
に指示しない限り、無水ＣＤＣl3を溶媒として使用し
た。13Ｃ ＮＭＲスペクトルに関する電界強度は、特に
指示しない限り、７５.５ＭＨzであった。
【００５４】製造例 １ ２−(４−メトキシフェニル)−３−ブロモ−６−メトキ
シベンゾ[ｂ]チオフェン ＣＨＣl3 １Ｌ中の２−(４−メトキシフェニル)−６−
メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン１００ｇ(３７０mmol)の
スラリーを還流温度まで加熱した後、熱から外した。そ
の溶液を徐々に室温まで冷却しながら、四塩化炭素１７
０ml中の臭素１９.３ml(３７０mmol)の溶液を滴加し
た。その結果得られた混合物を減圧下に濃縮して乾燥さ
せ、標記化合物１２９ｇを褐色の固形物質として得た。 ＰＭＲ：提唱した構造と一致する。 ＭＳ：３４８および３５０（Ｍ＋）ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ16Ｈ13ＢrＯ2Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ５５.０３；Ｈ ３.７５。 実測値 ： Ｃ ５５.３０；Ｈ ３.７０。
【００５５】製造例 ２ ３−ベンジルオキシ−ブロモベンゼン ＤＭＦ ２Ｌ中の３−ブロモフェノール１００ｇ(５８０
mmol)、塩化ベンジル８０ｇ(７００mmol)、およびＫ2Ｃ
Ｏ3 １６８ｇ(１２１０mmol)のスラリーを周囲温度で１
６時間撹拌した。その反応混合物を濾過して、蒸発乾固
した。その固形物質をＣＨＣl3と水との間で分配した。
有機層を分離し、ブラインで２回洗浄し、無水Ｎa2ＳＯ
4を通して濾過することにより乾燥させた。その溶液を
蒸発乾固した。これにより、標記化合物１４２.５ｇを
白色の固形物質として得た。 ＰＭＲ：提唱した構造と一致する。 ＭＳ：２６２および２６４（Ｍ＋）ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ13Ｈ11ＢrＯとして）： 計算値 ： Ｃ ５９.３４；Ｈ ４.２１。 実測値 ： Ｃ ５９.５９；Ｈ ４.１７。
【００５６】製造例 ３ ３−ベンジルオキシフェニルホウ酸 無水ＴＨＦ １５０ml中の３−ベンジルオキシ−ブロモ
ベンゼン１０ｇ(３８mmol)の溶液を窒素雰囲気下に−７
０℃まで冷却した。その溶液に、n−ブチルリチウム(ヘ
キサン中、１.６Ｍ)２８.５mlを滴加した。その反応混
合物を３０分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル１
０.６ml(４５.６mmol)を加えた。その反応混合物を２時
間にわたり周囲温度まで温めた。１Ｎ ＨＣl ２００ml
を加えることにより、その反応をクエンチして、その反
応混合物をさらに１時間撹拌した。そのスラリーをＥt
ＯＡcで２回抽出し、有機層を分離して合わせた。その
ＥtＯＡc溶液をブラインで２回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾
燥させて、蒸発させると、黄色の油状物質となった。生
成物をエーテル−ヘキサンから結晶化した。これによ
り、標記化合物４.８５ｇを白色の固形物質として得
た。 ＰＭＲ：提唱した構造と一致する。
【００５７】製造例 ４ ２−(４−メトキシフェニル)−３−(３−ベンジルオキ
シフェニル)−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン トルエン１.４ＬおよびＥtＯＨ １Ｌ中の２−(４−メト
キシフェニル)−３−ブロモ−６−メトキシベンゾ[ｂ]
チオフェン４０ｇ(１１２mmol)および３−ベンジルオキ
シフェニルホウ酸５１ｇ(２２４mmol)の溶液を調製し
た。この溶液に、触媒量のテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(Ｏ)および２Ｎ 水性Ｎa2ＣＯ3 １
８０mlを加えた。そのスラリーを還流温度まで１時間加
熱して、冷却した。有機層を分離し、０.１Ｎ ＮaＯＨ
で２回洗浄し、ブラインで２回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾
燥させて、蒸発乾固した。生成物を、ＥtＯＡc−ヘキサ
ン(９：１)(ｖ／ｖ)で始まって、ＥtＯＡc−ヘキサン
(４：１)(ｖ／ｖ)で終わるリニアグラジエントで溶出す
る、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ
た。所望の画分をＴＬＣにより決定し、合わせて、蒸発
させると、透明な油状物質となった。これにより、標記
化合物２８ｇを得た。 ＰＭＲ：提唱した構造と一致する。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５２（Ｍ＋）ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ29Ｈ24Ｏ3Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ７９.９６；Ｈ ５.３５。 実測値 ： Ｃ ７６.７５；Ｈ ５.４４。
【００５８】製造例 ５ ２−(４−メトキシフェニル)−３−(３−ヒドロキシフ
ェニル)−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン ＥtＯＨ １Ｌ、ＥtＯＡc ２５０ml、および水４０ml
中、２−(４−メトキシフェニル)−３−(３−ベンジル
オキシフェニル)−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン
からなるスラリーを調製した。パラジウム(Ｏ)黒４.０
４ｇ(３８mmol)およびギ酸アンモニウム１２.６ｇ(２０
０mmol)を加えた。その反応混合物を還流温度まで１時
間加熱した後、セライトを通して熱時濾過し、蒸発乾固
した。その固形物質をＥtＯＡcとＮa2ＨＣＯ3の飽和溶
液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎa2
ＳＯ4で乾燥させて、蒸発乾固した。これにより、標記
化合物１２.８ｇを白色の固形物質として得た。 ＰＭＲ：提唱した構造と一致する。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２（Ｍ＋）ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ22Ｈ18Ｏ3Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ７２.９０；Ｈ ４.９７。 実測値 ： Ｃ ７３.１１；Ｈ ５.００。
【００５９】実施例 １ ２−(４−メトキシフェニル)−３−[３−[２−(１−ピ
ペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−メトキシベンゾ
[ｂ]チオフェン 塩酸塩 ＤＭＦ ２００ml中の２−(４−メトキシフェニル)−３
−(３−ヒドロキシフェニル)−６−メトキシベンゾ[ｂ]
チオフェン２.７ｇ(７.１mmol)、２−クロロエチルピペ
リジン 塩酸塩１.８ｇ(１０.７mmol)、およびＫ2ＣＯ3
４.９ｇ(３５.５mmol)のスラリーを調製した。その反応
を周囲温度で１６時間進行させた。その反応混合物を蒸
発乾固して、その固形物質をＥtＯＡcと水との間で分配
した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、Ｎa2ＳＯ
4で乾燥させた。その溶液を蒸発させると、褐色の油状
物質となって、ＥtＯＡc ８０mlに再度溶解した。その
ＥtＯＡc溶液に乾性ＨＣlガスを通気して、沈殿物を形
成した。溶媒を蒸発させることにより除去した。これに
より、標記化合物２.８ｇを黄褐色の粉末として得た。 ＰＭＲ：提唱した構造と一致する。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ−ＨＣl）ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ29Ｈ32ＣlＮＯ3Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ６８.２８；Ｈ ６.３２；Ｎ ２.７５。 実測値 ： Ｃ ６８.５７；Ｈ ６.２３；Ｎ ２.４５。
【００６０】実施例 ２ ２−(４−メトキシフェニル)−３−[３−[３−(１−ピ
ペリジニル)プロポキシ]フェニル]−６−メトキシベン
ゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩 実施例１で使用した方法と同様の方法で、ＤＭＦ ２０
０ml中、２−(４−メトキシフェニル)−３−(３−ヒド
ロキシフェニル)−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン
３.０９ｇ(８mmol)、１−(３−クロロプロピル)ピペリ
ジン 塩酸塩２.４ｇ(１２mmol)、Ｋ2ＣＯ3 ５.５ｇ(４
０mmol)を標記化合物２.８ｇに転換し、白色の固形物質
として単離した。 ＰＭＲ：提唱した構造と一致する。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８８（Ｍ＋）ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ30Ｈ34ＣlＮＯ3Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ６８.７５；Ｈ ６.５４；Ｎ ２.６７。 実測値 ： Ｃ ６８.４９；Ｈ ６.６４；Ｎ ２.８１。
【００６１】製造例 ６ ２−(４−メトキシフェニル)−３−[３−(４−ブロモブ
チル)フェニル]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン ２−ブタノン２００ml中の２−(４−メトキシフェニル)
−３−(３−ヒドロキシフェニル)−６−メトキシベンゾ
[ｂ]チオフェン４.０４ｇ(１１mmol)、１,４−ジブロモ
ブタン２６.３ml(２２０mmol)、およびＫ2ＣＯ3 ３.５
ｇ(２５.３mmol)のスラリーを調製した。その反応混合
物を還流温度まで２時間加熱した後、濾過して、蒸発乾
固した。その結果得られた油状物質を、ＥtＯＡc−ヘキ
サン(１：９)(ｖ／ｖ)で始まって、ＥtＯＡc−ヘキサン
(１：４)(ｖ／ｖ)で終わるリニアグラジエントで溶出す
る、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ
た。所望の画分を合わせて、蒸発させると、黄色の油状
物質となった。これにより、標記化合物５ｇを得た。 ＰＭＲ：提唱した構造と一致する。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７および４９９（Ｍ＋）ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ26Ｈ25ＢrＮＯ3Ｓとして）： 計算値 ： Ｃ ６２.７８；Ｈ ５.０７。 実測値 ： Ｃ ６２.５９；Ｈ ５.２８。
【００６２】実施例 ３ ２−(４−メトキシフェニル)−３−[３−[４−(１−ピ
ペリジニル)ブトキシ]フェニル]−６−メトキシベンゾ
[ｂ]チオフェン 塩酸塩 ＤＭＦ １００mlに、２−(４−メトキシフェニル)−３
−[３−(４−ブロモブチル)フェニル]−６−メトキシベ
ンゾ[ｂ]チオフェン５.４ｇ(１１mmol)、ピペリジン４.
４ml(４４mmol)、およびＫ2ＣＯ3 ６ｇ(４４mmol)を加
えた。その反応混合物を還流温度まで１時間加熱し、濾
過して、蒸発乾固した。その結果得られた固形物質をＥ
tＯＡcと水との間で分配して、有機層を分離した。その
ＥtＯＡc溶液を水で２回洗浄し、ブラインで２回洗浄し
て、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させた。その結果得られた溶液を
蒸発させると、褐色の油状物質となって、ＥtＯＡc ８
０mlに再度溶解した。そのＥtＯＡc溶液に乾性ＨＣlガ
スを通気して、白色の沈殿物を形成した。溶媒を蒸発さ
せることにより除去した。これにより、標記化合物２.
７ｇを黄褐色の粉末として得た。 ＰＭＲ：提唱した構造と一致する。 ＩＲ：（ＫＢr）３６９１、３４２５、２９６０、２８
３９、２４５３、２３７４、１６０３、１５７７、１５
４２、１５０８、１４７３、１４３９、１３５２、１２
９２、１２４９、１１７９、１１４６、１０６１、１０
３４、８３２cm-1。 ＨＲＭＳ：（Ｃ31Ｈ36ＮＯ3Ｓ(Ｍ−Ｃl)として）： 計算値 ： ５０２.２４１６。 実測値 ： ５０２.２４２６。
【００６３】実施例 ４ ２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[３−[２−(１−
ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−ヒドロキシベ
ンゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩 ２−(４−メトキシフェニル)−３−[３−[２−(１−ピ
ペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−メトキシベンゾ
[ｂ]チオフェン 塩酸塩２ｇ(４mmol)をＣＨ2Ｃl2 １２
５mlに溶解して、０℃まで冷却した。ＢＢr3 １.０ml
(１０mmol)を加えて、その反応混合物を窒素雰囲気下に
０℃で３時間撹拌した。水性ＮaＨＣＯ3 １２５ml、イ
ソプロパノール２５ml、およびＣＨＣl3 ２５０mlの混
合物に注ぎ入れることにより、その反応をクエンチし
た。有機層を分離して、ブラインで２回洗浄し、Ｎa2Ｓ
Ｏ4で乾燥させて、蒸発乾固した。その結果得られた固
形物質をＥtＯＡc １５０mlに再度溶解して、乾性ＨＣl
ガスを通気した。溶媒を蒸発させることにより除去し
た。これにより、標記化合物８５０mgを白色の粉末とし
て得た。 ＰＭＲ：提唱した構造と一致する。 ＩＲ：（ＫＢr）３２１７、２９５０、２７３９、１５
９０、１５８６、１５０８、１４６６、１４３３、１３
６０、１２６２、１２１６、１１７１、１１４８、９０
７cm-1。 ＨＲＭＳ：（Ｃ27Ｈ28ＮＯ3Ｓとして）： 計算値 ： ４４６.１７９０。 実測値 ： ４４６.１７９５。
【００６４】実施例 ５ ２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[３−(１−ピペリ
ジニル)プロポキシ]フェニル]−６−ヒドロキシベンゾ
[ｂ]チオフェン ２−(４−メトキシフェニル)−３−[３−[３−(１−ピ
ペリジニル)プロポキシ]フェニル]−６−メトキシベン
ゾ[ｂ]チオフェン 塩酸塩１.１ｇ(２.１mmol)をＣＨ2Ｃ
l2 ６０mlに溶解して、０℃まで冷却した。ＢＢr3 ０.
５ml(５.２５mmol)を加えて、その反応物を窒素雰囲気
下に０℃で９０分間撹拌した。その反応物をＮaＨＣＯ3
１２５ml、イソプロパノール２５ml、およびＣＨＣl3
２５０mlの混合物に注ぎ入れることにより、その反応を
クエンチした。有機層を分離し、ブラインで２回洗浄
し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥させて、蒸発乾固した。粗生成物
を、ＣＨＣl3で始まって、ＣＨＣl3−ＭeＯＨ(９：１)
(ｖ／ｖ)で終わるリニアグラジエントで溶出する、シリ
カゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。所望の
画分を合わせて、蒸発乾固した。その塩酸塩を実施例４
と同様に製造した。これにより、標記化合物５５０mgを
黄褐色の非晶性固形物質として得た。 ＰＭＲ：提唱した構造と一致する。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６０（Ｍ−Ｃl）。 ＨＲＭＳ：（Ｃ28Ｈ30ＮＯ3Ｓとして）： 計算値 ： ４６０.１９５０。 実測値 ： ４６０.１９４６。
【００６５】実施例 ６ ２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[３−(１−ピペリ
ジニル)ブトキシ]フェニル]−６−ヒドロキシベンゾ
[ｂ]チオフェン 塩酸塩 実施例４の方法と同様の方法で、２−(４−メトキシフ
ェニル)−３−[３−[４−(１−ピペリジニル)ブトキシ]
フェニル]−６−メトキシベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩
１.１ｇ(２.０４mmol)をＢＢr3 ０.５ml(５.１mmol)で
転換すると、標記化合物３７０mgが黄褐色の非晶性粉末
となった。 ＰＭＲ：提唱した構造と一致する。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ＋）ＦＤ。 ＨＲＭＳ：（Ｃ29Ｈ32ＮＯ3Ｓとして）： 計算値 ： ４７４.２１０３。 実測値 ： ４７４.２０９７。
【００６６】該方法を説明する例では、閉経後モデルを
使用して、循環脂質に及ぼす様々な処置の効果を測定し
た。
【００６７】７５日齢の雌のＳprague Ｄawleyのラット
(体重 ２００〜２２５ｇ)をＣharles Ｒiver Ｌaborato
ries(Ｐortage、ミシガン)から入手した。そのラット
は、Ｃharles Ｒiver Ｌaboratoriesで左右の卵巣を摘
出する(ＯＶＸ)か、またはＳhamの外科的処置を受けた
後、１週間後に送られた。到着したら、それらを１ケー
ジにつき３または４匹のグループで金属製の懸垂用ケー
ジに収容し、食物(カルシウム含有量 約０.５％)および
水を無制限に一週間与えた。最低相対湿度４０％で、室
温を２２.２±１.７℃に維持した。室内の光周期は、１
２時間明転し、また１２時間暗転した。
【００６８】投与レジメ組織収集 一週間の新環境順応期間後(従って、二週間後−ＯＶ
Ｘ)、試験化合物を用いての毎日投与を開始した。特に
ことわらない限り、１７α−エチニルエストラジオール
または試験化合物を１％ カルボキシメチルセルロース
中の懸濁液として、または２０％ シクロデキストリン
に溶解して経口により与えた。ラットに４日間毎日投与
した。投与レジメの後、ラットの体重を測って、ケタミ
ン：キシラジン(２：１，Ｖ：Ｖ)混合物で麻酔し、血液
試料を心臓穿刺により集めた。次いで、ラットをＣＯ2
で窒息させることにより屠殺し、子宮を正中切開により
摘出して、子宮の湿重量を測定した。
【００６９】コレステロール分析 血液試料を室温で２時間凝固させ、３０００rpmで１０
分間遠心分離した後、血清を得た。Ｂoehringer Ｍannh
eim Ｄiagnosticsの高性能コレステロールアッセイを利
用して、血清コレステロールを測定した。簡単に言え
ば、コレステロールを酸化して、コレステ−４−エン−
３−オンおよび過酸化水素とした。次いで、ペルオキシ
ダーゼの存在下、その過酸化水素をフェノールおよび４
−アミノフェナゾンと反応させて、p−キノンイミン色
素を生成させ、これを分光光度分析により５００nmで読
み取った。次いで、標準曲線を対照として、コレステロ
ール濃度を計算した。
【００７０】子宮好酸球ペルオキシダーゼ(ＥＰＯ)アッ
セイ 酵素分析の時まで、子宮を４℃で保持した。次いで、そ
の子宮を、０.００５％ Ｔriton Ｘ−１００を含む５０
mＭ トリス緩衝液(pＨ ８.０)５０体積中でホモジナイ
ズした。トリス緩衝液中の０.０１％ 過酸化水素および
１０mＭ Ｏ−フェニレンジアミン(最終濃度)を加えて、
吸光度の増加を４５０nmで１分間モニターした。子宮に
おける好酸球の存在は、化合物のエストロゲン様活性の
指標である。反応曲線の最初の直線部分から、１５秒間
隔の最高速度を測定した。
【００７１】化合物源 １７α−エチニルエストラジオールをＳigma Ｃhemical
Ｃo.(セントルイス、ミズーリ)から入手した。
【００７２】血清コレステロールに対する式Ｉの化合物
の影響および アゴニスト／非アゴニスト活性の測定 以下の表１に示すデータは、卵巣を摘出したラット、１
７α−エチニルエストラジオール(ＥＥ2；エストロゲン
の経口により利用可能な形)で処置したラット、および
本発明のある化合物で処置したラットの間での比較結果
を示す。ＥＥ2は、０.１mg／kg／日の割合で経口により
投与した場合、血清コレステロールの減少を引き起こす
が、子宮に対する刺激作用もまた示すので、ＥＥ2子宮
重量は、実質的には、卵巣を摘出した試験動物の子宮重
量よりも大きい。エストロゲンに対するこの子宮反応
は、当業界で十分認識されている。
【００７３】本発明の化合物は、一般に、卵巣を摘出し
た対照動物に比べて、血清コレステロールを一般に減少
させるだけでなく、子宮重量を極僅か増加させ、ないし
は該式の試験化合物の大部分で僅かに減少させる。当業
界で知られているエストロゲン様化合物に比べて、子宮
重量に悪影響を及ぼすことのない血清コレステロール減
少の利点は、非常に珍しくかつ望ましい。
【００７４】以下のデータに示すように、子宮への好酸
球湿潤という不利な反応を評価することにより、エスト
ロゲン性もまた評価した。本発明の化合物は、卵巣を摘
出したラットの間質層において観察される、好酸球の数
の増加を全く引き起こさないが、エストラジオールは、
好酸球湿潤の実質的な、予期される増加を引き起こす。
【００７５】以下の表１に示すデータは、１処置につき
５または６匹のラットの反応を反映する。
【００７６】表 １
【表１】 ａ mg／kg ＰＯ。 ｂ 卵巣を摘出した対照に対する子宮重量増加％。 ｃ 好酸球ペルオキシダーゼ、最高速度。 ｄ 卵巣を摘出した対照に対する血清コレステロール減
少。 ｅ １７α−エチニルエストラジオール。 ｆ ２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−[２−
(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−６−ヒドロキ
シベンゾ[ｂ]チオフェン(Ｃrenshawの米国特許番号第
３,４１３,３０５号を参照)。 ＊ ｐ＜.０５。
【００７７】本発明の化合物の実証された利点の他に、
先のデータは、式Ｉの化合物がエストロゲン類似物(mim
etics)ではないことを明らかに実証する。さらに、有害
性毒物学的効果(例えば、生存数)は、いずれの処置でも
全く観察されなかった。
【００７８】骨粗鬆症試験方法 次の一般的準備方法では、ラットを３５日間毎日処置し
て(１処置グループにつき６匹のラット)、３６日目に二
酸化炭素で窒息させることにより屠殺する。３５日とい
う期間は骨密度を最大に減少させるのに十分であり、本
明細書中に記載するように測定する。屠殺した時点で、
子宮を摘出し、付着した組織を切開除去して、完全な卵
巣摘出に伴うエストロゲン欠損を確認するため、湿重量
を測定する前に、液体含有物を排出する。卵巣摘出によ
り、子宮重量は通例どおり約７５％減少する。次いで、
子宮を１０％ 中性緩衝化ホルマリン中に浸漬した後、
組織学的分析を行う。
【００７９】右大腿を切除し、デジタル化したＸ線を発
生させて、遠位の骨幹端でのイメージ分析プログラム
(ＮＩＨイメージ)により分析する。これらのラットに由
来する脛骨の近位の態様もまた、定量的なコンピュータ
ー連動断層撮影により走査する。
【００８０】先の方法により、２０％ ヒドロキシプロ
ピル β−シクロデキストリン中の本発明の化合物およ
びエチニルエストラジオール(ＥＥ2)を試験動物へ経口
により投与する。遠位の大腿骨幹端および近位の脛骨の
データを、未処置の、並びに卵巣を摘出した試験動物と
比べる。結果は、卵巣摘出に比べての保護％として報告
する。
【００８１】試験動物の卵巣摘出は、無傷の、ビヒクル
で処置した対照動物と比べて、大腿密度の有意な減少を
引き起こす。経口により投与されたエチニルエストラジ
オール(ＥＥ2)はこの損失を防ぐが、この処置での子宮
刺激の危険は相変わらず存在する。
【００８２】エストロゲン依存性乳癌： ＭＣＦ−７ 増
殖アッセイ試験方法 ＭＣＦ−７ 胸部腺癌細胞(ＡＴＣＣ ＨＴＢ ２２)を、
１０％ ウシ胎児血清(ＦＢＳ)(ｖ／ｖ)、Ｌ−グルタミ
ン(２mＭ)、ピルビン酸ナトリウム(１mＭ)、ＨＥＰＥＳ
(１０mＭ)、非必須アミノ酸、およびウシインスリン(１
ug／ml)を添加したＭＥＭ(最少必須培地、フェノールレ
ッド不含有、Ｓigma、セントルイス、ミズーリ)中で維
持する。アッセイの１０日前に、ＭＣＦ−７細胞を、１
０％ ＦＢＳの代わりに、１０％ デキストランで被覆し
た木炭でストリップしたウシ胎児血清(ＤＣＣ−ＦＢＳ)
アッセイ培地を添加した維持培地に移し変えて、エスト
ロゲンの内部貯蔵を減らす。細胞解離培地(１０mＭ Ｈ
ＥＰＥＳおよび２mＭ ＥＤＴＡを添加したＣa／Ｍg不含
有ＨＢＳＳ(フェノールレッド不含有))を利用して、Ｍ
ＣＦ−７細胞を維持フラスコから取り出す。細胞をアッ
セイ培地で２回洗浄して、８０,０００細胞／mlに調節
する。約１００μl(８,０００細胞)を平底微量培養ウエ
ル(Ｃostar ３５９６)に加え、５％ ＣＯ2 湿潤した(hu
midified)インキュベーター中、３７℃で４８時間イン
キュベートし、転移(transfer)後、細胞を付着させて、
平衡とする。アッセイ培地中、式Ｉの化合物の一連の希
釈溶液または希釈液対照としてのＤＭＳＯを調製し、最
終体積が２００μlとなるよう、５０μlを３つの微量培
養に移した後、アッセイ培地５０μlを移す。さらに４
８時間インキュベートした後、微量培養にトリチウム化
チミジン(１μＣi／ウェル)を４時間パルスする(pulse
d)。−７０℃で２４時間凍結した後、解凍し、Ｓkatron
Ｓemiautomatic Ｃell Ｈarvesterを用いて微量培養を
回収することにより、培養を終える。試料を液体シンチ
レーションにより計数する。試験薬物の５０％阻害濃度
(ＩＣ50)を対照(ＤＭＳＯ)に対して測定する。以下の表
２に示すように、本発明の化合物は、この実験モデルに
おいて活性である。
【００８３】表 ２
【表２】
【００８４】ＤＭＢＡ−誘発性***腫瘍阻害 エストロゲン依存性***腫瘍をＨarlan Ｉndustries(イ
ンディアナポリス、インディアナ)から購入した雌のＳp
rague Ｄawleyのラットに発生させる。約５５日齢で、
そのラットに７,１２−ジメチルベンゾ[ａ]アントラセ
ン(ＤＭＢＡ)２０mgの経口栄養を１回与える。ＤＭＢＡ
を投与してから約６週間後、腫瘍の出現に関して１週間
毎に乳腺を触診する。１つまたはそれ以上の腫瘍が出現
したら、各々の腫瘍の最長および最短直径を測定用カリ
パスで測定し、測定値を記録して、そのラットを実験用
に選択する。平均の大きさの腫瘍が試験グループの間で
等しく分布するといったように、処置および対照グルー
プにおいて様々な大きさの腫瘍が均等に分布するよう試
みる。各々の実験に関する対照グループおよび試験グル
ープは、５〜９匹のラットを含む。
【００８５】式Ｉの化合物は、２％ アラビアゴム中で
の腹腔内注射によるか、または経口により投与する。経
口により投与する化合物は、トウモロコシ油０.２mlに
溶解するか、または懸濁させる。アラビアゴムおよびト
ウモロコシ油対照処置を含め、各々の処置は、各々の試
験動物に１日１回投与する。最初に腫瘍を測定して、試
験動物を選択した後、先に述べた方法により、腫瘍を１
週間毎に測定する。ラットの処置および測定を３〜５週
間続け、この時点で、腫瘍の最終面積を決定する。各々
の化合物および対照処置に関して、平均腫瘍面積の変化
を測定する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＤＵ ＡＥＥ ＡＥＥ Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 (72)発明者 ブライアン・スティーブン・ミュール アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、カントリー・レイン940 番

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−Ｏ
    ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アル
    キル)、−ＯＣＯＡr、−Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａrはフェニル
    もしくは場合により置換されていることのあるフェニル
    である）、または−ＯＳＯ2(Ｃ2−Ｃ6アルキル)であ
    り；Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、
    −ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6
    アルキル)、−ＯＣＯＡr、−Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａrはフェ
    ニルもしくは場合により置換されていることのあるフェ
    ニルである）、−ＯＳＯ2(Ｃ2−Ｃ6アルキル)、−Ｃl、
    または−Ｆであり；Ｒ3は、１−ピペリジニル、１−ピ
    ロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１
    −ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジ
    エチルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノであ
    り；およびｎは、２、３、または４である］の化合物、
    またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 ｎが２である、請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 抗閉経後症候群の医薬品製剤であって、
    １つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る賦形剤、担
    体、または希釈剤と共に、請求項１に記載の式Ｉの化合
    物を活性成分として含んでなる医薬品製剤。
JP9286839A 1996-10-24 1997-10-20 ベンゾチオフェン化合物、組成物、および方法 Ceased JPH10130260A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2905096P 1996-10-24 1996-10-24
US60/029050 1996-10-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH10130260A true JPH10130260A (ja) 1998-05-19

Family

ID=21846947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP9286839A Ceased JPH10130260A (ja) 1996-10-24 1997-10-20 ベンゾチオフェン化合物、組成物、および方法

Country Status (7)

Country Link
US (2) US5843940A (ja)
EP (1) EP0838461B1 (ja)
JP (1) JPH10130260A (ja)
AT (1) ATE248830T1 (ja)
CA (1) CA2214872C (ja)
DE (1) DE69724548T2 (ja)
ES (1) ES2205133T3 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3964400A (en) * 1999-04-06 2000-10-23 Akzo Nobel N.V. Selective estrogenic compounds
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
AUPR283801A0 (en) * 2001-02-01 2001-03-01 Australian National University, The Chemical compounds and methods
GR1005694B (el) * 2005-06-08 2007-10-22 Αλεξης Μιχαηλ Ιστοειδικα αντιοιστρογονα ειδικα για τον αλφα υποδοχεα των οιστρογονων
US11058695B2 (en) * 2019-11-08 2021-07-13 Myongji University Industry And Academia Cooperation Foundation Inhibitor of carbapenem-hydrolyzing class D beta-lactamases

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) * 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
GB1138163A (en) * 1965-05-21 1968-12-27 Bristol Myers Co Benzothiophene derivatives having anti-fertility properties
US3394125A (en) * 1965-10-23 1968-07-23 Bristol Myers Co 2-phenyl-3-tertiary-aminoalkoxy phenyl-and corresponding tertiaryaminoalkyl thio benzfurans substituted in the benzo nucleus with an alkoxy or tertiaryamino alkoxy or alkylthio group
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4230862A (en) * 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
NZ200204A (en) * 1981-04-03 1985-05-31 Lilly Co Eli Benzothiophene derivatives and process for preparation
WO1989002894A1 (en) * 1987-09-25 1989-04-06 Ciba-Geigy Ag Diacyl derivatives of 4-(trialkylbenzyl)-piperazinyl compounds
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5147880A (en) * 1991-07-22 1992-09-15 Eli Lilly And Company Benzo[a]fluorene compounds
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5354861A (en) * 1992-11-04 1994-10-11 National University Of Singapore 2-(benzyl)-3-arylbenzofurans as antitumour and hypocholesterolemic agents
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US7501441B1 (en) * 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5492921A (en) * 1994-09-20 1996-02-20 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods for inhibiting aortal smooth muscle proliferation
US5552401A (en) * 1995-02-28 1996-09-03 Eli Lilly And Company 2-benzyl-3-arylbenzothiophenes

Also Published As

Publication number Publication date
CA2214872C (en) 2002-01-22
ATE248830T1 (de) 2003-09-15
US5843940A (en) 1998-12-01
US6121293A (en) 2000-09-19
EP0838461B1 (en) 2003-09-03
EP0838461A3 (en) 1998-05-06
ES2205133T3 (es) 2004-05-01
EP0838461A2 (en) 1998-04-29
DE69724548T2 (de) 2004-08-05
CA2214872A1 (en) 1998-04-24
DE69724548D1 (de) 2003-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3989569B2 (ja) ベンゾチオフェン化合物、中間体、組成物および方法
EP0838459B1 (en) Naphthyl compounds, compositions, and methods
JP3276317B2 (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、プロセス、組成物、および方法
AU713204B2 (en) Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
JP3256168B2 (ja) ベンゾチオフェン化合物、中間体、プロセス、組成物、および方法
JPH10130260A (ja) ベンゾチオフェン化合物、組成物、および方法
EP0832881B1 (en) Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
EP0835872B1 (en) Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
EP0838462B1 (en) Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
JPH10109985A (ja) ベンゾ［ｂ］インデノ［２，１−ｄ］チオフェン化合物、中間体、製法、組成物および方法
EP0832883B1 (en) Tetrahydrobenzo(a)fluorene compounds and methods of use
JPH10130258A (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、製剤、および方法
JPH10147559A (ja) ナフトフルオレン化合物、中間体、組成物、および方法
EP0832891B1 (en) Dihydrobenzo (B) indeno (2,1-D) thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
JPH10147583A (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、製剤、および方法
MXPA98006763A (en) Benzotiophenes and formulations that contain them

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20041018

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20041018

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080527

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20080528

A045 Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045

Effective date: 20080924