JPH10182635A - 光学活性ピペリジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
光学活性ピペリジン誘導体及びその製造方法Info
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- JPH10182635A JPH10182635A JP34798596A JP34798596A JPH10182635A JP H10182635 A JPH10182635 A JP H10182635A JP 34798596 A JP34798596 A JP 34798596A JP 34798596 A JP34798596 A JP 34798596A JP H10182635 A JPH10182635 A JP H10182635A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有
する医薬品の光学活性な合成中間体を提供すること。 【解決手段】 式（II）：で示される光学活性ピペリジ
ン誘導体とＬ（＋）−酒石酸からの式（III)： 【化９】
する医薬品の光学活性な合成中間体を提供すること。 【解決手段】 式（II）：で示される光学活性ピペリジ
ン誘導体とＬ（＋）−酒石酸からの式（III)： 【化９】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、例えば抗ヒスタミ
ン活性及び抗アレルギー活性を有する医薬品の合成原料
である光学活性ピペリジン誘導体、及びその製造法に関
する。
ン活性及び抗アレルギー活性を有する医薬品の合成原料
である光学活性ピペリジン誘導体、及びその製造法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】本願の式（II) の光学活性ピペリジン誘
導体から誘導される、例えば特開平２−２５４６５号公
報に記載された、式（IV）：
導体から誘導される、例えば特開平２−２５４６５号公
報に記載された、式（IV）：
【０００３】
【化４】
【０００４】（式中、Ａは、低級アルキル基、ヒドロキ
シ基、低級アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基、低
級アルキルアミノ基、アリニノ基、フェニル基、及び低
級アルキル基で置換されたフェニル基からなる群より選
択される基を表す）で示されるピペリジン誘導体又はそ
の塩は、従来の抗ヒスタミン剤の場合にしばしば見られ
る中枢神経に対する刺激又は抑圧といった二次的効果が
最小限に抑えられるという特徴を有しており、蕁麻疹、
湿疹、皮膚炎等のアレルギー性皮膚疾患、アレルギー性
鼻炎、感冒等の上気道炎によるくしゃみ、鼻汁、咳嗽、
気管支喘息の治療、処理における医薬品として有用であ
る。
シ基、低級アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基、低
級アルキルアミノ基、アリニノ基、フェニル基、及び低
級アルキル基で置換されたフェニル基からなる群より選
択される基を表す）で示されるピペリジン誘導体又はそ
の塩は、従来の抗ヒスタミン剤の場合にしばしば見られ
る中枢神経に対する刺激又は抑圧といった二次的効果が
最小限に抑えられるという特徴を有しており、蕁麻疹、
湿疹、皮膚炎等のアレルギー性皮膚疾患、アレルギー性
鼻炎、感冒等の上気道炎によるくしゃみ、鼻汁、咳嗽、
気管支喘息の治療、処理における医薬品として有用であ
る。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】一般に光学異性体間で
薬理活性や安全性が異なり、更に代謝速度、蛋白結合率
にも差が生じることが知られている（ファルマシア、25
(4), 311-336, 1989）。したがって、医薬品とするには
薬理学的に好ましい光学異性体を高光学純度で提供する
必要がある。しかしながら、上記ピペリジン誘導体（I
V）の合成原料となる本願の式（II）の化合物は１個の
不斉炭素を有するためラセミ体として得られる。したが
って、薬理活性の高い光学異性体の原料として、ラセミ
体を光学分割することが望まれる。
薬理活性や安全性が異なり、更に代謝速度、蛋白結合率
にも差が生じることが知られている（ファルマシア、25
(4), 311-336, 1989）。したがって、医薬品とするには
薬理学的に好ましい光学異性体を高光学純度で提供する
必要がある。しかしながら、上記ピペリジン誘導体（I
V）の合成原料となる本願の式（II）の化合物は１個の
不斉炭素を有するためラセミ体として得られる。したが
って、薬理活性の高い光学異性体の原料として、ラセミ
体を光学分割することが望まれる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、この課題
解決のため鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）で示さ
れるラセミ体のピペリジン誘導体にＬ（＋）−酒石酸を
反応させ、生成する前記ジアステレオマー塩を分別結晶
し、該塩を、アルカリで処理して分解することにより光
学活性ピペリジン誘導体（II）が得られることを見出
し、本発明を完成するに至った。
解決のため鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）で示さ
れるラセミ体のピペリジン誘導体にＬ（＋）−酒石酸を
反応させ、生成する前記ジアステレオマー塩を分別結晶
し、該塩を、アルカリで処理して分解することにより光
学活性ピペリジン誘導体（II）が得られることを見出
し、本発明を完成するに至った。
【０００７】本発明の第１は、式（II）：
【０００８】
【化５】
【０００９】で表される光学活性ピペリジン誘導体とＬ
（＋）−酒石酸からの式（III)：
（＋）−酒石酸からの式（III)：
【００１０】
【化６】
【００１１】で示されるジアステレオマー塩に関する。
【００１２】本発明の第２は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化７】
【００１４】で表されるラセミ体のピペリジン誘導体に
Ｌ（＋）−酒石酸を反応させ、生成する前記ジアステレ
オマー塩（III)を分別結晶することを特徴とするジアス
テレオマー塩の製造方法に関する。
Ｌ（＋）−酒石酸を反応させ、生成する前記ジアステレ
オマー塩（III)を分別結晶することを特徴とするジアス
テレオマー塩の製造方法に関する。
【００１５】本発明の第３は、前記式（II）の光学活性
ピペリジン誘導体のジアステレオマー塩（III)を分別結
晶後、アルカリで処理して分解することを特徴とする前
記光学活性ピペリジン誘導体（II）の製造方法に関す
る。
ピペリジン誘導体のジアステレオマー塩（III)を分別結
晶後、アルカリで処理して分解することを特徴とする前
記光学活性ピペリジン誘導体（II）の製造方法に関す
る。
【００１６】
【発明の実施の形態】一般的に光学活性体を取得するた
めには、不斉合成、分別結晶やリパーゼ等の酵素による
光学分割、光学分割カラムによる分取等の方法が知られ
ている。本発明において光学活性ピペリジン誘導体（I
I）を製造するには、例えば、以下の反応式：
めには、不斉合成、分別結晶やリパーゼ等の酵素による
光学分割、光学分割カラムによる分取等の方法が知られ
ている。本発明において光学活性ピペリジン誘導体（I
I）を製造するには、例えば、以下の反応式：
【００１７】
【化８】
【００１８】に示すように、式（Ｉ）で示される（±）
−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メト
キシ〕ピペリジンをＬ（＋）酒石酸とのジアステレオマ
ー塩に誘導し、これを分別結晶の方法で光学的に純粋な
ジアスレオマー塩（III)を得、更にその塩分解により光
学活性ピペリジン誘導体（II）を得る。
−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メト
キシ〕ピペリジンをＬ（＋）酒石酸とのジアステレオマ
ー塩に誘導し、これを分別結晶の方法で光学的に純粋な
ジアスレオマー塩（III)を得、更にその塩分解により光
学活性ピペリジン誘導体（II）を得る。
【００１９】前記反応式は、ピペリジン誘導体（ラセミ
体）と光学活性カルボン酸（光学分割剤）を反応させ
て、ジアステレオマー塩を生成させる塩形成反応と、そ
の後の反応液を冷却して、難溶性のジアステレオマー塩
を晶析、次いで塩分解させることにより単離することを
表す。
体）と光学活性カルボン酸（光学分割剤）を反応させ
て、ジアステレオマー塩を生成させる塩形成反応と、そ
の後の反応液を冷却して、難溶性のジアステレオマー塩
を晶析、次いで塩分解させることにより単離することを
表す。
【００２０】本発明の光学分割剤は、Ｌ（＋）−酒石酸
である。光学分割剤の使用量は、ラセミ体に対して、例
えば０．５倍モル〜２倍モルであり、好適には０．６倍
モル〜１．１倍モルである。
である。光学分割剤の使用量は、ラセミ体に対して、例
えば０．５倍モル〜２倍モルであり、好適には０．６倍
モル〜１．１倍モルである。
【００２１】本発明の方法を実施するには、適当な溶媒
中で式（Ｉ）の（±）−ピペリジン誘導体に光学分割剤
を作用させ、必要により加熱溶解し、次いで必要により
冷却し、必要により種結晶を接種し、析出するジアステ
レオマー塩を得る。
中で式（Ｉ）の（±）−ピペリジン誘導体に光学分割剤
を作用させ、必要により加熱溶解し、次いで必要により
冷却し、必要により種結晶を接種し、析出するジアステ
レオマー塩を得る。
【００２２】本発明においては、ラセミ体と光学活性酒
石酸とのジアステレオマー塩を形成させる前処理とし
て、別の光学活性酒石酸を用いて、結晶中及び母液中の
光学異性体組成比を変えた後に本発明の光学活性酒石酸
を作用させることができる。このような別の光学活性酒
石酸は、例えば（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸又は
（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸であることができ
る。この前処理は、例えばピペリジン誘導体（ラセミ
体）を重量比３０〜２００倍量、好適には５０〜１００
倍量の後述する溶媒に溶解し、例えば（−）−ジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸１水和物を、ピペリジン誘導体（ラセ
ミ体）に対して、例えば０．２倍モル〜０．５倍モル、
好適には０．２５倍モル〜０．３倍モルを加えて行うこ
とができる。
石酸とのジアステレオマー塩を形成させる前処理とし
て、別の光学活性酒石酸を用いて、結晶中及び母液中の
光学異性体組成比を変えた後に本発明の光学活性酒石酸
を作用させることができる。このような別の光学活性酒
石酸は、例えば（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸又は
（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸であることができ
る。この前処理は、例えばピペリジン誘導体（ラセミ
体）を重量比３０〜２００倍量、好適には５０〜１００
倍量の後述する溶媒に溶解し、例えば（−）−ジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸１水和物を、ピペリジン誘導体（ラセ
ミ体）に対して、例えば０．２倍モル〜０．５倍モル、
好適には０．２５倍モル〜０．３倍モルを加えて行うこ
とができる。
【００２３】例えば、上記の前処理により、得られたジ
アステレオマー塩には、（Ｒ）体が多く含まれ、母液に
は（Ｓ）体が多く含まれる。例えば、（＋）−ジベンゾ
イル−Ｄ−酒石酸１水和物を用いた場合には、上記と逆
の組成比のものを得ることができる。これらのジアステ
レオマー塩からの塩分解は、後述する方法と同様にして
好都合に行うことができる。
アステレオマー塩には、（Ｒ）体が多く含まれ、母液に
は（Ｓ）体が多く含まれる。例えば、（＋）−ジベンゾ
イル−Ｄ−酒石酸１水和物を用いた場合には、上記と逆
の組成比のものを得ることができる。これらのジアステ
レオマー塩からの塩分解は、後述する方法と同様にして
好都合に行うことができる。
【００２４】したがって、本発明においては、上記の前
処理により目的の（Ｓ）体が多く含まれる母液又はジア
ステレオマー塩に、本発明のＬ（＋）−酒石酸を作用さ
せることにより、本発明のジアステレオマー（III)を更
に効率よく得ることができる。
処理により目的の（Ｓ）体が多く含まれる母液又はジア
ステレオマー塩に、本発明のＬ（＋）−酒石酸を作用さ
せることにより、本発明のジアステレオマー（III)を更
に効率よく得ることができる。
【００２５】本発明の塩形成反応に使用される溶媒は、
反応に関与しない溶媒であれば特に制限はないが、例え
ばアセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル
類、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類、メタ
ノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノ
ール等のアルコール類、アセトン、ジメチルホルムアミ
ド等を挙げることができ、好適にはエタノール、１−プ
ロパノール、酢酸エチルである。更に本発明において使
用される溶媒は、前記の溶媒を単独で使用してもよく、
任意の２種類以上の溶媒を混合して使用してもよい。
反応に関与しない溶媒であれば特に制限はないが、例え
ばアセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル
類、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類、メタ
ノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノ
ール等のアルコール類、アセトン、ジメチルホルムアミ
ド等を挙げることができ、好適にはエタノール、１−プ
ロパノール、酢酸エチルである。更に本発明において使
用される溶媒は、前記の溶媒を単独で使用してもよく、
任意の２種類以上の溶媒を混合して使用してもよい。
【００２６】本発明の前処理においての塩形成反応に使
用される溶媒は、反応に関与しない溶媒であれば特に制
限はないが、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル
のようなニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチルのような
エステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケト
ン類を挙げることができる。
用される溶媒は、反応に関与しない溶媒であれば特に制
限はないが、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル
のようなニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチルのような
エステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケト
ン類を挙げることができる。
【００２７】塩形成反応に使用される溶媒の使用量は、
通常、ピペリジン誘導体（ラセミ体）に対して、例えば
３倍〜５０倍量（重量）、好適には５倍〜４０倍量（重
量）である。
通常、ピペリジン誘導体（ラセミ体）に対して、例えば
３倍〜５０倍量（重量）、好適には５倍〜４０倍量（重
量）である。
【００２８】本発明の塩形成反応の温度は、例えば１０
〜１５０℃、好適には２０〜１００℃であり、塩析出時
の温度は、−３０〜８０℃、好適には−５〜７０℃であ
る。前処理の塩形成反応及びその塩析出も上記と同様の
温度で行うことができる。
〜１５０℃、好適には２０〜１００℃であり、塩析出時
の温度は、−３０〜８０℃、好適には−５〜７０℃であ
る。前処理の塩形成反応及びその塩析出も上記と同様の
温度で行うことができる。
【００２９】本発明の塩形成反応において、出発物質の
添加順序には、特に制限はないが、例えば光学分割剤を
溶解した溶液にピペリジン誘導体を添加する方法を挙げ
ることができる。前処理の塩形成反応においても同様に
行うことができる。
添加順序には、特に制限はないが、例えば光学分割剤を
溶解した溶液にピペリジン誘導体を添加する方法を挙げ
ることができる。前処理の塩形成反応においても同様に
行うことができる。
【００３０】本発明において、ジアステレオマー塩の分
別は、該塩を適当な溶媒から再結晶することにより実施
することができる。この場合の溶媒は、上記塩形成反応
に用いられる溶媒を同様に用いることができ、単独で又
は２種以上の溶媒を混合して用いてもよい。分別結晶に
おける溶媒の使用量は、ジアステレオマー塩に対して例
えば３倍〜１００倍量（重量）、好適には５倍〜５０倍
量（重量）である。塩溶解の温度は、例えば１０〜１５
０℃、好適には２０〜１００℃であり、析出時の温度
は、−３０〜８０℃、好適には−５〜７０℃である。こ
の分別結晶は、一定の光学純度に達するまで繰り返し行
うことができる。
別は、該塩を適当な溶媒から再結晶することにより実施
することができる。この場合の溶媒は、上記塩形成反応
に用いられる溶媒を同様に用いることができ、単独で又
は２種以上の溶媒を混合して用いてもよい。分別結晶に
おける溶媒の使用量は、ジアステレオマー塩に対して例
えば３倍〜１００倍量（重量）、好適には５倍〜５０倍
量（重量）である。塩溶解の温度は、例えば１０〜１５
０℃、好適には２０〜１００℃であり、析出時の温度
は、−３０〜８０℃、好適には−５〜７０℃である。こ
の分別結晶は、一定の光学純度に達するまで繰り返し行
うことができる。
【００３１】上記のようにして得た、ジアステレオマー
塩（難溶塩）は、アルカリ水溶液で処理することによ
り、光学活性ピペリジン誘導体及び光学分割剤に分離す
ることができる。ここで用いるアルカリ水溶液は、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化ア
ルカリ金属水溶液であり、ジアステレオマー塩に対して
少なくとも等モル量の水酸化アルカリ金属を含む。光学
活性ピペリジン誘導体は、該アルカリ水溶液から、例え
ば酢酸エチル、エーテル、トルエン、クロロホルム、塩
化メチレンなどの抽出溶媒を用いて抽出し、該抽出溶液
を減圧下に濃縮して単離することができる。抽出後のア
ルカリ水溶液を、例えば塩酸、硫酸などで酸性とした
後、例えば酢酸エチルなどの抽出溶媒を用いて抽出し、
該抽出溶液を減圧下に濃縮すれば光学分割剤を回収する
ことができ、回収した光学分割剤は、例えば再結晶など
により精製すれば、繰り返し使用することができる。
塩（難溶塩）は、アルカリ水溶液で処理することによ
り、光学活性ピペリジン誘導体及び光学分割剤に分離す
ることができる。ここで用いるアルカリ水溶液は、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化ア
ルカリ金属水溶液であり、ジアステレオマー塩に対して
少なくとも等モル量の水酸化アルカリ金属を含む。光学
活性ピペリジン誘導体は、該アルカリ水溶液から、例え
ば酢酸エチル、エーテル、トルエン、クロロホルム、塩
化メチレンなどの抽出溶媒を用いて抽出し、該抽出溶液
を減圧下に濃縮して単離することができる。抽出後のア
ルカリ水溶液を、例えば塩酸、硫酸などで酸性とした
後、例えば酢酸エチルなどの抽出溶媒を用いて抽出し、
該抽出溶液を減圧下に濃縮すれば光学分割剤を回収する
ことができ、回収した光学分割剤は、例えば再結晶など
により精製すれば、繰り返し使用することができる。
【００３２】得られた光学活性ピペリジン誘導体の光学
純度の検定は、光学分割カラムを用いる高速液体クロマ
トグラフィーにより行うことができる。
純度の検定は、光学分割カラムを用いる高速液体クロマ
トグラフィーにより行うことができる。
【００３３】ＨＰＬＣ面積率法：試料をアセトニトリル
に溶解して試料溶液とする。試料溶液のＳ体とＲ体のピ
ーク面積百分率を自動積分法により測定し、次式から光
学純度（ｅｅ又はｄｅ）を算出する。
に溶解して試料溶液とする。試料溶液のＳ体とＲ体のピ
ーク面積百分率を自動積分法により測定し、次式から光
学純度（ｅｅ又はｄｅ）を算出する。
【００３４】
【数１】
【００３５】操作条件 検出器：紫外吸光光度計（２２０nm） カラム：ULTRON ES-OVM ４．６mm×１５０mm（商品名：
信和化工社製） カラム温度：３０℃付近一定温度 移動相：リン酸二水素カリウム緩衝液とアセトニトリル
を１００：１０（容量比）の割合で混合する。 リン酸二水素カリウム緩衝液の調製：リン酸二水素カリ
ウム２．７２g に水１リットルを加えて溶解し、０．１
N水酸化ナトリウム溶液でpH５．５に調整する。 流量：０．７ml/min Ｓ体の保持時間が１５〜１８mi
n になるように調整する。 面積測定範囲：（Ｓ）体の保持時間の約２倍の範囲 保持時間：（Ｒ）体 約１０〜１３min （Ｓ）体 約１５〜１８min
信和化工社製） カラム温度：３０℃付近一定温度 移動相：リン酸二水素カリウム緩衝液とアセトニトリル
を１００：１０（容量比）の割合で混合する。 リン酸二水素カリウム緩衝液の調製：リン酸二水素カリ
ウム２．７２g に水１リットルを加えて溶解し、０．１
N水酸化ナトリウム溶液でpH５．５に調整する。 流量：０．７ml/min Ｓ体の保持時間が１５〜１８mi
n になるように調整する。 面積測定範囲：（Ｓ）体の保持時間の約２倍の範囲 保持時間：（Ｒ）体 約１０〜１３min （Ｓ）体 約１５〜１８min
【００３６】
【実施例】以下に実施例を示して本発明を更に詳しく説
明するが、本発明の範囲をこれらに限定するものではな
い。
明するが、本発明の範囲をこれらに限定するものではな
い。
【００３７】（Ｓ）−（−）−４−〔（４−クロロフェ
ニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンの光学分
割 実施例１ （ａ）（±）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピ
リジル）メトキシ〕ピペリジン１８．５８ｇ（６１．３
６mmol）を酢酸メチル１，０００mlに加熱溶解し、
（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物６．９３ｇ
（１８．４２mmol）を加えて撹拌した。白色析出晶（結
晶１）を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。濾液を１００
mlに濃縮して、更に析出した白色結晶（結晶２）を濾別
後、再び濾液を減圧下で濃縮した。得られた結晶及び濾
液濃縮物について各々光学異性体の組成比（（Ｓ）体：
（Ｒ）体））を光学分割カラムを用いた高速液体クロマ
トグラフ法により測定した。 結晶１： １８．３７ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝２９．
５１：７０．４９） 結晶２： ０．５７ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝３３．
４２：６６．５８） 濾液濃縮物：７．７０ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝７９．
９４：２０．０６）
ニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンの光学分
割 実施例１ （ａ）（±）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピ
リジル）メトキシ〕ピペリジン１８．５８ｇ（６１．３
６mmol）を酢酸メチル１，０００mlに加熱溶解し、
（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物６．９３ｇ
（１８．４２mmol）を加えて撹拌した。白色析出晶（結
晶１）を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。濾液を１００
mlに濃縮して、更に析出した白色結晶（結晶２）を濾別
後、再び濾液を減圧下で濃縮した。得られた結晶及び濾
液濃縮物について各々光学異性体の組成比（（Ｓ）体：
（Ｒ）体））を光学分割カラムを用いた高速液体クロマ
トグラフ法により測定した。 結晶１： １８．３７ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝２９．
５１：７０．４９） 結晶２： ０．５７ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝３３．
４２：６６．５８） 濾液濃縮物：７．７０ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝７９．
９４：２０．０６）
【００３８】（ｂ）上述の（ａ）で得られた濾液濃縮物
７．７０ｇ（２５．４３mmol）をエタノール２８０mlに
加熱溶解し、Ｌ−（＋）−酒石酸３．８２ｇ（２５．４
５mmol）を加えて再び加熱し、均一溶液とした。徐冷
後、少量の種晶を添加して放置した。析出晶を濾取し、
４０℃で減圧乾燥した。収量８．６８ｇ（光学純度：７
４．９％de）
７．７０ｇ（２５．４３mmol）をエタノール２８０mlに
加熱溶解し、Ｌ−（＋）−酒石酸３．８２ｇ（２５．４
５mmol）を加えて再び加熱し、均一溶液とした。徐冷
後、少量の種晶を添加して放置した。析出晶を濾取し、
４０℃で減圧乾燥した。収量８．６８ｇ（光学純度：７
４．９％de）
【００３９】（ｃ）上述の（ｂ）で得られた白色結晶
８．６８ｇについて、（Ｓ）体の光学純度が９９．０％
deを越えるまでエタノール再結晶を繰り返した。 収量３．８７ｇ（光学純度：９９．４％de）。〔α〕D
25 １１．４°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。融点：１８１〜
１８３℃ 元素分析値（％）：Ｃ17Ｈ19ＣｌＮ2 Ｏ・Ｃ4 Ｈ6 Ｏ6
として 計算値 ：Ｃ５５．６９ Ｈ５．５６ Ｎ６．１９ 実測値 ：Ｃ５５．５９ Ｈ５．５６ Ｎ６．０６
８．６８ｇについて、（Ｓ）体の光学純度が９９．０％
deを越えるまでエタノール再結晶を繰り返した。 収量３．８７ｇ（光学純度：９９．４％de）。〔α〕D
25 １１．４°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。融点：１８１〜
１８３℃ 元素分析値（％）：Ｃ17Ｈ19ＣｌＮ2 Ｏ・Ｃ4 Ｈ6 Ｏ6
として 計算値 ：Ｃ５５．６９ Ｈ５．５６ Ｎ６．１９ 実測値 ：Ｃ５５．５９ Ｈ５．５６ Ｎ６．０６
【００４０】（ｄ）上述の（ｃ）で得られた白色結晶
２．１３ｇ（４．７０mmol）に１N 水酸化ナトリウム水
溶液１５mlを加え、クロロホルム約５０mlで抽出した。
抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃
縮し、目的とする（Ｓ）−（−）−４−〔（４−クロロ
フェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを淡
黄色油状物として得た。収量１．４０ｇ（９８．６
％）。〔α〕D 24 −１０．０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
２．１３ｇ（４．７０mmol）に１N 水酸化ナトリウム水
溶液１５mlを加え、クロロホルム約５０mlで抽出した。
抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃
縮し、目的とする（Ｓ）−（−）−４−〔（４−クロロ
フェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを淡
黄色油状物として得た。収量１．４０ｇ（９８．６
％）。〔α〕D 24 −１０．０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）
【００４１】実施例２ Ｌ−（＋）−酒石酸０．５０ｇ（３．３３mmol）をエタ
ノール２０mlに加熱溶解し、（±）−４−〔（４−クロ
ロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン
１．００ｇ（３．３０mmol）を加えて撹拌した。更に酢
酸エチル１０mlを加えて３時間撹拌後、析出した白色結
晶を濾取し、４０℃で減圧乾燥した。得られた結晶につ
いて光学異性体の組成比（（Ｓ）体：（Ｒ）体）を光学
分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフ法により測
定した。収量０．８２ｇ（光学純度：３４．５％de）
ノール２０mlに加熱溶解し、（±）−４−〔（４−クロ
ロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン
１．００ｇ（３．３０mmol）を加えて撹拌した。更に酢
酸エチル１０mlを加えて３時間撹拌後、析出した白色結
晶を濾取し、４０℃で減圧乾燥した。得られた結晶につ
いて光学異性体の組成比（（Ｓ）体：（Ｒ）体）を光学
分割カラムを用いた高速液体クロマトグラフ法により測
定した。収量０．８２ｇ（光学純度：３４．５％de）
【００４２】参考例１ （ａ）実施例１（ａ）で得られた結晶１に０．５N 水酸
化ナトリウム水溶液２００mlを加え、トルエン約１００
mlで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、淡黄色油状物１０．
２９ｇを得た。
化ナトリウム水溶液２００mlを加え、トルエン約１００
mlで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、淡黄色油状物１０．
２９ｇを得た。
【００４３】（ｂ）上述の（ａ）で得られた淡黄色油状
物１０．２９ｇを酢酸メチル５００mlに加熱溶解し、
（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物１．９６ｇ
（５．２１mmol）を加えて撹拌した。白色析出晶を濾別
し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた結晶及び濾液濃
縮物について各々光学異性体の組成比（（Ｓ）体：
（Ｒ）体）を光学分割カラムを用いた高速液体クロマト
グラフ法により測定した。 白色結晶： ４．３１ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝６５．
５２：３４．４８） 濾液濃縮物：７．９３ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝１６．
６１：８３．３９）
物１０．２９ｇを酢酸メチル５００mlに加熱溶解し、
（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物１．９６ｇ
（５．２１mmol）を加えて撹拌した。白色析出晶を濾別
し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた結晶及び濾液濃
縮物について各々光学異性体の組成比（（Ｓ）体：
（Ｒ）体）を光学分割カラムを用いた高速液体クロマト
グラフ法により測定した。 白色結晶： ４．３１ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝６５．
５２：３４．４８） 濾液濃縮物：７．９３ｇ（（Ｓ）体：（Ｒ）体＝１６．
６１：８３．３９）
【００４４】
【発明の効果】以上のように、そのラセミ体から（Ｓ）
−（−）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ〕ピペリジンを得る本発明の方法は、簡便
で効率のよい方法である。また、得られた光学活性化合
物は、抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有する
医薬品の合成原料として有用である。
−（−）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジ
ル）メトキシ〕ピペリジンを得る本発明の方法は、簡便
で効率のよい方法である。また、得られた光学活性化合
物は、抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有する
医薬品の合成原料として有用である。
Claims (3)
- 【請求項１】 式（II）： 【化１】 で示される光学活性ピペリジン誘導体とＬ（＋）−酒石
酸からの式（III)： 【化２】 で示されるジアステレオマー塩。 - 【請求項２】 式（Ｉ）： 【化３】 で示されるラセミ体のピペリジン誘導体にＬ（＋）−酒
石酸を反応させ、生成する前記ジアステレオマー塩を分
別結晶することを特徴とするジアステレオマー塩（III)
の製造方法。 - 【請求項３】 請求項２記載の方法で得られる光学活性
ピペリジン誘導体のジアステレオマー塩（III)を分別結
晶後、アルカリで処理して分解することを特徴とする前
記光学活性ピペリジン誘導体（II）の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34798596A JPH10182635A (ja) | 1996-12-26 | 1996-12-26 | 光学活性ピペリジン誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34798596A JPH10182635A (ja) | 1996-12-26 | 1996-12-26 | 光学活性ピペリジン誘導体及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10182635A true JPH10182635A (ja) | 1998-07-07 |
Family
ID=18393962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34798596A Pending JPH10182635A (ja) | 1996-12-26 | 1996-12-26 | 光学活性ピペリジン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10182635A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6780877B2 (en) * | 1996-12-26 | 2004-08-24 | Ube Industries, Ltd. | Acid addition salt of optically active piperidine compound and process for preparing the same |
| JP2007145852A (ja) * | 1996-12-26 | 2007-06-14 | Ube Ind Ltd | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| CN101928278A (zh) * | 2010-08-23 | 2010-12-29 | 浙江燎原药业有限公司 | (s)-4-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲氧基]哌啶羟基苯丙酸盐及其应用 |
| JP2012025705A (ja) * | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Tokuyama Corp | （ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法 |
| CN106946847A (zh) * | 2017-03-27 | 2017-07-14 | 福建省微生物研究所 | 一种贝他斯汀重要中间体的制备方法 |
| CN113480521A (zh) * | 2021-07-12 | 2021-10-08 | 成都丽凯手性技术有限公司 | 一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法 |
-
1996
- 1996-12-26 JP JP34798596A patent/JPH10182635A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6780877B2 (en) * | 1996-12-26 | 2004-08-24 | Ube Industries, Ltd. | Acid addition salt of optically active piperidine compound and process for preparing the same |
| JP2007145852A (ja) * | 1996-12-26 | 2007-06-14 | Ube Ind Ltd | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| US7282589B2 (en) | 1996-12-26 | 2007-10-16 | Ube Industries, Ltd. | Acid addition salt of optically active piperidine compound and process for preparing the same |
| JP2011063619A (ja) * | 1996-12-26 | 2011-03-31 | Ube Industries Ltd | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 |
| JP2012025705A (ja) * | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Tokuyama Corp | （ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法 |
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| CN106946847A (zh) * | 2017-03-27 | 2017-07-14 | 福建省微生物研究所 | 一种贝他斯汀重要中间体的制备方法 |
| CN113480521A (zh) * | 2021-07-12 | 2021-10-08 | 成都丽凯手性技术有限公司 | 一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法 |
| CN113480521B (zh) * | 2021-07-12 | 2024-04-16 | 成都丽凯手性技术有限公司 | 一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法 |
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|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060214 |
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| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060214 |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060613 |