JPH10139800A - シェーグレン症候群治療剤 - Google Patents
シェーグレン症候群治療剤Info
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- JPH10139800A JPH10139800A JP8304949A JP30494996A JPH10139800A JP H10139800 A JPH10139800 A JP H10139800A JP 8304949 A JP8304949 A JP 8304949A JP 30494996 A JP30494996 A JP 30494996A JP H10139800 A JPH10139800 A JP H10139800A
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- Japan
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- sjogren
- syndrome
- peptide
- glu
- leu
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 シェーグレン症候群患者の唾液のＲｏ／ＳＳ
−Ａ５２ｋＤタンパクからシェーグレン症候群のＴ細胞
エピトープを同定し、そのＴ細胞エピトープがＴ細胞の
結合部位に結合することを阻止する抗体やアナログペプ
チドを見いだす。 【解決手段】 シェーグレン症候群のＴ細胞エピトープ
を明らかにするために、タンパクＡの１８８〜２３７の
アミノ酸配列のうち１５のアミノ酸配列からなる合成ペ
プチドを用いて、タンパクＡ反応性Ｔ細胞の増殖能への
作用を検討した。その結果、タンパクＡの２０３〜２１
２のアミノ酸配列であるペプチドが、シェーグレン症候
群患者由来の自己反応性Ｔ細胞によって認識されるシェ
ーグレン症候群のＴ細胞エピトープの１つであることが
判明した。また、このＴ細胞エピトープがＴ細胞の結合
部位に結合することを阻止する抗体やアナログペプチド
は、シェーグレン症候群の治療剤として有用であること
が期待される。
−Ａ５２ｋＤタンパクからシェーグレン症候群のＴ細胞
エピトープを同定し、そのＴ細胞エピトープがＴ細胞の
結合部位に結合することを阻止する抗体やアナログペプ
チドを見いだす。 【解決手段】 シェーグレン症候群のＴ細胞エピトープ
を明らかにするために、タンパクＡの１８８〜２３７の
アミノ酸配列のうち１５のアミノ酸配列からなる合成ペ
プチドを用いて、タンパクＡ反応性Ｔ細胞の増殖能への
作用を検討した。その結果、タンパクＡの２０３〜２１
２のアミノ酸配列であるペプチドが、シェーグレン症候
群患者由来の自己反応性Ｔ細胞によって認識されるシェ
ーグレン症候群のＴ細胞エピトープの１つであることが
判明した。また、このＴ細胞エピトープがＴ細胞の結合
部位に結合することを阻止する抗体やアナログペプチド
は、シェーグレン症候群の治療剤として有用であること
が期待される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、シェーグレン症候
群のＴ細胞エピトープの同定、ならびに該Ｔ細胞エピト
ープがＴ細胞の結合部位に結合することを阻止し、シェ
ーグレン症候群治療剤として有用である抗体やアナログ
ペプチドに関するものである。
群のＴ細胞エピトープの同定、ならびに該Ｔ細胞エピト
ープがＴ細胞の結合部位に結合することを阻止し、シェ
ーグレン症候群治療剤として有用である抗体やアナログ
ペプチドに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】シェーグレン症候群はドライアイや口腔
乾燥症を引き起こす涙腺や唾液腺へのリンパ球浸潤を特
徴とする自己免疫疾患である。リンパ球浸潤は腎、肺、
甲状腺および肝臓にも認められる。免疫組織の研究にお
いて、唾液腺、涙腺および腎の周囲の浸潤リンパ球はほ
とんどＣＤ4 陽性のαβＴ細胞である。最近のポリメラ
ーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による研究によって、ＣＤ4 陽
性αβＴ細胞にＴ細胞受容体ＶβとＶαの遺伝子が存在
していることが明らかとなった。ＣＤＲ3 領域の塩基配
列検索はいくつかの保存されたアミノ酸モチーフを示し
ており、浸潤Ｔ細胞が自己抗原の関連したいくつかのエ
ピトープを認識していることを支持している。
乾燥症を引き起こす涙腺や唾液腺へのリンパ球浸潤を特
徴とする自己免疫疾患である。リンパ球浸潤は腎、肺、
甲状腺および肝臓にも認められる。免疫組織の研究にお
いて、唾液腺、涙腺および腎の周囲の浸潤リンパ球はほ
とんどＣＤ4 陽性のαβＴ細胞である。最近のポリメラ
ーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による研究によって、ＣＤ4 陽
性αβＴ細胞にＴ細胞受容体ＶβとＶαの遺伝子が存在
していることが明らかとなった。ＣＤＲ3 領域の塩基配
列検索はいくつかの保存されたアミノ酸モチーフを示し
ており、浸潤Ｔ細胞が自己抗原の関連したいくつかのエ
ピトープを認識していることを支持している。
【０００３】シェーグレン症候群における自己反応性Ｔ
細胞によって認識される自己抗原については、細胞タン
パク、Epstein-Bar ウィルス、または内因性もしくは外
因性レトロウィルスが考えられている。Namekawaらはシ
ェーグレン症候群患者の唾液腺にＲｏ／ＳＳ−Ａ ５２
ｋＤ タンパク（以下、タンパクＡと略記する）の１９
０〜２４５のアミノ酸配列からなるペプチドに反応する
Ｔ細胞が多く存在していることを報告している（J. Rhe
umatol., 22, 2092 -2099 (1995)）。このことはタンパ
クＡが涙腺や唾液腺で自己反応性Ｔ細胞に対して自己抗
原の役割を担っていることを示唆している。タンパクＡ
は細胞質に分布しているリボ核酸タンパクであるが、細
胞表面にも出現する。したがって、インシュリン依存性
糖尿病患者のグルタミン酸カルボキシル基分解酵素や混
合性結合組織病患者の自己抗原であるｓｎＲＮＰのよう
な、自己反応性Ｔ細胞によって認識される自己抗原であ
る。
細胞によって認識される自己抗原については、細胞タン
パク、Epstein-Bar ウィルス、または内因性もしくは外
因性レトロウィルスが考えられている。Namekawaらはシ
ェーグレン症候群患者の唾液腺にＲｏ／ＳＳ−Ａ ５２
ｋＤ タンパク（以下、タンパクＡと略記する）の１９
０〜２４５のアミノ酸配列からなるペプチドに反応する
Ｔ細胞が多く存在していることを報告している（J. Rhe
umatol., 22, 2092 -2099 (1995)）。このことはタンパ
クＡが涙腺や唾液腺で自己反応性Ｔ細胞に対して自己抗
原の役割を担っていることを示唆している。タンパクＡ
は細胞質に分布しているリボ核酸タンパクであるが、細
胞表面にも出現する。したがって、インシュリン依存性
糖尿病患者のグルタミン酸カルボキシル基分解酵素や混
合性結合組織病患者の自己抗原であるｓｎＲＮＰのよう
な、自己反応性Ｔ細胞によって認識される自己抗原であ
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】シェーグレン症候群患
者の唾液のタンパクＡからシェーグレン症候群のＴ細胞
エピトープを同定し、そのＴ細胞エピトープがシェーグ
レン症候群患者由来のＴ細胞の結合部位に結合すること
を阻止する抗体やアナログペプチドを見いだすことは興
味ある課題であった。
者の唾液のタンパクＡからシェーグレン症候群のＴ細胞
エピトープを同定し、そのＴ細胞エピトープがシェーグ
レン症候群患者由来のＴ細胞の結合部位に結合すること
を阻止する抗体やアナログペプチドを見いだすことは興
味ある課題であった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】シェーグレン症候群のＴ
細胞エピトープを明らかにするために、タンパクＡの１
８８〜２３７のアミノ酸配列のうち１５のアミノ酸配列
からなる合成ペプチドを用いて、タンパクＡ反応性Ｔ細
胞の増殖能への作用を検討した。その結果、タンパクＡ
の２０３〜２１２のアミノ酸配列であるＡｓｐ−Ｇｌｕ
−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−
Ｌｅｕ−Ｇｌｙが、シェーグレン症候群患者由来の自己
反応性Ｔ細胞によって認識されるシェーグレン症候群の
Ｔ細胞エピトープの１つであることが判明した。
細胞エピトープを明らかにするために、タンパクＡの１
８８〜２３７のアミノ酸配列のうち１５のアミノ酸配列
からなる合成ペプチドを用いて、タンパクＡ反応性Ｔ細
胞の増殖能への作用を検討した。その結果、タンパクＡ
の２０３〜２１２のアミノ酸配列であるＡｓｐ−Ｇｌｕ
−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−
Ｌｅｕ−Ｇｌｙが、シェーグレン症候群患者由来の自己
反応性Ｔ細胞によって認識されるシェーグレン症候群の
Ｔ細胞エピトープの１つであることが判明した。
【０００６】したがって、Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｙがシェーグレン症候群患者由来のＴ細胞の結合部位に
結合することを阻止する抗体やアナログペプチドは、シ
ェーグレン症候群の治療剤として有用であることが期待
される。
ｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｙがシェーグレン症候群患者由来のＴ細胞の結合部位に
結合することを阻止する抗体やアナログペプチドは、シ
ェーグレン症候群の治療剤として有用であることが期待
される。
【０００７】
【発明の実施の形態】以下に薬理試験の結果を示すが、
この例は本発明をよりよく理解するためのものであり、
本発明の範囲を限定するものではない。
この例は本発明をよりよく理解するためのものであり、
本発明の範囲を限定するものではない。
【０００８】
［薬理試験］タンパクＡの１８８〜２３７のアミノ酸配
列のうち１５のアミノ酸配列からなる合成ペプチドの作
用を、［ 3Ｈ］チミジンの取り込み量を指標としたシェ
ーグレン症候群患者から得られたタンパクＡ反応性Ｔ細
胞の増殖の程度で検討した。 （実験方法）シェーグレン症候群患者５５名から得られ
たタンパクＡ反応性Ｔ細胞（１０5ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）
を、１５のアミノ酸からなる下記８種の被験合成ペプチ
ド（２５μｇ／ｍｌ）と３７℃・５％ＣＯ2 ／ａｉｒの
条件下、７２時間インキュベーションした。抗原提示細
胞として放射線照射（３０００ｒａｄ）処理した抹消血
リンパ球（２．５×１０5 ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）を加え
た。最後の１６時間は［3Ｈ］チミジン（０．５μＣｉ
／ｗｅｌｌ）を加えておき、［ 3Ｈ］チミジンの取り込
み量を液体シンチレーションカウンターで測定した。
列のうち１５のアミノ酸配列からなる合成ペプチドの作
用を、［ 3Ｈ］チミジンの取り込み量を指標としたシェ
ーグレン症候群患者から得られたタンパクＡ反応性Ｔ細
胞の増殖の程度で検討した。 （実験方法）シェーグレン症候群患者５５名から得られ
たタンパクＡ反応性Ｔ細胞（１０5ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）
を、１５のアミノ酸からなる下記８種の被験合成ペプチ
ド（２５μｇ／ｍｌ）と３７℃・５％ＣＯ2 ／ａｉｒの
条件下、７２時間インキュベーションした。抗原提示細
胞として放射線照射（３０００ｒａｄ）処理した抹消血
リンパ球（２．５×１０5 ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）を加え
た。最後の１６時間は［3Ｈ］チミジン（０．５μＣｉ
／ｗｅｌｌ）を加えておき、［ 3Ｈ］チミジンの取り込
み量を液体シンチレーションカウンターで測定した。
【０００９】用いた８種の被験合成ペプチドは次の通り
である。
である。
【００１０】
【表１】FLVEEEQRQLQELEK ( すなわちPhe-Leu-Val-Glu-Glu-Glu-Gln-Arg-Gln-Leu-
Gln-Glu-Leu-Glu-Lys) タンパクＡ中の位置１８８〜２０２ EQRQLQELEKDEREQ ( すなわちGlu-Gln-Arg-Gln-Leu-Gln-Glu-Leu-Glu-Lys-
Asp-Glu-Arg-Glu-Gln) タンパクＡ中の位置１９３〜２０７ QELEKDEREQLRILG ( すなわちGln-Glu-Leu-Glu-Lys-Asp-Glu-Arg-Glu-Gln-
Leu-Arg-Ile-Leu-Gly) タンパクＡ中の位置１９８〜２１２ DEREQLRILGEKEAK ( すなわちAsp-Glu-Arg-Glu-Gln-Leu-Arg-Ile-Leu-Gly-
Glu-Lys-Glu-Ala-Lys) タンパクＡ中の位置２０３〜２１７ LRILGEKEAKLAQQS ( すなわちLeu-Arg-Ile-Leu-Gly-Glu-Lys-Glu-Ala-Lys-
Leu-Ala-Gln-Gln-Ser) タンパクＡ中の位置２０８〜２２２ EKEAKLAQQSQALQE ( すなわちGlu-Lys-Glu-Ala-Lys-Leu-Ala-Gln-Gln-Ser-
Gln-Ala-Leu-Gln-Glu) タンパクＡ中の位置２１３〜２２７ LAQQSQALQELISEI ( すなわちLeu-Ala-Gln-Gln-Ser-Gln-Ala-Leu-Gln-Glu-
Leu-Ile-Ser-Glu-Ile) タンパクＡ中の位置２１８〜２３２ QALQELISEIDRRCH ( すなわちGln-Ala-Leu-Gln-Glu-Leu-Ile-Ser-Glu-Ile-
Asp-Arg-Arg-Cys-His) タンパクＡ中の位置２２３〜２３７
Gln-Glu-Leu-Glu-Lys) タンパクＡ中の位置１８８〜２０２ EQRQLQELEKDEREQ ( すなわちGlu-Gln-Arg-Gln-Leu-Gln-Glu-Leu-Glu-Lys-
Asp-Glu-Arg-Glu-Gln) タンパクＡ中の位置１９３〜２０７ QELEKDEREQLRILG ( すなわちGln-Glu-Leu-Glu-Lys-Asp-Glu-Arg-Glu-Gln-
Leu-Arg-Ile-Leu-Gly) タンパクＡ中の位置１９８〜２１２ DEREQLRILGEKEAK ( すなわちAsp-Glu-Arg-Glu-Gln-Leu-Arg-Ile-Leu-Gly-
Glu-Lys-Glu-Ala-Lys) タンパクＡ中の位置２０３〜２１７ LRILGEKEAKLAQQS ( すなわちLeu-Arg-Ile-Leu-Gly-Glu-Lys-Glu-Ala-Lys-
Leu-Ala-Gln-Gln-Ser) タンパクＡ中の位置２０８〜２２２ EKEAKLAQQSQALQE ( すなわちGlu-Lys-Glu-Ala-Lys-Leu-Ala-Gln-Gln-Ser-
Gln-Ala-Leu-Gln-Glu) タンパクＡ中の位置２１３〜２２７ LAQQSQALQELISEI ( すなわちLeu-Ala-Gln-Gln-Ser-Gln-Ala-Leu-Gln-Glu-
Leu-Ile-Ser-Glu-Ile) タンパクＡ中の位置２１８〜２３２ QALQELISEIDRRCH ( すなわちGln-Ala-Leu-Gln-Glu-Leu-Ile-Ser-Glu-Ile-
Asp-Arg-Arg-Cys-His) タンパクＡ中の位置２２３〜２３７
【００１１】なお、陽性対照としてタンパクＡの１９０
〜２４５のアミノ酸配列からなるペプチドとβ−ガラク
トシダーゼの組み換え融合タンパク（以下、Ａ１と略記
する）を、陰性対照としてβ−ガラクトシダーゼ（以
下、β−ｇａｌと略記する）を用いた。
〜２４５のアミノ酸配列からなるペプチドとβ−ガラク
トシダーゼの組み換え融合タンパク（以下、Ａ１と略記
する）を、陰性対照としてβ−ガラクトシダーゼ（以
下、β−ｇａｌと略記する）を用いた。
【００１２】（結果）図１に結果の一例を示す。タンパ
クＡの１９８〜２１２のアミノ酸配列である合成ペプチ
ドおよびタンパクＡの２０３〜２１７のアミノ酸配列
である合成ペプチドで細胞増殖の促進が認められた。
すなわち、これらの合成ペプチドに共通している、
タンパクＡの２０３〜２１２のアミノ酸配列であるＡｓ
ｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙが、シェーグレン症候群患者
由来の自己反応性Ｔ細胞によって認識されるシェーグレ
ン症候群のＴ細胞エピトープであることが明らかとなっ
た。
クＡの１９８〜２１２のアミノ酸配列である合成ペプチ
ドおよびタンパクＡの２０３〜２１７のアミノ酸配列
である合成ペプチドで細胞増殖の促進が認められた。
すなわち、これらの合成ペプチドに共通している、
タンパクＡの２０３〜２１２のアミノ酸配列であるＡｓ
ｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙが、シェーグレン症候群患者
由来の自己反応性Ｔ細胞によって認識されるシェーグレ
ン症候群のＴ細胞エピトープであることが明らかとなっ
た。
【００１３】
【発明の効果】上記の薬理試験の結果、タンパクＡの２
０３〜２１２のアミノ酸配列であるＡｓｐ−Ｇｌｕ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌｙがシェーグレン症候群のＴ細胞エピトープの
１つであることが判明し、このペプチドがシェーグレン
症候群患者由来のＴ細胞の結合部位に結合することを阻
止する抗体やアナログペプチドは、シェーグレン症候群
の治療剤として有用であることが示唆された。
０３〜２１２のアミノ酸配列であるＡｓｐ−Ｇｌｕ−Ａ
ｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌｙがシェーグレン症候群のＴ細胞エピトープの
１つであることが判明し、このペプチドがシェーグレン
症候群患者由来のＴ細胞の結合部位に結合することを阻
止する抗体やアナログペプチドは、シェーグレン症候群
の治療剤として有用であることが示唆された。
【図１】 細胞の増殖応答を示すグラフである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＣＫ Ａ６１Ｋ 39/395 ＡＢＬＮ 39/00 ＡＥＤＤ 39/395 ＡＢＬ 37/02 ＡＢＡ ＡＥＤ ＡＣＫ
Claims (4)
- 【請求項１】 シェーグレン症候群患者由来のＴ細胞エ
ピトープであり、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｓｐ、Ｇ
ｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｒｇのアミノ酸を基本構成成分とする
ペプチド。 - 【請求項２】 アミノ酸配列がＡｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ
−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｙである請求項１記載のペプチド。 - 【請求項３】 シェーグレン症候群患者由来のＴ細胞の
結合部位に、抗原である請求項２記載のペプチドが結合
することを阻止する抗体。 - 【請求項４】 シェーグレン症候群患者由来のＴ細胞の
結合部位に、抗原である請求項２記載のペプチドが結合
することを阻止する請求項２記載のペプチドのアナログ
ペプチド。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8304949A JPH10139800A (ja) | 1996-11-15 | 1996-11-15 | シェーグレン症候群治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8304949A JPH10139800A (ja) | 1996-11-15 | 1996-11-15 | シェーグレン症候群治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10139800A true JPH10139800A (ja) | 1998-05-26 |
Family
ID=17939259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8304949A Withdrawn JPH10139800A (ja) | 1996-11-15 | 1996-11-15 | シェーグレン症候群治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10139800A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004512824A (ja) * | 2000-07-11 | 2004-04-30 | コリクサ コーポレイション | 肺癌の治療および診断のための組成物および方法 |
-
1996
- 1996-11-15 JP JP8304949A patent/JPH10139800A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004512824A (ja) * | 2000-07-11 | 2004-04-30 | コリクサ コーポレイション | 肺癌の治療および診断のための組成物および方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20040203 |