JP2000290240A - 生物学的に活性なアミンの中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 喘息および気管支炎の治療に有効な化合物の
中間体の提供。 【解決手段】 式Ｖａ 【化１】 〔式中、Arは、基 【化２】 を示し、Ｘは、場合によっては-S-、-SO-、-SO₂-、-O
-、CR⁶R⁷、フェニルメチン、-NH-、-CONH-、-NHCO-およ
び-NHCONH-から選択された１個または２個以上の基によ
って中断されているかまたは終わっていてもよいC_1-12
アルキレン鎖を示し、Ｙは、場合によっては置換されて
いてもよいアリールまたはシクロアルキル基を示し、
R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は、それぞれ独立して、水素または
C_1-6アルキルを示し、そしてR³およびR⁴は、水素を示す
かまたはR³およびR⁴は、一緒になって基-S-、-NR⁸-また
は-CH₂-を形成する〕の化合物。上記化合物Ｖａを還元
することにより、喘息および気管支炎の治療に有効なア
ミンを得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は式Ｖａ

【化３】 を有する化合物に関する。本発明の化合物Ｖａは、生物
学的に活性なアミン(Ｉ)の中間体として有用である。

【０００２】本発明によれば、式Ｉ Ａｒ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＲ¹Ｒ²−Ｘ−Ｙ I （式中、Arは、基

【化４】 を示し、Ｘは、場合によっては-S-、-SO-、-SO₂-、-O
-、CR⁶R⁷、フェニルメチン、-NH-、-CONH-、-NHCO-およ
び-NHCONH-から選択された１個または２個以上の基によ
って中断されているかまたは終わっていてもよいC_1-12
アルキレン鎖を示し、Ｙは、場合によっては置換されて
いてもよいアリールまたはシクロアルキル基を示し、
R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は、それぞれ独立して、水
素またはC_1-6アルキルを示し、そしてR³およびR⁴は、水
素を示すかまたはR³およびR⁴は、一緒になって基-S-、-
NR⁸-または-CH₂-を形成する）の化合物およびその医薬
的に許容し得る誘導体が提供される。

【０００３】また、本発明によれば、(ａ) 式II Ａｒ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂ II （式中、Arは上述した通りである）の化合物またはその
誘導体を式III Ｌ−ＣＲ¹Ｒ²−Ｘ−Ｙ III （式中、R¹、R²、ＸおよびＹは上述した通りでありそし
てＬは除去基を示す）のアルキル化剤でアルキル化し、
(ｂ) 還元剤の存在下に上述した式IIの化合物を式IV ０＝ＣＲ¹−Ｘ−Ｙ IV （式中、R¹、ＸおよびＹは上述した通りである）の化合
物でアルキル化し、(ｃ) 式Ｖ

【化５】 （式中、Ar、Ｘ、Ｙ、R¹およびR²は上述した通りであ
る）の化合物を選択的に還元し、またはR¹およびR²が水
素を示す式Ｉの化合物を製造するために、式Vａ

【化６】 （式中、Ar、ＸおよびＹは上述した通りである）の化合
物を選択的に還元し、(ｄ) 官能基の１個または２個以
上が保護されている式Ｉの相当する保護された化合物か
ら保護基を除去し、そして、必要に応じて式Ｉの得られ
た化合物をその医薬的に許容し得る誘導体に変換するか
またはその逆を行うことからなる、式Ｉの化合物または
その医薬的に許容し得る誘導体の製造方法が提供され
る。

【０００４】方法(ａ)において、Ｌが示し得る除去基
は、ハロゲン、例えば塩素、臭素および沃素、およびア
ルキルまたはアリールスルホニルオキシ基、例えばメタ
ンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキ
シを包含する。反応は、好ましくは塩基、例えば無機塩
基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または
有機塩基、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロ
ピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で実施され
る。反応は、有利には、周囲温度と溶剤の還流温度との
間の温度で、エーテル、例えばテトラヒドロフランまた
はジオキサン、ケトン、例えばブタノンまたはメチルイ
ソブチルケトン、置換アミド例えばジメチルホルムアミ
ド、または塩素化炭化水素、例えばクロロホルムのよう
な溶剤中で行なわれる。

【０００５】式IIIのアルキル化剤は、既知方法によっ
て相当するアルコール（すなわち、ＬがOHを示す化合
物）から製造することができる。例えば、アルコールを
ハロゲン化剤と反応させてＬがハロゲンを示す式IIIの
化合物を得ることができる。適当なハロゲン化剤は、例
えばトリフェニルホスフィン−テトラハロゲノメタン付
加物（有利には、例えばトリフェニルホスフィンと四臭
化炭素の反応により反応系内で形成される）を包含す
る。反応は、０〜30℃の範囲の温度でアセトニトリルま
たは塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンのような溶
剤の存在下で行うことができる。

【０００６】方法(ｂ)において、適当な還元剤として水
素が挙げられるが、普通または上昇した温度および圧力
下で、反応溶剤としてアルコール、例えばエタノール、
またはエステル、例えば酢酸エチル、またはエーテル、
例えばテトラヒドロフラン、または水、または溶剤の混
合物を使用して、炭素のような支持体上の白金、酸化白
金、パラジウム、酸化パラジウム、ラネーニッケルまた
はロジウムのような触媒の存在下で使用される。また、
還元剤は、ジボランまたは金属水素化物、例えば水素化
硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウムまたは水
素化アルミニウムリチウムのような水素化物であっても
よい。これらの還元剤との反応に適した溶剤は、使用さ
れる個々の水素化物によるが、アルコール、例えばメタ
ノールまたはエタノール、またはエーテル、例えばジエ
チルエーテルまたはｔ−ブチルメチルエーテルまたはテ
トラヒドロフランを包含する。

【０００７】式IVの化合物を使用したアルキル化は、中
間体イミンを生ずることができ、このものを記載した条
件下で還元して式Iの化合物を得る。式IIおよびIVの化
合物および式IIIに相当するアルコールは、既知である
かまたは既知技術により製造することができる。

【０００８】方法(ｃ)において、反応は、慣用の還元技
術を使用して実施することができる。還元剤は求電子性
の、例えばジボランまたは求核性の、例えば水素化アル
ミニウムリチウムまたは水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウムのような複合金属水素化
物であることができる。溶剤は、好ましくは、反応条件
に対して不活性である。非プロトン性溶剤、例えばテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは1,2−ジメト
キシエタンが好ましい。反応は、約０〜100℃の温度で
実施することができる。

【０００９】式ＶおよびVａの化合物は、慣用の手段に
よりアミンと酸または酸クロライドをカップリングさせ
ることによって製造することができる。例えば、カップ
リングは、SheehanおよびHessの方法〔J. Am. Chem. So
c. 1955, 77, 1067〕を使用してジシクロヘキシルカル
ボジイミドの存在下でまたはStaab〔Angew. Chem. Int.
Ed. Engl.,1962, 1, 351〕により記載されているよう
に１,１−ジカルボニルジイミダゾールの存在下で行う
ことができる。カップリング反応に必要なアミンは、既
知であるかまたは慣用方法により製造することができ
る。例えば、R³およびR⁴が一緒になって-S-を示す化合
物は、J. Med. Chem.,1987, 30, 1166に記載されている
ようにして製造することができる。

【００１０】式Vａの中間体は新規である。従って、本
発明では更に式Vａ

【化７】 （式中、Ar、ＸおよびＹは上述した通りである）の化合
物が提供される。式Ｉの化合物の製造に関する詳細は、
実施例に示される通りである。

【００１１】上記方法において、出発物質中に存在する
官能基、例えばヒドロキシまたはアミノ基は、保護する
必要がある。従って、方法(ｄ)は、１個または２個以上
の保護基の除去を含む。適当な保護基およびこれらを除
去する方法は、“ProtectiveGroups in Organic Chemis
try”by Theo-dora Greene, John Wiley and Sons Inc.
1981に記載されている。ヒドロキシ基は、例えばアリ
ールメチル基、例えばフェニルメチル、ジフェニルメチ
ルまたはトリフェニルメチルによってまたはテトラヒド
ロピラニル誘導体として保護することができる。

【００１２】適当なアミノ保護基は、アリールメチル
基、例えばベンジル、(R,S)−α−フェニルエチル、ジ
フェニルメチルまたはトリフェニルメチルおよびアシル
基、例えばアセチル、トリクロロアセチルまたはトリフ
ルオロアセチルを包含する。通常の脱保護方法を使用す
ることができる。アリールメチル基は、例えば金属触
媒、例えばパラジウム付炭素の存在下における水素化分
解によって除去することができる。テトラヒドロピラニ
ル基は、酸性条件下における加水分解により開裂するこ
とができる。アシル基は、水酸化ナトリウムまたは炭酸
カリウムのような塩基による加水分解により除去するこ
とができまたはトリクロロアセチル基のような基は、例
えば亜鉛および酢酸による還元により除去することがで
きる。

【００１３】式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る誘導体
は式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩、エステルおよ
びアミドを包含する。式Iの医薬的に許容し得る適当な
塩は、無機酸および有機酸から誘導された酸付加塩、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキ
シ安息香酸塩、２−または４−ヒドロキシ安息香酸塩、
４−クロロ安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、メタン
スルホン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩、
サリチル酸塩、酢酸塩、ジフェニル酢酸塩、トリフェニ
ル酢酸塩、アドピン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、
乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、ヒドロキシ−ナ
フタレンカルボン酸塩、例えば１−ヒドロキシまたは３
−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩またはオレ
イン酸塩を包含する。化合物は、また、適当な塩基との
塩を形成することもできる。このような塩の例は、アル
カリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩および
アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシ
ウム塩を包含する。式Ｉの化合物は、塩、好都合には医
薬的に許容し得る塩の形態で得ることができる。必要に
応じ、このような塩は、通常の方法を使用して遊離塩基
に変換することができる。医薬的に許容し得る塩は、式
Ｉの化合物を適当な溶剤の存在下に適当な酸または塩基
と反応させることによって製造することができる。

【００１４】式Ｉの化合物の適当な医薬的に許容し得る
エステルは、低級アルキルエステル、例えばエチルエス
テルを包含する。エステルは、慣用の技術、例えばエス
テル化またはエステル交換により製造することができ
る。適当なアミドは、置換されないまたはモノ−または
ジ−置換されたC_1-6アルキルまたはフェニルアミドを包
含し、そして慣用の技術、例えば相当する酸のエステル
とアンモニアまたは相当するアミンとの反応によって製
造することができる。

【００１５】式Ｉの化合物は、互変異性を示すことがで
き、また１個または２個以上の不斉炭素原子を有するこ
とができそしてそれ故に光学異性体および（または）ジ
アステレオ異性体として存在することができる。ジアス
テレオ異性体は、通常の技術、例えばクロマトグラフィ
ーまたは分別結晶を使用して分離することができる。種
々な光学異性体が、通常の技術、例えば分別結晶または
HPLCを使用して化合物のラセミ体または他の混合物の分
離により単離される。また、ラセミ化を起こさない条件
下で適当な光学的に活性な出発物質を反応させることに
よって、所望の光学異性体を製造することができる。

【００１６】アルキルなる用語は、直鎖状、分枝鎖状ま
たは環状の飽和または不飽和のアルキル基を意味する。
シクロアルキルなる用語は、C_3-12の環状基を包含す
る。シクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され
た１〜３個の異種原子を含有することができる。このシ
クロアルキル基は、未置換であってもよくまたは例えば
-OH、ハロゲン、C _1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、=O、-
NH₂またはNO₂から選択された１個または２個以上の基に
より置換されていてもよい。但し、このような置換分が
化合物の有効性を妨害しない場合である。特定のシクロ
アルキル基は、C₅およびC₆シクロアルキル基、例えばシ
クロヘキサンである。

【００１７】アリールなる用語は、単一の環系中に５個
または６個の原子を有する芳香族基を包含し、このよう
な基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜３個の異種
原子を含有していてもよい。この単一の環系は、10個ま
での原子を含有する多数の縮合環系、例えばナフチル、
インデニルまたはベンゾチアゾリルを形成するように置
換されていてもよい。このアリール基は、未置換であっ
てもよくまたは-OH、ハロゲン、C_1-6アルキル、C_1-6ア
ルコキシ、=O、-NH₂またはNO₂から選択された１個また
は２個以上の基により置換されていてもよい。但し、こ
のような基が化合物の有効性を妨害しない場合である。
特定のアリール基は、５−員または６−員の炭素環式お
よびヘテロ環式アリール基、例えばフラニル、ピリジニ
ルおよびチエニルである。しかしながら、Ｙがフェニル
を示す式Iの化合物が好ましい。

【００１８】Ｙが置換され得るハロゲンには、臭素、塩
素および弗素があげられる。基Ｘが-S-、-SO-、-SO₂-、
-O-、CR⁶R⁷、フェニルメチン、-NH-、-CONH-、-NHCO-お
よび-NHCONH-から選択された１個より多くの基を含有す
る場合は、これらの基は、同一であっても異なっていて
もよい。Ｘが-S-、-SO-、-SO₂-、-O-、CR⁶R⁷、フェニル
メチン、-NH-、-CONH-、-NHCO-および-NHCONH-から選択
された少なくとも１個の基、より好ましくは１〜３個の
基、例えば１個または２個の基により中断されているか
または終わっている化合物が好ましい。

【００１９】Ｘが示し得る特定の基は、次の通りであ
る。 -(CH₂)₂SO₂(CH₂)₂O(CH₂)₂- -CH₂SO₂(CH₂)₃O(CH₂)₂- -(CH₂)₅O- -(CH₂)₅OCH₂- -(CH₂)₅O(CH₂)₂- -(CH₂)₅O(CH₂)₃- -(CH₂)₅O(CH₂)₄- -(CH₂)₃O(CH₂)₂- -(CH₂)₂SO₂(CH₂)₂NH(CH₂)₂- -(CH₂)₄CONH(CH₂)₂- -CH₂SO₂(CH₂)₂CONH(CH₂)₂- -(CH₂)₅NHCONH(CH₂)₂- -CHMe(CH₂)₄O(CH₂)₂- -CMe₂(CH₂)₄O(CH₂)₂-

【００２０】R³およびR⁴が一緒になって基-S-を示す式
Ｉの化合物が好ましい。-OHがNH基に対してオルト位に
位置しているAr基が好ましい。R¹およびR²が水素以外の
基である場合、R¹およびR²が示すことのできるアルキル
基は、C_1-3アルキル、例えばメチルを包含する。R⁵が水
素を示す式Ｉの化合物が好ましい。

【００２１】式Ｉの化合物は、これらが動物において薬
理学的活性を示すという点において有用である。特に、
これらの化合物は、β₂−アドレナリン受容体アゴニス
トである。この活性は、T. P. Kenakin〔Br. J. Pharma
col., 1980,71, 407〕により記載されているようにモル
モットの単離された気管において証明することができ
る。これらの化合物は、また、ドパミンDA₂−アゴニス
トである。牛下垂体膜におけるDA₂結合部位に対する試
験化合物の結合親和力は、それぞれ非加水分解性GTP同
族体の不存在下または存在下における〔³H〕−Ｎ−ｎ−
プロピルノルアポモルフィンおよび〔³H〕−スピペロン
の置換から測定することができる〔D. R. Sibley, A. D
eleanおよび I．Cresse, Anterior Pituitary Dopamine
Receptors,Demonstralion of Interconvertible High
and Low Affinity Sites of the D-2Dopamine Recepto
r, J. Biol. Chem., 1982, 257(11), 6351〜6361〕。DA
₂活性は、また、機能スクリーン、ウサギの単離された
耳動脈において測定することもできる〔BrownおよびO'C
onnor、Br．J. Pharmacol., 1981, 73, 189P〕。化合物
はまた、有利なDA₂：β₂活性比を示す。

【００２２】式Ｉの化合物は、可逆性の閉塞性気道疾病
として知られている疾患、例えば喘息および気管支炎の
治療に使用される。それ故に、本発明は更に可逆性の閉
塞性気道疾病を治療または予防する方法を提供する。そ
して該方法は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し
得る誘導体の治療的に有効な量を、このような疾患にか
かった患者またはこのような疾患にかかりやすい患者に
投与することからなる。

【００２３】また、式Ｉの化合物は、種々な他の疾患、
例えば炎症性およびアレルギー性皮膚疾病、うっ血性心
不全および緑内障の治療に使用される。上述した使用に
対して、投与される投与量は、勿論、使用される化合
物、投与方法および望まれる治療により変化する。しか
しながら、一般に、化合物を動物の体重１kg当り約0.1
〜20mgの１日当りの投与量で、好ましくは１日に１〜４
回に分けるかまたは徐放性形態で投与した場合に満足な
結果が得られる。ヒトの場合、１日当りの全投与量は7.
0〜1,400mgの範囲にあり、そして経口投与に適した単位
投与形態は、固体または液体の医薬希釈剤または担体と
混合した化合物2.0〜1,400mgを含有する。

【００２４】式Ｉの化合物は、経腸的、非経口的または
局所投与に対して、化合物それ自体でまたは適当な医薬
製剤の形態で使用することができる。また、本発明によ
れば、医薬的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と
混合した式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る誘
導体の好ましくは80重量％以下、より好ましくは50重量
％以下の量を含有する医薬組成物が提供される。

【００２５】このような補助剤、希釈剤および担体の例
は、錠剤および糖剤に対しては、ラクトース、澱粉、タ
ルク、ステアリン酸であり、カプセルに対しては酒石酸
またはラクトースであり、注射用溶液に対しては水、ア
ルコール、グリセリン、植物油であり、坐剤に対しては
天然または硬化油またはワックスである。

【００２６】食道投与に適した形態の組成物は、錠剤、
カプセルおよび糖剤を包含する。肺に投与するのに適し
た形態の組成物は、エーロゾル、特に加圧エーロゾルを
包含する。皮膚に投与するのに適した形態の組成物は、
クリーム、例えば水中油乳濁液または油中水乳濁液を包
含する。目に投与するのに適した形態の組成物は、点眼
剤および軟膏を包含する。式Ｉの化合物は、同様な構造
の化合物よりも毒性が低く、より有効であり、より持続
性であり、より広い範囲の活性を有し、より強力であ
り、より低い副作用を示し、より容易に吸収されまたは
他の有用な薬理学的性質を有するという利点を有してい
る。

【００２７】本発明をさらに以下の実施例によって説明
する。しかしながら、本発明の以下の実施例に限定され
るものではない。以下の実施例において、温度は℃であ
る。反応は、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で行
なわれた。

【００２８】

【実施例】実施例１ ７−〔２−〔６−〔２−（2,3−ジヒドロ−1H−インデ
ニルオキシ）〕ヘキシル〕アミノエチル〕−４−ヒドロ
キシ−1,3−ベンズチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 (ａ) Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキシ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル〕−６−
〔２−（2,3−ジヒドロ−1H−インデニルオキシ）〕ヘ
キサンアミド ジメチルホルムアミド（25ml）中の７−（２−アミノエ
チル）−４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3
H)−オン臭化水素酸塩（1.50ｇ）および６−〔２−(2,3
−ジヒドロ−1H−インデニルオキシ）〕ヘキサン酸（1.
41ｇ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（0.72ml）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.905ｇ）お
よびジシクロヘキシルカルボジイミド(1.38ｇ）を加え
る。混合物を室温で40時間撹拌する。氷酢酸(0.4ml）を
加えそして撹拌を15分間続ける。ジメチルホルムアミド
を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（50ml）でスラ
リー化しそして懸濁したジシクロヘキシル尿素を濾過に
より除去する。濾液を、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗
浄しそして乾燥(MgSO₄）する。溶剤を減圧下で除去して
残留物を得、これを溶離剤としてジクロロメタン中の５
％エタノールを使用してシリカ上でカラムクロマトグラ
フィー処理することにより精製して、標記化合物を黄色
の油状物として得た。 nmr δ(d₆DMSO) 1.22(m,2H), 1.45(brm,4H), 2.00(t,2
H), 2.58(t,2H), 2.80(d,1H), 2.85(d,1H), 3.06(d,1
H), 3.10(d,1H), 3.22(q,2H), 3.4(m,2H+H₂O), 4.26(m,
1H), 6.70(d,1H), 6.80(d,1H), 7.1-7.2(m,4H), 7.83
(t,1H), 9.88(brs,1H), 11.61(s,1H)

【００２９】(ｂ) ７−〔２−〔６−〔２−（2,3−ジヒ
ドロ−1H−インデニルオキシ）〕ヘキシル〕アミノエチ
ル〕−４−ヒドロキシ−1,3−ベンズチアゾール−2(3H)
−オン塩酸塩 ボラン−テトラヒドロフラン溶液（THF中1.0Ｍ，11ml）
を、乾燥テトラヒドロフラン中の工程(a)からの生成物
(1.39ｇ）の撹拌溶液に滴加する。混合物を、薄層クロ
マトグラフィーが反応が完了したことを示すまで約３時
間加熱還流する。反応混合物を冷却しそしてメタノール
(2.5ml）を加え、それから混合物を、さらに15分間加熱
還流する。溶剤を減圧下で除去しそして残留物をメタノ
ール（25ml）に溶解し、これに、濃塩酸（sg. 1.18，0.
55ml）を加える。溶液を30分間加熱還流する。冷却しそ
して減圧下でメタノールを除去して油状残留物を得る。
この残留物をエーテルとともにすりつぶして灰白色の固
体として標記化合物を得た。この化合物を、溶離剤とし
てメタノール／0.1％ 水性トリフルオロアセテートを使
用して逆相HPLCによりさらに精製した。融点220〜223
°。 質量スペクトル：FAB 427〔(M+H)⁺〕 nmr δ(d₆DMSO) 1.23(brs,4H), 1.48(brt,2H), 1.59(br
m,2H), 2.85(brm,6H),3.10(brm,4H), 3.42(t,2H), 4.26
(m,1H), 6.76(d,1H), 6.86(d,1H), 7.12(m,2H), 7.20
(m,2H), 8.80(brs,2H), 10.13(s,1H), 11.77(s, 1H) 分析値（C₂₄H₃₀N₂O₃S・HClに対する） 実測値：C，61.94；H，6.91；N，6.15；S，6.52％ 計算値：C, 62.25；H，6.75；N，6.05；S，6.92％

【００３０】実施例２ 次の化合物を、実施例１の方法によって相当する中間体
アミドから製造した。 (ａ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−（２−フェニ
ルエトキシ)ヘキシル〕アミノエチル〕−1,3−ベンゾチ
アゾール−2(3H)−オン塩酸塩 ｉ. Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,
3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル〕−６−（２
−フェニルエトキシ）ヘキサンアミド 融点139° 質量スペクトル：FAB 429((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.20(m,2H), 1.45(m,4H), 2.00(t,2H),
2.77(t,2H), 3.23(q,2H), 3.34(m,4H+H₂O), 3.55(t,2
H), 6.69(d,1H), 6.78(d,1H), 7.16-7.28(m,5H), 7.84
(t,1H) 分析値（C₂₃H₂₈N₂O₄Sに対する） 実測値：C, 64.03; H, 6.41; N, 6.60; S, 6.84％ 計算値；C, 64.46; H, 6.58; N, 6.54; S, 7.48％

【００３１】ii. ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−
（２−フェニルエトキシ)ヘキシル〕アミノエチル〕−
1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 融点219〜222℃（分解） 質量スペクトル：FAB 415((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.22-1.37(M,4H), 1.47(t,2H), 1.54-
1.64(m,2H), 2.8-2.9(m,6H), 3.01-3.12(brm,2H), 3.34
-3.47(m,2H), 3.55(t,2H), 6.76(d,1H), 6.88(d,1H),
7.06-7.32(m,5H), 8.87(brs,2H), 10.15(s,1H), 11.78
(s,1H) 分析値（C₂₃H₃₀N₂O₃S・HClに対する） 実測値：C, 60.82; H, 6.53; N, 6.01; S, 6.63; Cl, 8.34％ 計算値：C, 61.25; H, 6.93; N, 6.21; S, 7.11; Cl, 7.86％

【００３２】(ｂ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔５−
（３−フェニルプロポキシ)ペンチル〕アミノエチル〕
−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 ｉ. Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,
3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル〕−５−（３
−フェニルプロポキシ）ペンタンアミド 融点141〜142° 質量スペクトル：FAB 429((M+H)⁺) nmr δ(CDCl₃) 1.60(m,2H), 1.70(m,2H), 1.87(m,2H)，
2.18(t,2H), 2.66(t,2H), 2.74(t,2H), 3.40(m,4H), 3.
49(q,2H), 6.18(t,1H), 6.74(d,1H), 6.80(d,1H), 7.18
(m,3H), 7.27(m,2H), 8.71(brs,4H), 10.07(s,1H) 分析値（C₂₃H₂₈N₂O₄Sに対する） 実測値：C, 64.14; H, 6.57; N, 6.77; S, 7.45％ 計算値：C, 64.46; H, 6.58; N, 6.54; S, 7.48％

【００３３】ii. ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔５−
（３−フェニルプロポキシ)ペンチル〕アミノエチル〕
−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 融点211〜212° 質量スペクトル：FAB 415((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.38(m,2H), 1.51(m,2H), 1.61(m, 2
H), 1.79(m,2H), 2.61(t,2H), 2.86(m,4H), 3.06(brm,2
H), 3.35(m,4H), 6.76(d,1H), 6.86(d,1H), 7.17(m,3
H), 7.27(m,2H), 8.81(brs,2H), 10.13(s,1H), 11.77
(s,1H) 分析値（C₂₃H₃₀N₂O₃S・HClに対する） 実測値：C, 60.83; H, 7.02; N, 6.21; S, 6.94; Cl, 8.04％ 計算値：C, 61.25; H, 6.93; N, 6.21; S, 7.11; Cl, 7.88％

【００３４】(ｃ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔５−
〔２−(５−メチルフラニル)〕ペンチル〕−アミノエチ
ル〕−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オントリフルオ
ロ酢酸塩 ｉ. Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,
3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル〕−５−（５
−メチルフラン−２−イル）ペンタンアミド 融点153〜154° nmr δ(d₆DMSO) 1.47-1.51(m,4H), 2.03-2.04(m,2H),
2.20(s,3H), 2.5(2H+DMSO), 2.59(t,2H), 3.23(q,2H),
5.90-5.92(m,2H), 6.69(d,1H), 6.78(d,1H), 7.87(t,1
H), 9.89(s,1H), 11.61(s,1H) 質量スペクトル：FAB 375((M+H)⁺)

【００３５】ii. ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔５−
〔２−（５−メチルフラニル)〕ペンチル〕−アミノエ
チル〕−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オントリフル
オロ酢酸塩 融点237〜239°（分解） nmr δ(d₆DMSO) 1.30-1.38(m,2H), 1.53-1.64(m,4H),
2.20(s,3H), 2.54(t,2H), 2.81(brt,2H), 2.94(t,2H),
3.10(t,2H), 5.93(m,2H), 6.75(d,1H), 6.86(d,1H), 8.
56(brs,2H), 10.17(brs,1H), 11.73(brs,1H) 分析値（C₁₉H₂₄N₂O₃S・CF₃CO₂H・H₂Oに対する） 実測値：C, 53.27; H, 5.46; N, 6.00; S, 6.66％ 計算値：C, 53.04; H, 5.51; N, 5.89; S, 6.80％

【００３６】(ｄ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔７−
（２−フェニルエトキシ)ヘプチル〕アミノエチル〕−
1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 ｉ. Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,
3−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル〕−７−（２−
フェニルエトキシ）ヘプタンアミド 融点140〜142° nmr δ(d₆DMSO) 1.17-1.24(m,4H), 1.43-1.48(m,4H),
2.00(t,2H), 2.58(t,2H), 2.79(t,2H), 3.23(q,2H), 3.
33-3.67(m,2H), 3.54(t,2H), 6.69(d,1H), 6.78(d,1H),
7.16-7.29(m,5H), 7.48(t,1H), 9.89(s,1H)，11.61(s,
1H)

【００３７】ii. ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔７−
（２−フェニルエトキシ)ヘプチル〕アミノエチル〕−
1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 融点225〜227° nmr δ(d₆DMSO) 1.26(brs,6H), 1.43-1.52(m,2H), 1.54
-1.64(m,2H), 2.79(t,2H), 2.86-2.92(m,4H), 3.01-3.1
1(m,2H), 3.67(t,2H+H₂O), 3.56(t,2H), 6.78(d,1H),
6.87(d,1H), 7.16-7.30(m,5H), 8.98(brs,2H), 10.16
(s,1H), 11.79(s,1H) 分析値（C₂₄H₃₂N₂O₃S・HClに対する） 実測値：C, 61.70; H, 7.12; N, 6.20; S, 6.92％ 計算値：C, 61.98; H, 7.15; N, 6.02; S, 6.89％

【００３８】(ｅ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔４−
（２−フェニルエトキシ)ブチル〕アミノエチル〕−1,3
−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 ｉ. Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,
3−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル〕−４−（２−
フェニルエトキシ）ブタンアミド 質量スペクトル：FAB 401((M+H)⁺) nmr δ(CDCl₃+d₆DMSO) 1.67-1.81(m,2H), 2.09(t,2H)，
2.61(t,2H), 2.77(t,2H), 3.30-3.36(m,4H), 3.53(t,2
H), 6.40(brs,1H), 6.66(d,1H), 6.71(d,1H), 7.12-7.2
0(m,5H), 8.88(brs,1H), 10.49(brs,1H) ii. ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔４−（２−フェニル
エトキシ)ブチル〕アミノエチル〕−1,3−ベンゾチアゾ
ール−2(3H)−オン塩酸塩 融点204〜205° nmr δ(d₆DMSO) 1.52-1.57(m,2H), 1.61-1.69(m,2H),
2.80(t,2H), 2.84-2.89(m,4H), 3.02(brm,2H), 3.40(t,
2H), 3.57(t,2H), 6.78(d,1H), 6.87(d,1H), 7.15-7.29
(m,5H), 8.96(brs,2H), 10.18(s,1H), 11.80(s,1H) 分析値（C₂₁H₂₆N₂O₃S・HClに対する） 実測値：C, 59.40; H, 6.51; N, 6.56; S, 7.77; Cl, 8.00％ 計算値：C, 59.64; H, 6.20; N, 6.62; S, 7.58; Cl, 8.30％

【００３９】(ｆ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔５−
（２−フェニルエトキシ)ペンチル〕アミノエチル〕−
1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 ｉ. Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,
3−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル〕−５−（２−
フェニルエトキシ）ペンタンアミド 質量スペクトル：FAB 415((M+H)⁺) nmr δ(CDCl₃) 1.50-1.60(m,2H), 1.60-1.70(m,2H), 2.
18(brt,2H), 2.67(m,2H), 2.86(t,2H), 3.44(t,2H), 3.
45-3.53(m,2H), 3.66(t,2H), 6.3(brs,1H), 6.65(d,1
H), 6.72(d,1H), 7.19-7.26(m,6H), 9.60(s,1H)

【００４０】ii. ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔５−
（２−フェニルエトキシ)ペンチル〕アミノエチル〕−
1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 融点209〜210° nmr δ(d₆DMSO) 1.28-1.35(m,2H), 1.48-1.52(m,2H),
1.57-1.68(m,2H), 2.80(t,2H), 2.85-2.94(m,4H), 3.05
(brs,2H), 3.38(t,2H+H₂O), 3.56(t,2H), 6.78(d,1H),
6.87(d,1H), 7.19-7.30(m,5H), 8.93(brs,2H), 10.16
(s,1H), 11.79(s,1H) 分析値（C₂₂H₂₈N₂O₃S・HClに対する） 実測値：C, 60.09; H, 6.45; N, 6.36; Cl, 9.30％ 計算値：C, 60.47; H, 6.69; N, 6.41; Cl, 8.11％

【００４１】(ｇ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−
（フェニルメトキシ)ヘキシル〕アミノエチル〕−1,3−
ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 ｉ. Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,
3−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル〕−６−（フェ
ニルメトキシ）ヘキサンアミド 質量スペクトル：FAB 429((M+H)⁺) 融点133〜134° nmr δ(d₆DMSO) 1.2-1.3(m,2H), 1.4-1.55(m,4H), 2.01
(t,2H), 2.57(t,2H),3.2-3.3(m,2H), 3.3-3.4(m,2H),
4.44(s,2H), 6.69(d,1H), 6.78(d,1H), 7.24-7.37(m,5
H), 7.85(t,1H), 9.91(s,1H), 11.61(s,1H)

【００４２】ii. ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−
（フェニルメトキシ)ヘキシル〕アミノエチル〕−1,3−
ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 融点208〜211° nmr δ(d₆DMSO) 1.27-1.38(m,4H), 1.5-1.65(m,4H), 2.
81-2.94(m,4H), 3.02-3.11(m,2H), 3.42(t,2H), 4.45
(s,2H), 6.76(d,1H), 6.86(d,1H), 7.25-7.38(m,5H),
8.81(brs,2H), 10.13(s,1H), 11.77(s,1H) 分析値（C₂₂H₂₈N₂O₃S・HClに対する） 実測値：C, 59.42；H, 6.85；N, 6.37；S, 7.25；Cl, 9.44％ 計算値：C, 59.55；H, 6.63；N, 6.31；S, 7.23；Cl, 9.45％

【００４３】(ｈ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔４−
（４−フェニルブトキシ)ブチル〕アミノエチル〕−1,3
−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 ｉ. Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,
3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル−４−（４−
フェニルブトキシ）ブタンアミド 融点133〜135° 質量スペクトル：FAB 429((M+H)⁺) nmr δ(CDCl₃) 1.06-1.23(m,4H), 1.36(q,2H), 1.73(t,
2H), 2.11-2.17(m,4H), 2.23(t,2H), 2.91-2.94(m,4
H)，6.25(d,1H), 6.31(d,1H), 6.66-6.81(m,6H),8.67
(s,1H), 10.42(s,1H)

【００４４】ii. ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔４−
（４−フェニルブトキシ)ブチル〕アミノエチル〕−1,3
−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 融点208° nmr δ(d₆DMSO) 1.6(brm,8H), 2.58(t,2H), 2.88(brm,4
H), 3.05(t,2H), 3.45(m,4H+H₂O), 6.77(d,1H), 6.86
(d,1H), 7.18(m,3H), 7.26(m,2H), 8.91(brs,2H)，10.1
6(s,1H) 分析値（C₂₃H₃₀N₂O₃S・HCl・0.97H₂Oに対する） 実測値：C, 59.21; H, 7.08; N, 6.17; S, 7.22; Cl, 8.16％ 計算値：C, 58.90; H, 7.03; N, 5.97; S, 6.82; Cl, 7.60％

【００４５】(ｉ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−（６−
フェノキシヘキシル）アミノエチル〕−1,3−ベンゾチ
アゾール−2(3H)−オン塩酸塩 ｉ. Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,
3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル〕−６−フェ
ノキシヘキサンアミド 融点161.5〜162.5° 質量スペクトル：FAB 407((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.30-1.39(m,2H), 1.48-1.57(q,2H),
1.64-1.72(m,2H), 2.03-2.06(t,2H), 2.57-2.61(t,2
H)，3.21-3.26(m,2H), 3.90-3.94(t,2H), 6.68-6.80(m,
2H)，6.88-6.91(m,3H), 7.24-7.29(t,2H), 7.85-7.89
(t,1H)

【００４６】ii. ４−ヒドロキシ−７−〔２−（６−フ
ェノキシヘキシル）アミノエチル〕−1,3−ベンゾチア
ゾール−2(3H)−オン塩酸塩 融点213〜214° nmr δ(d₆DMSO) 1.26-1.50(m,4H), 1.55-1.65(quin,2
H), 1.65-1.78(quin,2H), 2.80-2.85(t,2H), 2.90-2.94
(t,2H), 3.06-3.09(t,2H), 3.94-3.97(t,2H), 6.74+6.8
7(2×d,2H), 6.90-6.93(m,3H), 7.25-7.29(t,2H), 8.59
(brs,2H), 10.10(brs,2H) 分析値（C₂₁H₂₆N₂O₃S・HCl・0.36H₂Oに対する） 実測値：C, 58.93; H, 6.49; N, 6.71; S, 6.94％ 計算値：C, 58.74; H, 6.50; N, 6.52; S, 7.47％

【００４７】(ｊ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−
（３−フェニルプロポキシ)ヘキシル〕アミノエチル〕
−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン蓚酸塩 ｉ. Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,
3−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル〕−６−（３−
フェニルプロポキシ）ヘキサンアミド 質量スペクトル：FAB 443((M+H)⁺)

【００４８】ii. ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−
（３−フェニルプロポキシ)ヘキシル〕アミノエチル〕
−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン蓚酸塩 融点238〜240°（分解） nmr δ(d₆DMSO) 1.31(brs,4H), 1.42-1.67(m,4H), 1.74
-1.81(quin,2H), 2.58-2.63(t,2H), 2.79-2.85(brt,2
H), 2.89-2.93(brt,2H), 3.05-3.10(brt,2H), 3.92-3.5
5(t,4H), 6.74-6.76(d,1H), 6.84-6.86(d,1H), 7.15-7.
29(m,5H), 8.4-9.2(v.brs,一体化していない） 分析値（C₂₄H₃₂N₂O₃S・1.6 C₂H₂O₄に対する） 実測値：C, 59.30; H, 6.49; N, 5.17％ 計算値：C, 59.30; H, 6.44; N, 5.26％

【００４９】(ｋ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔２−
（４−メトキシフェニル)エチル〕アミノエチル〕−1,3
−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 ｉ. Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,
3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル〕−（４−メ
トキシフェニル）アセトアミド 質量スペクトル：FAB 359((M+H)⁺)

【００５０】ii. ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔２−
（４−メトキシフェニル)エチル〕アミノエチル〕−1,3
−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 融点275〜280° 質量スペクトル：FAB 345((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 2.80-2.90(m,4H), 3.10-3.20(brm, 4
H), 3.73(s,3H), 6.77(d,1H), 6.86(d,1H), 6.90(d,2
H), 7.18(d,2H), 9.00(brs,2H), 10.15(s,1H), 11.78
(s,1H) 分析値（C₁₈H₂₀N₂O₃S・HClに対する） 実測値：C, 56.52; H, 5.48; N, 7.23％ 計算値：C, 56.76; H, 5.56; N, 7.35％

【００５１】(ｌ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔2,2
−ジメチル−６−(２−フェニルエトキシ)ヘキシル〕−
アミノエチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン
塩酸塩ｉ. Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−
3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル〕−2,2
−ジメチル−６−（２−フェニルエトキシ）ヘキサンア
ミド 融点136〜138° 質量スペクトル：FAB 457((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.00(s,6H), 1.08-1.12(m,2H), 1.34-
1.41(m,4H), 2.60(t,2H), 2.77(t,2H), 3.25(q,2H), 3.
32(t,2H), 3.53(t,2H), 6.69(d,1H), 6.77(d,1H), 7.15
-7.27(m,5H), 7.49(t,1H), 9.88(brs,1H), 11.61(brs,1
H) 分析値（C₂₅H₃₂N₂O₄Sに対する） 実測値：C, 65.84; H, 7.31; N, 6.49; S, 6.81％ 計算値：C, 65.76; H, 7.06; N, 6.16; S, 7.02％

【００５２】ii. ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔2,2−
ジメチル−６−(２−フェニルエトキシ)ヘキシル〕−ア
ミノエチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩
酸塩 融点224〜225° 質量スペクトル：FAB 443((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 0.96(s,6H), 1.21-1.30(m,4H), 1.45-
1.48(m,2H), 2.78-2.82(m,4H), 2.95-2.99(m,2H), 3.02
-3.12(m,2H), 3.39(t,2H), 3.57(t,2H), 6.78(d,1H),
6.87(d,1H), 7.16-7.29(m,5H), 8.58(brs,2H), 10.17
(s,1H), 11.78(s,1H） 分析値（C₂₅H₃₄N₂O₃S・HClに対する） 実測値：C, 62.62; H, 7.51; N, 5.91; S, 6.67; Cl, 8.11％ 計算値：C, 62.27; H, 7.36; N, 5.85; S, 6.69; Cl, 7.40％

【００５３】(ｍ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−
（２−フェニルエチルスルホニル)ヘキシル〕アミノエ
チル〕−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 ｉ. Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−1,3−
ベンゾチアゾール−７−イル）エチル〕−６−（２−フ
ェニルエチルスルホニル）ヘキサンアミド 融点174〜188° 質量スペクトル：FAB 477((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.27-1.33(m,2H), 1.44-1.52(m,2H),
1.61-1.70(m,2H), 2.01-2.05(t,2H), 2.57-2.61(t,2
H)，2.98-3.07(m,4H), 3.20-3.26(m,2H), 3.37-3.43(m,
2H)，6.69-6.86(dd,2H), 7.21-7.31(m,5H), 7.86-7.89
(t, 1H), 9.91(s,1H), 11.62(s,1H)

【００５４】ii. ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−
（２−フェニルエチルスルホニル)ヘキシル〕アミノエ
チル〕−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 融点210〜211° 質量スペクトル：FAB 463((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.35(brs,4H), 1.60(brm,2H), 1.68(br
m,2H), 2.83-2.91(m,4H), 2.98-3.10(m,6H), 3.37-3.42
(m,2H), 6.75-6.88(dd,2H), 7.23-7.26(m,1H),7.31-7.3
2(m,4H), 8.7(v.brs,2H) 分析値（C₂₃H₃₀N₂O₄S・HCl・H₂Oに対する） 実測値：C, 52.93; H, 6.15; N, 5.59; S, 12.15％ 計算値：C, 53.40; H, 6.43; N, 5.41; S, 12.39％

【００５５】(ｎ) Ｎ−〔６−〔２−（４−ヒドロキシ
−２−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル)
−エチルアミノ〕ヘキシル〕−N′−フェニル尿素塩酸
塩 ｉ. Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−1,3−
ベンゾチアゾール−７−イル）エチル〕−６−（フェニ
ルアミノカルボニルアミノ）ヘキサンアミド 融点186〜188° 質量スペクトル：443((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.23-1.27(m,2H), 1.36-1.52(m,4H),
2.01-2.05(t,2H), 2.56-2.60(t,2H), 2.60-3.05(q,2
H)，3.23(q,2H), 6.09(t,2H), 6.68-6.79(dd,2H),6.87
(t,1H), 7.19(t,2H), 7.35-7.37(d,2H), 7.86(t,2H),
8.37(s,1H)

【００５６】ii. Ｎ−〔６−〔２−（４−ヒドロキシ−
２−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル)−
エチルアミノ〕ヘキシル〕−N′−フェニル尿素塩酸塩 融点209〜210° 質量スペクトル：FAB 429((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.25-1.65(m,8H), 2.75-3.15(m,8H),
6.18-6.21(t,1H), 6.73-6.76(d,1H), 6.85-6.89(t,2
H)，7.18-7.22(t,2H), 7.36-7.38(d,2H), 8.45(brs,3
H), 10.13(s,1H), 11.75(s,1H) 分析値（C₂₁H₂₉N₄O₃S・HCl・0.64 CF₃CO₂Hに対する） 実測値：C, 52.55; H, 5.35; N, 10.24; S, 5.15％ 計算値：C, 51.99; H, 5.55; N, 10.41; S, 5.96％

【００５７】(ｏ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−
〔２−（４−ニトロフェニル)エトキシ〕ヘキシル〕ア
ミノエチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩
酸塩 実施例11a)のアミドを使用して実施例１(b)の方法によ
って製造した。 融点160〜163° 質量スペクトル：FAB 460((M+H)⁺)；nmr δ(d₆DMSO) 1.
27(m,4H), 1.45(m,2H), 1.58(m, 2H), 2.86(m,4H), 2.9
5(t,2H), 3.05(brm,2H), 3.38-3.62(t,2×2H), 6.76-6.
86(dd,2H), 7.53-8.15(dd,4H), 8.88(2H), 10.14(s,1
H), 11.77(s,1H) 分析値（C₂₃H₂₉N₃O₅S・HClに対する） 実測値：C, 55.35; H, 6.08; N, 8.48; S, 6.62; Cl, 7.8％ 計算値：C, 55.69; H, 6.09; N, 8.47; S, 6.42; Cl, 7.15％

【００５８】(ｐ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−
〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ〕−2,2−
ジメチルヘキシル〕アミノエチル〕−1,3−ベンゾチア
ゾール−2(3H)−オン塩酸塩 ｉ. ６−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ〕
−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3
−ベンゾチアゾール−７−イル〕エチル〕−2,2−ジメ
チルヘキサンアミド 質量スペクトル：FAB 473((M+H)⁺) nmr δ(d₄MeOH) 0.98(s)+1.00-1.05(m)(8H), 1.29-1.37
(m,4H), 2.60-2.65(m,4H), 3.25-3.47(m,6H+H₂O), 6.55
-6.60(m,3H), 6.73-6.75(d,1H), 6.89-6.92(dd，2H)

【００５９】ii. ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−
〔２−（４−ヒドロキシフェニル)エトキシ〕−2,2−ジ
メチルヘキシル〕アミノエチル〕−1,3−ベンゾチアゾ
ール−2(3H)−オン塩酸塩 融点204〜205° 質量スペクトル：FAB 459((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 0.95(s,6H), 1.25(brs,4H), 1.45-1.48
(brt,2H), 2.65-2.69(t,2H), 2.81(brs,2H), 2.90-2.95
(brm,2H), 3.07(brs,2H), 3.37(m,2H+H₂O), 3.47-3.51
(t,2H), 6.64-6.67(d,2H), 6.75-6.77(d,1H), 6.85-6.8
7(d,1H), 6.99-7.01(d,2H), 8.35(brs,2H), 9.2(s,1H),
10.1(s,1H), 11.8(s,1H) 分析値（C₂₅H₃₄N₂O₄S・HCl(1.22M H₂O)に対する） 実測値：C, 58.07; H, 7.29; N, 5.42; S, 6.19％ 計算値：C, 58.07; H, 7.41; N, 5.46; S, 5.84％

【００６０】(ｑ) ７−ヒドロキシ−４−〔２−〔６−
〔２−（１−ナフチル)エトキシ〕ヘキシル〕アミノエ
チル〕−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 ｉ. Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,
3−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル〕−６−〔２−
（１−ナフチル）エトキシ〕ヘキサンアミド 質量スペクトル：FAB 479((M+H)⁺)

【００６１】ii. ７−ヒドロキシ−４−〔２−〔６−
〔２−（１−ナフチル)エトキシ〕ヘキシル〕アミノエ
チル〕−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 融点194〜196° 質量スペクトル：FAB 465((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.27(brs,4H), 1.47(brs,2H), 1.57(br
s,2H), 2.86(brd,4H),3.04(brs,2H), 3.28(t,2H), 3.40
(t,2H), 3.68(t,2H), 6.76(d,1H), 6.86(d,1H), 7.43
(m,2H), 7.52(m,2H), 7.78(d,1H), 7.91(d,1H), 8.68
(d,1H), 9.8(brs,2H), 10.13(s,1H), 11.77(s, 1H) 分析値（C₂₇H₃₂N₂O₃S・HClに対する） 実測値：C, 64.47; H, 6.69; N, 5.71; S, 6.19％ 計算値：C, 64.71; H, 6.64; N, 5.59; S, 6.40％

【００６２】(ｒ) ７−〔２−〔６−（２−シクロヘキ
シルエトキシ）ヘキシル〕アミノエチル〕−４−ヒドロ
キシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 ｉ. ６−（２−シクロヘキシルエトキシ）−Ｎ−〔２−
(４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾ
ール−７−イル）エチル〕ヘキサンアミド 質量スペクトル：FAB 435((M+H)⁺) nmr δ(CDCl₃+d₆DMSO) 0.85(m,2H), 1.0-1.7(m,17H),
2.1(t,2H), 2.6(t,2H),3.3(m,6H), 6.7(d,1H), 6.5(d,1
H), 6.9(t,1H), 10.7(brs,1H)

【００６３】ii. ７−〔２−〔６−（２−シクロヘキシ
ルエトキシ）ヘキシル〕アミノエチル〕−４−ヒドロキ
シ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 融点224〜227° 質量スペクトル：FAB 421((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 0.88(m,2H), 1.0-1.25(m,3H), 1.25-1.
40(m,7H), 1.40-1.55(m,2H), 1.55-1.7(m,7H), 2.83(m,
2H), 2.90(m,2H), 3.05(m,2H), 3.0-3.4(m,4H+H₂O)，6.
75(d,1H), 6.86(d,1H), 8.7(brs,2H), 10.11(s,1H), 1
1.76(brs,1H) 分析値（C₂₃H₃₆N₂O₃S・HClに対する） 実測値：C, 59.88; H, 8.08; N, 6.19; S, 6.18; Cl, 8.69％ 計算値：C, 59.88; H, 8.11; N, 6.07; S, 6.95; Cl, 8.57％

【００６４】(ｓ) ７−〔２−〔６−〔２−（４−ブロ
モフェニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノエチル〕−４
−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩
酸塩 ｉ. ６−〔２−(４−ブロモフェニル）エトキシ〕−Ｎ
−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3−ベ
ンゾチアゾール−７−イル）エチル〕ヘキサンアミド 融点143〜145° 質量スペクトル：FAB 507/9((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.15-1.24(m,2H), 1.42-1.49(m,4H),
2.01(t,2H), 2.59(t,2H), 2.76(t,2H), 3.18-3.30(m,2
H), 3.33(t,2H), 3.53(t,2H), 6.70(d,1H), 6.79(d,1
H), 7.19(d,2H), 7.45(d,2H), 7.85(t,1H), 9.5-11.5
(v.brs,2H) 分析値（C₂₃H₂₇N₂O₄SBrに対する） 実測値：C, 54.39; H, 5.30; N, 5.63; S, 5.14; Br, 16.96％ 計算値：C, 54.44; H, 5.36; N, 5.52; S, 6.32; Br, 15.74％

【００６５】ii. ７−〔２−〔６−〔２−（４−ブロモ
フェニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノエチル〕−４−
ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸
塩 融点199〜200° 質量スペクトル：FAB 577/9((M+Rb)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.22-1.37(m,4H), 1.42-1.51(m,2H),
1.57-1.64(m,2H), 2.77(t,2H), 2.85-2.96(m,4H), 3.06
(t,2H), 3.36(t,2H+H₂O), 3.55(t,2H), 6.78(d,1H), 6.
87(d,1H), 7.20(d,2H), 7.46(d,2H), 9.1(v.brs,1H)，1
0.2(v.brs,1H) 分析値（C₂₃H₂₉N₂O₃SBr・HClに対する） 実測値：C, 51.98; H, 5.68; N, 5.39; S, 5.94; Cl, 7.02％ 計算値：C, 52.13; H, 5.71; N, 5.29; S, 6.05; Cl, 6.69％

【００６６】(ｔ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−
〔２−（２−チエニル)エトキシ〕ヘキシル〕アミノエ
チル〕−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 ｉ. Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,
3−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル〕−６−〔２−
（２−チエニル）エトキシ〕ヘキサンアミド 融点130〜132° 質量スペクトル：FAB 435((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.16-1.29(m,2H), 1.40-1.57(m,4H),
2.01(t,2H), 2.59(t,2H), 3.00(2H,t), 3.20-3.37(m,2
H), 3.35-3.45(m,2H+H₂O), 3.56(t,2H), 6.70(d,1H),
6.79(d,1H), 6.89(brs,1H), 6.92-6.94(m,1H), 7.70(d,
1H), 7.83-7.91(m,1H), 9.96(brs,1H), 11.58(brs,1H) 分析値（C₂₁H₂₆N₂O₄S₂に対する） 実測値：C, 57.76; H, 6.06; N, 6.64; S, 14.48％ 計算値：C, 58.04; H, 6.03; N, 6.45; S, 14.48％

【００６７】ii. ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−
〔２−（２−チエニル)エトキシ〕ヘキシル〕アミノエ
チル〕−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 融点216〜218° 質量スペクトル：FAB 421((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.31(brs,4H), 1.47-1.53(m,2H), 1.54
-1.66(m,2H), 2.84-2.93(m,4H), 2.87(t,2H), 2.89(br
s,2H), 3.40(t,2H), 3.57(t,2H), 6.77(d,1H),6.87(d,1
H), 6.89(brs,1H), 6.92-6.95(m,1H), 7.31(dd, 1H),
9.01(brs,2H), 10.16(s,1H), 11.78(s,1H) 分析値（C₂₁H₂₈N₂O₃S₂・HClに対する） 実測値：C, 55.40; H, 6.47; N, 6.28; S, 13.86; Cl, 7.38％ 計算値：C, 55.11; H, 6.39; N, 6.13; S, 14.02; Cl, 7.76％

【００６８】(ｕ) (R,S)−４−ヒドロキシ−７−〔２
−〔２−メチル−６−(２−フェニルエトキシ）ヘキシ
ル〕アミノエチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−
オン塩酸塩 ｉ. Ｎ−〔２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3
−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル〕−２−メチル
−６−(２−フェニルエトキシ）ヘキサンアミド 質量スペクトル：443 ((M+H)⁺)

【００６９】ii. (R,S)−４−ヒドロキシ−７−〔２−
〔２−メチル−６−(２−フェニルエトキシ)ヘキシル〕
アミノエチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン
塩酸塩 融点211〜212° 質量スペクトル：FAB 429((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 0.94(d,3H), 1.11-1.51(m,6H), 1.80-
1.85(m,1H), 2.70-2.93(m,6H), 3.01-3.11(m,2H), 3.38
(t,2H), 3.56(t,2H), 6.78(d,1H), 6.86(d,1H),7.16-7.
29(m,5H), 8.82(brs,2H), 10.15(s,1H), 11.78(s,1H) 分析値（C₂₄H₃₂N₂O₃S・HClに対する） 実測値：C, 61.31; H, 7.31; N, 6.11; S, 6.78％ 計算値：C, 61.98; H, 7.15; N, 6.02; S, 6.98％

【００７０】(ｖ) 1,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
７−〔２−〔６−(２−フェニルエトキシ）ヘキシル〕
アミノエチル〕−2H−ベンズイミダゾール−２−オン塩
酸塩 i. Ｎ−〔２−（1,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−
オキソ−2H−1,3−ベンズイミダゾール−７−イル）エ
チル〕−６−（２−フェニルエトキシ）ヘキサンアミドJ. Med. Chem. 1987, 30, 1166に概説されている操作を
使用してＮ−〔２−（３−アミノ−４−メトキシフェニ
ル）エチル〕トリフルオロアセトアミドから製造される
７−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシ−ベンズイ
ミダゾール−2(3H)−オン臭化水素酸塩から実施例１(a)
の方法により製造した。 融点205〜207° 質量スペクトル：FAB 412((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.18-1.24(m,2H), 1.43-1.49(m,4H),
2.01(t,2H), 2.65(t,2H), 2.79(t,2H), 3.21(q,2H), 3.
34(m,2H+H₂O), 3.55(t,2H), 6.36(d,1H), 6.53(d, 1H),
7.16-7.29(m,5H), 7.30(t,1H), 9.30(s,1H), 10.32(s,
1H), 10.53(s,1H） 分析値（C₂₃H₂₉N₃O₄・0.88 H₂Oに対する） 実測値：C, 64.34; H, 7.14; N, 9.92％ 計算値：C, 64.65; H, 7.25; N, 9.83％

【００７１】ii. 1,3−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７
−〔２−〔６−(２−フェニルエトキシ）ヘキシル〕ア
ミノエチル〕−2H−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸
塩 融点222〜224° 質量スペクトル：FAB 398((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.22-1.33(m,4H), 1.43-1.51(m,2H),
1.53-1.65(m,2H), 2.79(t,2H), 2.81-2.92(m,4H), 3.01
-3.09(m,2H), 3.38(m,2H+H₂O), 3.56(t,2H), 6.41(d,1
H), 6.62(d,1H), 7.16-7.30(m,5H), 8.73(brs,2H), 9.5
4(s,1H), 10.48(s,1H), 10.65(s,1H) 分析値（C₂₃H₃₁N₃O₃・HClに対する） 実測値：C, 63.30; H, 7.52; N, 6.67; Cl, 8.11％ 計算値：C, 63.65; H, 7.43; N, 6.68; Cl, 8.17％

【００７２】実施例３ ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−〔２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノエチル〕−
1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オントリフルオロ酢酸
塩 (ａ) Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル〕−６−〔２
−（４−フェニルメトキシ）フェニルエトキシ〕ヘキサ
ンアミド 標記アミドは、実施例１(a)の方法によって製造した。 融点148〜150° 質量スペクトル：FAB 535((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.25-1.67(m,2H), 1.41-1.50(m,4H),
2.01(t,2H), 2.59(t,2H), 2.72(t,2H), 3.24(q,2H), 3.
33(t,2H), 3.49(t,2H), 5.05(s,2H), 6.69-6.80(2×d,2
H), 6.89-7.14(dd,4H), 7.30-7.44(m,5H), 9.92(s,1H),
11.63(s,1H)

【００７３】(ｂ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−
〔２−（４−フェニルメトキシ）フェニルエトキシ〕−
ヘキシルアミノ〕エチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−2
(3H)−オン塩酸塩 標記化合物は、実施例１(b)の方法によって工程(a)の中
間体アミドから製造した。 融点228〜230° nmr δ(d₆DMSO) 1.29(brs,4H), 1.41-1.49(m,2H), 1.61
(brs,2H), 2.70-2.74(t,2H), 2.85-2.90(m,4H), 3.05(b
rs,2H), 3.34-3.38(t,2H), 3.48-3.52(t,2H),5.06(s,2
H), 6.77-6.88(2×d,2H), 6.90-6.93+7.13-7.15(dd,4
H), 7.30-7.43(m,5H), 8.9-9.0(brs,2H), 10.18(brs,1
H), 11.80(s,1H) 分析値（C₃₀H₃₆N₂O₄S・HClに対する） 実測値：C, 64.84; H, 6.80; N, 5.17; S, 5.55％ 計算値：C, 64.69; H, 6.64; N, 5.03; S, 5.75％

【００７４】(ｃ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−
〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ〕ヘキシ
ル〕アミノエチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−
オントリフルオロ酢酸塩 メタノール(50ml）中の工程(b)からのベンジルエーテル
(0.79ｇ）の溶液で、濃塩酸で処理してpH１なしそして1
0％パラジウム付炭素(0.50ｇ）上で８日間水素添加する
が、７日経ったら触媒を新鮮な部分と取替える。混合物
をメタノール(100ml）でうすめ、10分間沸騰しそして熱
時濾過する。濾液を蒸発して黄色の半固体を得る。溶離
剤としてメタノール：水中の0.1％TFA（50：50）を使用
してHPLCによって、白色の粉末として標記塩を得た。 融点192〜197° nmr δ(d₆DMSO) 1.29(brs,4H), 1.48-1.56(brm,4H), 2.
65-2.67(t,2H), 2.80-2.82(t,2H), 2.90+3.08(brs,4H),
3.36-3.38(t,2H+H₂O), 3.46-3.50(t,2H), 6.66+7.00(d
d,4H), 6.75+6.86(2×d,2H) 分析値（C₂₃H₃₀N₂O₄S・CF₃CO₂Hに対する） 実測値：C, 55.01; H, 5.85; N, 5.12; S, 5.29％ 計算値：C, 53.24; H, 5.56; N, 5.15; S, 5.90％

【００７５】実施例４ 2,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４−〔２−〔６−
（フェニルエトキシ）ヘキシル〕アミノエチル〕−イン
ドール−２−オン塩酸塩 (ａ) Ｎ−〔２−（３−ニトロ−４−フェニルメトキ
シ）フェニル〕−エチル−Ｎ−フェニルメチル−６−
(２−フェニルエトキシ）ヘキサンアミド ジクロロメタン（120ml）中のN,O−ビス−（フェニルメ
チル）−２−(４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）
エチルアミン（7.5ｇ）、６−〔２−フェニルエトキ
シ〕−ヘキサン酸(5.38ｇ）およびカルボニルジイミダ
ゾール(3.69ｇ）の溶液を、室温で20時間撹拌する。５
％水性塩酸（50ml）を加えそして混合物を濾過し、有機
層を分離し、食塩水、NaHCO₃そして再び食塩水で洗浄す
る。乾燥（MgSO₄）後、溶剤を減圧下で除去しそして残
留物を、溶離剤としてエーテル／60〜80°石油エーテル
を使用してクロマトグラフィー処理（SiO₂）することに
より精製して黄色の油状物として標記化合物を得た。 質量スペクトル：FAB 581((M+H)⁺)

【００７６】(ｂ) Ｎ−〔２−（３−アミノ−４−フェ
ニルメトキシ）フェニル〕エチル−Ｎ−フェニルメチル
−６−（２−フェニルエトキシ）ヘキサンアミド 工程(a)からのアミド(7.0ｇ）を水性エタノール（エタ
ノール90ml：水70ml）中の鉄粉末（7.0ｇ）および塩化
アンモニウム（7.0ｇ）の懸濁液に加える。この懸濁液
を２時間撹拌および加熱還流する。熱い反応混合物を濾
過（ハイフロスーパーゲル）しそして濾液を減圧下で蒸
発する。残留物をジクロロメタンと水との間に分配し、
有機層を分離し、乾燥(MgSO₄）しそして減圧蒸発して黄
色のゴム状物質として標記化合物を得た。この化合物
は、さらに精製することなしに使用した。 質量スペクトル：FAB 551((M+H)⁺) nmr δ(CDCl₃) 1.35(m,2H), 1.57-1.65(m,4H), 2.28(m,
2H), 2.65-2.73(m,2H), 2.88(m,2H), 3.40(m,2H), 3.51
(t,2H), 3.61(m,2H), 3.91(brs,2H), 4.35(s,1H), 4.59
(s,1H), 5.04(s,2H), 6.42-6.57(m,2H), 6.75(d,1H),
7.10(d,1H), 7.21-7.41(m,14H)

【００７７】(ｃ) ３−アミノ−Ｎ−〔６−（２−フェ
ニルエトキシ）ヘキシル〕−４−フェニルメトキシ−Ｎ
−フェニルメチル−２−ベンゼンエタンアミド ボラン(THF中の１Ｍ，20ml）を、テトラヒドロフラン中
の工程(b)からの化合物（6.27ｇ）の撹拌溶液に加え
る。この溶液を18時間加熱還流し、冷却しそしてメタノ
ール（５ml）を加える。溶剤を減圧下で除去しそして残
留物をメタノールに溶解する。エタノール性HClを加え
そして溶液を40分間加熱還流し、溶剤を減圧下で除去し
そして化合物を遊離塩基に変換し、この化合物をさらに
精製することなしに次の工程に使用した。 質量スペクトル：FAB 537((M+H)⁺)

【００７８】(ｄ) 1,3−ジヒドロ−３−メチルチオ−
４−〔２−〔Ｎ−〔６−（２−フェニルエトキシ）ヘキ
シル〕−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ〕エチル〕−７
−（フェ ニルメトキシ）−2H−インドール−２−オ
ン ジクロロメタン中の塩化スルフリル（0.81ml）を、−74
°のジクロロメタン(25ml）中のエチルメチルチオアセ
テートの溶液に滴加する。溶液を45分間撹拌しそして乾
燥ジクロロメタン（50ml）中の工程(c)からの化合物
（4.35ｇ）およびプロトンスポンジ^TM（1.74ｇ）の溶液
を滴加する。混合物を、−74°で４時間撹拌し、ついで
トリエチルアミン（1.17ml）を加える。混合物を室温に
加温しそして一夜撹拌する。５％水性塩酸（35ml）を加
えそして撹拌を１時間つづける。有機層を分離し、乾燥
(MgSO₄）しそして溶剤を減圧下で除去する。溶離剤とし
てメタノール／ジクロロメタンを使用してクロマトグラ
フィー処理（SiO₂）して、緑色の油状物として標記化合
物を得た。 質量スペクトル：FAB 623((M+H)⁺)

【００７９】(ｅ) 1,3−ジヒドロ−４−〔２−〔Ｎ−
〔６−（２−フェニルエトキシ）ヘキシル〕−Ｎ−（フ
ェニルメチル）アミノ〕エチル〕−７−フェニルメトキ
シ−2H−インドール−２−オン ラネーニッケル（1.5ｇ）を、乾燥エタノール（60ml）
中の工程(d)からの化合物(2.1ｇ）の溶液に加える。混
合物を１時間加熱還流し、触媒を濾過により除去しそし
て濾液を減圧下で蒸発する。エーテルとともにすりつぶ
して灰白色の固体を得、これを、溶離剤としてメタノー
ル：クロロホルムを使用して逆相HPLC（SiO₂）により精
製する。イソプロピルアルコールから再結晶して淡黄褐
色の固体として標記化合物を得た。 融点183〜185°。 質量スペクトル：FAB 577((M+H)⁺) nmr δ(CDCl₃) 1.34(m,4H), 1.55(m,2H), 1.90(m,2H)，
2.87(t,2H), 2.8-3.2(m,6H), 3.3-3.5(q,4H), 3.61(t,2
H), 4.22(d,2H), 5.07(s,2H), 6.77(q,1H), 7.20(q,3
H), 7.29(m,3H), 7.38(m,5H), 7.47(t,3H), 7.51(s,1
H), 7.66(q,2H) 質量スペクトル：FAB 577((M+H)⁺)

【００８０】(ｆ) 1,3−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−
４−〔２−〔６−（フェニルエトキシ）ヘキシル〕アミ
ノエチル〕−2H−インドール−２−オン塩酸塩 工程(e)からの化合物（0.18ｇ）を、濃塩酸（sg. 1.1
8）２滴を含有する乾燥エタノール（50ml）に溶解す
る。混合物を、触媒として５％Pd/C（0.020ｇ）を使用
して大気圧で水素添加する。４時間後に、触媒を濾過に
より除去しそして溶剤を減圧下で蒸発し、エタノールか
ら再結晶して白色の固体として標記化合物を得た。 融点277〜278°（分解） 質量スペクトル：熱スプレープラズマ397((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.28(m,4H), 1.49(t,2H), 1.59(t, 2
H), 2.72-2.82(m,4H), 2.88(t,2H), 3.02(t,2H), 3.36
(2H+H₂O), 3.48(s,2H), 3.56(t,2H), 6.66(q,2H),7.21-
7.28(m,5H), 8.75(brs,2H), 9.45(s,1H), 10.22(s, 1H) 分析値（C₂₃H₃₂N₂O₃・HClに対する） 実測値：C, 65.96; H, 7.67; N, 6.58％ 計算値：C, 66.51; H, 7.68; N, 6.47％

【００８１】実施例５ ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−〔２−（２−フェニ
ルエチル）アミノエチル〕スルホニルプロピル〕アミノ
エチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンジ塩酸
塩 (ａ) ３−〔２−オキソ−２−（２−フェニルエチル）
アミノ〕エチルチオプロパン酸 ジメチルホルムアミド（５ml）中の３−メルカプトプロ
パン酸（1.63ml）の溶液を、室温で、ジメチルホルムア
ミド中の水素化ナトリウム（２当量）の撹拌懸濁液に徐
々に加える。この懸濁液を２時間撹拌し、それから０°
に冷却した後、ジメチルホルムアミド中のクロロ−Ｎ−
（２−フェニルエチル）アセトアミド（3.7ｇ）の溶液
を徐々に加えそして混合物を室温に加温する。一夜撹拌
した後、溶剤を減圧下で除去しそして残留物を酢酸エチ
ルにとる。有機層を希水性塩酸および食塩水で洗浄す
る。乾燥しそして溶剤を減圧下で蒸発して黄色の油状物
を得、これをカラムクロマトグラフィー（SiO₂）により
精製した。 質量スペクトル：339（モノ−TMS誘導体） nmr δ(CDCl₃) 2.57(t,2H), 2.69(t,2H), 2.85(m,2H),
3.22(s,2H), 3.53-3.58(q,2H), 7.14-7.34(m,6H)

【００８２】(ｂ) Ｎ−〔２−（2,4−ジメトキシ−1,3
−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル〕−３−〔２−
オキソ−２−（２−フェニルエチルアミノ）エチルチ
オ〕プロパンアミド カルボニルジイミダゾール(3.04ｇ）を、ジクロロメタ
ン（30ml）中の工程(a)からの化合物（4.55ｇ）の溶液
に加えそして混合物を室温で90分間撹拌する。ジクロロ
メタン中の２−（2,4−ジメトキシ−1,3−ベンゾチアゾ
ール−７−イル）−エチルアミン(4.06ｇ）を加えそし
て混合物を一夜撹拌する。ついで水を加えそして水性相
をジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を洗浄（希HC
l，NaHCO₃および食塩水）し、乾燥(MgSO₄）し、次に溶
剤を減圧下で除去して、オレンジ色の油状物として標記
化合物を得、これをさらに精製することなしに使用し
た。 質量スペクトル：FAB 488((M+H)⁺)

【００８３】(ｃ) Ｎ−〔２−（４−メトキシ−２−オ
キソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチ
ル〕−３−〔２−オキソ−２−（２−フェニルエチルア
ミノ）エチルチオ〕プロパンアミド 濃塩酸(sg. 1.18，1.5ml）を、メタノール（30ml）中の
工程(b)からの化合物(3.3ｇ）に加えそして混合物を室
温で一夜撹拌する。溶剤を減圧下で蒸発させそして残留
物をクロロホルムと水との間に分配する。有機層を分離
しそして水性層をジクロロメタンで抽出する。合した有
機抽出液を、乾燥(MgSO₄）しそして溶剤を減圧下で除去
してオレンジ色の油状物として標記化合物を得た。 質量スペクトル：FAB 474((M+H)⁺) nmr δ(CDCl₃) 2.38-3.77(m,14H), 3.82-3.92(m,3H),
6.27(brs,1H), 6.74(d,1H), 6.93(d,1H), 7.1(brs,1
H)，7.15-7.33(m,5H), 9.05(s,1H)

【００８４】(ｄ) Ｎ−〔２−（４−メトキシ−２−オ
キソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチ
ル〕−３−〔２−オキソ−２−（２−フェニルエチルア
ミノ）エチルスルホニル〕プロパンアミド カリウムパーオキシモノサルフェート（5.57ｇ）を、０
°に冷却したメタノール：水(６：４，72ml）中の工程
(c)からの化合物（2.81ｇ）の溶液に徐々に加える。混
合物を４時間撹拌し、水を加えそして全体をクロロホル
ムで抽出する。水性層から沈殿した黄色の固体を濾過に
より除去し、洗浄（水およびペンタン）して標記化合物
を得た。 質量スペクトル：FAB 506((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 2.60-2.78(2×t,4H), 3.24-3.39(m, 4
H), 3.45-3.55(m,4H),3.84(s,3H), 4.08(s,2H), 6.92
(d,1H), 6.96(d,1H), 7.18-7.32(m,5H), 8.18(brt,1
H)，8.44(brt,1H), 11.86(s,1H)

【００８５】(ｅ) ４−メトキシ−７−〔２−Ｎ−〔３
−〔２−N′−（２−フェニルエチル）アミノエチル〕
スルホニルプロピル〕アミノエチル〕−1,3−ベンゾチ
アゾール−2(3H)−オンジ塩酸塩 実施例１(b)の方法により製造した。 質量スペクトル：FAB 478((M+H)⁺)

【００８６】(ｆ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−
〔２−（２−フェニルエチル)アミノエチル〕スルホニ
ルプロピル〕アミノエチル〕−1,3−ベンゾチアゾール
−2(3H)−オンジ塩酸塩 工程(e)からの化合物（0.33ｇ）を、次亜燐酸（２滴）
を予め加えた48％水性臭化水素酸（10ml）に溶解しそし
て混合物をアルゴン下で３時間加熱還流する。臭化水素
酸を減圧下で除去しそして残留物を、溶離剤としてメタ
ノール／0.1％水性トリフルオロ酢酸を使用した逆相HPL
Cにより精製して標記化合物を得た。 融点241〜244° nmr δ(d₆DMSO) 2.03-2.15(m,2H), 2.86(t,2H), 2.96
(t,2H), 3.02-3.18(brm,4H), 3.22(t,2H), 3.40-3.45
(m,4H), 3.62(t,2H), 6.76(d,1H), 6.86(d,1H), 7.23-
7.39(m,5H), 8.93(brs,2H), 9.16(brs,2H), 10.11(s,1
H), 11.76(s,1H) 分析値（C₂₂H₂₉N₃O₄S₂・1.8HClに対する） 実測値：C, 43.99; H, 5.27; N, 6.74; S, 10.30％ 計算値：C, 43.88; H, 5.49; N, 6.98; S, 10.64％

【００８７】実施例６ (R,S)−４−ヒドロキシ−７−〔２−〔７−（２−フェ
ニルエトキシ)−ヘプト−２−イル〕アミノエチル〕−
1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 水素化シアノ硼素ナトリウム（0.056ｇ）、６−（２−
フェニルエトキシ−オキシ）−ヘプタン−２−オン（1.
450ｇ）および６％水性酢酸（20滴）を、メタノール(30
ml）中の７−(２−アミノエチル）−４−ヒドロキシ−
1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩（0.300
ｇ）の溶液に加える。溶離剤としてメタノール／0.1％
水性トリフルオロ酢酸を使用したHPLCが、すべての出発
物質が消費されたことを示すまで、混合物を室温で４日
間撹拌する。水性水酸化アンモニウム（２滴）を加えそ
して溶剤を減圧下で除去する。溶離剤としてエタノール
／ジクロロメタンを使用したクロマトグラフィー（Si
O₂）次いで溶離剤としてメタノール／0.1％ 水性トリフ
ルオロ酢酸を使用した逆相HPLCによって精製しそして塩
酸塩を形成して白色の固体として標記化合物を得た。 融点166〜168° 質量スペクトル：FAB 429((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.20-1.40(m,5H), 1.20(d,3H), 1.40-
1.60(m,2H), 1.70(brm,1H), 2.79(t,2H), 2.88(m,2H),
3.00-3.20(brm,3H), 3.37(t,2H), 3.55(t,2H),6.76(d,1
H), 6.89(d,1H), 7.15-7.30(m,5H), 8.81(brs,1H), 8.9
0(brs,1H), 10.14(s,1H), 11.77(s,1H) 分析値（C₂₄H₃₂N₂O₃S・HClに対する） 実測値：C, 61.45; H, 7.67; N, 6.17; S, 7.06％ 計算値：C, 61.99; H, 7.15; N, 6.02; S, 6.89％

【００８８】実施例７ 実施例６の方法によって、次の化合物を製造した。 (R,S)−４−ヒドロキシ−７−〔２−〔３−（４−メト
キシフェニル)プロピル〕アミノエチル〕−1,3−ベンゾ
チアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 融点210°； 質量スペクトル：FAB 359((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.10(d,3H), 2.53(q,1H), 2.68(brm,2
H), 3.4-3.5(4H+H₂O),3.73(s,3H), 6.76(d,1H), 6.90
(d,3H), 7.16(d,2H), 8.89(brs,2H), 10.13(s,1H), 11.
77(s,1H) 分析値（C₁₉H₂₂N₂O₃S・2HClに対する） 実測値：C, 53.79; H, 5.55; N, 6.16％ 計算値：C, 53.03; H, 5.39; N, 6.51％

【００８９】実施例８ ６−〔２−〔（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−1,3
−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル〕−アミノ〕−
Ｎ−（２−フェニルエチル）ヘキサンアミド塩酸塩 (ａ) ６−〔N′−（２−クロロ−４−メトキシ−1,3−
ベンゾチアゾール−７−イル）エチル〕−N′−〔（2,
2,2−トリフルオロアセチル）アミノ〕−Ｎ−（２−フ
ェニルエチル）−ヘキサンアミド 水素化ナトリウム（油中80％，0.244ｇ）を、室温で、
Ｎ−〔２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−1,3−ベン
ゾチアゾール−７−イル）エチル〕トリフルオロアセト
アミド（2.5ｇ）の撹拌溶液に加える。10分間撹拌した
後、反応混合物を90分間65°に加熱する。混合物を冷却
しそしてジメチルホルムアミド中の６−ブロモ−Ｎ−
（２−フェニルエチル）ヘキサンアミド(2.42ｇ）の溶
液を加え、混合物を16時間撹拌し、それから3.5時間70
°に加熱する。溶剤を減圧下で蒸発させそして残留物
を、希水性HClと酢酸エチルとの間に分配する。有機層
を、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO₄）しそして溶剤を減圧
下で除去する。溶離剤として酢酸エチル／ジクロロメタ
ンを使用したクロマトグラフィー（SiO₂）処理によっ
て、淡黄色の油状物として標記化合物を得た。 質量スペクトル：FAB 556((M+H)⁺) nmr δ(CDCl₃) 1.20-1.70(m,6H), 2.05-2.18(m,2H), 2.
81(t,2H), 2.87-3.07(m,2H), 3.20+3.39(2×t,2H), 3.4
9-3.56(q,2H), 3.59-3.66(m,2H), 4.01+4.02(2×s,3H),
5.45(brs,1H), 6.89(t,1H), 7.15-7.34(m,6H)

【００９０】(ｂ) ６−〔２−〔（2,4−ジメトキシベ
ンゾチアゾール−７−イル）エチル〕アミノ〕−Ｎ−
（２−フェニルエチル）ヘキサンアミド メタノール中の工程(a)からの化合物（1.73ｇ）を、メ
タノール中のナトリウムメトキシドの溶液（メタノール
40ml中Na金属0.17ｇ）に加える。混合物を、4.5時間加
熱還流し、水（６ml）を加えそして混合物をさらに18時
間加熱還流する。溶剤を減圧下で除去し、水を加えそし
て残留物を氷酢酸で酸性にし、それから水酸化アンモニ
ウム溶液で塩基性にする。この溶液をクロロホルムで抽
出し、有機層を乾燥（Na₂SO₄）し次に溶剤を減圧下で除
去する。溶離剤としてメタノール／ジクロロメタンを使
用してクロマトグラフィー（SiO₂）処理することによ
り、淡黄色の固体として標記化合物を得た。 融点112〜113° 質量スペクトル：FAB 456((M+H)⁺) nmr δ(CDCl₃) 1.23-1.33(m,2H), 1.40-1.65(m,2H), 2.
11(t,2H), 2.61(t,2H), 2.84(t,2H), 2.85-3.00(m,6H),
3.50-3.57(q,2H), 3.99(s,3H), 4.24(s,3H),5.45(brs,
1H), 6.82(d,1H), 7.02(d,1H), 7.17-7.3(m,1H) 分析値（C₂₅H₃₃N₃O₃Sに対する） 実測値：C, 66.25; H, 7.38; N, 9.39; S, 6.82％ 計算値：C, 65.90; H, 7.30; N, 9.22; S, 7.04％

【００９１】(ｃ) ６−〔２−（４−ヒドロキシ−２−
オキソ−3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチ
ル−アミノ〕−Ｎ−（２−フェニルエチル）ヘキサンア
ミド塩酸塩 三臭化硼素（ジクロロメタン中１Ｍ，15ml）を、ジクロ
ロメタン（30ml）中の工程(b)からの化合物（0.53ｇ）
の溶液に滴加する。混合物を、室温で48時間撹拌しそし
てさらに三臭化硼素溶液（７ml）を加える。撹拌を24時
間つづけ、メタノールを加えて残留する三臭化硼素を分
離しそして溶剤を減圧下で除去する。トルエンを加え、
ついで減圧下で除去する。残留物を、溶離剤としてメタ
ノール／0.1％水性トリフルオロ酢酸を使用して逆相HPL
Cにより精製する。塩酸塩に変換して白色の固体として
標記化合物を得た。 融点206〜208° 質量スペクトル：FAB 428((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.20-1.30(m,2H), 1.42-1.53(q,2H),
1.50-1.65(q,2H), 2.05(t,2H), 2.70(t,2H), 2.80-2.95
(m,4H), 3.00-3.12(brm,2H), 3.22-3.31(q,2H),6.79(d,
1H), 6.87(d,1H), 7.15-7.30(m,5H), 7.92(t,1H), 8.87
(brs,2H), 10.15(brs,1H), 11.77(s,1H) 分析値（C₂₃H₂₉N₃O₃S・2HClに対する） 実測値：C, 54.71; H, 6.08; N, 8.22; S, 5.88; Cl, 12.34％ 計算値：C, 55.19; H, 6.24; N, 8.40; S, 6.41; Cl, 14.16％

【００９２】実施例９ ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−（２−フェニルエチ
ルチオ)ヘキシル〕アミノエチル〕−1,3−ベンゾチアゾ
ール−2(3H)−オン塩酸塩 (ａ) ６−(２−フェニルチオ）ヘキサン酸７−〔２−
〔６−（２−フェニルエチル−チオ）ヘキサンアミド〕
エチル〕−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンエステ
ル トリエチルアミン（１ml）を、クロロホルム（30ml）中
の７−(２−アミノエチル）−４−ヒドロキシ−1,3−ベ
ンゾチアゾール−2(3H)−オン臭化水素塩（2.07ｇ）の
懸濁液に加える。トリエチルアミン（２ml）次いでクロ
ロギ酸エチル（1.33ml）をクロロホルム（30ml）中の６
−（２−フェニルエチルチオ）ヘキサン酸(3.35ｇ）の
溶液に加えそして混合物を30分間撹拌する。それから２
つの溶液を混合しそして室温で72時間撹拌する。水を加
えそして水性層をジクロロメタンで抽出し、有機層を食
塩水で洗浄し、乾燥(MgSO₄）しそして溶剤を減圧下で除
去する。溶離剤としてメタノール／ジクロロメタンを使
用してクロマトグラフィー（SiO₂）処理することによっ
て、白色の固体として標記化合物を得た。 融点178〜178.5° 質量スペクトル：FAB 679((M+H)⁺) nmr δ(CDCl₃) 1.23-1.29(m,2H), 1.42-1.68(m,10H),
1.99-2.04(t,2H), 2.45-2.84(m,16H), 3.27-3.33(m, 2
H), 6.99(s,2H), 7.18-7.30(m,10H), 7.90-7.93(t, 1
H), 12.16(s,1H) 分析値（C₃₇H₄₆N₂O₄S₃に対する） 実測値：C, 65.65; H, 7.02; N, 4.17; S, 13.17％ 計算値：C, 65.48; H, 6.78; N, 4.12; S, 14.15％

【００９３】(ｂ) ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−
（２−フェニルエチルチオ)ヘキシル〕アミノエチル〕
1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 工程(a)からの化合物を使用して実施例１(b)の方法によ
り製造した。 融点226.5〜227.5° nmr δ(d₆DMSO) 1.25-1.4(m,4H), 1.45-1.65(m,4H), 2.
7-2.95(m,8H), 3.0-3.1(m,2H), 3.34(brs,2H), 6.75+6.
88(2×d,2H), 7.17-7.30(m,5H), 8.84(brs,2H), 10.14
(s,1H), 11.77(s,1H) 分析値（C₂₃H₃₀N₂O₂S₂・HClに対する） 実測値：C, 59.46; H, 6.85; N, 6.08; S, 13.35％ 計算値：C, 59.14; H, 6.69; N, 6.00; S, 13.73％

【００９４】実施例１０ Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔２−N′−〔６−（２−
フェニルエトキシ）ヘキシル〕アミノエチル〕フェニ
ル〕ホルムアミド蓚酸塩 (ａ) Ｎ−〔２−（３−ニトロ−４−フェニルメトキシ
フェニル）エチル〕トリフルオロアセトアミド 臭化ベンジル(7.86ｇ）を、氷浴中で冷却したジメチル
ホルムアミド(100ml）中のＮ−〔２−(３−ニトロ−４
−フェノール)エチル〕トリフルオロアセトアミド(11.6
6ｇ）および無水の炭酸カリウム（6.3ｇ）の撹拌溶液に
加える。撹拌を５時間つづけそして混合物を氷／水に注
加する。生成した固体を酢酸エチルに溶解しそして水性
相を酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を食塩水で洗浄
し、乾燥しそして溶剤を減圧下で除去する。残留物をカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して白色の結晶性の
固体として標記化合物を得た。 融点85〜86° 質量スペクトル：RbI 453/5((M+Rb)⁺) nmr δ(CDCl₃) 2.87(t,2H), 3.58(m,2H), 5.20(s,2H),
6.56(br,1H), 7.07(d,1H), 7.3-7.5(m,6H), 7.69(d,1H) 分析値（C₁₇H₁₅F₃N₂O₄に対する） 実測値：C, 55.95; H, 4.28; N, 7.63; F, 15.98％ 計算値：C, 55.43; H, 4.10; N, 7.65; F, 15.47％

【００９５】(ｂ) ３−ニトロ−４−（フェニルメトキ
シ）ベンゼンエタンアミン塩酸塩 水（10ml）およびエタノール（100ml）中の工程(a)から
の化合物（9.8ｇ）および無水の炭酸カリウム（4.03
ｇ）を、２時間加熱還流する。エタノールを減圧下で蒸
発させ、水を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出す
る。有機抽出液を乾燥しそして溶剤を減圧下で除去しそ
して残留物を塩酸塩に変換した。 融点190〜193° 質量スペクトル：FAB 272((M+H)⁺) nmr (d₆DMSO) 2.92(t,2H), 3.04(t,2H), 5.30(s,2H),
7.3-7.5(m,6H), 7.57(dd,1H), 7.83(d,1H), 8.15(brs,3
H) 分析値（C₁₅H₁₆N₂O₃・HClに対する） 実測値：C, 56.68; H, 5.43; N, 8.84; Cl, 11.14％ 計算値：C, 56.68; H, 5.72; N, 8.79; Cl, 11.13％

【００９６】(ｃ) Ｎ−２−〔３−ニトロ（４−フェニ
ルメトキシ）フェニル〕エチル−６−（２−フェニルエ
トキシ）ヘキサンアミド カルボニルジイミダゾール(0.33ｇ）を、ジクロロメタ
ン中の６−(２−フェニルエトキシ）ヘキサン酸（0.47
ｇ）の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌する。そ
れから工程(b)からの化合物（0.54ｇ）の溶液を加えそ
して混合物を１時間撹拌する。水を加えそして有機層を
分離しそして希HClおよび食塩水で洗浄し、乾燥（MgS
O₄）しそして溶剤を減圧下で除去する。残留物をカラム
クロマトグラフィーにより精製した。 質量スペクトル：FAB 491((M+H)⁺) nmr (CDCl₃) 1.33(m,2H), 1.59(m,4H), 2.1(t,2H)，2.8
2/2.86(t,2×2H), 3.41-3.61(m,3×2H), 5.21(s,2H),
7.04(d,1H), 7.15-7.6(m,11H), 7.66(d,1H)

【００９７】(ｄ) ３−ニトロ−４−フェニルメトキシ
−Ｎ−〔６−(２−フェニルエトキシ）ヘキシル〕−ベ
ンゼンエタンアミン塩酸塩 工程(c)からの化合物を使用して実施例１(b)の方法によ
り製造した。 融点142〜143° 質量スペクトル：FAB 477((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.45(brm,4H), 1.47(brt,2H), 1.60(br
t,2H), 2.80(t,2H), 2.85(brm,2H), 3.00(m,2H), 3.12
(brm,2H), 3.37(t,2H), 3.55(t,2H), 5.30(s,2H), 7.15
-7.45(m,11H), 7.57(dd,1H), 7.84(d,1H), 8.97(brs,2
H) 分析値（C₂₉H₃₆N₂O₄・HClに対する） 実測値：C, 67.52; H, 7.44; N, 5.71; Cl, 6.90％ 計算値：C, 67.88; H, 7.27; N, 5.46; Cl, 6.91％

【００９８】(ｅ) ３−ニトロ−Ｎ−〔６−（２−フェ
ニルエトキシ)ヘキシル〕−４−(フェニルメトキシ）−
Ｎ−(フェニルメトキシ）カルボニル）ベンゼンエタン
アミン トリエチルアミン（0.165ｇ）を、氷浴で冷却したジク
ロロメタン（20ml）中の工程(d)からの化合物（0.25
ｇ）の撹拌懸濁液に加える。クロロギ酸ベンジル（0.1
ｇ）を加えそして混合物を室温に加温する。TLCが反応
が完了したことを示すまで混合物を撹拌し、それからさ
らにクロロギ酸ベンジル１当量を加えそして混合物を２
時間撹拌する。水を加え、有機層を分離し、乾燥しそし
て溶剤を減圧下で除去して、黄色の油状物として標記化
合物を得、この化合物をさらに精製することなしに使用
した。 質量スペクトル：NH₄ ⁺を有するTSP 628((M+NH₄)⁺) nmr δ(CDCl₃) 1.28-1.52(m,6H), 2.8-2.89(m,6H), 3.1
7(m,2H), 3.41(m,4H),3.60(t,2H), 4.59(s,2H), 5.07-
5.20(m,2H), 7.20-7.60(m,18H)

【００９９】(f) ３−アミノ−４−（フェニルメトキ
シ）−Ｎ−〔６−（２−フェニルエトキシ）ヘキシル〕
−Ｎ−（フェニルメトキシカルボニル)ベンゼンエタン
アミン 実施例４(b)の方法により製造しそして得られた油状物
を溶離剤としてジエチルエーテル／石油（１：１）を使
用してカラムクロマトグラフィー（SiO₂）処理すること
により精製した。 質量スペクトル：FAB 581((M+H)⁺) nmr δ(CDCl₃) 1.25(m,4H), 1.51(m,4H), 2.70(m,2H),
2.87(t,2H), 3.17(m,2H), 3.40(m,4H), 3.60(t,2H), 5.
04(m,2H), 5.12(m,2H), 6.4-6.8(m,3H), 7.15-7.50(m,1
5H)

【０１００】(ｇ) Ｎ−５−〔２−N′−〔６−（２−
フェニルエトキシ）ヘキシル〕アミノエチル〕−N′−
〔（フェニルメトキシカルボニル）−２−（フェニルメ
トキシ）フェニル〕ホルムアミド 工程(b)からの化合物（0.58ｇ）を、混ぜ物なしのギ酸
エチル中で21時間加熱還流する。反応混合物を蒸発乾固
させそして残留物を、溶離剤として酢酸エチル：石油
（１：３）を使用してカラムクロマトグラフィー処理す
ることにより精製した。 質量スペクトル：FAB 609((M+H)⁺) nmr δ(CDCl₃) 1.25(m,4H), 1.51(m,4H), 2.78(m,2H)，
2.87(t,2H), 3.2-3.4(m,6H), 3.6(t,2H), 5.06(m,2H),
5.12(d,2H), 6.85(m,2H), 7.15-7.45(m,16H),7.6-7.75
(brs,1H), 8.26-8.38(d,1H)

【０１０１】(ｈ) Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔２−
N′−〔６−（２−フェニルエトキシ）ヘキシル〕アミ
ノエチル〕フェニル〕ホルムアミド蓚酸塩 メタノール（30ml）中の工程(g)からの化合物（0.3
ｇ）、ギ酸アンモニウム（0.3ｇ）および10％Pd/C（0.3
ｇ）の混合物を、30分間加熱還流する。混合物を濾過
（ハイフロスーパーゲル）しそして溶剤を減圧下で蒸発
させる。得られた油状物を、溶離剤としてジクロロメタ
ン：メタノール（４：１）を使用してカラムクロマトグ
ラフィー（SiO₂）処理することにより精製する。次に、
標記化合物の遊離塩基を蓚酸塩に変換した。 融点207〜209° 質量スペクトル：FAB 385((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.28(m,4H), 1.47(m,2H), 1.55(m,2H),
2.79(m,4H), 2.85(m,2H), 3.00(m,2H), 3.37-3.55(m,4
H+H₂O), 6.82(m,2H), 7.23(m,6H), 7.99(br,1H), 8.27
(br,1H), 8.6(brs,2H), 9.6(brs,1H) 分析値（C₂₃H₃₂N₂O₃・C₂H₂O₄（0.9M オキサレート）に対
する） 実測値：C, 57.94; H, 6.93; N, 6.02％ 計算値：C, 57.94; H, 6.45; N, 6.04％

【０１０２】実施例１１ ７−〔２−〔６−〔２−（４−アミノフェニル）エトキ
シ〕ヘキシル〕アミノエチル〕−４−ヒドロキシ−1,3
−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンジ塩酸塩 (ａ) Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−3H−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル〕−６−〔２
−（４−ニトロフェニル）エトキシ〕ヘキサンアミド ６−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕ヘキサン酸
および７−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシ−1,
3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン臭化水素酸塩を使用
して実施例１(a)の方法によって製造した。 質量スペクトル：FAB 474((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.2(m,2H), 1.45(m,4H), 2.0(t,2H),
2.55(t,2H), 2.95(t,2H), 3.25(m,2H), 3.35(t,2H), 3.
62(t,2H), 6.70(d,1H), 6.79(d,1H), 7.50-8.15(m,4H) 分析値（C₂₃H₂₇N₃O₆Sに対する） 実測値：C, 58.18; H, 5.99; N, 9.01; S, 6.57％ 計算値：C, 58.33; H, 5.75; N, 8.87; S, 6.77％

【０１０３】(ｂ) ６−〔２−（４−アミノフェニル）
エトキシ〕−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ
−3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル〕ヘ
キサンアミド エタノール(50ml）中の工程(a)の化合物（0.5ｇ）、ヒ
ドラジン水和物(５ml）および10％Pd/C（0.05ｇ）を２
時間加熱還流する。混合物を濾過（ハイフロスーパーゲ
ル）し、溶剤を減圧下で除去しそして残留物を、溶離剤
としてジクロロメタン：メタノール（９：１）を使用し
てクロマトグラフィー処理することにより精製した。 質量スペクトル：FAB 444((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.2(m,2H), 1.45(m,4H), 2.0(t,2H),
2.6(m,4H), 3.25(m,2H), 3.3-3.45(t,2×2H), 4.82(br
s,2H), 6.45-6.85(dd,4H), 6.7-6.8(dd,2H), 7.84(t,1
H)，9.89(brs,1H), 11.6(brs,1H) 分析値（C₂₃H₂₉N₃O₄Sに対する） 実測値：C, 62.45; H, 6.70; N, 9.64; S, 6.76％ 計算値：C, 62.28; H, 6.59; N, 9.47; S, 7.22％

【０１０４】(ｃ) ７−〔２−〔６−〔２−（４−アミ
ノフェニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノエチル〕−４
−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンジ
塩酸塩工程(b)からの化合物を使用して実施例１(b)の方
法により製造した。 融点154〜157°； 質量スペクトル：FAB 430((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.25(m,4H), 1.45(m,2H), 1.58(m, 2
H), 2.6-2.9(m,6H), 3.05(m,2H), 3.35(t,2H), 3.55(t,
2H), 6.78-6.88(dd,2H), 7.3(m,4H), 9.05(brs,2H), 1
0.15(s,1H), 10.3(br,1H), 11.8(brs,1H) 分析値（C₂₃H₃₁N₃O₃S・2HCl(0.83M H₂O)に対する） 実測値：C, 53.80; H, 6.64; N, 8.22; Cl, 13.77; S, 5.82％ 計算値：C, 53.38; H, 6.75; N, 8.12; Cl, 13.70; S, 6.19％

【０１０５】実施例１２ ４−ヒドロキシ−７−〔２−〔６−〔２−（２−ピリジ
ル)エトキシ〕ヘキシル〕アミノエチル〕−1,3−ベンゾ
チアゾール−2(3H)−オン蓚酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド（25ml）中の４−ヒドロキシ
−７−(２−アミノエチル）−1,3−ベンゾチアゾール−
2(3H)−オン(0.945ｇ）、２−（６−ブロモヘキシルオ
キシエチル）ピリジン（0.863ｇ）およびジイソプロピ
ルエチルアミン(0.66ml）の混合物を、100°で2.5時間
加熱する。溶剤を減圧下で除去しそして残留物を、溶離
剤としてジクロロメタン：メタノール（９：１）を使用
してカラムクロマトグラフィー（SiO₂）処理することに
より精製する。ついで得られた遊離塩基を標記蓚酸塩に
変換した。 融点182〜183°（分解） 質量スペクトル：FAB 416((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.25(m,4H), 1.50(m,4H), 2.85(m,4H),
3.1(m,2H), 3.38(m,2H), 3.65(m,2H), 6.75-6.85(dd,2
H), 7.2(dd,1H), 7.35(d,1H), 7.70(m,1H), 8.45(d,1
H), 8.70(brs,1H), 11.75(brs,1H) 分析値(C₂₂H₂₉N₃O₃S(H₂O 0.5M，過剰の蓚酸0.5M)に対す
る) 実測値：C, 53.70; H, 5.98; N, 7.60; S, 5.56％ 計算値：C, 53.54; H, 5.88; N, 7.48; S, 5.70％

【０１０６】実施例１３ 7,7′−〔1,6−ヘキサンジイルビス（イミノ−2,1−エ
タンジイル）ビス〔４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチア
ゾール−2(3H)−オンジフルオロ酢酸塩 (ａ) ビス−N,N′−〔（2,4−ジメトキシ−1,3−ベン
ゾチアゾール−７−イル)エチル〕ヘキサン−1,6−ジア
ミド ジクロロメタン中の塩化アジポイル(1.15ｇ）を、30分
間にわたって、ジクロロメタン（150ml）中の２−（2,4
−ジメトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル)エタ
ンアミン（3.0ｇ，J. Med. Chem., 1987, 30, 1166)お
よびトリエチルアミン(3.5ml）の撹拌溶液に滴加する。
混合物を、室温で60時間撹拌し、濾過しそして濾液を希
HCl、水性重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。
溶剤を減圧下で除去しそして残留物を希HClとともに撹
拌する。固体を濾過し、クロロホルムに溶解し、食塩水
で洗浄し、乾燥(MgSO₄）し、そして溶剤を減圧下で除去
する。クロマトグラフィー（SiO₂）により精製して標記
化合物を得、この化合物をさらに精製することなしに次
の工程に使用した。 質量スペクトル：FAB 578((M+H)⁺)

【０１０７】(ｂ) N,N′−〔２−（2,4−ジメトキシ−
1,3−ベンゾチアゾール−７−イル)エチル〕ヘキサン−
1,6−ジアミンジ塩酸塩 工程(a)の化合物を使用して実施例１(b)の方法により製
造した。 質量スペクトル：FAB 559((M+H)⁺)

【０１０８】(ｃ) 7,7′−〔1,6−ヘキサンジイルビス
（イミノ−2,1−エタンジイル）ビス〔４−ヒドロキシ
−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オンジフルオロ酢酸
塩 工程(b)の化合物を、次亜燐酸数滴を加えた水性臭化水
素酸（48％）に溶解する。溶液を３時間還流する。溶剤
を減圧下で除去しそして残留物を分取用逆相HPLCにより
精製して標記化合物を得た。 融点231〜233° 質量スペクトル：FAB 517((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.32(brs,4H), 1.58(brs,4H), 2.83(br
t,4H), 2.93(bt,4H),3.10(brt,4H), 6.74-6.90(m,4H),
8.56(brs,2H), 10.16(s,2H), 11.76(brs,2H) 分析値（C₂₄H₃₀N₄O₄S₂に対する） 実測値：C, 43.11; H, 4.28; N, 6.78; S, 8.66％ 計算値：C, 43.11; H, 3.97; N, 6.77; S, 7.75％

【０１０９】実施例１４ ７−〔２−〔1,1−ジメチル−６−（２−フェニルエト
キシ）ヘキシル〕アミノエチル〕−４−ヒドロキシ−1,
3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン塩酸塩 (ａ) 1,1−ジメチル−６−(２−フェニルエトキシ）ヘ
キサンアミド塩酸塩 ジフェニルホスホリルアジド（6.81ｇ）を、トルエン
（100ml）中の2,2−ジメチル−６−（２−フェニルエト
キシ)ヘキサン酸(6.13ｇ）およびトリエチルアミン(2.5
ｇ）の撹拌溶液に加えそして反応混合物を80℃で３時間
撹拌する。有機層を水で洗浄しそして減圧下で蒸発させ
て黄色の油状物を得る。この残留物をジオキサン(100m
l）にとり、水（50ml）でうすめ、濃塩酸で酸性にしてp
H１にする。溶液を蒸気浴上で３時間加熱し、30分間加
熱還流しそして溶剤を減圧下で蒸発させる。残留物を２
−プロパノールとの共沸蒸留により乾燥しそして石油エ
ーテル（60〜80°）：酢酸エチルから再結晶した。 融点111〜112° 質量スペクトル：FAB 250((M+H)⁺) nmr δ(CDCl₃) 1.37-1.40(brm,4H), 1.40(s,6H), 1.54-
1.61(quin,2H), 1.67-1.69(brm,2H), 2.85-2.89(t,2
H)，3.39-3.42(t,2H), 3.58-3.62(t,2H), 7.17-7.30(m,
5H)，8.33(brs,3H) 分析値（C₁₆H₂₇NO・HClに対する） 実測値：C, 67.20; H, 9.86; N, 5.13; Cl, 12.79％ 計算値：C, 67.22; H, 9.87; N, 4.90; Cl, 12.40％

【０１１０】(ｂ) （2,4−ジメトキシ−1,3−ベンゾチ
アゾール−７−イル）酢酸 メタノール：水（２：１，150ml）中の（2,4−ジメトキ
シ−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル)アセトニトリル
（3.61ｇ，J. Med. Chem., 1987, 30, 1166）および水
酸化カリウム（3.45ｇ）の溶液を、6.5時間加熱還流す
る。反応混合物を冷却しそして溶剤を減圧下で蒸発させ
る。水（50ml）を加えそして水性層をジエチルエーテル
で抽出する。ついで水性層を酢酸で酸性にしてpH４／５
となしそして酢酸エチルで抽出する。合した有機層を、
洗浄(水および食塩水）し、乾燥（MgSO₄）しそして溶剤
を減圧下で蒸発させて標記化合物を得、この化合物をさ
らに精製することなしに次の工程に使用した。

【０１１１】(ｃ) （４−ヒドロキシ−2(3H)−オキソ
−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）酢酸 工程(b)からの化合物を使用して実施例14(c)の方法によ
り製造した。 融点170〜175° 質量スペクトル：225((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 3.47(s,2H), 6.71(d,1H), 6.86(d,1H),
10.02(brs,1H), 11.68(brs,1H), 12.44(brs,1H) 分析値（C₉H₇NO₄Sに対する） 実測値：C, 48.07; H, 3.23; N, 6.13; S, 13.90％ 計算値：C, 47.99; H, 3.13; N, 6.22; S, 14.20％

【０１１２】(ｄ) ２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ
−3H−1,3−ベンゾチアゾール−７−イル）−Ｎ−〔1,1
−ジメチル−〔６−（２−フェニルエトキシ）〕ヘキシ
ル〕アセトアミド 工程(a)および(c)からの化合物を使用して実施例１(a)
の方法により製造した。 質量スペクトル：熱スプレープラズマ457((M+H)⁺) nmr δ(CDCl₃) 1.20-1.80(m,8H), 1.38(s,6H), 2.90(s,
2H), 3.42(s,2H), 3.46(t,2H), 3.66(t,2H), 5.70(s,1
H), 6.40(d,1H), 6.70(d,1H), 7.20-7.30(m,5H), 8.77
(s,1H)

【０１１３】(ｅ) ７−〔２−〔1,1−ジメチル−６−
(２−フェニルエトキシ）ヘキシル〕アミノエチル〕−
４−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン
塩酸塩 工程(d)からの化合物を使用して実施例１(b)の方法によ
り製造した。 融点183〜185° 質量スペクトル：FAB 443((M+H)⁺) nmr δ(d₆DMSO) 1.25(brs,10H), 1.45-1.60(m,2H), 2.7
9(t,2H), 2.90(m,2H),3.00(brs,2H), 3.40(m,2H+H₂O),
3.56(t,2H), 6.76-6.92(d,2H), 7.2-7.3(m,5H), 8.79
(s,2H), 10.13(s,1H), 11.77(s,1H) 分析値（C₂₅H₃₄N₂O₃S・HCl(12％エタノール)に対する) 実測値：C, 61.09; H, 7.84; N, 5.70; S, 5.69％ 計算値：C, 61.40; H, 7.87; N, 5.11; S, 5.89％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 317/44 Ｃ０７Ｄ 317/44 417/12 417/12 (72)発明者 デイクソン，ジヨン イギリス国レスターシヤー州ニアーメルト ンモウブレイ．グレイトダルビー．メイン ストリート．チヤーチフアームハウス（番 地なし) (72)発明者 インス，フランシス イギリス国レスターシヤー州エル・イー11 ３エス・ピー．ロクバロウ．レコンフイ ールドロード78 (72)発明者 チエシヤー，デイビツド・ラユルズ イギリス国ノツテインガムシヤー州エヌ・ ジー９ １デイー・ジエイ．ビーストン. ホウプストリート５ (72)発明者 ボナート，ロジヤー・ビクター イギリス国レスターシヤー州エル・イー12 ５エス・イー．ロクバロウ．ホツトン. ホリーツリークロウス17

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｖａ 【化１】 （式中、 Arは、基 【化２】 を示し、 Ｘは、場合によっては-S-、-SO-、-SO₂-、-O-、CR⁶R⁷、
   フェニルメチン、-NH-、-CONH-、-NHCO-および-NHCONH-
   から選択された１個または２個以上の基によって中断さ
   れているかまたは終わっていてもよいC_1-12アルキレン
   鎖を示し、Ｙは、場合によっては置換されていてもよい
   アリールまたはシクロアルキル基を示し、 R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は、それぞれ独立して、水素または
   C_1-6アルキルを示し、そしてR³およびR⁴は、水素を示す
   かまたはR³およびR⁴は、一緒になって基-S-、-NR⁸-また
   は-CH₂-を形成する）の化合物。