JPH10109965A - テトラヒドロベンゾ［ａ］フルオレン化合物および使用方法 - Google Patents

テトラヒドロベンゾ［ａ］フルオレン化合物および使用方法

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JPH10109965A
JPH10109965A JP9258351A JP25835197A JPH10109965A JP H10109965 A JPH10109965 A JP H10109965A JP 9258351 A JP9258351 A JP 9258351A JP 25835197 A JP25835197 A JP 25835197A JP H10109965 A JPH10109965 A JP H10109965A
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ヘンリー・アールマン・ブライアント
George Joseph Cullinan
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 骨損失または骨吸収、および心臓血管と関係
がある病理学的状態を抑制する方法を得る。 【解決手段】 式Ｉ： 【化１】 ［記号の定義は、特許請求の範囲に記載した通りであ
る］のテトラヒドロベンゾ[ａ]フルオレン化合物を含む
医薬品製剤を、処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)
に投与することにより、該課題を解決することができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】骨粗鬆症は、様々な病因から起こるが、単
位体積当たりの正味の骨質量損失により特徴付けられる
一群の疾患を言う。この骨質量損失の影響および結果と
して生ずる骨折は、身体に適切な支持を与える骨格の減
退である。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの１つは、閉
経期と関連がある。ほとんどの女性は、月経停止後３〜
６年以内に骨の小柱区画で約２０％〜約６０％の骨質量
を失う。この急速な損失は、一般に、骨吸収および形成
の増加と関連がある。しかし、吸収サイクルがより優位
であって、その結果が正味の骨質量損失である。骨粗鬆
症は、閉経後の女性の間で一般的かつ重篤な疾患であ
る。
【０００２】この疾患に冒されている女性は、米国だけ
で２５万人いると概算される。骨粗鬆症の結果は、個人
的には有害であり、またその慢性および疾患の後遺症に
よる広範囲かつ長期にわたるサポート(入院および自宅
介護)の必要のため、多大なる経済的損失の原因ともな
る。このことは、より年老いた患者において特に当ては
まる。さらに、骨粗鬆症は、一般に、生命を脅かす病態
とは思われないが、初老の女性では２０％〜３０％の死
亡率が股関節部骨折に関係がある。この死亡率の多大な
るパーセンテージは、閉経後骨粗鬆症と直接関連があり
得る。
【０００３】閉経後骨粗鬆症の作用に対して、骨で最も
易損性の組織は小柱骨である。この組織は、海綿質また
は海綿骨と呼ばれることが多く、また特に、骨の末端近
くに(関節近くに)、また脊椎の椎骨に集中する。小柱組
織は、互いに相互連絡する小さな類骨構造、さらにはま
た、骨の外表面および中心幹を構成する、より堅固かつ
緻密な皮質組織により特徴付けられる。この小柱の相互
結合網は、外皮質構造に側方支持を与え、また全体構造
の生体力学的強度に重要である。閉経後骨粗鬆症では、
主として、小柱の正味の吸収および損失が骨の減退およ
び骨折をもたらす。閉経後の女性での小柱の損失から見
て、最も一般的な骨折が、小柱支持に大きく左右される
骨、例えば、椎骨、大腿および前腕といったような、重
さを支える骨の頚と関連がある骨折であることは驚くべ
きことではない。実際、股関節部骨折、コリーズ骨折、
および椎骨挫傷骨折が閉経後骨粗鬆症の特徴である。
【０００４】最も一般に許容される閉経後骨粗鬆症の処
置方法は、エストロゲン代替療法である。療法は、一般
に、成功するが、主として、エストロゲン処置は望まし
くない副作用を頻繁に引き起こすので、その治療につい
ての患者のコンプライアンスは低い。さらなる処置方法
は、例えば、Ｆosamax(商標)(Ｍerck ＆ Ｃo.,Ｉnc.)の
ようなビスホスホネート化合物の投与であろう。
【０００５】閉経前の時期はずっと、ほとんどの女性
は、同年代の男性より心臓血管疾患の発生率が少ない。
しかし、閉経期後、女性での心臓血管疾患の割合は、徐
々に増加して、男性で見られる割合に匹敵する。この保
護の損失は、エストロゲンの損失、また特に、血清脂質
レベルを調節するエストロゲンの能力の損失と関連して
いる。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質は
十分解明されていないが、現在までの証拠は、エストロ
ゲンが肝臓で低比重脂質(ＬＤＬ)レセプターを上方調節
して、過剰のコレステロールを取り除くことができるこ
とを示している。さらに、エストロゲンは、コレステロ
ールの生合成に対して、ある作用を有し、また心臓血管
の健康状態に対して他の有利な作用を有するらしい。
【０００６】エストロゲン代替療法を施している閉経後
の女性での血清脂質レベルは、閉経前の状態で見い出さ
れる濃度まで回復することが文献で報告されている。従
って、エストロゲンは、この病態のための理にかなった
処置であるようにみえる。しかし、エストロゲン代替療
法の副作用は多くの女性に許容され得ず、従って、この
療法の使用が限定されている。この病態のための理想的
な療法は、エストロゲンに似た方法で血清脂質レベルを
調節するが、エストロゲン療法と関連がある副作用およ
び危険性のない物質であろう。
【０００７】本発明は、テトラヒドロベンゾ[ａ]フルオ
レン化合物、その医薬品製剤、およびそのような化合物
を、閉経後症候群並びに以下に挙げるようなエストロゲ
ンと関係がある他の病理学的状態の処置に使用する方法
を提供する。
【０００８】本発明は、式Ｉ：
【化２】 ［式中、Ｒ1は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル)、−ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ(Ｃ1
−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＡr、−ＯＣＯＡr、−Ｏ(ＣＯ)
ＯＡr（Ａrはフェニルもしくは場合により置換されてい
ることのあるフェニルである）、または−ＯＳＯ2−(Ｃ
4−Ｃ6アルキル)であり；Ｒ2は−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4
アルキル)、−ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ(ＣＯ)
Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＡr、−ＯＣＯＡr、−Ｏ
(ＣＯ)ＯＡr（Ａrはフェニルもしくは場合により置換さ
れていることのあるフェニルである）、または−ＯＳＯ
2−(Ｃ4−Ｃ6アルキル)であり；Ｒ3およびＲ4は各々独
立して、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、または組み合わさって、
１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピ
ロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホ
リノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１−ヘ
キサメチレンイミノを形成し；およびｎは２または３で
ある］の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩も
しくは溶媒和物に関する。
【０００９】本発明はさらに、式Ｉの化合物を含む医薬
品製剤、および少なくとも骨損失または骨吸収、特に骨
粗鬆症、および高脂血症並びに他の心臓血管病状を含
め、心臓血管と関係がある病理学的状態の抑制のための
該化合物の使用を提供する。
【００１０】本明細書中に記載する化合物の記述で使用
する一般用語は、それらの通常の意味を有する。例え
ば、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等を含め、１〜６
個の炭素原子からなる直鎖状または分枝鎖状の脂肪族鎖
を示す。同様に、「−ＯＣ1−Ｃ4アルキル」という用語
は、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イ
ソプロポキシ等といったような、酸素を介して結合する
Ｃ1−Ｃ4アルキル基を表す。これらのＣ1−Ｃ4アルコキ
シ基のうち、メトキシが好ましい。
【００１１】「置換フェニル」という用語は、Ｃ1−Ｃ4
アルキル、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、ニト
ロ、クロロ、フルオロ、またはトリ(クロロもしくはフ
ルオロ)メチルよりなる群から選択される１つまたはそ
れ以上の置換基を有するフェニル基を示す。
【００１２】「ヒドロキシ保護基」という用語は、化学
シークエンス(sequence)の間、ヒドロキシル官能基を保
護するために文献で使用される多くの官能基を意図し、
またこれを除去して、フェノールを得ることができる。
この基には、アシル類、メシラート類、トシラート類、
ベンジル、アルキルシリルオキシ類、−ＯＣ1−Ｃ4アル
キル類等が含まれるであろう。そのような保護基の形成
および除去のための多くの反応は、例えば、Ｐrotectiv
e Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry、ＰlenumＰress
（ロンドンおよびニューヨーク、１９７３）；Ｇreen,
Ｔ.Ｗ.、Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesi
s、Ｗiley（ニューヨーク、１９８１）；およびＴhe Ｐ
eptides、第１巻、ＳchrooderおよびＬubke、Ａcademic
Ｐress（ロンドンおよびニューヨーク、１９６５）を
含め、多くの標準的な著書に記載されている。
【００１３】「置換フェニル」という用語は、Ｃ1−Ｃ4
アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、
クロロ、フルオロ、またはトリ(クロロもしくはフルオ
ロ)メチルよりなる群から選択される１つまたはそれ以
上の置換基を有するフェニル基を示す。「Ｃ1−Ｃ3アル
コキシ」は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イ
ソプロポキシといったような、酸素の橋かけを介して結
合したＣ1−Ｃ3アルキル基を示す。
【００１４】「溶媒和物」という用語は、溶媒の１つま
たはそれ以上の分子と共に、式Ｉの化合物のような、溶
質の１つまたはそれ以上の分子を含んでなる集合体を表
す。
【００１５】「抑制する」という用語には、その一般に
容認される意味が含まれ、進行、重篤度を妨げること、
予防すること、抑えること、および遅延すること、止め
ること、もしくは反転すること、または結果として生ず
る症状もしくは作用を改善することが含まれる。
【００１６】本発明の化合物は、次のように、米国化学
会(Ｔhe Ａmerican Ｃhemical Ｓociety)のリング・イ
ンデックス(Ｒing Ｉndex)に従って、ベンゾ[ａ]フルオ
レンの誘導体として名付けられている。
【化３】
【００１７】従って、Ｒ1およびＲ2がメトキシであり、
Ｒ3とＲ4が組み合わさって１−ピペリジニルを形成し、
およびｎが２である式Ｉの化合物は、次のように名付け
られている：１−[２−[４−(６,６a,１１,１１a−テト
ラヒドロ−３,９−ジメトキシ−５Ｈ−ベンゾ[ａ]フル
オレニ−１１−イル)フェノキシ]エチル]ピペリジン。
本発明のさらなる代表的な化合物には、１−[２−[４−
(６,６Ａ,１１,１１Ａ−テトラヒドロ−９−メトキシ−
５Ｈ−ベンゾ[ａ]フルオレニ−１１−イル)フェノキシ]
エチル]ピロリジン、１−[２−[４−(６,６Ａ,１１,１
１Ａ−テトラヒドロ−９−メトキシ−５Ｈ−ベンゾ[ａ]
フルオレニ−１１−イル)フェノキシ]エチル]ピペリジ
ン、および１−[２−[４−(６,６Ａ,１１,１１Ａ−テト
ラヒドロ−３,９−ジメトキシ−５Ｈ−ベンゾ[ａ]フル
オレニ−１１−イル)フェノキシ]エチル]ピロリジンが
含まれる。
【００１８】本発明の範囲内には、６Ａ、１１、および
１１Ａの炭素原子での様々な立体化学的異性体が含まれ
る。
【００１９】式Ｉの化合物は、化学的に独自の転位およ
び還元により、例えば、式IIの化合物のような、それら
の対応する３,４−ジヒドロナフチルメタノール前駆体
から製造することができる。
【００２０】
【化４】 ［式中、Ｒ2aはヒドロキシまたは−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル)であり；およびＲ1、Ｒ3、Ｒ4、およびｎは先の意味
を有する］。
【００２１】室温のＴＨＦ中、トリフルオロ酢酸のよう
な強酸の存在下、式IIの化合物をトリエチルシランのよ
うなトリアルキルシラン還元剤で処理する。強酸が第二
級アルコールをプロトン化し、次いで、これが水の除去
を受け、こうしてカルボニウムイオンが発生する。ジヒ
ドロナフチル系の１,２二重結合が環外の位置に移動
し、ナフチル系の２位でカルボニウムイオンを再生す
る。次いで、その系が転位を受け、それによって環外の
二重結合が移動して、カルビノールの炭素とフェニル環
の２位との間で橋を形成し、こうしてベンゾ[ａ]フルオ
レニル系を形成する。同時に、フェニル環の２位にある
水素がナフタレンの２位へと１,３シフトを受ける。こ
の転位は、カルボニウムイオンを１１a位にもつベンゾ
[ａ]フルオレニル系を発生させる。次いで、以下のスキ
ームＩに説明するように、最終イオンがシランにより還
元されて、最終生成物を得る。この反応機構の結果とし
て、立体化学的中心は、立体化学的に制御されず、こう
して異性体の混合物(６a、１１、および１１a位)を結果
として生ずる。式IIにおけるＲ2aは、ヒドロキシまたは
−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)でなければならず、メトキシが
好ましい。他の置換基を使用するならば、上記の反応は
起こらないが、その代わりとして、式IIの化合物が水の
除去および芳香族化によってナフタレン類を形成する。
【００２２】スキーム Ｉ
【化５】
【００２３】０−３０℃の温度の適当な溶媒中、式III
の化合物をＬiＡlＨ4、ＮaＢＨ4等で還元することによ
り、式IIの化合物を得る。この還元方法は、米国特許番
号第５,４８４,７９７号(この開示は、本明細書の一部
を構成する)に開示されている。
【００２４】当業界で知られている方法により、式III
の化合物を合成する。
【００２５】
【化６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4、およびｎは先の意味を
有する］。
【００２６】具体的には、Ｒ2aが−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル)または−ＯＨであり、および塩基側鎖がベンゾイル
部分の４(パラ)位にある式IIIの化合物は、米国特許番
号第４,２３０,８６２号並びに同第５,１４７,８８０号
に、およびＪones,Ｃ.Ｄ.ら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、２２、
９６２−９６６（１９７９）並びにＪones,Ｃ.Ｄ.ら、
Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、３５(５)，９３１−９３８（１９９
２）(これら開示は各々、本明細書の一部を構成する)に
提供されている方法により合成する。Ｒ2aが−Ｏ(Ｃ1−
Ｃ4アルキル)または−ＯＨであり、および塩基側鎖がベ
ンゾイル部分の３(メタ)位にある式IIIの化合物は、Ｊo
nes、同書の方法によって式IVの化合物から合成する。
【００２７】
【化７】 ［式中、Ｒ1およびＲ2aは先の意味を有する］。
【００２８】適当なβ−テトラロンを水素化ナトリウム
および３−ベンジルオキシベンゾイルフェニルエステル
と反応させて、式Ｖの化合物を形成することから始ま
る、Ｊones、同書の方法により、式IVの化合物を製造す
ることができる。
【００２９】
【化８】 ［式中、Ｒ1およびＲ2aは先の意味を有する］。
【００３０】次いで、ベンジル保護基を接触水素化で除
去することにより、典型的には、トルエン中の１０％
ＥtＯＨ中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(Ｏ)と共に数時間還流することにより、式Ｖの化
合物を式IVの化合物に転換する。(Ｂarton,Ｊ.Ｗ.、
「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry」、Ｍ
cＯhmine,Ｗ.編、Ｐlenum Ｐress、ＮＹＣ、１９７３、
第２章、またはＧreen,Ｔ.Ｗ.、「Ｐrotective Ｇroups
in Ｏrganic Ｓynthesis」、Ｊohn Ｗiley and Ｓon
s、ＮＹＣ、１９８１、第７章を参照)。Ｒ1およびＲ2が
スルホネートのエステルである式Ｉの他の誘導体は、例
えば、米国特許番号第５,３９３,７６３号(この開示
は、本明細書の一部を構成する)のような、当業界で知
られている方法によりフェノール性出発物質から製造す
る。そのフェノール類は、Ｊones、上記に記載されてい
る方法によって、ＣＨ2Ｃl2中、ＡlＣl3およびＥtＳＨ
での脱アルキル化によりメトキシ前駆体から製造する。
【００３１】遊離塩基型の式Ｉの化合物を本発明の方法
で使用することができるが、医薬的に許容され得る塩の
形を製造して使用するのが好ましい。「医薬的に許容さ
れ得る塩」という用語は、無毒であることが知られてい
て、医薬文献で一般的に使用される酸または塩基付加塩
のいずれかを示す。医薬的に許容され得る塩は、一般
に、それらを誘導する化合物に比べて、溶解度特性を高
め、また従って、溶液剤またはエマルション剤として、
より製剤化されやすいことが多い。本発明の方法で使用
する化合物は、主として、広範囲にわたる様々な有機お
よび無機酸と共に医薬的に許容され得る酸付加塩を形成
し、また医薬品化学で使用されることの多い生理学的に
許容され得る塩が含まれる。そのような塩もまた、本発
明の一部である。
【００３２】そのような塩を形成するのに使用される典
型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。脂肪族モ
ノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒド
ロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香
族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有
機酸から誘導される塩もまた使用することができる。従
って、そのような医薬的に許容され得る塩には、酢酸
塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸
塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安
息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ
酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチ
ン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリ
ン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸
塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸
塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒ
ドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メ
シラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、
シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、
一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロ
リン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニル
プロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク
酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、p−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、p−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩等が含まれる。好ましい塩は塩酸塩であ
る。
【００３３】医薬的に許容され得る酸付加塩は、一般的
に、式Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応さ
せることにより形成される。その反応物は、一般に、ジ
エチルエーテルまたは酢酸エチルといったような相互溶
媒中で合わせる。塩は、通常、約１時間〜１０日以内に
溶液から沈殿析出するので、濾過により単離するか、ま
たは溶媒を従来の方法によりストリッピング除去(strip
ped off)することができる。本発明はさらに、処置を必
要とする、ヒトを含め、哺乳動物に投与するための医薬
的に許容され得る製剤であって、式Ｉの化合物の有効
量、および医薬的に許容され得る希釈剤または担体を含
んでなる製剤を提供する。
【００３４】本明細書中で使用する「有効量」という用
語は、骨損失または骨吸収、特に骨粗鬆症、および高脂
血症並びに関係のある心臓血管病状を含め、心臓血管と
関係がある病理学的状態を患っている、ヒトを含め、哺
乳動物において、さらなる症状を抑制する、軽減する、
改善する、処置する、または予防することができる本発
明の化合物の量を意味する。
【００３５】「医薬的に許容され得る製剤」という語に
より、担体、希釈剤、賦形剤および塩が製剤の活性成分
(式Ｉの化合物)と適合しなければならず、またそのレシ
ピエントに対して有毒であってはならないことを意味す
る。医薬品製剤は、当業界で知られている方法により製
造することができる。例えば、本発明の化合物は、一般
的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化して、錠
剤、カプセル剤等に形成することができる。そのような
製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には、次
のものが含まれる：デンプン、糖類、マンニトール並び
にケイ酸誘導体といったような充填剤および増量剤；カ
ルボキシメチルセルロース並びに他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリ
ドンといったような結合剤；グリセロールのような湿潤
剤；寒天、炭酸カルシウム、および重炭酸ナトリウムと
いったような崩壊剤；パラフィンのような溶解を遅延す
る物質；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進
剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアレート
といったような界面活性剤；カオリンおよびベントナイ
トといったような吸着担体；およびタルク、ステアリン
酸カルシウム並びにステアリン酸マグネシウム、および
固形ポリエチレングリコールといったような滑沢剤。最
終的な医薬品形態は、以下のものであり得る：使用する
賦形剤の種類によって、丸剤、錠剤、粉末剤、ロゼンジ
剤、シロップ剤、エアゾール剤、サシェ剤、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁液剤、エマルション剤、軟肓剤、坐
剤、無菌注射用溶液剤、または無菌密封粉末剤等。
【００３６】さらに、本発明の化合物は、持続性放出用
量形態として製剤化するのに十分適している。その製剤
はまた、出来るだけ一定時間にわたり、腸管路のある特
定部分でのみ、または好ましくは腸管路のある特定部分
で活性成分を放出するよう構築することもできる。その
ような製剤は、高分子物質またはワックスから製造され
得る、コーティング、エンベロープ、または保護マトリ
ックスを必要とするであろう。
【００３７】本発明により、先の病気を患っている、ヒ
トを含め、哺乳動物の症状および／または疾患を処置す
る、抑制する、または予防するのに必要とされる式Ｉの
化合物の個々の用量は、個々の疾患、症状、および重篤
度に依存するであろう。用量、投与経路、および投薬回
数は、担当医師により最も良く決定される。一般に、許
容され、かつ有効な用量は、１日１〜３回で、１５mg〜
１０００mg、またさらに典型的には、１５mg〜８０mgで
あろう。そのような用量が、それを必要とする患者に、
通常、少なくとも３０日間、またさらに一般的には、６
カ月間、または長期にわたり投与されるであろう。
【００３８】次の製剤は、説明を目的として与えるもの
であって、限定することを何ら意図するものではない。
そのような製剤中の全活性成分は、該製剤の０.１重量
％〜９９.９重量％を含んでなる。「活性成分」という
用語は、式Ｉの化合物を意味する。
【００３９】 製剤例 １：ゼラチンカプセル剤 成 分 量（mg/カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン，ＮＦ ０− ５００ デンプン流動性粉末 ０− ５００ シリコーン流体３５０センチストークス ０− １５ 各成分を混合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し
て、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００４０】 製剤例 ２：錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ２.５−１０００ デンプン １０ − ５０ セルロース，微晶質 １０ − ２０ ポリビニルピロリドン（１０％ 水溶液として） ５ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５ ステアリン酸マグネシウム １ タルク １ − ５ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.の篩に通して、完全に混合する。その結果得
られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した
後、これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。このよ
うにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥させて、Ｎ
o.１８メッシュＵ.Ｓ.の篩に通す。あらかじめＮo.６０
メッシュＵ.Ｓ.の篩に通しておいたカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およ
びタルクを先の顆粒に加えて、完全に混合する。その結
果得られた物質を打錠機で圧縮して、錠剤を得る。
【００４１】 製剤例 ３：エアゾール剤 成 分 重量 ％ 活性成分 ０.２５ エタノール ２９.７５ プロペラント ２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 合 計 １００.００ 活性成分をエタノールと混合して、その混合物をプロペ
ラント ２２の一部に添加し、−３０℃まで冷却して、
充填装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール
製の容器に入れて、残りのプロペラントで希釈する。次
いで、その容器にバルブ装置を取り付ける。
【００４２】 製剤例 ４：坐剤 成 分 重量 活性成分 １５０mg 飽和脂肪酸グリセリド ３,０００mg 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し、あらか
じめそれらの融点まで加熱しておいた脂肪酸グリセリド
中に懸濁させる。その混合物を坐薬型に流し込んで放冷
する。
【００４３】 製剤 ５：懸濁液剤 ５ml用量につき、式Ｉの化合物を各々０.１−１,０００mg含む懸濁液剤。 成 分 重量 活性成分 ０.１−１,０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mg シロップ １.２５ml 安息香酸溶液（０.１Ｍ） ０.１０ml 香料 適量 着色料 適量 精製水 全量５mlとする 式Ｉの化合物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.の篩に通し、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合して、滑らかなペーストとする。水で希釈した安息
香酸溶液、香料、および着色料を加えて、混合物を完全
に撹拌する。さらに水を加えて、製剤を最終容量とす
る。
【００４４】次の実施例および製剤例は、本発明の実施
をより良く説明するために与えるものであって、その範
囲を限定するよう解釈すべきでものではない。当業者
は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様
々な変更をなし得ることが分かるであろう。明細書中に
挙げる刊行物および特許出願は全て、本発明に関係のあ
る当業者のレベルを示すものである。
【００４５】以下の実施例に関するＮＭＲデータは、Ｇ
Ｅ ３００ＭＨz ＮＭＲ測定器を用いて得られ、また特
に指示しない限り、無水ＣＤＣl3を溶媒として使用し
た。13Ｃ ＮＭＲスペクトルに関する電界強度は、特に
指示しない限り、７５.５ＭＨzであった。
【００４６】製造例 １ [２−(４−メトキシフェニル)−３,４−ジヒドロナフチ
−１−イル][４−(１−ピロリジニル−２−エトキシ)フ
ェニル]カルビノール [２−(４−メトキシフェニル)−３,４−ジヒドロナフチ
−１−イル][４−(１−ピロリジニル−２−エトキシ)フ
ェニル]メタノン８５０mg(１.９mmol)をＴＨＦ １００m
lに溶解して、ＬiＡlＨ4 １６０mg(４mmol)を加えた。
その反応混合物をＮ2雰囲気下に室温で１８時間撹拌し
た。その反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。残留物に
水５０mlを注意して加え、その反応混合物をＥtＯＡc
１００mlで２回抽出した。そのＥtＯＡc抽出物を合わせ
て、水で洗浄した後、ＥtＯＡc層を除去し、無水Ｎa2Ｓ
Ｏ4を通して濾過することにより乾燥させて、減圧下に
蒸発乾固した。これにより、標記化合物６７０mgを白色
の非晶性粉末として得た。 ＰＭＲ：提唱した構造と一致する。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５（Ｍ＋）ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ30Ｈ33ＮＯ3として）： 計算値 ： Ｃ ７９.２ ； Ｈ ７.２６ ； Ｎ ３.０
８。 実測値 ： Ｃ ７９.１１ ； Ｈ ７.４７ ； Ｎ ２.９
３。 Ｒf＝０.４６ ＣＨＣl3−ＭeＯＨ(１９：１)で溶出した
シリカゲル。
【００４７】実施例 １ １−[２−[４−(６,６Ａ,１１,１１Ａ−テトラヒドロ−
９−メトキシ−５Ｈ−ベンゾ[ａ]フルオレニ−１１−イ
ル)フェノキシ]エチル]ピロリジン [２−(４−メトキシフェニル)−３,４−ジヒドロナフチ
−１−イル][４−(１−ピロリジニル−２−エトキシ)フ
ェニル]カルビノール１.８ｇ(０.００４mol)をＣＨ2Ｃl
2 １００mlに溶解して、Ｅt3ＳiＨ ０.６ｇ(０.００５m
ol)を加えた。その反応混合物をＮ2雰囲気下に数分間撹
拌した。ＣＦ3ＣＯＯＨ ２５mlを徐々に加えて、反応を
室温で１８時間進行させた。その反応混合物を減圧下に
蒸発乾固した。その反応残留物を熱湯１００mlおよびＭ
eＯＨ ２５mlに溶解した。飽和ＮaＨＣＯ3水溶液を加え
て、この溶液を塩基性とし、ＥtＯＡc １００mlで２回
抽出した。そのＥtＯＡc抽出物を合わせ、無水Ｎa2ＳＯ
4を通して濾過することにより乾燥させて、減圧下に蒸
発乾固した。これにより、標記化合物１.２３ｇが黄褐
色の非晶性粉末として生じた。 Ｒf＝０.６２ ＣＨＣl3−ＭeＯＨ(１９：１)で溶出した
シリカゲル。
【００４８】実施例 ２ １−[２−[４−(６,６Ａ,１１,１１Ａ−テトラヒドロ−
９−メトキシ−５Ｈ−ベンゾ[ａ]フルオレニ−１１−イ
ル)フェノキシ]エチル]ピロリジン 塩酸塩 １−[２−[４−(６,６Ａ,１１,１１Ａ−テトラヒドロ−
９−メトキシ−５Ｈ−ベンゾ[ａ]フルオレニ−１１−イ
ル)フェノキシ]エチル]ピロリジン１.２３ｇをＥtＯＡc
１０mlに溶解して、生成物が沈殿析出し終わるまで、
ＨＣl−Ｅt2Ｏの飽和溶液を加えた。液状物質をデカン
トして取り除き、残りの固形物質をＥt2Ｏでトリチュレ
ートした(２×)。固形物資を減圧下に室温で数時間乾燥
させた。これにより、標記化合物９６０mgが桃色の非晶
性粉末として生じた。 ＰＭＲ：提唱した構造と一致する。 ＥＡ（Ｃ30Ｈ34ＣlＮＯ2として）： 計算値 ： Ｃ ７５.６９ ； Ｈ ７.２０ ； Ｎ ２.９
４。 実測値 ： Ｃ ７５.４２ ； Ｈ ７.４３ ； Ｎ ２.８
５。
【００４９】実施例 ３ [２−(４−メトキシフェニル)−３,４−ジヒドロ−６−
メトキシナフチ−１−イル][４−(１−ピペリジニル−
２−エトキシ)フェニル]カルビノール [２−(４−メトキシフェニル)−３,４−ジヒドロ−６−
メトキシナフチ−１−イル][４−(１−ピペリジニル−
２−エトキシ)フェニル]メタノン４.４５ｇ(０.００９m
ol)をＴＨＦ １００mlに溶解して、ＬiＡlＨ4 １ｇ(０.
０２６mol)を注意して加えた。その反応混合物をＮ2下
に室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を蒸発乾固
して、水１００mlを注意して加えた。その反応混合物を
ＥtＯＡc１００mlで２回抽出した。合わせたＥtＯＡc抽
出物を、無水Ｎa2ＳＯ4を通して濾過することにより乾
燥させた。そのＥtＯＡc抽出物を減圧下に蒸発乾固し
た。これにより、標記化合物３.３８ｇを白色の非晶性
粉末として得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００（Ｍ＋１）ＦＤ。 Ｒf＝０.５５ ＣＨＣl3−ＭeＯＨ(１９：１)で溶出した
シリカゲル。
【００５０】実施例 ４ １−[２−[４−(６,６Ａ,１１,１１Ａ−テトラヒドロ−
３,９−ジメトキシ−５Ｈ−ベンゾ[ａ]フルオレニ−１
１−イル)フェノキシ]エチル]ピペリジン [２−(４−メトキシフェニル)−３,４−ジヒドロ−６−
メトキシナフチ−１−イル][４−(１−ピペリジニル−
２−エトキシ)フェニル]カルビノール２.５ｇ(０.００
５mol)をＣＨ2Ｃl2 １００mlに溶解して、Ｅt3ＳiＨ ８
１０mg(０.００７mol)を加えた。その反応混合物をＮ2
下に室温で数分間撹拌した。ＣＦ3ＣＯＯＨ １２mlを徐
々に加えた。反応を３６時間進行させた。その反応混合
物を蒸発乾固した。その反応混合物をＣＨ2Ｃl2 １００
mlに溶解し、１Ｎ ＮaＯＨ １００mlで洗浄して、ＣＨ2
Ｃl2層を除去した。そのＣＨ2Ｃl2溶液を、無水Ｎa2Ｓ
Ｏ4を通して濾過することにより乾燥させて、蒸発乾固
した。残留物をＥtＯＡcおよびヘキサンから結晶化し
た。これにより、標記化合物２４０mgが白色の結晶性粉
末として生じた。 ＰＭＲ：提唱した構造と一致する。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８４（Ｍ＋）ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ32Ｈ37ＮＯ3として）： 計算値 ： Ｃ ７９.４７ ； Ｈ ７.７１ ； Ｎ ２.９
０。 実測値 ： Ｃ ７５.１４ ； Ｈ ７.２８ ； Ｎ ２.９
４。
【００５１】実施例 ５ [２−(４−メトキシフェニル)−３,４−ジヒドロナフチ
−１−イル][４−(１−ピペリジニル−２−エトキシ)フ
ェニル]カルビノール [２−(４−メトキシフェニル)−３,４−ジヒドロナフチ
−１−イル][４−(１−ピペリジニル−２−エトキシ)フ
ェニル]メタノン２ｇ(０.００３３５mol)をＴＨＦ １０
０mlに懸濁させた。ＬiＡlＨ4 １ｇ(０.０２６mol)を徐
々に加え、反応をＮ2下に室温で１８時間撹拌して進行
させた。その反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。Ｅt
ＯＡc １００mlを加えて、水５０mlを徐々に加えた。Ｅ
tＯＡc層を除去して、濁った水層をＥtＯＡc １００ml
で２回以上抽出した。ＥtＯＡc抽出物を全て合わせ、無
水Ｎa2ＳＯ4を通して濾過することにより乾燥させて、
蒸発乾固した。その結果得られたガラス質の残留物を、
ＣＨＣl3で始まって、ＣＨＣl3−ＭeＯＨ(３：１、ｖ／
ｖ)で終わるリニアグラジエントで溶出する、シリカゲ
ルカラムでのクロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)にかけた。
所望の生成物を含む画分をＴＬＣにより決定し、合わせ
て、蒸発乾固した。これにより、標記化合物１ｇが白色
の非晶性粉末として生じた。 ＰＭＲ：提唱した構造と一致する。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋）ＦＤ。 Ｒf＝０.６２ ＣＨＣl3−ＭeＯＨ(１９：１)で溶出した
シリカゲル。
【００５２】実施例 ６ １−[２−[４−(６,６Ａ,１１,１１Ａ−テトラヒドロ−
９−メトキシ−５Ｈ−ベンゾ[ａ]フルオレニ−１１−イ
ル)フェノキシ]エチル]ピペリジン [２−(４−メトキシフェニル)−３,４−ジヒドロナフチ
−１−イル][４−(１−ピペリジニル−２−エトキシ)フ
ェニル]カルビノール１ｇ(０.００２mol)をＣＨ2Ｃl2
５０mlに溶解して、Ｅt3ＳiＨ ４６０mg(０.００４mol)
を加えた。その反応混合物をＮ2下に室温で数分間撹拌
した。ＣＦ3ＣＯＯＨ １２mlを徐々に加えた。反応を７
２時間進行させた。その反応混合物を蒸発乾固した。Ｃ
Ｈ2Ｃl2５０mlを加えて、その溶液を１Ｎ ＮaＯＨ ５０
mlで抽出した。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥させて、蒸発
乾固した。残留物をＥt2Ｏ−ヘキサンから結晶化した。
これにより、標記化合物２７０mgが黄褐色の結晶性粉末
として生じた。ＰＭＲ：提唱した構造と一致する。 ＭＳ：４５４（Ｍ＋）ＦＤ。 ＥＡ（Ｃ31Ｈ35ＮＯ2として）： 計算値 ： Ｃ ８２.０８ ； Ｈ ７.７８ ； Ｎ ３.０
９。 実測値 ： Ｃ ８１.９５ ； Ｈ ７.８７ ； Ｎ ３.１
０。
【００５３】試験方法 該方法を説明する例では、閉経後モデルを使用して、循
環脂質に及ぼす様々な処置の効果を測定した。
【００５４】７５日齢の雌のＳprague Ｄawleyのラット
(体重 ２００〜２２５ｇ)をＣharles Ｒiver Ｌaborato
ries(Ｐortage、ミシガン)から入手した。そのラット
は、Ｃharles Ｒiver Ｌaboratoriesで左右の卵巣を摘
出する(ＯＶＸ)か、またはＳhamの外科的処置を受けた
後、１週間後に送られた。到着したら、それらを１ケー
ジにつき３または４匹のグループで金属製の懸垂用ケー
ジに収容し、食物(カルシウム含有量 約０.５％)および
水を無制限に一週間与えた。最低相対湿度４０％で、室
温を２２.２±１.７℃に維持した。室内の光周期は、１
２時間明転し、また１２時間暗転した。
【００５５】投与レジメ組織収集 一週間の新環境順応期間後(従って、二週間後−ＯＶ
Ｘ)、試験化合物を用いての毎日投与を開始した。特に
ことわらない限り、１７α−エチニルエストラジオール
または試験化合物を１％ カルボキシメチルセルロース
中の懸濁液として、または２０％ シクロデキストリン
に溶解して経口により与えた。ラットに４日間毎日投与
した。投与レジメの後、ラットの体重を測って、ケタミ
ン：キシラジン(２：１，Ｖ：Ｖ)混合物で麻酔し、血液
試料を心臓穿刺により集めた。次いで、ラットをＣＯ2
で窒息させることにより屠殺し、子宮を正中切開により
摘出して、子宮の湿重量を測定した。
【００５６】コレステロール分析 血液試料を室温で２時間凝固させ、３０００rpmで１０
分間遠心分離した後、血清を得た。Ｂoehringer Ｍannh
eim Ｄiagnosticsの高性能コレステロールアッセイを利
用して、血清コレステロールを測定した。簡単に言え
ば、コレステロールを酸化して、コレステ−４−エン−
３−オンおよび過酸化水素とした。次いで、ペルオキシ
ダーゼの存在下、その過酸化水素をフェノールおよび４
−アミノフェナゾンと反応させて、p−キノンイミン色
素を生成させ、これを分光光度分析により５００nmで読
み取った。次いで、標準曲線を対照として、コレステロ
ール濃度を計算した。
【００５７】子宮好酸球ペルオキシダーゼ(ＥＰＯ)アッ
セイ 酵素分析の時まで、子宮を４℃で保持した。次いで、そ
の子宮を、０.００５％ Ｔriton Ｘ−１００を含む５０
mＭ トリス緩衝液(pＨ ８.０)５０体積中でホモジナイ
ズした。トリス緩衝液中の０.０１％ 過酸化水素および
１０mＭ Ｏ−フェニレンジアミン(最終濃度)を加えて、
吸光度の増加を４５０nmで１分間モニターした。子宮に
おける好酸球の存在は、化合物のエストロゲン様活性の
指標である。反応曲線の最初の直線部分から、１５秒間
隔の最高速度を測定した。
【００５８】化合物源 １７α−エチニルエストラジオールをＳigma Ｃhemical
Ｃo.(セントルイス、ミズーリ)から入手した。
【００５９】血清コレステロールに対する式Ｉの化合物
の影響および アゴニスト／非アゴニスト活性の測定 以下の表１に示すデータは、卵巣を摘出したラット、１
７α−エチニルエストラジオール(ＥＥ2；エストロゲン
の経口により利用可能な形)で処置したラット、および
本発明のある化合物で処置したラットの間での比較結果
を示す。ＥＥ2は、０.１mg／kg／日の割合で経口により
投与した場合、血清コレステロールの減少を引き起こす
が、子宮に対する刺激作用もまた示すので、ＥＥ2子宮
重量は、実質的には、卵巣を摘出した試験動物の子宮重
量よりも大きい。エストロゲンに対するこの子宮反応
は、当業界で十分認識されている。
【００６０】本発明の化合物は、一般に、卵巣を摘出し
た対照動物に比べて、血清コレステロールを一般に減少
させるだけでなく、子宮重量を極僅か増加させ、ないし
は該式の試験化合物の大部分で僅かに減少させる。当業
界で知られているエストロゲン様化合物に比べて、子宮
重量に悪影響を及ぼすことのない血清コレステロール減
少の利点は、非常に珍しくかつ望ましい。
【００６１】以下のデータに示すように、子宮への好酸
球湿潤という不利な反応を評価することにより、エスト
ロゲン性もまた評価した。本発明の化合物は、卵巣を摘
出したラットの間質層において観察される、好酸球の数
の増加を全く引き起こさないが、エストラジオールは、
好酸球湿潤の実質的な、予期される増加を引き起こす。
【００６２】以下の表１に示すデータは、１処置につき
５または６匹のラットの反応を反映する。
【００６３】表 １
【表１】 ａ mg／kg ＰＯ。 ｂ 卵巣を摘出した対照に対する子宮重量増加％。 ｃ 好酸球ペルオキシダーゼ、最高速度。 ｄ 卵巣を摘出した対照に対する血清コレステロール減
少。 ｅ １７α−エチニルエストラジオール ＊ ｐ＜.０５
【００６４】本発明の化合物の実証された利点の他に、
先のデータは、式Ｉの化合物がエストロゲン類似物(mim
etics)ではないことを明らかに実証する。さらに、有害
性毒物学的効果(例えば、生存数)は、いずれの処置でも
全く観察されなかった。
【００６５】骨粗鬆症試験方法 次の一般的準備方法では、ラットを３５日間毎日処置し
て(１処置グループにつき６匹のラット)、３６日目に二
酸化炭素で窒息させることにより屠殺する。３５日とい
う期間は骨密度を最大に減少させるのに十分であり、本
明細書中に記載するように測定する。屠殺した時点で、
子宮を摘出し、付着した組織を切開除去して、完全な卵
巣摘出に伴うエストロゲン欠損を確認するため、湿重量
を測定する前に、液体含有物を排出する。卵巣摘出によ
り、子宮重量は通例どおり約７５％減少する。次いで、
子宮を１０％ 中性緩衝化ホルマリン中に浸漬した後、
組織学的分析を行う。
【００６６】右大腿を切除し、デジタル化したＸ線を発
生させて、遠位の骨幹端でのイメージ分析プログラム
(ＮＩＨイメージ)により分析する。これらのラットに由
来する脛骨の近位の態様もまた、定量的なコンピュータ
ー連動断層撮影により走査する。
【００６７】先の方法により、２０％ ヒドロキシプロ
ピル β−シクロデキストリン中の本発明の化合物およ
びエチニルエストラジオール(ＥＥ2)を試験動物へ経口
により投与する。遠位の大腿骨幹端および近位の脛骨の
データは、未処置の、並びに卵巣を摘出した試験動物と
比べた、式Ｉの化合物の処置に関する結果である。結果
は、卵巣摘出に比べての保護％として報告する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 309/65 Ｃ０７Ｃ 309/65 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ Ｃ０７Ｊ 69/00 Ｃ０７Ｊ 69/00 // Ｃ０７Ｄ 207/06 Ｃ０７Ｄ 207/06 (72)発明者 ジョージ・ジョゼフ・カリナン アメリカ合衆国46181インディアナ州トラ ファルガー、ウエスト・725・サウス1663 番

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＯＣ
    Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル)、−ＣＯＡr、−ＯＣＯＡr、−Ｏ(ＣＯ)ＯＡr（Ａr
    はフェニルもしくは場合により置換されていることのあ
    るフェニルである）、または−ＯＳＯ2−(Ｃ4−Ｃ6アル
    キル)であり；Ｒ2は−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、
    −ＯＣＯ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ(Ｃ1−Ｃ6
    アルキル)、−ＣＯＡr、−ＯＣＯＡr、−Ｏ(ＣＯ)ＯＡr
    （Ａrはフェニルもしくは場合により置換されているこ
    とのあるフェニルである）、または−ＯＳＯ2−(Ｃ4−
    Ｃ6アルキル)であり；Ｒ3およびＲ4は各々独立して、−
    Ｃ1−Ｃ4アルキル、または組み合わさって、１−ピペリ
    ジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニ
    ル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジ
    メチルアミノ、ジエチルアミノ、または１−ヘキサメチ
    レンイミノを形成し；およびｎは２または３である；の
    化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶
    媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｒ3とＲ4が組み合わさって１−ピペリジ
    ニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 抗閉経後症候群の医薬品製剤であって、
    １つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る賦形剤、担
    体、または希釈剤と共に、請求項１に記載の式Ｉの化合
    物を活性成分として含んでなる医薬品製剤。
JP9258351A 1996-09-26 1997-09-24 テトラヒドロベンゾ［ａ］フルオレン化合物および使用方法 Withdrawn JPH10109965A (ja)

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