JPH10204021A - ベンゾフェノン誘導体の調製方法 - Google Patents
ベンゾフェノン誘導体の調製方法Info
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Abstract
調製方法を提供すること。 【解決手段】 式(I) 【化23】 で示される化合物を、式(II) 【化24】 で示される対応する異性体化合物から、式(I)で示さ
れる化合物の対応する塩の選択的結晶化により分離する
工程を包含する方法。
Description
導体の製造方法に関する。この方法は、式(I)
てR2 は水素、低級アルキルもしくはハロゲンである)
で示される化合物の、それぞれ対応する式(II)
とおりである)で示される異性体化合物からの分離に基
づく。
性な化合物の製造、例えば、3,4−ジヒドロキシ−
4′−メチル−5−ニトロベンゾフェノンの製造、にと
って重要な中間体である。
5−ニトロベンゾフェノンは、それ自体公知であり、例
えば、欧州特許出願第237,929号に記載されてい
る。この物質は、カテコール−O−メチル−トランスフ
ェラーゼ(COMT)阻害剤であり、特にパーキンソン
病の治療、および抑鬱症および同様の疾患状態の処置に
適している。その合成は、先に記載した欧州特許出願に
述べられており、また、Borgulya et al. (Drugs of th
e Future (1991) 16, 719-721)にも記載されている。そ
れは、4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−4′−
メチルベンズヒドロールを得るための、4−ブロモトル
エンと4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシベンズア
ルデヒドとのブチルリチウム存在下での反応に実質的に
基づいている。4−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ
−4′−メチルベンゾフェノンの酸化および続く脱ベン
ジル化により、4−ヒドロキシ−3−メトキシ−4′−
メチルベンゾフェノンが得られる。4−ヒドロキシ−3
−メトキシ−4′−メチル−5−ニトロベンゾフェノン
の位置選択的ニトロ化および続くメトキシ基の加水分解
の後、前記の阻害剤3,4−ジヒドロキシ−4′−メチ
ル−5−ニトロベンゾフェノンが得られる。他の類似体
であるカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害
剤の合成は、Borgulya etal.により記載されている(He
lvetica Chimica Acta (1989) 72, 952-9 68) 。
合成経路には著しく不利な点があり、それは、主に、合
成の工程数が多いことおよびそれに関連した時間/装置
の消費量に関連している。さらに、比較的高価な出発材
料、例えば、バニリンおよび4−ブロモトルエンが、合
成経路に必要とされる。
求項において説明した方法を、対応する出発材料の製造
のために用いるか、あるいは対応する合成全体を実施す
ることに用いるかの場合に、十分に取り除かれるという
ことが、今発見されたのである。
てR2 は水素、低級アルキルもしくはハロゲンである)
で示されるベンゾフェノン誘導体の製造において、式
(I)で示される化合物の塩は、式(II)
とおりである)で示される対応する異性体化合物の塩か
ら、選択的結晶化により分離される。驚くべきことに、
式(II)で示される化合物の対応する塩は、式(I)で
示される対応する異性体化合物の塩と比較すると、かな
り高い可溶性を有している。
およびパラ−位に位置することができる。好ましい実施
態様においては、それはパラ位に位置する。特に好まし
い方法は、R1 およびR2 がメチル基を表す化合物が用
いられる方法である。
およびそれによる可能な限り選択的な一般式の(II)で
示される化合物の分離は、式(I)で示される化合物の
塩、例えばナトリウム塩もしくはリチウム塩、好ましく
はナトリウム塩の結晶化により行われ得る。
の溶媒として用いることができる。水性の塩溶液は、選
択的結晶化のための好ましい溶媒である。例えば、式
(I)および(II)で示される異性体化合物は、有機相
から水性の水酸化カリウム溶液により抽出することがで
きる。水相には、例えば、飽和した水性塩化ナトリウム
溶液を加えることができる。それにより、対応する式
(I)で示される化合物のナトリウム塩が晶出し、一
方、式(II)で示される異性体の対応するナトリウム塩
もしくはカリウム塩は溶液中に残る。
に続いて、例えば、希釈した水性塩化ナトリウム溶液で
洗浄することができる。そのようにして精製した式
(I)で示される化合物を、次いで、例えば、希釈した
塩酸による酸性化および有機溶媒、例えば、酢酸エチル
による抽出により有機相に移すことができる。所望なら
ば、式(I)で示される化合物を、次いで、公知の方法
にしたがってさらに精製することができる。
級アルキル」は、直鎖状または分枝状の、最大8個の、
好ましくは4個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
この用語は、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec.ブチル、
tert. ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。用語
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を
意味する。
ノン誘導体の製造において用いることができる。したが
って、式(I)で示されるベンゾフェノン誘導体は、式
(III)
される化合物を、活性化された酸誘導体と、例えば、式
(IV)
り、そしてR3 はハロゲン、、好ましくは塩素である)
で示される反応性酸誘導体と、Friedel-Craftsアシル化
条件下で反応させることにより得ることができる。この
Friedel-Craftsアシル化は、当業者には公知の標準的な
反応である。反応では、芳香族ケトンが、Friedel-Craf
ts触媒の影響下で、芳香族化合物とアシル化剤との反応
により形成される。式(III)で示される化合物と式(I
V)で示される化合物との反応は、実施例1に詳細に記
載する。2つの低級アルキルエーテル結合R1−O−の
うちの一つが、得られる式(VII)
たとおりである)で示される化合物から開裂除去され
る。Friedel-Craftsアシル化が三塩化アルミニウムによ
り行われる場合、その開裂は、例えば、三塩化アルミニ
ウムの添加により好都合に行われる。この開裂の結果得
られる式(I)および(II)で示される異性体は、次い
で、本発明の方法により分離され得る。
示される化合物と式(IV)で示される反応性酸誘導体と
に対してFriedel-Craftsアシル化を行い、2つのR1 置
換基のうち一つを開裂除去し、そして上記の方法の一つ
にしたがって、式(II)で示される異性体化合物から式
(I)で示される最終化合物を分離すること特徴とする
ベンゾフェノン誘導体の製造方法を包含する。
3−メトキシ−4′−メチルベンゾフェノン、すなわ
ち、薬学的に活性な物質の製造の中間体の製造に適して
いる。したがって、3,4−ジメトキシ−4′−メチル
ベンゾフェノンは、Friedel-Crafts条件下でのベラトロ
ールおよびp−トルオイルクロリドの反応によって得ら
れる。1つのメチル基の開裂の後、4−ヒドロキシ−3
−メトキシ−4′−メチルベンゾフェノンは、3−ヒド
ロキシ−4−メトキシ−4′−メチルベンゾフェノンか
ら対応するナトリウム塩もしくはリチウム塩の選択的結
晶化により分離され得る。
法により薬学的に活性な化合物に変換される。したがっ
て、上記の方法により得られる式(I)
とおりである)で示される化合物は、ニトロ化により、
式(V)
とおりである)で示される化合物に転換され得る。脱メ
チル化の後、式(VI)
原則的に公知であり、例えば、65%の水性硝酸を用い
て、実施例2に記載されたようにして行うことができ
る。脱メチル化には、一般式(V)で示されるニトロ化
生成物を、トリエチルアミン中の三塩化アルミニウムの
溶液および塩化メチレンで処理することができる。反応
後、その生成物は、例えば、酸加水分解により遊離させ
ることができ、例えば塩化メチレンにより抽出すること
ができ、所望ならば、再結晶化によりさらに精製するこ
とができる。
られる化合物は、カテコール−O−メチルトランスフェ
ラーゼ(COMT)の阻害剤であり、例えば、パーキン
ソン病の処置に適している。
−4′−メチル−5−ニトロベンゾフェノンの製造に適
している。したがって、4−ヒドロキシ−3−メトキシ
−4′−メチルベンゾフェノンは、上記の方法の一つに
より得ることができ、それに続いて、選択的ニトロ化に
より、4−ヒドロキシ−3−メトキシ−4′−メチル−
5−ニトロベンゾフェノンに転換することができる。こ
の化合物は、続いて、3,4−ジヒドロキシ−4′−メ
チル−5−ニトロベンゾフェノンに脱メチル化される。
の化合物の製造のための方法の使用、ならびに、その方
法の一つにより製造される全ての化合物に関する。
にのみ供され、限定的な性格を持つものではない。
ルベンゾフェノンの製造 ベラトロール(ピロカテコールジメチルエーテル、1,
2−ジメトキシベンゼン;1.01当量)を、15〜2
5℃で、続いて、p−メチルベンゾイルクロリド(1.
00当量)を25〜30℃で、塩化メチレン中の三塩化
アルミニウム(1.04当量)の懸濁液に添加して、Fr
iedel-Craftsアシル化において3,4−ジメトキシ−
4′−メチルベンゾフェノンが生成した。塩化水素ガス
の放出の完了の後、三塩化アルミニウムを2部に分けて
(1.04当量、0.18当量)3時間の間隔で反応混
合物に25℃〜28℃で添加した。メチルエーテル開裂
を完了させるため、その反応混合物を32℃〜35℃で
さらに3〜4時間撹拌した。反応混合物を20℃まで冷
却し、希釈塩酸、塩化メチレン、および氷という3相の
混合物中で撹拌した。相を分離させた。水相を塩化メチ
レンで抽出した。合わせた抽出物を、続いて希釈塩酸
で、さらに水で抽出し、最後に水性の重炭酸ナトリウム
溶液で洗浄した。
の水性水酸化カリウム溶液(1.02当量)で抽出し、
それにより、2つの異性体ヒドロキシメトキシベンゾフ
ェノンを水相中にカリウム塩として溶解した。塩化メチ
レン相を分離させた。飽和した水性塩化ナトリウム溶液
を水相に添加した。それにより、4−ヒドロキシ−3−
メトキシ−4′−メチルベンゾフェノンが晶出し、一
方、異性体性の3−ヒドロキシ−4−メトキシ−4′−
メチルベンゾフェノンのナトリウム塩もしくはカリウム
塩は溶液中に残った。
チルベンゾフェノンのナトリウム塩を単離し、希釈塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、それに続いて酢酸エチルと希
釈塩酸との2相の混合物に溶解した。水相を分離し、有
機相を水で洗浄し、共沸蒸留により乾燥させ、暖かいう
ちに濃縮して濾過した。濾過した溶液を冷却し、n−ヘ
キサンで処理し、冷却により生成物は結晶化した。結晶
化を完了させるため、得られた懸濁液を−15℃で2時
間保存した。結晶を分離し、酢酸エチル/n−ヘキサン
の混合物で洗浄し、それに続いて減圧下で45℃〜55
℃で乾燥させた。4−ヒドロキシ−3−メトキシ−4′
−メチルベンゾフェノンの収率:用いたp−メチルベン
ゾイルクロリドを基にした理論値の50〜64%。
−4′−メチル−5−ニトロベンゾフェノン 65%の水性硝酸(1.23当量)を、氷酢酸中の4−
ヒドロキシ−3−メトキシ−4′−メチルベンゾフェノ
ンの溶液に25℃〜25℃で添加した。2時間撹拌した
後、得られた4−ヒドロキシ−3−メトキシ−4′−メ
チル−5−ニトロベンゾフェノンを水の添加により沈殿
させた。結晶を分離し、希釈酢酸で洗浄し、続いて水で
洗浄した。この生成物を水で湿った形態で、または乾燥
前形態で、それを次の工程に用いるまで保存することが
できる(実施例3)。4−ヒドロキシ−3−メトキシ−
4′−メチル−5−ニトロベンゾフェノンの収率:用い
た4−ヒドロキシ−3−メトキシ−4′−メチルベンゾ
フェノンを基にした理論値の80〜87%(乾燥重量を
基準)。
メチル−5−ニトロベンゾフェノンの製造 a)4−ヒドロキシ−3−メトキシ−4′−メチル−5
−ニトロベンゾフェノンの脱メチル化と3,4−ジヒド
ロキシ−4′−メチル−5−ニトロベンゾフェノンの粗
生成物としての単離 水で湿った4−ヒドロキシ−3−メトキシ−4′−メチ
ル−5−ニトロベンゾフェノンを塩化メチレンとの共沸
蒸留により乾燥させた。トリエチルアミン(5.30当
量)中の三塩化アルミニウム(1.36当量)の溶液と
塩化メチレンを、内部温度5℃〜15℃で4−ヒドロキ
シ−3−メトキシ−4′−メチル−5−ニトロベンゾフ
ェノンの乾燥塩化メチレン溶液に添加した。続いて、こ
の反応混合物を環流下で少なくとも2.5時間煮沸し
た。反応終了後直ちに反応混合物を20℃〜25℃に冷
却し、0℃の塩化メチレンと希釈塩酸とからなる2相系
にかき回し入れた。酸加水分解によって遊離した生成物
を塩化メチレンで抽出した。冷却した塩化メチレン抽出
物を希釈塩酸で洗浄し、続いて水で洗浄し、減圧下で濾
過、濃縮した。蒸留残渣を塩化メチレンで溶解し、濾過
し、続いて濃縮した。濃縮物を冷却して生成物を晶出さ
せた。結晶化を完了させるため、この懸濁液を−15℃
で少なくとも3時間撹拌した。結晶を分離し、冷塩化メ
チレンで洗浄し、続く精製工程で加工されるまで、塩化
メチレンで湿った形態で保存した。
−ニトロベンゾフェノンの精製(エタノール/水1:1
(V/V)からの結晶化) 塩化メチレンで湿った粗製の結晶化物を、無水エタノー
ルに55〜65℃で溶解し、暖かいうちに濾過した。濾
液を濃縮し、生成物の結晶化を開始させた。45〜55
℃で、3,4−ジヒドロキシ−4′−メチル−5−ニト
ロベンゾフェノン/エタノールの50%(W/V)濃縮物
に、溶媒混合物であるエタノール/水が1:1(V/V)と
なるように、水を加えた。結晶化を完了させるため、懸
濁液を段階的に−10℃まで冷却し、この温度で少なく
とも3時間撹拌した。結晶を単離し、減圧下で40℃で
乾燥させ、次いで微粉化した。3,4−ジヒドロキシ−
4′−メチル−5−ニトロベンゾフェノンの収率:用い
た4−ヒドロキシ−3−メトキシ−4′−メチル−5−
ニトロベンゾフェノンをもとにして理論値の72〜85
%。
Claims (13)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 (式中、R1 は低級アルキルであり、そしてR2 は水
素、低級アルキルまたはハロゲンである)で示される化
合物の塩を、式(II) 【化2】 (式中、R1 およびR2 は上記で定義したとおりであ
る)で示される化合物の塩の選択的結晶化により分離す
る工程を包含する、ベンゾフェノン誘導体の製造方法。 - 【請求項2】 R2 がパラ位に位置する、請求項1記載
の方法。 - 【請求項3】 R1 およびR2 がメチルである、請求項
1記載の方法。 - 【請求項4】 前記分離工程が、式(I)で示される化
合物のリチウム塩もしくはナトリウム塩の、対応する式
(II)で示される化合物からの選択的結晶化によって行
われる、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項5】 前記式(I)で示される化合物の選択的
結晶化が、水性溶媒中で行われる、請求項1〜4のいず
れか1項記載の方法。 - 【請求項6】 請求項1〜5のいずれか1項記載のベン
ゾフェノンの製造方法であって、以下の工程: a)式(III) 【化3】 (式中、R1 は請求項1で定義したとおりである)で示
される化合物および式(IV) 【化4】 (式中、R2 は請求項1で定義したとおりであり、そし
てR3 はハロゲン、好ましくは塩素である)で示される
反応性酸誘導体をFriedel-Craftsアシル化に付す工程、 b)2つのR1 置換基のうち1つを得られた生成物から
開裂除去する工程、および c)得られた式(I) 【化5】 で示される化合物を、対応する式(II) 【化6】 (式中、R1 は低級アルキルでありそしてR2 は水素、
低級アルキルもしくはハロゲンである)で示される化合
物から、請求項1〜5のいずれか1項に定義した方法に
したがって分離する工程、を包含する、方法。 - 【請求項7】 以下の工程 a)ベラトロールおよびp−トルオイルクロリドをFrie
del-Craftsアシル化に付す工程。 b)得られた3,4−ジメトキシ−4′−メチルベンゾ
フェノンから1つのメチル基を開裂除去する工程、およ
び c)4−ヒドロキシ−3−メトキシ−4′−メチルベン
ゾフェノンを、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−4′−
メチルベンゾフェノンから、3−ヒドロキシ−4−メト
キシ−4′−メチルベンゾフェノンのナトリウム塩もし
くはリチウム塩の選択的結晶化により分離する工程を包
含する、請求項6記載の方法。 - 【請求項8】 式(VI) 【化7】 (式中、R2 は水素、低級アルキルもしくはハロゲンで
ある)で示される化合物の製造方法であって、以下の工
程 a)式(I) 【化8】 (式中、R1 は低級アルキルであり、そしてR2 は請求
項1で定義したとおりである)で示される化合物を、請
求項1〜7のいずれか1項に記載の方法により取得する
工程、 b)続いて式(V) 【化9】 (式中R1 およびR2 は上記で定義したとおりである)
で示される化合物を製造する工程、および c)その後の脱メチル化の後に、式(VI) 【化10】 (式中、R2 は上記で定義したとおりである)で示され
る化合物を取得する工程、を包含する方法。 - 【請求項9】 3,4−ジヒドロキシ−4′−メチル−
5−ニトロベンゾフェノンの製造方法であって、 a)4−ヒドロキシ−3−メトキシ−4′−メチルベン
ゾフェノンを請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法
で取得する工程、 b)4−ヒドロキシ−3−メトキシ−4′−メチル−5
−ニトロ−ベンゾフェノンをニトロ化によって製造する
工程、および c)3,4−ジヒドロキシ−4′−メチル−5−ニトロ
ベンゾフェノンを脱メチル化により取得する工程を包含
する方法。 - 【請求項10】 式(I) 【化11】 (式中、R1 は低級アルキルであり、そしてR2 は水
素、低級アルキル、もしくはハロゲンである)で示され
る化合物の製造のための請求項1〜7のいずれか1項に
記載の方法の使用。 - 【請求項11】 式(VI) 【化12】 (式中、R2 は水素、低級アルキル、もしくはハロゲン
である)で示される化合物の製造のための請求項1〜9
のいずれか1項に記載の方法の使用。 - 【請求項12】 3,4−ジヒドロキシ−4′−メチル
−5−ニトロベンゾフェノンの製造のための請求項1〜
9のいずれか1項に記載の方法の使用。 - 【請求項13】 請求項1〜9のいずれか1項に記載方
法により製造された化合物。
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EP97100930.3 | 1997-01-22 |
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